ES2228522T3 - Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores de cdk2. - Google Patents
Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores de cdk2.Info
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- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/22—Sulfur atoms
Abstract
Un compuesto de **fórmula* en donde R1 es hidrógeno, -NO2, -CN, -halógeno, -OR5, -R6OR7, - COOR7, -CONR8R9, -NR10R11 -NHCOR12, -NHSO2R13, o alquilo inferior de cadena lineal el cual opcionalmente se encuentra sustituído por hidroxi y/o halógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, -halógeno, -NO2, -CF3, o alquilo inferior de cadena lineal; R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-8, un grupo aromático con 5 a 10 átomos y constituido por 1 o 2 anillos, un grupo hidrocarbúrico de 3 a 10 miembros no aromático, parcialmente o completamente saturado, que contiene uno o dos anillos y por lo menos un heteroátomo, un grupo aromático con 5 a 10 átomos, uno o dos anillos y uno o mas heteroátomos, -COOR7-CN, -alquenilo, -CONR8R9, -alquinilo, o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, -OR9, F, y/o un grupo aromático con 5 a 10 átomos y constituido por 1 o 2 anillos; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
Description
"Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores del
CDK2".
La presente invención se refiere a nuevas
pirazolbenzodiazepinas que inhiben quinasas dependientes de ciclina
(CDKs), en particular CDK2. Estos compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y los profármacos de dichos
compuestos, son agentes antiproliferativos utilizados en el
tratamiento o control de trastornos proliferativos, en particular
del cáncer. La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y a los métodos para
el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente en el
tratamiento o control de tumores sólidos. Los compuestos de la
invención son especialmente útiles en el tratamiento o control de
tumores de mama, colon, pulmón y próstata. La invención también se
refiere a intermediarios útiles en la preparación de los agentes
antiproliferativos anteriormente citados.
La proliferación celular descontrolada es la
característica del cáncer. Las células cancerosas presentan
típicamente algún tipo de daño en los genes que directamente o
indirectamente regulan el ciclo de división celular.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son
enzimas críticos en el control del ciclo celular. Estos enzimas
regulan las transiciones entre las diferentes fases del ciclo
celular, tales como la progresión desde la fase G_{1} a la fase S
(el perídodo de la síntesis activa de DNA), o la progresión desde la
fase G_{2} a la fase M, en la cual se produce la mitosis activa y
la división celular.
Las CDKs están compuestas por una subunidad CDK
catalítica y una subunidad ciclina reguladora. La subunidad ciclina
es el regulador clave de la actividad CDK, con cada CDK
interaccionando con un subconjunto específico de ciclinas: por
ejemplo ciclina A (CDK1, CDK2). Los diferentes pares de
quinasa/ciclina regulan la progresión a través de los estadíos
específicos del ciclo celular.
Las aberraciones en el sistema de control del
ciclo celular se han implicado en el crecimiento descontrolado de
las células cancerosas. Existe una gran cantidad de literatura
publicada que valida el uso de los compuestos que inhiben las CDKs
como agentes terapéuticos antiproliferativos.
La presente invención se refiere a
pirazolbenzodiazepinas capaces de inhibir la actividad de una o más
CDKs, en particular CDK2. Tales compuestos son útiles para el
tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos. En
particular, los compuestos de la presente invención son
especialmente útiles en el tratamiento o control de tumores de mama,
colon, pulmón y próstata. La invención también se refiere a
compuestos intermediarios útiles en la preparación de las
pirazolbenzodiazepinas anteriormente mencionadas.
Los compuestos de la presente invención son
compuestos de fórmula I que sigue
en
donde
R^{1} es hidrógeno, -NO_{2}, -CN, -halógeno,
-OR^{5}, -R^{6}OR^{7}, -COOR^{7}, -CONR^{8}R^{9},
-NR^{10}R^{11}, -NHCOR^{12}, -NHSO_{2}R^{13}, o alquilo
inferior de cadena lineal el cual opcionalmente se encuentra
sustituído por hidroxi y/o halógeno;
R^{2} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, -halógeno, -NO_{2}, -CF_{3}, o alquilo inferior de
cadena lineal;
R^{3} es hidrógeno, -cicloalquilo, -arilo,
-heterociclo, -heteroarilo, -COOR^{7}-CN,
-alquenilo, -CONR^{3}R^{9}, -alquinilo, o alquilo inferior el
cual opcionalmente se encuentra sustituído por hidroxi, -OR^{9},
F, y/o arilo;
R^{5} es alquilo inferior el cual opcionalmente
se encuentra sustituído por halógeno;
R^{6} es alquilo inferior;
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo inferior, los cuales a su vez se encuentran
sustituídos opcionalmente por hidroxi y/o -NH_{2};
alternativamente, R^{8} y R^{9} pueden formar un heterociclo de
5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente se encuentra sustituído por
hidroxi, -NH_{2}, y/o alquilo inferior;
R^{10}, R^{11}, y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
R^{13} es alquilo inferior, el cual
opcionalmente se encuentra sustituído por halógeno y/o
-NR^{14}R^{15}; y
R^{14} y R^{15} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo inferior, los cuales
opcionalmente se encuentran sustituídos por halógeno, o
alternativamente, -NR^{14}R^{15} es un heterociclo.
Además, la invención se refiere a profármacos y
metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
anteriores.
La presente invención también se refiere al uso
de los compuestos de fórmula I, o profármacos y metabolitos
farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores como
medicamentos; y a composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos
anteriormente descritos, o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de ella, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de los compuestos de fórmula I, profármacos o metabolitos
farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores
sólidos, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata,
más específicamente tumores de mama y colon.
Como se usan aquí, los siguientes términos
tendrán las siguientes definiciones.
"Arilo" significa un grupo aromático de 5 a
10 átomos y consiste en 1 ó 2 anillos. Ejemplos de grupos arilo
incluyen fenilo y 1- ó 2-naftilo.
"Alquenilo" significa una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituída o no sustituída,
alifática, insaturada, que presenta de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4,
átomos de carbono y contiene enlaces dobles. Los grupos alquenilo
típicos incluyen etileno, propileno, isopropileno, butileno y
similares. Los grupos alquenilo preferidos son de cadena lineal.
"Alquinilo" significa una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituída o no sustituída,
alifática, insaturada, que presenta de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4,
átomos de carbono y contiene enlaces triples. Los grupos alquinilos
típicos incluyen acetileno y similares. Los grupos alquinilo
preferidos son de cadena lineal.
"Cicloalquilo" significa un grupo de
hidrocarburo alifático, cíclico, saturado parcial o completamente,
no aromático, que presenta de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable, profármaco o metabolito del mismo, que inhibe
significativamente la proliferación de una célula tumoral,
incluyendo líneas celulares de tumores humanos.
"Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o
yodo. Los halógenos preferidos son fluoro y cloro.
Grupos "heteroarilo" son grupos aromáticos
que presentan de 5 a 10 átomos, uno o 2 anillos, y contienen uno o
más heteroátomos. Ejemplos de grupos heteroarilo son 2-, 3- ó
4-piridilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo,
quinolilo, pirrolilo, e imidazolilo.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado de N, O y S.
"Heterociclo" significa un grupo de
hidrocarburo saturado parcial o completamente, no aromático, de 3 a
10 miembros, tal como tetrahidroquinolilo, el cual contiene uno o
dos anillos y al menos un heteroátomo.
"IC_{50}" se refiere a la concentración de
una pirazolbenzodiazepina particular necesaria para inhibir el 50%
de una actividad específica medida. La IC_{50} se puede medir,
entre otros, como se describe en el Ejemplo 4, ver más abajo.
"Alquilo inferior" denota una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituída o no sustituída,
alifática, saturada, que presenta de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4,
átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior típicos incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo
y similares.
"Sal farmacéuticamente aceptable " se
refiere a sales de adición ácida o sales de adición básica
convencionales, las cuales mantienen la eficacia biológica y
propiedades de los compuestos de fórmula I y están formadas a partir
de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no
tóxicas adecuadas. Como muestra, las sales de adición ácida incluyen
aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquéllas
derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales
de adición básica incluyen aquéllas derivadas de amonio, potasio,
sodio e, hidróxidos de amonio cuaternarios, tales como por ejemplo,
hidróxido tetrametilamonio.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como
vehículo, excipiente, profármaco farmacéuticamente aceptable , etc.,
significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico
para el sujeto al que se le administra el compuesto particular.
"Metabolito farmacéuticamente aceptable"
significa un producto metabólico de un compuesto de fórmula I el
cual es efectivo y aceptable farmacéuticamente.
"Profármaco" se refiere a un compuesto que
se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis en
cualquiera de los compuestos de fórmula I o en una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. Un
profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero
se puede convertir in vivo en un compuesto de fórmula I
activo.
"Sustituído," como en alquilo sustituído,
significa que la sustitución se puede dar en una o más posiciones y,
a menos que se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada
punto de sustitución están seleccionados de forma independiente a
partir de las opciones especificadas.
En una realización, la invención actual se
refiere a compuestos que presentan la fórmula:
y profármacos y metabolitos activos
farmacéuticamente de compuestos de fórmula I, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, en donde
R^{1} a R^{15} son como se han definido
anteriormente.
En una realización preferida de los compuestos de
la fórmula I, R^{1} es hidrógeno, NO_{2}, CN, CONH_{2},
halógeno o alquilo inferior no sustituído. Los alquilos inferiores
preferidos son metilo y etilo. Más preferiblemente, R1 es NO_{2},
CN, CONH_{2}. R^{1} se encuentra preferiblemente en la posición
7 u 8.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} se encuentra en la posición 2' y es hidrógeno
o halógeno.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{3} es alquilo inferior no sustituído, hidroxi
alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo. Los
grupos alquilo inferior preferidos son metilo, etilo e
hidroximetilo. Los grupos cicloalquilo referidos son
C_{3}-C_{5} no sustituídos.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{4} se encuentra en la posición 4' y es hidrógeno
o halógeno, más preferiblemente R^{4} es hidrógeno.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{5} y R^{6} son independientemente metilo o
etilo, cada uno de los cuales puede estar sustituído por halógeno.
Más preferiblemente, R^{5} es trifluorometilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{7} es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente
hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo. Cuando R^{8} y R^{9}
forman un heterociclo, los grupos heterociclos preferidos son de 6
miembros, no sustituídos, y con mayor preferencia incluyen dos
heteroátomos. Los heteroátomos más preferidos son seleccionados de O
y N.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{10}, R^{11}, y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno, metilo y etilo.
En otra realización preferida de los ocmpuestos
de fórmula I, R^{13} es alquilo inferior el cual opcionalmente
puede estar sustituído por halógeno, más preferiblemente R^{13} es
metilo, etilo o trifluorometilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{14} y R^{15} son cada uno independientemente
hidrógeno, metilo, etilo o heterociclo. Los heterociclos preferidos
son anillos de 3-7 miembros que incluyen al menos un
nitrógeno.
Los siguientes intermediarios también son
ejemplos de compuestos preferidos adicionales de acuerdo con la
presente invención:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{4}
son como se han definido
anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, en cada uno de las
fórmulas inmediatamente anteriores, cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se han definido previamente aquí. Estos
intermediarios son útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos descubiertos aquí y cubiertos por
las fórmulas anteriores pueden exhibir tautomerismo o isomerismo
estructural. Se pretende que la invención abarque cualquier forma
isomérica estructural o tautomérica de estos compuestos, o mezclas
de dichas formas, y no se limita a ninguna forma isomérica
tautomérica o estructural en particular utillizada dentro de las
fórmulas descritas anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
mediante procesos conocidos en el campo. Los procesos adecuados para
sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos.
Generalmente, estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con los
esquemas de síntesis proporcionados a continuación.
Esquema
1
R^{3}=
H
\vskip1.000000\baselineskip
a) Reactivo de Lawesson (una
reacción conocida para muchas
sustituciones)
b) reacción con
Me_{2}N-CH(Oet)_{2}
c) reacción con hidrazina.
El compuesto 1 se encuentra disponible a través
de fuentes comerciales o se sintetiza por métodos conocidos en el
campo.
\newpage
Esquema
2
R^{3} es diferente de
H
a) Reactivo de Lawesson (una
reacción conocida para muchas
sustituciones)
d) reacción con R^{3}-CHO, en
presencia de una base preferiblemente piperidina
c) reacción con hidrazina
e) oxidación de dihidropirazol a pirazol (uso de
aire en DMSO Temperatura ambiente -150ºC, o en presencia de aire y
base (Cs_{2}CO_{3}/DMF)).
Esquema
3
Esquema alternativo cuando
R^{3} es diferente de
H
a) Reactivo de Lawesson (una
reacción conocida para muchas
sustituciones).
f) reacción con R^{3}-CHO, en
presencia de una base preferiblemente diazabicicloundecano o
2,2,6,6-tetrametil-piperidina.
g) deshidratación, mediante tratamiento con ácido
débil (p-toluensulfonato de piridinio, acetato de
piridinio, etc.) o con clorotimetilsilano en piridina a reflujo
c) reacción con hidrazina
e) oxidación de dihidropirazol a pirazol (uso de
aire en DMSO Temperatura ambiente -150ºC, o en presencia de aire y
base (Cs_{2}CO_{3}/DMF).
Esquema
4
Transformación de Grupos
Funcionales R^{1} o
R^{3}
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1'} puede ser
cualquiera de las opciones para R^{1} como se ha definido
anteriormente y, de forma similar, R^{3'} puede ser cualquiera de
las opciones para R^{3} como se ha definido
anteriormente.
Varias sutituciones se puede obtener por
modificación química de grupos funcionales existentes utilizando
métodos conocidos como se ejemplifica en el esquema 4 anterior. Por
ejemplo, cuando se desea R^{1}=NH_{2}, esta sustitución se puede
obtener por la reducción del correspondiente grupo nitro. De forma
similar, cuando el deseado R^{1}= NHR' (en donde R'=-COR^{12},
-SO_{2}R^{13} o -R^{10}R^{11}), esta sustitución se puede
obtener por reacción del correspondiente compuesto R^{1}=NH_{2}
con un anhídrido o haluro de ácido. Cuando el deseado
R^{1}=CONRR'' (en donde R=hidrógeno o alquilo inferior, y
R''=alquilo inferior), esta sustitución se puede obtener por
reacción del correspondiente compeusto en donde R^{1}=I, con
monóxido de carbono y una amina primaria o secundaria en presencia
de un catalizador de paladio.
Además, si R^{3} en el material de partida es
CO_{2}Et, la modificación química estándar se puede usar para
producir compuestos que tienen los siguientes grupos R^{3}
correspondientes:
CH_{2}OH (reducción); CHO (reducción parcial);
CH_{2}NMe_{2} (aminación reductora del aldehído); CH_{2}OMe
(alquilación del alcohol); CH=CH_{2} (olefinación del aldehído);
CONRR'' (en donde R= H o alquilo inferior y R''=H o alquilo
inferior, aminólisis con la corresponidente amina HNRR'' en donde
R=H o alquilo inferior y R''= H o alquilo inferior); CONHNHR (en
donde R=H, alquilo inferior o arilo) (hidrazinólisis- - reacción con
hidrazina); CN (deshidratación de la amida CONH_{2}).
En los esquemas anteriores, el compuesto 1 está
disponible comercialmente, por ejemplo a través de Sigma, o se puede
sintetizar rápidamente por métodos conocidos en el campo. Así, el
compuesto 2 se prepara a partir de la correspondiente lactama
(compuesto 1) por el procedimiento de Sternbarch et al., J.
Org. Chem. 29:231 (1964) o por reacción con el reactivo de
Lawesson.
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al
menos un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o un
profármaco de dicho compuesto.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Éstas también se
pueden administrar rectalmente, por ejemplo, en forma de
supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden compuestos de fórmula I, profármacos de dichos
compuestos, o las sales de los mismos, se pueden elaborar de un modo
conocido en el campo, por ejemplo por medio de procesos de mezcla,
encapsulación, disolución, granulación, emulsificación,
entrampación, elaboración de grageas o liofilización. Estas
preparaciones farmacéuticas se pueden formular con vehículos
inorgánicos u orgánicos, terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón
de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus
sales se pueden utilizar como vehículos para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda incluyen
aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de
la sustancia activa, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda
no son necesarios los vehículos. Los vehículos adecuados para la
elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido y glucosa. Los vehículos adecuados para inyección
son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales,
fosfolípidos y surfactantes. Los vehículos adecuados para
supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semilíquidos.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para
la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de
recubrimiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes
activos adicionales diferentes de los de la fórmula I.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula I, los profármacos de los mismos, y sus
sales, y composiciones que contienen estos compuestos son útiles en
el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en
particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones
que contienen dichos compuestos son particularmente útiles en el
tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo,
tumores de mama y
colon.
colon.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de
compuesto que es efectiva para evitar, aliviar o mejorar síntomas de
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo
tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva
se encuentra dentro de la rutina del campo.
La dosis o cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de fórmula I puede variar dentro de amplios límites y
sería ajustada a los requerimientos individuales en cada caso
particular. En general, en el caso de administración oral o
parenteral a humanos adultos de peso aproximadamente de 70 Kg, una
dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10.000 mg,
preferiblemente de alrededor de 200 mg a alrededor de 1.000 mg,
sería apropiado, aunque el límite superior sería excedido cuando así
fuese indicado. La dosis diaria se puede administrar como una dosis
simple o dosis divididas, o para administración parenteral, se
podría dar como infusión continua.
Los compuestos de la presente invención se pueden
sintetizar de acuerdo con técnicas conocidas, tales como por ejemplo
los esquemas generales proporcionados anteriormente. Los siguientes
ejemplos ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos
y formulaciones de la presente invención.
En los ejemplos siguientes los datos de RMN se
proporcionan en ppm relativo a tetrametilsilano, en el solvente y la
frecuencia del espectrómetro indicadas.
Etapa
a
1.1 Compuesto A1: R^{1}= H. R^{2} =F,
R^{4}= H
A una solución de 5,085 g (20 mmoles) de lactama
1 (where R^{1}= H, R^{2} = F, y R^{4}= H) en 50 mL de
dimetoxietano a 75ºC se añadieron 8,9 g (22 mmoles) de Reactivo de
Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,
3-ditia-2,4-difosfetano-2,4disulfuro;
Pedersen, B. S.; Scheibye, S.; Nilsson, N. H.; Lawesson, S.-O.,
Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87:223.). La mezcla se agitó
durante 30 minutos, se enfrió y entonces se depositó en una solución
al 10% de bicarbonato sódico (ac.). La mezcla acuosa se extrajo con
cloruro de metileno, y los extractos se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de cloruro de
metileno-metanol para dar 4,0 g de Compuesto A1
(tiolactama 2). ^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,56 (s, 1H, NH), 7,10-7,65 (m, 8H), 4,59 (s,
2H).
\newpage
1.2 Compuesto A2: R^{1}= F, R^{2}= R^{4}=
H
El compuesto A2 se preparó de la misma forma como
se describió anteriormente para el Compuesto A1, ^{1}H nmr:
(DMSO-d6, 300 mHz) 12,50 (s, 1H, NH),
7,37-7,56 (m, 7H), 7,06 (dd, J= 3, 9 Hz, 1 H), 4,60
(br s, 2H).
Etapa
b
1.3 Compuesto A3: R^{1}= Cl, R^{2}= Cl,
R^{4}= H
Una solución de 0,999 g (3,1 mmoles) de
tiolactama 2 (R^{1}= Cl, R^{2}= Cl, R^{4}= H), 10 mL de
tetrahidrofurano seco y 10 mL de dimetilformamida dietil acetal se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se
eliminaron bajo presión reducida dando un residuo sólido de color
rojo anaranjado. La cristalización a partir de
hexano-acetato de etilo dió 0,716 g de Compuesto A3
(derivado 3 donde R^{1}= Cl, R^{2}= Cl, R^{4}= H), en forma de
sólido de color rojo, pf 196-198ºC. ^{1}H nmr:
(DMSO-d6, 400 mHz) 10,21 (s,1H), 7,84 (s, 1 H),
7,43-7,56 (m, 4H), 7,32 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,00
(d,J= 9 Hz, 1H), 6,60 (d,J= 3Hz, 1H), 3,27 (s, 6H).
Etapa
c
1.4 Compuesto A4: R^{1}= Cl, R^{2}= Cl,
R^{3}= R^{4}= H
A una solución de 0,265 g (0,71 mmoles) en 10 mL
de cloruro de metileno seco se añadieron aproximadamente 39,8
microlitros (1,27 mmoles) de hidrazina anhidra. La mezcla se agitó
bajo una atmósfera de argón durante 85 min., se recogió en cloruro
de metileno y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar
0,219 g de Compuesto A4 (pirazol 4 donde R^{1}= Cl, R^{2}= Cl,
R^{4}= H) en forma de sólido tanino. La muestra analítica se
filtró a través de una columna corta de gel de sílice, se eluyó con
acetato de etilo, y entonces se recristalizó a partir de acetato de
etilo. pf> 300ºC.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,07 (s, 1H, NH), 8,03 (s, 1H, NH), 7,58 (s,1H),
7,4-7,5 (m, 4H), 7,17 (dd, J= 2,9 Hz,1H), 6,79 (d,
J= 9 Hz, 1H), 6,25 (s,1H).
Los siguientes pirazoles (Compuesto 4) se
prepararon de acuerdo con el esquema 1 y como se describió
anteriormente en las etapas a-c:
1.5 Compuesto A5: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
9,16 (s,1H, NH), 7,90 (dd, J= 2,8 Hz, 1H), 7,4-7,6
(m, 5H), 7,08(d, J= 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H).
1.6 Compuesto A6: R^{1}= Cl, R^{2}= H,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 200 mHz)
7,97 (s, 1H, NH), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,60 (m, 5H),
7,29 (dd, J= 2, 9 Hz,1H), 6,93 (d, J= 9 Hz,1H), 6,60 (d, J= 2
Hz,1H).
1.7 Compuesto A7: R^{1}= Cl, R^{2}= F,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,10 (s,1H, NH), 8,01 (s, 1H), 7,60 (s,1H), 7,5 (m, 2H),
7,18-7,33 (m, 3H), 6,83 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,47 (s,
1 H).
1.8 Compuesto A8: R^{1}= Cl, R^{2}= Cl,
R^{3}= H, R^{4}= Cl
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,09 (s, 1H, NH), 8,05 (s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s,1 H),
7,52 (d, J= 10 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 10 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J= 2,9
Hz, 1 H), 6,78 (d, J= 9 Hz, 1 H), 6,27 (d, J= 2 Hz, 1 H).
\newpage
1.9 Compuesto A9: R^{1}= H, R^{2}= H,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32-7,47
(m, 5H), 7,22 (dt, J= 2, 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,76 (d,
J= 8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J= 1,8 Hz, 1H).
1.10 Compuesto A10: R^{1}= H, R^{2}= F,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 200 mHz)
12,00 (s, 1H, NH), 7,79 (s, 1H), 7,32-7,56 (m, 3H),
7,00-7,32(m,3H), 6,78 (d, J=6Hz, 1H),
6,64(t, J= 6Hz, 1H), 6,48(d, J= 6 Hz, 1H).
1.11 Compuesto A11: R^{1}= F, R^{2}= F,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 200 mHz)
12,10 (s, 1H, NH), 7,85 (s, 1H), 7,4-7,7 (m, 3H),
7,18-7,39 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,26
(br d, J= 8 Hz, 1H).
1.12 Compuesto A12: R^{1}= CH_{3}O, R^{2}=
Cl, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 200 mHz)
12,00 (s, 1H, NH), 7,35-7,60 (m, 5H), 6,81 (d, J= 8
Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8 Hz,1H), 5,89 (s, 1H), 3,46 (s, 3H).
1.13 Compuesto A13: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
F, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,14 (s, 1H, NH), 9,06 (s, 1H, NH), 7,89 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 7,55
(s, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 6,76 (d, J= 9 Hz,1H).
1.14 Compuesto A14: R^{1}= CH_{3}SO_{2},
R^{2}= H, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,18 (s, 1H, NH), 8,54 (s, 1H, NH), 7,72 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 7,64
(s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,14 (d, J= 2, Hz, 1H), 7,06 (d, J= 9 Hz,
1H), 3,01 (s, 3H).
1.15 Compuesto A15: R^{1}= CN, R^{2}= F,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,16 (s, 1H, NH), 8,63 (s, 1H, NH), 7,59 (s,1H),
7,4-7,58 (m, 3H), 7,2-7,37 (m, 2H),
6,82 (dd, J= 2,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H).
1.16 Compuesto A16: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
H, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,19 (s, 1H, NH), 8,96 (s, 1H, NH), 8,03 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 7,62
(s, 1H), 7,35-7,5 (m, 6H), 6,94 (d, J= 9 Hz,
1H).
1.17 Compuesto A17: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
CF_{3}, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,12 (s, 1H, NH), 9,18 (s, 1H, NH), 7,45-7,9 (m,
6H), 7,00 (s,1H), 6,71 (d, J =9 Hz,1H).
\newpage
1.18 Compuesto A18: R^{1}= CO_{2}CH_{3},
R^{2}= H, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,15 (s, 1H, NH), 8,42 (s, 1H, NH), 7,78 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 7,62
(s, 1H), 7,35-7,45 (m, 5 H), 7,29 (d, J= 2 Hz, 1H),
6,93 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
1.19 Compuesto A19: R^{1}= I, R^{2}= F,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr (DMSO-d6, 300 mHz)
12,09 (s, 1 H NH) 7,99 (s, 1H, NH), 7,58 (s, 1H),
7,4-7,55 (m, 3H), 7,19-7,35 (m, 2H),
6,76 (s, 1H), 6,62 (d, J= 8Hz,1 H).
1.20 Compuesto A20: R^{1}= CO_{2}Et, R^{2}=
F, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,08 (s, 1H, NH), 8,50 (s, 1H, NH), 7,62 (d, J= 8Hz, 1H), 7,57 (s,
1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,18-7,35 (m,
2H), 7,14 (s, 1H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,15 (q, J= 6 Hz, 2H),
1,17 (t, J= 6 Hz, 3H).
1.21 Compuesto A21: R^{1}= H, R^{2}= Cl,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,95 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1 H),
7,38-7,48 (m, 4H), 7,09 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,78 (d,
J= 8Hz, 1 H), 6,61 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 8 Hz, 1H).
2.1 Compuesto B1: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= 2-pirrolilo, R^{4}=H; Esquema 2
Una mezcla de 0,995 g (3 mmoles) de tiolactama 2
(R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}=
2-pirrolilo, R^{4}= H), 0,571 g (6 mmoles) de
pirrol-2-carboxaldehído, 0,383 g
(4,5 mmoles) (Aldrich) de piperidina y 10 mL de dimetoxietano se
agitó bajo atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se recogió
en acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con ácido sulfúrico 0,1
M, agua y entonces salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró bajo presión reducida. La correspondiente
olefina 5 se aisló por cromatografía de gel de sílice (elución con
hexano/acetato de etilo (1 :1)) en forma de sólido de color rojo
(0,309 g) y se usó directamente en la siguiente etapa. La olefina 5
(0,309 g) se disolvió en 6 mL de sulfóxido dimetílico y se dejó
reaccionar con 72,5 mg (2,2 mmol) de hidrazina bajo una atmósfera de
argón. Tras 20 min. la mezcla se recogió en acetato de etilo y se
lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para
dar una mezcla de dihidropirazoles 6 (0,296 g). La mezcla de 6 se
disolvió en sulfóxido dimetílico y se calentó en presencia de aire a
130ºC durante 2 horas, se enfrió, se recogió en acetato de etilo, y
se lavó sucesivamente con agua y entonces salmuera. El extracto se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo
presión reducida. El producto, Compuesto B1, 7 se purificó por
cromatografía de gel de sílice (elución con
hexano-acetato de etilo 25/75).
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,12 (s, 1H, NH), 10,39 (s, 1H, NH), 9,07 (s, 1H, NH), 7,96 (dd, J=
2, 8 Hz, 1H), 7,4-7,65 (m, 4H), 7,15 (d, J= 2 Hz,
1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (d, J= 8 Hz,1H), 6,48 (s, 1H), 6,12 (d, J=
2Hz, 1H).
2.2 Compuesto B2: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CO_{2}Et, R^{4}H; Esquema 3
Una mezcla de 5,0 g (15,1 mmoles) de tiolactama 2
(R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl), 6 mL de una solución al 50% de
glioxilato de etilo en tolueno, 4,5 mL (31 mmoles) de
diazabicicloundecano y 100 mL de dimetoxietano se agitó bajo una
atmósfera de argón durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
mezcla se acidificó con H_{2}SO_{4} 0,005 M, se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión
reducida. El aducto de aldol 8 se obtuvo en forma de mezcla de
diastereómeros (5,6 g) por cromatografía de gel de sílice (elución
con hexano-acetato de etilo 60/40).
Una mezcla de 4,7 g (10,8 mmoles) de aducto de
aldol 8 obtenido anteriormente, 100 mL de piridina y 6,9 mL (54,4
mmoles) de clorotrimetilsilano se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente y entonces se calentó a 120ºC durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió, se recogió en 1 L de acetato de etilo y
se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y la capa de acetato de
etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración y
evaporación de los agentes volátiles bajo presión reducida, el
residuo crudo se filtró a través de gel de sílice, se eluyó con
hexano-acetato de etilo (1:1), para dar 4,3 g de
olefina 5.
Una solución de 4,3 g de olefina 5, obtenida
anteriormente, en 210 mL de diclorometano, se agitó con 0,68 mL
(21,6 mmoles) de hidrazina anhidra durante 30 min. La mezcla
entonces se particionó entre agua, y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo, el cual contenía una mezcla de dihidropirazoles 6, se
disolvió en 50 mL de dimetilsulfóxido y se calentó a 130ºC en
presencia de aire durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró
bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía de gel
de sílice, se eluyó con hexano-acetato de etilo
(40/60) para dar 0,580 g de Compuesto B2 (R^{1}= NO_{2},
R^{2}= Cl, R^{3}= CO_{2}Et, R^{4}= H).
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
13,33 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,02 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,46-7,55 (m, 4H), 7,18 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,89 (d,
J= 9 Hz, 1H), 4,25 (q, J= 7 Hz, 2H), 1,27 (t, J= 7 Hz, 3H).
Los siguientes pirazoles (Compuesto 7) se
prepararon de acuerdo con el esquema 2 ó 3 como se describió
anteriormente:
2.3 Compuesto B3: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,85 (s, 1H, NH), 9,04 (s, 1H, NH), 7,83 (dd, 2, 9 Hz,1H),
7,39-7,52 (m, 4H), 7,05 (d, J= 2 Hz,1H), 6,69 (d, J=
9 Hz,1H), 1,98 (s, 3H).
2.4 Compuesto B4: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{2}CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,91 (s, 1H, NH), 9,05 (s, 1H, NH), 7,85 (dd, J= 2, 8 Hz,1H),
7,35-7,58 (m, 4H), 7,04 (d, J= 2 Hz,1H), 6,71 (d, J=
8 Hz,1H), 2,41 (q, J= 7 Hz, 2H), 1,06 (t, J= 7 Hz, 3H).
2.5 Compuesto B5: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{2}CH_{2}F, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 200 mHz)
11,95 (s, 1H, NH), 9,05 (s, 1H, NH), 7,82 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H),
7,05-7,60 (m, 1 OH), 6,70 (d, J= 8 Hz, 1H), 2,82 (m,
2H), 2,64 (m, 2H).
2.6 Compuesto B6: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= i-Pr, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11, 90 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, NH), 7,84 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,35-7,55 (m, 4H), 7,04 (d, J= 2 Hz,1H), 6,74 (d, J=
9 Hz,1H), 2,86 (sept, J= 9 Hz, 1H), 1,14 (d, J= 9 Hz, 6H).
2.7 Compuesto B7: R^{1}= CN, R^{2}= F,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,05 (s, 1H, NH), 8,55 (s, 1H, NH), 7,45 (m, 3H), 7,25 (m, 2H),
6,78 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,03 (s, 3H).
2.8 Compuesto B8: R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH2F, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12, 08 (s, 1H, NH), 9,08 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,40-7,56 (m, 4H), 7,16-7,34 (m,
5H), 7,06 (br s, 1H), 6,71 (d, J= 9 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H).
2.9 Compuesto B9: R^{1}= CO_{2}Et, R^{2}=
F, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,39-7,51 (m, 2H), 7,16-7,31 (m,
2H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (d, J= 9 HZ, 1H), 4,08 (q, J= 7 Hz, 2H),
2,04 (s, 3H),1,12 (t, J= 7 Hz, 3H).
\newpage
2.10 Compuesto B10: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= 5-(4-Me)-pirazolilo,
R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,58 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,75 (br s,1 H), 7,95 (d, J= 8 Hz, 1H),
7,42-7,6 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,81 (d, J= 8 Hz,
1H), 2,32 (s, 3H).
2.11 Compuesto B11: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CH2-iPr, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
11,91 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,87 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,4-7,56 (m, 4H), 7,08 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,74 (d, J=
9 Hz, 1H), 2,28 (d, J= 7 Hz, 2H), 1,89(n,J= 7Hz, 1H), 0,88
(d,J= 7 Hz, 6H).
2.12 Compuesto B12: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CF_{3}, R^{4}= H (Esquema 3)
^{1}H nmr: (CDCl_{3}+DMSO-d6,
300 mHz) 7,98 (dd, J= 2,9 Hz,1H), 7,2-7,6 (m, 6H),
7,02 (br s, 1H), 6,62 (d, J= 9 Hz, 1H).
2.13 Compuesto B13: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= 1-tiazolilo, R^{4}= H (Esquema 3)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
13,08 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,84
(d, J= 3 Hz, 1H), 7,42-7,62 (m, 4H), 7,12 (d, J= 2
Hz, 1H), 6,79 (d, J= 8 Hz, 1H).
2.14 Compuesto B14: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= 4-imidazolilo, R^{4}= H (Esquema
2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,33 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,90 (dd, J =2, 9 Hz,
1H), 7,76 (s, 1H), 7,44-7,63 (m, 4H), 7,35 (s, 1H),
7,11 (d, J =2 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 9 Hz,1H).
2.15 Compuesto B15: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= 2-pirazolilo, R^{4}= H (Esquema
2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
13,11 (s, 1H), 12,48 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,93 (d, J= 9 Hz, 1H),
7,76 (s, 1H), 7,39-7,60 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,78
(d, J= 9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H)
2.16 Compuesto B16: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= 3-pirazolilo, R^{4}= H (Esquema
2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
13,09 (s, 1H),12,31 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,80-8,05
(m, 4H), 7,40-7,62 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,78 (d,
J= 9 Hz, 1H).
2.17 Compuesto B17: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CH(Me)CH_{2}Me, R^{4}= (Esquema
2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,90 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,85 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,38-7,55 (m, 4H), 7,05 (d, J= 2Hz, 1H), 6,72 (d, J=
9 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,13 (d, J= 7 Hz, 3H), 0,79
(t, J= 8 Hz, 3H).
2.18 Compuesto B18: R^{1}= MeO, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,69 (s, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 6,77 (dd, J= 2,9
Hz,1H), 6,72 (d, J= 9 Hz,1H), 5,86 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,86 (d, J= 2
Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
\newpage
2.19 Compuesto B19: R^{1}= Cl, R^{2}= H,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
11,85 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H),
7,39-7,44 (m, 3H), 7,29 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 6,92
(d, J= 9 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 2H7 1HN 2 16 (s 3H).
2.20 Compuesto B20: R^{1}= Cl, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,17
(dd, J= 2,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 9 Hz,1H), 6,22 (d, J= 2 Hz,1H),
2,03 (s, 3H).
2.21 Compuesto B21: R^{1}= H, R^{2}= F,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36-7,52 (m, 2H),
7,04-7,30 (m, 3H), 6,77 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,63 (t,
J= 8 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H).
2.22 Compuesto B22: R^{1}= F, R^{2}= H,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H),
7,35-7,43 (m, 2H), 7,11 (dt, J= 3, 9 Hz, 1H), 6,92
(dd, J= 5, 9 Hz, 1H), 6,41 (dd, J= 3,10 Hz,1H), 2,14 (s, 3H).
2.23 Compuesto B23: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= fenilo, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,65 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,95 (dd, J =2, 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=
8 Hz, 2H), 7,32-7,63 (m, 7H), 7,14 (d, J= 2 Hz,1H),
6,85 (d, J= 9 Hz,1H).
2.24 Compuesto B24: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= n-propilo, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
11,91 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8 Hz, 1H),
7,41-7,53 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,72 (d, J= 8 Hz,
1H), 2,38 (t, J= 8 Hz, 2H), 1,54 (tq, J= 8, 7 Hz, 2H), 0,88 (t, J= 7
Hz, 3H).
2.25 Compuesto B25: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= ciclopropilo, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
11,72 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,87 (dd, J= 2, 9 Hz 1 H),
7,41-7,55 (m, 4H), 7,08 (d, J= 2Hz,1 H), 6,72 (d, J=
9 Hz, 1H), 1,79 (p, 7 Hz, 1H), 0,88 (d, J= 7 Hz, 4H).
2.26 Compuesto B26: R^{1}= F, R^{2}= F,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,41-7,58 (m, 2H),
7,18-7,35 (m, 2H), 7,05 (dt, J= 3, 9 Hz, 1H), 6,84
(dd, J= 6, 9 Hz, 1H), 6,25 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H).
2.27 Compuesto B27: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
H, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
2.28 Compuesto B28: R^{1}= H, R^{2}= H,
R^{1}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,20 (dt,
J= 1, 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,75 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,68
(dt, J= 1, 8 Hz,1H), 2,14 (s, 3H).
\newpage
2.29 Compuesto B29: R^{1}= I, R^{2}= F,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,39-7,57 (m, 3H),
7,18-7,36 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,59 (d, J =9 Hz,
1H), 2,07 (s, 3H)
2.30 Compuesto B30: R^{1}= H, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H (Esquema 2)
2.31 Compuesto B31: R^{1}=NO_{2}, R^{2}=F,
R^{3}=CH_{3}, R^{4}=H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,87 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,18-7,32 (m, 3H), 6,73 (d, J= 9 Hz, 1H), 2,02 (s,
3H).
2.32 Compuesto B32: R^{1}= Cl, R^{2}=F,
R^{3}=CH_{3}, R^{4}=H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 2H),
7,17-7,32 (m, 3H), 6,79 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,42 (s,
1H), 2,08 (s, 3H).
2.33 Compuesto B33: R^{1}=l, R^{2}=H,
R^{3}=CH_{3}, R^{4}=H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,82 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,36-7,55 (m, 6H), 6,91
(d, J= 2 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 9 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H).
2.34 Compuesto B34: R^{1}=Br, R^{2}=H,
R^{3}=CH_{3}, R^{4}=H (Esquema 2)
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
7,89 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 6,85 (d, J= 9 Hz, 1H),
6,74 (d, J= 2 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H).
2.35 Compuesto B35: R^{1}= CN, R^{2}= F,
R^{3}= -CH_{2}OH, R^{4}= H (Esquema 3)
Como se ha mencionado anteriormente con
referencia al Esquema 4, ciertos compuestos se pueden obtener
fácilmente mediante la transformación de los grupos funcionales
existentes. algunas de estas transformaciones se ejemplifican a
continuación.
3.1 Compuesto C1: R^{1}=
CON(-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-)
R^{2}= F, R^{3}= H, R^{4}= H
Una mezcla de 0,0712 g (0,17 mmoles) de pirazol 4
(R^{1} =I, R^{2}= F, R^{3}= H, R^{4}= H), 0,0082 g (0,0012
mmoles) de catalizador dicloruro bis trifenilfosfina paladio, 1 mL
de morfolina se agitó y se calentó (75ºC) bajo una atmósfera de
monóxido de carbono durante 90 minutos. La mezcla se enfrió, y
entonces se purificó por cromatografía en fase reversa de gel de
sílice (gradiente de elución con agua-acetonitrilo)
para dar 0,06 g de Compuesto C1 (pirazol 4 en donde R^{1}=
CON(-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-),
R^{2}= F, R^{3}= H, R^{4}= H).
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,05 (s, 1H, NH), 8,18 (s, 1H, NH), 7,59 (s, 1H),
7,4-7,5 (m, 2H), 7,18-7,35 (m, 3H),
6,84 (d, J= 9 Hz,1H), 3,25 (m, 8H).
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando el método A anterior:
3.2 Compuesto C2: R1= CONHCH_{2}CH_{2}OH,
R^{2}= F, R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,08 (s, 1H, NH), 8,20 (s, 1H, NH), 8,16 (m,1H, NH), 7,61 (d, J= 9
Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H),
7,14-7,3 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,89 (d, J= 9
Hz,1H), 4,63 (m,1H, OH), 3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
3.3 Compuesto C3: R^{1}=
CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, R^{2}= F, R^{3}= H,
R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,10 (s, 1H, NH), 8,11 (s, 1H, NH), 7,59 (S, 1 H),
7,4-7,52 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 3H),
6,80 (d, J= 9 Hz,1H), 6,58 (s, 1H), 4,65 (m, 2H, OH), 3,30 (m,
8H).
3.4 Compuesto C4: R^{1}= NH_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H
Una solución de 0,20 g (0,57 mmoles) de pirazol 7
(R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H) en 8
mL de etanol se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno con níquel Raney (0,5 mL de una resuspensión al 50% en
agua, lavada con etanol antes de utilizarla). Tras 4 horas, la
mezcla se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar
0,177 g de Compuesto C4 (amino derivado 7 en donde R^{1}=
NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H). pf.
260-263ºC.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,62 (s, 1H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,07 (s, s,1 H),
6,53 (d, J= 8 Hz,1H), 6,38 (dd, J= 2,9 Hz,1H), 5,74 (d, J= 2 Hz,1H),
4,52 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando el método B anterior:
3.5 Compuesto C5: R^{1}= NH_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= H, R^{4}= H
^{1}H nmr: (CD_{3}OD, 300 mHz)
7,35-7,55 (m, 5 H), 6,72 (dd, J= 3, 7 Hz, 1H), 6,62
(d, J= 7 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 3 Hz, 1H).
3.6 Compuesto C6: R^{1}= NH_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= i-Pr, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,65 (2,1 H), 7,38-7,4 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,75
(d, J= 8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J =2,8 Hz,1H), 5,74 (d, J= 2 Hz, 1H),
2,98 (sept, J= 7 Hz,1H),1,18 (d, J =7 Hz, 6H).
3.7 Compuesto C7: R^{1}= NHAc, R^{2}= Cl,
R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H
Una suspensión de 0,323 g (1 mmol) de pirazol 7
(R^{1}= NH_{2}, R^{2}= Cl, R^{3} = CH_{3}, R^{4}= H) en
20 mL de diclorometano se dejó reaccionar con 0,112 g (1,1
mmoles)of anhídrido acético bajo una atmósfera inerte a
temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la mezcla se diluyó
con acetato de etilo y se lavaron sucesivamente con agua y salmuera.
Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo, y los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se
aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
hexano-acetato de etilo (30/70) para dar 0,175 g de
Compuesto C7.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,71 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,57
(m,5H), 6,67 (d,J= 8Hz, 1H), 6,57 (d,J= 2Hz, 1H), 2,05 (s,3H),
1,83(s,3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga a la del compuesto C7 de acuerdo con el Método C
anterior:
\newpage
3.8 Compuesto C8: R^{1}= AcriloilNH, R^{2}=
Cl, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,71 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (dd, J= 2,9 Hz,1H),
7,35-7,50 (m, 4H), 6,71 (d, J= 9 Hz,1H), 6,69 (d, J=
2 Hz,1H), 6,23 (dd, J= 10,18 Hz, 1H), 6,08 (dd, J= 2,18 Hz, 1H),
5,60 (dd, J= 2,10 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3H).
3.9 Compuesto C9: R^{1}= CH_{3}SO_{2}NH,
R^{2}= Cl, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H
Una mezcla de 0,323 g (1 mmol) de pirazol 7
(R^{1}= NH_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H),
0,122 g (1 mmol) de
4-dimetil-aminopiridina y 5 mL de
tetrahidrofurano se agitó bajo una atmósfera inerte a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y
se lavó sucesivamente con agua y salmuera, con reextracción de las
fases acuosas con acetato de etilo. Los extractos de acetato de
etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se
aisló por cromatografía de gel de sílice eluyendo con
hexano-acetato de etilo (10/90) para dar 0,244 g de
Compuesto C9 (pirazol 7 donde R^{1}= CH_{3}SO_{2}NH, R^{2}=
Cl, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H) (recristalización a partir de
acetato de etilo) pf 196-198ºC.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,74 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,36-7,46
(m, 4H), 6,94 (dd, J=2, 8Hz, 1H),6,72(d, J=8 Hz, 1H), 6,31
(d,J=2Hz,1H), 2,70 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
3.10 Compuesto C10: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CONH_{2}, R^{4}= H
0,15 g (0,36 mmoles) de pirazol 7 (R^{1}
=NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CO_{2}Et, R^{4}= H) se agitaron
con una solución de amoníaco (15 mL) en etanol (50 mL) a temperatura
ambiente durante 48 horas. Los agentes volátiles se eliminaron bajo
presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de gel
de sílice. La elución con acetato de
etilo-isopropanol (95/5) dió 0,074 g de Compuesto
C10 (pirazol 7' en donde R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}=
CONH_{2}, R^{4}= H), en forma de sólido. pf >340ºC
(recristalización a partir de acetato de etilo).
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 400 mHz)
12,95 (br s,1 H), 9,23 (br s,1 H), 7,92 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,81 (s,
1H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H),
6,75 (d, J= 8Hz, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga a la del Compuesto C10 utilizando el Método D anterior:
3.11 Compuesto C11: R^{1} =NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CONMe_{2}, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,65 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,91 (d, J= 9 Hz,1H),
7,41-7,55 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 6,75 (d, J= 9 Hz,
1H), 3,01 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
3.12 Compuesto C12: R^{1} =NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CONHNH_{2}, R^{4}= H
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
13,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,58 (t, J= 5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 2,9
Hz, 1H), 7,41-7,62 (m, 4H), 7,09 (d, J= 2 Hz, 1H),
6,75 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 5 Hz, 2H).
3.13 Compuesto C13: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CHO, R^{4}= H; y Compuesto C14 R^{1}= NO_{2},
R^{2}= Cl, R^{3}= CH2OH, R^{4}= H
Una mezcla de 0,48 g (1,17 mmoles) de pirazol 7
(R^{1} =NO_{2}, R^{2}=Cl, R^{3}= CO_{2}Et, R^{4}= H) y
30 mL de tetrahidrofurano a -15ºC bajo una atmósfera inerte se trató
con 1,52 mL de una solución 1M de hidruro de aluminio litio en
tetrahidrofurano durante 30 minutos. Entonces la mezcla se diluyó
con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con sulfato de sodio
potasio acuoso y salmuera, reestrayendo las fases orgánicas con
acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron bajo presión reducida. La purificación por
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano-acetato de etilo dió 0,21 g de Compuesto C13
(pirazol 7' en donde R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CHO,
R^{4}= H) en forma de sólido de color rojo, y 0,11 g de Compuesto
C14 (pirazol 7' en donde R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}=
CH_{2}OH, R^{4}= H), también en forma de sólido de color
rojo.
Compuesto
C13
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
13,29 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,96 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,45-7,59 (m, 4H), 7,13 (d, J= 2 Hz,1H), 6,79 (d, J=
9 Hz, 1H).
Compuesto
C14
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,11 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,85 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,42-7,50 (m, 4H), 7,06 (d, J= 2 Hz,1H), 6,71 (d, J=
9 Hz,1H), 5,23 (t, J= 5 Hz, 1H), 4,27 (d, J= 5 Hz, 2H).
3.14 Compuesto C15: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CH_{2}NMe_{2}, R^{4}= H
Una suspensión de 0,142 g (0,39 mmoles) de
pirazol 7 (R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CHO, R^{4}=
H), 0,0631 g (0,78 mmoles) de dicloruro de dimetilamina, 0,11 mL
(0,78 mmoles) de trie-tilamina, 0,165 9 (1 mmol) de
triacetoxiborohidruro de sodio, 0,2 de tamices moleculares 4A y 20
mL de diclorometano se agitó bajo una atmósfera inerte durante 3
horas. La mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, reextrayendo las fases acuosas
con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados
se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron bajo presión reducida. La purificación por
cromatografía de gel de sílice en fase reversa (gradiente de elución
con agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) dió
0,147 g de Compuesto C15 (pirazol 7' en donde R^{1}= NO_{2},
R^{2}= Cl, R^{3}= CH_{2}NMe_{2}, R^{4}= H) en forma de sal
de trifluoroacetato.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,54 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,91 (dd, J= 2, 8 Hz,
1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,10 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,76
(d, J= 8 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
3,15 Compuesto C16: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CH_{2}OCH_{3}, R^{4}= H
Una mezcla de 0,075 g (0,2 mmoles) de pirazol 7
(R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CH_{2}OH, R^{4}= H),
0,2 g de gel de sílice y 20 mL de tetrahidrofurano se agitó con una
solución de diazometano en éter (50 mL, 9,2 mmoles). Tras 2 horas la
mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida. El producto se
purificó en cromatografía de gel de sílice, se eluyendo con
hexano-acetato de etilo, para dar Compuesto C16
(pirazol 7' en donde R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}=
CH_{2}OCH_{3}, R^{4}= H) en forma de sólido de color rojo.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 2,9 Hz, 1 H),
7,43-7,50 (m, 4H), 7,06 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,72 (d,
J= 9 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
3.16 Compuesto C17: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CHCH_{2}, R^{4}= H
A una solución de trifenilfosforano de metileno,
preparada por reacción de 0,109 g (0,31 mmoles) de bromuro de
metiltrifenilfosfonio en 5 mL de tetrahidrofurano y 0,29 mL de una
solución 1M de terc-butóxido de potasio en
tetrahidrofurano, a -78ºC bajo una atmósfera inerte, se añadieron
0,080 g (0,22 mmoles) de pirazol 7 (R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl,
R^{3}= CHO, R^{4}= H). La mezcla se calentó a reflujo, y se
agitó durante toda la noche, tras lo cual la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con agua y salmuera. El extracto de acetato de etilo
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró
bajo presión reducida. La Purification por cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (70/30)
dió 0,043 g de Compuesto C17 (pirazol 7' en donde R^{1}= NO_{2},
R^{2}= Cl, R^{3}= CHCH_{2}, R^{4}= H) en forma de sólido de
color rojo.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
12,33 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,88 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,40-7,50 (m, 4H), 7,08 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,74 (d,
J= 9 Hz, 1H), 6,40 (dd,= 12, 18 Hz, 1H), 5,85 (d, J= 18 Hz, 1H),
5,36 (d, J= 12 Hz, 1H).
\newpage
3.17 Compuesto C18: R^{1}= NO_{2}, R^{2}=
Cl, R^{3}= CN, R^{4}= H
Una mezcla de 0,47 g (1,23 mmoles) de pirazol 7
(R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CONH_{2}, R^{4}= H),
0,34 g (2,46 mmoles) de carbonato potásico, 0,94 g (6,15 mmoles) de
oxicloruro fosforoso y 20 mL de acetonitrilo se calentó a reflujo
durante 4 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, agua y salmuera, reextrayendo las fases acuosas con acetato
de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía de gel
de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo
(70/30) para dar 0,24 g de Compuesto C18 (pirazol 7' en donde
R^{1}= NO_{2}, R^{2}= Cl, R^{3}= CN, R^{4}= H) en forma de
sólido de color naranja (recristalización a partir de
diclorometano). pf. 193-196ºC.
IR (KBr) 2240 cm^{-1}, ^{1}H nmr:
(DMSO-d6, 300 mHz) 9,36 (s, 1H), 7,96 (dd, J= 2,9
Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,11 (d, J= 2 Hz, 1H),
6,77 (d, J= 9 Hz, 1H).
3.18 Compuesto C19: R^{1}= CONH_{2}, R^{2}=
F, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H
A una solución de 0,5 g (1,6 mmoles) de pirazol 7
(R^{1}= CN, R^{2}= F, R^{3}= CH_{3}, R^{4}= H) en 79 mL de
dimetilsulfóxido se añadieron 47 mL de peróxido de hidrógeno en agua
hielo (solución acuosa al 30%) y 24 mL de una solución 1M de
hidróxido sódico. Tras completar la reacción, la mezcla se extrajo
con acetato de etilo, y los extractos se lavaron sucesivamente con
agua, salmuera y entonces se secaron sobre sulfato de sodio anhidro.
La mezcla se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La
purificación por cromatografía de gel de sílice (elución con acetato
de etilo/metanol (95:5)) dió 0,5 g de Compuesto C19 (pirazol 7 en
donde R^{1}= CONH_{2}, R^{2}= F, R^{3}= CH_{3}, R^{4}=
H) en forma de sólido de color amarillo. pf.
323-324ºC.
^{1}H nmr: (DMSO-d6, 300 mHz)
11,79 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (dd, J= 2,9 Hz, 1H),
7,38-7,52 (m, 2H), 7,02-7,30 (m,
4H), 6,73 (d, J= 9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H).
Los compuestos adicionales no descritos
específicamente en los Ejemplos 1-3 anteriore, se
prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente. Estos
compuestos, designados "D" se incluyen en las tablas
I-IV a continuación.
La actividad antiproliferativa de los compuestos
de la invención se demuestra a continuación. Estos efectos indican
que los compuestos de la presente invención son útiles en el
tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos tales como
tumores de mama y de colon.
Para determinar la inhibición de la actividad
CDK2, con proteína de retinoblastoma (Rb) recombinante purificada se
recubrieron FlashPlates de 96 pocillos (New England Nuclear, Boston,
MA). Rb es un sustrato natural para la fosforilación por parte de
CDK2 (Herwig y Strauss Eurr. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp.
581-601 y referencias que se pueden encontrar en el
mismo). Los complejos Ciclina E humana activa recombinante/CDK2 se
purificaron parcialmente a partir de extractos de células de
insecto. La Ciclina E activa/CDK2 se añadió a las FlashPlates
recubiertas con Rb junto con ^{33}P-ATP y
diluciones de los compuestos a valorar. Las placas se incubaron
durante 25 minutos a temperatura ambiente con agitación, entonces se
lavaron y se procedió al contaje en el contador de centelleo
Topcount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL). Las diluciones
de los compuestos a valorar se comprobaron por duplicado en cada
ensayo. El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, el
cual es una medida de la inhibición de la actividad CDK2, se
determinó de acuerdo con la siguiente fórmula:
100 \ x
\left[\frac{\text{1 – compuesto a valorar – no
específico}}{\text{total – no
específico}}\right]
donde "compuesto a valorar" se
refiere a la media de las cuentas por minuto de los duplicados
comprobados, "no específico" se refiere a la media de cuentas
por minuto cuando no se añade Ciclina E/CDK2, y "total" se
refiere a la media de las cuentas por minuto cuando no se añade
compuesto.
Los resultados de los anteriores experimentos
in vitro se muestran en las tablas IA a IC a
continuación.
En el resto de tablas, la posición de los
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sustituídos es la mostrada en la
anterior tabla IA
La línea de carcinoma de mama epitelial negativa
de receptor de estrógeno
(MDA-MB-435) se obtuvo de la
American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) y se
hizo crecer en el medio recomendado por la ATCC. Para el análisis
del efecto de los compuestos a valorar en el crecimiento de estas
células, las células se plaquearon a 2.000 células por pocillo en
una placa de cultivo tisular de 96 pocillos y se incubaron durante
toda la noche a 37ºC con CO_{2} al 5%. Al siguiente día, los
compuestos a valorar se disolvieron en dimetilsulfóxido 100% (DMSO)
para obtener una solución madre 10 mM. Cada compuesto se diluyó con
medio estéril a 1mM obteniendo la cantidad suficiente para conseguir
una concentración final de 120 \muM. Los compuestos se diluyeron
serialmente en medio con DMSO al 1,2%. Una cuarta parte del volumen
final de los compuestos diluídos se transfirieron a placas de 96
pocillos. Los compuestos a valorar se ensayaron por duplicado.
El DMSO se añadió a una fila de "células
control" de forma que la concentración de DMSO en cada pocillo
fue de 0,3%. Los pocillos en los cuales no se añadieron células
sirvieron como "blanco". Los pocillos en los cuales no se
añadieron inhibidor sirvieron como "control de no inhibidor".
Las placas se devolvieron al incubador, y 5 días después de la
adición del compuesto a valorar, se analizaron como se describe a
continuación.
Bromuro de
3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolio
(tiazolilo azul; MTT) se añadió a cada pocillo para conseguir una
concentración de 1 mg/mL. Las placas se incubaron a 37ºC durante 3
horas. Las placas se centrifugaron a 1.000 rpm durante 5 minutos
previo a la aspiración del medio que contenía MTT. El medio que
contenía MTT se eliminó y 100 \muL de etanol al 100% se añadieron
a cada pocillo para disolver el metabolito de formazán resultante.
Para asegurar la completa disolución, las placas se agitaron durante
15 minutos a temperatura ambiente. Las absorbancias se midieron en
un lector de placas (Molecular Dynamics) a una longitud de onda de
570 nm con una referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición se
calculó mediante la resta de la absorbancia de los pocillos que
servían como blanco (no células) a todos los pocillos, entonces
sustrayendo la división de la absorbancia media de cada duplicado
por la media de los controles de 1,00. Las concentraciones
inhibitorias (IC_{50}) se determinaron a partir de la regresión
linear de una gráfica en la que se representa el logaritmo de la
concentración versus el porcentaje de inhibición.
Los resultados del anterior ensayo baasado en
células MDA-MB-435 se muestran en
las tablas IIA-IIC a continuación.
La línea de adenocarcinoma de colon SW480 y la
línea de carcinoma de colon HCT-116 también se
obtuvieron de la ATCC y se valoraron de acuerdo al mismo protocolo
proporcionado para el ensayo basado en células
MDA-MB-435 con las siguientes
modificaciones. La línea celular SW480 se plaqueó a 1.000 células
por pocillo y se analizó 6 días después de la adición del compuesto
a valorar. La línea celular HCT-116 se plaqueó a
1.000 células por pocillo y se analizó 4 días después de la adición
del compuesto a valorar.
Los resultados de los anteriores ensayos basados
en SW480 (colon) y HCT-116 (colon) se muestran a
continuación en las Tablas IIIA-IIIC y
IVA-IVC, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los compuestos 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 15 minutos.
2. Granular la mezcla pulvurulenta de la mezcla
del Paso 1 con una solución al 30% de Povidone K30 (elemento 4).
3. Secar el granulado del Paso 2 a 50ºC.
4. Pasar el granulado del Paso 3 a través de un
equipo de molienda adecuado.
5. Añadir el compuesto 5 al granulado molido del
Paso 4 y mezclar durante 3 minutos.
6. Comprimir el granulado del Paso 5 en una presa
adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los compuestos 1, 2 y 3 en un
mezclador adecuado durante 15 minutos.
2. Añadir los compuestos 4 y 5 y mezclar durante
3 minutos.
3. Rellenar una cápsula adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Disolver el compuesto 1 en el compuesto 2.
2. Añadir los compuestos 3, 4 y 5 al compuesto 6
y mezclar hasta conseguir la dispersión, y a continuación
homogeneizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida.
4. Esterilizar por filtración mediante un filtro
de 0,2 \mum y rellenar viales.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
1. Disolver el compuesto 1 en el compuesto 2.
2. Añadir los compuestos 3, 4 y 5 al compuesto 6
y mezclar hasta conseguir la dispersión, entonces homogeneizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida.
4. Esterilizar por filtración mediante un filtro
de 0,2 \mum y rellenar viales.
Si bien la invención se ha ilustrado por
referencia a realizaciones específicas y preferidas, aquellos
expertos en el campo entenderán que se pueden realizar variaciones y
modificaciones durante la experimentación y puesta en práctica
normales de la invención. Así, se pretende que la invención no se
encuentre limitada por la descripción anterior, sino que esté
definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula:
en
donde
R^{1} es hidrógeno, -NO_{2}, -CN, -halógeno,
-OR^{5}, -R^{6}OR^{7}, -COOR^{7}, -CONR^{8}R^{9},
-NR^{10}R^{11} -NHCOR^{12}, -NHSO_{2}R^{13}, o alquilo
inferior de cadena lineal el cual opcionalmente se encuentra
sustituído por hidroxi y/o halógeno;
R^{2} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, -halógeno, -NO_{2}, -CF_{3}, o alquilo inferior de
cadena lineal;
R^{3} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo aromático con 5 a 10 átomos y
constituido por 1 o 2 anillos,
un grupo hidrocarbúrico de 3 a 10 miembros no
aromático, parcialmente o completamente saturado, que contiene uno o
dos anillos y por lo menos un heteroátomo,
un grupo aromático con 5 a 10 átomos, uno o dos
anillos y uno o mas heteroátomos,
-COOR^{7}-CN, -alquenilo,
-CONR^{8}R^{9}, -alquinilo, o alquilo C_{1-6}
que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, -OR^{9}, F, y/o
un grupo aromático con 5 a 10 átomos y constituido por 1 o 2
anillos;
R^{5} es alquilo C_{1-6} el
cual opcionalmente se encuentra sustituído por halógeno;
R^{6} es alquilo C_{1-6};
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} el cual a su vez puede
estar opcionalmente sustituído por hidroxi y/o -NH_{2};
alternativamente, R^{8} y R^{9} pueden formar un heterociclo de
5 ó 6 miembros el cual opcionalmente se encuentra sustituído por
hidroxi, -NH_{2}, y/o alquilo C_{1-6};
R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{13} es alquilo C_{1-6} el
cual opcionalmente se encuentra sustituído por halógeno y/o
-NR^{14}R^{15}; y
R^{14} y R^{15} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} el
cual opcionalmente está sustituído por halógeno, o alternativamente,
-NR^{14}R^{15} es un grupo hidrocarbúrico de 3 a 10 miembros no
aromático, parcialmente o completamente saturado, que contiene uno o
dos anillos y por lo menos un heteroátomo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos anteriores.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} es hidrógeno, NO_{2}, CN, CONH_{2}, halógeno o alquilo
inferior.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
donde R^{1} es NO_{2}, CN o CONH_{2}.
4. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{2} se encuentra en la posición
2' y es hidrógeno o halógeno.
\newpage
5. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{3} es alquilo
C_{1-6}, hidroxi alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo, un grupo hidrocarbúrico de
3 a 10 miembros no aromático, parcialmente o completamente saturado,
que contiene uno o dos anillos y por lo menos un heteroátomo, o un
grupo aromático con 5 a 10 atomos, uno o dos anilos y uno o mas
heteroátomos.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{3} es metilo, etilo o
hidroximetilo.
7. El compuesto
3-metil-5-(2-clorofenil)-7-nitropira-zol[3,4][1,4]benzodiazepina.
8. El compuesto
3-metil-5-(2-fluorofenil)pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carbonitrilo.
9. El compuesto
3-metil-5-(2-fluorofenil)pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carboxamida.
10. El compuesto
3-hidroximetil-5-(2-fluorofenil)pira-zol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carbonitrilo.
11. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 el cual es
5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzo-diazepina,
5-(2-clorofenil)-7-amino-pirazol[3,4][1,4]benzo-diazepina,
5-fenil-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-fluorofenil)-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-clorofenil)-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2,4-diclorofenil)-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-fenil-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-fluorofenil)-7-fluoro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-clorofenil)-7-metoxi-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-fluorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-fenil-7-metanosulfonil-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-fluorofenil)-7-ciano-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(3-nitrofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-trifluorometil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-fenil-7-carbometoxi-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
sal sódica del ácido
(5-fenil-pirazol[3,4]
[1,4]benzodiazepin-7-il)-carboxílico,
5-(2-fluorofenil)-7-yodo-pirazol[3,4][1,4]benzo-diazepina,
5-(2-fluorofenil)-7-carboetoxi-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
N-(2-hidroxietil)-5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]bezodiazepina-7-carboxamida,
5-(2-fluorofenil)-7-morfolinilcarbonil-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
N,N-bis-(2-hidroxietil)-5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carboxamida,
ácido(5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)
carboxílico,
5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carboxamida,
ó
5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
12. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 el cual es
3-etil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-feniletil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1-metiletil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1-metiletil)-5-(2-clorofenil)-7-amino-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(fenilmetil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-7-carboetoxi-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-metilpropil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-trifluorometil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-hidroximetil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
N-(2-hidroxietil)-3-metil-5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carboxamida,
3-(N,N-dimetilaminometil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1-metilpropil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina.
3-metoximetil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazapina.
3-etenil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-clorofenil)-7-metoxi-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-clorofenil)-7-amino-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-fenil-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-clorofenil)-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
N-(3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)-acetamida,
N-(3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)
betanosulfonamida,
N-(3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)-2-propenamida,
3-metil-5-fenil-7-fluoro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-7-yodo-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-7-morfolinilcarbonil-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-fenil-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-7-cloro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-trifluorometilfenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
N'-(3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)-4N,N-dimetilaminasulfonamida,
N'-(3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)-4-N-clorometilaminasulfonamida,
N'-(3-metil-5-(2-clorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepin-7-il)-4-morfolinasulfonamida,
N-[2-(4-morfolinil)etil]-3-metil-5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-7-carboxamida,
3-metil-5-fenil-7-yodo-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-fenil-7-bromo-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-metil-5-(2-fluorofenil)-7-fluoro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina.
3-ciclopropil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
ó
3-propil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina.
13. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 el cual es
3-carboetoxi-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepi-na-3carboxamida,
N,
N-dimetil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina
-3-carboxamida,
N-amino-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina-3carboxamida,
5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepi-na-3carboxaldehído,
ó
5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepi-na-3-carbonitrilo.
14. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 el cual es
3-(4-metilfenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-dimetilaminofenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pira-zol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-cianofenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-fenil-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-metilfenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-nitrofenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-trifluorometilfenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pira-zol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-trifluorometilfenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pira-zol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1-naftil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-metoxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-(metiltio)fenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-trifluorometoxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pira-zol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitropirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-hidroxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-((1,1'-bifenil)-4-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-naftil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-nitrofenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-fenoxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-cianofenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-etoxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-metilfenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
ó
3-(2-fluorofenil)-5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina.
15. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 el cual es
3-(4-metilpirazol-5-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1-tiazolil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-imidazolil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-pirazolil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-pirazolil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-tienil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-furanil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-metiltien-2-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(indol-2-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-piridinil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-piridinil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-(1-pirrolil)fenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-pirrolil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(4-isoquinolinil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-benzofuranil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-tienil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(5-metiltien-2-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2-imidazolil)-5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(3-piridinil)-5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]ben-zodiazepina,
3-(1
,3-benzodioxol-5-il)-5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5-fenil-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
3-(2,3-metilenodioxifenil)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina,
ó
3-(5-etilfuran-2-il)-5-(2-clorofenil)-7-nitro-pirazol[3,4][1,4]benzodiazepina.
\newpage
16. Un compuesto de las fórmulas
ó
en donde R^{1} a R^{4} son como
se ha indicado en la reivindicación
1.
17. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Los compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamentos.
19. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o control de tumores de mama, colon, pulmón y
próstata.
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WO2024030399A2 (en) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Lab1636, Llc | Use of a gaba-a pam for reduction of tactile hypersensitivity |
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