RU2394826C2 - Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы - Google Patents
Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2394826C2 RU2394826C2 RU2007117770/04A RU2007117770A RU2394826C2 RU 2394826 C2 RU2394826 C2 RU 2394826C2 RU 2007117770/04 A RU2007117770/04 A RU 2007117770/04A RU 2007117770 A RU2007117770 A RU 2007117770A RU 2394826 C2 RU2394826 C2 RU 2394826C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- chlorophenyl
- compound
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описываются новые соединения общей формулы: ! ! где R1-C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или OCH2CH2ОСН3; ! R2-С1-С6алкил, возможно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, где n означает 1 или 2; m означает 2 или 3; R6-R7-C1-С6алкил, a R8-ОСH2СH2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом; ! или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода; ! R3 -водород или C1-С6алкил; ! R4 -водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Новые соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназ, в частности, CDK2, или в отношении ангиогенеза и могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы. 4 н.и 56 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
Claims (60)
1. Соединение формулы IV:
где R1 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или ОСН2СН2ОСН3;
R2 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, где
n означает 1 или 2;
m означает 2 или 3;
R6 представляет собой C1-С6алкил;
R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собой
ОСН2СН2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему,
содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;
R3 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
где R1 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или ОСН2СН2ОСН3;
R2 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, где
n означает 1 или 2;
m означает 2 или 3;
R6 представляет собой C1-С6алкил;
R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собой
ОСН2СН2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему,
содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;
R3 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой галоген.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой циано.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой O(CH2)mNR7R8, а m, R7 и R8 определены в п.1.
5. Соединение по п.4, где R7 и R8 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, в последнем случае замещенный C1-С4алкилом;
6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой галоген.
7. Соединение по п.6, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
8. Соединение по п.5, где R1 представляет собой циано.
9. Соединение по п.8, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
10. Соединение по п.4, где R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собой ОСН2СН2ОСН3.
11. Соединение по п.10, где R1 представляет собой галоген.
12. Соединение по п.10, где R1 представляет собой циано.
13. Соединение по п.12, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-((2-метоксиэтил)метиламино)-этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
14. Соединение по п.1, где R2 представляет собой N(R6)2.
15. Соединение по п.14, где R1 представляет собой галоген.
16. Соединение по п.15, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-N,N-диметиламино-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]-бензодиазепин.
17. Соединение по п.14, где R1 представляет собой циано.
18. Соединение по п.1, где R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкил, замещенный галогеном.
19. Соединение по п.18, где R1 представляет собой C1-С6алкил.
20. Соединение по п.19, выбранное из следующих соединений:
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
21. Соединение по п.18, где R1 представляет собой галоген.
22. Соединение по п.18, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.
23. Соединение по п.22, выбранное из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
24. Соединение по п.1, где R2 представляет собой гидрокси, C1-С6алкокси.
25. Соединение по п.24, где R1 представляет собой галоген.
26. Соединение по п.25, выбранное из следующих соединений:
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло [3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-этокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло [3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-этокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
27. Соединение по п.26, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
28. Соединение по п.24, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.
29. Соединение по п.24, выбранное из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метокси-5-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]-[1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метокси-5-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]-[1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
30. Соединение по п.24, где R1 представляет собой C1-С6алкил.
31. Соединение по п.30, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
32. Соединение по п.24, где R1 представляет собой ОСН2СН2ОСН3.
33. Соединение по п.32, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
34. Соединение по п.24, где R1 представляет собой циано.
35. Соединение по п.34, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
36. Соединение по п.24, где R1 представляет собой NH2C(O).
37. Соединение по п.1, где R2 представляет собой фенил.
38. Соединение по п.37, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.
39. Соединение по п.38, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
40. Соединение по п.1, где R2 представляет собой (ОСН2СН2)nОСН3, где n определен в п.1.
41. Соединение по п.40, где R1 представляет собой галоген.
42. Соединение по п.41, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
43. Соединение по п.40, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.
44. Соединение по п.43, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
45. Соединение по п.40, где R1 представляет собой циано.
46. Соединение по п.45, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
47. Соединение по п.1, где R1 и R2 вместе образуют диоксолановую кольцевую систему.
48. Соединение по п.47, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-8,10-дигидро-7-метил-1,3-диоксоло[4,5-h]пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
49. Соединение по п.1, где R представляет собой водород.
50. Соединение по п.49, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4] бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-циано-8-метокси-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-циано-8-метокси-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
51. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или ингибирующим действием в отношении CDK2, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV:
в которой значения R1, R2, R3, и R4 определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель.
в которой значения R1, R2, R3, и R4 определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель.
52. Соединение формулы XIV:
где R1 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или ОСН2СН2ОСН3;
R2 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, где
n означает 1 или 2;
m означает 2 или 3;
R6 представляет собой C1-С6алкил;
R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собой
ОСН2СН2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;
R3 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
где R1 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6алкокси, галоген, CN, C(O)NH2 или ОСН2СН2ОСН3;
R2 представляет собой C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C1-С6алкокси, фенил, N(R6)2, (OCH2CH2)nOCH3, O(CH2)mNR7R8, где
n означает 1 или 2;
m означает 2 или 3;
R6 представляет собой C1-С6алкил;
R7 представляет собой C1-С6алкил, a R8 представляет собой
ОСН2СН2ОСН3; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C1-С4алкилом;
или R1 и R2 вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;
R3 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R4 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
53. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
54. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.
55. Соединение формулы IV по п.1, где
R4 представляет собой орто-хлор; и
R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.1.
R4 представляет собой орто-хлор; и
R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные в п.1.
56. Соединение формулы IV по п.1, где
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой орто-хлор; и
R1 и R2 имеют значения, приведенные в п.1.
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой орто-хлор; и
R1 и R2 имеют значения, приведенные в п.1.
57. Соединение формулы IV по п.1, где
R1 представляет собой галоген или -CN;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой орто-хлор; и
R2 имеет значения, приведенные в п.1.
R1 представляет собой галоген или -CN;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой орто-хлор; и
R2 имеет значения, приведенные в п.1.
58. Соединение формулы IV по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или активностью в отношении CDK2.
59. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении злокачественной опухоли, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV по п.1 в качестве активного агента, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
60. Фармацевтическая композиция по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстого кишечника или рак легкого.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61817404P | 2004-10-13 | 2004-10-13 | |
US60/618,174 | 2004-10-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007117770A RU2007117770A (ru) | 2008-11-20 |
RU2394826C2 true RU2394826C2 (ru) | 2010-07-20 |
Family
ID=35311946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007117770/04A RU2394826C2 (ru) | 2004-10-13 | 2005-10-04 | Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7524840B2 (ru) |
EP (1) | EP1802625B1 (ru) |
JP (1) | JP2008515939A (ru) |
KR (1) | KR100858262B1 (ru) |
CN (2) | CN101039946B (ru) |
AR (1) | AR051326A1 (ru) |
AT (1) | ATE398619T1 (ru) |
AU (1) | AU2005293818A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0518152A (ru) |
CA (1) | CA2582985A1 (ru) |
DE (1) | DE602005007623D1 (ru) |
DK (1) | DK1802625T3 (ru) |
ES (1) | ES2308551T3 (ru) |
HK (1) | HK1108284A1 (ru) |
HR (1) | HRP20080429T3 (ru) |
IL (1) | IL182423A0 (ru) |
MX (1) | MX2007004464A (ru) |
NO (1) | NO20071794L (ru) |
NZ (1) | NZ554353A (ru) |
PL (1) | PL1802625T3 (ru) |
PT (1) | PT1802625E (ru) |
RU (1) | RU2394826C2 (ru) |
SI (1) | SI1802625T1 (ru) |
TW (1) | TWI309652B (ru) |
WO (1) | WO2006040036A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200702973B (ru) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
WO2007042430A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo [3, 4.-b] [1, 4] benzodiazepine |
MY159449A (en) * | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
TR201903488T4 (tr) | 2007-06-13 | 2019-04-22 | Incyte Holdings Corp | Janus kinaz inhibitörü (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-siklopentilpropannitril tuzlarının kullanımı. |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
KR20100073454A (ko) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | 국립암센터 | 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
AR076920A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-20 | Incyte Corp | 3-(4-(7h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)octano-o heptano--nitrilo como inhibidores de jak |
AR078012A1 (es) * | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
PT3050882T (pt) * | 2010-03-10 | 2018-04-16 | Incyte Holdings Corp | Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1 |
JP2011201794A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Fujifilm Corp | 5−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法 |
EP2574168B9 (en) | 2010-05-21 | 2016-10-05 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
CN102603743B (zh) * | 2012-02-24 | 2014-05-28 | 南京天易生物科技有限公司 | 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途 |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
CN103626761B (zh) * | 2012-08-24 | 2015-07-29 | 上海医药工业研究院 | 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
BR112015010663B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-06 | Incyte Holdings Corporation | Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
UA121532C2 (uk) | 2013-03-06 | 2020-06-10 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
EP3721873A1 (en) | 2013-08-07 | 2020-10-14 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
US11542247B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bi-heteroaryl substitute 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer |
BR112018005637B1 (pt) * | 2015-09-23 | 2023-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos |
CN106928040A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 上海医药工业研究院 | Sglt2抑制剂中间体的制备方法 |
JP7089649B2 (ja) * | 2016-12-12 | 2022-06-23 | キノシス・セラピューティクス・ピーティーワイ・リミテッド | 非ペプチドオキシトシン受容体アゴニスト |
AU2017376353B2 (en) | 2016-12-13 | 2020-02-06 | Transthera Sciences (Nanjing), Inc. | Multi-kinase inhibitor compound, and crystal form and use thereof |
CN109020980B (zh) * | 2017-06-09 | 2020-11-20 | 华东师范大学 | 一类抗肿瘤作用的吡唑并嘧啶二氮*衍生物 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
EA202091830A1 (ru) | 2018-01-30 | 2020-12-29 | Инсайт Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak |
MA52219A (fr) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Traitement de l'hidradénite suppurée à l'aide d'inhibiteurs de jak |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2022113003A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
WO2022149057A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
KR20240025485A (ko) | 2022-08-17 | 2024-02-27 | 한국화학연구원 | Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3681341A (en) * | 1970-12-23 | 1972-08-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparing 1-lower alkyl-1,4-benzodiazepin-2-ones |
US5625031A (en) | 1994-02-08 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein |
US5631156A (en) * | 1994-06-21 | 1997-05-20 | The University Of Michigan | DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein |
US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
FR2741881B1 (fr) | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
US6440959B1 (en) * | 1999-04-21 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolobenzodiazepines |
-
2005
- 2005-10-04 CA CA002582985A patent/CA2582985A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-04 NZ NZ554353A patent/NZ554353A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 RU RU2007117770/04A patent/RU2394826C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 SI SI200530331T patent/SI1802625T1/sl unknown
- 2005-10-04 AT AT05792946T patent/ATE398619T1/de active
- 2005-10-04 KR KR1020077008406A patent/KR100858262B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 BR BRPI0518152-6A patent/BRPI0518152A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 JP JP2007536037A patent/JP2008515939A/ja active Pending
- 2005-10-04 PL PL05792946T patent/PL1802625T3/pl unknown
- 2005-10-04 PT PT05792946T patent/PT1802625E/pt unknown
- 2005-10-04 AU AU2005293818A patent/AU2005293818A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-04 DE DE602005007623T patent/DE602005007623D1/de active Active
- 2005-10-04 CN CN2005800351219A patent/CN101039946B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-04 MX MX2007004464A patent/MX2007004464A/es active IP Right Grant
- 2005-10-04 EP EP05792946A patent/EP1802625B1/en active Active
- 2005-10-04 ES ES05792946T patent/ES2308551T3/es active Active
- 2005-10-04 DK DK05792946T patent/DK1802625T3/da active
- 2005-10-04 WO PCT/EP2005/010653 patent/WO2006040036A1/en active IP Right Grant
- 2005-10-04 CN CN2010101585349A patent/CN101899049A/zh active Pending
- 2005-10-05 US US11/244,251 patent/US7524840B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-11 AR ARP050104254A patent/AR051326A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-12 TW TW094135532A patent/TWI309652B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-03 NO NO20071794A patent/NO20071794L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-04-10 IL IL182423A patent/IL182423A0/en unknown
- 2007-04-11 ZA ZA200702973A patent/ZA200702973B/xx unknown
-
2008
- 2008-02-28 HK HK08102254.9A patent/HK1108284A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-09-03 HR HR20080429T patent/HRP20080429T3/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP20080429T3 (en) | 2008-09-30 |
KR20070054243A (ko) | 2007-05-28 |
CN101039946A (zh) | 2007-09-19 |
NO20071794L (no) | 2007-07-10 |
SI1802625T1 (sl) | 2008-10-31 |
NZ554353A (en) | 2010-01-29 |
KR100858262B1 (ko) | 2008-09-11 |
MX2007004464A (es) | 2007-05-07 |
IL182423A0 (en) | 2007-07-24 |
ES2308551T3 (es) | 2008-12-01 |
BRPI0518152A (pt) | 2008-11-04 |
US20060079511A1 (en) | 2006-04-13 |
PL1802625T3 (pl) | 2008-12-31 |
AU2005293818A1 (en) | 2006-04-20 |
JP2008515939A (ja) | 2008-05-15 |
CN101899049A (zh) | 2010-12-01 |
DE602005007623D1 (de) | 2008-07-31 |
EP1802625B1 (en) | 2008-06-18 |
CA2582985A1 (en) | 2006-04-20 |
AR051326A1 (es) | 2007-01-03 |
RU2007117770A (ru) | 2008-11-20 |
HK1108284A1 (en) | 2008-05-02 |
ATE398619T1 (de) | 2008-07-15 |
DK1802625T3 (da) | 2008-09-01 |
CN101039946B (zh) | 2010-12-08 |
WO2006040036A1 (en) | 2006-04-20 |
US7524840B2 (en) | 2009-04-28 |
PT1802625E (pt) | 2008-08-06 |
TWI309652B (en) | 2009-05-11 |
EP1802625A1 (en) | 2007-07-04 |
ZA200702973B (en) | 2009-09-30 |
TW200628469A (en) | 2006-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2394826C2 (ru) | Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы | |
Lang et al. | Nitrogen-containing heterocycles as anticancer agents: An overview | |
RU2329263C2 (ru) | Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с | |
RU2007100134A (ru) | Пиразолпиримидины | |
JP2008535902A5 (ru) | ||
HUP0105414A2 (hu) | Pirrolo-izokinolin-, azepino- és diazepino-indol-származékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EP3431087A1 (en) | Cdk8/cdk19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventive methods for cancer | |
ATE503483T1 (de) | Hemmer der akt aktivität | |
HUP0300798A2 (hu) | Szubsztituált triazolopirimidin-származékok és alkalmazásuk rákellenes hatóanyagként és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
MXPA05007352A (es) | Compuestos triciclicos inhibidores de proteina quinasa para mejorar la eficacia de agentes antineoplasicos y terapia de radiacion. | |
RU2004122414A (ru) | Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и их применение для лечения опухолевых заболеваний | |
EA200701780A1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
DE602004026047D1 (de) | Hemmer der akt aktivität | |
RU2007106933A (ru) | Ингибиторы hsp90 | |
RU2006128788A (ru) | Производные фенил[4-(3-фенил-1н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амина в качестве igf-1r ингибиторов | |
ATE437872T1 (de) | Proteinkinaseinhibitoren | |
RU2006137794A (ru) | Химические составы, композиции и способы их использования | |
RU2007110629A (ru) | Ингибиторы днк-пк | |
EA200200078A1 (ru) | Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ | |
RU2004106783A (ru) | Производные 4-амино-6-фенилпирроло[2, 3] пиримидина | |
RU2005122901A (ru) | Производные пиридино [2,3-] пиримидина в качестве селективных ингибиторов kdr и fgfr | |
HUP9902459A2 (hu) | Szubsztituált indazolszármazékok és felhasználásuk IV-típusú foszfodiészteráz (PDE) aktivitásának, és a tumornekrózis-faktor (TNF) keletkezésének gátlására | |
RU2006138606A (ru) | Ингибиторы киназы | |
RU2014152790A (ru) | Пирролопиразоновые ингибиторы танкиразы | |
RU2011116160A (ru) | Производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и y-глутамиламиногруппой и содержащие их противогрибковые средства |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111005 |