KR20240020735A - Cdk2 분해제 및 그 용도 - Google Patents

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샤오장 젱
이 장
로버트 아베르사
샤오 츄
필립 콜리어
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Abstract

본 발명은 화합물, 그의 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

CDK2 분해제 및 그 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 63/185,929의 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 의한 유비퀴틴화(ubiquitination) 및/또는 분해(degradation)를 통해 시클린 의존성 키나제 2("CDK2") 단백질의 조절에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway)(UPP)는 주요 조절제 단백질(key regulator protein)을 조절하고 미스폴딩된(misfolded) 또는 비정상적인 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 공정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우, 이는 각종 질환의 발병으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착(covalent attachment)은 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)의 작용을 통해 이루어진다.
생체내에서 상이한 단백질들의 유비퀴틴화를 촉진하는 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제가 있으며, 이는 HECT-도메인 E3, U-box E3, 단량체성 환 E3 및 다중-서브유닛 E3의 4가지 계열로 나뉠 수 있다. 일반적으로 문헌[Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) titled "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling."; Berndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) titled "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) titled "RING domain E3 ubiquitin ligases."; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) titled "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions."; and Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) titled "Roles of F-box proteins in cancer"]을 참조한다.
UPP는, 표적 단백질을 인공적으로 유비퀴틴화하기 위한 융합 단백질(fusion protein)의 사용 및 프로테아좀-의존적 분해를 유도하기 위한 합성 소분자 프로브의 사용을 포함하여, 선택적 단백질 분해를 유도하는 데 사용된다. 표적 단백질-결합 리간드와 E3 유비퀴틴 리가아제 리간드로 구성된 이작용성 화합물은, E3 유비퀴틴 리가아제로의 동원(recruitment) 및 후속 유비퀴틴화를 통해, 선택된 단백질의 프로테아좀-매개된 분해를 유도하였다. 이러한 약물형 분자(drug-like molecule)는 단백질 발현에 대한 시간 제어(temporal control) 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포에 첨가하거나 동물이나 사람에게 투여할 때 관심 단백질의 비활성화(inactivation)를 유도할 수 있고, 생화학 시약으로서 유용할 수 있으며, 병원성 또는 발암성 단백질을 제거하여 질환을 치료하기 위한 신규한 패러다임을 초래할 수 있다 (Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
질환, 특히 암에 대한 효과적인 치료에 대한 지속적인 요구가 당업계에 존재한다. 시클린 의존성 키나아제(CDK)는 세린/트레오닌 키나아제 계열이다. 시클린 E1("CCNE1")과 같은 시클린으로 알려진 조절 서브유닛으로 이합체화된 CDK는 완전히 활성화되어 세포 주기 진행 및 세포 분열을 포함한 주요 세포 과정을 조절한다. 통제되지 않은 증식은 암세포의 특징이다. CDK 활성의 조절 감소는 세포주기의 비정상적인 조절과 관련이 있으며, 거의 모든 형태의 인간 암에서 발견된다. 따라서 UPP 매개 단백질 분해를 활용하여 시클린 의존성 키나아제 2("CDK2") 또는 CDK2 및 CCNE1 단백질과 같은 암 관련 단백질을 표적으로 하는 저분자 치료제는 치료제로서의 가능성을 가지고 있다. 따라서 치료제로서 유용한 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 분해제인 화합물을 찾아야 할 필요성이 남아 있다.
발명의 요약
본 출원은 분해를 위해 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 동원하는 기능을 하는 신규한 이작용성 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 이후에 이작용성 화합물에 의해 분해되고/거나 저해되는 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서의 유용성이 밝혀진 이작용성 화합물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이 이후에 1가 화합물에 의해 분해되고/거나 저해되는 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1의 표적화된 유비퀴틴화의 유도제로서의 유용성이 밝혀진 1가 화합물이 제공된다. 본원에 제공된 화합물의 이점은, CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1의 분해/저해와 일치하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 점이다. 또한, 본 명세서는 본원에 기재된 화합물을 유효량으로 사용하여 비정상적인 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 활성으로 인해 야기되는 질환 상태의 치료 또는 개선 위한 방법을 제공한다.
본 출원은 또한, CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1에 결합하는 리간드에 세레블론(cereblon)-결합 모이어티를 연결하는 이작용성 분자를 포함하여, 이작용성 분자의 사용을 통해 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 단백질의 표적화된 분해에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 단백질의 분해제로서 효과적이라는 것이 이제 밝혀졌다. 이러한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같은 일반 화학식 I를 갖는다:
Figure pct00001
여기서 각 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 CDK2 단백질 조절과 관련된 각종 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 CDK2 단백질의 연구; 시험관내 또는 생체내 신규한 CDK2 저해제 또는 CDK2 분해제의 비교 평가에 또한 유용하다.
1. 본 발명의 특정 양태에 관한 일반적인 설명:
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 CDK2 단백질의 분해제 및/또는 저해제로서 유용하다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 CDK2 단백질을 분해하고/거나 저해한다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 CDK2 및 CCNE1 단백질을 분해하고/거나 저해한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서, CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1와 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고;
L은 CBM과 DIM을 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자와 같은 분해 유도 모이어티이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 일반적으로 전술된 것을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 정의들은 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 식별된다 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며 이들은 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 방향족(이는 본원에서 "카보시클", "지환족" 또는 "시클로알킬"로도 지칭된다)은 아닌 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 기는 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 방향족은 아닌 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "브릿징된(bridged) 바이시클릭"은 적어도 하나의 브릿지가 있는 선택적 바이시클릭 환 시스템, 즉 카보시클릭 또는 헤테로시클릭, 포화 또는 부분 불포화를 의미한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지(bridge)"는 원자들의, 또는 원자의, 또는 2개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자가 결합의 비분지형 쇄이며, 여기서 "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 골격 원자이다(수소는 제외함). 일부 양태에서, 브릿징된 바이시클릭 기는 7 내지 12환 원을 갖고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이시클릭 기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는, 각각의 기가 선택적 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되어 있는 후술된 기들을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 브릿징된 바이시클릭 기는 지방족 기에 대해 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 바이시클릭 기의 임의의 치환 가능한 질소는 선택적으로 치환된다. 브릿징된 바이시클릭의 예는 다음을 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시되는 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 [질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 또는 헤테로시클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) NR+를 포함함]를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화의 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같이 선형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n- (여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다)이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 후술된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 후술된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로프로필레닐"은 구조의 2가 시클로프로필 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환 시스템을 지칭하며, 상기 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 방향족 환 시스템을 지칭한다. 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등과 같은, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 기 또한 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범주에 포함된다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"와 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고, 시클릭 어레이에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖고, 탄소 원자 이외에도 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 환에 융합되며 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 환 상에 있는 기를 또한 포함한다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 헤테로아릴 환은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어들은 선택적으로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 이는, 포화 또는 부분 불포화이고 탄소 원자 이외에도 상기 정의된 헤테로원자를 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개 갖는 안정한 5 내지 7원 모노시클릭 또는 7 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로시클의 환 원자를 기준으로 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) +NR일 수 있다.
헤테로시클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 환 원자 중의 임의의 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 환", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐과 같이, 헤테로시클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되는 기를 포함한다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 또는 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭일 수 있다. 헤테로아릴 환은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 위치를 갖는 환을 포함하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 생산, 검측, 그리고 특정 양태에서, 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 노출될 때 실질적으로 변경되지 않은 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2; -(CH2)0-4SR○; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○; -N(R○)C(S)R○; -(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)C(S)NR○ 2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○; -N(R○)N(R○)C(O)R○; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)N(R○)C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)R○; -C(S)R○; -(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)SR○; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3; -(CH2)0-4OC(O)R○; -OC(O)(CH2)0-4SR-, -(CH2)0-4SC(O)R○; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2; -C(S)NR○ 2; -C(S)SR○; -SC(S)SR○, -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2; -C(O)N(OR○)R○; -C(O)C(O)R○; -C(O)CH2C(O)R○; -C(NOR○)R○; -(CH2)0-4SSR○; -(CH2)0-4S(O)2R○; -(CH2)0-4S(O)2OR○; -(CH2)0-4OS(O)2R○; -S(O)2NR○ 2; -(CH2)0-4S(O)R○; -N(R○)S(O)2NR○ 2; -N(R○)S(O)2R○; -N(OR○)R○; -C(NH)NR○ 2; -P(O)2R○; -P(O)R○ 2; -OP(O)R○ 2; -OP(O)(OR○)2; SiR○ 3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R○)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R○)2이고, 여기서, 각각의 R○은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R○의 존재는, 이들의 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 환을 형성한다.
R○(또는 2개의 독립적인 R○의 존재가 이들의 개재된 원자(들)와 함께 형성된 환)에 대한 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 할로겐, -(CH)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. R○의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 주변 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 기에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소에 대한 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며, 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 불포화 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 존재는, 이들의 개재된 원자(들)와 함께, 불포화 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 기에 대한 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비를 갖는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 포함되는 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 크로마토그래피 동안 산성 또는 염기성 이동상을 사용하는 것과 같이, 정제의 편의성 및/또는 용이성을 위해 염 형태로 정제된다. 크로마토그래피 정제 중에 형성되는 제공된 화합물의 염 형태는 본원에서 고려되며 당업자에게 쉽게 이해된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체 이성체, 및 기하 이성체(또는 형태 이성체)) 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성체, 및 에난티오머, 부분입체 이성체 및 기하(또는 형태) 혼합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 기구로서, 생물학적 분석에서 탐침으로서, 또는 본 발명에 따른 치료 제제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "제공된 화합물"은 본원에 제시된 임의의 속(genus), 아속(subgenus), 및/또는 화학종(species)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "저해제"는 측정 가능한 친화력으로 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1에 결합하고/하거나 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1를 저해하는 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 저해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "분해제"는 측정 가능한 친화력으로 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1에 결합하고/하거나 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1를 저해하여 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 초래하는 이형이작용성(heterobifunctional 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 분해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 DC50을 갖는다. 본원에 사용되는 "1가"라는 용어는 E3 리가아제 결합 모이어티가 첨가되지 않은 분해제 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 검출 가능한 모이어티에 테더링(tethering)될 수 있다. 이러한 화합물은 영상화 제제(imaging agent)로서 유용함을 이해할 것이다. 당업자는, 적합한 치환체를 통해, 검출 가능한 모이어티는 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 알 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 치환체"는 검출 가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 이러한 모이어티는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 몇 가지 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 히드록실 모이어티를 함유하는 기를 포함한다. 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄와 같은 테더링 기를 통해, 이러한 모이어티는 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 알 것이다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 선택적으로 구리 촉매의 존재하에 알킨과 아지드의 1,3-부가환화를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-9 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-7]에 개시되어 있는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "검출 가능한 모이어티"는 용어 "표지(label)"와 상호교환적으로 사용되며, 이는 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 방사성 동위원소와 같은 1차 표지(예를 들면, 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광 표지는 추가의 변경 없이 검출할 수 있는 신호 생성 리포터(signal generating reporter) 군이다. 검출 가능한 모이어티는 발광 및 인광 기를 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "2차 표지(secondary label)"는 검출 가능한 신호의 생성을 위해 제2 중간체의 존재를 요하는 비오틴 및 다양한 단백질 항원과 같은 모이어티를 지칭한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체로는 스트렙타비딘-효소 접합체(conjugate)가 포함될 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체로는 항체-효소 접합체가 포함될 수 있다. 일부 형광 기는, 비방사성 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 다른 기로 에너지를 전달하고 2번째 기는 감지된 신호를 생성하기 때문에, 2차 표지 역할을 한다.
본원에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료", 및 "형광단"은 규정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 다른 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 지칭한다. 형광 표지의 예는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 캐스캐이드 블루(Cascade Blue), 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343(Coumarin 343), 시아닌 염료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, Eosin, Erythrosin, 플루오레세인(Fluorescein), FAM, 히드록시쿠마린, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B(Lissamine rhodamine B), 마린 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인 (Naphthofluorescein), 오레곤 그린 488(Oregon Green 488), 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌(Pyrene), 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "질량-태그(mass-tag)"는 질량 분석법 (MS) 검출 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 지칭한다. 질량-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]아이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논 및 이의 유도체와 같은 전기식 방출 태그(electrophore release tag)를 포함한다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 개시되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이와 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당류, 및 다양한 길이와 단량체 조성의 기타 합성 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2000달톤)의 중성 및 하전된(생체분자 또는 합성 화합물) 매우 다양한 유기 분자가 또한 질량-태그로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "측정 가능한 친화력" 및 "측정 가능한 저해"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플, 및 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1, 및 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1를 포함하고 상기 화합물 또는 이의 조성물은 포함하지 않는 동등한 샘플 사이의 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적 양태의 설명:
전술된 바와 같이, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서, CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1와 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고;
L은 CBM과 DIM을 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자와 같은 분해 유도 모이어티이다.
CDK2 결합 모이어티(CBM)
본원에 정의되고 전술된 바와 같이, CBM은 CDK2 단백질을 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, CBM은 CDK2 단백질에 결합한 다음 유비퀴틴화를 거쳐 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 CDK2를 마크한다. 일부 양태에서, CBM은 다른 CDK 단백질(예를 들어, CDK1, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9 등)보다 CDK2를 선택적으로 결합 및 분해할 수 있는 CDK 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, CBM은 CDK1, CDK4, 및 CDK9 단백질 중 하나 이상보다 CDK2를 선택적으로 결합 및 분해할 수 있는 CDK 결합 모이어티이다.
일부 양태에서, CBM은 CDK2 및 CCNE1 단백질에 결합한 후 유비퀴틴화를 거쳐 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 CDK2 및 CCNE1을 마크한다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은 CDK2 및 CCNE1 이중 분해제이다.
본원에 정의되고 하기 기술된 바와 같이, 화학식은 대괄호를 사용하여 표시되고(예:
Figure pct00006
, L은 CBM에서 정의된 기의 치환 또는 대체를 포함하여 CBM 내에서 변형 가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00007
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 RA이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 W, 환 X, 및 환 Y는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
환 Z는 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
v는 0 또는 1이고;
w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00008
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고,
환 W 및 환 X는 독립적으로 벤조; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되어 융합된 환이고;
환 Y는 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
환 Z는 페닐; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는, 선택적으로 함께 결합하여, 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택되어 스피로 융합 환을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
v는 0 또는 1이고;
w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00009
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고,
환 W, 환 X 및 환 Y는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
환 Z는 페닐; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
v는 0 또는 1이고;
w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00010
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 RA이거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 W는 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
환 X는 나프틸; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 바이시클릭 환이고;
환 Z는 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rw, Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
v는 0 또는 1이고;
w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00011
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고,
환 W 및 환 X는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고;
환 Y는 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고;
환 Z는 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는, 선택적으로 함께 결합하여, 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택되어 스피로 융합 환을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Lx 및 Ly는 독립적으로 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
v는 0 또는 1이고;
w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 RA이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들에 부착된 질소와 함께 결합하여, 이들이 부착된 상기 질소 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, Ra는 수소이다. 일부 양태에서, Ra는 RA이다. 일부 양태에서, Rb는 수소이다. 일부 양태에서, Rb는 RA이다. 일부 양태에서, Ra 및 Rb는 이들에 부착된 질소와 함께 결합하여, 이들이 부착된 상기 질소 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, Ra는 이소프로필이다. 일부 양태에서, Ra 및 Rb는 함께 결합하여
Figure pct00012
을 형성한다.
일부 양태에서, Ra 및 Rb는 아래 표 1에 표시된 것 중에서 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 선택적 치환기이다.
일부 양태에서, RA는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 C1-6 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필 등)이다. 일부 양태에서, R은 C1-6 할로알킬(예: -CF3, CHF2 등)이다. 일부 양태에서, RA는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, RA는 선택적으로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 환이다. 일부 양태에서, RA는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 환이다. 일부 양태에서, RA는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 각각의 RA는 아래 표 1에 표시된 것 중에서 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 W, 환 X 및 환 Y는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이다.
일부 양태에서, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 페닐로부터 선택된 환이다. 일부 양태에서, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 환이다. 일부 양태에서, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 W 및 환 X는 독립적으로 벤조; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되어 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 W 및 환 X 중 하나 이상은 벤조이다. 일부 양태에서, 환 W 및 환 X 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 W 및 환 X 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 X는 나프틸; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 바이시클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 X는 나프틸이다. 일부 양태에서, 환 X는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 X는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 W는 시클로펜틸이다. 일부 양태에서, 환 W는 시클로헥실이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00013
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00014
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00015
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00016
이다.
일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00017
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00018
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00019
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00020
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00021
이다.
일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00022
이다. 일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00023
이다. 일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00024
이다.
일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00025
이다. 일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00026
이다. 일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00027
이다. 일부 양태에서, 환 X는
Figure pct00028
이다.
일부 양태에서, 환 W, 환 X 및 환 Y는 아래 표 1에 표시된 것 중에서 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 환 Z는 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
일부 양태에서, 환 Z는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 Z는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
일부 양태에서, 환 Z는 시클로헥산이다.
일부 양태에서, 환 Z는 아래 표 1에 표시된 것 중에서 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는, 선택적으로 함께 결합하여, 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택되어 스피로 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 수소이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 RA이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 할로겐이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -CN이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NO2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OR이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -SR이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -SiR3이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -C(O)NROR이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -CR2NRC(O)R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -CR2NRC(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -OP(O)(NR2)2-이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRC(O)OR이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRC(O)R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRS(O)2R이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 하나 이상은 -NRS(O)2R이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는 함께 결합하여 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 스피로 융합 환을 형성한다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 스피로 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, Rw는 플루오로이다. 일부 양태에서, Rw는 클로로이다. 일부 양태에서, Rw는 브로모이다. 일부 양태에서, Rw는 메틸이다. 일부 양태에서, Rw는 이소프로필이다. 일부 양태에서, Rw는 -CHF2이다. 일부 양태에서, Rw는 -CF3이다. 일부 양태에서, Rw는 -CH2CHF2이다. 일부 양태에서, Rw는 -CH2CF3이다. 일부 양태에서, Rw는 -CH(Me)CF3이다. 일부 양태에서, Rw는 -CONH2이다. 일부 양태에서, Rw는
Figure pct00029
이다. 일부 양태에서, Rw는
Figure pct00030
이다. 일부 양태에서, Rw는
Figure pct00031
이다. 일부 양태에서, 두 개의 Rw는 고리화되어 시클로프로필레닐을 형성한다.
일부 양태에서, Rx는 브로모이다. 일부 양태에서, Rx는 -CF3이다. 일부 양태에서, Rx는 -O-C1-6 시클로알킬이다. 일부 양태에서, Rx는 -O-시클로헥실이다.
일부 양태에서, Ry는 메틸이다.
일부 양태에서, Rw, Rx, Ry 및 Rz는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 C1-6 알킬 (예: 메틸, 에틸, 이소프로필 등)이다. 일부 양태에서, R은 C1-6 할로알킬 (예: -CF3, CHF2 등)이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 환이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Lx 및 Ly는 독립적으로 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체된다.
일부 양태에서, Lx는 공유 결합니다. 일부 양태에서, Lx는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체된다.
일부 양태에서, Ly는 공유 결합니다. 일부 양태에서, Ly는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체된다.
일부 양태에서, Lx는 -C(O)-이다. 일부 양태에서, Lx는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, Ly는 -C(O)-이다.
일부 양태에서, Lx 및 Ly는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, v는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, v는 0이다. 일부 양태에서, v는 1이다.
일부 양태에서, v는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, w, x, y 및 z 중 하나 이상은 0이다. 일부 양태에서, w, x, y 및 z 중 하나 이상은 1이다. 일부 양태에서, w, x, y 및 z 중 하나 이상은 2이다. 일부 양태에서, w, x, y 및 z 중 하나 이상은 3이다. 일부 양태에서, w, x, y 및 z 중 하나 이상은 4이다.
일부 양태에서, w, x, y 및 z는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, CBM은
Figure pct00032
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00033
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00034
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00035
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00036
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00037
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00038
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00039
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00040
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00041
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00042
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00043
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00044
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00045
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00046
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00047
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00048
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00049
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00050
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00051
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00052
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00053
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00054
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00055
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00056
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00057
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00058
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00059
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00060
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00061
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00062
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00063
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00064
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00065
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00066
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00067
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00068
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00069
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00070
이다. 일부 양태에서, CBM은
Figure pct00071
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00072
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2 및 R3 각각은 WO 2020/157652 및 US 2020/247784에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R5, 환 A 및 n 각각은 WO 2020/168197 및 US 2020/392139에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-3의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X 및 Y 각각은 WO 2020/205560 및 US 2020/399273에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2/4/6 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-4의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00075
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, p, q 및 r 각각은 WO 2018/033815 및 US 10,233,188에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-5의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R4 및 환 A 각각은 WO 2020/206137에 정의되고 기재된 바와 같으며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-6의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 환 A 각각은 WO 2020/180959 및 US 2021/017156에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-7의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 각각은 WO 2020/168178 및 US 2020/316064에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-8의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R3, R8, R8', RA, X1, Y, Z1, Z2, n, m 및 환 A 각각은 WO 2020/223558 및 US 2020/347066에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-9의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R3, R8, X1, X2, X3, Y, Z1, Z2, n 및 환 A 각각은 WO 2020/223469 및 US 2020/347067에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 CBM은 CDK2 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-e-10의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R4, R5, 환 A, 환 B, X, Y, Z, n 및 p 각각은 WO 2021/072232에 정의되고 기재된 바와 같으며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 CBM은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XX1, XXII, XXIII, 및 XXIV 중 어느 하나로부터 선택된 CDK2 결합 모이어티이고, 여기서 L 및 DIM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R3, R11, R14, R16, R17, R18, R19, R20, R31, R32, R32*, Rx, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, y 및 y2 각각은 WO 2020/206034에 정의되고 기재된 바와 같으며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
리가아제 결합 모이어티 (LBM)
일부 양태에서, DIM은 LBM이다. 일부 양태에서, LBM은 문헌들[M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966, T. Uehara et al. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675, WO 2017/176708, US 2017/0281784, WO 2017/161119, WO 2017/176957, WO 2017/176958, WO 2015/160845, US 2015/0291562, WO 2016/197032, WO 2016/105518, US 2018/0009779, WO 2017/007612, 2018/0134684, WO 2013/106643, US 2014/0356322, WO 2002/020740, US 2002/0068063, WO 2012/078559, US 2014/0302523, WO 2012/003281, US 2013/0190340, US 2016/0022642, WO 2014/063061, US 2015/0274738, WO 2016/118666, US 2016/0214972, WO 2016/149668, US 2016/0272639, WO 2016/169989, US 2018/0118733, WO 2016/197114, US 2018/0147202, WO 2017/011371, US 2017/0008904, WO 2017/011590, US 2017/0037004, WO 2017/079267, US 2017/0121321, WO 2017/117473, WO 2017/117474, WO 2013/106646, WO 2014/108452, WO 2017/197036, US 2019/0076540, WO 2017/197046, US 2019/0076542, WO 2017/197051, US 2019/0076539, WO 2017/197055, US 2019/0076541, 및 WO 2017/197056 (이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함됨)]을 포함하여 당업자에게 잘 알려진 E3 리가아제 리간드이다.
본원에 정의되고 이하 기재된 바와 같이, 화학식은 대괄호를 사용하여 표시되고 (예를 들어,
Figure pct00082
), L은 DIM 또는 LBM에서 정의된 기의 치환 또는 대체를 포함하는 DIM 또는 LBM 내의 변형 가능한 탄소, 산소 또는 질소 원자에 부착된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-aa의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00083
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는 하기로부터 선택되는 바이시클릭 또는 트리시클릭 환이고:
여기서, 환 B는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 또는 -SR로부터 선택되고;
R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A에 있을 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다. R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 -R2가 부착된 경우, R4 또는 R5는 부재하며, -R2가 R4 또는 R5 기를 대신한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착된 경우, R3은 부재하며 -R2가 R3 기를 대신한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-aa의 화합물은 화학식 I-aa' 또는 화학식 I-aa"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00088
여기서, CBM, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레브론(cereblon)) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-cc의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00089
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는 하기로부터 선택되는 바이시클릭 또는 트리시클릭 환이고:
여기서, 환 B는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 또는 -SR로부터 선택되고;
R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A에 있을 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다. R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 -R2가 부착된 경우, R4 또는 R5는 부재하며, -R2가 R4 또는 R5 기를 대신한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착된 경우, R3은 부재하며 -R2가 R3 기를 대신한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-cc의 화합물은 화학식 I-cc' 또는 화학식 I-cc"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00094
여기서, CBM, 환 A, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레브론(cereblon)) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-dd의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00095
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는 하기로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환이고
R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, 여기서 p가 0일 때 환 C와 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00099
에 연결되고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-dd의 화합물은 화학식 I-dd' 또는 화학식 I-dd"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00100
여기서, CBM, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, n, m, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레브론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-ee의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00101
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는 하기로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환이고:
R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, 여기서 p가 0일 때 환 C와 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00105
에 연결되고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ee의 화합물은 화학식 I-ee' 또는 화학식 I-ee"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00106
여기서, CBM, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, n, m, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레브론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-ff의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00107
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는 하기로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환이고:
R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ff의 화합물은 화학식 I-ff' 또는 화학식 I-ff"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00114
Figure pct00115
여기서, CBM, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, m, n, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레브론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-gg의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00116
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는 하기로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환이고:
R2, R3a, 및 R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-gg의 화합물은 화학식 I-gg' 또는 화학식 I-gg"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00123
여기서, CBM, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, m, n, 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-hh의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00124
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3이거나, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 그리고 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 치환되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
Figure pct00126
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우,
Figure pct00127
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
Figure pct00128
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우,
Figure pct00129
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-hh의 화합물은 화학식 I-hh' 또는 화학식 I-hh"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00130
Figure pct00131
여기서, CBM, 환 E, 환 F, 환 G, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-hh-1 또는 I-hh-2 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00132
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 그리고 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 치환되고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이고;
R4, R10, R11, R15, W1, W2, 및 X는 WO 2019/099868에 정의된 바와 같으며, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
Figure pct00133
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우,
Figure pct00134
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
Figure pct00135
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우,
Figure pct00136
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-ii의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00137
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 0 내지 3개의 질소를 포함하는 6원 아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 그리고 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00139
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우,
Figure pct00140
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ii의 화합물은 화학식 I-ii' 또는 화학식 I-ii"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00141
여기서, CBM, L, 환 E, 환 F, 환 G, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-jj의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00142
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3이거나, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 E은 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 환으로부터 선택된 융합 환이고, 여기서 환 E는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00144
의 부착점이 환 E 또는 환 H에 표시된 경우,
Figure pct00145
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 또는 환 H에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
Figure pct00146
의 부착점이 환 E 및 환 H에 표시된 경우,
Figure pct00147
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-jj의 화합물은 화학식 I-jj' 또는 화학식 I-jj"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00148
여기서, CBM, 환 E, 환 H, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-kk의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00149
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 E는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서 환 E는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00151
의 부착점이 환 E 또는 환 H에 표시된 경우,
Figure pct00152
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
Figure pct00153
의 부착점이 환 E 및 환 H에 표시된 경우,
Figure pct00154
의 부착점은 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-kk의 화합물은 화학식 I-kk' 또는 화학식 I-kk"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00155
여기서, CBM, 환 E, 환 H, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 화학식 I-ll의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00156
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 I 및 환 J 각각은 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고,
환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 환으로부터 선택된 융합 환이고, 여기서 환 H는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00158
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K에 표시된 경우,
Figure pct00159
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
Figure pct00160
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K에 표시된 경우,
Figure pct00161
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ll의 화합물은 화학식 I-ll' 또는 화학식 I-ll"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00162
여기서, CBM, 환 I, 환 J, 환 K, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-mm의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00163
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고,
환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 환으로부터 선택된 융합 환이고, 여기서 환 H는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00165
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K에 표시된 경우,
Figure pct00166
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K에 표시된 경우, -(R2)m의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
Figure pct00167
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K에 표시된 경우,
Figure pct00168
의 부착점은 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J, 또는 환 K 상의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있다는 것을 의도한 것이며, 통상의 기술자라면 이를 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-mm의 화합물은 화학식 I-mm' 또는 화학식 I-mm"의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제공된다:
Figure pct00169
여기서, CBM, 환 I, 환 J, 환 K, L, R1, R2, X1, 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-nn의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00170
여기서, 환 M은 하기로부터 선택되고
Figure pct00171
X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X3 및 X5 각각은 독립적으로 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X4는 하기로부터 선택되는 3가 모이어티이고
Figure pct00173
Figure pct00174
;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
R7 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이거나; 또는
R7 및 X1 또는 X3은 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고;
동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 3 내지 6원 스피로 융합 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
인접 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로시클릭 환 또는 스피로 헤테로시클릭 환을 형성하고;
환 D는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(R)2-, -C(O)-, -C(S)-, -CH(R)-, -CH(CF3)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -CR2-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7 각각은 독립적으로 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -CH(R)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -CH(CF3)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -P(O)(OR)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -P(O)(R)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -P(O)NR2-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -S(O)-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 -S(O)2-이다. 일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 이다.
일부 양태에서, X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이다.
일부 양태에서, X2는 탄소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 질소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 규소 원자이다.
일부 양태에서, X2는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X3은 -CH2-, -CR2-, -NR-, -CF2-, -CHF-, -S-, -CH(R)-, -SiR2-, 또는 -O-로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -CR2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -NR-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -CF2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -CHF-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -S-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -CH(R)-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -SiR2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 -O-이다.
일부 양태에서, X3 및 X5 각각은 독립적으로 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4는 하기로부터 선택되는 3가 모이어티이다:
Figure pct00177
Figure pct00178
.
일부 양태에서, X4는
Figure pct00179
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00180
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00181
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00182
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00183
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00184
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00185
이다.
일부 양태에서, X4는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3, 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이거나; 또는 R1 및 X1 또는 X4는 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -SiR3이다. 일부 양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R1 및 X1 또는 X4는 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는, 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R기는, 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2 및 R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 수소이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -R6이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 할로겐이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CN이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NO2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OR이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -SR이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -SiR3이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -C(R)2N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -C(R)2N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OP(O)(NR2)2-이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NP(O)R2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OH이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NH2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CH2NH2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CH2NHCOMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CH2NHCONHMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NHCOMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NHCONHEt이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -SiMe3이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -SiMe2OH이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -SiMe(OH)2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로
Figure pct00186
이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 Br이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 Cl이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 F이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 Me이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NHMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NMe2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NHCO2Et이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CN이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CH2Ph이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -NHCO2 tBu이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CO2 tBu이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -OMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a은 독립적으로 -CF3이다.
일부 양태에서, R2 또는 R3a은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(NR2)2, -OP(O)(OR)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, 또는 -Si(R)3이다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -NO2이다. 일부 양태에서, R3은 -OR이다. 일부 양태에서, R3은 -NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -SR이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR(OR)이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(R)3이다.
일부 양태에서, R3은 메틸이다. 일부 양태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 양태에서, R3은 클로로이다.
일부 양태에서, R3은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R4는 각각 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, 또는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R4는 -R6이다. 일부 양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 양태에서, R4는 -CN이다. 일부 양태에서, R4는 -NO2이다. 일부 양태에서, R4는 -OR이다. 일부 양태에서, R4는 -SR이다. 일부 양태에서, R4는 -NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 양태에서, R4는 메틸이다. 일부 양태에서, R4는 에틸이다. 일부 양태에서, R4는 시클로프로필이다.
일부 양태에서, R4는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 지방족 또는 -CN이다.
일부 양태에서, R5는 수소이다. 일부 양태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R5는 -CN이다.
일부 양태에서, R5는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이다.
일부 양태에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R6은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 선택적으로 치환된, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 선택적으로 치환된, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이거나; 또는 R1 및 X1 또는 X3은 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환을 형성하거나; 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 3 내지 6원 스피로 융합 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하거나; 또는 인접 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환; 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로시클릭 환, 또는 스피로 헤테로시클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 수소이다. 일부 양태에서, R7은 할로겐이다. 일부 양태에서, R7은 -CN이다. 일부 양태에서, R7은 -OR이다. 일부 양태에서, R7은 -SR이다. 일부 양태에서, R7은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R7은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R7은 -NR2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(R)3이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(R)2이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R7은 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R1 및 X1 또는 X3은 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 3 내지 6원 스피로 융합 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 인접 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 인접 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로시클릭 환, 또는 스피로 헤테로시클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R7은 플루오로이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 3원 또는 4원 스피로 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는 하기로부터 선택되는 바이시클릭 또는 트리시클릭 환이다:
Figure pct00187
일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00189
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00190
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00191
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00192
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00193
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00194
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00195
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00196
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00197
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00198
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00199
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00200
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00201
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00202
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00203
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00204
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00205
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00206
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00207
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00208
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00209
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00210
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00211
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00212
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00213
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00214
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00215
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00216
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00217
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00218
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00219
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00220
이다.
일부 양태에서, 환 A는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 B는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 B는 융합된 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 융합된 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00221
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00222
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00223
이다.
일부 양태에서, 환 B는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 C는 하기로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환이다:
Figure pct00224
일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00225
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00226
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00227
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00228
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00229
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00230
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00231
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00232
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00233
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00234
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00235
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00236
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00237
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00238
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00239
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00240
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00241
이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다.
일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00256
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00257
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00258
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00259
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00260
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00261
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00262
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00263
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 C는 하기로부터 선택되는 모노시클릭 또는 바이시클릭 환이다:
일부 양태에서, 환 C는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이다.
일부 양태에서, 환 D는 6 내지 10원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 D는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 D는 피리딜이다. 일부 양태에서, 환 D는 이소퀴놀린이다. 일부 양태에서, 환 D는 이미다조[1,2-a]피리딘이다.
일부 양태에서, 환 D는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 그리고 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 치환된다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 6원 아릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 각각은 독립적으로 그리고 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 치환된다.
일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00269
이다.
일부 양태에서, 환 E 및 환 G 각각은 독립적으로
Figure pct00270
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G 각각은 독립적으로
Figure pct00271
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G 각각은 독립적으로
Figure pct00272
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G 각각은 독립적으로
Figure pct00273
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G 각각은 독립적으로
Figure pct00274
이다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00275
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00276
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00277
이다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서 환 E는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된다.
일부 양태에서, 환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서 환 E는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J 각각은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 융합 환이고, 여기서 환 H는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된다.
일부 양태에서, 환 K는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴이다. 일부 양태에서, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 K는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된다.
일부 양태에서, 환 K는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 M은 하기로부터 선택된다:
일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00279
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00280
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00281
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00282
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00283
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00284
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00285
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00286
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00287
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00288
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00289
이다.
일부 양태에서, 환 M은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L1은 C1-3 지방족이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(D)(H)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(D)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -O-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2O-이다. 일부 양태에서, L1은 -S-이다. 일부 양태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -NRS(O)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)2NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -NRC(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)NR-이다.
일부 양태에서, L1은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 양태에서, 는 단일 결합이다. 일부 양태에서, 는 이중 결합이다.
일부 양태에서, 는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다. 일부 양태에서, m은 5이다. 일부 양태에서, m은 6이다. 일부 양태에서, m은 7이다. 일부 양태에서, m은 8이다. 일부 양태에서, m은 9이다. 일부 양태에서, m은 10이다. 일부 양태에서, m은 11이다. 일부 양태에서, m은 12이다. 일부 양태에서, m은 13이다. 일부 양태에서, m은 14이다. 일부 양태에서, m은 15이다. 일부 양태에서, m은 16이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다.
일부 양태에서, n은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, p는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, p는 1이다.
일부 양태에서, p는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 4이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은 이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00302
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00303
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00304
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00305
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00306
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00307
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00308
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00309
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00310
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00311
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00312
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00313
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00314
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00315
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00316
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00317
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00318
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00319
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00320
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00321
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00322
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00323
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00324
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-aa로부터의
Figure pct00325
인, 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-a-1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00326
;
여기서, X1, X2, X3, Ra, Rb, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, 환 A, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 X2가 탄소 원자이고, X3이 -CH2-이고, L1 이 공유 결합이고, 환 W가 시클로펜틸이고, 환 X가 피라졸릴인, 화학식 I-a-1의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-a-2의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00327
;
여기서, X1, Ra, Rb, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 A, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-nn으로부터의
Figure pct00328
인, 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-a-3의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00329
;
여기서, Ra, Rb, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, 환 D, 환 M, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 M이
Figure pct00330
이고, L1이 공유 결합이고, 환 W가 시클로펜틸이고, 환 X가 피라졸릴인, 화학식 I-a-3의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-a-4의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00331
;
여기서, Ra, Rb, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 D, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-aa로부터의
Figure pct00332
인, 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00333
;
여기서, X1, X2, X3, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, 환 A, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 X2가 탄소 원자이고, X3이 -CH2-이고, L1 이 공유 결합이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-b-1의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-2의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00334
;
여기서, X1, Ra, Rb, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 A, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 X2가 탄소 원자이고, X3이 -CH2-이고, L1이 공유 결합이고, 환 W가 2-피리도닐이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-b-1의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-3의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00335
;
여기서, X1, Ra, Rb, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 A, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 X2가 탄소 원자이고, X3이 -CH2-이고, L1이 공유 결합이고, 환 W가 2-피롤리도닐이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-b-1의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-4의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00336
;
여기서, X1, Ra, Rb, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 A, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-nn으로부터의
Figure pct00337
인, 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-5의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00338
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, 환 D, 환 M, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 M이
Figure pct00339
이고, L1이 공유 결합이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-6의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00340
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 D, 환 W, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 M이
Figure pct00341
이고, L1이 공유 결합이고, 환 W가 2-피리도닐이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-7의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00342
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 D, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 M이
Figure pct00343
이고, L1이 공유 결합이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-b-5의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-b-8의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00344
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 D, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-aa로부터의
Figure pct00345
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-c-1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00346
;
여기서, X1, X2, X3, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, 환 A, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 X2가 탄소 원자이고, X3이 -CH2-이고, L1이 공유 결합이고, 환 W가 페닐이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-c-1의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-c-2의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00347
;
여기서, X1, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 A, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-nn으로부터의
Figure pct00348
인, 화학식 I-c의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-c-3의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00349
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, 환 D, 환 M, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 M이
Figure pct00350
이고, L1이 공유 결합이고, 환 W가 페닐이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-c-3의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-c-4의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00351
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, 환 D, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-aa로부터의
Figure pct00352
인, 화학식 I-e의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-e-1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00353
;
여기서, X1, X2, X3, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, Ly, 환 A, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 X2가 탄소 원자이고, X3이 -CH2-이고, L1 이 공유 결합이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-e-1의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-e-2의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00354
;
여기서, X1, R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, Ly, 환 A, 환 Y, 환 Z, m, v, w, x, y 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-nn으로부터의
Figure pct00355
인, 화학식 I-e의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-e-3의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00356
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, L1, Lx, Ly, 환 D, 환 M, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y, 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 M이
Figure pct00357
이고, L1이 공유 결합이고, 환 X가 피리미디닐인, 화학식 I-e-3의 화합물을 제공하여, 하기 화학식 I-e-4의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00358
;
여기서, R3a, R7, Rw, Rx, Ry, Rz, L, Lx, Ly, 환 D, 환 W, 환 Y, 환 Z, n, q, v, w, x, y 및 z 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 또는 조합하여 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-oo-1, I-oo-2, I-oo-3, I-oo-4, I-oo-5, I-oo-6, I-oo-7, I-oo-8, I-oo-9 또는 I-oo-10의 화합물
Figure pct00359
Figure pct00360
또는 각각 하기 화학식 I-oo'-1, I-oo'-2, I-oo'-3, I-oo'-4, I-oo'-5, I-oo'-6, I-oo'-7, I-oo'-8, I-oo'-9 또는 I-oo'-10의 화합물
Figure pct00361
Figure pct00362
또는 각각 하기 화학식 I-oo"-1, I-oo"-2, I-oo"-3, I-oo"-4, I-oo"-5, I-oo"-6, I-oo"-7, I-oo"-8, I-oo"-9 또는 I-oo"-10의 화합물
Figure pct00363
Figure pct00364
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하고,
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
변수
Figure pct00365
, X, X1, X2, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m 및 n 각각은 WO 2017/007612 및 US 2018/0134684에 정의되고 기재된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I-oo-1, I-oo-2, I-oo-3, I-oo-4, I-oo-5, I-oo-6, I-oo-7, I-oo-8, I-oo-9, I-oo-10, I-oo'-1, I-oo'-2, I-oo'-3, I-oo'-4, I-oo'-5, I-oo'-6, I-oo'-7, I-oo'-8, I-oo'-9, I-oo'-10, I-oo"-1, I-oo"-2, I-oo"-3, I-oo"-4, I-oo"-5, I-oo"-6, I-oo"-7, I-oo"-8, I-oo"-9 또는 I-oo"-10의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고,
여기서,
Figure pct00366
은
Figure pct00367
또는
Figure pct00368
이고;
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2' NR2'C(O), Y1―O, Y1―NH, Y1―NR2, Y1―C(O), Y1―C(O)O, Y1―OC(O), Y1―C(O)NR2' 또는 Y1―NR2'C(O)이고, 여기서 Y1　은 C1-C6　알킬렌, C2-C6　알케닐렌, 또는 C2-C6　알키닐렌이고;
X는 C(O) 또는 C(R3)2 이고;
X1-X2는 C(R3)=N 또는 C(R3)2―C(R3)2이고;
R1　각각은 독립적으로 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6　알킬, 또는 C1-C6　알콕시이고;
R2는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C3-C8　시클로알킬, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, C(O)―C1-C6　알킬, C(O)―C2-C6　알케닐, C(O)―C3-C8　시클로알킬, 또는 C(O)-3 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, R2　는 선택적으로 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8　시클로알킬, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-C10　아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 C3-C8　시클로알킬, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-C10　아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 각각은 선택적으로 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, 또는 C1-C6　할로알콕시 중 하나 이상으로 추가로 치환되고;
R2'는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C3-C8　시클로알킬, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬이고, R2'　가 H가 아닐 경우 이는 선택적으로 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8　시클로알킬, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-C10　아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 치환되고, 여기서 C3-C8　시클로알킬, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, C6-C10　아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 각각은 선택적으로 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, 또는 C1-C6　할로알콕시 중 하나 이상으로 추가로 치환되고;
R3　각각은 독립적으로 C6-C10　아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 H 또는 C1-C3　알킬이고;
R3' 각각은 독립적으로 C1-C3　알킬이고;
R4　각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3　알킬이거나; 또는 2개의 R4가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6　카르보시클, 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클을 형성하고;
R5　는 H, C1-C3　알킬, F, 또는 Cl이고;
Ra　각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6　알킬이고;
Rb는 H 또는 토실(tosyl)이고;
t는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-pp-1, I-pp-2, I-pp-3, I-pp-4, I-pp-5, 또는 I-pp-6의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00369
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 A, G, G', Q1, Q2, Q3, Q4, R, R', W, X, Y, Z, , 및 n 각각은 WO 2016/197114 및 US 2018/0147202에 정의되고 기재된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00371
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00372
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00373
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00374
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00375
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00376
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00377
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00378
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00379
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-qq-1, I-qq-2, 또는 I-qq-3의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00380
Figure pct00381
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X, 및 n 각각은 WO 2017/197051 에 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함되고,
Figure pct00383
은 R1에 부착되고, R1 및 R2가 결합하여 형성된 환 또는 R12의 부착 부위의 R17은 WO 2017/197051에 정의된 바와 같고 이는
Figure pct00384
이 R12 치환체를 대신한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-rr-1, I-rr-2, I-rr-3, 또는 I-rr-4의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00385
Figure pct00386
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X, 및 n 각각은 WO 2018/237026에 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함되고, WO 2018/237026에 정의된 바와 같이
Figure pct00388
은 R12의 부착 부위의 R1 또는 R16에 부착되고, 이는
Figure pct00389
이 R12 치환체를 대신한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-ss-1 또는 I-ss-3의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00390
Figure pct00391
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R14 및 R16 각각은 WO 2018/237026에 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함되고, WO 2018/237026에 정의된 바와 같이
Figure pct00392
은 R12의 부착 부위의 R1 또는 R16에 부착되고, 이는
Figure pct00393
이 R12 치환체를 대신한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-tt-1, I-tt-2, I-tt-3, I-tt-4, I-tt-5, I-tt-6, I-tt-7, 또는 I-tt-8의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00394
Figure pct00395
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, L, x, y, 및 각각은 WO 2017/161119에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-uu의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00397
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 A, B, C, W, X, Y, 및 Z 각각은 US 5,721,246에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-vv의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00398
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, 및 n 각각은 WO 2019/043214에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
일부 양태에서, LBM은 문헌 [Varfolomeev, E. et al., IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81]에 인용된 IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 예를 들어, 하기와 같다:
Figure pct00399
;
여기서,
Figure pct00400
은 변형 가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-ww-1, I-ww-2, I-ww-3, I-ww-4, 또는 I-ww-5의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00401
Figure pct00402
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1', R2', R3', X, 및 X' 각각은 WO 2013/106643 및 US 2014/0356322에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-xx-1, I-xx-2, I-xx-3, I-xx-4, I-xx-5 또는 I-xx-6의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00403
Figure pct00404
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1', R2', R3', R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X', Y, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 o 각각은 WO 2016/149668 및 US 2016/0272639에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 LBM
Figure pct00405
주위의 괄호로 표시된 것은,
Figure pct00406
모이어티가 임의의 가용한 변형 가능한 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자에서 상기 LBM에 공유 결합되어 있음을 의미한다. 명확성을 위해 그리고 예를 들어, 하기 LBM 화합물 구조에서 이러한 가용한 변형 가능한 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자가 아래에 도시되어 있으며, 여기서 각 물결 모양 결합은
Figure pct00407
Figure pct00408
에 대한 부착 지점을 정의한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-yy-1, I-yy-2, 또는 I-yy-3의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00409
Figure pct00410
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2 및 o 각각은 WO 2016/118666 및 US 2016/0214972에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 CRBN 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고 이에 의해 각각 하기 화학식 I-zz-1, I-zz-2, I-zz-3, I-zz-4, I-zz-5, I-zz-6, 또는 I-zz-7의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00411
Figure pct00412
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z 각각은 WO 2017/176958에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-zz'-1, I-zz"-1, I-zz'-2, I-zz"-2, I-zz'-3, I-zz"-3, I-zz'-4, I-zz"-4, I-zz'-7, 또는 I-zz"-7의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00413
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z 각각은 WO 2017/176958에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 MDM2 (즉, 인간 이중 미닛 2(human double minute 2) 또는 HDM2) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-aaa-1, I-aaa-2, I-aaa-3, I-aaa-4, I-aaa-5, I-aaa-6, I-aaa-7, I-aaa-8, I-aaa-9, I-aaa-10, I-aaa-11, I-aaa-12, I-aaa-13, I-aaa-14, I-aaa-15, I-aaa-16, I-aaa-17, 또는 I-aaa-18의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R1", A, A', A", X, Y 및 Z 각각은 WO 2017/011371 및 US 2017/0008904에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 MDM2 (즉, 인간 이중 미닛 2 또는 HDM2) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-aaa-19, I-aaa-20, 또는 I-aaa-21의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00417
여기서, 변수 R12c, R12d, R13, R17, R18b, R18c, R18d, A5, A6, A7, Q1, 및 Ar 각각은 WO 2017/176957 및 US2019/127387에 기재되고 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-bbb-1, I-bbb-2, I-bbb-3, 또는 I-bbb-4의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00418
Figure pct00419
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 WO 2017/011590 및 US 2017/0037004에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티, DCAF15 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고; 이에 의해 각각 하기 화학식 I-ccc-1, I-ccc-2, 또는 I-ccc-3의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00420
Figure pct00421
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1, X2a, 및 X3a 각각은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X4a 및 X5a 각각은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2, R3b, 및 R4a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR,
-NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카르보시클릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 포화 헤테로시클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 융합 환이고;
환 Ba는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-ccc-1의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식I-ccc'-1 또는 I-ccc"-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00424
여기서, CBM, L, 환 Aa, X1, X2a, X3a, R1, R2 및 m은 상기 기재된 바와 같다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1, X2a, 및 X3a 각각은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X1은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X2a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X2a는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X3a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X3a는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4 및 X5 각각은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X4a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X4a는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X5a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X5a는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2, R3b, 및 R4a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3b는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R3b는 메틸이다.
일부 양태에서, R3b는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, R4a는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R4a는 메틸이다.
일부 양태에서, R4a는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이다.
일부 양태에서, R5a는 t-부틸이다.
일부 양태에서, R5a는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이다.
일부 양태에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 양태에서, R6은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카르보시클릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 포화 헤테로시클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택된 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 융합된 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 융합된 5 내지 7원 부분 포화 카르보시클릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 7원 부분 포화 헤테로시클릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 융합된 페닐이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ba는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Ba는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Ba는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Ba는
Figure pct00432
이다.
일부 양태에서, 환 Ba는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Ca는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Ca는
Figure pct00433
이다.
일부 양태에서, 환 Ca는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, o는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, o는 0이다. 일부 양태에서, o는 1이다. 일부 양태에서, o는 2이다. 일부 양태에서, o는 3이다. 일부 양태에서, o는 4이다.
일부 양태에서, o는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 4이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL 결합 모이어티이고 이에 의해 하기 화학식 I-ddd의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R9, R10, R11, R14a, 및 R15 각각은 WO 2017/030814, WO 2016/118666, 및 US 2017/0327469에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL 결합 모이어티이고 이에 의해 하기 화학식 I-eee-1 또는 I-eee-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 X, W, R9, R10, R11, R14a, 및 R14b, R15, R16, 및 o 각각은 WO 2017/030814, WO 2016/118666, 및 US 2017/0327469에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 IAP 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-fff의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00436
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5 각각은 WO 2014/044622, US 2015/0225449, WO 2015/071393, 및 US 2016/0272596에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 MDM2 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-ggg의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00437
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 문헌 [Hines, J. et al., Cancer Res. (DOI:　10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 DCAF16 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-hhh의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00438
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 문헌 [Zhang, X. et al., bioRxiv (doi:　https://doi.org/10.1101/443804)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 RNF114 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-iii의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00439
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 문헌 [Spradin, J.N. et al., bioRxiv (doi:　https://doi.org/10.1101/436998)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 RNF4 결합 모이어티이고 이에 의해 하기 화학식 I-jjj의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00440
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 문헌 [Ward, C.C., et al., bioRxiv (doi:　https://doi.org/10.1101/439125)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL 결합 모이어티이고 이에 의해 하기 화학식 I-nnn-1 또는 I-nnn-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00441
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R2, R3, X, 및 Y 각각은 WO 2019/084026에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 VHL 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-ooo-1 또는 I-ooo-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00442
Figure pct00443
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R3 및 Y 각각은 WO 2019/084030에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제(세레블론) 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-ppp-1, I-ppp-2, I-ppp-3, 또는 I-ppp-4의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R4, R10, R11, R15, R16, R17, W1, W2, 및 X 각각은 WO 2019/099868에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함되며, WO 2018/237026에 정의된 바와 같이
Figure pct00446
은 R12의 부착 부위의 R17 또는 R16에 부착되고, 이는
Figure pct00447
이 R12 치환체를 대신한다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00448
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00449
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00450
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00451
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00452
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00453
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00454
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00455
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00456
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00457
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00458
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00459
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00460
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00461
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00462
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00463
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00464
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00465
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00466
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00467
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00468
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00469
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00470
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00471
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00472
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00473
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00474
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00475
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00476
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00477
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식I-qqq의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00478
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며,
X1 각각은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00479
, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이고;
X2 및 X3 각각은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이고;
Z1 및 Z2은 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
환 A는 벤조; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합 환이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R1 각각은 독립적으로 수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CR2F, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3으로부터 선택되거나; 또는
2개의 R1 기는 선택적으로 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 8원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나, 또는
동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 탄소 또는 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
R2 는
Figure pct00482
또는 수소이다.
환 B는 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 B는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된고;
R3 각각은 독립적으로 수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3로부터 선택되고;
R4 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기로부터 선택되고;
는 단일 또는 이중 결합이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1 각각은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00484
, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, X1은 -O-이다. 일부 양태에서, X1은 -NR-이다. 일부 양태에서, X1은 -CF2-이다. 일부 양태에서, X1은
Figure pct00486
이다. 일부 양태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X1은 이다.
특정 양태에서, X1은 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 이다.
특정 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4는 공유 결합, -CH2-, -CR2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00490
, -C(O)-, -C(S)-, 또는 이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z1 및 Z2은 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
일부 양태에서, Z1 및 Z2은 독립적으로 탄소 원자이다. 일부 양태에서, Z1 및 Z2은 독립적으로 질소 원자이다.
특정 양태에서, Z1 및 Z2은 독립적으로 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는 벤조; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 벤조이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 A는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L1은 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 -C(O)-이다.
특정 양태에서, L1은 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1 각각은 독립적으로 수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CR2F, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3이거나; 또는 2개의 R1 기는 선택적으로 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 8원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 R4이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -NO2이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -CF2R이다. 일부 양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 양태에서, R1은 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, R1은 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(S)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -SiR3이다. 일부 양태에서, 2개의 R1 기는 선택적으로 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 8원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
특정 양태에서, R1 각각은 독립적으로 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나, 또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 탄소 또는 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, R은 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 탄소 또는 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2 는
Figure pct00492
또는 수소이다.
일부 양태에서, R2 는
Figure pct00493
이다. 일부 양태에서, R2 는 수소이다.
특정 양태에서, R2는 독립적으로 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 B는 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 B는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된다.
일부 양태에서, 환 B는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 B는 선택적으로 1 내지 2개의 옥소 기로 추가 치환된다.
특정 양태에서, 환 B는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3 각각은 독립적으로 수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 R4이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -NO2이다. 일부 양태에서, R3은 -OR이다. 일부 양태에서, R3은 -SR이다. 일부 양태에서, R3은 -NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -CF2R이다. 일부 양태에서, R3은 -CF3이다. 일부 양태에서, R3은 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, R3은 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -SiR3이다.
특정 양태에서, R3은 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R4 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기로부터 선택된다.
일부 양태에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R4는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환이다. 일부 양태에서, R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R4는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 양태에서, 는 단일 결합이다. 일부 양태에서, 는 이중 결합이다.
특정 양태에서, 는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
특정 양태에서, m은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다.
특정 양태에서, n은 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, o는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, o는 0이다. 일부 양태에서, o는 1이다. 일부 양태에서, o는 2이다.
특정 양태에서, o는 하기 표 1에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3가 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공함으로써, 화학식 I-qqq-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00498
여기서, CBM, L, L1, R1, R2, 및 m 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 하기와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1, X2 및 X3가 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공함으로써, 화학식 I-qqq-12의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서, CBM, L, L1, R1, R2, 및 m 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00500
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00501
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00502
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00503
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00504
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00505
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00506
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00507
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1에 있는 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 RPN13 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-rrr의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00508
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 A, Y, 및 Z 각각은 WO 2019/165229에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 문헌[Shanmugasundaram, K. et al, J. Bio. Chem. 2019, doi:　10.1074/jbc.AC119.010790]에 기술된 Ubr1 결합 모이어티이고 (그 전문이 본원에 참조로서 포함된다), 이에 의해 하기 화학식 I-sss-1 또는 I-sss-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00509
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-uuu-1, I-uuu-2, I-uuu-3 또는 I-uuu-4의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00510
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 Y, A1 및 A3 각각은 WO 2019/236483에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 인간 켈치(kelch) 유사 ECH 관련 단백질 1(KEAP1)이고, 이에 의해 하기 화학식 I-vvv의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00511
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 KEAP1 결합 모이어티이고, 문헌[Lu et al., Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9]에 인용된 바와 같고, 이에 의해 하기 화학식 I-www의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00512
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 KEAP1-NRF2 결합 모이어티이고, 이에 의해 하기 화학식 I-xxx 또는 I-xxx-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00513
Figure pct00514
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R, R1, R5, 및 R8 각각은 WO 2020/018788에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 LBM은 KEAP1-NRF2 결합 모이어티이고, 문헌[Tong et al., "Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone", ChemRxiv 2020]에 인용된 바와 같고, 이에 의해 하기 화학식 I-yyy-1 또는 I-yyy-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00515
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00516
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00517
이다.
분해 유도 모이어티 (Degradation Inducing Moiety, DIM)
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00518
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, DIM는 LBM, 라이신 모방체 또는 수소 원자로부터 선택되는 분해 유도 모이어티이다.
일부 양태에서, DIM는 LBM은 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 LBM이다. 일부 양태에서, DIM는 LBM은 라이신 모방체이다. 일부 양태에서, CDK2 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 결합은 라이신 모방체의 작용에 의해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 CDK2 단백질에 결합하면, 라이신을 모방하는 모이어티가 유비퀴틴화를 거쳐 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 CDK2 단백질을 마크한다.
일부 양태에서, DIM는
Figure pct00519
이다. 일부 양태에서, DIM는
Figure pct00520
이다. 일부 양태에서, DIM는
Figure pct00521
이다.
일부 양태에서, DIM는 하기 표 2에 표시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 하기 화학식 I-aaaa의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00522
여기서, CBM 및 L 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 하기 화학식 I-aaaa-1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00523
여기서, CBM 및 L 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 하기 화학식 I-aaaa-2의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00524
여기서, CBM 및 L 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명은, DIM이 라이신 모방체 , 또는 인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 이에 의해 각각 하기 화학식 I-bbbb-1, I-bbbb-2, 또는 I-bbbb-3의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
여기서, L 및 CBM은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 변수 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z' 및 k 각각은 미국 특허번호 7,622,496에 기재되고 정의된 바와 같고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
수소 원자
일부 양태에서, DIM은 수소 원자이다. 일부 양태에서, CDK2 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 결합은 DIM이 수소 원자인 제공된 화합물을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 CDK2 단백질에 결합하면, 수소인 모이어티가 유비퀴틴화를 촉진하여 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 CDK2 단백질을 마크한다.
일부 양태에서, DIM는 하기 표 2에 표시된 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 DIM이 수소 원자인 하기 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 하기 화학식 I-cccc의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00529
여기서, CBM 및 L 각각은 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 단독으로 및 조합하여 사용된다.
링커(L)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 CBM을 LBM에 연결하거나 CBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 CBM을 LBM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 양태에서, L은 CBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 양태에서, L은 CBM을 라이신 모방체에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
Figure pct00530
로 대체되고,
여기서, -Cy- 각각은 독립적으로 페닐레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐, 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 환이고;
R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 2가 페닐레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보시클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 선택적으로 치환된 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, -Cy-는 이다. 일부 양태에서, -Cy-는 이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00533
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00534
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00535
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00536
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00537
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00538
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00539
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00540
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00541
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00542
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00543
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00544
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00545
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00546
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00547
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00548
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00549
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00550
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00551
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00552
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00553
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00554
이다.
일부 양태에서, -Cy-는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, -Cy-는 하기 표 2에 표시된 것으로부터 선택된다.
일부 양태에서, r은 0이다. 일부 양태에서, r은 1이다. 일부 양태에서, r은 2이다. 일부 양태에서, r은 3이다. 일부 양태에서, r은 4이다. 일부 양태에서, r은 5이다. 일부 양태에서, r은 6이다. 일부 양태에서, r은 7이다. 일부 양태에서, r은 8이다. 일부 양태에서, r은 9이다. 일부 양태에서, r은 10이다.
일부 양태에서, r은 하기 표 2에 표시된 것으로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은 -NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10지방족)-NR-(C1-10지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10지방족)-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NR-(C1-10지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-O-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은-(CH2)1-10-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00555
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00556
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00557
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00558
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00559
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00560
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00561
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00562
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00563
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00564
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00565
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00566
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00567
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00568
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00569
이다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00570
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00571
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00572
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00573
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00574
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00575
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00576
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00577
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00578
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00579
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00581
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00582
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00583
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00584
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00585
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00586
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00587
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00588
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00589
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00590
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00591
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00592
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00593
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00594
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00595
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00596
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00597
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00598
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00599
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00600
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00601
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00602
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00603
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00604
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00605
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00606
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00607
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00608
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00609
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00610
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00611
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00612
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00613
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00614
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00615
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00617
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00618
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00620
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00621
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00622
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00623
이다. 일부 양태에서, L은
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이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00625
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00626
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00627
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00628
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00629
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00630
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00631
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00632
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00633
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00634
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00635
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00636
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00637
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00638
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00639
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00640
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00641
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00642
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00643
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00644
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00645
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00646
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00647
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00648
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00649
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00650
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00651
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00652
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00653
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00654
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00655
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00656
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00657
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00658
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00659
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00660
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00661
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00662
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00663
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00664
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00665
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00666
이다.
Figure pct00667
일부 양태에서, L은 하기 표 B에 표시된 것으로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은 하기 표 1에 표시된 것으로부터 선택된다.
제한 없이, L의 CBM 및 DIM로의 부착 지점은, 예를 들어, L이
Figure pct00668
,
Figure pct00669
또는
Figure pct00670
인 경우일 수 있다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00671
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00672
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00673
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00674
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00675
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00676
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00677
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00678
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00679
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00680
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00681
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00682
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00683
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00684
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00685
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00686
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00687
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00688
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00689
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00690
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00691
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00692
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00693
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00694
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00695
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00696
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00697
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00698
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00699
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00700
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00701
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00702
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00703
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00704
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00705
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00706
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00707
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CBM이
Figure pct00708
이고, LBM은 하기 표 A에 있는 임의의 것들로부터 선택되고, L은 하기 표 B에 있는 임의의 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
[표 A]
Figure pct00709
Figure pct00712
Figure pct00713
[표 B]
Figure pct00714
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재되고 개시된 CBM, 상기 표 A에 기재된 LBM 및 상기 표 B에 기재된 링커를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물은 아래 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
Figure pct00775
Figure pct00776
Figure pct00777
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 2에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
4. 본 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사 화합물에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반(semi)-합성 방법 및 본원의 실시예에 상세히 기재된 방법에 의해 제조 또는 분리될 수 있다.
특정 보호기, 이탈기 또는 형질전환 조건이 묘사된 하기 반응식에서, 당업자는 다른 보호기, 이탈기 및 형질전환 조건이 또한 적합하고 고려된다는 것을 인식할 것이다. 이러한 그룹 및 변환은 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 표현 "산소 보호기"는 예를 들면 카보닐 보호기, 히드록실 보호기 등을 포함한다. 히드록실 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며 각각 전문이 참조로서 본원에 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것들을 포함한다. 적합한 히드록실 보호기의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 특정 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예컨대 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라히드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며 각각 전문이 참조로서 본원에 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것들을 포함한다. 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카바메이트, 시클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 기의 예는 t-부틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥소카보닐(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
이하 반응식에서, 반응성 모이어티(예를 들어, 아민, 알코올 등)를 갖도록 형성된 제공된 화합물에서, 상기 반응성 모이어티의 반응성은 이후 제자리에서(in situ) 또는 별도의 합성 단계 동안 제거될 수 있는 적절한 보호기를 사용함으로써 마스킹질 수 있다는 것은 도시되지 않았지만, 당업자에게는 일반적으로 인식되고 잘 알려져 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시된 반응식 1에 따라 제조된다.
반응식 1: 화학식 I 화합물의 합성
Figure pct00781
상기 반응식 1에 표시된 바와 같이, 용매(예: DMF) 중의 염기(예: DIPEA)의 존재 하에 커플링제를 사용하여 아민 A-1을 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 파형 결합, 는 CBM 및 A-1의 말단 아미노기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-2의 말단 카르복실기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 상기 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HATU, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식 2에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 2: 화학식 I 화합물의 합성
Figure pct00783
상기 반응식 2에 표시된 바와 같이, 용매(예: DMF) 중의 염기(예: DIPEA)의 존재 하에 커플링제를 사용하여 아민 A-4를 산 A-3에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 파형 결합, 는 CBM 및 A-3의 말단 아미노기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-4의 말단 카르복실기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 상기 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HATU, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식 3에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 3: 화학식 I 화합물의 합성
Figure pct00785
상기 반응식 3에 표시된 바와 같이, 용매(예: DMF) 중의 염기(예: DIPEA)의 존재 하에 아민 A-5에 의한 불소 A-6의 SNAr 치환이 작용하여 이차 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 파형 결합, 는 CBM 및 A-5의 말단 아미노기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식 4에 따라 일반적으로 제조된다.
반응식 4: 화학식 I 화합물의 합성
Figure pct00787
상기 반응식 4에 표시된 바와 같이, 용매(예: DMF) 중의 염기(예: DIPEA)의 존재 하에 아민 A-8에 의한 불소 A-7의 SNAr 치환이 작용하여 이차 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 파형 결합, 는 DIM 및 A-8의 말단 아미노기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
반응식 5: 화학식 I 화합물의 합성
Figure pct00789
상기 반응식 5에 표시된 바와 같이, 용매(예: DMF/THF) 중의 환원제(예: NaHB(OAc)3) 및 염기(예: KOAc)의 존재 하에 알데히드 A-9 및 아민 A-10의 혼합물에 의한 환원성 아미네이션(amination)이 작용하여 이차 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 파형 결합, 는 DIM 및 A-10의 말단 아미노기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
당업자는 지방족 기, 알코올, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴과 같은, 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 작용기가 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화, 수화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 상호 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]을 참조한다. 이러한 상호전환은 전술된 기술들 중 하나 이상을 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법들이 아래 예시에서 설명된다.
5. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 CDK 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 CDK 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 제형화하여, 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물을 제형화하여, 환자에게 경구 투여한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 피험자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 저해성 또는 분해성 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저해성 활성 대사산물 또는 이의 잔류물"은 대사산물 또는 이의 잔류물이 CDK 단백질 또는 이의 돌연변이체의 저해제이기도 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "분해성 활성 대사산물 또는 이의 잔류물"은 대사산물 또는 이의 잔류물이 CDK 단백질 또는 이의 돌연변이체의 분해제이기도 함을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들면 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tween, Span 및 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그렇지 않으면, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도세카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로 제형화되거나 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
조성물을 단일 투여형으로 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 체중 1kg당 0.01 내지 100 mg/일(day)인 화합물의 용량이 이러한 조성물을 수령하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나아제 활성의 분해 및/또는 저해에 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "CDK1-매개된", "CDK2-매개된", "CDK3-매개된", "CDK4-매개된", "CDK5-매개된", "CDK6-매개된", "CDK7-매개된", "CDK8-매개된" 및/또는 "CDK9-매개된" 장애, 질환, 및/또는 병태는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, 및/또는 CDK9 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 일부 양태에서, "CDK2-매개된"이라는 용어는 또한 CCNE(예컨대, CCNE1) 또는 그 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다.
본 개시의 화합물은 CDK2 또는 CDK2 및 CCNE1을 분해할 수 있으며, 따라서 기저 병리가 CDK2에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질병에는 암 및 증식 장애를 갖는 기타 질환이 포함된다. 일부 양태에서, 본 개시는 암성 종양의 성장이 억제되도록 하는 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 생체 내에서 개체 또는 환자를 치료하는 것을 제공한다. 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CDK2 활성을 활성화하는 수차를 갖는 암성 종양의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 여기에는 난소암, 자궁 암육종 및 유방암과 같은 CCNE1의 증폭 또는 과발현 및 유방암 및 흑색종과 같은 p27 비활성화를 특징으로 하는 질환(예컨대, 암)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 방법의 일부 양태에서, 환자는 인간 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 발현 수준이 대조군 CCNE1의 발현 수준보다 높은 것으로 이전에 결정된 적이 있다. 또는, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 아래에 설명된 바와 같이 다른 약제 또는 표준 암 치료제와 함께 사용될 수 있다. 일 양태에서, 본 개시는 시험관 내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 종양 세포를 시험관 내에서 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 개시는 개체 또는 환자에서 CCNE1 증폭 및 과발현을 갖는 종양 세포의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 CDK2를 억제하는 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 CDK2를 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CDK2를 억제하는 방법이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 CDK2 및 CCNE1를 억제하는 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 CDK2 및 CCNE1를 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CDK2 및 CCNE1를 억제하는 방법이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 CDK2를 분해하는 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 CDK2를 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CDK2를 분해하는 방법이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 CDK2를 분해하고 CCNE1를 억제하는 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 CDK2 및 CCNE1와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CDK2를 분해하고 CCNE1를 억제하는 방법이다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 CDK2 및 CCNE1를 분해하는 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 CDK2 및 CCNE1과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은, 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CDK2 및 CCNE1를 분해하는 방법이다.
일부 양태에서, 암 치료 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 (이를 필요로 하는) 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 암은 난소암 또는 유방암이며, CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 한다.
일부 양태에서, 환자의 CDK2와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 과발현과 관련된다.
일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 N-myc 증폭 신경모세포종 세포 (문헌 [Molenaar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106(31):12968-12973] 참조), K-Ras 돌연변이 폐암 (문헌 [Hu, S., et al., Mol. Cancer Ther., 2015, 14(11):2576-85] 참조), 및 FBW7 돌연변이 및 CCNE1 과발현 암 (문헌 [Takada et al., Cancer Res., 2017, 77(18):4881-4893)] 참조)이다.
일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 폐 편평상피세포암, 폐 선암, 췌장 선암, 유방 침윤성 암, 자궁 암 육종, 난소 장액성 방광 선암, 위 선암, 식도암, 방광 요로상피암, 중피종 또는 육종이다.
일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 폐 선암, 유방 침윤성 암종, 자궁 암 육종, 난소 장액성 방광 선암 또는 위 선암이다.
일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 선암, 암종 또는 방광선암이다.
일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 자궁암, 난소암, 위암, 식도암, 폐암, 방광암, 췌장암 또는 유방암이다.
일부 양태에서, CDK2와 관련된 질환 또는 장애는 암이다.
일부 양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하는 난소암 또는 유방암이다.
일부 양태에서, 유방암은 화학요법 또는 방사선요법 내성 유방암, 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/6 억제에 대한 일차적 또는 후천적 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다.
본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암의 예에는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부암 또는 안구 내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁내막 암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도 암, 음경 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프 모구 백혈병, 만성 림프 구성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프 구성 림프종, 방광암, 신장 암 또는 요도 암, 신장 골반 암종을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관 신생, 척추축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피암, 편평세포암, T세포 림프종, 석면에 의해 유발된 암을 포함한 환경 유발 암 및 상기 암들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물은 또한 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료 가능한 암은 흑색종(예: 전이성 악성 흑색종, BRAF 및 HSP90 억제 저항성 흑색종), 신장암(예: 투명 세포 암종), 전립선암(예: 호르몬 불응성 전립선 선암), 유방암, 대장암, 폐암(예: 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평상피세포 두경부암, 요로상피암(예: 방광) 및 고 마이크로위성 불안정성(high microsatellite instability, MSIhigh)을 갖는 암을 포함한다. 또한 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 사용하여 성장을 억제할 수 있는 불응성 또는 재발성 악성 종양을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암은 고형 종양(예를 들어, 전립선암, 대장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교 모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암 [예를 들어, 림프종, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 백혈병, DLBCL, 거대세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포형 포함), 호지킨 림프종 또는 다발골수종] 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암은 담관암종, 담관암, 삼중음성유방암, 횡문근육종, 소세포폐암, 평활근육종, 간세포암종, 유잉육종, 뇌암, 뇌종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저세포암종, 연골육종, 상피육종, 안구암, 난관암, 위장관암, 위장관기질종양, 모상세포백혈병, 장암, 도세포암, 구강암, 구강암, 인후암, 후두암, 입술암, 중피종, 목암, 비강암, 안암, 안구암 흑색종, 골반암, 직장암, 신세포암종, 타액선암, 부비강암, 척수암, 혀암, 관형암종, 요도암 및 요관암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 겸상 적혈구 질환 및 겸상 적혈구 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 적응증에는 혈액암, 육종, 폐암, 위장관암, 비뇨생식기암, 간암, 뼈암, 신경계암, 부인암 및 피부암이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 혈액암에는 림프종, 및 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML)과 같은 백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 맨틀세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포형 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예: 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구증가증(PV) 및 필수 혈소판증가증(ET)), 골수이형성증후군(MDS), T세포 급성 림프모구 림프종(T-ALL) 및 다발성 골수종(MM)이 포함된다.
예시적인 육종에는 연골 육종, 유잉(Ewing's) 육종, 골 육종, 횡문근 육종, 혈관 육종, 섬유 육종, 지방 육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근 육종, 섬유종, 지방종, 하마토마 및 기형종이 포함된다.
예시적인 폐암에는 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 기관지 원발성 암종, 편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암, 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 하마종 및 중피종이 포함된다.
예시적인 위장 암에는 식도암(편평 세포 암종, 선암종, 평활근 육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근 육종), 췌장암(관 선암종, 인슐린종, 글루카고노마, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 바이포마), 소장(선암, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시(Kaposi's) 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암, 관상 선종, 융모 선종, 함마종, 평활근종) 및 결장암이 포함된다.
예시적인 비뇨 생식기 암에는 신장암(선암, 윌름 종양[신세포종]), 방광 및 요도 암(편평세포암, 전이성 세포암, 선암), 전립선암(선암, 육종) 및 고환(정낭종, 기형종, 배아암, 기형암, 융모막암, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종)이 포함된다.
예시적인 간암에는 간종(간세포암), 담관암, 간 모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종이 포함된다.
예시적인 골암에는, 예를 들어, 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 연골종, 골연골종(골연골성 외상), 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골 점액 섬유종, 골형성 골종 및 거대 세포 종양이 포함된다.
예시적인 신경계 암은 두개골 암(골종, 혈관종, 육아종, 잔종, 변형성 골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌수막종, 생식세포종(송과종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수암(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 및 신경모세포종 및 레르미트-듀클로스(Lhermitte-Duclos)병을 포함한다.
예시적인 부인과 암에는 자궁암(자궁내막암), 자궁경부암(자궁경부암, 종양 전 자궁경부 이형성증), 난소암(난소암(장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 분류되지 않은 암종), 과립구-피질 세포 종양, 세르톨리-레이딕(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 생식선종, 악성 기형종), 외음부암(편평세포암, 상피내암, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명세포암, 편평세포암, 보트리이드 육종(배아 횡문근육종)), 나팔관암(암종)이 포함된다.
예시적인 피부 암에는 흑색종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종 및 켈로이드가 포함된다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질병 및 적응증은 겸상 적혈구 질환(예: 겸상 적혈구 빈혈), 삼중 음성 유방암(TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암 및 요로상피암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 만족스러운 약리학적 프로파일, 및 독성학적 프로파일, 대사 및 약동학적 특성, 용해도 및 투과성과 같은 유망한 바이오의약품 특성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 적절한 바이오 의약품 특성의 결정은 당업자의 지식(예: 세포의 세포 독성 결정 또는 잠재적 독성을 결정하기 위한 특정 표적 또는 채널의 억제)의 범위 내에서 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연 또는 진행 저해를 지칭한다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 가해질 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재시에 가해질 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 증상이 시작되기 전에 감수성 개체에 가해질 수 있다. 예를 들면 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
상호 교환적으로 사용되는 "개체" 또는 "환자"라는 용어는 포유류, 바람직하게는 생쥐, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하는 모든 동물을 지칭하며, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
"치료적 유효량"이라는 문구는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고자 하는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 언급된 임의의 질환의 발병 위험을 예방하거나 감소시키는 데 유용하며, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 아직 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체의 질환, 병태 또는 장애 발병 위험을 예방하거나 감소시키는 데 유용하다.
하나 이상의 다른 치료제(들)와의 병용 투여
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제(therapeutic agent)가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 이는, 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하고 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가의 치료 제제를 유효량으로 동시에 또는 순차적으로 공동투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 하나의 추가의 치료 제제를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 2개의 추가의 치료 제제를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 제제 또는 제제들의 병용은 상승적으로 작용한다.
본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정과, 예를 들면 호르몬 또는 방사선 투여와 병용하여 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은, 특히, 방사선요법(radiotherapy)에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위한 방사선민감제(radiosensitizer)로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 병용 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은 고정 조합의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 화합물의 투여를 엇갈리게 하거나 서로 독립적으로 제공하거나, 또는 고정된 조합과 하나 이상의 다른 치료 화합물을 병용하여 투여한다. 본 발명의 화합물은, 특히, 화학요법, 방사선요법(radiotherapy), 면역요법(immunotherapy), 광요법(phototherapy), 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 함께 종양 요법(tumor therapy)을 위해 추가로 또는 부가적으로 투여될 수 있다. 전술된 바와 같이, 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법(adjuvant therapy)과 마찬가지로 장기간 요법(long-term therapy)도 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 예를 들면 위험에 처한 환자의 화학예방 요법(chemopreventive therapy)이다.
하나 이상의 다른 치료 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 치료 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료 제제 및 본 발명의 화합물 및 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 예를 들어, 서로로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제 및 본 발명의 화합물 및 조성물은 다중 투여 요법으로서 24시간 초과 간격으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료 제제와 별도의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 또는 단일 단위 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 하나 이상의 다른 치료 제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 제제의 (전술된 바와 같은 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물 중에서의) 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 체중 1kg당 본 발명의 화합물 0.01 내지 100 mg/일(day)의 용량이 투여될 수 있도록 제형화된다.
하나 이상의 다른 치료 제제를 포함하는 조성물에서, 상기 하나 이상의 다른 치료 제제와 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중에서의 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 상기 치료제만을 이용하는 단일요법에서 요구되는 것보다는 적을 것이다. 이러한 조성물에서 하나 이상의 다른 치료 제제는 체중 1kg당 0.01 내지 1,000 ㎍/일의 용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 유일한 활성 제제로서 상기 치료 제제를 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 기재된 조성물 중의 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료적 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 상기 제제에 대해 통상 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 용량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 "통상 투여되는"이라는 문구는 FDA 승인된 치료 제제의 양이 FDA 라벨 첨부물에 따라 투여를 위해 승인됨을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 보철물, 인공 판막, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 이식형 의료 장치를 코팅하기 위한 조성물에 포함될 수도 있다. 예를 들면 재협착(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 혈관 스텐트가 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타 가능한 이식형 장치를 사용하는 환자에게는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나아제 저해제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 사전-코팅함으로써 예방 또는 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
예시적인 다른 치료 제제
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제 (PARP) 저해제이다. 일부 양태에서, PARP 저해제는 올라파립 (린파자®(Lynparza®), AstraZeneca); 루카파립 (루브라카®(Rubraca®), Clovis Oncology); 니라파립 (제줄라®(Zejula®), Tesaro); 팔라조파립 (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파립 (ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290 (BeiGene, Inc.)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 저해제이다. 일부 양태에서, HDAC 저해제는 보리노스탓 (졸린자®(Zolinza®), Merck); 로미뎁신 (이스토닥스®(Istodax®), Celgene); 파노비노스탓 (파리닥®(Farydak®), Novartis); 벨리노스탓 (벨레오닥®(Beleodaq®), Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스탯 (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); 및 치다마이드 (에피다자®(Epidaza®), HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 CDK 저해제, 예컨대 CDK4/CDK6 저해제이다. 일부 양태에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립 (입랜스®(Ibrance®), Pfizer); 리보시클립 (키스칼리®(Kisqali®), Novartis); 아메마시클립 (Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립 (G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K) 저해제이다. 일부 양태에서, PI3K 저해제는 이델라리십 (자이델릭®(Zydelig®), Gilead), 알페리십 (BYL719, Novartis), 타셀리십 (GDC-0032, Genentech/Roche); 픽틸리십 (GDC-0941, Genentech/Roche); 코파닐리십 (BAY806946, Bayer); 두벨리십 (이전에는 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, 스위스); 및 TGR1202 (이전에는 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 플라틴이라고도 하는 백금 기반 치료제이다. 플라틴은 DNA의 가교를 유발하여, 주로 암 세포와 같이 빠르게 재생산되는 세포에서 DNA 복구 및/또는 DNA 합성을 저해한다. 일부 양태에서, 백금 기반 치료제는 시스플라틴(플라티놀(Platinol)®, 브리스톨 마이어스 스퀴브), 카보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)®, 브리스톨 마이어스 스퀴브; 또한, 테바, 화이자), 옥살리플라틴(엘록시틴(Eloxitin)®, 사노피-아벤티스), 네다플라틴(아쿠플라(Aqupla)®, 시오노기), 피코플라틴(포니아드 제약), 사트라플라틴(JM-216, 애제닉스)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는, 세포 분열에 필수적인 미세소관들의 파괴를 유발하는 탁산 화합물이다. 일부 양태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀 (탁솔®(Taxol®), Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀 (탁소텔®(Taxotere®), Sanofi-Aventis; 도세프레즈®(Docefrez®), Sun Pharmaceutical), 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산®(Abraxane®); Abraxis/Celgene), 카바지탁셀 (제브타나®(Jevtana®), Sanofi-Aventis), 및 SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 뉴클레오사이드 저해제이거나, 또는 정상적인 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제를 방해하거나 또는 급속 증식하는 세포를 저해할 치료 제제이다.
일부 양태에서, 뉴클레오사이드 저해제는 트라벡테딘 (구아니딘 알킬화제, 욘델리스®(Yondelis®), Janssen Oncology), 메클로르에타민 (알킬화제, 발클로르®(Valchlor®), Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴 (온코빈®(Oncovin®), Eli Lilly; 빈카사르®(Vincasar®), Teva Pharmaceuticals; 마르키보®(Marqibo®), Talon Therapeutics); 테모졸로마이드 (알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드 (MTIC)에 대한 프로드럭 텔모다르®(Temodar®), Merck); 시타라빈 주입물 (ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴 (알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; 글레오스틴®(Gleostine®), NextSource Biotechnology); 아자시티딘 (시티딘의 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체, 빈다자(Vidaza®), Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트 (세팔로탁신 에스테르) (단백질 합성 저해제, 신리보®(Synribo®); Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi) (아스파라긴 고갈 효소, 엘스파르(Elspar®), Lundbeck; 에르위나아제®(Erwinaze®), EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트 (미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 할라벤®(Halaven®), Eisai); 카바지탁셀 (미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 제브타나®, Sanofi-Aventis); 카파세트린 (티미딜레이트 합성효소 저해제, 젤로다®(Xeloda®), Genentech); 벤다무스틴 (이작용성 메클로르에타민 유도체, 가닥간의 DNA 가교결합(interstrand DNA cross-link)을 형성하는 것으로 사료됨, 트린다®(Treanda®), Cephalon/Teva); 익사베필론 (에포틸론 B의 반합성 유사체, 미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 익셈프라®(Ixempra®), Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈 (데옥시구아노신 유사체, 뉴클레오사이드 대사 저해제의 프로드럭, 아라논®(Arranon®), Novartis); 클로라파빈 (리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제의 프로드럭, 데옥시시티딘의 경쟁적 저해제, 클로라®(Clolar®), Sanofi-Aventis); 및 트라이플루리딘 및 티피라실 (티미딘-기반 뉴클레오사이드 유사체 및 티미딘 포스포릴라아제 저해제, 론서르프®(Lonsurf®), Taiho Oncology)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 키나아제 저해제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 VEGF 저해제 및 키나아제 저해제는 베바시주맙 (아바스틴®(Avastin®), Genentech/Roche) 항-VEGF 단클론성 항체; 라무시루맙 (사이람자®(Cyramza®), Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 ziv-에플리버셉트(VEGF 트랩으로도 알려짐)(잘트랩®(Zaltrap®); Regeneron/Sanofi), VEGFR 저해제, 예컨대 레고라페닙 (스티바르가®(Stivarga®), Bayer); 반데타닙 (카프렐사®(Caprelsa®), AstraZeneca); 액시티닙 (인리타®(Inlyta®), Pfizer); 및 렌바티닙 (렌비마®(Lenvima®), Eisai); Raf 저해제, 예컨대 소라페닙 (넥사바르®(Nexavar®), Bayer AG and Onyx); 다브라페닙 (타핀라®(Tafinlar®), Novartis); 및 베무라페닙 (젤보라프®(Zelboraf®), Genentech/Roche); MEK 저해제, 예컨대 코비메타닙 (코텔릭®(Cotellic®), Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙 (메키니스트®(Mekinist®), Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 이매티닙 (글리벡®(Gleevec®), Novartis); 닐로티닙 (타시그나®(Tasigna®), Novartis); 다사티닙 (스피리셀®(Sprycel®), BristolMyersSquibb); 보수티닙 (보설리프®(Bosulif®), Pfizer); 및 포나티닙 (인클루식®(Inclusig®), Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 저해제, 예컨대 게피티니브 (이레사®(Iressa®), AstraZeneca); 엘로티닙 (타르세바®(Tarceeva®), Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙 (티케르브®(Tykerb®), Novartis); 아파티닙 (글리오트리프®(Gilotrif®), Boehringer Ingelheim); 오시머티닙 (표적화 활성화된 EGFR, 타그리소®(Tagrisso®), AstraZeneca); 및 브리가티닙 (알룬브리그®(Alunbrig®), Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 저해제, 예컨대 카보자니티브 (콤테리크®(Cometriq®), Exelexis); 및 멀티키나아제 저해제, 예컨대 서니티닙 (서텐트®(Sutent®), Pfizer); 파조파닙 (보트리엔트®(Votrient®), Novartis); ALK 저해제, 예컨대 키르조티닙 (잴코리®(Xalkori®), Pfizer); 세리티닙 (자이카디아®(Zykadia®), Novartis); 및 알렉티닙 (알레센자®(Alecenza®), Genentech/Roche); 브루턴(Bruton) 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 이브루티닙 (임브루비카®(Imbruvica®), Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 저해제, 예컨대 미도스타우린 (리답트®(Rydapt®), Novartis)을 포함한다.
개발 중이며 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 키나아제 저해제 및 VEGF-R 길항제는 티보잔티닙 (Aveo Pharmaecuticals); 바탈라닙 (Bayer/Novartis); 루시타닙 (Clovis Oncology); 도비티닙 (TKI258, Novartis); 차우아닙(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); 리니파닙 (Abbott Laboratories); 네라티닙 (HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙 (슈펙트®(Supect®), IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, 대한민국); 록소리티닙 (자카피®(Jakafi®), Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); 포레티닙 (Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자티닙 (Daiichi Sankyo) 및 모테사닙 (Amgen/Takeda)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 세포 증식, 혈관신생 및 글루코스 흡수를 저해하는 mTOR 저해제이다. 일부 양태에서, mTOR 저해제는 에베로리무스 (아피니토®(Afinitor®), Novartis); 템시로리무스 (토리셀®(Torisel®), Pfizer); 및 시로리무스 (라파뮨®(Rapamune®), Pfizer)이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 프로테아좀 저해제이다. 본 발명에 유용한 승인된 프로테아좀 저해제는 보르테조밉(벨케이드®(Velcade®), 다케다), 카필조밉(키프롤리스®(Kyprolis®), 암젠) 및 익사조밉(닌라로®(Ninlaro®), 다케다)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 성장 인자 길항제, 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 또는 표피 성장 인자(EGF) 또는 그의 수용체(EGFR)의 길항제와 같은 성장 인자 길항제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제에는 올라투맙(Lartruvo®; Eli Lilly)이 포함된다. 본 발명에 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제로는 세툭시맙(Erbitux®, Eli Lilly), 네시투무맙(Portrazza®, Eli Lilly), 파니투무맙(Vectibix®, Amgen), 오시머티닙(활성화된 EGFR 표적, Tagrisso®, AstraZeneca)이 포함된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아로마타제 저해제이다. 일부 양태에서, 아로마타제 저해제는 엑세메스탄 (Aromasin®, Pfizer); 아나타졸 (Arimidex®, AstraZeneca) 및 레트로졸 (Femara®, Novartis)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 헤지호그 경로의 길항제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 승인된 헤지호그 경로 저해제는 기저 세포 암종 치료를 위한 소니데깁(ODOMZO®, Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데깁(ERIVEDGE®, Genentech)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 엽산 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 엽산 억제제는 페메트렉시드(Alimta®, Eli Lilly)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 CC 케모카인 수용체 4(CCR4) 저해제이다. 본 발명에 유용할 수 있는 연구 중인 CCR4 저해제로는 모가물리주맙(Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)이 포함된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH) 저해제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 저해제는 AG120(Celgene, NCT02677922), AG221(Celgene, NCT02677922; NCT02577406), BAY1436032(Bayer, NCT02746081), IDH305(Novartis, NCT02987010)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아르기나제 저해제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나제 저해제는 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군(NCT02732184) 및 고형 종양(NCT02561234)에 대한 1상 임상 시험에서 연구 중인 AEB1102(페길화된 재조합 아르기나제, Aeglea Biotherapeutics); 및 CB-1158(Calithera Biosciences)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 글루타미나제 저해제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나아제 저해제는 CB-839(Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 종양 항원, 즉 종양 세포의 세포 표면에서 발현되는 단백질에 결합하는 항체이다. 본 발명에 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체로는 리툭시맙(Rituxan®, Genentech/BiogenIdec), 오파투무맙(항-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline), 오비누투주맙(항-CD20, Gazyva®, Genentech), 이브리투맙(항-CD20 및 이트리움-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙(항-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), 디누툭시맙(항당지질 GD2, Unituxin®, United Therapeutics), 트라스투주맙(항-HER2, Herceptin®, Genentech); 아도-트라스투주맙 엠탄신(엠탄신에 융합된 항 HER2, Kadcyla®, Genentech), 및 퍼투주맙(항 HER2, Perjeta®, Genentech); 및 브렌툭시맙 베도틴(항 CD30 약물 접합체, Adcetris®, Seattle Genetics)이 포함된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 토포이소머라제 저해제이다. 본 발명에 유용한 승인된 토포이소머라제 저해제는 이리노테칸(ONIVYDE®, Merrimack Pharmaceuticals), 토포테칸(Hycamtin®, GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 연구 중인 토포이소머라제 저해제는 픽산트론(Pixuvri®, CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 BCL-2와 같은 항 세포자멸 단백질의 저해제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 승인된 항 세포자멸제는 베네토클락스(Venclexta®, AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙(Blincyto®, Amgen)을 포함한다. 임상 시험을 거쳤으며 본 발명에 사용될 수 있는 세포자멸 단백질을 표적으로 하는 다른 치료 제제로는 나비토클락스(ABT-263, Abbott), BCL-2 저해제(NCT02079740)가 포함된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 안드로겐 수용체 저해제이다. 본 발명에 유용한 승인된 안드로겐 수용체 저해제는 엔잘루타마이드(Xtandi®, Astellas/Medivation), 승인된 안드로겐 합성 저해제는 아비라테론(Zytiga®, Centocor/Ortho), 승인된 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제(데가랄릭스, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 방해하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 본 발명에 유용한 승인된 SERM에는 랄록시펜(EVISTA®, 일라이 릴리)이 포함된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 골 흡수(bone resorption)의 저해제이다. 골 흡수를 저해하는 승인된 치료제는 데노수맙 (엑스지바®(Xgeva®), Amgen)이며, 이는, 항체 RANKL에 결합하고, 파골세포의 표면, 이의 전구체, 및 파골세포형 거대 세포에서 발견되는 이의 수용체 RANK에 대한 결합을 방지하며, 골 전이효소에 의한 고형 종양에서 골 병리학을 매개하는 항체이다. 골 흡수를 저해하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산 (조메타®(Zometa®), Novartis)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 2개의 1차 p53 억제 단백질인 MDMX 및 MDM2 사이의 상호작용의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억제 단백질의 저해제는, MDMX 및 MDM2에 동등하게 결합하며 MDMX 및 MDM2와 p53과의 상호작용을 방해하는 스테이플링된 펩타이드(stapled peptide)인 ALRN-6924 (Aileron)를 포함한다. 현재 ALRN-6924는 AML, 진행성 골수이형성 증후군 (MDS) 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타 또는 TGFβ)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 저해제는, 유방암, 폐암, 간세포암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암 및 신장암을 포함하는 각종 암의 치료를 위해 임상에서 시험 중인 항-TGF-베타 항체 (NCT 02947165)인 NIS793 (Novartis)을 포함한다. 일부 양태에서, TGF-베타 단백질의 저해제는 흑색종 (NCT00923169), 신장 세포 암종 (NCT00356460), 및 비-소세포 폐암 (NCT02581787)에 대해 연구 중인 프레졸리무맙 (GC1008; Sanofi-Genzyme)이다. 또한, 일부 양태에서, 추가의 치료 제제로는 문헌[Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 개시된 것과 같은 TGF-베타 트랩이 있다. 현재 고형 종양 치료에 대해 연구 중인 한 가지 치료 화합물로는 M7824 (Merck KgaA - 이전에는 MSB0011459X)가 있으며, 이는 이중 특이성 항-PD-L1/TGFβ 트랩 화합물 (NCT02699515); 및 (NCT02517398)이다. M7824는 TGFβ "트랩"으로서 기능하는 사람 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합되어 있는, PD-L1에 대한 완전한 사람(fully human) IgG1 항체로 이루어진다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 세포독성 MMAE에 연결된 항-당단백질 NMB (gpNMB) 항체 (CR011)인 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) (Celldex)로부터 선택된다. gpNMB는 암세포의 전이 능력과 관련된 여러 종양 유형에 의해 과발현되는 단백질이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 저해제; 항에스트로겐; 국소이성화효소 I 저해제; 국소이성화효소 II 저해제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나아제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성 및 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다아제 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나아제 저해제; Ras 발암성 동형(oncogenic isoform)의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; Hsp90 저해제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (테모달®(Temodal®)); 키네신 방추 단백질 저해제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (CombinatoRx); MEK 저해제, 예컨대 ARRY142886 (Array BioPharma), AZd6244 (AstraZeneca), PD181461 (Pfizer) 및 류코보린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 "아로마타제 저해제"라는 용어는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포메스탄과 비스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 AROMASIN™이라는 상품명으로 판매되고 있다. 포메스탄은 LENTARON™이라는 상품명으로 판매되고 있다. 파드로졸은 AFEMA™라는 상품명으로 판매되고 있다. 아나스트로졸은 ARIMIDEX™라는 상품명으로 판매되고 있다. 레트로졸은 FEMARA™ 또는 FEMAr™라는 상품명으로 판매되고 있다. 아미노글루테티미드는 ORIMETEN™이라는 상품명으로 판매되고 있다. 아로마타제 저해제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합은 유방 종양과 같은 호르몬 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 지칭한다. 이 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™로 시판된다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 상표명 Evista™로 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법 제제를 포함하는 본 발명의 조합은 유방 종양과 같은 에스트로겐 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 모든 물질을 지칭하며, 비칼루타마이드 (Casodex™). 본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라아제 I 저해제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄포토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄포토테신 및 거대분자 캄포토테신 유사체 PNU-166148을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면 이리노테칸은 예를 들면 상표명 Camptosar™로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라아제 II 저해제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (Caelyx™와 같은 리포좀 제형을 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 록소산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에토포시드는 상표명 Etopophos™로 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-Bristol로 시판된다. 독소루비신은 상표명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™으로 시판된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™으로 시판된다. 이다루비신은 상표명 Zavedos™로 시판된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron™으로 시판된다.
용어 "미세소관 활성 제제"는 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 콜키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜블린 중합 저해제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 상표명 탁솔™로 시판된다. 도세탁셀은 상표명 탁소텔™로 시판된다. 빈블라스틴 설페이트은 상표명 빈블라스틴 R.P™(Vinblastin R.P™)로 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 파미스틴™(Farmistin™)으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 Gliadel)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시클로포스파미드는 상표명 시클로스틴™(Cyclostin™)으로 시판된다. 이포스파미드는 상표명 홀록산™(Holoxan™)으로 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 히스톤 데아세틸라아제를 저해하며 항증식성 활성을 갖는 화합물을 지칭한다. 이는 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "항신생물성 항대사산물(antineoplastic antimetabolite)"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 상표명 젤로다™로 시판된다. 젬시타빈은 상표명 젬자르™(Gemzar™)로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면 카보플라틴은 예를 들면 상표명 카보플라트™(Carboplat™)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면 옥살리플라틴은 예를 들면 상표명 엘록사틴™(Eloxatin™)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나아제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타아제 활성; 또는 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물"은, 단백질 티로신 키나아제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나아제 저해제 또는 지질 키나아제 저해제, 예컨대 a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 저해시키는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이매티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; c) 인슐린형 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나아제 활성을 저해시키는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 또는 에피린 B4 저해제; e) AxI 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 이매티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인, C-kit 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 저해시키는 화합물, 예컨대 이매티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이의 유전자-융합(gene-fusion) 제품 (예를 들면 BCR-Abl 키나아제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 이의 유전자 융합 제품의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이매티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 단백질 키나아제 C (PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나아제의 Raf 패밀리, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 시클린-의존적 키나아제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 미도스타우린; 추가의 화합물의 예로는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스탄틴 1, 페리포신이 포함됨; 릴모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 저해제) 또는 AT7519 (CDK 저해제); k) 단백질-티로신 키나아제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 단백질-티로신 키나아제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물로는 이매티닙 메실레이트 (글리벡™) 또는 티르포스틴(Tyrphostin), 예컨대 티르포스틴 A23/RG-50810이 포함됨; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나아제의 상피 성장 인자 패밀리 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 예컨대 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물로는 특히, EGF 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 구성원, 예컨대 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체가 있고; 트라스투주맙 (허셉틴™), 세툭시맙 (얼비툭스™), 이브레사(Iressa), 타세바(Tarceva), OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나아제 활성을 저해시키는 화합물; 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) PRT-062070, SB-1578, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 록소리티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨로십, XL-147, XL-765, 및 이델라리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는, PI3 키나아제 (PI3K)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 및 q) 시클로파민, 비스모데집, 이타코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 헤지호그 단백질 (Hh) 또는 평활화 수용체 (SMO) 경로의 신호전달을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "PI3K 저해제"는, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 패밀리 내의 하나 이상의 효소에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 유용한 PI3K 저해제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨로십, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "Bcl-2 저해제"는, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 저해제, 쿠르쿠민 (및 이의 유사체), dual Bcl-2/Bcl-xL 저해제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 제나센스(Genasense) (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; WO 2008/118802, US 2010/0197686 참조), 나비토클락스 (및 이의 유사체, US 7,390,799 참조), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락 (및 이의 유사체, WO 2004/106328, US 2005/0014802 참조), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함하지만 이에 제한되지 않는, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, Bcl-2 저해제는 소분자 치료제이다. 일부 양태에서, Bcl-2 저해제는 펩티드모방체(peptidomimetic)이다.
본원에서 사용되는 용어 "BTK 저해제"는, AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 브루턴 티로신 키나아제 (BTK)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "SYK 저해제"는 PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀레어(Excellair), PRT-062607, 및 포스타매티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 비장 티로신 키나아제 (SYK)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
BTK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 찾을 수 있다.
SYK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 찾을 수 있다.
PI3K 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 찾을 수 있다.
JAK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 상기 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 각각 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 찾을 수 있다.
추가의 항-혈관신생 화합물은 예를 들면 단백질 또는 지질 키나아제 저해와는 관련이 없는 이의 활성의 또 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면 탈리도마이드 (탈로마이드™(THALOMID™)) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 병용에 유용한 프로테아좀 저해제의 예는 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테신-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포르아마이드 A, 카필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소, 또는 저해시키는 화합물은 예를 들면 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A, 또는 CDC25, 예컨대 오카다산 또는 이의 유도체의 저해제이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 시클로옥시게나아제 저해제는 Cox-2 저해제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스™(CELEBREX™)), 로페콕시브 (바이옥스™(VIOXX™)), 에토리콕십, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예컨대 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에트리돈산은 상표명 디드로넬™(DIDRONEL™)로 시판된다. 클로드론산은 상표명 보네포스™(BONEFOS™)로 시판된다. 틸루드론산은 상표명 스켈라이드™(Skelid™)로 시판된다. 파미드론산은 상표명 아레디아™(AREDIA™)로 시판된다. 알렌드론산은 상표명 포사막스™(FOSAMAX™)로 시판된다. 이반드론산은 상표명 본드라냇™(BONDRANAT™)으로 시판된다. 리세드론산은 상표명 악토넬™(ACTONEL™)로 시판된다. 졸레드론산은 상표명 조메타™(ZOMETA™)로 시판된다. 용어 "mTOR 저해제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유류 표적을 나타내고 항증식성 활성을 보유한 화합물, 예컨대 시로리무스 (라파뮨®; RAPAMUNE®), 에베로리무스 (세르티칸™(CERTICAN™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나아제 저해제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 이 용어는 PI-88을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 발암성 동형의 저해제", 예컨대 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 발암성 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭하며; 예를 들면, "파르네실 전이효소 저해제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스타™(ZARNESTRA™))가 있다. 본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 저해제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 저해시키는 화합물, 예컨대 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다아제 저해제"는 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 벤가마이드 또는 이의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아좀 저해제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 보르테조밉 (Velcade™) 및 MLN 341을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제" 또는 ("MMP" 저해제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티드모방체 저해제, 테트라시클린 유도체, 예를 들면 히드록사메이트 펩티드모방체 저해제 바티마스탯 및 이의 경구 생체이용 가능한 유사체 마리마스탯 (BB-2516), 프리노마스탯 (AG3340), 메타스탯 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS형 티로신 키나아제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물인 FMS형 티로신 키나아제 저해제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실사이토신 (ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나아제를 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물인 ALK 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
FMS형 티로신 키나아제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은, 특히, Flt-3R 수용체 키나아제 패밀리의 구성원을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 저해제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키고; 유비퀴틴 프로테오좀(proteosome) 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은, 특히, HSP90의 ATPase 활성을 저해시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예컨대 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (허셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 얼비툭스, 베바시주맙 (아바스틴™), 리툭시맙 (리툭산®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항체는, 무손상 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
급성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 치료요법과 병용하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료요법과 병용하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 파르네실 전이효소 저해제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우로루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티늄 및 PKC412와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 항-백혈병성 화합물은, 예를 들면, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시리보오스 (아라비노사이드) 유도체인 Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함한다. 하이포크산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 또한 포함된다. 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라아제로 알려진 효소의 활성을 저해한다. 특이적 HDAC 저해제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A; 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 소마토스타틴 수용체 길항제는 옥트레오타이드와 같은 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 저해시키는 화합물, 및 SOM230을 지칭한다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 전술 및 후술되는 용어 "이온화 방사선(ionizing radiation)"은 전자기선(예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자(예컨대 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법(radiation therapy)으로 제공되지만 이에 제한되지 않으며 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제도 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 일종의 면역억제제, 예컨대 FTY720을 지칭한다. 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제"는 플루다라빈 및/또는 사이토신 아라비노사이드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대한 ara-C와 함께) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오사이드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
특히, VEGF의 화합물, 단백질 또는 단클론성 항체, 예컨대 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴™(ANGIOSTATIN™); 엔도스타틴™(ENDOSTATIN™); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예컨대 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예컨대 Macugon; FLT-4 저해제, FLT-3 저해제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (AVASTIN™)이 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 광역학적 요법(photodynamic therapy)은 암의 치료 또는 예방을 위해 광민감성 화합물로 알려진 특정 화학물질을 사용하는 치료요법을 지칭한다. 광역학적 요법의 예는 비수딘™(VISUDYNE™) 및 포르피어 나트륨과 같은 화합물로 치료하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 혈관억제(angiostatic) 스테로이드는, 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트로겐 및 덱사메타손과 같은, 혈관신생을 차단 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 임플란트(implant)는 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
다른 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안트센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 알려지지 않은 활동 기전을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
코드 번호, 일반 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실사용판으로부터 또는 예를 들면 Patents International (예를 들면, IMS World Publications)과 같은 데이터베이스로부터 취할 수 있다.
예시적인 면역-종양학적 제제
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 면역-종양학적 제제이다. 본원에서 사용되는 용어 "면역-종양학적 제제(immuno-oncology agent)"는 피험자의 면역 반응을 강화, 자극 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 지칭한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 면역-종양학적 제제를 투여하는 것은 암 치료에 상승 효과를 갖는다.
면역-종양학적 제제는 예를 들면 소분자 약물, 항체, 생물학적 분자 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역-종양학적 제제의 예는 암 백신, 항체, 및 사이토카인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 항체는 단클론성 항체이다. 일부 양태에서, 단클론성 항체는 사람화되거나 사람이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 (i) 자극(공동-자극을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 저해(공동-저해를 포함함) 신호의 길항제이며, 이들은 둘 다 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다.
특정한 자극 및 저해 분자는 면역글로불린 상위 패밀리(super family) (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-저해 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-저해 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 저해하는 사이토카인(예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 면역-종양학적 제제의 조합은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 (i) T 세포 활성화를 저해하는 단백질의 길항제 (예를 들면, 면역 관문 저해제(immune checkpoint inhibitor)), 예를 들면 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9(Galectin 9), CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 NK 세포에 대한 저해 수용체의 길항제 또는 NK 세포에 대한 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 KIR의 길항제, 예를 들면 리릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 대식세포 또는 단핵구를 저해하거나 고갈시키는 제제로서, 이는 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 양성 보조 자극 수용체를 결찰하는 작용제, 저해 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도수를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들면, 저해 수용체 참여(예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용)를 차단하거나, Treg를 (예를 들면, 항-CD25 단클론성 항체(예를 들면, 다클리주맙)를 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해) 고갈 또는 저해시키거나, IDO와 같은 대사 효소를 저해하거나, T 세포 에너지 또는 고갈을 역전/방지하는) 제제, 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CTLA-4 작용제이다. 일부 양태에서, CTLA-4 길항제는 길항제성 CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 길항제성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 주입에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 프로그래밍된 사망-1 (Programmed Death-1)(PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 저해시키는 항체 또는 이의 항원-결합부이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 길항제성 PD-1 항체이다. 일부 양태에서, 길항제성 PD-1 항체는 옵디보 (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브로리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493)이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 AMP-224라고 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-L1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 길항제는 길항제성 PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), 더발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), 및 MSB0010718C (WO 2013/079174)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 LAG-3 길항제이다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 길항제성 LAG-3 항체이다. 일부 양태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO 08/132601, WO 009/44273)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 양태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용제성 CD137 항체이다. 일부 양태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO 12/32433)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 GITR 작용제이다. 일부 양태에서, GITR 작용제는 작용제성 GITR 항체이다. 일부 양태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 006/105021, WO 009/009116), 또는 MK-4166 (WO 11/028683)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나아제 (IDO) 길항제이다. 일부 양태에서, IDO 길항제는 에파카도스탯 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 캄마니티브(capmanitib) (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌 분해 효소 (Kynase, 앞서 Kyn Therapeutics로 알려진 Ikena Oncology); 및 NLG-919 (WO 09/73620, WO 009/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 OX40 작용제이다. 일부 양태에서, OX40 작용제는 작용제성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 OX40L 길항제이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 길항제성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO 06/029879)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD40 작용제이다. 일부 양태에서, CD40 작용제는 작용제성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD40 길항제이다. 일부 양태에서, CD40 길항제는 길항제성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 양태에서 면역-종양학적 제제는 CD27 작용제이다. 일부 양태에서 CD27 작용제는 작용제성 CD27 항체이다. 일부 양태에서 CD27 항체는 바르릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 MGA271 (to B7H3) (WO 11/109400)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 더발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙, 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브로리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 면역자극 제제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 저해 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상 실험에서 종래에는 면역 요법에 민감한 것으로 간주되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하여 증가하는 수의 종양 조직학에서 지속하는 항-종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들면 문헌[Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (옵디보®(OPDIVO®), Bristol-Myers Squibb; ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로도 알려짐)은, 항-혈관신생 요법 (anti-angiogenic therapy) 과정에서 또는 이러한 치료요법 전후에 질병 진행을 경험한 RCC 환자의 전체 생존율을 향상시킬 가능성을 보여주었다.
일부 양태에서, 면역조절 치료제는 구체적으로 종양 세포의 세포자멸사를 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (포말리스트®(POMALYST®), Celgene); 레날리도마이드 (레블리마이드®(REVLIMID®), Celgene); 이게놀 메부테이트 (피캐토®(PICATO®), LEO Pharma)를 포함한다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 암 백신이다. 일부 양태에서, 암 백신은, 무증상 또는 최소 증상 전이성 거세 내성 (호르몬 내화성) 전립선암의 치료를 위해 승인된 시풀루셀-T (프로벤지®(PROVENGE®), Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 흑색종에서 절제 불가한 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전자 변형 종양용해성(oncolytic) 바이러스 요법(viral therapy)인 탈리모겐 라허파레프벡 (임리직®(IMLYGIC®), BioVex/Amgen, T-VEC로도 이미 알려짐)으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)의 경우, 펙사스티모겐 데박시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics), GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나아제- (TK-) 결핍 백시니아 바이러스와 같은 종양용해성 바이러스 요법; 결장직장암 (NCT01622543), 전립선암 (NCT01619813), 두경부 편평상피 세포암 (NCT01166542), 췌장 선암 (NCT00998322), 및 비-소세포 폐암 (NSCLC) (NCT 00861627)을 포함하는 다수의 암에서, RAS-활성화되지 않은 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 고아 바이러스(레오바이러스)의 변형태인 펠라레오렙 (레올리신®(REOLYSIN®), Oncolytics Biotech); 난소암 (NCT02028117)에서, 결장직장암, 방광암, 두경부 편평상피 세포 암종 및 침샘암과 같은 전이성 또는 진행성 상피 종양 (NCT02636036)에서, 전장 CD80을 발현하도록 조작된 아데노 바이러스 및 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 항체 단편인, 엔아데노투시레브 (NG-348, psiOxus, ColoAd1로도 이미 알려짐); 흑색종 (NCT03003676), 및 복막 질환, 결장직장암 또는 난소암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 ONCOS-102 (Targovax/이전에는 Oncos); 복막 암종(NCT01443260)에서 연구되고, 베타-갈락토시다아제 (beta-gal)/베타-글루코로니다아제 또는 베타-gal/사람 요오드화나트륨 동항수송체 (hNIS)를 각각 발현하도록 조작된 백시니아 바이러스인 GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); 난관암, 난소암 (NCT 02759588); 또는 방광암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 CG0070 (Cold Genesys)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 프로드럭 5-플로오로사이토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환시킬 수 있는, 사이토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 백시니아 성장 인자-결핍 백시니아 바이러스인 JX-929 (SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 난치성 RAS 돌연변이를 표적으로 하는 펩티드계 면역요법제인 TG01 및 TG02 (Targovax/이전에는 Oncos); 및 Ad5/3-E2F-델타24-hTNFα-IRES-hIL20으로 지정되는 조작된 아데노바이러스인 TILT-123 (TILT Biotherapeutics); 및 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작되고 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 일으키도록 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작될 수 있는 수포성 구내염 바이러스 (VSV)인 VSV-GP (ViraTherapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 키메라 항원 수용체 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로 지칭된다.
T-세포 수용체(TCR)의 기능성 말단인 엔도도메인에 융합된, 세포-표면 항원에 특이적인 단클론성 항체로부터 유도된 천연 리간드 단일 쇄 가변 단편(single chain variable fragment)(scFv)으로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, 예를 들면, T 림프구에서 활성화 신호를 생성할 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호전달 도메인으로 이루어진 CAR이 구성된다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호전달 경로에 연결되어, TCR 복합체에 의해 개시되는 것과 유사한 활성화 신호를 생성한다.
예를 들면, 일부 양태에서, CAR-T 세포는, 그 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허 8,906,682 (June et al)에 개시된 것들 중 하나이며, 상기 특허에는 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄(예컨대 CD3 제타)의 세포내 신호전달 도메인에 융합된 항원 결합 도메인(예컨대 CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포가 개시되어 있다 T 세포에서 발현될 때, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지정할 수 있다. CD19의 경우 항원은 악성 B 세포에서 발현된다. CAR-T를 광범위한 적응증에서 사용하는 200건이 넘는 임상 시험이 현재 진행 중이다 [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 양태에서, 면역자극 제제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γ(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지 뿐만 아니라, NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화에서 주요 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성제는 LYC-55716 (Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 면역자극 제제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 SD-101(Dynavax)과 같은 TLR9의 작용제 또는 활성화제를 포함한다. SD-101은 B 세포, 여포성 및 기타 림프종(NCT02254772)에 대해 연구되고 있는 면역자극성 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부 편평세포암(NCT02124850) 및 난소암(NCT02431559)에 대해 연구되고 있는 모토리모드(VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역-종양학적 제제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 단클론성 항체; 바르릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 단클론성 항체; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 단클론성 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 단클론성 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 단클론성 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 단클론성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 면역자극 제제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성제, 및 RORγt의 활성제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15 (rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 치료요법으로서 임상에서 시험되고 있다. 일부 양태에서, 면역자극 제제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 양태에서, IL-15 기반 면역치료제(immunotherapeutic)는 이종이량체성 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 대해 착화된 내생성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합체이며, 이는 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐암 및 두경부 편평상피 세포 암종 (NCT02452268)에 대한 1기 임상 시험에서 시험되었다. 일부 양태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 문헌[Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 개시되어 있는 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams et al.]의 표 1에 개시된 예로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams et al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 종양-면역 표적을 표적으로 하는 소분자이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams et al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 소분자 제제이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 문헌[Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329에 개시되어 있는 소분자 면역-종양학적 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Peter L. Toogood]에 개시되어 있는 경로를 표적으로 하는 제제이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 문헌[Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 개시되어 있는 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 CD19/CD3 이중 특이성 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 EGFR/CD3 이중 특이성 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 T 세포를 활성화시키고, 이는 방관자 세포에서 세포간 접착 분자 1 (ICAM-1) 및 FAS의 상향조절을 유도하는 사이토카인을 방출한다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저 (BiTE®) 항체 구성체는 방관자 세포 용해를 유도하는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 고형 종양 내에 있다. 일부 양태에서, 용해되는 방관자 세포는 BiTE®-활성화 T 세포에 근접해 있다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 종양-관련 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 생체외 확장된 종양-침윤성 T 세포이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 T 세포를 종양-관련 표면 항원 (TAA)과 직접 연결하는 이중 특이성 항체 구성체 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
예시적인 면역 관문 저해제
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 본원에 기재된 바와 같이 면역 관문 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "관문 저해제(checkpoint inhibitor)"는 암 세포가 환자의 면역계를 회피하는 것을 예방하는 데 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역력 파괴의 주요 기전들 중 하나는 저해 수용체의 상향-조절을 초래하는 항원에 만성적으로 노출되어 발생하는 "T -세포 고갈"로 알려져 있다. 이러한 저해 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 관문 역할을 한다.
PD-1 공동-저해 수용체, 예컨대 세포독성 T-림프구 항원 (CTLA-4), B 및 T 림프구 감쇠제 (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3 (Lag-3; CD223) 등은 관문 조절자로 지칭된다. 이는, 세포외 정보가 세포 주기 진행 및 기타 세포내 신호전달 과정을 진행해야 하는지의 여부를 지시할 수 있게 하는 분자 "게이트키퍼(gatekeeper)" 역할을 한다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은 프로그래밍된 세포 사멸 1 수용체 (PD-1)에 결합하여, 수용체가 저해 리간드 PDL-1에 결합하는 것을 방지하므로, 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억제하는 능력을 무시한다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 단클론성 항체, 인간화 항체, 완전한 사람 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 관문 단백질이다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 관문 단백질의 리간드와 상호작용한다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 면역자극 제제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 일부 양태에서, 인터류킨은 글리코실화 IL-7이다. 추가의 측면에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
관문 저해제는 통계적으로 유의미한 방식으로 면역계의 저해 경로를 차단하거나 저해하는 모든 제제를 포함한다. 이러한 저해제는 소분자 저해제를 포함할 수 있거나, 이는, 면역 관문 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 저해하는 면역 관문 수용체 또는 항체에 결합하고 차단 또는 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 차단 또는 저해를 위해 표적화될 수있는 관문 분자의 예는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (CD2 패밀리 분자에 속하며 이는 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+(αβ) T 세포에서 발현됨), CD160 (BY55라고도 함), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나아제, A2aR, 및 다양한 B-7 패밀리 리간드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. B7 패밀리 리간드는 B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 관문 저해제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 소분자를 포함하며, 이는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상의 활성에 결합하고 차단 또는 저해한다. 면역 관문 저해제의 예는 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-Ll 단클론성 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PDl 항체), CT-011 (항-PDl 항체), BY55 단클론성 항체, AMP224 (항-PDLl 항체), BMS- 936559 (항-PDLl 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDLl 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 관문 저해제)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 관문 단백질 리간드는 PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 니볼루맙 (옵디보®(OPDIVO®)), 이필리무맙 (예르보이®(YERVOY®)), 및 펨브로리주맙 (키트루다®(KEYTRUDA®))으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, 옵디보®, Bristol-Myers Squibb); 펨브로리주맙 (항-PD-1 항체, 키트루다®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, 예르보이®, Bristol-Myers Squibb); 더발루맙 (항-PD-L1 항체, 임핀지(IMFINZI®), AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, 티센트릭®(TECENTRIQ®), Genentech)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리르루맙(lirlumab), IPH2101, 펨브로리주맙 (키트루다®)), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종이 있는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평상피 세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376); 미만성 거대 B-세포 림프종 및 다발성 골수종에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합된 항체인 CT-011로도 알려진 피딜리주맙 (CureTech); 비-소세포 폐암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장암, 난소암, 방광암, 두경부암, 및 위암에 대한 임상 시험에서 완전한 사람 IgG1 항-PD-L1 항체인 아벨루맙 (바벤치오®(Bavencio®), Pfizer/Merck KGaA), MSB0010718C로도 알려짐); 또는 비-소세포 폐암, 흑색종, 삼중 음성 유방암 및 진행성 또는 전이성 고형 종양에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합된 저해성 항체인 PDR001 (Novartis)이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은, 중피종, 결장직장암, 신장암, 유방암, 폐암 및 비-소세포 폐암, 췌장 관 선암, 췌장암, 생식세포암, 두경부의 편평상피 세포암, 간세포 암종, 전립선암, 자궁내막암, 간에서의 전이성 암, 간암, 거대 B-세포 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전이성 역형성 갑상선암, 요로상피암, 난관암, 다발성 골수종, 방광암, 연조직 육종, 및 흑색종을 포함하는 다수의 적응증에 대한 임상 시험에서 연구되고 있는, CTLA-4에 대한 완전한 사람 단클론성 항체이다. AGEN-1884 (Agenus)는 진행성 고형 종양(NCT02694822)에 대해 1상 임상 시험으로 연구 중인 항-CTLA4 항체이다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 T-세포 면역글로불린 뮤신 함유 단백질-3 (TIM-3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 저해제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양(NCT02817633)에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양(NCT03099109)에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453 (Novartis)은 진행성 악성종양(NCT02608268)에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체 또는 특정 T 세포 및 NK 세포에 대한 면역 수용체인 TIGIT의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 저해제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 단클론성 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 단클론성 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 저해제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. 항-LAG-3 항체인 BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)은 교모세포종 및 신경교육종 (NCT02658981)에서 연구되고 있다. REGN3767 (Regeneron) 또한 항-LAG-3 항체이며, 이는 악성 종양 (NCT03005782)에서 연구되고 있다. IMP321 (Immutep S.A.)은 흑색종 (NCT02676869); 선암 (NCT02614833); 및 전이성 유방암 (NCT00349934)에서 연구 중인 LAG-3-Ig 융합 단백질이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 OX40 작용제는, 전이성 신장암 (NCT03092856) 및 진행성 암 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer); 1상 암 시험 (NCT02528357)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 GSK3174998 (Merck); 진행성 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca); 결장직장암 (NCT02559024), 유방암 (NCT01862900), 두경부암 (NCT02274155) 및 전이성 전립선암 (NCT01303705)이 있는 환자에서의 작용제성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca)인 MEDI6469; 및 진행성 암 (NCT02737475)에서의 항-OX40 항체인 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD137 (4-1BB라고도 함) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD137 작용제는, 미만성 거대 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행성 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer); 흑색종 및 피부암 (NCT02652455) 및 교모세포종 및 신경교육종 (NCT02658981)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb); 및 전이성 또는 국소 진행성 악성 종양(NCT03881488)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 CTX-471(Compass Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD27 작용제는, 편평상피 세포 두경부암, 난소 암종, 결장직장암, 신장 세포암, 및 교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경교종 및 성상세포종 (NCT02924038)에서의 작용제성 항-CD27 항체인 바르릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 GITR 작용제는, 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 TRX518 (Leap Therapeutics); 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 GWN323 (Novartis); 진행성 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 INCAGN01876 (Incyte/Agenus); 고형 종양 (NCT02132754)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 MK-4166 (Merck); 및 진행성 고형 종양 (NCT02583165)에서의 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용제성 육량체 GITR-리간드 분자인 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 유도성 T-세포 공동-자극제 (ICOS, CD278로도 알려짐) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 ICOS 작용제는 림프종 (NCT02520791)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 MEDI-570 (Medimmune); 1상 (NCT02723955)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 GSK3359609 (Merck); 1상 (NCT02904226)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 작용제성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 KIR 저해제는, 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발성 골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서의 항-KIR 항체인 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서의 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 림프종 (NCT02593045)에서의, 긴 세포질 꼬리 (KIR3DL2)의 3개 도메인에 결합하는 항-KIR 항체인 IPH4102 (Innate Pharma)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD47/SIRPa 저해제는, 1상 (NCT03013218)에서의, CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호전달을 보호하는, (SIRPa)의 길항제성 변형태인 ALX-148 (Alexo Therapeutics); SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 사람 IgG1의 Fc 도메인과 연결함으로써 생성된 가용성 재조합 융합 단백질로 사람 CD47에 결합하여 대식세포에 대한 이의 "먹지 마시오" 신호의 전달을 방지하고, 1상 임상 시험 (NCT02890368 및 NCT02663518)에 있는, TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics); 백혈병 (NCT02641002)에서의 항-CD47 항체인 CC-90002 (Celgene); 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서의 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD73 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD73 저해제는 고형 종양 (NCT02503774)에서의 항-CD73 항체인 MEDI9447 (Medimmune); 및 고형 종양 (NCT02754141)에서의 항-CD73 항체인 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 인터페론 유전자 단백질 (막전이 단백질 173로도 알려진 STING, 또는 TMEM173)의 자극제에 대한 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서의 작용제성 합성 시클릭 디뉴클레오티드인 MK-1454 (Merck); 및 1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서의 작용제성 합성 시클릭 디뉴클레오티드인 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CSF1R 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CSF1R 저해제는, 결장직장암, 췌장암, 전이성 및 진행성 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐암, 편평상피 세포 두경부암, 위장관 기질 종양 (GIST) 및 난소암 (NCT02452424)에서의 CSF1R 소분자 저해제인 펙시다티닙 (PLX3397, Plexxikon); 및 췌장암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서의 항-CSF-1R 항체인 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly); 및 진행성 고형 종양 (NCT02829723)에서의 CSF1R의 경구 이용 가능한 저해제인 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아민, Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 NKG2A 수용체 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 NKG2A 수용체 저해제는 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서의 항-NKG2A 항체인 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브로리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙으로부터 선택된다.
예시
약어
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
ACN: 아세토니트릴
Ad: 아다만틸
AIBN: 2,2'-아조 비스이소부티로니트릴
Anhyd: 무수
Aq: 수성
B2Pin2: 비스(피나콜레이토)디보론-4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BH3: 보란
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카보닐
Boc2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
BPO: 벤조일 퍼옥사이드
nBuOH: n-부탄올
CDI: 카보닐디이미다졸
COD: 시클로옥타디엔
d: 일(day)
DABCO: 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DHP: 디히드로피란
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마틴 퍼아이오디난
DMSO-디메틸 설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드
ee: 에난티오머성 과량
ESI: 전자분무 이온화
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
h 또는 hrs: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc: 아세트산
IBX: 2-요오도옥시벤조산
IPA: 이소프로필 알코올
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디설라지드
K2CO3: 탄산칼륨
LAH: 수소화 리튬 알루미늄
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산
M: 몰농도(molar)
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
Me2S: 디메틸 설파이드
MeONa: 나트륨 메틸레이트
MeI: 요오도메탄
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰농도(millimolar)
mmol: 밀리몰
MPa: 메가 파스칼
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NaNO2: 아질산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리딘
NMR: 핵자기 공명
℃: 섭씨
Pd/C: 탄소상 팔라듐
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
PBS: 인산염 완충 식염수
PE: 석유 에테르
POCl3: 옥시염화인
PPh3: 트리페닐포스핀
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rel: 상대
R.T. 또는 rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 클로로메틸-2-트리메틸실릴에틸 에테르
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SOCl2: 이염화황
tBuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
TEA: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TfAA, TFMSA 또는 Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA: 트리플루오르아세트산
TIPS: 트리이소프로필실릴
THF: 테트라히드로푸란
THP: 테트라히드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
pTSA: 파라-톨루엔설폰산
wt: 중량
잔트포스(Xantphos): 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
일반적인 합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 한정하는 것으로 해석하지 않아야 한다. 온도는 섭씨로 표시된다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg(20 내지 133 mbar)에서 수행하였다. 최종 제품, 중간체 및 출발 재료의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 미량분석 및 분광 특성화, 예를 들면, 아래에 예시된 것과 같은 MS, IR, NMR에 의해 확인될 수 있다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 재료, 빌딩 블럭(building block), 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판 중이거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타난 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한 모든 반응은 질소 또는 아르곤 하에 수행된다.
양성자 NMR(1H NMR)은 중수소화된 용매에서 수행하였다. 본원에 개시된 특정 화합물에서, 하나 이상의 1H 이동이 잔류 단백질 용매 신호와 중첩되며, 이러한 신호는 아래에 제공된 실험에서 보고되지 않았다.
산성 LCMS 데이터의 경우: LCMS는 전기분무 이온화 및 4중 MS 검출기[ES+ve, MH+를 제공함]가 장착되고 크로모리스 플래쉬(Chromolith Flash) RP-18e 25*2.0mm가 장착되며 물 중의 0.0375 부피% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.01875 부피% TFA (용매 B)로 용출하는 Agilent 1200 시리즈 LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS2020에서 기록하였다. 다른 LCMS는 Agilent 6120 질량 검출기가 부착된 Agilent 1290 Infinity RRLC에 기록하였다. 컬럼은 BEH C18 50*2.1mm, 1.7 마이크론일 수 있다. 컬럼 유동은 0.55 ml/min(분) 이며, 사용된 이동 상은 (A) 물 중의 0.1% 포름산 중의 2mM 암모늄 아세테이트 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 포함할 수 있다.
염기성 LCMS 데이터의 경우: LCMS는 전기분무 이온화 및 4중 MS 검출기[ES+ve, MH+를 제공함]가 장착되고 Xbridge C18, 2.1×50mm 컬럼(5mm C18-코팅된 실리카로 충전됨) 또는 Kinetex EVO C18 2.1×30mm 컬럼(5mm C18-코팅된 실리카로 충전됨)가 장착되며 물 중의 0.05 vol% NH3·H2O(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)로 용출하는 Agilent 1200 시리즈 LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS 2020에서 기록하였다.
HPLC 분석 방법: HPLC는 X Bridge C18 150*4.6mm, 5 마이크론에서 수행하였다. 컬럼 유동은 1.0 ml/min일 수 있으며, 이동 상은 (A) 물 중의 0.1% 암모니아 및 (B) 아세토니트릴 중의 0.1% 암모니아를 포함할 수 있다.
Prep HPLC 분석 방법: 일부 예시에서, 화합물들을 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기에서 정제하였다. 사용된 컬럼은 X-BRIDGE C18 (250*19)mm, 5μ를 포함할 수 있다. 컬럼 유동은 16.0 ml/min일 수 있고, 이동 상은 (A) 물 중의 0.1% 포름산 및 (B) (A)에서 사용된 아세토니트릴 기본 방법 5mM 중탄산암모늄 및 물 중의 0.1% NH3 및 (B) 아세토니트릴 또는 (A) 물 중의 0.1% 수산화암모늄 및 (B) 아세토니트릴을 포함할 수 있다. UV 스펙트럼은 202nm & 254nm에서 기록하였다.
NMR 방법: 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5mm 프로브 (BBFO) 또는 균등물에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율로 보고된다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정한 예시적 양태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스와 화학종에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
중간체
15-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데카노산 (중간체 A1)
Figure pct00792
상기 중간체는 이전에 WO 2020/113233 및 US 2019/192668에 개시된 바와 같이 합성되었다.
12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데카노산 (중간체 A2)
Figure pct00793
단계 1 - 도데크-11-이노산. 0℃에서 아세톤(10 mL) 중의 도데크-11-인-1-올(700 mg, 3.84 mmol, CAS#18202-10-3) 용액에 존스 시약(3.7 mL, 9.6 mmol)을 첨가했다. 그런 다음 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 후 EtOAc(80 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 표제 화합물(500 mg, 66%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.0 (br s, 1H), 2.72 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.35 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 8H).
단계 2 - 벤질 도데크-11-이노에이트. 0℃에서 DMF(10 mL) 중의 도데크-11-이노산(500 mg, 2.55 mmol) 용액에 K2CO3 (529 mg, 33.8 mmol) 및 BnBr(523 mg, 3.06 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(60 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/EtOAc = 10/1, v/v)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(600 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.25 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 2.72 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 (td, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 8H).
단계 3 - 벤질 12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[디]이미다졸-4-일)도데크-11-아이노에이트. 건조 DMF(5 mL) 중 벤질 도데크-11- 이노에이트 (170 mg, 0.6 mmol), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미 다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (101 mg, 0.3 mmol, 중간체 H), Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.06 mmol), CuI(12 mg, 0.06 mmol), Cs2CO3(488 mg, 1.5 mmol) 및 4Å 분자체(150 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 85℃에서 40분 동안 가열했다. 완료 시, 그 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(Pet.에테르/EtOAc = 1/2, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 44%)을 얻었다. LCMS m/z = 544.4 [M+H]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 5.38 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 8H).
단계 4 - 12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데카노산. THF(5 mL) 중 벤질 12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데크-11-이노에이트(80 mg, 0.15 mmol) 용액에 10% Pd(OH)2/C(16 mg) 및 10% Pd/C(16 mg)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 35℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(60 mg, 90%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 458.4 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.70 (m, 14H).
9-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)노나노산 (중간체 A3)
Figure pct00794
상기 중간체는 이전에 WO 2020/206424에 개시된 바와 같이 합성되었다.
2-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로폭시)에톡시)아세트산 (중간체 A4)
Figure pct00795
단계 1 - Tert-부틸 2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)아세테이트. N2 하의 0℃에서 건조 THF(8 mL) 중 2-(프로프-2-인-1-일옥시)에탄-1-올(500 mg, 4.99 mmol, CAS#3973-18-0)의 용액에 NaH(60% w/w 오일 중 분산액, 339.6 mg, 8.49 mmol)을 나누어서 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, tert-부틸 2-브로모아세테이트(974.1 mg, 4.99 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 완료 시, 반응물은 포화 aq. NH4Cl 용액으로 켄칭하고 그 혼합물은 EtOAc(20 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 50/1 내지 20/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 21%)을 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)아세테이트. 건조 DMF(8 mL) 중에 tert-부틸 2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)아세테이트 (126.4 mg, 0.59 mmol), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 0.30 mmol, 중간체 H), Pd(PPh3)Cl2 (41.4 mg, 0.059 mmol), CuI (11.2 mg, 0.059 mmol), Cs2CO3 (479.4 mg, 1.48 g) 및 4Å 분자체(150 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 40분 동안 85℃에서 가열했다. 완료 시, 그 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(20 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2, v/v)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 79%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 470.1 [M-H]-.
단계 3 - Tert-부틸 2-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로폭시)에톡시)아세테이트. THF(4 mL) 중 tert-부틸 2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)아세테이트(110 mg, 0.23 mmol)의 용액에 10% Pd/C(10 mg) 및 10% Pd(OH)2/C(10 mg)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 35℃에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(90 mg, 81%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 474.2 [M-H]-.
단계 4 - 2-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로폭시)에톡시)아세트산. DCM(3 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로폭시)에톡시)아세테이트(90 mg)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 N2 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 Et2O로 연화하여(triturate) 표제 화합물(80 mg, 100%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 418.2 [M-H]-.
15-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9, 12-테트라옥사펜타데칸산 (중간체 B1)
Figure pct00796
이 중간체는 WO 2020/206424, WO 2020/113233 및 US 2019/0192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데칸산 (중간체 B2)
Figure pct00797
단계 1 - 벤질 12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데크-11-이노에이트. 건조 DMF(5 mL) 중 벤질 도데크-11-이노에이트 A2-2(226 mg, 0.79 mmol, 중간체 A2의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 0.44 mmol, 중간체 J), Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0.09 mmol), CuI (17 mg, 0.09 mmol), Cs2CO3 (716 mg, 2.2 mmol) 및 4Å 분자체 (150 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 40분 동안 85℃에서 가열했다. 완료 시, 그 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1/2, v/v)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 54%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 566.4 [M+Na]+, 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 8H).
단계 2 - 12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데칸산. THF(5 mL) 중 벤질 12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데크-11-이노에이트 (130 mg, 0.24 mmol)의 용액에 10% Pd(OH)2/C(26 mg) 및 10% Pd/C(26 mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 35℃에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (100 mg, 92%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 458.4 [M+H]+.
9-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)노난산 (중간체 B3)
Figure pct00798
단계 1 - 3-[5-(9-히드록시논-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. TEA(30.00 mL, 215.8 mmol) 및 DMSO(60.00 mL, 844.7 mmol) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(12 g, 36 mmol, 중간체 J) 및 논-8-인-1-올 (14.93 g, 106.5 mmol, CAS# 10160-28-8)의 용액에 CuI (675.83 mg, 3.549 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.10 g, 3.55 mmol)을 첨가했다. 질소 대기 하에 85℃에서 3시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(컬럼: 구형 C18, 20 - 40 um, 330 g; 이동상 A: 물(+ 10mM FA); 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 5% - 5% B, 10분, 20분 내 30% B - 45% B 구배; 검출기: 254 nm; 원하는 생성물을 함유하는 분획을 36% B에서 수집하였다)로 정제하고 감압 하에 농축하여 황색 고체의 표제 화합물(9 g, 64% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92-3.88 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 8H). LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 396.2.
단계 2 - 3-[5-(9-히드록시노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. MeOH(1.00L) 중 3-[5-(9-히드록시논-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (9.00 g, 22.6 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(2.00 g, 1.88 mmol, 10 중량%)를 실온에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고 실온에서 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(9 g, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 12H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 402.3.
단계 3 - 9-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)노난산. MeCN/H2O (10/1, 5.0 mL) 중 3-(5-(9-히드록시노닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 249 μmol)의 용액에 PIDA (401 mg, 1.25 mmol) 및 TEMPO (7.78 mg, 49.8 μmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep -TLC (DCM/MeOH = 15/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 89 %)을 분홍색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 416.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.0 (br s, 1H), 11.1 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 8H).
2-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로폭시)에톡시)아세트산 (중간체 B4)
Figure pct00799
이 중간체는 WO 2020/206424 및 US 2019/192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산 (중간체 C1)
Figure pct00800
이 중간체는 WO 2020/113233 및 US 2019/192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
12-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)도데칸산 (중간체 C2)
Figure pct00801
NMP(20 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(1.87 g, 8.7 mmol, CAS# 835616-60-9)의 용액에 12-아미노도데칸산(2.0 g, 7.2 mmol, CAS# 693-57-2) 및 DIEA(1.87 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 40/60, v/v, 0.1% HCOOH)로 직접 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 41%) 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 472.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 11.1 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 14H).
8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥탄산 (중간체 C3)
Figure pct00802
NMP((18 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(1.00 g, 3.62 mmol, CAS# 835616-60-9)의 용액에 8-아미노옥탄산(0.69 g, 4.34 mmol, CAS# 1002-57-9) 및 DIEA(1.40 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (Biotage, MeCN/H2O, 40/60, v/v, 0.1% HCOOH)로 정제하여 표제 화합물(0.8 g, 53%)을 연한 녹색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 416.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.37 - 1.08 (m, 6H).
2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트산 (중간체 C4)
Figure pct00803
이 중간체는 US 2019/0192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
3-(4-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 D1)
Figure pct00804
이 중간체는 US20190192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
3-(4-(12-아미노도데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 D2)
Figure pct00805
단계 1 - 도데크-11-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(5 mL) 중 도데크-11-인-1-올 (200 mg, 517 μmol, CAS# 18202-10-3) 및 TsCl(416 mg, 2.19 mmol)의 용액에 TEA(333 mg, 3.29 mmol) 및 DMAP(13.4 mg, 110 μmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물은 감압 하에 농축되었고 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(페트롤륨 에테르/EtOAc = 50/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 54%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 10H).
단계 2 - 12-아지도도데크-1-인. DMF(40 mL) 중 도데크-11-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (2.4 g, 7.1 mmol)의 용액에 NaN3 (696 mg, 10.7 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압 하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.2g, 81 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 7.2, 2.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 10H).
단계 3 - 도데크-11-인-1-아민. THF(30 mL) 중의 12-아지도도데크-1-인 (1.2 g, 5.79 mmol)의 용액에 PPh3 (1.82 g, 6.95 mmol) 및 H2O (104 mg, 5.79 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물 석유 에테르로 연화하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.0g, 96 %)을 얻었다.
단계 4 - Tert-부틸 도데크-11-인-1-일카르바메이트. DCM(30 mL) 중의 도데크-11-인-1-아민 (1.0 g, 5.52 mmol)의 용액에 Boc2O (1.44 g, 6.62 mmol) 및 TEA(1.11 g, 11.1 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 30/1, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 77%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 16H), 1.23 (s, 9H).
단계 5 - Tert-부틸(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데크-11-인-1-일)카르바메이트. 건조 DMF(8.0 mL) 중 tert-부틸 도데크-11-인-1-일카바메이트 (249 mg, 887 μmol), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 443 μmol, 중간체 H), Pd(PPh3)2Cl2 (32.3 g, 88.7 u mol), CuI (16.8 m g, 88.7 μmol),Cs2CO3 (719 mg, 2.21 mmol) 및 4 Å 분자체 (200 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 85℃에서 가열했다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (DCM / MeOH = 15/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 38%)을 무색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 539.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 12H), 1.24 (s, 9H).
단계 6 - Tert-부틸(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데실)카르바메이트. THF(10.0 mL) 중 tert-부틸(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데크-11-인-1-일)카바메이트 (249 mg, 887 μmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg) 및 10% Pd(OH)2/C(20 mg)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2 (1atm)하에 20시간 동안 35℃에서 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (60 mg, 66%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 543.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (br s, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.82 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 4H), 1.51 - 1.24 (m, 23H).
단계 7 - 3-(4-(12-아미노도데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. 디옥산 용액 (10.0 mL) 중 tert-부틸(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도데실)카바메이트 (60 mg, 110 umol) 및 4 M HCl의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하게 농축하여 표제 화합물 (50 mg, 96%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+.
3-(4-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 D3)
Figure pct00806
단계 1 - Tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]논-8-인-1-일]카바메이트. DMA(40.0 mL) 및 TEA(20.0 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(8.00 g, 23.7 mmol, 중간체 H) 및 tert-부틸 N-(논-8-인-1-일)카바메이트(8.49 g, 35.5 mmol, 중간체 O)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73 g, 2.37 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 나누어서 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3x50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시(컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 45 mL/min; 구배(B%): 5%~5%, 8분; 40%~60%, 30분; 60%~95%; 0분; 95%, 5분; 검출기: 254 nm; Rt: 23.4분)로 정제하여 표제 화합물 (6.4 g, 55% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 13H), 1.33-1.19 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 497.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]노닐]카르바메이트. MeOH(500 mL) 중 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]논-8-인-1-일]카바메이트(6.40 g, 12.9 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd/C(1371.48 mg, 12.887 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(3 x 100mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (6.0 g)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 15H), 1.29-1.19 (m, 8H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 501.3.
단계 3 - 3-[4-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. DCM(20.0 mL) 중 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]노닐]카르바메이트(6.00 g, 12 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(20.0 mL) 중 HCl을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고 그 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.9 g, 91% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.03 (broad, 3H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 10H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 401.3.
3-(4-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 D4)
Figure pct00807
이 중간체는 WO 2020/113233 및 US 2019/192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
3-(4-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 D5)
Figure pct00808
단계 1 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트. DMA(40.00 mL) 및 TEA(20.00 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00 g, 23.7 mmol, 중간체 H) 및 tert 부틸 N-(헥스-5-인-1-일)카르바메이트(7.00 g, 35.5 mmol)의 교반횐 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73 g, 2.37 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 75mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 하기 조건의 역상 플래쉬(칼럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A:물) (0.05% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 45mL/분; 구배(B%): 5%~5%, 8분; 40%~60%, 30분; 60%~95%; 0분; 95%, 5분; 검출기: 254 nm; Rt: 23.4분)로 정제하여 표제 화합물 (4.5g, 42% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 455.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3- 벤조디아졸-4-일]헥실]카르바메이트. MeOH(500.00 mL) 중 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트(5.50 g, 12.1 mmol)의 교반 혼합물에 Pd/C(1.29g, 12.1mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(5 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 5H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 13H), 1.34-1.29 (m, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 459.3.
단계 3 - 3-[4-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. DCM(20.0 mL) 중 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헥실]카르바메이트(5.00 g, 10.9 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(20.0 mL) 중 HCl(4M)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가했다. 그 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(3.9 g, 91% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.04 (broad, 3H), 7.08-6.91 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.49-1.32 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 359.3.
3-(5-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 E1)
Figure pct00809
디옥산 용액(10.0 mL) 중 tert-부틸(15-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)카르바메이트(50 mg, 84 μmol, WO2019060693에 설명된 대로 합성됨) 및 4M HCl의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(60 mg, >100%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 493.4 [M+H]+.
3-(5-(12-아미노도데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1- 일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 E2)
Figure pct00810
단계 1 - Tert-부틸 (12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데크-11-인-1-일)카르바메이트. 건조 DMF(8.0 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(100 mg, 295 μmol, 중간체 J), tert-부틸 도데크-11-인-1-일카바메이트(141 mg, 502 μmol, 중간체 D2의 단계 1-4를 통해 합성됨), Pd(PPh3)2Cl2 (41.5 mg, 59 μmol), CuI (11.2 mg, 59 μmol), Cs2CO3 (479 mg, 1.4 mmol) 및 4 Å 분자체 (200 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 85℃에서 1시간 동안 가열했다. 완료 시, 그 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(100mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물 (65mg, 41 %)을 무색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 539.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.19 (m, 23H).
단계 2 - Tert-부틸 (12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데실)카르바메이트. THF(10.0 mL) 중 tert-부틸(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3- 일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데크-11-인-1-일)카바메이트 (100 mg, 185 μmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg) 및 10% Pd(OH)2/C (20 mg)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2 (1 atm) 하의 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(60 mg, 59%) 을 얻었다. LCMS m/z = 543.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 12H), 1.36 - 1.23 (m, 15H).
단계 3 - 3-(5-(12-아미노도데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. 디옥산 용액 (10.0 mL) 중 tert-부틸(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)도데실)카바메이트 (60 mg, 110 μmol) 및 4M HCl의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하게 농축하여 표제 화합물 (60 mg, >100%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 443.3 [M+H]+.
3-(5-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 E3)
Figure pct00811
단계 1 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트. DMSO (40.00 mL)와 TEA (20.00 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00 g, 23.7 mmol, 중간체 J) 및 tert-부틸 논-8-인-1-일카바메이트 (9.33 g, 47.3 mmol, 중간체 O)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (2.73 g, 2.37 mmol) 및 CuI (450.55 mg, 2.366 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAc(800 mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 물 4 x 400 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:2)로 용출하여, 표제 화합물(7.2 g, 67% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 13H), 1.31-1.23 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 497.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]노닐]카르바메이트. MeOH(500.0 mL) 중 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]논-8-인-1-일]카바메이트 (7.00 g, 14.1 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(2.00 g, 1.88 mmol, 10 중량%)을 실온에서 질소 분위기 하에 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(3 x 100 mL)로 세척했다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 25분 내 60%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(7 g)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.39-1.34 (s, 11H), 1.31-1.20 (m, 10H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 501.3.
단계 3 - 3-[5-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. DCM(15.00 mL) 중 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]노닐]카르바메이트(6.00 g, 12.0 mmol)의 교반 용액에 ,4-디옥산(15.00 mL) 중 4M HCl(가스)을 실온에서 질소 분위기 하에 적하하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화하여 표제 화합물(5 g, 96% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.06-7.00 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 10H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 401.3.
3-(5-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 E4)
Figure pct00812
이 중간체는 US 2019/192668 및 WO 2020/010210에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
3-(5-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 E5)
Figure pct00813
단계 1 - tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-인-1-일]카르바메이트. DMSO(40.0 mL) 및 TEA(20.0 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(8.00 g, 23.7 mmol, 중간체 J) 및 tert-부틸 N-(헥스-5-인-1-일)카르바메이트(9.33 g, 47.3 mmol, CAS# 151978-58-4)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (2.73 g, 2.37 mmol) 및 CuI (450.55 mg, 2.366 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAc(800mL)로 희석하고 4 x 400mL의 물로 세척했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(1:2)로 용출시켜, 표제 화합물 (7.2 g, 67% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 355.3.
단계 2 - tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥실]카르바메이트. MeOH(500 mL) 중 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-인-1-일]카르바메이트(6.00 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(1.97 g, 1.85 mmol, 10중량%)를 질소 분위기 하에 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(3 x 100 mL)로 세척했다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 25분 내 60% 내지 80% 구배; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(5 g, 83%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39-1.34 (m, 13H), 1.32-1.25 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 359.2.
단계 3 - 3-[5-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. DCM(20 mL) 중 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥실]카르바메이트(4.8 g)의 교반 용액에 1,4-디옥산(20 mL) 중 4M HCl(가스)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화하여 표제 화합물(4 g, 97% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.01 (broad, 3H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.66-2.60 (m 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.42-1.18 (m, 4H).
4-((12-아미노도데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 F2)
Figure pct00814
단계 1 - Tert-부틸 (12-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)도데실)카르바메이트. DMF(15.0 mL) 중 tert-부틸(12-아미노도데실)카르바메이트 용액(900 mg, 333 μmol, CAS# 109792-60-1) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(993 mg, 399 μmol, CAS# 835616-60-9)의 용액에 DIPEA(774 mg, 666 μmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에서 밤새 90℃에서 가열했다. 완료 시, 그 혼합물을 물에 붓고, DCM(10 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 60/40, v/v, 0.1% HCOOH)로 정제하여 표제 화합물(586 mg, 54%)을 황록색 반고체로 얻었다. LCMS m/z = 557.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.67 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 12H), 1.33 - 1.23 (m, 15H).
단계 2 - 4-((12-아미노도데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드. 디옥산 용액(14.0 mL) 중 tert-부틸 (12-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)도데실)카르바메이트(140 mg, 252 umol) 및 4M HCl의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(118 mg, 96%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 457.3 [M+H]+.
4-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 F3)
Figure pct00815
이 중간체는 US 2019/192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 F4)
Figure pct00816
단계 1 - Tert-부틸(8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카르바메이트. DMF(8 mL) 중 tert-부틸 (8-아미노옥틸)카르바메이트 (450 mg, 1.85 mmol, CAS# 88829-82-7) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(612 mg, 2.21 mmol, CAS# 835616-60-9)의 용액에 DIPEA(476.9 mg, 3.69 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에 밤새 90℃에서 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 40/60, v/v, 0.1% HCOOH)로 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체(350 mg, 38% 수율)로 수득하였다. LCMS: m/z = 501.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.1 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 21H).
단계 2 - 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드. 디옥산 용액(8 mL) 중 tert-부틸 (8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카르바메이트 (350 mg, 0.70 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 녹색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 98% 수율)을 얻었다. LCMS: m/z = 401.20 [M+H]+.
4-((9-아미노노닐)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 F5)
Figure pct00817
단계 1 - Tert-부틸 N-(9-히드록시노닐)카르바메이트. DCM(500.00 mL) 중의 9-아미노노난-1-올 히드로클로라이드(42.00 g, 214.6 mmol) 및 TEA(59.5 mL, 429 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (56.20g, 257.5mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 수성층을 CH2Cl2 (300 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(3:1)로 용출시켜 표제 화합물(53 g, 95% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (broad, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 12H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]+ = 258.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[9-(메탄설포닐옥시)노닐]카르바메이트. DCM(1.00 L) 중 tert-부틸 N-(9-히드록시노닐)카르바메이트(50.00 g, 192.8 mmol) 및 TEA(54.54 mL, 385.5 mmol)의 교반 용액에 MsCl(33.12 g, 289.1 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 생성된 용액을 물(500 mL)로 희석하고 수성층을 CH2Cl2 (200 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (66 g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.52 (broad, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 14H), 1.33-1.24 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]+ = 336.1.
단계 3 - Tert-부틸 N-(9-아지도노닐)카르바메이트. DMF(400.0 mL) 중 tert-부틸 N-[9-(메탄설포닐옥시)노닐]카바메이트 (66.00 g, 195.6 mmol) 및 NaN3 (22.88 g, 352.0 mmol)의 혼합물을 질소 분위기에서 40℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 시, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(800 mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 조용매(PE : EA = 2 : 1) (2 x 1.5 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(5:1)로 용출시켜 표제 화합물 (50.8 g, 91% 수율)을 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40-1.36 (m, 11H), 1.29-1.24 (m, 10H).
단계 4 - Tert-부틸 N-(9-아미노노닐)카르바메이트. THF(500.00 mL) 및 H2O(50.00mL) 중 tert-부틸 N-(9-아지도노닐)카르바메이트(47.00 g, 165.3 mmol) 및 PPh3 (47.68 g, 181.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 밤새 55℃에서 교반하였다. 완료 시, 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(100 g) 백색 고체로서 얻었다.
단계 5 - Tert-부틸 N-(9-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아미노]노닐)카르바메이트. DMA(8.00 mL) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(481.03 mg, 1.741 mmol, CAS# 835616-60-9) 및 tert-부틸 N-(9-아미노노닐)카르바메이트(450.00 mg, 1.741 mmol)의 용액에 DIEA(450.14mg, 3.483mmol)를 적가 하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(800mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 1L)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출시켜 녹색 고체로서 표제 화합물 (50 g, 18% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 3H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 21H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 515.4.
단계 6 - 4-[(9- 아미노노닐)아미노]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드. DCM(150 mL) 중 tert-부틸 N-(9-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아미노]노닐)카르바메이트(57.00 g, 111 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(150 mL) 중의 4M HCl(가스)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(13 g, 26% 수율)을 황색 고체로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.94 (broad, 3 H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 11H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 415.2.
4-((5-아미노펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 F6)
Figure pct00818
이 중간체는 US 2019/192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
4-((6-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 G1)
Figure pct00819
Figure pct00820
단계 1 - S-(6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실) 에탄티오에이트. DMF(90 mL) 중 2-(6-브로모헥실)이소인돌린-1,3-디온(3.0 g, 9.68 mmol, CAS# 24566-79-8)의 용액에 KSAc(3.31 g, 29.04 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2.3 g, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.38 (m, 4H).
단계 2 - 6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥산-1-설포닐 클로라이드. 0℃에서 MeCN(25.0 mL) 중의 S-(6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)에탄티오에이트(1.0 g, 3.28 mmol) 및 2M 수성 HCl(2 mL)의 용액에 NCS(1.18 g, 8.81 mmol)를 나누어 첨가하고 그 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음처럼 차가운 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1.1 g, 80% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 330.2 [M+H]+.
단계 3 - Tert-부틸 (1-((6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트. DCM(20.0 mL) 중 6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥산-1-설포닐 클로라이드(1.1 g, 3.34 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(668 mg, 3.34 mmol, CAS#73874-95-0)의 용액에 TEA(675 mg, 6.67 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (630 mg, 38% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 여액을 물(30 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 65/35, v/v, 0.1% HCOOH)로 정제하여 추가 분취량의 표제 화합물 표제 화합물(500 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 494.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.58 (br s, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.53 - 1.32 (m 15H).
단계 4 - Tert-부틸 (1-((6-아미노헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트. DCM/EtOH(2/1, 54.0 mL) 중 tert-부틸 (1-((6-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(900 mg, 1.82 mmol)의 용액에 N2H4 .H2O (98%, 365 mg, 7.29 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 50℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로 연화하여 표제 화합물(400 mg, 60%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 364.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (br s, 1H), 3.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.56 (br s, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 17H).
단계 5 - Tert-부틸 (1-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카바메이트. NMP(5.0 mL) 중 tert-부틸(1-((6-아미노헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(236 mg, 651.6 μmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(120 mg, 434.4 μmol, CAS# 835616-60-9)의 용액에 DIPEA(112.3 mg, 868.8 μmol)을 첨가하고 그 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 65/35, v/v, 0.1% HCOOH)로 직접 정제하여 표제 화합물(190 mg, 75%)을 황색 반고체 로 얻었다. LCMS: m/z = 620.2 [M+H]+.
단계 6 - 4-((6-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드. 디옥산 용액(6.0 mL) 중의 tert-부틸 (1-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(100 mg, 161.4 μmol) 및 4M HCl을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, >100%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: m/z = 520.2 [M+H]+.
4-((10-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 G2)
Figure pct00821
단계 1 - S-(10-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)데실) 에탄티오에이트. DMF(20.0 mL) 중 2-(10-브로모데실)이소인돌린-1,3-디온(2.0 g, 5.46 mmol, CAS# 24566-80-1)의 용액에 KSAc(686 mg, 6.01 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2.0 g, 100% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 12H).
단계 2 - 10-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)데칸-1-설포닐 클로라이드. 0℃ 에서 MeCN(5.0 mL) 중의 S-(10-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)에탄티오에이트 (200 mg, 0.55 mmol) 및 2M 수성 HCl(0.15 mL)의 용액에 NCS(295.5 mg, 2.21 mmol)를 나누어 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반하였다. 완료 시 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 붓고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(280 mg)을 회백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 386.1 [M+H]+.
단계 3 - tert-부틸 (1-((10-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트. 0℃에서 DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(110.8 mg, 0.55 mmol, CAS# 73874-95-0) 및 Et3N (675.0 mg, 6.67 mmol)의 용액에 10-(1,3-디옥소이소인 돌린-2-일)헥산-1-설포닐 클로라이드(280 mg, 0.55 mmol로 추정)의 용액을 첨가했다. 그 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 MeOH로 연화하였다. 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물(40 mg, 두 단계에 걸쳐 13%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 450.2 [M-Boc+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 4.46 (br s, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 23H).
단계 4 - Tert-부틸 (1-((10-아미노헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트. DCM/EtOH(2/1, 15.0 mL) 중 tert-부틸 (1-((10-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(350 mg, 0.64 mmol)의 용액에 N2H4 .H2O (98%, 127.5 mg, 2.55 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 50℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 1M 수성 NaOH 용액에 붓고 DCM(10 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로 연화하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(160 mg, 60%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 420.3 [M+H]+.
단계 5 - Tert-부틸 (1-((10-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카바메이트. NMP(3.0 mL) 중 tert-부틸 (1-((10-아미노헥실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(160 mg, 0.38 mmol) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(105.3 mg, 0.38 mmol, CAS# 835616-60-9)의 용액에 DIPEA(98.4 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 직접 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 90/10, v/v, 0.1% HCOOH)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 16%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 576.3 [M-Boc+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.93 (d, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 6H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2 H), 1.53 - 1.27 (m, 25H).
단계 6 - 4-((10-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드. 디옥산 용액(6.0 mL) 중 tert-부틸 (1-((10-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)설포닐)피페리딘-4-일의 혼합물)카르바메이트(36 mg, 0.053 mmol) 및 4M HCl을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(30 mg, 94%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: m/z = 576.3 [M+H]+.
4-((14-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 G3)
Figure pct00822
Figure pct00823
단계 1 - 2-(14-브로모테트라데실)이소인돌린-1,3-디온. 실온에서 DMF(20 mL) 중의 1,14-디브로모테트라데칸(900 mg, 2.53 mmol, CAS# 37688-96-3) 용액에 칼륨 프탈이미드(471 mg, 2.53 mmol, CAS# 1074-82-4)를 첨가하고 그 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 10/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 - 7.77 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 6H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 12H).
단계 2 - S-(14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데실) 에탄티오에이트. DMF(20 mL) 중의 2-(14-브로모테트라데실)이소인돌린-1,3-디온(600 mg, 1.42 mmol)의 용액에 KSAc(485 mg, 4.26 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (550 mg, 93% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 440.2 [M+Na]+.
단계 3 - 14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데칸-1-설포닐 클로라이드. 0℃에서 MeCN(20 mL) 중의 S-(14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데실)에탄티오에이트(550 mg, 1.32 mmol)의 용액에 2M 수성 HCl(2 mL) 및 NCS(705 mg, 5.28 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(500 mg, 86% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 442.2 [M+H]+.
단계 4 - Tert-부틸(1-((14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트. DCM(10 mL) 중 14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데칸-1-설포닐 클로라이드(500 mg, 1.13 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(272 mg, 1.36 mmol, CAS# 73874-95-0) 및 Et3N(229 mg, 2.26 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 MeOH(20 mL)로 연화하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(300 mg, 44% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 506.3 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 - 7.80 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 31H).
단계 5 - Tert-부틸 (1-((14-아미노테트라데실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트. DCM/에탄올(5 mL/ 2.5 mL) 중 tert-부틸(1-((14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데실)설포닐)피페리딘-4-일) 카르바메이트(300 mg, 0.50 mmol)의 용액에 N2H4 .H2O (98%, 250 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 물(50 mL)에 붓고 DCM(20 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액(40 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(200 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 476.4 [M+H]+.
단계 6 - Tert-부틸(1-((14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)테트라데실)설포닐)피페리딘-4-일)카바메이트. NMP(5 mL) 중 tert-부틸(1-((14-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)테트라데실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(116 mg, 0.42 mmol, CAS# 835616-60-9) 및 DIPEA(108 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고 rm 혼합물을 밤새 90℃에서 가열했다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 C18 역상 크로마토그래피(Biotage, MeCN/H2O, 92/8, v/v, 0.1% HCOOH)로 직접 정제하여 표제 화합물(140 mg, 46 % 수율) 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 732.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.1 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.89 -2.80 (m, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.17 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 5H), 1.41 - 1.20 (m, 28H).
단계 7 - 4-((14-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드. 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸(1-((14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)테트라데실)설포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트(140 mg, 0.19 mmol)의 용액에 디옥산 용액(4 mL) 중 4M HCl을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(110 mg, 88% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 632.3 [M+H]+.
6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (중간체 L1)
Figure pct00824
단계 1 - Tert-부틸 4-((6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트. 2-Me-THF(5 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (65 mg, 0.17 mmol, 중간체 K)의 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(69.7 mg, 0.35 mmol, CAS# 87120-72-7)를 첨가하고 그 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (Pet. 에테르/EtOAc = 1/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 4 7% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 492.2 [M-H]- and 476.2 [M-H2O+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 6.85 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.79 (m, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 11H), 1.00 (s, 3H).
단계 2 - 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 히드로클로라이드. 디옥산 용액(5 mL) 중 tert-부틸 4-((6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.32 mmol) 및 4 M HCl의 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물(126 mg, 92%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 376.3 [M-H2O+H]+.
4-((6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 L2)
Figure pct00825
단계 1 - 2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 이소프로판올(20 mL) 중 4-(벤질티오)-2-메틸아닐린(590 mg, 2.6 mmol, 중간체 M), 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (500 mg, 1.3 mmol, 중간체 K) 및 TFA(1.48 g, 13 mmol)의 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열했다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(Pet. 에테르/EtOAc = 3/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 29% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS m/z =523.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 8H), 6.89 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 0.93 (s, 3H).
단계 2 - 4-((6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드. 0℃ 에서 MeCN(5 mL) 중의 2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 AcOH/물(0.4 mL/0.8 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 다음으로, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(150 mg, 0.76 mmol, CAS# 118-52-5)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(180 mg, 94% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 499.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.89 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 0.97 (s, 3H).
4-((5-브로모-4-((2-카르바모일-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 L3)
Figure pct00826
단계 1 - 2-((2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드. 이소프로판올(50 mL) 중의 4-(벤질티오)-2-메틸아닐린(2.0 g, 8.7 mmol, 중간체 M), 2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드(3.0 g, 8.7 mmol, 중간체 N) 및 TFA(19.8 g, 87 mmol)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(200 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 에테르(20 mL x 3)로 세척하여 표제 화합물(1.8 g, 38% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 538.2, 540.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.2 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
단계 2 - 4-((5-브로모-4-((2-카르바모일-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드. 0℃에서 MeCN(20 mL) 중 2-((2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드(1.0 g, 1.86 mmol)의 용액에 AcOH/H2O (4 mL/8 mL)를 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 다음으로, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(733 mg, 3.72 mmol, CAS# 118-52-5)을 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르(10 mL x 3)로 연화하여 표제 화합물(500 mg, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 514.1, 516.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.9 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
[1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 G)
Figure pct00827
단계 1 - 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산. H2O (800 mL) 및 HCl (12 M, 210 mL) 중의 2-아미노펜탄디오익산(210 g, 1.43 mol, CAS# 617-65-2) 용액에 H2O (400 mL) 중 NaNO2(147 g, 2.13 mol)의 용액을 - 5℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축한 다음 EA(500 mL)에 용해시키고 여과하고 EA(3 X 100 mL)로 세척했다. 여액 및 세척된 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(200 g, 미정제)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
단계 2 - N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라히드로푸란-2-카르복스아미드. 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산(120 g, 922 mmol)에 SOCl2 (246 g, 2.07 mol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 N2 하에 0℃에서 건조 DCM(1 L)에 용해시켰다. 그 후, DCM(400 mL) 중의 Et3N(187 g, 1.84 mol) 및 4-메톡시벤질아민(101 g, 738 mmol)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 물(600 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 X 300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 0.5M HCl(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(138 g, 60% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na)+.
단계 3 - 3-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온. 무수 THF(1500 mL) 중의 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라히드로푸란-2-카르복스아미드(138 g, 553 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 THF(1000 mL)의 용액 중 t-BuOK(62.7 g, 559 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 천천히 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(100 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 1500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(128 g, 92% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H).
단계 4 - [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트. DCM(500 mL) 중 3-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(43.0 g, 173 mmol) 및 피리딘(27.3 g, 345 mmol)의 용액에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(73.0 g, 258 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1/8:1)로 정제하여 표제 화합물(45.0 g, 68% 수율)을 연황색 검으로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 H)
Figure pct00828
단계 1 - 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린. THF(40 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-3-니트로-벤젠(40.0 g, 181 mmol, CAS# 58534-94-4)의 용액에 MeNH2(2M, 400 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (30 mL)에 붓고 EA(3 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 적색 오일로서 표제 화합물(40.0 g, 95% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 230.9 (M+H) +.
단계 2 - 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민. EA(300 mL) 및 H2O(10 mL) 중 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린(23.0 g, 99.5 mmol)의 혼합물에 AcOH(100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 데웠다. 이어서, Fe(22.2 g, 398 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 약 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 EA(3 X 200mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(20.0 g, 99% 수율)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
단계 3 - 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온. ACN(300 mL) 중의 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민(20.0 g, 99.4 mmol)의 혼합물에 CDI(32.2 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였고, 고체 침전물이 형성되면 이를 여과했다. 고체를 물(1 L)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(20.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
단계 4 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온. THF(300 mL) 중의 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(12.0 g, 52.8 mmol)의 용액에 t-BuOK(7.12 g, 63.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(100 mL) 용액에 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(20.1 g, 52.8 mmol, 중간체 G)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하에 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(13.3 g, 55% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H).
단계 5 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. Tol.(80 mL) 및 메탄 설폰산(40 mL)의 혼합 용매 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(13.3 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 톨루엔을 제거했다. 잔류물에 얼음물 200 mL를 첨가한 후 백색 고체 침전이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 수집하고 진공에서 건조시켜 백색 고체로 표제 화합물(7.30 g, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (중간체 I)
Figure pct00829
단계 1 - 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린. 4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠(230 g, 1.05 mol, CAS#321-23-3)을 테트라히드로푸란(2M, 1.51 L) 중 메틸아민의 용액에 첨가했다. 그 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(250 mL)로 희석하고 EtOAc(3 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(200 g, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 2 - 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민. EtOAc(1 L) 및 H2O (500 mL) 중 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린(200 g, 865 mmol)의 혼합물에 AcOH(1.00 L)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃로 가온한 후, Fe(174 g, 3.11 mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O(250 mL)로 희석하고 EtOAc(3 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 수성 NaHCO3 및 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 g, 75% 수율)을 흑색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
단계 3 - 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온. CH3CN(1.3 L) 중의 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민(110 g, 547 mmol)의 용액에 CDI(177 g, 1.09 mol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 H2O(1.0 L)로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(3 X 200 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(106 g, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 J)
Figure pct00830
단계 1 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온. THF(300 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(4.90 g, 21.6 mmol, 중간체 I)의 용액에 t-BuOK(3.63 g, 32.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 하에서 1시간 동안 0-10℃에서 교반하였다. 이어서, THF(100 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(9.87 g, 25.9 mmol, 중간체 G)의 용액을 반응 혼합물에 0-10℃에서 30분 동안 적가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 0-10℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(2.47 g, 6.47 mmol)의 추가 용액을 반응 혼합물에 0-10℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하에 0-10℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(400 mL)로 켄칭하고 EA(3 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA(80 mL)로 연화하고 여과했다. 필터 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 연황색 고체로서 표제 화합물(6.70 g, 67% 수율)을 얻었다. 여과액을 또한 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 또 다른 배치 표제 화합물(1.80 g, 18% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H).
단계 2 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. 톨루엔(50 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(8.50 g, 18.6 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산(33.8 g, 351 mmol, 25 mL)을 실온(15℃)에서 첨가했다. 그 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음/물(200 mL)에 붓고, EA(3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(80 mL)로 연화하고 여과했다. 여액 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(4.20 g, 67% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H).
6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (중간체 K)
Figure pct00831
단계 1 - (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올. N2 하의 -78℃에서 THF(600 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(40.0 g, 172 mmol, CAS# 5909-24-0)의 용액에 DIBAL-H (THF 중 1M, 517 mL, 517 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl(1000 mL)로 켄칭하고 EtOAc(1000 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 P et.에테르로 연화하여 표제 화합물(28.5 g, 8.7% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 191.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
단계 2 - (1R,2R)-2-((5-(히드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로펜탄-1-올. i-PrOH(200 mL) 중의 (4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(12.0 g, 63.0 mmol)의 용액에 (1R,2R)-2-아미노-1-메틸시클로펜탄-1-올(7.96 g, 69.4 mmol, CAS# 1400689-45-3) 및 DIPEA(24.0 g, 189 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 5/1, v/v)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(11.0 g, 65% 수율)을 얻었다. LCMS: m/z = 270.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
단계 3 - 4-(((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데히드. EtOAc(70 mL) 중 (1R,2R)-2-((5-(히드록시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로펜탄-1-올(2.7 g, 10 mmol)의 용액에 MnO2 (13.1 g, 150 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에서 50℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2.3 g, 8 6 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 268.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.16 (s, 3H).
단계 4 - 8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. -10℃에서 N2 하에 건조 THF(25 mL) 중 4-(((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드(2.3 g, 8.6 mmol) 및 EtOAc(2.27 g, 25.8 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1M, 25.8 mL, 25.8 mmol)를 적가했다. 그 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 5/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 84% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 291.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 0.95 (s, 3H).
단계 5 - 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세테이트. N2 하에서 건조 디옥산(5 mL) 중의 8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 BrCF2COOEt (139.3 mg, 0.69 mmol, CAS# 667-27-6), Pd(MeCN)2Cl2 (8.9 mg, 0.034 mmol), 잔트포스(Xantphos) (39.7 mg, 0.069 mmol) 및 K2CO3 (94.9 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(Pet. 에테르/EtOAc = 2/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 49% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 414.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.91 - 5.85 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H).
단계 6 - 2,2-디플루오로-2-(8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트산. MeOH/H2O (4 mL/1 mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세테이트(65 mg, 0.16 mmol)의 용액에 K2CO3 (43.5 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하고 EtOAc(30 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(50 mg, 82% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 386.1 [M+H]+.
단계 7 - 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. NMP(10 mL) 중의 2,2-디플루오로-2-(8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)아세트산(330 mg, 0.86 mmol)의 용액에 KF(248.5 mg, 4.28 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 150℃에서 2.5 시간 동알 가열했다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 5/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(110mg, 38 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 342.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
단계 8 - 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 2-Me-THF/H2O (5 mL/1 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(110 mg, 0.32 mmol)의 용액에 옥손(495.2 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(Pet. 에테르/EtOAc = 1/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 50% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 356.1 [M-H2O+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.84 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.13 (s, 3H).
4-(벤질티오)-2-메틸아닐린 (중간체 M)
Figure pct00832
단계 1 - 벤질(3-메틸-4-니트로페닐)설판. 에탄올 (200 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-1-니트로벤젠(10 g, 58 mmol, CAS# 5367-28-2) 용액에 KOH(3.6 g, 64 mmol) 및 BnSH(7.9 g, 64 mmol, CAS# 100-53-8)을 첨가하고 그 혼합물을 70℃에서 밤새 가열했다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 10/1, v/ v)로 정제하여 표제 화합물(10 g, 6.7 % 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 7H), 4.39 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
단계 2 - 4-(벤질티오)-2-메틸아닐린. 에탄올(100 mL) 중의 벤질(3-메틸-4-니트로페닐)설판(9.0 g, 34.7 mmol)의 용액에 Fe(1.9 g, 347 mmol) 및 포화 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(7.0 g, 8 9 % 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS m/z =230.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 - 7.16 (m, 5H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드 (중간체 N)
Figure pct00833
이소프로판올(50 mL) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(8.25 g, 36.2 mmol, CAS# 36082-50-5) 용액에 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드(5.02 g, 32.5 mmol, CAS# 115643-59-9) 및 DIPEA(21.1g, 162.9mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Pet. 에테르/EtOAc = 10/1 내지 3/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(5.9 g, 48% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 345.0, 347.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.6 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H).
tert-부틸 논-8-인-1-일카바메이트 (중간체 O)
Figure pct00834
단계 1 - 논-8-인-1-일 메탄설포네이트. DCM(200.0mL) 중 논-8-인-1-올 (20.00 g, 142.6 mmol) 및 TEA (39.54 mL, 285.3mmol)의 교반 용액에 MsCl (24.51 g, 213.9 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 실온에서 물(150mL)로 켄칭했다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaCl aq(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(30 g, 96% 수율)을 연한 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.49-1.42 (m,2H), 1.40-1.26 (m, 6H).
단계 2 - 9-아지도논-1-인. DMF(100.00 mL) 중의 논-8-인-1-일 메탄설포네이트(30.00 g, 137.4 mmol)의 교반 용액에 NaN3 (17.87 g, 274.8 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 그 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(30:1)로 용출하여 9-아지도논-1-인(21 g, 92% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.37-3.27 (m, 2H), 2.73 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 6H).
단계 3 - 논-8-인-1-아민 히드로클로라이드. THF (300.0 mL) / H2O (30.00 mL) 중 9-아지도논-1-인(32.00 g, 193.7 mmol)의 교반 용액에 PPh3 (76.19 g, 290.5 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 그 용액을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 감압 하에 농축하고 DCM(300 mL)으로 희석했다. 그 혼합물 을 HCl(2M aq.)을 사용하여 pH 1로 산성화했다. 수성층을 DCM (3 x 100 mL)로 추출했다. 수성층을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(27 g, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.15 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 140.2.
단계 4 - Tert-부틸 N-(논-8-인-1-일)카르바메이트. DCM(300.0 mL) 중의 논-8-인-1-아민 히드로클로라이드(27.00 g, 153.7 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (106.5 mL, 768.4 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 적가하였다. 이어서, Boc2O (50.31 g, 230.5 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 실온에서 물(200 mL)로 켄칭했다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3:1)로 용출하여 무색 오일로서 표제 화합물 (20 g, 54% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.90 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.15 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 13H), 1.30-1.17 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 184.2.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 페닐 카르보네이트 (중간체 P)
Figure pct00835
단계 1 - 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((페녹시카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. DCM(14 mL) 중 벤질 N-[2-tert-부틸-5-[(1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸]피라졸-3-일]카르바메이트(1 g, 2.80 mmol, 중간체 AG) 및 페닐 카르보노클로리데이트(394 mg, 2.52 mmol)의 용액에 DMAP(34.2 mg, 279 umol) 및 피리딘(663 mg, 8.39 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 물(20 mL x 3) 및 염수(20 mL x 3)로 세척했다. 이어서 용액을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 85% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.48 - 7.29 (m, 7H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 6.13 (br s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.59 (s, 9H).
단계 2 - (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 페닐 카보네이트. THF(25 mL) 중 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((페녹시카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(1 g, 2.09 mmol)의 용액에 Pd/C(1.00 g, 943 umol, 10 중량%)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 방치했다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.7 g, 98% 수율)을 무색 검으로 얻었다. LCMS: tR=0.417 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 344.2
단계 3 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 페닐 카보네이트. MeCN (8 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 페닐 카보네이트(0.7 g, 2.04 mmol), 5-(메톡시메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(416 mg, 2.45 mmol, 중간체 AI), T3P(3.89 g, 6.11 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA(1.32 g, 10.2 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(15 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 62% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.44 (br s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.04 (br s, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.65 (s, 9H).
1-(4-((2,2,2-트리플루오로아세톡시)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 Q)
Figure pct00836
단계 1 - Tert-부틸 1-(4-(에톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 피리딘(10 mL) 중 tert-부틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(900 mg, 5.3 mmol, CAS# 611239-23-7) 및 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(1 g, 3.57 mmol, CAS# 1049004-32-1)의 용액에 Cu(OAc)2 (1.30 g, 7.14 mmol)를 질소 분위기 하에서 20℃에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:7로 용출됨)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물(0.8 g, 69% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.29 - 6.28 (m, 1H), 6.29 - 6.17 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 2.81 - 2.31 (m, 5H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 1H), 1.56 (s, 8H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2 - tert-부틸 1-(4-(히드록시메틸)시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. THF(17 mL) 중 tert-부틸 1-(4-에톡시카보닐시클로헥센-1-일)피라졸-4-카복실레이트(750 mg, 2.3 mmol)의 용액에 DIBAL-H(1M, 4.68 mL)를 질소 분위기 하에서 20℃에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 -20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 5 mL의 메탄올로 켄칭한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 표제 화합물(0.6 g, 92% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.30 - 6.12 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.84 (m, 4H), 1.56 (s, 10H).
단계 3 - Tert-부틸 1-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. MeOH(20 mL) 중의 Pd/C(1.90 g, 1.80 mmol, 10 중량%) 용액에 tert-부틸 1-[4-(히드록시메틸)시클로헥센-1-일]피라졸-4-카복실레이트(0.5 g, 1.8 mmol)를 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 그 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 여과하여 여액을 얻고 농축하여 표제 화합물(0.55 g)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 281.2 (M+H)+.
단계 4 - 1-(4-((2,2,2-트리플루오로아세톡시)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실산. DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 1-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]피라졸-4-카르복실레이트(0.55 g, 1.96 mmol)의 용액에 TFA(3.08 g, 27.01 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(10 mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 15mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2×10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(0.6 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 321.0 (M+H)+.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 R)
Figure pct00837
단계 1 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트. ACN(6 mL) 중 [(1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸]N-이소프로필카르바메이트(288 mg, 936 umol, 중간체 U) 및 1-[4-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)옥시메틸]시클로헥실]피라졸-4-카르복실산(300 mg, 936 umol, 중간체 Q)의 용액에 T3P (1.8 g, 2.8 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA (605.3 mg, 4.6 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 10% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 515.3 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. DCM(0.6 mL) 중의 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[1-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]피라졸-4-카보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카르바메이트(60.0 mg, 116.5 umol) 및 TEA(35.4 mg, 349.7 umol)의 용액에 DCM(0.6 mL) 중의 MsCl(110 mg, 960.27 umol) 용액을 0℃에서 질소 유동 하에 천천히 적가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액(2 mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x3 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 2 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(60.0 mg)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 593.3 (M+H)+.
3-(3-메틸-4-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 S)
Figure pct00838
이 중간체는 WO 2020/264499, WO 2020/264490, WO 2020/113233 및 US 2019/192668에 이전에 설명된 대로 합성되었다.
2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산 (중간체 T)
Figure pct00839
단계 1 - [4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실] 4-메틸벤젠설포네이트. 4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥사놀(1 g, 2.71 mmol) 및 TosCl(517 mg, 2.71 mmol)의 용액에 피리딘(10 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2×10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 다음, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 8/1)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 8H), 4.70 (br s, 1H), 3.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 5H), 1.33 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 2-[1-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실]피라졸-4-일]아세테이트. DMSO(17 mL) 중의 tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트(300 mg, 1.65 mmol, 중간체 AT) 및 [4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실] 4-메틸벤젠설포네이트(1.72 g, 3.29 mmol)의 용액에 KI(27.3 mg, 164 umol) 및 KOH(277 mg, 4.94 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2×20 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 80 mL/분의 용출액)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 20% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 - 7.57 (m, 5H), 7.49 - 7.42 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 5.64 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 4.42 (t, J = 5.32 Hz, 3H), 3.70 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.80 - 1.51 (m, 17H), 1.45 - 1.38 (m, 9H), 1.03 - 0.99 (m, 9H).
단계 3 - 2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산. THF(1.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 tert-부틸 2-[1-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실]피라졸-4-일]아세테이트(180 mg, 337 umol)의 용액에 LiOH.H2O (70.8 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(3 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 3 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®;4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~25% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 50mL/분의 용출액)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 31% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.30 - 12.09 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 4H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.87 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 9H).
(1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 U)
Figure pct00840
단계 1 - 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. 무수 DCM(5 mL) 중의 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(300 mg, 839 umol, 중간체 AG) 및 (4-니트로페닐)카르보노클로리데이트(254 mg, 1.26 mmol)의 용액을 피리딘(199 mg, 2.52 mmol, 203 uL) 및 DMAP(10.3 mg, 83.9 umol)로 처리하고 그 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(12 g SepaFlash®실리카 플래쉬 컬럼, 에틸 아세테이트/석유: 0~30%)로 정제하여 표제 화합물(223 mg, 50% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 523.1 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 7H), 6.32 - 6.21 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).
단계 2 - (1R,3S)-3-(5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소부티레이트. THF(3 mL) 중 [(1R,3S)-3-[5-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-tert-부틸-피라졸-3-일]시클로펜틸](4-니트로페닐)카르보네이트 (220 mg, 421 umol), 프로판-2-아민(32.4 mg, 547 umol, 47.0 uL) 및 DIPEA(272 mg, 2.11 mmol, 367 uL)의 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고 5분 동안 교반했다. 유기상을 aq. NaOH(25 mL x 4, 1M), 염수(30mL로 세척하고), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 ( m, 5H), 6.38 - 5.99 (m, 2H), 5.21 - 5.19 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 5H), 1.58 (s, 9H), 1.20 - 1.07 (m, 6H).
단계 3 - (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. THF(2 mL) 및 EtOAc(4 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소부티레이트(150 mg, 339 umol)의 용액에 Pd/C(20 mg, 10 중량%)를 N2 하에 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 그 혼합물을 수소 풍선(15 psi) 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(4g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 에틸 아세테이트/석유: 0~40%)로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 236 umol, 70 % 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 309.1 (M+H)+.
[4-[4-[2-[[2-tert-부틸-5-[(1S,3R)-3-(이소프로필카르바모일옥시)시클로펜틸]피라졸-3-일]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-1-일]시클로헥실]메틸 메탄설포네이트 (중간체 V)
Figure pct00841
단계 1 - [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카바메이트. 피리딘(1 mL) 중 [(1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카르바메이트(64.7 mg, 209 umol, 중간체 U) 및 2-[1-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실]피라졸-4-일]아세트산(100 mg, 209 umol, 중간체 T)에 EDCI(120 mg, 629 umol) 및 DMAP(2.56 mg, 20.9 umol)를 20℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(2 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 2 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 2 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, EA: PE = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 62% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 5H), 7.47 - 7.44 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 8H), 1.26 - 1.14 (m, 6H), 1.04 - 1.00 (m, 18H).
단계 2 - [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[1-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]피라졸-4-일]아세틸]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카바메이트. [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[1-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥실]피라졸-4-일]아세틸]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카바메이트(100 mg, 130 umol)의 용액에 TBAF(1 mL, THF 중 1M)를 첨가했다. 그 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, EA: PE = 8:1)로 정제하여 표제 화합물(47 mg, 51% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 529.3 (M+H)+.
단계 3 - [4-[4-[2-[[2-tert-부틸-5-[(1S,3R)-3-(이소프로필카르바모일옥시)시클로펜틸]피라졸-3-일]아미노]-2-옥소-에틸]피라졸-1-일]시클로헥실]메틸 메탄설포네이트. DCM(0.5 mL) 중 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[1-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]피라졸-4-일]아세틸]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카르바메이트(35 mg, 66.2 umol) 및 TEA(13.4 mg, 132 umol)의 용액에 MsCl(9.10 mg, 79.4 umol)을 0℃에서 천천히 적가하고 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(sat aq, 1 mL)로 켄칭하고 DCM(2 x 2 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 2 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 다음, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(30 mg)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 607.2 (M+H)+.
2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-3-카르복실산 (중간체 W)
Figure pct00842
단계 1 - 2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(120 mL) 중의 2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에탄올(6 g, 41.6 mmol, CAS# 7218-43-1) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(15.9 g, 83.2 mmol)의 용액에 TEA(21.1 g, 208 mmol) 및 DMAP(508 mg, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(120 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(120 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 EtOAc(120 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(10.9 g, 30.3 mmol, 73% 수율)을 주황색 오일로 얻었다. LCMS: tR=0.546 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 254.3.
단계 2 - 메틸 1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트. DMF(55 mL) 중 2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(5.5 g, 18.4 mmol) 및 메틸 1H-피라졸-5-카복실레이트(2.79 g, 22.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.0 g, 36.8 mmol) 및 KI (306 mg, 1.84 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 25℃에서 켄칭한 다음, EtOAc(60 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 EtOAc(60 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC 트리아트(Triart) C18 250x50mmx7um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 16%-46%,17분)로 정제하여 주황색 고체로서 메틸 1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1 g, 22% 수율)(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H) 및 주황색 고체로서 메틸 1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1 g, 3.96 mmol, 22% 수율)(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 5H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 3.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H)을 얻었다.
단계 3 - 2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-3-카르복실산. THF(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 메틸 2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-3-카르복실레이트(1 g, 3.96 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (665 mg, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(12 mL)로 켄칭하고 HCl(1 M)을 사용하여 pH를 5 미만으로 조정한 다음, 용액을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(15 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(850 mg, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: tR=0.337 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 239.0.
[(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일] 시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트 (중간체 X)
Figure pct00843
MeCN(10 mL) 중 2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-3-카르복실산(840 mg, 3.53 mmol, 중간체 W) 및 [(1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(1.20 g, 3.88 mmol, 중간체 U)의 용액에 T3P (6.73 g, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA (2.28 g, 17.6 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(10 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 53% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LCMS: tR= 0.652 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 529.2.
1-운데크-10-이닐피라졸-4-카르복실산 (중간체 Y)
Figure pct00844
단계 1 - 운데크-10-이닐 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(20 mL) 중의 운데크-10-인-1-올(2 g, 11.89 mmol) 및 TosCl(2.72 g, 14.3 mmol)의 용액에 TEA(3.61 g, 35.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100 mL/분의 용출액)로 정제하여 표제 화합물(3.27 g, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.16 (br d, J = 4.4 Hz, 8H).
단계 2 - 1-운데크-10-이닐피라졸-4-카르복실산. DMF(30 mL) 중 운데크-10-이닐 4-메틸벤젠설포네이트(3 g, 9.30 mmol) 및 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(1.41 g, 11.2 mmol)의 용액에 NaOH(1.12 g, 27.9 mmol) 및 NaI(139 mg, 930 umol)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출했다. 이어서, 포화 염화암모늄 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 80 mL/분의 용출액)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 65% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 - 12.11 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.13 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 10H).
[(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[(1-운데크-10-이닐피라졸-4-카르보닐)아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카르바메이트 (중간체 Z)
Figure pct00845
MeCN(6 mL) 중의 1-운데크-10-이닐피라졸-4-카르복실산(600 mg, 2.29 mmol, 중간체 Y) 및 [(1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카르바메이트(588 mg, 1.91 mmol, 중간체 U)의 용액에 T3P(3.64 g, 5.72 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA(1.23 g, 9.53 mmol, 1.66 mL))를 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~45% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 80 mL/분의 용출액)로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 41% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 553.4 (M+H)+.
1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 AA)
Figure pct00846
단계 1 - 논-8-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(60 mL) 중 논-8-인-1-올(5 g, 35.6 mmol, CAS# 10160-28-8) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(8.16 g, 42.7 mmol)의 용액에 TEA(10.8 g, 106 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 NaHCO3 (80 mL)로 켄칭하고, DCM(60 mL)으로 희석했다. 유기층을 H2O(60 x 3 mL) 및 염수(60 x 3 mL)로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Si 2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(6.8 g, 62% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 6H).
단계 2 - 메틸 2-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. DMF(40 mL) 중의 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.29 g, 10.1 mmol) 용액에 수소화나트륨(978 mg, 28.5 mmol, 광유 내 60% 분산액)을 0℃에서 나누어서 첨가한 다음, 그 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음으로, 논-8-이닐 4-메틸벤젠설포네이트(3 g, 10.19 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 포화 NH4Cl(40 mL)로 켄칭한 후, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(40 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건, 컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 39%-69%,25분)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물(0.5 g, 19% 수율)(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.84 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 7H)) 및 갈색 오일로서 메틸 1-논-8-이닐피라졸-3-카르복실레이트(1.3 g, 50% 수율)(1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 6H))을 얻었다.
단계 3 - 1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF(4 mL) 중의 메틸 2-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.5 g, 2.01 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중의 LiOH.H2O (337 mg, 8.05 mmol) 용액을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL)로 추출했다. 수상을 HCl(1M)에 의해 pH<4로 조정한 후, EtOAc(15 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.33 g, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.52 (td, J = 7.2, 14.4 Hz, 3H), 1.45 - 1.31 (m, 8H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(비-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 AB)
Figure pct00847
MeCN(4 mL) 중 1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.3 g, 1.28 mmol, 중간체 AA), [(1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카fm바메이트(434 mg, 1.41 mmol, 중간체 U), T3P (2.44 g, 3.84 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA (330 mg, 2.56 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.3 g, 36% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.17 (dt, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 6H), 1.65 (s, 9H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 7H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 6H).
1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 (중간체 AC)
Figure pct00848
THF(12 mL) 및 H2O(3 mL) 중 메틸 1-도데크-11-이닐피라졸-3-카복실레이트(1.1 g, 3.79 mmol, 중간체 AK)와 LiOH.H2O(635 mg, 15.1 mmol)의 용액에, 이어서 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O 20 mL로 켄칭한 다음, EtOAc 10 mL로 희석하고 EtOAc mL(20 mL x 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH = 3~4로 조정한 후 EtOAc mL(20 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1 g)을 황색 고체로 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI+) m/z 567.7 (M+H)+.
[(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[(1-도데크-11-이닐피라졸-3-카르보닐)아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카르바메이트 (중간체 AD)
Figure pct00849
MeCN(2 mL) 중의 1-도데크-11-이닐피라졸-3-카르복실산(200 mg, 723 umol, 중간체 AC) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(267 mg, 868 umol, 중간체 U)의 용액에 T3P(1.38 g, 2.17 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA(467.64 mg, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(3 mL)로 켄칭한 다음 EtOAc(5 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 61% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LCMS: tR=0.840분, (ES+) m/z (M+H)+ = 568.1.
1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 AE)
Figure pct00850
단계 1 - 2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(60mL) 중의 2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에탄올(2 g, 13.8 mmol)의 용액에 TEA(7.02 g, 69.36 mmol) 및 DMAP(169 mg, 1.39 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(5.29 g, 27.7 mmol)을 20℃에서 질소 분위기 하에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(60 mL)에 붓고 디클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 ~ 100:20)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(3 g, 72% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 4H).
단계 2 - 메틸 1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. DMF(40 mL) 중 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 8.0 mmol) 및 2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2 g, 6.7 mmol)의 용액에 KI(111 mg, 670 umol) 및 Cs2CO3 (4.3 g, 13.4 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:40으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 88% 수율)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.45 (t, J = 2.12 Hz, 1H).
단계 3 - 1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. THF(24 mL) 및 H2O(6 mL) 중의 메틸 1-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-4-카르복실레이트(1.5 g, 5.95 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (998 mg, 23.7 mmol) 를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가 하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(20 mL)에 붓고 3N 염산을 사용하여 pH = 3으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 잔류물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.28 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 2.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 AF)
Figure pct00851
ACN(10 mL) 중 1-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-4-카르복실산(668 mg, 2.8 mmol, 중간체 AE) 및 [(1R,3S)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카르바메이트(0.4 g, 1.30 mmol, 중간체 U)의 용액에 T3P (2.68 g, 4.21 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA (906 mg, 7.01 mmol, 1.22 mL)를 20℃에서 질소 유동 하에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 표제 화합물(0.25 g, 33% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.23 - 7.56 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 4.33 (br d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (br t, J = 4.92 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 3H), 3.26 - 2.99 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.63 (s, 9H), 1.18 - 1.10 (m, 6H).
벤질(1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트(중간체 AG) 및 벤질(1-(tert-부틸)-3- ((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (중간체 AH)
Figure pct00852
단계 1 - 메틸 3,3-디메톡시시클로펜탄카르복실레이트. MeOH(180 mL) 중 3-옥소시클로펜탄카복실산(42 g, 328 mmol, CAS#98-78-2)의 용액에 트리메톡시메탄(174 g, 1.64 mol, 180 mL) 및 TsOH·H2O (12.5 g, 65.6 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다음으로, 그 혼합물에 Na2CO3 (80 g)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (55.2 g, 89% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 6H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H).
단계 2 - 3-(3,3-디메톡시시클로펜틸)-3-옥소프로판니트릴. n-BuLi(2.5M, 15.9 mL) 용액을 -65℃에서 THF(120mL)가 함유된 반응기에 적가하였다. 다음으로, 무수 MeCN(1.64 g, 39.9 mmol, 2.1 mL)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하기에 충분히 천천히 적가하였다. 그 혼합물을 -65℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(40 mL) 중의 메틸 3,3-디메톡시시클로펜탄카복실레이트(5 g, 26.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(60 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 NH4Cl로 pH = 9~10으로 중화하고 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl(50 mL x 2)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (3.9 g, 19.8 mmol, 74% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 7H), 2.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H).
단계 3 - 2-tert-부틸-5-(3,3-디메톡시시클로펜틸)피라졸-3-아민. EtOH(40 mL) 중의 tert-부틸히드라진(2.88 g, 23.1 mmol, HCl)의 용액에 NaOH(925 mg, 23.1 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, EtOH(40 mL) 중의 3-(3,3-디메톡시시클로펜틸)-3-옥소프로판니트릴(3.8 g, 19.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(20 g SepaFlash®실리카 플래쉬 컬럼, 에틸 아세테이트/석유: 0~35%)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 72% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.43 (s, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.49 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.61 (s, 9H).
단계 4 - 벤질(1-(tert-부틸)-3-(3,3-디메톡시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. MeCN(50 mL) 중의 2-tert-부틸-5-(3,3-디메톡시시클로펜틸)피라졸-3-아민(3.7 g, 13.8 mmol)의 용액에 NaHCO3(3.49 g, 41.5 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, CbzCl(3.54 g, 20.8 mmol, 2.95 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(80 mL) 로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석했다. 수성상을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(20 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 에틸 아세테이트/석유: 0~35%)로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g, 21% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 356.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.58 (s, 9H).
단계 5 - 벤질(1-(tert-부틸)-3-(3-옥소시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트. 아세톤(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 벤질 N-[2-tert-부틸-5-(3,3-디메톡시시클로펜틸)피라졸-3-일]카바메이트(1.12 g, 2.96 mmol)의 용액에 TosOH(10.3 g, 59.8 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축하고 물(5 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 희석한 다음 EtOAc(5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 (500 mL x 3) 및 염수(5 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.1 g)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 356.0 (M+H).
단계 6 - 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. THF(15 mL) 중의 벤질(1-(tert-부틸)-3-(3-옥소시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트(1 g, 2.81 mmol)의 용액에 LiBHEt3 (1 M, 5.63 mL)를 N2 하에서 -65℃에서 적가하였다. 첨가 후, 그 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 -40 내지 -30℃에서 포화 aq NaHCO3 (30 mL)로 켄칭했다. 이후, 내부 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서, 과산화이드로겐(30% 수성, 5 g)을 혼합물에 적가하였다. 그후 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 aq Na2SO3 (2 x 20 mL) 및 포화 수성 NaCl(30 mL)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(12 g SepaFlash®실리카 플래시 컬럼, 에틸 아세테이트/디클로로메탄: 0~20%)로 정제하여 표제 화합물 (708 mg, 68% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (br s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 7 - 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 및 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트. 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트의 거울상 이성질체(700 mg, 1.96 mmol)를 키랄 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm, 10um), 이동상: [0.1%NH3H2O MEOH], B%: 20%-20%, 2.4, 180분)를 통해 분리하여 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (308 mg, 43% 수율)의 백색 고체 [(LC-MS (ESI+) m/z 358.2 (M+H)+；SFC （첫 번째 용출 거울상 이성질체 피크, 1.076 min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 - 8.85 (m, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)]와 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (308 mg, 43% 수율)의 백색 고체를 얻었다.
3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 AI)
Figure pct00853
단계 1 - 메틸 1-메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. DCM(12 mL) 중 메틸 3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 용액(1 g, 5.88 mmol, CAS# 1208081-25-7) 및 DIEA(987 mg, 7.64 mmol, 1.33mL)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM(3 mL) 중의 MsCl(1.08 g, 9.43 mmol, 730 uL) 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 20℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 켄칭한 후 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (1.46 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (s, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 4.19 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H).
단계 2 - 메틸 3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트. MeOH(15 mL) 중의 메틸 1-메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.46 g, 5.88 mmol)의 용액에 NaOMe(635 mg, 11.8 mmol)를 20℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 교반하면서 0.5N HCl (30 mL)에 부었다. 중탄산나트륨을 사용하여 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA= 50/1 내지 8/1)로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 69% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.82 (s, 1 H) 4.34 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H).
단계 3 - 3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산. THF (7.6 mL) 중의 메틸 3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(740 mg, 4.02 mmol)의 용액에 물(2.5 mL) 및 수산화리튬 일수화물(337 mg, 8.04 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합 반응물의 pH를 aq. HCl(1M)을 사용하여 3 내지 4로 조정한 후 물 25 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(423 mg, 62% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.23 - 3.26 (m, 3 H) 4.04 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 13.12 - 13.51 (m, 1 H).
메틸 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 AJ) 및 메틸 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (중간체 AK)
Figure pct00854
단계 1 - 도데크-11-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM (30 mL) 중 도데크-11-인-1-올(3 g, 16.5 mmol, CAS# 18202-10-3) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(3.45 g, 18.1 mmol, CAS# 98-59-9) 용액에 TEA (5.00 g, 49.4 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 NH4Cl 50 mL의 첨가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc 20 mL로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 65% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.53 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 10H).
단계 2 - 메틸 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트. DMF(30 mL) 중 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.19 g, 9.45 mmol, CAS#15366-34-4) 및 도데크-11-이닐 4-메틸벤젠설포네이트(2.65 g, 7.88 mmol)의 용액에 KI(131 mg, 788 umol) 및 Cs2CO3 (5.13 g, 15.8 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(30 mL)로 켄칭한 다음 EtOAc 30 mL로 희석하고 EtOAc mL(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1 g, 43.7% 수율)의 백색 고체 [(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (br s, 10H)] 및 메틸 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.1 g, 48% 수율)의 백색 고체 [1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (br s, 10H)]를 얻었다.
1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 AL)
Figure pct00855
THF(12 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 메틸 2-도데크-11-이닐피라졸-3-카복실레이트(1 g, 3.44 mmol, 중간체 AJ) 및 LiOH.H2O (578 mg, 13.8 mmol)의 용액에, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O 20 mL로 켄칭한 다음, EtOAc 10 mL로 희석하고 EtOAc mL(20 mL x 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH = 3~4로 조정한 후 EtOAc mL(20 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(930 mg)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.95 - 11.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.72 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (br s, 9H)
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 AM)
Figure pct00856
MeCN(10 mL) 중 1-(도데크-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(500 mg, 1.81 mmol, 중간체 AL) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(558 mg, 1.81 mmol, 중간체 U)의 용액에 DIEA(1.17 g, 9.05 mmol) 및 T3P (3.45 g, 5.43 mmol, 50% 용액)을 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O (10 mL)로 켄칭한 다음 EtOAc(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 529 umol, 29% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 567.7 (M+H)+.
3-[4-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 AN)
Figure pct00857
단계 1 - 헵트-6-인-1-일 메탄설포네이트. DCM(450.00 mL) 중 헵트-6-인-1-올(30.00 g, 267.5 mmol)의 교반 용액에 TEA(92.68 mL, 668.6 mmol) 및 MsCl(45.95 g, 401.1 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 나누어 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(250 mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (50 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.24 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 6H).
단계 2 - 7-아지도헵트-1-인. DMF(500.0 mL) 중의 헵트-6-인-1-일 메탄설포네이트(50.00 g, 262.8 mmol)의 교반 용액에 NaN3 (25.63 g, 394.2 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(1L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시켯다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 연한 오일(light oil)의 표제 화합물 (36 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.72-1.41 (m, 6H).
단계 3 - 헵트-6-인-1-아민 히드로클로라이드. THF (400 mL) 및 H2O (40.00 mL) 중 7-아지도헵트-1- 인(36.00 g, 262.4 mmol)의 교반 용액에 PPh3 (103.24 g, 393.6 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용액을 감압 하에 농축하고 DCM(300 mL)으로 희석했다. 혼합물을 HCl(2M aq.)을 사용하여 pH 1로 산성화하고 수성층을 DCM (3 x 100mL)으로 추출했다. 수성층을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(38 g, 98 % 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (broad, 3H), 2.82-2.67 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 112.2.
단계 4: Tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카르바메이트. DCM(500.00 mL) 중 헵트-6-인-1-아민 히드로클로라이드 (28.00 g, 190.5 mmol)의 교반 용액에 TEA(144.8 mL, 952.4 mmol) 및 Boc2O (62.28 g, 285.7 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 나누어서 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(1 L)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 300 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체의 표제 화합물 (40 g, 99 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.56-4.52 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.21 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.62-1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1 - 56)]+ = 156.2.
단계 5 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵트-6-인-1-일]카바메이트. DMA(50.00 mL) 및 TEA(25.00 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(8.00 g, 23.7 mmol, 중간체 H) 및 tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카르바메이트(10.00 g, 47.32 mmol)의 교반 용액에 CuI(450.55 mg, 2.366 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.73 g, 2.34 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 x 50 mL), 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시(칼럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A:물(0.05%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 45 mL/분; 구배(B%): 5%~5%, 8분; 40%~70%, 30분; 70%~95%; 0분; 95%, 5분; 검출기: 254 nm; Rt: 22.3분))로 정제하여 표제 화합물 (6 g, 54% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.51-2.47(m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 469.3.
단계 6 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3- 벤조디아졸-4-일]헵틸]카르바메이트. MeOH(500 mL) 중 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵트-6-인-1-일]카르바메이트(6.50 g, 13.9 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(2.21 g, 20.8 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(5 x 100 mL)로 세척했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (6 g, 92% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.563-1.56 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 17H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 473.3.
단계 7 - 3-(4-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. DCM(50.00 mL) 중 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵틸]카르바메이트(6.00 g, 12.9 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(20 mL) 중 HCl(가스)을 실온에서 공기 분위기 하에 적가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화하여 표제 화합물(4.5 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.85 (broad, 3H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.97- 2.83 (m, 3H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.43-1.24 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 373.3.
3-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 AO)
Figure pct00858
단계 1 - 헵트-6-인-1-일 3-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF(8 mL) 중 헵트-6-인-1-올(618 mg, 5.51 mmol, CAS# 63478-76-2) 용액에 수소화나트륨(264 mg, 6.61 mmol, 광유 내 60% 분산액)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(2 mL) 중 메틸 1-메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(800 mg, 2.76 mmol, 중간체 AI의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 20 mL H2O로 켄칭한 다음, EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 51.84% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 345.2(M+H)+.
단계 2 - 3-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산. H2O (1 mL) 및 THF (4 mL) 중 헵트-6-인-1-일 3-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(600 mg, 1.74 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (292 mg, 6.97 mmol)를 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 H2O(5 mL)로 희석한 다음, EtOAc(8 mL x 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH = 3~4로 조정하고 EtOAc(8 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(400 mg)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.35 - 13.25 (m, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 3H), 3.29 (br s, 3H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.14 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 4H), 1.44 - 1.34 (m, 9H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(3-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)- 1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 AP)
Figure pct00859
피리딘(2 mL) 중 3-((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(243 mg, 973 umol, 중간체 AO), ((1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (200 mg, 648 umol, 중간체 U)의 용액에 POCl3 (199 mg, 1.3 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 아이스 NaHCO3 3 mL의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc mL(2 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트= 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 20% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 6.67 - 6.59 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 5.00 (br dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.94 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (s, 8H), 1.63 - 1.46 (m, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 6H).
Tert-부틸 1-메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 AQ)
Figure pct00860
단계 1 - 5-tert-부틸 3-에틸 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트. ACN(180 mL) 중 에틸(E)-에틸 2-(2-메틸히드라조노)아세테이트(10 g, 76.8 mmol, MDL# MFCD31391018), tert-부틸 아크릴레이트(14.8 g, 115 mmol), I2 (3.9 g, 15.4 mmol, CAS#1663-39-4) 및 벤조일 퍼옥사이드(55.8 g, 230 mmol)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 Na2SO3 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc(200 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(200 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(6.5 g, 33% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.15 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
단계 2 - Tert-부틸 3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF(60 mL) 중의 5-tert-부틸 3-에틸 1-메틸-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트(6.5 g, 25.6 mmol)의 용액에 LiBH4 (3 g, 138 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O (60 mL)를 적가하여 켄칭한 후, 용액을 EtOAc mL (60 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 46% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 213.3 (M+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 1-메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. DCM(30 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(2.4 g, 11.3 mmol) 및 DIEA(4.39 g, 33.9 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐 (1.94 g, 16.9 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 aq, 20 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 46% 수율)을 황색 검으로 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
1-메틸-3-((논-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 AR)
Figure pct00861
단계 1 - 논-8-인-1-일 1-메틸-3-((논-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF(8 mL) 중 논-8-인-1-올(724 mg, 5.17 mmol, CAS# 10160-28-8)의 용액에 수소화나트륨(248 mg, 6.20 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 나누어 첨가한 다음, 그 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 다음으로, THF(4 mL) 중 tert-부틸 1-메틸-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(750 mg, 2.58 mmol, 중간체 AQ)의 용액이 적가되고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(600 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 401.3(M+H)+.
단계 2 - 1-메틸-3-((논-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산. LiOH.H2O (251 mg, 5.99 mmol)를 H2O(2 mL) 및 THF(8 mL) 중의 논-8-인-1-일 1-메틸-3-(논-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(600 mg, 1.50 mmol)의 용액에 한 부분(one portion)으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 H2O(5 mL)로 희석하고 EtOAc(8 mL x 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH = 3 ~ 4로 조정하고 EtOAc(8 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(400 mg)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 279.1 (M+H)+.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-메틸-3-((논-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 AS)
Figure pct00862
POCl3 (441 mg, 2.87 mmol)을 피리딘(4 mL) 중의 1-메틸-3-((논-8-인 -1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(400 mg, 1.44 mmol, 중간체 AR) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트(488 mg, 1.58 mmol, 중간체 U)의 용액에 0℃에서 적가한 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 아이스 H2O(5 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 26% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.39 (br dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 2H), 2.13 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.96 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.86 (td, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.43 - 1.27 (m, 8H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
Tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트 (AT)
Figure pct00863
단계 1 - (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드. HCl(1M, 232 mL) 용액에 Zn(40.6 g, 622 mmol, 분말)을 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 아세톤(100 mL x 2)으로 세척했다. 이어서, 고체를 진공 하에 건조시켰다. 건조 THF(120mL)에 용해된 Zn(27 g) 및 TMSCl(2.23 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 60℃로 승온시켰다. 이어서, THF(270 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모아세테이트(40 g, 205 mmol, CAS# 5292-43-3)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 2 - Tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트. tert-부틸 4-브로모피라졸-1-카르복실레이트(25 g, 101 mmol), Pd2(dba)3 (4 g, 4.37 mmol), XPhos(4.5 g, 9.44 mmol)의 혼합물에 THF(380 mL) 중 브로모-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)아연(52.7 g, 202 mmol) 용액을 N2 하에서 한 부분으로 첨가했다. 그 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(1000 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1, 2/1)로 정제하여 표제 화합물(5 g, 27.4 mmol, 27% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
이소프로필 2-(1-(헵트-6-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트 (중간체 AU)
Figure pct00864
단계 1: 헵트-6-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(12 mL) 중 헵트-6-인-1-올(1.00 g, 8.92 mmol, CAS# 63478-76-2) 및 TEA(2.71 g, 26.75 mmol)의 용액에 TosCl(1.87 g, 9.81 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가했다. 그 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석한 후 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1000 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 20/1)로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 84% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (dt, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H).
단계 2 - 이소프로필 2-(1-(헵트-6-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트. DMSO(6 mL) 중의 tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트(400 mg, 2.20 mmol, 중간체 AT)의 용액에 KOH(370 mg, 6.59 mmol) 및 헵트-6-이닐 4-메틸벤젠설포네이트(760 mg, 2.85 mmol)를 한 부분으로 첨가한 후, 이어서 NaI(33 mg, 0.22m mol)를 첨가했다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 얼음물(10 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1000 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 30/1 내지 20/1)로 정제하여 표제 화합물 (350mg, 48% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 277.1 (M+H)+.
2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트산 (중간체 AV)
Figure pct00866
단계 1 - Tert-부틸 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵트-6-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트. DMF (8 mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(245 mg, 0.72 mmol, 중간체 H), tert-부틸 2-(1-헵트-6-이닐피라졸-4-일)아세테이트(200 mg, 0.61 mmol, 중간체 AU), Pd(PPh3)2Cl2 (51 mg, 0.07 mmol) 및 CuI (14 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 TEA(110 mg, 1.09 mmol)를 한 부분으로 첨가했다. 그 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하고 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 40%-70%, 11.5분)로 정제한 후, 동결건조하여 백색 고체의 표제 화합물(40 mg, 10% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 534.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세테이트. THF(3 mL) 중의 tert-부틸 2-[1-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]헵트-6-이닐] 피라졸-4-일]아세테이트(40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Pd/C(20 mg, 10 중량%)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (39 mg, 97% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 538.4 (M+H)+.
단계 3 - 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트산. DCM(1.5 mL) 중의 tert-부틸 2-[1-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]헵틸]피라졸-4-일]아세테이트(39 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA(462 mg, 4.05 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (34 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 482.3 (M+H)+.
3-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세트산 (중간체 AW)
Figure pct00867
단계 1 - Tert-부틸 2-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트. DMSO(14 mL) 중 tert-부틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트(667 mg, 3.66 mmol, 중간체 AT) 및 논-8-인-1-일 메탄설포네이트(1.2 g, 5.50 mmol, 중간체 O의 단계 1을 통해 합성됨)의 용액에 KOH(616 mg, 11.0 mmol) 및 KI(60.8 mg, 366 umol)를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(4 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그 다음, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 반응물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:30)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.8 g, 71.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.10 (dt, J = 2.6, 7.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (td, J = 7.1, 14.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 18H).
단계 2 - 3-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세트산. DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트(400 mg, 1.31 mmol)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.5 mmol)를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(8 mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서 여과하여 여액을 얻고 농축하여 표제 화합물(370 mg)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.6 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 8H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(2-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H- 피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 AX)
Figure pct00868
ACN(4 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트(400 mg, 1.30 mmol, 중간체 U) 및 2-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세트산(611 mg, 2.46 mmol, 중간체 AW)의 용액에 T3P (2.48 g, 3.89 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA(838 mg, 6.48 mmol)을 질소 유동 하에서 20℃에서 첨가햇다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 5 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 여과하여 여액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:15)로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 928 umol, 72% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.13 (tt, J = 3.5, 7.2 Hz, 3H), 3.81 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.07 (quin, J = 8.5 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.94 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.43 (s, 8H), 1.37 - 1.30 (m, 4H), 1.18 - 1.12 (m, 6H).
2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트산 (중간체 AY)
Figure pct00869
단계 1: tert-부틸 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵트-6-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트. THF(1.5mL) 및 ACN(1.5mL) 중의 tert-부틸 2-(1-헵트-6-이닐피라졸-4-일)아세테이트(100 mg, 0.30 mmol, 중간체 AU), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(122 mg, 0.36 mmol, 중간체 J), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg, 0.04 mmol) 및 CuI (7 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 TEA(55 mg, 0.54 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 혼합물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 40%-70%,11.5분)로 정제하고 동결건조하여 백색 고체의 표제 화합물 (70 mg, 36% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 534.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세테이트. THF(3 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵트-6-인-1-일)-1H-피라졸-4-일)아세테이트(70 mg, 0.13 mmol)의 용액에 Pd/C(20 mg, 10 중량%)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 분위기(15 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(70 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 538.4 (M+H)+.
단계 3 - 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트산. DCM(2 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세테이트(70 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (62 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 482.3 (M+H)+.
1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 AZ)
Figure pct00870
단계 1 - 7-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘. DMF(150 mL) 중의 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(9.50 g, 48.2 mmol, CAS# 808744-34-5)의 용액에 NIS(13.02 g, 57.86 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물 400 mL에 붓고 EtOAc(200 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 물(200 mL), 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 120g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 150 mL/분)로 정제하여 화합물(11.6 g, 74% 수율)을 흑갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H).
단계 2 - 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온. 디옥산 중 1,4-디옥산(80.0 mL) 중 3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(4.00 g, 17.0 mmol, 중간체 CR) 및 7-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(6.62 g, 20.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (11.1 g, 34.1 mmol), CuI (650 mg, 3.42 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-디메틸 시클로헥산-1,2-디아민(485 mg, 3.42 mmol)을 N2 하에서 25℃에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물 200 mL에 붓고 EtOAc(100 mLx 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(200 mL), 포화 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g, 27% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 429.0 (M+H)+.
단계 3 - 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사히드로피리미딘-2,4-디온. TFA(10 mL) 및 TfOH (0.2 mL) 중의 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로 피리미딘-2,4-디온(0.90 g, 2.10 mmol) 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻은 다음, 잔류물의 pH를 0℃에서 TEA에 의해 6 내지 7로 조정했다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 현탁시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 농축하여 표제 화합물(485 mg, 73% 수율)을 황색 고체로 엊었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 309.0 (M+H)+.
2-[[5-브로모-2-(2-메틸-4-설파모일-아닐리노)피리미딘-4-일]아미노]-6-플루오로-벤즈아미드 (중간체 BA)
Figure pct00871
단계 1 - 2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드. i-PrOH(50 mL) 중의 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(5.00 g, 21.9 mmol, CAS# 36082-50-5) 및 2-아미노-6-플루오로-벤즈아미드(3.72 g, 24.1 mmol, CAS# 115463-59-9)의 용액에 DIPEA(5.67 g, 43.8 mmol)를 한 부분으로 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. 완료 시, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.83 g, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 346.7.
단계 2 - 2-((5-브로모-2-((2-메틸-4-설파모일페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드. 2-부탄올(3mL) 중의 2-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드(200 mg, 0.57 mmol) 및 4-아미노-3-메틸-벤젠설폰아미드(108 mg, 0.57 mmol, CAS# 53297-70-4)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 EtOH로 25℃에서 30분 동안 연화하여 보라색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 18% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.30-6.27 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 3H), 3.9-3.96 (m, 2H), 3.93-3.92 (m, 3H), 2.26 (s, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 469.9.
4-((5-브로모-4-((2-카바모일-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 BB)
Figure pct00872
ClSO3H (0.20 mmol, 2 mL) 중의 2-[[5-브로모-2-(2-메틸-4-설파모일-아닐리노)피리미딘-4-일]아미노]-6-플루오로-벤즈아미드(100 mg, 0.20 mmol)의 용액(0.20 mmol, 2 mL)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, 71% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 515.9 (M+H)+.
1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 BC)
Figure pct00873
단계 1 - 논-8-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(20 mL) 중의 논-8-인-1-올(1.50 g, 10.7 mmol, CAS# 10160-28-8)의 혼합물에 TosCl (2.65 g, 13.90 mmol) 및 TEA(3.25 g, 32.10 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)과 H2O(5 mL)로 분할하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~13% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 60 mL/분)으로 정제하여 표제 화합물(2.80 g, 6-7 % 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (dt, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 6H).
단계 2 - Tert-부틸 1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 논-8-이닐 4-메틸벤젠설포네이트(2.80 g, 7.13 mmol), DMF(20 mL) 중의 tert-부틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.00 g, 5.95 mmol, CAS# 611239-23-7) 및 NaOH(713 mg, 17.8 mmol)의 혼합물에 NaI(89 mg, 0.60 mmol)를 한 부분으로 첨가한 다음, 그 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 H2O(10 mL)로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 염수(5 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~22% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 50mL/분)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 75% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 292.2 (M+H)+.
단계 3 - 1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산. DCM(9 mL) 중의 tert-부틸 1-논-8-이닐피라졸-4-카르복실레이트(1.30 g, 4.48 mmol)의 혼합물에 TFA (4.62 g, 40.5 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하였다. 미정제 생성물을 역상 플래쉬(FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(950mg, 91 % 수율)을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 235.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.00-11.35 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H), 1.21-1.16 (m, 2H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 BD)
Figure pct00874
MeCN(2 mL) 중 1-(논-8-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산(137 mg, 0.58 mmol, 중간체 BC)과 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(150 mg, 0.49 mmol, 중간체 U)의 혼합물에 T3P(464 mg, 1.46 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIPEA(94 mg, 0.73 mmol)를 한 부분으로 첨가한 후, 그 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 25g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~50% 에틸아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 50mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 56% 수율)을 백색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 525.2 (M+H)+.
1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 BE)
Figure pct00875
단계 1 - 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(110 mL) 중 2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에탄올(10 g, 53.1 mmol, CAS# 208827-90-1) 및 TosCl (12.1 g, 63.7 mmol)의 용액에 TEA(16.1 g, 159 mmol) 및 DMAP(259 mg, 2.13 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(120 mL)에 붓고 DCM(2 x 120 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 120 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 120g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 80 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(19.8 g, 50.8 mmol, 96% 수율) 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.47 (br s, 2H), 4.12 (br s, 4H), 3.62 - 3.42 (m, 10H), 2.42 (br s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H).
단계 2 - 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트. DMF(20 mL) 중의 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2 g, 5.84 mmol) 및 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(736 mg, 5.84 mmol)의 용액에 KI(96.9 mg, 584 umol) 및 Cs2CO3 (1.90 g, 5.84 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 100mL/분)로 정제하여 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (680 mg, 39% 수율)를 황색 오일(LC-MS(ESI+) m/z 297.2 (M+H) +)로 얻었고 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(990 mg, 57% 수율)를 황색 오일(LC-MS(ESI+) m/z 297.2(M+H) +)로 얻었다.
단계 3 - 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(326 mg, 1.10 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (184 mg, 4.40 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(4 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 4 mL)로 추출했다. 수성상을 수성 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 4 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 4 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(280 mg)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 283.3(M+H)+.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 BF)
Figure pct00876
ACN(5 mL) 중의 2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산(280 mg, 991.88 umol, 중간체 BE) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(367 mg, 1.19 mmol, 중간체 U)의 용액에 T3P(1.89 g, 2.98 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA(641 mg, 4.96 mmol)를 한 부분으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 내지 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 890 umol, 90% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 573.3 (M+H)+.
1-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 BG)
Figure pct00877
단계 1 - tert-부틸 4-(2-((메틸설포닐)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(2 g, 8.68 mmol, CAS# 77279-24-4) 및 TEA(1.32 g, 13.0 mmol, 1.81 mL)의 용액에 DCM(10 mL) 중의 MsCl(1.19 g, 10.4 mmol)의 용액을 질소 유동 하에서 0℃에서 천천히 적가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(40 mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(40 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(2.8 g)을 황색 오일로 얻었다.
단계 2 - tert-부틸 4-(2-(5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. DMF(40 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((메틸설포닐)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.8 g, 9.08 mmol) 및 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.15 g, 9.08 mmol, CAS# 15366-34-4)의 용액에 KI(15 mg, 907 umol) 및 Cs2CO3 (14.8 g, 45.4 mmol)를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(40 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(30 mL x 2)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC [컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 38%-68%, 22분]로 정제하여 표제 화합물(0.55 g, 18% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.31 (br s, 4H), 2.72 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (br s, 4H), 1.38 (s, 9H).
단계 3 - 1-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF(2 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 메틸 tert-부틸 4-(2-(5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.16 g, 579 umol)의 용액에 LiOH.H2O (97.2 mg, 2.32 mmol)를 질소 유동 하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 1%-25%,11.5min)로 정제하고 동결건조하여 무색 오일로서 표제 화합물(15 mg, 98.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = .0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 5H), 2.43 (br s, 3H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 BH)
Figure pct00878
단계 1 - Tert-부틸 4-(2-(5-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. ACN(22 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(1.15 g, 3.73 mmol, 중간체 U) 및 1-(2 -(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(1.1 g, 3.39 mmol, 중간체 BG)의 용액에 T3P(6.47 g, 10.17 mmol, 50% 용액) 및 DIEA(2.19 g, 16.96 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20 내지 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(30 mL × 2)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 1.79 mmol, 52.7% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 5H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 8H), 1.49 - 1.39 (m, 11H), 1.19 - 1.09 (m, 6H).
단계 2 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트. HCl/디옥산(4M, 10 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(5-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.6 g, 975 umol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 농축하여 표제 화합물(502 mg, 미정제)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 645.2 (M+H)+.
단계 3 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트. ACN(10 mL) 중 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(502 mg, 975 umol)의 용액에 K2CO3 (1.35 g, 9.75 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인(116 mg, 780 umol, 80 % 용액)을 질소 유동 하에 0℃에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(20 mL × 2)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:70)로 정제하여 표제 화합물을(0.45 g, 814 umol, 83.4% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (s, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 3.40 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 2.41 (m, 13H), 2.02 - 1.74 (m, 7H), 1.66 (s, 9H), 1.64 - 1.61 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.15 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 8H).
1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 BI)
Figure pct00879
단계 1 - 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. DMF(13 mL) 중의 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.21 g, 3.55 mmol, 중간체 BE의 단계 1을 통해 합성됨), KI(58.9 mg, 355 umol) 및 Cs2CO3 (3.47 g, 10.6 mmol)의 용액에 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(537 mg, 4.26 mmol, CAS# 181997-36-4)를 25℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고 EtOAc(20 mL x 3)로 희석했다. 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO 2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g, 94% 수율)을 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 5H), 3.62 - 3.58 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 297.2 (M+H)+.
단계 2 - 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. THF(12 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 메틸 메틸 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.00 g, 3.37 mmol) 및 LiOH.H2O (566 mg, 13.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고 물(20 mL)로 추출했다. 그런 다음 물 층을 HCl(1N, 4mL)을 사용하여 pH<4로 산성화하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 28%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 283.1 (M+H) +.
(1S,3R)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 BJ)
Figure pct00880
MeCN(8 mL) 중의 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 용액(200 mg, 708 umol, 중간체 BI), (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(240 mg, 779 umol, 중간체 U), DIEA(183 mg, 1.42 mmol) 및 T3P(1.35 g, 2.13 mmol, DMF 중 50% 용액)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, EtOAc(15 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 염수(15 mL × 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1) 로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 14.6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 573.3 (M+H)+.
1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 BK)
Figure pct00881
단계 1 - 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(20 mL) 중 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-yn-1-올(2 g, 8.61 mmol, CAS# 87450-10-0) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.81 g, 9.47 mmol)의 용액에 TEA(2.61 g, 25.8 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc mL(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 75% 수율)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. DMF(5 mL) 중 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(196 mg, 1.55 mmol, CAS #181997-36-4), 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-y인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.5 g, 1.29 mmol), Cs2CO3 (843 mg, 2.59 mmol), KI(21.5 mg, 129 umol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(410 mg, 93% 수율)을 황색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 13H).
단계 3 - 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산. THF(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(400 mg, 1.18 mmol) 및 LiOH.H2O (197 mg, 4.70 mmol)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH = 3~4로 조정하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(250 mg, 65% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.32 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 13H).
(1R,3S)-3-(5-(1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 BL)
Figure pct00882
MeCN(6 mL) 중 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산(250 mg, 766 umol, 중간체 BK) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(283 mg, 919 umol, 중간체 U)의 용액에 DIEA(495 mg, 3.83 mmol) 및 T3P (1.46 g, 2.30 mmol, DMF 중 50% 용액)을 한 부분으로 첨가한 후, 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(6 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(6 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0:1)로 정제하여 표제 화합물(153 mg, 32% 수율)을 무색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 617.8 (M+H)+.
1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 BM)
Figure pct00883
단계 1 - 4-브로모-7-클로로이소퀴놀린. DCE(50 mL) 중의 7-클로로이소퀴놀린(5.00 g, 30.5 mmol, CAS# 34784-06-0)의 용액에 PhI(OAc)2 (14.7 g, 45.8 mmol) 및 KBr(18.1 g, 152 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EA(300 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (5.50 g, 65% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H).
단계 2 - 1-(7-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온. DMF (20 mL) 중의 4-브로모-7-클로로이소퀴놀린(2.00 g, 8.25 mmol) 및 3-(4-메톡시벤질) 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.93 g, 8.25 mmol, 중간체 CS)의 용액에 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(234 mg, 1.65 mmol), CuI(314 mg, 1.65 mmol) 및 K2CO3 (3.42 g, 24.7 mmol)를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 용액을 물(100 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 X 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 역상 플래쉬(C18, H2O 중 10% 내지 40% MeCN, H2O 중 0.1% FA 함유)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물 (200 mg, 5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H).
단계 3 - 1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. 1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)-3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 mg, 126 umol)을 TFA(0.5mL) 및 TfOH(0.01 mL)에 첨가하고 그 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 용액을 물(5 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3 X 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(칼럼: [Phenomenex luna C18, 150 mm*25 mm*10 um]; 이동상: (물 (0.225% FA)- Me CN, MeCN%: 8%-38 %); 11분)로 추가 정제하여 표제 화합물(5.18 mg, 14% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 275.9 (M+H)+.
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 BN)
Figure pct00884
단계 1 - 8-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘. CH3CN(30 mL) 중의 8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (5.00 g, 25.3 mmol, CAS# 850349-02-9)의 용액에 중간체 CS에 NIS(5.71 g, 25.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 녹색 고체로서 표제 화합물 (7.30 g, 89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2 - 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)디온. 디옥산(10 mL) 중 8-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(500 mg, 1.55 mmol) 및 3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(362 mg, 1.55 mmol, 중간체 CS), CuI(58.9 mg, 309 umol), Cs2CO3 (1.01 g, 3.10 mmol) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(44.0 mg, 309 umol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬(120g 플래쉬 컬럼, Welch Ultimate XB_C18, 20-40μm; 120A, H2O 중 5% 내지 35% MeCN, H2O 중 0.5% FA)로 정제한 후 prep-HPLC(컬럼: Waters xbridge, 150mm*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 22%-52%, 10분)로 추가로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 10% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 2H).
단계 3 - 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. TFA(0.5 mL) 및 TfOH(0.01 mL) 중의 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 mg, 116 umol)의 용액을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Waters xbridge, 150mm*25mm*10um, 물(10mM NH4HCO 3)-MeCN, H2O 중 1% 내지 30% MeCN, 11분)로 정제한 후 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18, 150mm*25mm*10um; 이동상: [물(0.225% FA)-MeCN]; MeCN%: 0%-20%, 11분)로 추가 정제하여 표제 화합물 (3.19 mg, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 308.9 (M+H)+.
1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 BO)
Figure pct00885
단계 1 - 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린. AcOH(50 mL) 중의 8-클로로이소퀴놀린(5.00 g, 30.5 mmol, CAS# 34784-07-1)의 용액에 NBS(7.07 g, 39.7 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, EA(3 X 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 pH = 6 - 7이 될 때까지 NaHCO3로 염기성화한 후, 그 혼합물을 EA(2 X 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=100:1 내지 PE:EA = 50:1, PE:EA = 10:1, P1:R f = 0.74)로 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 37% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 241.9 (M+H)+.
단계 2 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온. DMF (1 mL) 중의 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린(100 mg, 412 umol) 및 3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(96.6 mg, 412.37 umol, 중간체 CR)의 용액에 CuI(7.85 mg, 41.2 umol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(5.87 mg, 41.2 umol) 및 K3PO4 (175 mg, 824 umol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EA(5 X 30 mL)로 추출했다. 이어서, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 3.06% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+.
단계 3 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사히드로피리미딘-2,4-디온. TFA(0.49 mL) 및 TfOH(0.01 mL) 중 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(40.0 mg, 101 umol)의 용액에, 이어서 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었고 prep-HPLC(0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 10.77% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+H)+.
3-(3-메틸-4-(3-(3-(메틸아미노)프로폭시)프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6 -디온 (중간체 BP)
Figure pct00886
단계 1 - Tert-부틸 N-메틸-N-[3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로필]카르바메이트. DMF(200.0 mL) 중 교반된 tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)-N-메틸카바메이트(25.00 g, 132.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 NaH(4.76 g, 198 mmol)를 부분적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 질소 분위기에서 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 다음으로 프로파길 브로마이드(23.57 g, 198.132 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 그 혼합물에 적가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 생성된 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피에서 정제하고, PE/EA (30:1)로 용출하여 표제 화합물 (47.7g, 74 %)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 228.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-(3-[2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-4-일리딘]에톡시]프로필)-N-메틸카바메이트. DMSO(140 mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로필]카르바메이트(16.50 g, 72.59 mmol) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6 디온 (24. 5 g, 72.59 mmol, 중간체 H)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (8.39 g, 7.26 mmol) 및 CuI (392 mg, 7.26 mmol) 및 TEA (70 mL)를 질소 분위기에서 실온에서 적가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성물을 역상 플래시(컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A: 물(10mmol/LAcOH ), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배(B%): 52%~72%, 20분; 검출기: 254/220 nm)로 정제하고 원하는 분획물을 62% B)에서 수집하고 감압 하에 농축하여 진한 황색 폼으로 표제 화합물(9.22 g, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 485.3.
단계 3 - Tert-부틸 N-[3-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로폭시]프로필)-N-메틸카바메이트. THF(200 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일]옥시)프로필]-N-메틸카바메이트(8.00 g)의 혼합물에 Pd/C를 실온에서 첨가했다. 그 반응 혼합물을 질소로 3번 퍼징하고 H2 분위기 하에 5시간 동안 실온에서 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(7.96 g, 88% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.25-2.20 (m,1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 489.3.
단계 4 - 3-(3-메틸-4-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]프로필]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-히드로클로라이드. EA(200 mL) 중 tert-부틸 N-(3-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로폭시]프로필)-N-메틸카르바메이트(8.50 g)의 교반 혼합물에 1,4-디옥산(100 mL) 중의 HCl(가스)을 실온에서 질소 분위기에서 부분적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 4시간 동안 실온에서 교반 하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 EA(100 mL)로 연화하여 정제하여 표제 화합물(7.34 g, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (broad, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 5H), 2.98-2.86 (m, 5H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 389.3.
1-1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 BQ)
Figure pct00887
단계 1 - 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(100 mL) 중의 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에탄올(10 g, 51.0 mmol, CAS# 2050-25-1) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐클로라이드(11.7 g, 61.2 mmol, CAS# 98-59-9)의 용액에 TEA(15.5g, 152mmol)를 한 부분 첨가했다. 그 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(100 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL × 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 100mL/분)로 정제하여 표제 화합물(15.3g, 86% 수율)을 무색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
단계 2 - 메틸 1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. DMF(50 mL) 중의 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(5 g, 14.3 mmol) 및 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(2.16 g, 17.1 mmol, CAS# 181997-36-4)의 용액에 Cs2CO3 (9.3 g, 28.5 mmol) 및 KI(237 mg, 1.43 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(50mL)로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL × 4)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(4.3 g, 수율 99%)을 무색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 4H).
단계 3 - 1-1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4- 카르복실산. THF (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중의 메틸 메틸 1H- 피라졸-4-카르복실레이트 (2 g, 6.57 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (1.10 g, 26.3 mmol)를 한 부분으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL × 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH = 3~4로 조정하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물(1.6 g, 84% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 4H).
2-(2-(4-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바모일)-1H-피라졸-1-일)에톡시)에틸메탄설포네이트 (중간체 BR)
Figure pct00888
단계 1 - (1R,3S)-3-(5-(1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일) 시클로펜틸 이소프로필카르바메이트. MeCN(5 mL) 중의 1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카복실산(0.5 g, 1.72 mmol, 중간체 BQ) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일) 시클로펜틸 이소프로필카르바메이트(531 mg, 1. 72 mmol, 중간체 U)의 용액에 DIEA(1.11 g, 8.61 mmol) 및 T3P(3.29 g, 5.17 mmol, DMF 중 50% 용액)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)로 정제하여 황색 검으로 표제 화합물(560 mg, 56% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 581.3 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(1-(1-((tert-부틸)-5-(1-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트. THF(10 mL) 중의 (1R,3S)-3-(5-(1-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(560 mg, 964 umol) 및 Pd/C(56. 0 mg, 52.8 umol, 10 중량%)의 용액을 20℃에서 H2 분위기(15 psi)에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 여과하고 진공 상태에서 농축하여 표제 화합물(393 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 491.3 (M+H)+.
단계 3 - 2-(2-(4-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-(((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)에톡시)에틸 메탄설포네이트. DCM(3 mL) 중의 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-((2-히드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트(150 mg, 305 umol) 및 DIEA(59.2 mg, 458 umol)의 용액에 MsCl (220 mg, 1.96 mmol, CAS# 124-63-0)을 0℃에서 적가한 다음, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 황색 검으로 표제 화합물(180 mg, 72.47% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(3-(피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BS)
Figure pct00889
단계 1 - Tert-부틸 4-프로프-2-이닐피페리딘-1-카복실레이트. MeOH(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.20 mmol, CAS# 142374-19-4), K2CO3 (912 mg, 6.60 mmol)의 용액에 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온(507 mg, 2.64 mmol, CAS# 90965-06-3)을 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 진공에서 농축했다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석한 다음 EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(490 mg, 수율 99%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.25 - 4.03 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H).
단계 2 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤지미다졸-4-일]프롭-2-인일]피페리딘-1-카르복실레이트. DMSO(4 mL) 중의 tert-부틸 4-프로프-2-인일피페리딘-1-카복실레이트(390 mg, 1.75 mmol), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소벤지미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(393 mg, 1. 16 mmol, 중간체 H)의 용액 에 N2 하에서 Pd(PPh3)2Cl2 (163 mg, 232 umol), CuI(44.3 mg, 232 umol) 및 DIPEA(752 mg, 5.82 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 혼합물을 역상:(0.1% FA)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(450 mg, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 3H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 503.3 (M+Na)+.
단계 3 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(3-(피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. TFA(6 mL) 및 DCM(6 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(260 mg, 541 umol)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(8 mL × 2)로 추출했다. 수성상의 pH를 1N HCl을 사용하여 3~4로 조정한 후 EtOAc(8 mL × 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 mL × 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물(220 mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.39 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (s, 1H).
3-[5-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BT)
Figure pct00890
단계 1 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵-6-인-1-일]카르바메이트. DMSO(40.00 mL)/TEA(20.00 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(8.00 g, 23.7 mmol, 중간체 J), tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카르바메이트(10.00 g, 47.32 mmol, 중간체 AN의 단계 1 내지 4를 통해 합성됨) 및 CuI(0.45 g, 2.37 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에서 실온에서 Pd(PPh3)4 (2.73 g, 2.37 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(1:2)로 용출한 다음 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40 ?m, 330g; 용출액 A : 물 (+ 10 mmol/L FA); 용출액 B: ACN; 구배: 20분 내 40% - 65% B; 유량: 80 mL/분; 검출기: 220/254 nm; 원하는 분획을 60% B에서 수집함)로 추가 정제하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(7.5g, 68% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41-1.37 (m, 13H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 469.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵틸]카르바메이트. MeOH(200.00 mL)/AcOH(10.00 mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-yl]헵트-6-인-1-일]카르바메이트(8.00 g, 17.0 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기에서 실온에서 Pd/C(1.00 g, 9.40 mmol)을 첨가했다. 반응물을 H2로 세 번 퍼지하고 수소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 세척했다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(7.5 g, 93% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m,1H), 6.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.17 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 473.3.
단계 3 - 3-[5-[7- 아미노헵틸]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. DCM(20.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵틸]카르바메이트(7.50 g, 15.9 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기에서 실온에서 1,4-디옥산(20.0 mL) 중의 HCl(4M)을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 Et2O로 연화하여 회백색 고체로서 표제 화합물(6.3 g, 97% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.92 (broad, 3H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H) 3.02-2.82 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 3H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 373.3.
1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 (중간체 BU)
Figure pct00891
단계 1 - 메틸 1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 피리딘(100 mL) 중의 (4-포르밀페닐)보론산(10 g, 66.7 mmol, CAS# 87199-17-5) 및 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(12.6 g, 100 mmol, CAS# 51105-90-9)의 용액에 Cu(OAc)2(24.2 g, 133 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 20 내지 100℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고 여과한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 × 100 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 여과하여 여과액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/분)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 6.52 mmol, 10% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 2 - 메틸 1-[4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐]피라졸-4-카복실레이트. 톨루엔(10 mL) 중의 메틸 1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(1 g, 4.34 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(808 mg, 13.0 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(74.8 mg, 434 umol)을 첨가했다. 그 혼합물을 20 내지 130℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(13 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 13 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 × 13 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 여과하여 여과액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~18% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 40 mL/붐)로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 929 umol, 21% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 231.0 (M+H)+.
단계 3 - 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산. THF(3 mL), H2O(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 메틸 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(400 mg, 1.46 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (244 mg, 5.83 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2×5 mL)로 추출했다. 수성 상은 수성 HCl(1N)으로 pH = 4로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 × 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 × 5 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 표제 화합물(300 mg)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 261.1(M+H)+.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 BV) 및 (1R,3S)-3-(5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 BW)
Figure pct00892
단계 1 - (1R,3S)-3-(5-(1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. ACN(3 mL) 중의 1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(300 mg, 1.15 mmol, 중간체 BU) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(355 mg, 1.15 mmol, 중간체 U)의 용액에 T3P(2.20 g, 3.46 mmol, DMF 50% 용액) 및 DIEA(745 mg, 5.76 mmol)를 한 부분으로 첨가했다. 그 혼합물을 20내지 60℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2×5 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 × 5 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 반응물을 여과하고 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용출액 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 50mL/분)로 정제하여 표제 화합물(420 mg, 541 umol, 47% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 551.3 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-((4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 및 (1R,3S)-3-(5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. (1R,3S)-3-(5-(1-(4-(1,3-디옥소란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카복사미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(400 mg, 726 umol) 용액에 THF(2.4 mL) 중의 HCl(2 mL, 2M)을 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 39% - 69%, 10분)으로 정제하여 황색 오일로서 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (100 mg, 197 umol, 27% 수율)( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)) 및 황색 오일로서 (1R,3S)-3-(5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(50 mg, 111 umol, 15% 수율)( 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 - 12.06 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 - 7.90 (m, 4H), 7.06 - 6.85 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.01 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.58 (qd, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.10 - 1.38 (m, 6H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H))를 얻었다.
Tert-부틸 메틸 (프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (중간체 BX)
Figure pct00893
DMF(100 mL) 중의 tert-부틸 N-메틸카바메이트(10.0 g, 76.2mmol, CAS# 16066-84-5)의 용액에 NaH(3.66 g, 91.5 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 이후 3-브로모프로프-1-인(13.6 g, 114 mmol, CAS# 106-96-7)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)를 첨가하여 켄칭하고 디클로로메탄(3 X 500 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.80 g, 37% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
3-(3-메틸-4-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BY)
Figure pct00894
단계 1 - Tert-부틸(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)(메틸)카르바메이트. DMF(50 mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-프로프-2-이닐-카르바메이트(2.00 g, 11.8 mmol, 중간체 BX), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.66 g, 7.88 mmol, 중간체 H), CuI (150 mg, 787 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (553 mg, 787 umol), 4Å 분자체 (1.00 g, 7.88 mmol) 및 Cs2CO3(10.2 g, 31.5 mmol)의 용액. 그 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 플래쉬(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 16% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.23 - 6.90 (m, 3H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-4-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]-N-메틸 카바메이트(100 mg, 234 umol)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(750 mg, 95% 수율, TFA 염)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 349.2 (M+23)+.
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드 (중간체 BZ)
Figure pct00895
DMF(20mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg, 1.48 mmol, 중간체 H)의 용액에 TEA(448 mg, 4.44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 221 umol) 및 Et3SiH (515 mg, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO(50 Psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 47% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 288.0 (M+H)+ .
3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CA)
Figure pct00896
단계 1 - Tert-부틸 9-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트. THF(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드(100 mg, 348 umol, 중간체 BZ) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(88.5 mg, 348 umol, CAS# 173405-78-2)의 용액에 테트라이소프로폭시티타늄(296 mg, 1.04 mmol, 308 uL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(147 mg, 696 umol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(145 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 526.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 9-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(70.0 mg, 133 umol)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 1.50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(60.0 mg, 97% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 426.3 (M+H)+.
(1S,3R)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 CB)
Figure pct00897
단계 1 - 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. 디클로로메탄(100 mL) 중의 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(10.0 g, 27.9 mmol, 중간체 AH) 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(8.46 g, 41.9 mmol, CAS# 7693-46-1)의 용액에 DMAP(342 mg, 2.80 mmol) 및 피리딘(6.64 g, 83.9 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정세 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1~1/1로 용출)로 정제하여 표제 화합물(14 g, 26.7 mmol, 96% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 6H), 6.19 - 6.02 (m, 2H), 5.23 - 5.12 (m, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (s, 9H).
단계 2 - 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-((이소프로필카바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. THF(140 mL) 중 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(14 g, 26.7 mmol) 및 프로판-2-아민(3.17 g, 53.5 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 DIEA(17.3 g, 133 mmol)에 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭한 다음, 디클로로메탄(3 x 140 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1~1/1로 용출)로 정제하여 표제 화합물(10.8 g, 24.5 mmol, 92% 수율)을 무색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (br s, 4H), 6.32 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 3.80 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 5H), 1.58 (s, 8H), 1.14 (br d, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 3 - (1S,3R)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. 에탄올(300 mL) 중의 Pd/C(3.24 g, 3.06 mmol, 10 중량%)의 용액에 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트(10.8 g, 24.4 mmol)를 질소 유동 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 수소로 여러 번 퍼지하였다. 그 혼합물을 수소(15 psi) 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 여과하여 여액을 얻고 농축하여 표제 화합물(5.1 g)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.2 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.8 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.72 (m, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트산 (중간체 CC)
Figure pct00898
단계 1 - 메틸 2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세테이트. 톨루엔(10 mL) 중의 메틸 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트 (993 mg, 5.98 mmol, CAS# 22446-37-3), 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄올(1.35 g, 7.17 mmol, CAS# 208827-90-1) 및 PPh3(2.04 g, 7.77 mmol)의 용액에 톨루엔(10 mL) 중의 DIAD(1.57 g, 7.77 mmol, 1.51 mL)의 용액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1~1/1)로 정제하여 표제 화합물(625 mg, 1.86 mmol, 31% 수율)을 무색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 14H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2 - 2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트산. THF(6 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 메틸 메틸 2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세테이트(625 mg, 1.86 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(311 mg, 7.43 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH=4로 산성화했다. 이어서, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(220 mg)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 3.82 (td, J = 2.0, 4.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 10H), 3.61 (s, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H).
(1S,3R)-3-(1-(tert-부틸)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 CD)
Figure pct00899
ACN (5 mL)중 (1S,3R)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(210 mg, 682 umol, 중간체 CB)의 용액에 2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트산(220 mg, 682 umol, 중간체 CC), DIEA(441 mg, 3.41 mmol) 및 T3P(1.30 g, 2.05 mmol, DMF 중 50% 용액)를 한 부분으로 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 50mL/분)로 정제하여 표제 화합물(95 mg, 154 umol, 23% 수율) 확색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.58 (br dd, J = 3.6, 5.6 Hz, 4H), 3.53 (dd, J = 4.0, 5.6 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 3.6, 5.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.35 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.07 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 6H).
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸피페리딘-2,6-디온 (중간체 CE)
Figure pct00900
DMF(16 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1 g, 2.96 mmol, 중간체 J)의 용액에 NaH(141 mg, 3.55 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)에 부분적으로 첨가했다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 MeI(503 mg, 3.55 mmol)를 혼합물에 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 25℃에서 NH4Cl(sat.aq, 20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(850 mg, 2.41 mmol, 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 354.2 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-5-(3-(4-(피페라진-1-일)부톡시)프로필)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CF)
Figure pct00901
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-히드록시부틸)피페라진-1-카르복실레이트. ACN(1000 mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(39.00 g, 209.4 mmol) 및 4-브로모부탄-1-올(48.06 g, 314.1 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (115.76 g, 837.6 mmol) 및 KI (17.38 g, 104.7 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN(3 x 50 mL)으로 세척하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 물로 켄칭하고 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2/MeOH(30:1)로 용출하여 표제 화합물(19.7 g, 36% 수율)을 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.62-5.57 (m, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 259.3.
단계 2 - Tert-부틸 4-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)부틸]피페라진-1-카르복실레이트. DMF(300.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-히드록시부틸)피페라진-1-카르복실레이트(31.50 g, 121.9 mmol)의 교반 용액에 NaH(5.85 g, 244 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DMF(50.00 mL) 중의 프로파르길 브로마이드(29.01 g, 243.9 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl(aq.)로 켄칭하고 EtOAc(3 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc = 5/1로 용출하여 표제 화합물(19.7 g, 55% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.42-2.34 (m, 6H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 297.3.
단계 3 - Tert-부틸 4-[4-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-인-1-일]옥시)부틸]피페라진-1-카르복실레이트. DMSO(200.00 mL) 및 TEA (49.20 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(10.00 g, 29.572 mmol, 중간체 J) 및 tert-부틸 4-[4-(프로프-2-인-1-일옥시)부틸]피페라진-1-카르복실레이트(13.15 g, 44.36 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (3.42 g, 2.96 mmol) 및 CuI(0.56 g, 2.9 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 EA(3 x 150 mL)로 세척했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 CH2Cl2/MeOH(20:1)로 용출하여 표제 화합물(8.3 g, 51% 수율)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 7H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.88-2.66 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 6H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 554.4.
단계 4 - Tert-부틸 4-(4-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일] 프로폭시]부틸)피페라진-1-카르복실레이트. CH3OH(100.00 mL) 및 THF(10.00 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-인-1-일]옥시)부틸]피페라진-1-카르복실레이트(8.00 g, 14.4 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(4.00 g, 37.6 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 완료 시, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(3 x 30 mL)로 세척했다. 용액을 감압 하에 응축시켜 표제 화합물(7.5 g)을 연황색 오일로 수득하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 558.4.
단계 5 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-[3-[4-(피페라진-1-일)부톡시]프로필]-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 디히드로클로라이드. DCM(100.00 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]부틸)피페라진-1-카르복실레이트 (7.50 g, 13.5 mmol)으 교반 용액에 1,4-디옥산(30.00 mL) 중 4M HCl(가스)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, Et2O(200 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 Et2O(3 x 100 mL)로 세척하여 표제 화합물(5 g, 70% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (broad, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.52 (broad, 2H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 9H), 3.27-3.11 (m, 4 H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.93-1.66 (m, 4H), 1.58-1.53 (m, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 458.3.
3-(4-(3-(3-(3-아미노프로폭시)프로폭시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CG)
Figure pct00902
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-(메탄설포닐옥시)프로필]카르바메이트. DCM(800 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트(92.6 g, 528 mmol) 및 TEA(109.8 mL, 792.7 mmol)의 교반 용액에 DCM(200 mL) 중의 Ms-Cl(60.5 g, 528 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(2 L)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 800 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(1.5L)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(3:2)로 용출하여, 표제 화합물(112 g, 84% 수율)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.93-4.90 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 254.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-(3-히드록시프로폭시)프로필]카르바메이트. DMF(500 mL) 중의 프로판-1,3-디올(50 g, 657 mmol)의 용액에 수소화나트륨(4.8 g, 200 mmol, 광유 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DMF(150 mL) 중 tert-부틸 N-[3-(메탄설포닐옥시)프로필]카르바메이트(25.3 g, 100 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 NH4Cl (aq.) (200 mL)로 0℃에서 켄칭했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 염수(1.5L)로 희석하고 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(2:1)로 용출시켜 표제 화합물(13.7 g, 59% 수율)을 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.05-5.02 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.15-3.109 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.69-1.64 (m,2H), 1.37 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 234.2.
단계 3 - Tert-부틸 N-[3-[3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로폭시]프로필]카르바메이트. THF(300 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-히드록시프로폭시)프로필]카르바메이트(12.5 g, 53.6 mmol)의 용액에 수소화나트륨(2.6 g, 110 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 다음으로, THF(50 mL) 중의 3-브로모프로프-1-인(6.4 g, 54 mmol)의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 반응물을 포화 NH4Cl (aq.) (200 mL)로 0℃에서 켄칭했다. 생성된 혼합물을 염수(500 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE/EtOAc(3:1)로 용출시켜 표제 화합물(9.2 g, 60% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.93 (broad, 1H), 4.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.83 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 272.3.
단계 4 - Tert-부틸 N-[3-[3-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일]옥시)프로폭시]프로필]카fm바메이트. DMA (30 mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(2 g, 5.9 mmol, 중간체 H), tert-부틸 N-[3-[3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로폭시]프로필]카르바메이트(3 g, 11 mmol) 및 TEA(15 mL)의 교반 용액에 CuI(112.64 mg, 0.591 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (683.44 mg, 0.591 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피(컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 수성 FA(10 mmol/L) 중 ACN, 15분 내 35% 내지 60% 구배; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물(1.4 g, 45% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 529.3.
단계 5 - Tert-부틸 N-[3-(3-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일]프로폭시]프로폭시)프로필]카르바메이트. THF(15 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-[3-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일]옥시)프로폭시]프로필]카르바메이트(600 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(300 mg, 0.3 mmol, 10 중량%)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 H2로 세 번 퍼징하고 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(580 mg, 96% 수율)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 6H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 5H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 533.3.
단계 6 - 3-(4-[3-[3-(3-아미노프로폭시)프로폭시]프로필]-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드. 1,4-디옥산(7 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일]프로폭시]프로폭시)프로필]카바메이트(580 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 HCl(디옥산 중 4M)(7 mL)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 적가했다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고 감압 하에 재농축하여 표제 화합물(489 mg, 96% 조질 수율)을 밝은 녹색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.81 (broad, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 8H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 433.3.
4-[(7'-시클로펜틸-6'-옥소-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 CH)
Figure pct00903
단계 1 - 에틸 1-(4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)시클로프로판카르복실레이트. 0℃에서 DMF(60 mL) 중의 NaH(2.43 g, 60.8 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액) 용액에, DMF(60 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)아세테이트(6 g, 24.3 mmol, CAS# 61727-34-2) 및 1,2-디브로모에탄(6.85 g, 36.5 mmol, CAS# 106-93-4)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl(60 mL)에 천천히 붓고, 그 용액을 EtOAc(50 ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 63% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 272.9 (M+H) +.
단계 2 - 에틸 1-(4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)시클로프로판카복실레이트. 디옥산(10 mL) 중의 에틸 1-(4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)시클로프로판카르복실레이트(4.8 g, 17.6 mmol)의 용액에 TEA(2.67 g, 26.4 mmol) 및 시클로펜탄아민(3.75 g, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 CH2Cl2(20 ml x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(20 ml x 3)로 세척한 후, 조합된 유기층을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 내지 4/1)로 정제하여 표제 화합물(5 g, 85% 수율)을 적색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 322.0 (M+H)+.
단계 3 - 7'-시클로펜틸-2'-(메틸티오)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온. THF(80 mL) 중의 에틸 1-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]시클로프로판카복실레이트(4.8 g, 14.9 mmol)의 용액에 NaH(1.19 g, 29.9 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 0 내지 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃에서 HCl(1M, 20 ml)로 켄칭한 다음, 용액을 EtOAc(20 ml x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 ml x 3)로 세척하고, 유기층을 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 73% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+H)+.
단계 4 - 7'-시클로펜틸-2'-(메틸설포닐)스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온. THF(15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 7'-시클로펜틸-2'-메틸설파닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (1 g, 3.63 mmol)의 용액에 옥손(5.58 g, 9.08 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하여 용액을 얻었다. 그 후 그 용액을 물(20 ml)로 희석하고 EtOAc(20 ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 ml x 3)로 세척하고, 유기층을 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 308.0 (M+H)+.
단계 5 - 2'-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-7'-시클로펜틸스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'(7'H)-온. 톨루엔(10 mL) 중의 7'-시클로펜틸-2'-메틸설포닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (0.3 g, 976 umol)의 용액에 Pd(OAc)2 (21.9 mg, 97.6 umol) 및 BINAP(91.2 mg, 146 umol), Cs2CO3 (954 mg, 2.93 mmol), 4Å 분자체(300 mg, 976 umol) 및 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(224 mg, 976 umol, 중간체 M)를 첨가했다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(30 ml)에 붓고 EtOAc(10 ml x 3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=8/1 내지 3/1) 및 pre-HPLC(FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 13% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 457.0 (M+H)+.
단계 6 - 4-((7'-시클로펜틸-6'-옥소-6',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드. AcOH(1 mL) 및 HCl(0.3 mL) 중의 2'-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-7'-시클로펜틸-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (50 mg, 110 umol)의 용액에 NCS(58.5 mg, 438 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 0 내지 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물(5 ml)로 희석하고, EtOAc(5 ml x 3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 유기층을 감압 하에 농축하여 잔류물(40 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+)　m/z　433.1 (M+H)+.
1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 CI)
Figure pct00904
단계 1 - 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트. DMF(60 mL) 중의 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트(4.2 g, 10.87 mmol, 중간체 BK의 단계 1을 통해 합성됨) 및 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.37 g, 10.9 mmol)의 용액에 KI(180 mg, 1.09 mmol) 및 Cs2CO3 (7.08 g, 21.7 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(60 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.2 g, 32% 수율, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 9H)) 및 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.5 g, 41% 수율, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 5H), 2.73 - 2.61 (m, 13H), 2.50 (s, 2H))를 황색 검으로 얻었다.
단계 2 - 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF(10 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 메틸 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.2 g, 3.53 mmol) 및 LiOH·H2O(591 mg, 14.1 mmol)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 20℃에서 켄칭하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 그런 다음 수성상을 pH =3~4로 조정하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(700 mg)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 327.2 (M+H)+.
(1R,3S)-3-(5-(1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 CJ)
Figure pct00905
MeCN(10 mL) 중 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(0.4 g, 1.23 mmol, 중간체 C1), (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(455 mg, 1.48 mmol, 중간체 U), DIEA(318 mg, 2.46 mmol), T3P(2.35 g, 3.69 mmol, DMF 중 50% 용액)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 NH4Cl(sat. aq, 10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 ml × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EtOAc=0:1)로 정제하여 표제 화합물(490 mg, 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.62 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 6H).
(1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 CK)
Figure pct00906
단계 1 - (1R,3S)-3-(5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카르복실레이트. THF (5 mL) 중의 벤질(1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(500 mg, 956 umol, 중간체 U의 단계 1을 통해 합성됨) 및 피롤리딘(136 mg, 1.91 mmol)의 용액에 DIEA(618 mg, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(8 mL)로 켄칭하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(360 mg, 791 umol, 83% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 455.2 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카복실레이트. THF(4 mL) 중의 (1R,3S)-3-(5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카르복실레이트(360 mg, 791 umol)의 용액에 Pd/C(30 mg, 28.3 umol, 10 중량%)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 대기(15 psi) 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(250 mg, 780 umol, 99% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 321.5 (M+H)+.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 CL)
Figure pct00907
ACN(2 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카복실레이트(250 mg, 780 umol, 중간체 CK) 및 2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산(210 mg, 743 umol, 중간체 BE)의 용액에 T3P(1.42 g, 2.23 mmol, DMF 중 50% 용액) 및 DIEA(480 mg, 3.72 mmol)를 한 부분으로 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(3 mL)로 켄칭하고 EtOAc(5 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래쉬 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 50 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/z 385.5 (M+H)+.
3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (중간체 CM)
Figure pct00908
단계 1 - 에틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. 톨루엔(80 mL) 중의 3-메톡시프로프-1-인(10.2 g, 145 mmol, CAS# 627-41-8)의 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(18.2 g, 160 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(10 g, 37% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.43 (s, 1H), 1.42 - 1.38 (m, 3H).
단계 2 - 에틸 3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 5-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트. DMF(80 mL) 중 에틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(2.50 g, 13.6 mmol), 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.87 g, 11.3 mmol, 중간체 BE의 단계 1을 통해 합성됨), Cs2CO3 (18.4 g, 56.5 mmol), KI (187 mg, 1.13 mmol)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 NH4Cl(sat.aq, 80 mL)로 켄칭하고, EtOAc(8 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(80 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 에틸 무색 오일의 5-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.50 g, 34% 수율)(1 H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.43- 6.39 (m, 5H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 8H), 3.34(s, 3H), 2.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 355.2 (M+H)+) 및 에틸 3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(0.68g, 15% 수율)(1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 6.84 (s, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.73 - 3.55 (m, 12H), 3.40 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 355.2 (M+H) +)를 얻었다.
단계 3 - 3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF(10 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 에틸 3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1.50 g, 4.23 mmol), LiOH·H2O(888 mg, 21.2 mmol)의 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NH4Cl(sat.aq, 20 mL)로 켄칭한 후 EtOAc(20 mL x 2)로 추출했다. 수성층을 HCl/1M(10 mL)을 사용하여 pH<4로 산성화한 후 EtOAc(20 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(80 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ = 6.90 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 11H), 3.40 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 327.2 (M+H) +.
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 CN)
Figure pct00909
ACN(10 mL) 중의 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(472 mg, 1.53 mmol, 중간체 U), 3-(메톡시메틸)-1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (500 mg, 1.53 mmol, 중간체 CM), T3P (2.92 g, 4.60 mmol, DMF 중 50% 용액), DIEA (990 mg, 7.66 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭한 후 EtOAc(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 Ml x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, EtOAc:PE=2:1)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 57% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.26 - 8.19 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.19 - 5.15 (m, 1H), 4.74 - 4.71 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.84 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 3H), 3.49 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.44 (br s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.44 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.15 (br d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H)+.
4-((6-브로모-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 CO)
Figure pct00910
단계 1 - 에틸 4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트. 디옥산(100 mL) 중의 에틸 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복실레이트(10 g, 42.9 mmol, CAS# 1074-68-6)의 용액에 TEA(8.70 g, 85.9 mmol) 및 시클로펜탄아민(4.39 g, 51.5 mmol, CAS# 1003-03-08)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 25℃에서 켄칭하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(11.5 g, 40.8 mmol, 95% 수율)을 주황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 272.2 (M+H)+.
단계 2 - (4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올. -65℃에서 DCM(130 mL) 중의 에틸 4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트(11.5 g, 40.8 mmol)의 용액에 DIBAL-H(1M, 61.31 mL)를 적가하고 N2 분위기 하에서 -50 내지 55℃에서 3시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 -65℃에서 MeOH(120 mL)로 켄칭한 다음, DCM(120 mL)으로 희석하고 DCM(120 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(120 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(5.5 g, 22.9 mmol, 56% 수율) 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 240 (M+H)+.
단계 3 - 4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드. EtOAc(50 mL) 중의 (4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올(2 g, 4.18 mmol)의 용액에 MnO2(14.5 g, 83.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제(1.5 g)를 주황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 238.1 (M+H)+.
단계 4 - 8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. THF(45 mL) 중의 4-(시클로펜틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데히드(3.8 g, 16.0 mmol) 및 에틸 아세테이트(4.23 g, 48.0 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고 MeOH-얼음 수조에서 내부 온도를 -5℃로 냉각시켰다. 그런 다음 내부 온도를 -5℃로 유지하기에 충분히 천천히 LiHMDS(1 M, 48.04 mL)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 적색 용액을 얼음 수조에서 내부 온도 -3℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도를 -3℃로 유지하기에 충분히 천천히 EtOH(45℃mL)를 캐뉼라를 통해 첨가했다. 혼합물을 얼음 수조에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각 수조를 제거하고, 용액을 내부 온도 20℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(45 mL) 및 염수(50 mL × 3)로 희석하고, 수성층을 EtOAc(20 mL, 이후 45 mL × 2)로 추출했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(3 g, 11.4 mmol, 72% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 262.2 (M+H)+.
단계 5 - 6-브로모-8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. DMF(30 mL) 중의 8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(3 g, 11.4 mmol)의 용액에 NBS(2.25 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 물(30 mL)로 켄칭한 다음, EA(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 2.94 mmol, 26% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 342.1 (M+H)+.
단계 6 - 6-브로모-8-시클로펜틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. THF(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중 6-브로모-8-시클로펜틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1 g, 2.94 mmol)의 용액에 옥손(4.52 g, 7.35 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(900 mg)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 373.9 (M+H)+.
단계 7 - 2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-6-브로모-8-시클로펜틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. IPA(10 mL) 중의 6-브로모-8-시클로펜틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(900 mg, 2.42 mmol)과 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(554 mg, 2.42 mmol, 중간체 M)의 용액에 TFA(5.51 g, 48.36 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 물(10 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 14 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 575 umol, 24% 수율) 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
단계 8 - 4-((6-브로모-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드. HCl(1.5 mL) 및 AcOH(5 mL) 중의 2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-6-브로모-8-시클로펜틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(300 mg, 575 umol)의 용액에 NCS(307 mg, 2.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 25℃에서 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(280 mg)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 373.9 (M+H)+.
3-(5-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸 -1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CP)
Figure pct00911
단계 1 - 벤질(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. DCM(15 mL) 중 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에탄아민(1 g, 5.34 mmol CAS# 932741-19-0)의 용액에 TEA(594 mg, 5.87 mmol)를 한 부분으로 첨가한 다음, 벤질 카르보노클로리데이트(1.00 g, 5.87 mmol)를 0℃에서 그 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(20 mL)에 붓고 DCM(20 mL x 2)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(20 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 여과하여 여액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(1.29 g, 3.83 mmol, 72% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 322.1 (M+H)+.
단계 2 - 벤질(2-(2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H)-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트. THF(7 mL) 및 ACN(7 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(2.04 g, 6.02 mmol, 중간체 J) 및 벤질(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트(1.29 g, 4.01 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.85 g, 24.08 mmol) 및 XPhos Pd G3 (1.02 g, 1.20 mmol)을 한 부분으로 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 질소로 탈기시키고, 60℃로 가열한 후, 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고 EA(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 1/4)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 2.04 mmol, 51% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 840.3(M+H)+.
단계 3: 3-(5-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. THF(10 mL) 중 벤질(2-(2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(1.3 g, 2.25 mmol)의 용액에 Pd/C(0.2 g, 188.68 umol, 10 중량%)를 20℃에서 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 20℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물(850 mg)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 6H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 6H), 1.86 - 1.72 (m, 4H).
(1S,3R)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 CQ)
Figure pct00912
ACN(8 mL) 중의 1-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(0.4 g, 1.42 mmol, 중간체 BE), (1S,3R)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(743 mg, 2.41 mmol, 중간체 CB), T3P(2.71 g , 4.25 mmol, DMF 중 50% 용액), DIEA(366 mg, 2.83 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 NH4Cl(sat.aq, 10 mL)로 켄칭한 후 EtOAc(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 12% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 573.8 (M+H)+.
3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 CR)
Figure pct00913
DMF(60 mL) 중 헥사히드로피리미딘-2,4-디온(3.00 g, 26.2 mmol, CAS# 504-07-4)의 용액에 Cs2CO3 (17.13 g, 52.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 50℃까지 가열하고, PMB-Cl(3.71 g, 23.6 mmol)을 50℃에서 혼합물에 매우 천천히 적가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 필터 케이크를 EA(30 mL x 2)로 세척하고, 여액을 물(150 mL)에 붓고 EA(100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EA/PE(1/1, 80 mL)에 현탁시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 표제 화합물(2.80 g, 45% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 CS)
Figure pct00914
DMF(100 mL) 중의 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(10.0 g, 87.6 mmol, CAS# 504-07-4)의 혼합물에 PMB-Cl(13.7 g, 87.6 mmol, 11.9 mL), Cs2CO3 (28.5 g, 87.6 mmol)를 25℃에서 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 X 50 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 25℃에서 EA/PE(20 mL, v/v = 1/1)로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(9.40 g, 45% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥산올 (중간체 CT)
Figure pct00915
단계 1 - 4-(히드록시메틸)시클로헥산올
THF(30 mL) 중의 LiAlH4 (3.31 g, 87.1 mmol)의 용액에 THF(100 mL) 중의 에틸 4-히드록시시클로헥산카복실레이트(10.0 g, 58.0 mmol, CAS# 3618-04-0)를 0℃에서 적가하고 이후 그 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(3.3 mL)로 켄칭한 후, 15% NaOH(3.3 mL)의 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과된 액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(7.5g, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.93 - 0.72 (m, 2H).
단계 2 - 4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥산올
DMF(200 mL) 중의 4-(히드록시메틸)시클로헥산올(6.5 g, 49.9 mmol) 및 이미다졸(4.08 g, 59.9 mmol)의 용액에 TBDPSCl(14.4 g, 52.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(2 X 30 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(PE:EA = 5:1)으로 정제하여 표제 화합물(9.10 g, 49% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
(4-알릴옥시시클로헥실)메톡시-tert-부틸-디페닐-실란 (중간체 CU)
Figure pct00916
THF(5 mL) 중의 4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥사놀(500 mg, 1.36 mmol, 중간체 CT)의 용액에 NaH(81.3 mg, 2.03 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 그 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모프로프-1-엔(656 mg, 5.43 mmol, 0.3 mL, CAS# 106-95-6)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 25℃에서 H2O(1 mL)로 켄칭하고, H2O(10 mL)로 희석하고 EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(210 mg, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.55 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H).
N2-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-5-브로모-N4-시클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (중간체 CV)
Figure pct00917
단계 1 - 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸피리미딘-4-아민
디옥산(100 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(10 g, 43.8 mmol, CAS# 36082-50-5)의 용액에 시클로펜탄아민(4.48 g, 52.6 mmol, CAS # 1003-03-8)을 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(150 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(70 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:15로 용출)로 정제하여 표제 화합물(4.7 g, 38% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.57 (m, 4H), 1.48 (qd, J = 6.4, 12.8 Hz, 2H).
단계 2: N2-(4-(벤질티오)-2-메틸페닐)-5-브로모-N4-시클로펜틸피리미딘-2,4-디아민
이소프로판올(40 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸-피리미딘-4-아민(2.65 g, 9.59 mmol)의 용액에 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(2 g, 8.72 mmol, 중간체 DE) 및 TFA(19.8 g, 174 mmol)를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(40 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(30 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 혼합물을 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:15로 용출)로 정제하여 표제 화합물(3.4 g, 83.0% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 6H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 5.99 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 2H).
4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 CW) 및 4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (중간체 FX)
Figure pct00918
단계 1 - 메틸 (E)-3-[2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트
DMF(200 mL) 중의 N2-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-5-브로모-N4-시클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민(10 g, 21.3 mmol, 중간체 CV), 메틸 프로프-2-에노에이트(12.6 g, 146 mmol, CAS# 96-33-3), TEA(6.47 g, 63.9 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.46 g, 2.13 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 세 번 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 25℃에서 켄칭하고, EA(3 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(15.6 g, 70% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 475.2 (M+H)+.
단계 2 - 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-시클로펜틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMF(80 mL) 중의 메틸 (E)-3-[2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-4-(시클로펜틸아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트(7.8 g, 16.4 mmol)의 용액에 t-BuOK(5.53 g, 49.3 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 120℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 켄칭하고 EA(2 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 40/1 내지 10/1, Rf = 0.24)로 정제하여 표제 화합물(4.60 g, 63% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 443.0 (M+H)+.
단계 3 - 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 및 4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드
ACN(20 mL), AcOH(2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-시클로펜틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2 g, 4.52 mmol)의 용액에 NCS(2.41 g, 18 mmol)를 암실에서 첨가하였다. 그 혼합물을 암실에서 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 EA(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 40/1 내지 10/1, Rf = 0.40)로 정제하여 황색 고체로서 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(1.49 g, 72% 수율)(1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.44 (s, 2H)) 및 황색 고체로서 4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.25 g, 12% 수율) (1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.94 (quin, J = 8.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 419.1 (M+H)+)를 얻었다.
[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 CY)
Figure pct00919
단계 1 - 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산
H2O(800 mL) 및 HCl(12M, 210 mL) 중의 2-아미노펜탄디오산(210 g, 1.43 mol, CAS# 617-65-2) 용액에 H2O(400 mL) 중의 NaNO2(147 g, 2.13 mol) 용액을 -5℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축한 다음 EA(500 mL)에 용해시키고 여과하고 EA(3 X 100 mL)로 세척했다. 여액 및 세척된 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(200 g, 미정제)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
단계 2 - N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라히드로푸란-2-카르복스아미드
5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산(120 g, 922 mmol)에 SOCl2(246 g, 2.07 mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 N2 하에 0℃에서 건조 DCM(1 L)에 용해시켰다. 그 후, DCM(400 mL) 중의 Et3N(187 g, 1.84 mol) 및 4-메톡시벤질아민(101 g, 738 mmol)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 물(600 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 X 300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 0.5M HCl(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(138 g, 60% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na)+.
단계 3 - 3-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
무수 THF(1500 mL) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라히드로푸란-2-카르복사미드(138 g, 553 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 THF(1000 mL) 용액 중의 t-BuOK(62.7 g, 559 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 천천히 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(100 mL)으로 켄칭했다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 1500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(128 g, 92% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H).
단계 4 - [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트
DCM(500 mL) 중 3-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(43.0 g, 173 mmol) 및 피리딘(27.3 g, 345 mmol)의 용액에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(73.0 g, 258 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 N2하에 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1/8:1)로 정제하여 표제 화합물(45.0 g, 68% 수율)을 연황색 검으로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).
5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (중간체 CZ)
Figure pct00920
단계 1 - 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린
4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠(230 g, 1.05 mol, CAS# 321-23-3)을 테트라히드로푸란(2 M, 1.51 L) 중 메틸아민 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(250 mL)로 희석하고 EtOAc(3 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(200 g, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 2 - 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
EtOAc(1 L) 및 H2O(500 mL) 중의 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린(200 g, 865 mmol)의 혼합물에 AcOH(1.00 L)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃로 가온한 후, Fe(174 g, 3.11 mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O(250 mL)로 희석하고 EtOAc(3 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 aq.NaHCO3 및 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 g, 75% 수율)을 흑색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
단계 3 - 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
CH3CN(1.3 L) 중의 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민(110 g, 547 mmol)의 용액에 CDI(177 g, 1.09 mol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 H2O(1.0 L)로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 물(3 X 200 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(106 g, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DA)
Figure pct00921
단계 1 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
THF(300 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(4.90 g, 21.6 mmol, 중간체 CZ)의 용액에 t-BuOK(3.63 g, 32.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 0 내지 10℃에서 교반하였다. 이어서, THF(100 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(9.87 g, 25.9 mmol, 중간체 CY)의 용액을 반응 혼합물에 0 내지 10℃에서 30분 동안 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 하에 30분 동안 0 내지 10℃에서 교반하였다. THF(20 mL) 중 [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(2.47 g, 6.47 mmol)의 추가 용액을 반응 혼합물에 0 내지 10℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하에 0 내지 10℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(400 mL)로 켄칭하고 EA(3 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA(80 mL)로 연화하고 여과했다. 필터 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 연황색 고체로서 표제 화합물(6.70 g, 67% 수율)을 얻었다. 여과액을 또한 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 또 다른 뱃치 표제 화합물(1.80 g, 18% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H).
단계 2 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
톨루엔(50 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(8.50 g, 18.6 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산(33.8 g, 351 mmol, 25 mL)을 실온(15℃)에서 첨가하였다. 그 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음/물(200 mL)에 붓고, EA(3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(80 mL)로 연화하고 여과했다. 여과물 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(4.20 g, 67% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H).
3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DB)
Figure pct00922
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산염
디옥산(100 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(5.00 g, 14.8 mmol, 중간체 DA), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(5.49 g, 17.7 mmol, CAS# 286961-14-6), K3PO4 (6.28 g, 29.6 mmol) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디시클로헥실-[3-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(1.16 g, 1.48 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(2.30 g, 53% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 11H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H),1.46 - 1.39 (m, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(150 mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(2.30 g, 5.22 mmol)의 용액에 Pd/C(800 mg, 10 중량%) 및 Pd(OH)2(800 mg, 5.70 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(15 psi) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.30 g, 87% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.44 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 465.2 (M+23)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(3.0 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 678 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 170 uL)을 N2 하에 25℃에서 한 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(250 mg, 91% 수율, HCl 염)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+.
3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DC)
Figure pct00923
단계 1 - 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린
THF(40 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-3-니트로-벤젠(40.0 g, 181 mmol, CAS# 58534-94-4)의 용액에 MeNH2(2M, 400 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(30 mL)에 붓고 EA(3 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(40.0 g, 95% 수율)을 적색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 230.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
EA(300 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린(23.0 g, 99.5 mmol)의 혼합물에 AcOH(100 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃로 가온하였다. 이어서, Fe(22.2 g, 398 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 약 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 EA(3 X 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(20.0 g, 99% 수율)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
단계 3 - 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
ACN(300 mL) 중의 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민(20.0 g, 99.4 mmol)의 혼합물에 CDI(32.2 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 고체 침전물이 형성되면 이를 여과해냈다. 고체를 물(1 L)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(20.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
단계 4 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
THF(300 mL) 중의 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(12.0 g, 52.8 mmol)의 용액에 t-BuOK(7.12 g, 63.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(100 mL) 용액 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(20.1 g, 52.8 mmol, 중간체 CY)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2 하에 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(13.3 g, 55% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H).
단계 5 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
Tol.(80 mL) 및 메탄 설폰산(40 mL)의 혼합 용매 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (13.3 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물에 얼음물 200 mL를 첨가하자 백색 고체 침전이 형성되었다. 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 수집하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(7.30 g, 74% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DD)
Figure pct00924
단계 1 - 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
디옥산(15 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(1.00 g, 2.18 mmol, 중간체 DC의 단계 1 내지 4를 통해 합성됨) 및 tert-부틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(666 mg, 2.62 mmol, CAS# 173405-78-2)의 용액에 Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-클로로피리딘(212 mg, 218 umol) 및 Cs2CO3(1.42 g, 4.36 mmol)을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 29% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.4, 13.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 632.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(2 mL) 중 tert-부틸 9-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(200 mg, 316 umol)의 용액에 TfOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 90% 수율, TFA)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산염
DCM(4 mL) 중 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(150 mg, 285 umol, TFA)의 용액에 TEA(79.4 uL, 570 umol) 및 Boc2O(93.4 mg, 428 umol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 물(50 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(140 mg, 96% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 5H), 2.83 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (m, J = 4.0, 15.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, J = 2.8, 5.2, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 - 1.63 (m, J = 8.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+.
단계 4 - 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(50.0 mg, 97.7 umol)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(40.0 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 412.1 (M+H)+.
4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린 (중간체 DE)
Figure pct00925
단계 1 - 4-벤질설파닐-2-메틸-1-니트로-벤젠
DMF(200 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-1-니트로-벤젠(20.0 g, 128 mmol, CAS# 446-33-3), BnSH(18.1 mL, 154 mmol) 및 DIEA(33.3 g, 257 mmol, 44.9 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 NaClO(10 mL)로 켄칭한 후, H2O(10 mL)로 희석하고 EA(10 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(26.0 g, 76% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) 7.51 - 7.37 (m, 5 H) 7.30 - 7.25 (m, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 2.69 (s, 3 H). LC-MS (ESI+) m/z 260.0 (M+H)+.
단계 2 - 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린
EtOH(180 mL) 및 H2O (36 mL) 중 4-벤질설파닐-2-메틸-1-니트로-벤젠(18.0 g, 69.4 mmol), Fe(23.2 g, 416 mmol), NH4Cl(37.1 g, 694 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O 100 mL로 희석하고 EA (60 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(40 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(63 g, 98% 수율)을 흑색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 - 7.18 (m, 5 H) 6.99 (s, 1 H) 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.99 (s, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 2.03 (s, 3 H).
5-브로모-2-클로로-N-이소프로필-피리미딘-4-아민 (중간체 DF)
Figure pct00926
ACN(250 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(10.0 g, 43.8 mmol, 5.62 mL, CAS# 36082-50-5)의 용액에 TEA(5.77 g, 57.0 mmol, 7.94 mL) 및 프로판-2-아민(3.37 g, 57.0 mmol, 4.90 mL)을 0℃에서 30분 동안 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EA(3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(10 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 251.8 (M+H)+.
4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 DG)
Figure pct00927
단계 1 - N2-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-5-브로모-N4-이소프로필-피리미딘-2,4-디아민
IPA(10 mL) 중의 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(1.00 g, 4.36 mmol, 중간체 DE)의 용액에 5-브로모-2-클로로-N-이소프로필-피리미딘-4-아민(1.20 g, 4.80 mmol, 중간체 DF) 및 TFA(9.94 g, 87.2 mmol, 6.46 mL)를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(30 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3(30 mL)로 세척한 후 염수(30 mL X 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 pre-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 23%-53%,20분)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 31% 수율)을 흑색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 444.9 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 (E)-3-[2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-4-(이소프로필아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트
DMF(25 mL) 중 N2-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-5-브로모-N4-이소프로필-피리미딘-2,4-디아민(2.20 g, 4.96 mmol), TEA(1.51 g, 14.8 mmol, 2.07 mL) 및 Pd(PPh3)4 (1.15 g, 992 umol)의 혼합물에 메틸 프로프-2-에노에이트(3.11 g, 36.1 mmol, 3.25 mL)에 첨가하였다. 그 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O (20 mL)로 켄칭한 후, EA (20 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL X 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)(Rf = 0.5, PE:EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 58% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 9H), 6.31 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 449.5 (M+H)+.
단계 3 - 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMF(2 mL) 중의 메틸 (E)-3-[2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-4-(이소프로필아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트(110 mg, 245 umol)의 용액에 t-BuOK(82.5 mg, 735 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 120℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)(Rf = 0.5, PE:EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 48% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 8H), 6.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (d, J = 5.2 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 867.3 (M+H)+.
단계 4 - 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
ACN(1 mL), AcOH(0.1 mL), H2O(0.01 mL) 중의 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(100 mg, 240 umol)의 용액에 NCS(128 mg, 960 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 암실에서 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL X 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)(Rf = 0.56, PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 34% 수율)을 황색 고체로 생성했다. LC-MS (ESI+) m/z 426.8 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소-1-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DH)
Figure pct00928
단계 1 - 3-[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
톨루엔(10 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(635 mg, 4.44 mmol, CAS# 177-11-7)의 용액에 LiHMDS(1 M, 17.7 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1 g, 2.96 mmol, 중간체 DA), RuPhos Pd G3(494 mg, 591 umol ), RuPhos(275 mg, 591 umol)를 첨가하고 그 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 42% 수율)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소-1-피페리딜) 벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
HCOOH(12.0 mg) 중의 3-[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(100 mg, 249 umol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(80 mg, 80% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 537.1 (M+H)+.
4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(3-피페라진-1-일프로필)벤젠설폰아미드(중간체 DI)
Figure pct00929
단계 1 - tert-부틸 4-[3-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]프로필]피페라진-1-카르복실레이트
DMF(1 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트(68.3 mg, 280 umol, CAS# 373608-48-1)의 용액에 DIEA(90.7 mg, 702 umol), 이어서 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(100 mg, 234 umol, 중간체 DG)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg, 67% 수율)을 회색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.81 - 8.63 (m, 1H), 8.25 - 8.08 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 3H), 2.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 1.27 (s, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 633.9 (M+H)+.
단계 2 - 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(3-피페라진- 1-일프로필)벤젠설폰아미드
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(50 mg, 78.8 umol)의 용액에 TFA(770 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(50 mg, 97% 수율)을 연황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 534.1 (M+H)+.
Tert-부틸 4-부트-3-에닐피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 DJ)
Figure pct00930
THF(100 mL) 중의 4-브로모부트-1-엔(2.83 g, 20.9 mmol, CAS# 5162-44-7) 및 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(3.00 g, 13.4 mmol, CAS# 57260-71-6)의 용액에 K2CO3(6.69g, 48.4mmol) 및 TBAI(300 mg, 812 umol)를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 물(100 mL)로 희석하고 EA(30 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA= 15:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 46% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 6H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 241.1 (M+H)+.
4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘 (중간체 DL)
Figure pct00931
단계 1 - 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔(200 mL) 중의 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(20.0 g, 80.9 mmol, CAS#138163-08-3), PTSA(1.4 g, 8.09 umol) 및 에틸렌 글리콜(5.52 g, 88.9 mmol, CAS# 107-21-1)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(15.0 g, 63% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 2H).
단계 2 - 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘
MeOH(100 mL) 중의 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 20 mmol)의 용액에 Pd/C(1.5 g, 1.4 mmol, 10 중량%)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H2(15 PSI) 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.3 g, 85% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.73 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 2H).
1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드 (중간체 DM)
Figure pct00932
단계 1 - 3-[5-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6 디온
톨루엔(15 mL) 중 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘(500 mg, 3.18 mmol, 중간체 DL) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1.08 g, 3.18 mmol, 중간체 DA)의 용액에 RuPhos(148 mg, 318 umol), RuPhos Pd G3(266 mg, 318 umol) 및 LiHMDS(1 M, 19.0 mL)를 첨가했다. 완료 시, 반응 혼합물을 HCOOH에 의해 pH=7로 산성화하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(3/1)로 연화하고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 연화했다. 고체를 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(1.1 g, 83% 수율)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 4H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H).
단계 2 - 1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드
HCOOH(3 mL) 중의 3-[5-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(100 mg, 241 umol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(89 mg, 99% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 371.0 (M+H)+.
8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(중간체 DN)
Figure pct00933
단계 1 - 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸설파닐-피리미딘-4-아민
DMF(110 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-N-이소프로필-피리미딘-4-아민(10.0 g, 39.9 mmol, 중간체 DF)의 용액에 NaSMe(7.12 g, 101 mmol, 6.47 mL)을 첨가했다. 그 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O (100 mL)로 켄칭한 후, EA (100 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(9.50 g, 90% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 263.8 (M+H)+.
단계 2 - 메틸 (E)-3-[4-(이소프로필아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트
DMF(100 mL) 중 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸설파닐-피리미딘-4-아민(9.50 g, 36.2 mmol), 메틸 프로프-2-에노에이트(22.3 g, 259 mmol, 23.3 mL, CAS# 96-33-3), Pd(PPh3)4 (4.19 g, 3.62 mmol) 및 TEA(11.0 g, 108 mmol, 15.0 mL)를 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 32시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O (100 mL)로 켄칭한 후, EA (100 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)(Rf=0.40, PE:EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.80 g, 59% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 268.1 (M+H)+.
단계 3 - 8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
NMP(50.0 mL) 중의 메틸 (E)-3-[4-(이소프로필아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트(5.73 g, 21.4 mmol), DBU(16.3 g, 107 mmol, 16.1 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(300 mL)로 희석하고 DCM(3 X 100mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(4.20 g, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 236.1 (M+H)+.
4-[[6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 DO)
Figure pct00934
단계 1 - 6-[클로로(디플루오로)메틸]-8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
교반 막대가 장착된 15 mL 바이알에 건조 ACN(20 mL) 중 4-페닐피리딘 N-옥사이드(3.64 g, 21.0 mmol), 8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.00 g, 8.50 mmol, 중간체 DN) 및 Ru(bpy)3Cl2.6H2O (63.6 mg, 85.0 umol)를 넣고, 이어서 (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸) 2- 클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(5.16 g, 21.0 mmol, CAS# 2834-28-3)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 질소를 첨가한 후 두었다. 반응물을 교반하고 34W 청색 LED 램프(2cm 거리)로 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 16시간 동안 25℃로 유지했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 10/1)(Rf = 0.55, PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.37 g, 50% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.82 - 5.64 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 319.6 (M+H)+.
단계 2 - 6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
THF(2 mL) 중 6-[클로로(디플루오로)메틸]-8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(200 mg, 625 umol), Pd/C(10.0 mg, 6.25 umol, 10 중량%), Na2CO3 (99.0 mg, 938 umol)의 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1)(Rf = 0.70, PE:EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 39% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 286.0 (M+H)+.
단계 3 - 6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DCM(2 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(260 mg, 911 umol)의 용액에 m-CPBA(740 mg, 3.65 mmol, 85% 용액)을 첨가했다. 그 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NaHCO3(10 mL)으로 켄칭한 후, EA(3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 34% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 317.9 (M+H)+.
단계 4 - 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
IPA(2 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(70.0 mg, 220 umol), 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(151 mg, 661 umol, 중간체 DE), TFA (251 mg, 2.21 mmol, 163 uL)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(27.0 mg, 26% 수율)을 갈색 오일성 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 8H), 6.88 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.37 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 467.2(M+H)+.
단계 5 - 4-[[6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
ACN(1 mL), AcOH(0.1 mL) 및 H2O(0.01 mL) 중의 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-6-(디플루오로메틸)-8-이소프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(22.0 mg, 47.1 umol)의 용액에 NCS(16.0 mg, 126 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 암실에서 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(20.0 mg, 95% 수율)을 갈색 오일성 액체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 442.9 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카르바메이트 (중간체 DP)
Figure pct00935
단계 1 - 에틸 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]아세테이트
DCM(40 mL) 중 4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥산올(8.60 g, 23.3 mmol, 중간체 CT) 및 Rh2(OAc)4 (1.03 g, 2.33 mmol)의 용액에 DCM(40 mL) 중의 에틸 2-디아조아세테이트(10.6 g, 93.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM(80 mL)으로 희석하고, 유기층을 H2O(2 X 80 mL), 염수(2 X 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(PE:EA = 10:1)으로 정제하여 표제 화합물(10.0 g, 94% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 5H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
단계 2 - 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에탄올
THF(25 mL) 중의 LAH(626 mg, 16.5 mmol)의 용액에 THF(25 mL) 중의 에틸 2-[4-[[tert부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]아세테이트(5.00 g, 11.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가했다. 그 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.62 mL)로 켄칭한 다음, 15% NaOH(0.62 mL) 용액을 적가했다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과된 액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.15 g, 69% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.61 (m, 4H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
단계 3 - 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(40 mL) 중의 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에탄올(3.15 g, 7.63 mmol)의 용액에 TEA(1.13 g, 11.1 mmol), DMAP(170 mg, 1.39 mmol) 및 TosCl(1.59 g, 8.35 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(PE:EA=10:1)으로 정제하여 표제 화합물(2.86 g, 90% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.44 - 7.31 (m, 8H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.01 - 0.92 (m, 2H).
단계 4 - 2-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]이소인돌린-1,3-디온
DMF(20 mL) 중 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.86 g, 5.05 mmol)의 용액에 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 칼륨(1.40 g, 7.57 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(150 mL)로 희석하고, EA(3 X 50 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(3 X 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.7 g, 98% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.02 - 0.90 (m, 2H).
단계 5 - 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에탄아민
EtOH(20 mL) 중 2-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]이소인돌린-1,3-디온(2.7 g, 4.98 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (3.19 g, 54.1 mmol, 3.10 mL, 85% 용액)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.02 g, 98% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.04 - 0.94 (m, 2H).
단계 6 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트
DCM(20 mL) 중의 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에탄아민(2 g, 5 mmol)의 용액에 TEA(983 mg, 9.72 mmol, 1.35mL) 및 (Boc)2O(1.27 g, 5.83 mmol, 1.34 mL)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(PE:EA=10:1)으로 정제하여 표제 화합물(1.88 g, 75% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.58 (m, 4H), 7.53 - 7.32 (m, 6H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.05 - 0.93 (m, 2H).
단계 7 - Tert-부틸 N-[2-[4-(히드록시메틸)시클로헥속시]에틸]카르바메이트
THF(15 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]카르바메이트(1.78 g, 3.48 mmol)의 용액에 TBAF(1.00 M, 5.22 mL)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축한 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼(PE:EA=1:1)으로 정제하여 표제 화합물(950 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.00 - 4.75 (m, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.16 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H).
단계 8 - Tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카르바메이트
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[4-(히드록시메틸)시클로헥속시]에틸]카바메이트(800 mg, 2.93 mmol) 용액에 DMP(1.49 g, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 포화 Na2S2O3 (50 mL)로 켄칭하고 포화 NaHCO3(3 X 50 mL)으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(790 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.67 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.17 (m, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.41 - 1.23 (m, 4H)
3-[5-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6- 디온 (중간체 DQ)
Figure pct00936
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트
DMF(4 mL) 및 THF(16 mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(756 mg, 1.66 mmol, TFA, 중간체 DB), tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카바메이트(500 mg, 1.84 mmol, 중간체 DP)의 용액에 TEA(372 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 HOAc(331 mg, 5.53 mmol, 316 uL)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(781 mg, 3.69 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축했다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(630 mg, 57% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 5.37 - 3.29 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.12 (m, 7H), 3.05 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 598.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(8 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]카르바메이트(530 mg, 886 umol)의 용액에 TFA(2.04 g, 17.9 mmol, 1.32 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(530 mg, 97% 수율, TFA)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 498.2 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[4-(4-피페리딜)부틸]카르바메이트 (중간체 DR)
Figure pct00937
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-(4-피리딜)부틸]카바메이트
ACN(1 mL) 중 tert-부틸 N-(4-브로모부틸)카르바메이트(50.4 mg, 0.2 mmol, 41.0 uL, CAS# 164365-88-2) 및 4-브로모피리딘(24.3 mg, 153 umol, CAS# 1120-87-2)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 35%-50%, 30분)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 26% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 251.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[4-(4-피페리딜)부틸]카바메이트
EtOH(5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(4-피리딜)부틸]카르바메이트(400 mg, 1.60 mmol)의 용액에 PtO2(362 mg, 1.60 mmol) 및 HOAc(95.9 mg, 1.60 mmol, 92.0 uL)를 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(500 mg, 98% 수율, HOAc 염)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 1H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 15H), 1.32 (s, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 257.3 (M+H)+.
1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 DS)
Figure pct00938
DMF(30 mL) 중의 3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(2 g, 9 mmol, CAS# 589-87-8) 및 1-브로모-4-요오도-벤젠(2.68 g, 9.49 mmol, CAS# 504-07-4)의 용액에 DBU(2.89 g, 18.9 mmol) 및 CuI(1.81 g, 9.49 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 68% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 390.7 (M+H)+.
1-[4-[4-(4-아미노부틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 DT)
Figure pct00939
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]부틸]카르바메이트
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(4-피페리딜)부틸]카르바메이트(280 mg, 1.09 mmol, 중간체 DR), 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(100 mg, 256 umol, 중간체 DS), Cs2CO3 (502 mg, 1.54 mmol) 및 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드 3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(22.1 mg, 25.6 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 38%-68%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 66% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 7H). LC-MS (ESI+) m/z 565.3 (M+H)+.
단계 2 - 1-[4-[4-(4-아미노부틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(1.2 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]부틸]카르바메이트(100 mg, 177 umol) 및 TfOH(26.5 mg, 177 umol, 15.6 uL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(61 mg, 76% 수율, TFA 염)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 345.0 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[5-(4-피페리딜)펜틸]카르바메이트 (중간체 DU)
Figure pct00940
단계 1 - Tert-부틸 N-[5-(4-피리딜)펜틸]카바메이트
교반 막대가 장착된 바이알에 DME(10 mL) 중 4-브로모피리딘(1.00 g, 6.33 mmol, CAS# 1120-87-2), tert-부틸 N-(5-브로모펜틸)카르바메이트(2.19 g, 8.23 mmol, CAS# 83948-54-3), Ir[dF(CF3)ppy]2 (dtbpy)(PF6)(71.0 mg, 63.2 umol), NiCl2.dtbbpy (37.7 mg, 94.9 umol), TTMSS (1.57 g, 6.33 mmol) 및 Na2CO3 (1.34 g, 12.6 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소를 첨가한 후 두었다. 반응물을 교반하고 10W 청색 LED 램프(3cm 거리)를 조사하고, 냉각수로 반응 온도를 14시간 동안 25℃로 유지했다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: UniSil 10-120 C18 50x250mm; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 1%-30%,22분)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 48% 수율) 무색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.2 Hz, 2 H) 7.08 (d, J = 4.4 Hz, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 3.11 - 3.06 (m, 2 H) 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.67 - 1.59 (m, 2 H) 1.51 - 1.46 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.37 - 1.30 (m, 2 H). LC-MS (ESI+) m/z 264.9 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[5-(4-피페리딜)펜틸]카바메이트
EtOH(8 mL) 중 tert-부틸 N-[5-(4-피리딜)펜틸]카르바메이트(800 mg, 3 mmol)의 용액에 PtO2(687 mg, 3.03 mmol) 및 AcOH(363 mg, 6.05 mmol)를 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(775 mg, 95% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (s, 1 H) 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 3.10 - 2.99 (m, 2 H) 2.80 (t, J = 11.2 Hz, 2 H) 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2 H) 1.41 (s, 15 H) 1.26 (s, 6 H). LC-MS (ESI+) m/z 271.2 (M+H)+.
1-[4-[4-(5-아미노펜틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 DV)
Figure pct00941
단계 1 - Tert-부틸 N-[5-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]펜틸]카바메이트
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 N-[5-(4-피페리딜)펜틸]카르바메이트(34.7 mg, 128 umol, 중간체 DU), 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (50.0 mg, 128 umol, 중간체 DS), Cs2CO3 (418 mg, 1.28 mmol), 1,3-비스[2,6-비스(1-프로필부틸)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-i이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(12.5 mg, 12.8 umol) 및 4Å 분자체(2.00 mg, 128 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3번 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 43%-73%,10분)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg, 67% 수율) 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.04 (m, 1 H) 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.86 - 6.78 (m, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.64 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 3.16 - 3.06 (m, 2 H) 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.68 (t, J = 11.6 Hz, 2 H) 1.77 (d, J = 10.4 Hz, 2 H) 1.53 - 1.48 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.38 - 1.24 (m, 9 H). LC-MS (ESI+) m/z 579.3 (M+H)+.
단계 2 - 1-[4-[4-(5-아미노펜틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TfOH(0.1 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]펜틸]카바메이트(50.0 mg, 86.3 umol)의 용액에 TFA(924 mg, 8.10 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(30.0 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 359.1 (M+H)+.
N-이소프로필아세트아미딘 (중간체 DW)
Figure pct00942
IPA(60 mL) 중의 에틸 에탄이미데이트 히드로클로라이드(10.0 g, 80.9 mmol, CAS# 2208-07-3)의 용액에 TEA(8.19 g, 80.9 mmol) 및 프로판-2-아민(4.78 g, 80.9 mmol, CAS# 4432-77-3)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(5.5 g, 67% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
3-클로로-4,4-디에톡시-부탄-2-온(중간체 DX)
Figure pct00943
DCM(150 mL) 중 디에톡시메톡시에탄(16.0 g, 108 mmol, CAS# 122-51-0)의 교반 용액에 디에틸옥소니오(트리플루오로)보라누이드(32.6 g, 108 mmol, 47% 용액)를 N2 분위기에서 30℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 그런 다음 1-클로로프로판-2-온(5.00 g, 54.0 mmol, CAS# 78-95-5)을 -78℃에서 빠르게 첨가한 다음 DIPEA(20.9 g, 162 mmol)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물 매스에 포화 NaHCO3(100 mL)를 첨가하고 15분 동안 교반한 후 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2SO4 : H2O (1:10) 비율로 세척한 다음 물(2 x 100 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(10.0 g, 47% 수율)을 적색 오일로 얻었다.
[4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일] 트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 DY)
Figure pct00944
단계 1 - 1-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)에타논
ACN(100 mL) 중 3-클로로-4,4-디에톡시-부탄-2-온(10.0 g, 51.3 mmol, 중간체 DX), N-이소프로필아세트아미딘(5.15 g, 51.3 mmol, 중간체 DW), K2CO3(21.3 g, 154 mmol) 및 18-CROWN(크라운)-6(678 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)와 EA(2 x 100 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/IPA = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(5.00 g, 58% 수율)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 5.43 - 5.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). LCMS (ESI+) m/z 167.1 (M+H)+.
단계 2 - (E)-3-(디메틸아미노)-1-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온
DMF(30 mL) 중의 1-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)에타논(5.00 g, 30.0 mmol)의 용액에 DMF-DMA(3.94 g, 33.0 mmol, CAS# 4637-24-5)을 첨가했다. 그 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/IPA = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(3.00 g, 45% 수율)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 3.14 - 2.87 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.54 (s, 3H). LCMS (ESI+) m/z 222.2 (M+H)+.
단계 3 - 4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-올
1-부탄올(20 mL) 중 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온(2.00 g, 9.04 mmol), CH3ONa(1.95 g, 36.1 mmol) 및 우레아(1.36 g, 22.5 mmol, CAS# 506-89-8)의 용액을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 250*50mm*10um; 이동상: [물(수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 0%-20%,8분)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g, 55% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 219.0 (M+H)+.
단계 4 - [4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일] 트리플루오로메탄설포네이트
DCM(5 mL) 중 4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-올(550 mg, 2.52 mmol)의 용액에 TEA(509 mg, 5.04 mmol) 및 Tf2O(746 mg, 2.65 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)와 DCM(50 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 생성하여 표제 화합물(780 mg, 88% 수율)을 적색 고체로 생성하였다. LCMS (ESI+) m/z 350.9 (M+H)+.
4-[[4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 DZ)
Figure pct00945
단계 1 - N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일) 피리미딘-2-아민
톨루엔(10 mL) 중 [4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일] 트리플루오로메탄설포네이트(780 mg, 2.23 mmol, 중간체 DY), 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(459 mg, 2.00 mmol, 중간체 DE), Pd(OAc)2(49.9 mg, 222 umol), BINAP(138 mg, 222 umol) 및 Cs2CO3(2.18 g, 6.68 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 25%-55%,10분)로 정제하여 표제 화합물(270 mg, 28% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 430.4 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
ACN(1 mL), AcOH(0.1 mL) 및 H2O(0.02 mL)으 혼합 용액 중의 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일) 피리미딘-2-아민(30.0 mg, 69.8 umol)의 용액에 NCS(23.3 mg, 174 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 암실 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, EA(3 X 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(28.0 mg, 98% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 405.7 (M+H)+.
N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 EA)
Figure pct00946
DCE(6 mL) 및 t-BuOH(6 mL)의 혼합 용매 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(500 mg, 2.30 mmol, CAS# 3932-97-6)의 용액에 ZnCl2(1 M, 2.77 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, DCE(3 mL)와 t-BuOH(3 mL)의 혼합 용매 중의 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(528 mg, 2.30 mmol, 중간체 DE)과 TEA(256 mg, 2.5 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가했다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EA=50:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 63% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 410.0 (M + H)+.
(1S,3R)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 ED)
Figure pct00947
단계 1 - 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1S,3S)-3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
DCM(10 mL) 중의 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카바메이트(1.00 g, 2.80 mmol, CAS# 2460255-81-4) 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(845 mg, 4.20 mmol, CAS# 7693-46-1)의 혼합물에 DMAP(34.1 mg, 279 umol) 및 피리딘(663 mg, 8.39 mmol)을 N2 분위기 하에서 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 붓고 DCM(30 mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(20 mL x 2)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1로 용출)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 96% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 6.31 - 6.05 (m, 2H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 7.2, 8.0, 14.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.59 (s, 10H).
단계 2 - 벤질 (1-(tert-부틸)-3-((1R,3S)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
THF(6 mL) 중의 [(1S,3R)-3-[5-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-tert-부틸-피라졸-3-일]시클로펜틸](4-니트로페닐) 카르보네이트(600 mg, 1.15 mmol) 및 프로판-2-아민(135 mg, 2.30 mmol)의 용액에 DIEA(742 mg, 5.74 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음물(6 mL)에 붓고 DCM(6mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(6 mL × 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1로 용출)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 69% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS(ESI+) m/z 443.4(M+H)+.
단계 3 - (1S,3R)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트
EtOH(20 mL) 중의 벤질 N-[2-tert-부틸-5-[(1R,3S)-3-(이소프로필카바모일옥시)시클로펜틸]피라졸-3-일]카바메이트(350 mg, 790 umol)의 용액에 Pd/C(400 mg, 377 umol, 10 중량%)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2 분위기(15 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOH(10 mL)로 세척했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(260 mg)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS(ESI+) m/z 309.2(M+H)+.
4-((5-아미노-1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-N-(2-(프로프-2- 인-1-일옥시)에틸)벤젠설폰아미드 (중간체 EE)
Figure pct00948
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐카르바메이트
THF(200 mL) 중 4-아미노벤젠설폰아미드(50 g, 290 mmol, 50 mL), (Boc)2O(126 g, 580 mmol, 133 mL), DMAP(3.55 g, 29.0 mmol) 및 Et3N(88.1 g, 871 mmol, 121 mL)의 용액을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(300 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:메탄올 =1/0 내지 50/1)로 정제하여 표제 화합물(20 g, 19% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.41 - 1.38 (m, 9H)
단계 2 - Tert-부틸 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)설포닐(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바메이트
톨루엔(150 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐카르바메이트(10 g, 26.8 mmol), 2-프로프-2-이녹시에탄올(3.49 g, 34.9 mmol, CAS# 3973-18-0) 및 PPh3(9.16 g, 34.91 mmol)의 용액에 톨루엔(50 mL) 중의 DIAD(7.06 g, 34.9 mmol, 6.79 mL) 용액을 질소 유동 하에 0℃에서 천천히 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시 반응물을 얼음물(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(150 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(100 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:15로 용출)로 정제하여 표제 화합물(17 g)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 448.1 (M-H) -.
단계 3 - Tert-부틸 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)설포닐(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸) 카르바메이트
DCM(300 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐-N-(2-프로프-2-이녹시에틸)카르바메이트(17 g, 37.4 mmol)의 용액에 질소 유동 하에 20℃에서 TFA(52.3 g, 459 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% NH3·H2O 조건)로 정제하여 표제 화합물(7 g, 74% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (br s, 3H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 4 - N-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)-4-티오시아나토벤젠설폰아미드
DCM(70 mL) 중의 티오카보닐 디클로라이드(3.16 g, 27.5 mmol)의 용액에 DCM(70 mL) 중의 4-아미노-N-(2-프로프-2-이녹시에틸)벤젠설폰아미드(7 g, 27.53 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(150 mL)에 붓고 디클로로메탄(100 mL × 2)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(3 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물(7 g, 86% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.56 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.18 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H).
단계 5 - 3,5-디메틸-N-((4-(N-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)설파모일)페닐)카르바모티오일)-1H-피라졸-1-카르복시미드아미드
DMF(140 mL) 중 3,5-디메틸피라졸-1-카르복스아미딘;질산(9.50 g, 47.2 mmol, CAS# 22906-75-8)의 용액에 KOH(2.65 g, 47.24 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 여기에 DMF(70 mL) 중의 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드(7 g, 23.62 mmol) 용액을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(200 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:7로 용출)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 26% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (s, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
단계 6 - 4-((5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-N-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)벤젠 설폰아미드
THF(20 mL) 중의 3,5-디메틸-N-((4-(N-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)설파모일)페닐)카르바모티오일)-1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드(1 g, 2.30 mmol)의 용액에 히드라진; 수화물(1.29 g, 25.7 mmol)을 질소 유동 하에 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 고체를 EtOAc: PE=1:3(50 mL) 용매에서 5분 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc: PE=1:3(30 mL)으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(320 mg, 41.34% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.29 (br s, 1H), 9.15 - 8.84 (m, 1H), 7.71 - 7.47 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 1.74 (s, 1H).
단계 7 - 4-((5-아미노-1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-N-(2-(프로프)-2-인-1-일옥시)에틸)벤젠설폰아미드
피리딘(3 mL) 및 THF(3 mL) 중의 4-((5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-N-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)벤젠설폰아미드(280 mg, 832 umol)의 용액에 3-메틸티오펜-2-카르보닐 클로라이드(267 mg, 1.66 mmol, CAS# 61341-26-2)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 × 20 mL)로 세척하고 황산나트륨응로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 35%-65%, 10분)으로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 31% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.92 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.89 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 - 2.55 (m, 1H).
4-[(8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 EF)
Figure pct00949
ACN(10 mL), AcOH(1 mL), H2O(0.5 mL) 중의 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-시클로펜틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.00 g, 2.26 mmol, 중간체 CW의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨)의 용액에 NCS(754 mg, 5.65 mmol)를 암실에서 첨가했다. 혼합물을 암실에서 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 0:1, P1, Rf = 0.45)로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 95% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.49 (s, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 419.0 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EG)
Figure pct00950
단계 1 - 메틸 3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-니트로-벤조에이트
ACN(250 mL) 중의 메틸 3-플루오로-2-니트로-벤조에이트(10.0 g, 50.2 mmol, CAS# 1214353-57-7), tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카르바메이트(13.9 g, 65.2 mmol, CAS# 108612-54-0)의 용액에 DIEA(19.4 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 H2O(200 mL)로 연화하고, 여과하고, 여액을 진공에서 건조하여 표제 화합물(19.6 g, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.04 - 3.68 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 416.1 (M+Na)+.
단계 2 - 메틸 2-아미노-3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]벤조에이트
THF(190 mL) 중 메틸 3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-니트로-벤조에이트(18.6 g, 47.2 mmol)의 용액에 Pd/C(2.00 g, 10 중량%)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2(15 Psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(17.1 g, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 - 6.04 (m, 2H), 4.20 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계 3 - 메틸 3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-(메틸아미노)벤조에이트
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(45.0 mL) 중 메틸 2-아미노-3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]벤조에이트(12.1 g, 33.3 mmol)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 설포네이트(8.21 g, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(300 mL)로 희석하고 EA(3 X 100 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(12.5 g, 99% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 4 - 3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-(메틸아미노)벤조산
MeOH(120 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 메틸 3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-(메틸아미노)벤조에이트(12.5 g, 33.1 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(4.17 g, 99.3 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 H2O(150 mL)로 희석하고, EA(3 X 50 mL)로 추출했다. 수성상을 pH=5가 될 때까지 1N HCl 용액으로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA(3 X 80 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(3 X 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(11.0 g, 91% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.16 - 3.81 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 5H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 5 - Tert-부틸 N-메틸-N-[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]카르바메이트
t-BuOH(130 mL) 중 3-[4-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-(메틸아미노)벤조산(12.5 g, 34.3 mmol) 및 DIEA(13.3 g, 103 mmol)의 용액에 DPPA(11.3 g, 41.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고, EA(3 X 80 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(3 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 역상: (0.1% NH3.H2O)로 정제하여 표제 화합물(5.4 g, 43% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.01 - 3.71 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 5H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 361.2 (M+H)+.
단계 6 - Tert-부틸 N-[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸- 4-일]-4-피페리딜]-N메틸-카바메이트
THF(60 mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]카바메이트(5.40 g, 14.9 mmol)의 용액에 t-BuOK(3.03 g, 26.9 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(50 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(10.2 g, 26.9 mmol, 중간체 G)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(80 mL)으로 켄칭하고 진공에서 농축하여 THF를 제거했다. 이어서, 혼합물을 EA(3 X 50 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(2 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(6.2 g, 69% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.07 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 592.4 (M+H)+.
단계 7 - 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(30 mL) 및 TfOH(3.8 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(2.70 g, 4.56 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 잔류물을 pH=3으로 조정하였다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 94% 수율)을 청색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H).
단계 8 - Tert-부틸 N-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N -메틸카바메이트
ACN(15.0 mL) 중의 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(1.5 g, 4.04 mmol), TEA(817 mg, 8.08 mmol)의 용액에 (Boc)2O(1.32 g, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(PE:EA=1:1)으로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 36% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.45 - 5.27 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 472.3 (M+H)+.
단계 9 - 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(10.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸카바메이트(500 mg, 1.06 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4.00M, 6.00 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(430 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+
3-[3-메틸-4-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EH)
Figure pct00951
단계 1 - Tert-부틸 4-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜] -메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(40 mL)와 DMF(20 mL)의 혼합 용매 중 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(1.43 g, 3.51 mmol, HCl, 중간체 EG) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(822 mg, 3.86 mmol, CAS# 137076-22-3)의 용액에 KOAc(3.44 g, 35.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.49 g, 7.01 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(1 mL)로 켄칭하고, H2O(30 mL)로 희석하고, EA(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 X 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 유기 액체을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 10%-40%, 20분)로 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 50% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.92 - 8.82 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 4-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 175 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1.00 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(88 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+.
2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 EI)
Figure pct00952
DCM(60 mL) 중 2-프로프-2-이녹시에탄올(5 g, 49.9 mmol, CAS# 3973-18-0), 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(11.4 g, 59.9 mmol)의 용액에 TEA (15.1 g, 149 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(60 mL)로 켄칭하고, EtOAc(60 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=8/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(8.2 g, 58.11% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82-7.80(m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.21-4.18 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 1H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(4-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트 (중간체 EJ)
Figure pct00953
DMF(6 mL) 중 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-(2-피페라진-1-일에틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(0.15 g, 291 umol, 중간체 BH의 단계 1 내지 2를 통해 합성), 2-프로프-2-이녹시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(66.7 mg, 262 umol, 중간체 EI), Cs2CO3 (759 mg, 2.33 mmol) 및 KI(9.68 mg, 58.2 umol)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0:1)로 정제하여 표제 화합물(0.07 g, 36% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 597.4 (M+H)+.
3-[5-[3-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EK)
Figure pct00954
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]카르바메이트
THF(30 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2 -(2-히드록시에톡시)에톡시]에틸]카르바메이트(3.00 g, 12.0 mmol), 3-브로모프로프-1-인(1.72 g, 14.4 mmol, 1.24 mL), TBAI(356 mg, 962 umol), KI(299 mg, 1.81 mmol) 및 KOH(675 mg, 12.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.50 g, 72% 수율)을 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 8H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
DMF(15 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸]카르바메이트(849 mg, 2.96 mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg, 1.48 mmol, 중간체 J), Pd(PPh3)2Cl2 (311 mg, 443 umol), CuI(84 mg, 443 umol) 및 TEA(2.69 g, 26.6 mmol, 3.70 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(400 mg, 49% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
THF(100 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(400 mg, 734 umol)의 용액에 Pd/C(300 mg, 10 중량%) 및 Pd(OH)2/C(300 mg, 10 중량%)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2(15 psi) 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(270 mg, 67% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.35 (m, 15H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 4 - 3-[5-[3-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트(270 mg, 492 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4M, 5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 그 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(220 mg, 92% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (s, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H).
(1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(4-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)부틸)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트(중간체 EL)
Figure pct00955
DMF(10 mL) 중 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-(2-피페라진-1-일에틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카바메이트(0.5 g, 971 umol, 중간체 BH의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨), 4-프로프-2-이녹시부틸 4-메틸벤젠설포네이트(246 mg, 874 umol, CAS# 1125737-76-9), Cs2CO3 (1.58 g, 4.86 mmol) 및 KI(32.2 mg, 194 umol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(40 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 1/2)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 27% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 615.8(M+H)+.
벤질(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)카르바메이트 (중간체 EM)
Figure pct00956
DCM(8 mL) 중 2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에탄아민(0.5 g, 3.49 mmol, CAS# 944561-44-8)의 용액에 TEA(389 mg, 3.84 mmol) 및 벤질 카르보노클로리데이트(655 mg, 3.84 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 ml)에 부은 다음, 용액을 DCM(10 ml x 3)으로 추출했다. 유기층을 염수(10 ml x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(850 mg, 82% 수율)을 백색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 278.0 (M+H)+.
3-(5-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-2,6-디온 (중간체 EN)
Figure pct00957
단계 1 - 벤질(2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에틸)카바메이트
THF(7 mL) 및 ACN(7 mL) 중 벤질 N-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]카바메이트(850 mg, 3.07 mmol, 중간체 EM)의 용액에 XPhos Pd G3(778 mg, 920 umol), Cs2CO3 (5.99 g, 18.4 mmol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1.55 g, 4.60 mmol, 중간체 J)를 첨가했다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출했다. 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 50% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 535.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(5-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF(30 mL) 중의 벤질 N-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]에톡시]에틸]카르바메이트(1.2 g, 2.24 mmol)의 용액에 Pd/C(2.38 g, 10 중량%)를 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 분위기(15 PSI) 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과한 후, 용액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 10% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 405.2 (M+H)+.
2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 EO)
Figure pct00958
DCM(50 mL) 중 2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에탄올(5 g, 21.5 mmol, CAS# 87450-10-0)의 용액에 TEA(6.53 g, 64.6 mmol) 및 TosCl(4.51 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(6.8 g, 60% 수율)을 백색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 386.9 (M+H)+.
2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산 (중간체 EP)
Figure pct00959
단계 1 - 메틸 2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실레이트
DMF(50 mL) 중 2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(6.8 g, 17.6 mmol, 중간체 EO)의 용액에 KI(292 mg, 1.76 mmol) 및 Cs2CO3 (11.5 g, 35.2 mmol) 및 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(2.66 g, 21.1 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(60 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 45% 수율)을 백색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 341.5 (M+H)+.
단계 2 - 2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산
MeOH(4 mL), THF(4 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 메틸 2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실레이트(3.7 g, 10.9 mmol)의 용액 LiOH·H2O(1.82 g, 43.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물의 pH를 1M HCl을 사용하여 5로 조정한 다음, EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2.6 g)을 백색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 327.2 (M+H)+.
[(1S,3R)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]피라졸-3-카보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트 (중간체 EQ)
Figure pct00960
ACN(6 mL) 중의 2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]피라졸-3-카르복실산(0.6 g, 2 mmol, 중간체 EP)의 용액에 T3P(3.16 g, 4.96 mmol, 50% 용액) 및 DIEA(1.07 g, 8.27 mmol, 1.44 mL) 및 [(1S,3R)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(510 mg, 1.65 mmol, 중간체 CB)를 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(6 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(6 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 내지 1/2)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 23% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 617.4 (M+H)+.
Tert-부틸((S)-1-(((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-히드록시벤조일)티아졸-2-일) 피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (CAS# 2095244-42-9) (중간체 ER)
Figure pct00961
1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 ES)
Figure pct00962
단계 1 - 11-(벤질옥시)운데칸-1-올
DMF(30 mL) 중의 NaH(1.17 g, 29.2 mmol, 광유 내 60% 분산액)의 현탁액에 DMF(20 mL) 중의 운데칸-1,11-디올(5 g, 26.5 mmol, CAS# 765-04-8)의 용액을 -10℃에서 질소 하에서 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, BnBr(4.09 g, 23.9 mmol, 2.84 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(30 x 3 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 50% 수율)을 백색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 - 7.17 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 14H).
단계 2 - 11-(벤질옥시)운데실 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(19 mL) 및 DMF(19 mL) 중의 11-(벤질옥시)운데칸-1-올(3.7 g, 10.1 mmol) 및 TEA(1.43 g, 14.1 mmol, 1.97 mL)의 용액에 TosCl(2.89 g, 15.2 mmol)을 N2 하에 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)으로 켄칭하고 DCM(10 x 3 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 25/1 내지 5/1)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(1.3 g, 30% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.47 - 12.04 (m, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.12 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (br s, 12H).
단계 3 - 메틸 1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF(7.8 mL) 중 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(395 mg, 3.14 mmol) 및 11-(벤질옥시)운데실 4-메틸벤젠설포네이트(1.3 g, 2.61 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.70 g, 5.23 mmol) 및 KI(43.4 mg, 261 umol)을 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물에 H2O(20mL)를 첨가하고 EtOAc(40 x 3mL)로 추출했다. 유기층을 염수(25 x 3 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 387.7 (M+H) +.
단계 4 - 1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복실산
THF(18 mL), H2O(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중 메틸 1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.3 g, 3.36 mmol)의 용액에 LiOH(161 mg, 6.73 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(10 x 3 mL)로 추출했다. 수성 상에 2M HCl을 첨가하여 pH를 3~4로 조정한 다음, 혼합물을 EtOAc(10 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(0.7 g)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 373.4 (M+H) +.
11-(4-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)운데실-4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 ET)
Figure pct00963
단계 1 - (1R,3S)-3-(5-(1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트
ACN(13 mL) 중의 1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복실산(650 mg, 1.74 mmol, 중간체 ES) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(357 mg, 1.16 mmol, 중간체 U)의 용액에 DIEA(749 mg, 5.80 mmol) 및 T3P(1.48 g, 2.32 mmol, 50% 용액)을 첨가한 후, 이어서 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 켄칭하고 EtOAc(10 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 x 3 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 re-MPLC(물(0.225%FA)-ACN)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 20% 수율)을 황색 액체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 663.5 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(11-히드록시운데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일 )시클로펜틸 이소프로필카바메이트
EtOH(2 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-(1-(11-(벤질옥시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(130 mg, 196 umol)의 용액에 Pd/C(13 mg, 35.3 umol, 10 중량%)을 H2(15 PSI) 하에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 완료 후, 여과하고 농축하여 표제 화합물(75 mg)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 573.9 (M+H)+.
단계 3 - 11-(4-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)운데실 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(1 mL) 중 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(11-히드록시운데실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(50 mg, 87.3 umol)의 용액에 TEA(26.5 mg, 261 umol)를 첨가하였다. 그런 다음 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(19.9 mg, 104 umol)를 첨가하고 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 NaHCO3(aq, 20 mL)로 켄칭한 다음 EtOAc(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(120 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 727.5 (M+H)+.
2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트산(중간체 EU)
Figure pct00964
단계 1 - 메틸 2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세테이트
DMF(50 mL) 중의 2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.7 g, 11 mmol, 중간체 BE의 단계 1을 통해 합성됨) 및 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트(1.98 g, 11.8 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (17.6 g, 54.0 mmol) 및 KI(179.3 mg, 1.08 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(70 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:25로 용출)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 60.5% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 359.1 (M+Na)+.
단계 2 - 2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트산
THF(22 mL), 메탄올 (11 mL) 및 H2O(11 mL) 중 메틸 2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]아세테이트(2.2 g, 6.54 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (1.10 g, 26.1 mmol)를 질소 유동 하에 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 얼음물(50 mL)에 붓고 2N 염산으로 pH = 4로 산성화했다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트(70 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하여 여과액을 얻고, 농축하여 표제 화합물(1.5 g)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 345.1 (M+Na)+.
(1S,3R)-3-(1-(tert-부틸)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시) 에톡시)에톡시)페닐)아세트아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 EV)
Figure pct00965
단계 1 - (1S,3R)-3-(1-(tert-부틸)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)아세트아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트
ACN (10 mL) 중의 2-[2-[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에톡시]에톡시]페닐]아세트산(0.5 g, 1.55 mmol, 중간체 EU) 및 [(1S,3R)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(478 mg, 1.55 mmol, 중간체 CB)의 용액에 T3P(2.96 g, 4.65 mmo, 50% 용액) 및 DIEA(1.00 g, 7.76 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(20 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 여과하여 여액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:30으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 74% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 7H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.08 (quin, J = 8.4 Hz, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 1.75 (m, 5H), 1.32 (s, 8H), 1.16 (dd, J = 3.1, 6.4 Hz, 6H).
(1S,3R)-3-((3S)-5-(1-메틸-3-((비-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)피라졸리딘- 3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 EW)
Figure pct00966
MeCN(3 mL) 중 1-메틸-3-((논-8-인-1-일옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(150 mg, 539 umol, 중간체 AR) 및 (1S,3R)-3-((3S)-5-아미노피라졸리딘-3-일)시클로펜틸이소프로필카바메이트(166 mg, 539 umol, 중간체 ED)의 용액에 DIEA(348 mg, 2.69 mmol) 및 T3P(1.03 g, 1.62mmol, 50% 용액)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(2 mL)로 20℃에서 켄칭하고, EtOAc(2 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/4 내지 1/3)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 30% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 569.5 (M+H)+.
4-((6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(중간체 EX)
Figure pct00967
단계 1 - 2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
IPA(10 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(500 mg, 1.46 mmol, CAS# 1016636-76-2) 4-(벤질티오)-2-메틸아닐린(502 mg, 2.19 mmol, 중간체 M)에 TFA(1.66 g, 14.6 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(20 mL)으로 켄칭하고 EtOAc(40 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 염수(25 mL x 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(440 mg, 56% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 8H), 5.82 - 5.62 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.62 (br s, 4H), 1.40 (br s, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 536.9 (M+H)+.
단계 2 - 4-((6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드
AcOH(10 mL) 및 HCl(0.3 mL) 중 2-((4-(벤질티오)-2-메틸페닐)아미노)-6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (400 mg, 747 umol)의 용액에 NCS(399 mg, 2.99 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 0 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출했다. 유기층을 염수(25 mL x 3)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 79% 수율)을 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 513.2 (M+H)+.
벤질 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일카바메이트 (중간체 EY)
Figure pct00968
DCM(20 mL) 중 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-아민(3 g, 12.97 mmol, CAS# 1013921-36-2)의 용액에 TEA(1.44 g, 14.3mmol)를 첨가했다. 벤질 카르보노클로리데이트(2.43 g, 14.3 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, NaHCO3(포화, 수성, 20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc(30 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(4.4 g, 93% 수율)을 백색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.24 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 3.50 (s, 8H), 3.44 - 3.38 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H).
3-(5-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EZ)
Figure pct00969
단계 1 - 벤질(15-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)카바메이트
THF(10 mL) 및 ACN(10 mL) 중 벤질 3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일카르바메이트(2.2 g, 6.02 mmol, 중간체 EY) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3.05 g, 9.03 mmol, 중간체 J)의 용액에 XPhos Pd G3 (1.53 g, 1.81 mmol) 및 Cs2CO3 (11.8 g, 36.1 mmol)을 N2 하에서 첨가했다. 그 혼합물을 20 내지 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고 EtOAC(30 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 28%-55%, 18분)로 정제하여 백색 검으로서 표제 화합물(2.56 g, 68% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 6H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 8H), 3.41 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.14 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
단계 2 - 3-(5-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF(5 mL) 중의 벤질 N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(1 g, 2 mmol)의 용액에 Pd/C(400 mg, 642 umol, 10 중량%)를 N2 하에 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 반응물을 H2 분위기(15 PSI) 하에 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물(690 mg)을 백색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.33 (br dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.81 (br dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 8H), 3.39 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.34 (br s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1.36 (s, 2H).
(1S,3R)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(운데스-10-인-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트 (중간체 FA)
ACN(8 mL) 중 1-운데크-10-이닐피라졸-4-카르복실산(500 mg, 1.91 mmol, 중간체 Y) 및 [(1S,3R)-3-(5-아미노-1-tert-부틸-피라졸-3-일)시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(490 mg, 1.59 mmol, 중간체 CB)의 용액에 DIEA(1.03 g, 7.94 mmol, 1.38 mL) 및 T3P(3.03 g, 4.76 mmol)를 20℃에서 한 부분으로 적가하였다. 이어서, 그 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 50 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(325 mg, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 553.4 (M+H)+.
(2S,4R)-1-((S)-14-아미노-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (중간체 FB)
Figure pct00971
단계 1 - Tert-부틸 ((S)-13-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-14,14-디메틸-11-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자펜타데실)카르바메이트
DMF (10 mL) 중에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드(233 mg, 542 umol, CAS# 1448189-80-7), 2-[2-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(200 mg , 651 umol, CAS# 462100-06-7), DIEA (350 mg, 2.71 mmol) 및 HATU (247 mg, 651 umol)를 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고 DCM(10 mL x 2)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=10:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(380 mg, 88% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 620.4 (M+H)+.
단계 2 - (2S,4R)-1-((S)-14-아미노-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드
HCl/디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-13-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-디메틸-11-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자펜타데실)카르바메이트(0.19 g, 260 umol)를 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 83% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08-11.04 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 5H), 7.02-6.84 (m, 3H), 6.34-6.31 (d, J=9.2, 1H), 5.69-564(m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 6H), 3.47-3.41 (m, 5H), 3.37-3.30 (m, 6H), 2.90 (s, 2H), 2.63-2.52 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 5H), 1.64-1.43 (m, 6H).
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드 (중간체 FC)
Figure pct00972
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[4 -(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트
DMF(10 mL) 중 2-[2-[2-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(568 mg, 1.62 mmol, CAS# 876345-13-0), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸] 피롤리딘-2-카르복사미드(580 mg, 1.35 mmol, CAS# 1448189-80-7)의 용액에 DIEA(870 mg, 6.74 mmol) 및 HATU(614.64 mg, 1.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 물 20 mL로 켄칭하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염 용액(10 mL x 3)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 78% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.59 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.36 (m, 1H), 6.73 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.36 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.43 (m, 16H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 3H), 2.06 (br dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 4.0, 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.99 - 0.89 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 764.4 (M+H)+.
단계 2 - (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-디메틸-부타노일]-4-히드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-히드록시-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트(400 mg, 524 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 mL, 4M)을 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(200 mg, 55% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.75 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 4H), 4.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 8H), 3.56 - 3.52 (m, 8H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 4.4, 8.8, 13.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 664.3 (M+H)+.
3-[5-[3-(2-아지도에톡시)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FD)
Figure pct00973
단계 1 - 3-[5-[3-(2-히드록시에톡시)프로프-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
ACN(10 mL) 및 THF(10 mL) 중 2-프로프-2-이녹시에탄올(500 mg, 4.99 mmol, CAS# 3973-18-0) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(2.03 g, 5.99 mmol, 중간체 J)의 용액에 XPhos Pd G3(845 mg, 999 umol) 및 Cs2CO3 (4.88 g, 14.9 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(550 mg, 31% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.1 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 3H), 3.34 (s, 4H), 2.77 - 2.56 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 358.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[3-(2-히드록시에톡시)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
THF(6 mL) 중 3-[5-[3-(2-히드록시에톡시) 프로프-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(550 mg, 1.5 mmol)의 용액에 PtO2(69.9 mg, 308 umol)를 H2 하에 첨가하고, 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 54% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.51 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 362.0 (M+H)+.
단계 3 - 2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(3 mL) 중 3-[5-[3-(2-히드록시에톡시)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(150 mg, 415 umol) 및 TEA(126 mg, 1.25 mmol, 173 uL)의 용액에 TosCl(119 mg, 623 umol) 및 DMAP(10.1 mg, 83.0 umol)를 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(30 mL)으로 0℃에서 켄칭하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(179 mg, 84% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.30 (br s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 516.4 (M+H)+.
단계 4 - 3-[5-[3-(2-아지도에톡시)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DMF(2 mL) 중의 2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(170 mg, 330 umol)의 용액에 NaN3 (23.6 mg, 362 umol)을 0℃에서 N2 하에 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 0℃에서 NaHCO3 용액(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하여 여액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-55%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 53% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+.
Tert-부틸 6-(2-(토실옥시)에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 FE)
Figure pct00974
단계 1 - Tert-부틸 6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
톨루엔(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(10 g, 46.8 mmol, CAS# 1147557-97-8), tert-부틸 2-브로모아세테이트(13.7 g, 70.3 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄(1.59 g, 4.69 mmol)의 용액에 NaOH(9.38 g, 234 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl 100 mL로 켄칭한 다음 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(150 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(11 g, 72% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 6H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 328.2(M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 6-(2-히드록시에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(150 mL) 중 tert-부틸 6-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(10 g, 30.5 mmol)의 용액에 LiAlH4 (2.32 g, 61.0 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(4 mL) 및 NaOH(15%, 4 mL)로 0℃에서 켄칭한 후, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(5 g)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 258.2(M+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 6-(2-(토실옥시)에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 6-(2-히드록시에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5 g, 20 mmol)의 용액에 TEA(5.90 g, 58.2 mmol), TosCl(4.45 g, 23.3 mmol) 및 DMAP(474 mg, 3.89 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭한 다음 H2O(50 mL)로 희석하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 4/1)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 22.% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 356.2 (M+H)+.
3-(5-(1-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)에틸)피페리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FF)
Figure pct00975
단계 1 - Tert-부틸 6-(2-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
ACN(3 mL) 중 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(300 mg, 876 umol, 중간체 DB) 및 tert-부틸 6-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(360 mg, 876 umol, 중간체 FE)의 용액에 K2CO3 (605 mg, 4.38 mmol) 및 KI(14.5 mg, 87.6 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 15% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 582.4(M+H)+.
단계 2 - 3-(5-(1-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)에틸)피페리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 6-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(80 mg, 140 umol)의 용액에 TFA(15.6 mg, 137 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(75 mg, TFA)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 482.4 (M+H) +.
Tert-부틸 4-프로프-2-이닐-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (중간체 FG)
Figure pct00976
THF(40 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(400 mg, 1.56 mmol, CAS# 930785-40-3), K2CO3 (646 mg, 4.68 mmo)의 용액에 3-브로모프로프-1-인(243 mg, 1.64 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(450 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.27 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 11H).
3-(4-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FH)
Figure pct00977
단계 1 - 3-(4-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(50 mL) 및 THF(50 mL) 중 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드(7.00 g, 24.3 mmol, 중간체 BZ) 및 HOAc(4.39 g, 73.1 mmol)의 용액에 NaBH3CN (6.13 g, 97.4 mmol)을 60℃에서 나누어 첨가한 후, 그 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물 5 mL로 켄칭하고 여과하고 여과액을 농축했다. 잔류물을 역상(FA)으로 정제하여 표제 화합물(5.00 g, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.13 - 6.89 (m, 3H), 5.38 (d, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H).
단계 2 - 3-(4-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF(30 mL) 및 DCM(30 mL) 중 3-[4-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(5.00 g, 17.2 mmol) 및 피리딘(273 mg, 3.46 mmol)의 용액에 SOCl2(6.17 g, 51.8 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 농축하여 표제 화합물(8.00 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 3H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H).
벤질 4-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 FI)
Figure pct00978
단계 1 - Tert-부틸 4-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO(25 mL) 및 THF(25 mL) 중의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 20 mmol, CAS# 19099-93-5) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4.77 g, 21.4 mmol, CAS#57260-71-6)의 용액에 KOAc(6.31 g, 64.31 mmol), 4Å 분자체(1g) 및 HOAc(3.86 g, 64.3 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(13.63 g, 64.31 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 0~20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(50 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(50 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(4 g, 46% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 - 7.22 (m, 7H), 5.06 (s, 3H), 4.01 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (br s, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.71 (br d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 404.5 (M+H)+.
단계 2 - 벤질 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 300 umol)의 용액에 TFA(28.2 mg, 247 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(70 mg)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+
단계 3 - 벤질 4-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
ACN(25 mL) 중의 벤질 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.3 g, 7.6 mmol) 및 3-브로모프로프-1-인(811.63 mg, 6.82 mmol, CAS# 106-96-7)의 용액에 K2CO3 (10.4 g, 75.8 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(25 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고 EtOAc(25 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(25 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 감압 하에 농축하여 잔류물을 생성했다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.05%NH3H2O)-ACN];B%: 25%-55%,10분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.01 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.53 (br s, 1H), 3.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.71 (m, 3H), 2.45 (br s, 5H), 1.75 (br d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.29 (dq, J = 3.8, 11.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 342.4 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-벤조[d] 이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FJ)
Figure pct00979
단계 1 - 벤질 4-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1.5 mL) 및 ACN(1.5 mL) 중 벤질 4-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 790 umol, 중간체 F1) 및 3-(5 -브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(320 mg, 948 umol, 중간체 J)의 용액에 XPhos Pd G3(200 mg, 237 umol) 및 Cs2CO3 (1.29 g, 3.95 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl(5 mL)로 켄칭한 다음 EtOAc(5 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 생성했다. 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(380 mg, 80% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (br d, J = 13.0 Hz, 3H), 3.48 (s, 5H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.75 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.28 (dq, J = 4.0, 11.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 599.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(3-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-벤조 [d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF(15 mL) 중 벤질 4-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(310 mg, 520 umol)의 용액에 Pd/C(548 mg, 517 umol, 10 중량%)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN];B%: 0%-20%,10분)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 33% 수율)을 백색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 469.4 (M+H) +.
3-(4-(3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)프로필)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FK)
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
DMF(5 mL) 중 tert-부틸 4-프로프-2-이닐-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(450 mg, 1.53 mmol, 중간체 FG), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(344 mg, 1.02 mmol, 중간체 H)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (143 mg, 203 umol), CuI (38.8 mg, 203 umol) 및 Cs2CO3 (1.33 g, 4.08 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 71% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 13H), LC-MS (ESI+) m/z 552.4 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
THF(10.0 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(100 mg, 181 umol)의 용액에 Pd/C(50 mg) 및 Pd(OH)2/C(50 mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 5H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 3 - 3-[3-메틸-4-[3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)프로필]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일] 피페리딘-2,6-디온
DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로필]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(100 mg, 179 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4.00 M, 3.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(88.0 mg, 99% 수율, HCl 염)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 456.2 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FL)
Figure pct00981
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]피페리딘-1-카르복실산염
DMF(20 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(350 mg, 1.04 mmol, 중간체 J) 및 tert-부틸 4-프로프-2-이녹시피페리딘-1-카르복실레이트(371 mg, 1.55 mmol, 중간체 FW의 단계 1을 통해 합성됨)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (72.6 mg, 103 umol), CuI (39.4 mg, 207 umol), Cs2CO3 (1.35 g, 4.14 mmol) 및 4Å 분자체(200 mg, 1.04 mmol)를 N2 하에서 25℃에서 한 부분으로 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 물(0.5 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 58% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 519.3 (M+Na)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(4 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 604 umol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10 중량%) 및 Pd(OH)2/C (50 mg, 10 wt%)를 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 84% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H -100)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]피페리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 539 umol)의 혼합물에 TFA(1.84 g, 16.2 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(162 mg, 58% 수율, TFA 염)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H)+.
Tert-부틸 6-(2-아미노에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 FM)
Figure pct00982
단계 1 - Tert-부틸 6-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 6-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.8 g, 4.4 mmol, 중간체 FE)의 용액에 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)칼륨(1.22 g, 6.56 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)와 함께 20℃에서 첨가한 후, 감압 하에 여과하여 백색 고체로 표제 화합물(1 g)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 387.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 6-(2-아미노에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
EtOH(6 mL) 중 tert-부틸 6-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(400 mg, 1 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (259 mg, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 20℃에서 DCM(10 mL)으로부터 재결정화하여 정제한 후, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 0℃에서 DCM(10 mL)으로부터 재결정화하여 정제한 후, 여과하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물(240 mg, 90% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 257.1 (M+H)+.
N-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)에틸)-4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설폰아미드 (중간체 FN)
Figure pct00983
단계 1 - Tert-부틸 6-(2-(4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 6-(2-아미노에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 800 umol, 중간체 FM)의 용액에 DIEA(302 mg, 2.34 mmol) 및 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(353 mg, 780 umol, 중간체 CW)를 첨가했다. 그 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(400 mg)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 673.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 6-(2-(4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(10 mL) 중 tert-부틸 6-[2-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 742 umol) 및 TEA(191 mg, 1.90 mmol)의 용액에 TEA(191.98 mg, 1.90 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 500 mg)을 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 이어서, 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(300 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 639.4 (M+H)+.
단계 3 - N-(2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)에틸)-4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d ]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설폰아미드
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 6-[2-[[4-[(8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(150 mg, 234.82 umol)의 용액에 TFA(693 mg, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시 반응 혼합물을 감압 하에 여과하여 표제 화합물(150 mg, TFA 염)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 539.2 (M+H)+.
(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로피올알데히드 (중간체 FO)
Figure pct00984
단계 1 - 3-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조 [d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO (50 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3 g, 8.87 mmol, 중간체 J), tert-부틸-디메틸-프로프-2-이녹시-실란(4.53 g, 26.6 mmol), TEA(4.49 g, 44.3 mmol), Pd(PPh3)4 (1.03 g, 887 umol) 및 CuI (337 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 수성 NaCl(200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(2 g, 50% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 428.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-(5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(5 mL) 중의 3-[5-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로프-1-이닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(300 mg, 700 umol)의 용액에 CsF(532 mg, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(1M, 10 mL)로 켄칭한 다음 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 수성 NaCl(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(200 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 314.1 (M+H) +.
단계 3 - (3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로피올알데히드
DCM(5 mL) 및 DMSO(2 mL) 중의 3-[5-(3-히드록시프로프-1-이닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(200 mg, 638 umol)의 용액에 DMP(541 mg, 1.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 수성 NaCl(20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(120 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 312.1 (M+H) +.
Tert-부틸 9-(2-(토실옥시)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (중간체 FP)
Figure pct00985
단계 1 - Tert-부틸 9-히드록시-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
THF(30 mL) 중 tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(3 g, 10 mmol, CAS# 873924-08-4)의 용액에 NaBH4 (636 mg, 16.8 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 나누어 첨가한 후, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 NH4Cl aq.(50 mL)로 켄칭하고, 이후 EtOAc (10 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(3 g, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
단계 2 - Tert-부틸 9-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
THF(30 mL) 중의 tert-부틸 9-히드록시-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(3 g, 11.1 mmol)의 용액에 NaH(668 mg, 16.7 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, tert-부틸 2-브로모아세테이트(3.26 g, 16.7 mmol, 2.47 mL)를 첨가하고 혼합물을 0 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 후, EtOAc 10 mL로 희석하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 33% 수율)을 무색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 2H), 3.26 (br s, 5H), 1.70 - 1.63 (m, 3H), 1.57 (br dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 5H).
단계 3 - Tert-부틸 9-(2-히드록시에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
THF(15 mL) 중 tert-부틸 9-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(1.4 g, 3.7 mmol)의 용액에 LiAlH4 (207 mg, 5.48 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(0.01 mL) 및 15% NaOH aq(0.1 mL)로 켄칭했다. 이어서, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(700 mg, 61% 수율)을 무색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 5H), 1.67 (br dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.57 (br d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 4H).
단계 4 - Tert-부틸 9-(2-(토실옥시)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 9-(2-히드록시에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(700 mg, 2.23 mmol)의 용액에 TEA(677 mg, 6.69 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(637 mg, 3.35 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(430 mg, 29% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 2H).
Tert-부틸 9-(2-아미노에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (중간체 FQ)
Figure pct00986
단계 1 - Tert-부틸 9-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 9-(2-(토실옥시)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(200 mg, 428 umol, 중간체 FP) 및 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(119 mg, 642 umol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 20℃에서 켄칭하고, 여과하고 H2O(20 mL)로 세척하여 표제 화합물(120 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 465.1 (M+Na)+.
단계 2 - Tert-부틸 9-(2-아미노에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
EtOH (4 mL) 중 tert-부틸 9-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(120 mg, 270 umol)의 용액에 NH2NH2.H2O (102 mg, 2.04 mmol)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(130 mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 6H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H).
N-(2-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일옥시)에틸)-4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설폰아미드 (중간체 FR)
Figure pct00987
단계 1 - Tert-부틸 9-(2-(4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 9-(2-아미노에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(120 mg, 384 umol, 중간체 FQ) 및 DIEA(397 mg, 3.07 mmol), 4A MS(100 mg, 384 umol)의 용액에 4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(191 mg, 422 umol, 중간체 CW)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(2 mL)로 20℃에서 켄칭하고 DCM mL(2 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(300 mg)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 729.2 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 9-(2-(4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
THF(3 mL) 중의 Pd/C(500 mg, 471 umol, 10 중량%) 용액에 DIEA(106 mg, 822 umol, 143 uL) 및 tert-부틸 9-(2-(4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(300 mg, 411 umol)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 H2 대기(15 PSI) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(120 mg)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 695.2 (M+H)+.
단계 3 - N-(2-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-일옥시)에틸)-4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설폰아미드
DCM(5 mL) 및 HCl/디옥산(4 M, 1 mL) 중 tert-부틸 9-(2-(4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(120 mg, 170 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(100 mg)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 595.2 (M+H)+.
3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로판알 (중간체 FS)
Figure pct00988
단계 1 - 3-[5-(3-히드록시프로프-1-에닐)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
디옥산(10.0 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 J) 및 프로프-2-엔-1-올(350 mg, 6.03 mmol)의 용액에 P(t-Bu)3(1.20 g, 591 umol, 10 중량%), Pd2(dba)3 (270 mg, 295 umol) 및 DIPEA(496 mg, 3.84 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 80% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.80 - 9.62 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).
단계 2 - 3-[5-(3-히드록시프로필)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
THF(30.0 mL) 중 3-[5-[(E)-3-히드록시프로프-1-에닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(750 mg, 2.38 mmol)의 용액에 PtO2(54.0 mg, 237 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 29% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H).
단계 3 - 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로판알
DCM(10.0 mL) 중 3-[5-(3-히드록시프로필)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(220 mg, 693 umol) 용액에 DMP(352 mg, 831 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 Na2S2O3 (30 mL)로 켄칭하고 포화 NaHCO3(2 X 30 mL)으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(200 mg, 91% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 316.1(M+H)+.
8-시클로펜틸-2-((2-메틸-4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (중간체 FT)
Figure pct00989
단계 1 - Tert-부틸 4-((4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(90.3 mg, 485 umol, CAS# 143238-38-4)의 용액에 DIEA(285 mg, 2.21 mmol) 및 4Å 분자체(200 mg)를 첨가하고, 이어서 4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(200 mg, 441 umol, 중간체 CW)를 첨가하고, 그 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, 38% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 603.5 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-((4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트
THF(2 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(180 mg, 298 umol)의 용액에 TEA(90.6 mg, 895 umol) 및 Pd/C(316 mg, 298 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 H2 분위기(15 PSI) 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, 59% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H)+.
단계 3 - 8-시클로펜틸-2-((2-메틸-4-(피페라진-1-일설포닐)페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
HCl/디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 4-((4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 175 umol)의 용액을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(70 mg)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 469.2 (M+H)+.
6-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헥스-5-이날 (중간체 FU)
Figure pct00990
단계 1 - 3-(5-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
ACN(10 mL) 및 THF(10 mL) 중 헥스-5-인-1-올(483 mg, 4.93 mmol)(CAS# 928-90-5) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(2 g, 5.91 mmol, 중간체 J)의 용액에 XPhos Pd G3 (1.25 g, 1.48 mmol) 및 Cs2CO3 (8.03 g, 24.6 mmol)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)을 사용하여 0℃에서 켄칭하고 EtOAc(20 mL)로 희석한 후 EtOAc(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 생성했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 74% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 356.2 (M+H)+.
단계 2 - 6-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헥스-5-이날
DCM(2 mL) 중 3-(5-(6-히드록시헥스-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(200 mg, 562 umol)의 용액에 DMP(358 mg, 844 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(10 mL)로 켄칭한 후 Na2SO3(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3(10 mL x 3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 15 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용출액 @ 20 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 40% 수율) 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 354.2 (M+H)+.
(1S,3R)-3-(5-(1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 FV)
Figure pct00991
ACN(5 mL) 중 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 624.16 umol, 중간체 CK) 및 1-(3,6,9,12-테트라옥사펜타덱-14-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(185.2 mg, 567.4 umol, 중간체 C1)의 용액에 DIEA(734 mg, 5.67 mmol) 및 T3P(1.7 g, 2.6 mmol, 50% 용액)를 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 41시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(7 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL × 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.46 (m, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.22 (br t, J = 6.4 Hz, 5H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 8H), 1.51 (s, 9H).
3-(3-메틸-2-옥소-4-(3-(피페리딘-4-일옥시)프로프-1-인-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FW)
Figure pct00992
단계 1 - Tert-부틸 4-프로프-2-이녹시피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF(10 mL) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 9.94 mmol, CAS# 109384-19-2)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaH(477 mg, 11.9 mmol, 60% 오일 분산액)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-인(1.18 g, 9.94 mmol, 856 uL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석했다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.38 g, 100% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(5 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(300 mg, 887 umol, 중간체 H), tert-부틸 4-프로프-2-이녹시피페리딘-1-카르복실레이트(318 mg, 1.33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 177 umol), CuI(33.8 mg, 177 umol), 4Å 분자체(400 mg) 및 Cs2CO3 (1.16 g, 3.55 mmol)의 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 N2로 여러 번 퍼징한 다음 N2 하에서 2시간 동안 80℃로 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물을 EA(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 그 후, 유기층을 분리하고 염수(5 mL X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상으로 정제하여 표제 화합물(222 mg, 48% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 441.2 (M+H-56) +.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜옥시)프로프-1-이닐]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이녹시]피페리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.02 mmol)의 혼합물에 TFA(23.1 g, 202 mmol, 15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.50 g, 97% 수율, TFA 염)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(중간체 FY)
Figure pct00993
단계 1 - Tert-부틸 4-(3-메톡시카르보닐-2-니트로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트
ACN(100 mL) 중 메틸 3-플루오로-2-니트로-벤조에이트(10.0 g, 50.2 mmol, CAS# 1214353-57-7) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(11.2 g, 60.3 mmol, CAS# 143238-38-4)의 용액에 DIPEA(19.5 g, 151 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)에 용해시킨 다음, EA(2 X 200 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(18.3g, 100% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 4-(2-아미노-3-메톡시카르보닐-페닐)피페라진-1-카르복실레이트
THF(15 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-메톡시카르보닐-2-니트로-페닐)피페라진-1-카르복실레이트(17.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 Pd/C(2.00 g, 10 중량%)를 첨가했다. 반응 혼합물을 H2(15 Psi) 분위기 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(15.2 g, 97% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 4-[3-메톡시카르보닐-2-(메틸아미노)페닐]피페라진-1-카르복실레이트
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(40 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-아미노-3-메톡시카보닐-페닐)피페라진-1-카복실레이트(15.0 g, 44.7 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(9.54 g, 58.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 다음, EA(2 X 200 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(15.0 g, 96% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 - 7.90 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 4 - 3-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)벤조산
H2O (20 mL)와 MeOH (140 mL)의 혼합 용매 중 tert-부틸 4-[3-메톡시카르보닐-2-(메틸아미노)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(14.0 g, 40.1 mmol)의 용액에 mL)에 NaOH(4.81 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고, EA(100 mL)로 추출했다. 유기층을 폐기하였다. 수성상을 HCl(1N)을 사용하여 pH = 3~5로 산성화하고 EA(2 X 100 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/H2O(1:10, 100 mL)로 연화하고 여과했다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(9.60 g, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 336.1 (M+H)+.
단계 5 - Tert-부틸 4-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
t-BuOH(200 mL) 중 3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-(메틸아미노)벤조산(9.60 g, 28.6 mmol) 및 DIPEA(11.1 g, 85.9 mmol)의 용액에 DPPA(7.88 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고, EA(2 X 200 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(3.35 g, 35% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 6 - Tert-부틸 4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
THF(50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.30 g, 9.93 mmol)의 용액에 t-BuOK (1.67 g, 14.9 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 1시간 후, THF(20 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(4.54 g, 11.9 mmol, 중간체 G)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 FA를 사용하여 pH=3~5로 산성화하고, 물(300 mL)로 희석한 다음, EA(2 X 300 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(3.90 g, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 564.3 (M+H)+.
단계 7 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
TFA(40 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-카르복실레이트(3.90 g, 6.92 mmol)의 용액에 TfOH(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(1.70 g, 63% 수율, FA 염)을 청색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.16 - 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H).
1-((4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-카르브알데히드 (중간체 FZ)
Figure pct00994
단계 1 - 6-클로로-8-시클로펜틸-2-((4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCM(20 mL) 중의 4-피페리딜메탄올(530 mg, 4.61 mmol, CAS# 6457-49-4)의 용액에 DIEA(2.71 g, 20.9 mmol, 3.65 mL), 4Å 분자체(2 g) 및 4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.9 g, 4.19 mmol, 중간체 CW)를 첨가했다. 그 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(2 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 532.1 (M+H)+.
단계 2 - 8-시클로펜틸-2-((4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
THF(20 mL) 중의 6-클로로-8-시클로펜틸-2-((4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(100 mg, 200 umol)의 용액에 TEA(57.0 mg, 563 umol) 및 Pd/C(1 g, 943 umol, 10 중량%)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(50 mg, 54% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 498.2 (M+H)+.
단계 3 - 1-((4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-카브알데히드
DCE(5 mL) 중의 8-시클로펜틸-2-((4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸페닐)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(500 mg, 1.00 mmol)의 용액에 DMP(639 mg, 1.51 mmol, 466 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 Na2SO3(2 mL x 2)로 세척한 다음 NaHCO3(2 mL)로 희석하고 EtOAc(2 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl(2 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 생성했다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용출액 @ 50 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 496.3 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GA)
Figure pct00995
단계 1 - Tert-부틸 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트
ACN(5.00 mL) 중 3-[4-(클로로메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(400 mg, 1.30 mmol, 중간체 FH) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 1.07 mmol, CAS# 143238-38-4)의 용액에 K2CO3 (297 mg, 2.15 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(430 mg, 87% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(60.0 mg, 131 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(50.0 mg, 96% 수율, HCl 염)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 358.1 (M+H)+.
2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 GB)
Figure pct00996
단계 1 - Tert-부틸 2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트
DMF(40 mL) 중의 tert-부틸 2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트(3.50 g, 9.63 mmol, CAS# 27489-63-0)의 용액에 NaH(578 mg, 14.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 N2 하에 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 이어서 CH3I(2.73 g, 19.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응을 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(80 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL x 4)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 9/1)로 정제하여 표제 화합물(2.40 g, 66% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 1.6 Hz, 13H).
단계 2 - 벤질((1r,4r)-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트
THF(30 mL) 중 tert-부틸 2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트 용액(2.40 g, 6.36 mmol)의 용액에 LAH (362 mg, 9.54 mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, H2O(2.16 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(1.60 g)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 4H), 3.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.99 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H).
단계 3 - 2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(16 mL) 중의 벤질((1r,4r)-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트(1.60 g, 5.21 mmol)의 용액에 TEA(1.05 g, 10.4 mmol), DMAP(159 mg, 1.30 mmol) 및 TosCl(1.19 g, 6.25 mmol)을 N2 하에서 0℃에서 교반하고, 그 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 DCM(15 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(8 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 4/1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 33% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.09 (d, J = 12.4 Hz, 2H).
벤질((1r,4r)-4-(2-아미노에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트 (중간체 GC)
Figure pct00997
단계 1 - 벤질((1r,4r)-4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트
DMF(8 mL) 중의 2-(((1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(800 mg, 2 mmol, 중간체 GB) 및 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(482 mg, 2.60 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(5 mL)에 붓고 여과했다. 필터 케이크를 진공에서 농축하여 표제 화합물(680 mg, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 - 7.81 (m, 4H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.12 (dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 2H).
단계 2 - 벤질((1r,4r)-4-(2-아미노에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트
EtOH(14 mL) 중 벤질((1r,4r)-4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트(680 mg, 1.56 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (398 mg, 7.79 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(470 mg)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 3H).
4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-N-(2-(((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)옥시)에틸)벤젠설폰아미드 (중간체 GD)
Figure pct00998
단계 1 - 벤질((1r,4r)-4-(2-(4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트
DCM(6 mL) 중 벤질((1r,4r)-4-(2-아미노에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트(446 mg, 1.46 mmol, 중간체 GC)의 용액에 DIEA(855 mg, 6.62 mmol), 4Å 분자체(600 mg) 및 4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(600 mg, 1.32 mmol, 중간체 CW)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 1/2)로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 94% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.89 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 5H), 1.56 - 1.46 (m, 5H), 1.13 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
단계 2 - 4-((8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-N-(2-(((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)옥시)에틸)벤젠설폰아미드
EtOH(3 mL) 중 벤질 ((1r,4r)-4-(2-(4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘)-2-일)아미노)-3-메틸페닐설폰아미도)에톡시)시클로헥실)(메틸)카바메이트(300 mg, 0.415 mmol) 및 DIEA(161 mg, 1.24 mmol)의 용액에 Pd/C(150 mg, 10 중량%)를 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 Pd/C(300 mg, 10 중량%)를 첨가하고 그 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(230 mg)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 555.3 (M+H)+.
Tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 GE)
Figure pct00999
단계 1 - Tert-부틸 3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(100 mL) 중의 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카복실레이트(10 g, 57.7 mmol, CAS# 141699-55-0)의 용액에 NaH(2.77 g, 69.2 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, tert-부틸 2-브로모아세테이트(16.9 g, 86.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고 EtOAC(100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(11 g, 66% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.32 (tt, J = 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(90 mL) 중의 tert-부틸 3-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(8.8 g, 31 mmol)의 용액에 LAH(1.74 g, 45.9mmol)을 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(1.8 mL) 및 15% NaOH 수용액(1.8 mL), 추가 H2O(6 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(4.4 g)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.41 (td, J = 4.4, 9.2 Hz, 5H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(80 mL) 및 THF(20 mL) 중의 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(4.4 g, 20.3 mmol)의 용액에 TEA(4.10 g, 40.5 mmol), DMAP(618 mg, 5.06 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(5.79 g, 30.4 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250 * 50 mm * 7 um; 이동상: [물(수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 48%-78%, 15분)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 28% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 4.21 - 4.15 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.45 (s, 10H).
3-(5-(1-(2-(아제티딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GF)
Figure pct01000
단계 1 - Tert-부틸 3-(2-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 673 umol, 중간체 GE)의 용액에 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(192 mg, 560 umol, SMA로부터의 중간체 DB) 및 DIEA(217.5 mg, 1.68 mmol, 293.08 uL)를 첨가한 후, 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(7 mL × 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 13% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 542.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(5-(1-(2-(아제티딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트(40 mg, 73.9 umol)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 442.2 (M+H)+.
(중간체 GG)
Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)시클로헥실)카바메이트 (중간체 GH)
Figure pct01001
단계 1 - 에틸 2-(((1r,4r)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)시클로헥실)옥시)아세테이트
DCM(100 mL) 중 tert-부틸 N-(4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(12 g, 56 mmol, CAS# 111300-06-2)의 용액에 디아세톡시로듐(1.23 g, 5.57 mmol) 및 에틸 2-디아조아세테이트(47.7 g, 334 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(150 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 × 80 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:20으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(11 g, 65% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (qt, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.02 (br s, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 2H).
단계 2 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실)카르바메이트
THF(110 mL) 및 MeOH(22 mL) 중의 에틸 2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로헥속시]아세테이트(11 g, 37 mmol)의 용액에 LiBH4 (2.87 g, 131 mmol)를 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 시트르산 수용액(120 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(60 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:20으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(6.5 g, 69% 수율)을 황색 검으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.04 (br dd, J = 2.1, 10.5 Hz, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 9H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)시클로헥실)카바메이트
THF(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]카르바메이트(0.4 g, 2 mmol)의 용액에 NaH(123 mg, 3.08 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액) 및 3-브로모프로프-1-인(366 mg, 3.08 mmol)을 0℃에서 질소 유동 하에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:20으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 98% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.48 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (tt, J = 3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 8H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 2H).
3-(5-((Z)-4-(2-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)에톡시)-2-클로로부트-1-엔-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GI)
Figure pct01002
단계 1 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)시클로헥실)카르바메이트
THF(4.5 mL) 및 ACN(4.5 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(2-프로프-2-이녹시에톡시)시클로헥실]카바메이트(0.45 g, 1.51 mmol, 중간체 GH) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(562 mg, 1.66 mmol, 중간체 J)의 용액에 Cs2CO3 (2.47 g, 7.57 mmol) 및 XPhos Pd G3 (384 mg, 453 umol)를 질소 유동 하에 20℃에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(15 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 여과하여 여액을 얻고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:80으로 용출)로 정제했다. 표제 화합물(550 mg, 65.5% 수율)을 황색 고체로 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.19 (tt, J = 3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H).
단계 2 - 3-(5-((Z)-4-(2-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)옥시)에톡시)-2-클로로부트-1-엔-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
0℃의 질소 유동 하에서 HCl/디옥산(4 M, 5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로프-2-이녹시]에톡시]시클로헥실]카바메이트(400 mg, 721 umol)의 용액. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 농축하여 표제 화합물(400 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 491.2 (M+H)+.
2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)에탄아민 (중간체 GJ)
Figure pct01003
단계 1 - (1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥산올
DMF(300 mL) 중 4-(히드록시메틸)시클로헥산올(10 g, 76.8 mmol, CAS# 3685-27-6) 및 이미다졸(5.75 g, 84.5 mmol)의 용액에 TBDPSCl(22.1 g, 80.6 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(300 mL)로 켄칭하고 EtOAc(300 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(300 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(19 g, 67% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 3.56 (tt, J = 4.4, 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 1.06 (m, 11H).
단계 2 - 에틸 2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)아세테이트
DCM(100 mL) 중 (1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥산올(10 g, 30 mmol) 및 Rh2(OAc)4(1.20 g, 2.71 mmol)의 용액에 에틸 2-디아조아세테이트(18.5 g, 162 mmol)를 0℃에서 적가한 후, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 HOAc(50 mL) 및 H2O(100 mL)로 켄칭한 다음, DCM(100 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(8 g, 65% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 - 7.61 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.23 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
단계 3 - 2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)에탄올
THF(60 mL) 및 MeOH(12 mL) 중의 에틸 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]아세테이트(6 g, 10 mmol)의 용액에 LiBH4 (862 mg, 39.5 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 0 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 시트르산 수용액(120 mL)을 첨가하여 켄칭한 후, EtOAc(120 mL)로 희석하고 EtOAc(120 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(120 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(5 g, 92% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+.
단계 4 - 2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(80 mL) 및 THF(20 mL) 중 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에탄올(5 g, 12.1 mmol)의 용액에 TEA(2.45 g, 24.2 mmol), DMAP(370 mg, 3.03 mmol) 및 TosCl(3.47 g, 18.1 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(4 g, 58% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 8H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.02 - 0.85 (m, 3H).
단계 5 - 2-(2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)에틸)이소인돌린-1,3-디온
DMF(10 mL) 중 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2 g, 3.53 mmol)의 용액에 (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)칼륨(980 mg, 5.29 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고 여과했다. 필터 케이크를 물(10 mL x 3)로 세척하여 표제 화합물(2 g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 1.10 - 0.91 (m, 11H).
단계 6 - 2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)에탄아민
EtOH(80 mL) 중 2-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]이소인돌린-1,3-디온(2 g, 3.69 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (1.63 g, 27.6 mmol, 85% 용액)를 첨가하고, 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.2 g)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 442.3 (M+K)+.
4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-(((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)옥시)에틸)-3-메틸벤젠설폰아미드(중간체 GK)
Figure pct01004
단계 1 - N-(2-(((1r,4r)-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로헥실)옥시)에틸)-4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설폰아미드
DCM(10 mL) 중 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(500 mg, 1.10 mmol, 중간체 CW) 및 2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에탄아민(681 mg, 1.65 mmol, 중간체 GJ)의 용액에 DIEA(712 mg, 5.51 mmol) 및 4Å 분자체(500 mg)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(900 mg)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 828.3 (M+H) +.
단계 2 - 4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-(((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)옥시)에틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
TBAF(2 M, 10 mL) 중 N-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]-4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설폰아미드(900 mg, 1.09 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 진공에서 농축하고 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 39% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 3H), 7.42 (br s, 1H), 5.92 (quin, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.78 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 3H), 1.04 - 0.90 (m, 2H).
단계 3 - 4-((6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-(((1r,4r)-4-포르밀시클로헥실)옥시)에틸)-3-메틸벤젠설폰아미드
DCM(4 mL) 중 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-N-[2-[4-(히드록시메틸))시클로헥속시]에틸]-3-메틸-벤젠설폰아미드(200 mg, 338 umol)의 용액에 DMP(215 mg, 508 umol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL) 및 EtOAc(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체의 표제 화합물(250 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 5.93 (quin, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 7H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 5H).
3-[4-[4-[아제티딘-3-일메틸(메틸)아미노]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GL)
Figure pct01005
단계 1 - Tert-부틸 3-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(2 mL)와 DMF(0.5 mL)의 혼합 용매 중의 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 245 umol, HCl, 중간체 EG)의 혼합물에 DIEA(63.3 mg, 490 umol)를 -15℃에서 pH = 8이 될 때까지 첨가했다. 그런 다음 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반하고, HOAc(44.1 mg, 735 umol)를 -15℃에서 pH = 6이 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -15℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(47.6 mg, 257 umol, CAS# 177947-96-5)를 첨가하고 그 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로 NaBH(OAc)3(103 mg, 490 umol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 3%-33%,8분)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 45% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (d, J = 1.2 Hz, 4H). LCMS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[4-[아제티딘-3-일메틸(메틸)아미노]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6 디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(40.0 mg, 73.9 umol)의 용액에 TFA(616 mg, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(40.0 mg, 97% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+.
Tert-부틸 N-(3-옥소프로필)카르바메이트 (중간체 GM)
Figure pct01006
DCM(6 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트(500 mg, 2.85 mmol, CAS# 58885-58-8)의 용액에 DMP(1.45 g, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3·5H2O(10 mL)로 켄칭하고 DCM(3 X 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 60% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 4.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
3-[4-[4-[3-아미노프로필(메틸)아미노]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GN)
Figure pct01007
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4- 피페리딜]-메틸-아미노]프로필]카바메이트3109
THF(2 mL)와 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액 중 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(100 mg, 269 umol, HCl 염, 중간체 EG) 및 tert-부틸 N-(3-옥소프로필)카바메이트(60.6 mg, 350 umol, 중간체 GM)의 용액에 KOAc( 264 mg, 2.69 mmol) 및 NaBH(OAc)3(114 mg, 538 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 0℃에서 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 5%-35%,9분)로 정제하여 표제 화합물(75.0 mg, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 529.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[4-[3-아미노프로필(메틸)아미노]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일] 피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로필]카르바메이트(75.0 mg, 141 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(75.0 mg, 97% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 429.0 (M+H)+.
1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GO)
Figure pct01008
단계 1 - 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린
HOAc(50 mL) 중 8-클로로이소퀴놀린(5.00 g, 30.5 mmol, CAS# 34784-07-1), NBS(7.07 g, 39.7 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 40분 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 15% NaOH(20 mL)로 중화하고 혼합물을 EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 73.90% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H).
단계 2 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
DMF(3 mL) 중 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린(200 mg, 824 umol) 및 3-[(4-메톡시페닐)메틸] 헥사히드로피리미딘-2,4-디온(231 mg, 989 umol, 중간체 CS)의 용액에 CuI(47.1 mg, 247 umol), K2CO3 (227 mg, 1.65 mmol) 및 2-아미노아세트산(18.5 mg, 247 umol)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 물(100 mL)로 희석하고, EA(5 X 80mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC(0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물(99.2 mg, 30.41% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.01- 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 396.0 (M+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 N-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]-8-이소퀴놀릴]-4-피페리딜 ]-N-메틸-카르바메이트
디옥산(4 mL) 중 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(200 mg, 505 umol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카르바메이트(119 mg, 555 umol, CAS# 108612-54-0)의 용액에 Cs2CO3 (329 mg, 1.01 mmol) 및 Pd-PEPPSI-IHeptCl3-클로로피리딘(49.1 mg, 50.5 umol)을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 물(20 mL)로 희석하고, EA(4 X 10 mL)로 추출했다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(216 mg, 74.52% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.88 - 0.70 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 574.3 (M+H)+.
단계 4 - 1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(0.5 mL) 및 TfOH(0.05 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]-8-이소퀴놀릴]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(206 mg, 359 umol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg, 78.80% 수율, TFA)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 354.0 (M+H)+.
단계 5 - Tert-부틸 N-[1-[4-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]-4-피페리딜]-N-메틸-카르바메이트
DCM(1 mL) 중 1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(100 mg, 282 umol)의 용액에 Et3N (787 uL, 5.66 mmol) 및 Boc2O (92.6 mg, 424 umol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻은 후, 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 54.55% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 454.1 (M+H)+.
단계 6 - 1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]-4-피페리딜]-N-메틸-카르바메이트(60 mg, 132 umol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.75 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(58.0 mg, 93.79% 수율, TFA)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 354.0 (M+H)+.
1-[8-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GP)
Figure pct01009
단계 1 - Tert-부틸 4-[[[1-[4-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1 mL) 중의 1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(100 mg, 213 umol, TFA, 중간체 GO)의 용액에 TEA(29.8 uL, 214 umol)를 첨가했다. 그런 다음 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(41.0 mg, 192 umol, CAS# 137076-22-3) 및 HOAc(12.2 uL, 214 umol)를 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 이어서 NaBH(OAc)3 (68.0 mg, 321 umol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 15분)로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 59% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.53 - 2.51 (m, 4H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.75 - 1.72 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.11 - 0.94 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+.
단계 2 - 1-[8-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[[[1-[4-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-8-이소퀴놀릴]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(35.0 mg, 63.5 umol)의 용액에 HCl/디옥산(3 M, 0.5 mL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(30.0 mg, 97% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+.
1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GQ)
Figure pct01010
단계 1 - Tert-부틸 N-[1-[3-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일] 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
디옥산(15 mL) 중 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (600 mg, 1.40 mmol, 중간체 BN의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨), tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카르바메이트(449 mg, 2.10 mmol), Cs2CO3 (1.37 g, 4.19 mmol), PD-PEPPSI-IHeptCl3-클로로피리딘( 67.9 mg, 69.8 umol) 및 4Å 분자체(50 mg)의 용액을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 물(30 mL X 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 25℃에서 10분 동안 연화하여 표제 화합물(780 mg, 99% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 7H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2 - 1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(2 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[3-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일] 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(200 mg, 355 umol) 및 TfOH(680 mg, 4.53 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(162 mg, 99% 수율, TFA)을 적색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 343.2 (M+H)+.
1-[8-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일] 헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 GR)
Figure pct01011
단계 1 - Tert-부틸 4-[[[1-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(1 mL) 및 THF(1.5 mL) 중 1-[8-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(162 mg, 354 umol, TFA, 중간체 GQ), TEA(71.8 mg, 709 umol), HOAc(63.9 mg, 1.06 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(113 mg, 532 umol)를 첨가하고 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(150 mg, 709 umol)을 상기 혼합물에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(0.2 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(143 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.93 - 8.74 (m, 1H), 8.32 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.60 (m, 1H), 7.12 - 6.90 (m, 1H), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (s, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 9H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19 - 1.05 (m, 2H).
단계 2 - 1-[8-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일] 헥사히드로피리미딘-2,4-디온
HCl/EtOAc(2 mL) 중의 tert-부틸 4-[[[1-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(76.0 mg, 140 umol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(67 mg, 99% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 440.3 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GS)
Figure pct01012
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(10 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg, 1.48 mmol, 중간체 H) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(550 mg, 2.96 mmol)의 용액에 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐(254 mg, 295 umol, CAS# 1435347-24-2) 및 Cs2CO3 (963 mg, 2.96 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 28% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 444.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 144 umol)의 용액에 TFA(16.5 mg, 144 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(70 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 344.0 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GT)
Figure pct01013
단계 1 - Tert-부틸 4-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중 3-(3-메틸-2-옥소-4-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(77.0 mg, 224 umol, 중간체 GS) 및 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(56.1 mg, 246 umol, CAS# 142374-19-4)의 용액에 KOAc(220 mg, 2.24 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 6분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(95.1 mg, 448 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 13%-43%,10분)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 555.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 144 umol)의 용액에 TFA(16.4 mg, 144 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(70 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 455.4 (M+H)+.
4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(3-피페라진-1-일프로필)벤젠설폰아미드 (중간체 GU)
Figure pct01014
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]프로필]피페라진-1-카르복실레이트
ACN(2 mL)과 DMSO(0.5 mL)의 혼합 용액 중의 tert-부틸 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트(50.0 mg, 205 umol, CAS# 373608-48-1)의 용액에 DIEA(53.1 mg, 410 umol) 및 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(139 mg, 308 umol, 중간체 CW)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Waters xbridge 150*25mm 10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 46%-76%,8분)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 95% 수율) 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.78 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.36 (s, 9H). LCMS (ESI+) m/z 660.1 (M+H)+.
단계 2 - 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(3-피페라진-1-일프로필)벤젠설폰아미드
DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(80.0 mg, 121 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(80.0 mg, 97% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 560.2 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GV)
Figure pct01015
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(1.00 g, 2.96 mmol, 중간체 J), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.32 g, 5.91 mmol, CAS# 57260-71-6), 4Å 분자체, RuPhos(275 mg, 591 umol) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디시클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐] 포스판(459 mg, 591 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 그 혼합물을 N2 분위기 하에서 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 다음 LiHMDS(1 M, 10.3 mL)를 혼합물에 천천히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DMF(25 mL)로 희석하고 FA로 pH = 5로 조정한 다음 DCM으로 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 PE:EA=1:1(10 mL)로 25℃에서 30분 동안 연화한 다음, 여과하여 표제 화합물(820 mg, 57% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 444.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 225 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 생성물(76 mg, 88% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 343.9 (M+H)+.
3-[5-[4-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GW)
Figure pct01016
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일] 피페라진-1-일]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트
THF(0.5 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(50 mg, 131 umol, HCl, 중간체 GV) 및 tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카바메이트(35.7 mg, 131 umol, 중간체 DP)의 용액에 KOAc(129 mg, 1.32 mmol) 및 NaBH(OAc)3(55.8 mg, 263 umol)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서 미정제 생성물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 7%-37%,9분)로 정제하여 표제 화합물(65mg, 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 599.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[4-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-일]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트(55.0 mg, 91.8 umol)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(45.0 mg, 79% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
3-[5-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(중간체 GX)
Figure pct01017
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
DME(2 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg, 1.48 mmol, 중간체 J), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(453 mg, 1.92 mmol, CAS# 1064194-10-0)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (16.5 mg, 14.7 umol), TTMSS(367 mg, 1.48 mmol), 2,6-루티딘(Lutidine)(316 mg, 2.96 mmol) 및 NiCl2.dtbbpy(22 umol)를 첨가했다. 반응물을 교반하고 보라색 10W LED 램프(3cm 거리)를 조사하고 냉각수로 반응 온도를 14시간 동안 25℃로 유지했다. 완료 시, 반응 혼합물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 25%-55%,20분)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물(600 mg, 97% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 359.6 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 241 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 원하는 생성물(84 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 314.9(M+H)+.
3-[5-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]아제티딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6 -디온 (중간체 GY)
Figure pct01018
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일] 아제티딘-1-일]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트
DMF(0.5 mL) 및 THF(0.5 mL) 중 3-[5-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(55 mg, 156 umol, HCl, 중간체 GX), tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카바메이트(50 mg, 184 umol, 중간체 DP)의 용액에 KOAc(180 mg, 1.84 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (78.1 mg, 368 umol)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 미정제 물질을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 7%-37%, 9분)로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 52% 수율)은 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 570.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]아제티딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아제티딘-1-일]메틸]시클로헥속시]에틸]카르바메이트(55.0 mg, 96.5 umol)의 용액에 TFA(651 mg, 5.71 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(50.0 mg, 89% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 470.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GZ)
Figure pct01019
단계 1 - 벤질 N-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아제티딘-3-일]-N-메틸-카바메이트
DMA(15 mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(500 mg, 1.48 mmol, 중간체 H), 벤질 N-(아제티딘-3-일)-N-메틸-카바메이트(651 mg, 2.96 mmol), DABCO(165 mg, 1.48 mmol, 162 uL), NiBr2.glyme(324 mg, 1.05 mmol) 및 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 (1.35 g, 1.48 mmol)의 혼합물을 3회 탈기시켰다. 그런 다음 반응물 바이알을 파라필름으로 밀봉하고 하나의 청색 LED로부터 2cm 떨어진 곳에 놓고 25℃에서 14시간 동안 조사했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)(Rf = 0.50, PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(620 mg, 87% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.90 (m, 3H), 6.76 - 6.75(m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 477.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
THF(1.5 mL) 중 벤질 N-[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아제티딘-3-일]-N-메틸-카바메이트(200 mg, 418 umol), Pd/C(20.0 mg, 4.19 umol, 10 중량%)의 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(140 mg, 97% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 343.8 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[3-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]아제티딘-1-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HA)
Figure pct01020
단계 1 - Tert-부틸 4-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아제티딘-3-일]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(1 mL) 및 THF(1 mL)의 혼합 용매 중 3-[3-메틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(140 mg, 407 umol, 중간체 GZ) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(86.9 mg, 407 umol, CAS# 137076-22-3)의 용액에 KOAc(400 mg, 4.08 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 6분 동안 교반하였다. 그 후 NaBH(OAc)3(172 mg, 815 umol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 켄칭한 다음 진공에서 농축했다. 혼합물을 pre-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 150*25mm *10um; 이동상: [물(NH4HCO3) - CAN];B%: 33%-63%,8분)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 10% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+.
단계 2 -3-[3-메틸-4-[3-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]아제티딘-1-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL) 중 tert-부틸 4-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]아제티딘-3-일]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(22.0 mg, 40.6 umol)의 용액. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(17.0 mg, 75% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 441.0 (M+H)+.
7'-시클로펜틸-2'-메틸설포닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (중간체 HB)
Figure pct01021
단계 1 - 에틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]아세테이트
디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)아세테이트(1.00 g, 4.05 mmol, CAS# 61727-34-2)의 용액에 시클로펜탄아민(690 mg, 8.11 mmol, CAS# 1003-03-8) 및 TEA(820 mg, 8.11 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수(2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.10 g, 91% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 296 (M+H)+.
단계 2 - 7-시클로펜틸-2-메틸설파닐-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
THF(10 mL) 중의 에틸 2-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]아세테이트(1.00 g, 3.39 mmol)의 용액에 t-BuOK(1.14 g, 10.1mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 250.0 (M+H)+.
단계 3 - 7'-시클로펜틸-2'-메틸설파닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온
THF(5 mL) 중 NaH(5.01 g, 125 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액에 N-[비스(디메틸아미노)포스포릴]-N-메틸메탄아민(11.2 g, 62.5 mmol)을 첨가하고 THF(5 mL) 중의 1,2-디브로모에탄(11.7 g, 62.5 mmol, CAS# 106-93-4)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 7-시클로펜틸-2-메틸설파닐-5-H피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온(7.80 g, 31.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 1M HCl aq. (10 mL)로 25℃에서 켄칭한 후 EA (3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(7.5 g, 87% 수율)을 분홍색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.79 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (q, J = 4.0 Hz, 2H).
단계 4 - 7'-시클로펜틸-2'-메틸설포닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온
DCM(50 mL) 중 7'-시클로펜틸-2'-메틸설파닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온(5.15 g, 18.7 mmol)의 용액에 m-CPBA(11.3 g, 56.1 mmol, 85%)를 첨가했다. 그 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(30 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(3.00 g, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.96 - 488 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.95 (m, 4H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 307.7 (M+1)+.
4-[(7'-시클로펜틸-6'-옥소-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐클로라이드 (중간체 HC)
Figure pct01022
단계 1 - 2'-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-7'-시클로펜틸-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온
톨루엔(10 mL) 중 7'-시클로펜틸-2'-메틸설포닐-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온(1.00 g, 3.25 mmol, 중간체 HB), 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(895 mg, 3.90 mmol, 중간체 DE), 4Å 분자체(3.25 mmol), Cs2CO3 (3.18 g, 9.76 mmol), Pd(OAc)2 (73.0 mg, 325 umol) 및 BINAP (405 mg, 650 umol)을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 55%-85%,17분)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 20% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 457.2 (M+1)+.
단계 2 - 4-[(7'-시클로펜틸-6'-옥소-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐클로라이드
H2O(0.12 mL), ACN(2 mL) 및 AcOH(0.2 mL) 중 2'-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-7'-시클로펜틸-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온(85.0 mg, 186 umol)의 용액에 NCS(74.5 mg, 558 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(10 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 433.0 (M+1)+.
Tert-부틸 N-[4-(2-옥소에톡시)시클로헥실]카바메이트(중간체 HD)
Figure pct01023
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]카바메이트(500 mg, 1.93 mmol, 중간체 GH의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨)의 용액에 DMP( 1.23 g, 2.89 mmol, 895 uL)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 Na2S2O3 (20 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL X 3)으로 추출하고, NaHCO3(20 mL X 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)(Rf = 0.50, PE:EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물(490 mg, 98% 수율)을 갈색 유성 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 6.70 ( s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.75 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 4H).
3-[5-[1-[2-(4-아미노시클로헥속시)에틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HE)
Figure pct01024
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]에톡시]시클로헥실]카바메이트
DMF(1 mL) 및 THF(1 mL) 혼합 용매 중의 tert-부틸 N-[4-(2-옥소에톡시)시클로헥실]카바메이트(150 mg, 582 umol, 중간체 HD) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(186 mg, 408 umol, TFA, 중간체 DB)의 용액에 KOAc(572 mg, 5.83 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 6분 동안 교반하였다. 그 후, NaBH(OAc)3(247 mg, 1.17 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2.4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 켄칭한 다음 진공에서 농축했다. 혼합물을 pre-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 11%-41%, 9분)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 23% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 584.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[1-[2-(4-아미노시클로헥속시)에틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]에톡시]시클로헥실]카바메이트(100 mg, 171 umol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(20.0 mg, 19% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 484.1 (M+H)+.
1-[7-(4-피페리딜)-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 HF)
Figure pct01025
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이소퀴놀린-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
디옥산(2.0 mL) 및 물(0.2 mL) 중 1-(7-클로로이소퀴놀린-4-일)-3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(150 mg, 378 umol, 중간체 BM의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(140 mg, 454 umol, CAS# 286961-14-6)의 용액에 Xphos Pd G2(29.8 mg, 37.8 umol) 및 K3PO4 (160 mg, 757 umol)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 용액을 물(20 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 67% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 543.4 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-(4-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이소퀴놀린-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이소퀴놀린-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(160 mg, 294 umol)의 용액에 Pd/C(30 mg, 294 umol, 10 중량%)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 H2 벌룬(15 psi) 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 THF(50 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(130 mg, 72% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 545.2 (M+H)+.
단계 3 - 1-(7-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
TFA(1.0 mL) 및 TfOH(0.05 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이소퀴놀린-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40.0 mg , 73.4 umol) 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반했다. 완료 시, 잔류물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18, 150mm*25mm*10um; 이동상: [물(0.225% FA)-MeCN]; B%: 1%-15%, 11.5분)로 정제하고, 그런 다음 Prep-HPLC(컬럼: Waters xbridge, 150mm*25mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-MeCN]; B%: 0%-26%, 11분)로 추가 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.03 mg, 4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 Hz) δ 10.53 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H ), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz , 2H), 3.00 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 325.0 (M+H)+.
1-[7-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]-4-이소퀴놀릴] 헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 HG)
Figure pct01026
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]카르바메이트
DMF(1 mL) 및 THF(1 mL) 중 1-[7-(4-피페리딜)-4-이소퀴놀릴]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(134 mg, 305 umol, TFA, 중간체 HF), TEA(30.9 mg, 305 umol) 및 HOAc(36.7 mg, 611 umol)의 용액에 tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카르바메이트(82.9 mg, 305 umol, 중간체 DP)를 -10℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에 -10℃에서 NaBH(OAc)3(97.1 mg, 458 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.05 mL)로 켄칭했다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 15분)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 4.88 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 7H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.63 - 2.41 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 5H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.30 - 1.09 (m, 5H).
단계 2 - 1-[7-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]-4-이소퀴놀릴] 헥사히드로피리미딘-2,4-디온
HCl/EtOAc(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-7-이소퀴놀릴]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트(100 mg, 172 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(89 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 480.1 (M+H)+.
1-[7-(4-피페리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 HH)
Figure pct01027
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 DME(50 mL) 중의 1-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사히드로피리미딘-2,4-디온(498 mg, 1.61 mmol, 중간체 AZ), tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트(553 mg, 2.10 mmol, CAS# 180695-79-8), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (36.1 mg, 32.2 umol), NiCl2·dtbbpy (19.2 mg, 48.3 umol), TTMSS (400 mg, 1.61 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(345 mg, 3.22 mmol)을 첨가했다. 반응물을 교반하고 4 x 50W[455 nm] 청색 LED 램프(3cm 거리)를 조사하고 냉각수로 반응 온도를 14시간 동안 25℃로 유지했다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여과된 케이크를 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 33% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 5H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.54 (m, J = 4.4, 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2 - 1-[7-(4-피페리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
HCl/EtOAc(4 mL) 중의 tert-부틸 4-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 532 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(186 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 314.0 (M+H)+.
1-[7-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 HI)
Figure pct01028
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트
DMF(1 mL) 및 THF(1 mL) 중의 1-[7-(4-피페리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(103 mg, 294 umol, HCl, 중간체 HH), TEA(29.8 mg, 294 umol) 및 HOAc(35.4 mg, 589 umol)의 용액에 tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]카르바메이트(80 mg, 294 umol, 중간체 DP)를 -10℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에 -10℃에서 NaBH(OAc)3(93.7 mg, 442 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.05 mL)로 켄칭했다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(FA) - ACN]; B%: 1%-30%, 15분)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 5.38 - 4.84 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H).
단계 2 - 1-[7-[1-[[4-(2-아미노에톡시)시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
HCl/EtOAc(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]카바메이트(70.0 mg, 123 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(60 mg, 96% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 469.4 (M+H)+.
Tert-부틸 6-(3-옥소프로폭시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 HJ)
Figure pct01029
단계 1 - Tert-부틸 6-알릴옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(20 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.00 g, 4.69 mmol, CAS# 1147557-97-8)의 용액에 NaH(375 mg, 9.38 mmol, 60% 순도) 및 3-브로모프로프-1-엔(850 mg, 7.03 mmol, CAS# 106-95-6)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 염수(100 mL)로 세척하고 DCM(50 mL)으로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(1.08 g, 90% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99 - 5.84 (m, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 5H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 6-(3-히드록시프로폭시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(12 mL) 중의 tert-부틸 6-알릴옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.08 g, 4.26 mmol)의 용액에 9-BBN(0.5 M, 25.58 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 탈이온수(1 mL) 및 NaOH(3 M, 6 mL)를 첨가하였다. 그 후, H2O2(4.77 g, 39.2 mmol, 28% 용액)를 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 69% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 6-(3-옥소프로폭시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 6-(3-히드록시프로폭시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(200 mg, 737 umol)의 용액에 DMP(375 mg, 884 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3·5H2O(10 mL)로 켄칭한 다음, DCM(3 X 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 45% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
3-[5-[1-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)프로필]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘 -2,6-디온 (중간체 HK)
Figure pct01030
단계 1 - Tert-부틸 6-[3-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]프로폭시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(2 mL)와 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(60.0 mg, 131 umol, TFA 염, 중간체 DB) 및 tert-부틸 6-(3-옥소프로폭시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(35.4 mg, 131 umol, 중간체 HJ)의 용액에 KOAc(129 mg, 1.31 mmol) 및 NaBH(OAc)3(55.7 mg, 262 umol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 0℃에서 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 12%-42%,9분)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 596.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[1-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)프로필]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1- 일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 6-[3-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]프로폭시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50.0 mg, 83.9 umol)의 용액에 TFA(2.31 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(50.0 mg, 97% 수율, TFA 염)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 496.2 (M+H)+.
벤질 N-[2-(4-피페리딜옥시)에틸]카바메이트 (중간체 HL)
Figure pct01031
단계 1 - 벤질 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(8 mL) 중 벤질 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 1.70 mmol, CAS# 95798-23-5)의 용액에 NaH(136 mg, 3.40 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 부분적으로 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 벤질 2,2-디옥소옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트(437 mg, 1.70 mmol, CAS# 1215021-54-7)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(30 mL)로 세척하고 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 46% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.20 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H). LCMS (ESI+) m/z 401.1 (M+Na)+.
단계 2 - 벤질 N-[2-(4-피페리딜옥시)에틸]카르바메이트
DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 290 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(110 mg, 96% 수율, TFA)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 279.2 (M+H)+.
3-[5-[4-[[4-(2-아미노에톡시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HM)
Figure pct01032
단계 1 - 벤질 N-[2-[[1-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]-4-피페리딜]옥시]에틸]카바메이트
THF(2 mL)와 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액 중 벤질 N-[2-(4-피페리딜옥시)에틸]카르바메이트(110 mg, 280 umol, TFA, 중간체 HL) 및 1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드(103 mg, 280 umol, 중간체 DM)의 용액에 KOAc(275 mg, 2.80 mmol) 및 NaBH(OAc)3(118 mg, 560 umol)을 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 0℃에서 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 0%-30%,9분)로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 33% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 633.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[4-[[4-(2-아미노에톡시)-1-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일] 피페리딘-2,6-디온
THF(3 mL) 중의 벤질 N-[2-[[1-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]-4-피페리딜]옥시]에틸]카바메이트(60.0 mg, 94.8 umol)의 용액에 Pd/C(40.0 mg, 94.8 umol, 10 중량%)를 N2 하에서 첨가하였다. 그 현탁액을 진공에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H2(20 psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(30 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 499.2 (M+H)+.
8-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 HN)
Figure pct01033
단계 1 - 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸-피리미딘-4-아민
디옥산(100 mL) 중의 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(5.00 g, 21.9 mmol, CAS# 36082-50-5) 용액에 시클로펜탄아민(2.24 g, 26.3 mmol, CAS# 1003-03-8)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(100 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(7.50 g, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H).
단계 2 - 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-아민
DMF(20 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-시클로펜틸-피리미딘-4-아민(2.00 g, 7.23 mmol)의 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후 NaSMe(1.29 g, 18.4 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 다음 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(2.00 g, 95% 수율)을 회백색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H).
단계 3 - 메틸 (E)-3-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트
DMF(20 mL) 중 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-아민(2.00 g, 6.94 mmol), TEA(2.11 g, 20.8 mmol), Pd(PPh3)4 (801 mg, 693 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 메틸 프로프-2-에노에이트(3.11 g, 36.1 mmol, CAS# 96-33-3)를 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(1.37 g, 67% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.2, 15.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H).
단계 4 - 8-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
NMP(10 mL) 중 메틸 (E)-3-[4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트(1.00 g, 3.41 mmol)의 용액에 DBU(2.59 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(20 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(484 mg, 54% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 262.0 (M+1)+.
4-[[8-시클로펜틸-6-(다이플루오로메틸)-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 HO)
Figure pct01034
단계 1 - 6-[클로로(디플루오로)메틸]-8-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 드라이 ACN(10 mL) 중 8-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.00 g, 3.83 mmol, 중간체 HN), (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(2.09 g, 8.60 mmol, CAS# 2834-23-3), 1-옥시도-4-페닐-피리딘-1-이움(1.31 g, 7.65 mmol) 및 Ru(bpy)3Cl2.6H2O (28.6 mg, 38.2 umol)을 첨가했다. 상기 바이알을 밀봉하고 질소를 첨가한 후 두었다. 냉각수로 반응 온도를 14시간 동안 25℃로 유지하면서 반응물을 교반하고 4 x 50W[455 nm] 청색 LED 램프(3cm 거리)를 조사했다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 35%-85%, 30분)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g, 83% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 5.87 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 346.0 (M+H)+.
단계 2 - 8-시클로펜틸-6-(다이플루오로메틸)-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
MeOH(12 mL) 중 6-[클로로(디플루오로)메틸]-8-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.10 g, 3.18 mmol)의 용액에 Na2CO3 (505 mg, 4.77 mmol) 및 Pd/C (600 mg, 3.18 mmol, 10 중량%)를 첨가했다. 그 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(990 mg, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.61 - 2.60 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 311.9 (M+H)+.
단계 3 - 8-시클로펜틸-6-(다이플루오로메틸)-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DCM(10 mL) 중 8-시클로펜틸-6-(디플루오로메틸)-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(990 mg, 3.18 mmol)의 용액에 m-CPBA(968 mg, 4.77 mmol, 85% 용액)을 0℃에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 Na2S2O3·5H2O(50 mL)로 켄칭하고, NaHCO3 용액(3 X 50 mL)으로 세척하고, DCM(3 X 50 mL)으로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수(3 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=62/38)로 정제하여 표제 화합물(500mg, 4% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 7.20 - 6.87 (m, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 344.0 (M+H)+.
단계 4 - 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-시클로펜틸-6-(디플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
i-PrOH(5 mL) 중의 8-시클로펜틸-6-(다이플루오로메틸)-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(500 mg, 1.46 mmol)과 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(667 mg, 2.91 mmol, 중간체 DE)의 용액에 TFA(1.66 g, 14.56 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O(30 mL)로 희석하고, EA(3 X 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=63/37)로 정제하여 표제 화합물(195 mg, 27% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 - 9.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 1H), 5.78 - 5.48 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.36 (m, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 493.1 (M+H)+.
단계 5 - 4-[[8-시클로펜틸-6-(디플루오로메틸)-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
ACN(2 mL), AcOH(200 uL) 및 H2O(20 uL)의 혼합 용매 중 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-시클로펜틸-6-(디플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(195 mg, 395 umol)의 용액에 NCS(158 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 어두운 환경 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(3 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=85/15)로 정제하여 표제 화합물(165 mg, 88% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.04 - 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 468.7 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-(3-포르밀시클로부톡시)에틸]카바메이트(중간체 HP)
단계 1 - 3-(벤질옥시메틸)시클로부탄올
-70℃에서 교반하면서 THF(50 mL) 중의 3-(벤질옥시메틸)시클로부타논(5.00 g, 26.2 mmol, CAS# 172324-67-3)의 용액에 리튬 용액;트리섹-부틸보라누이드(9.99 g, 52.5 mmol)을 적가하고, 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃로 가온되도록 하였다. 완료 시, 반응물을 포화 중탄산나트륨(30 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 2N HCl 수용액(30 mL)으로 산성화하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=10/1)로 정제하여 표제 화합물(3.50 g, 69% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H).
단계 2 - [3-(벤질옥시메틸)시클로부틸] 4-니트로벤조에이트
THF(100 mL) 중 3-(벤질옥시메틸)시클로부탄올(3.50 g, 18.2 mmol) 및 4-니트로벤조산(6.08 g, 36.4 mmol, CAS# 1044278-58-1)의 용액에 PPh3(9.55 g, 36.4 mmol)을 첨가했다. 그런 다음 THF(60 mL) 중의 DEAD(6.34 g, 36.4 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(50 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 유기액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA = 92/8)로 정제하여 표제 화합물(3.00 g, 48% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.28 (m, 2H), 8.24 - 8.20 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.37 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H).
단계 3 - 3-(벤질옥시메틸)시클로부탄올
디옥산(30 mL)과 H2O(15 mL)의 혼합물 중 [3-(벤질옥시메틸)시클로부틸] 4-니트로벤조에이트(3 g, 8.79 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(737 mg, 17.5 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고, EA(3 X 50 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.69 g, 100% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H).
단계 4 - 에틸 2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]아세테이트
DCM(40 mL) 중의 3-(벤질옥시메틸)시클로부탄올(1.69 g, 8.79 mmol)의 용액에 디아세톡시로듐(388 mg, 879 umol) 및 에틸 2-디아조아세테이트(4.01 g, 35.1 mmol, CAS# 623-73-4)를 첨가했다. 그 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 DCM(3 X 50 mL)으로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수(3 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과된 액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=100/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(2.40 g, 98% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 1.31 - 1.29 (m, 3H).
단계 5 - 2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]아세트아미드
MeOH(20 mL) 중의 에틸 2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]아세테이트(2.40 g, 8.62 mmol)의 용액에 NH3.H2O (35.6 g, 284 mmol, 28% 용액)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축한 다음, EA(20 mL)에 용해하고, H2O(30 mL)로 희석하고, EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수(3 X 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.60 g, 74% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 4H).
단계 6 - 2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]에탄아민
THF(18 mL) 중의 2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]아세트아미드(1.60 g, 6.42 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (10 M, 6.42 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 MeOH(3 X 10 mL)로 켄칭하고, 20분 동안(3회) 환류한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.50 g, 99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 236.1 (M+H)+.
단계 7 - Tert-부틸 N-[2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]에틸]카바메이트
DCM(20 mL) 중의 2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]에탄아민(1.50 g, 6.37 mmol)의 용액에 TEA(967 mg, 9.56 mmol) 및 Boc2O(1.53 g, 7.01 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=40/1)로 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 46% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
단계 8 - Tert-부틸 N-[2-[3-(히드록시메틸)시클로부톡시]에틸]카르바메이트
MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[3-(벤질옥시메틸)시클로부톡시]에틸]카르바메이트(430 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Pd/C(400 mg, 1.28 mmol, 10 중량%) 및 Pd(OH)2(430 mg, 612 umol, 20 중량%)를 Ar 분위기 하에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 H2(50 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(310 mg, 98% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.41 (q, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 9 - Tert-부틸 N-[2-(3-포르밀시클로부톡시)에틸]카르바메이트
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[3-(히드록시메틸)시클로부톡시]에틸]카바메이트(310 mg, 1.26 mmol)의 용액에 DMP(803 mg, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 Na2S2O3·5H2O(10 mL)로 켄칭하고, NaHCO3 용액(3 X 20 mL)으로 세척하고, DCM(3 X 20 mL)으로 추출했다. 유기층을 염수(3 X 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(307 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
3-[5-[1-[[3-(2-아미노에톡시)시클로부틸]메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HQ)
Figure pct01036
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[3-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1- 피페리딜]메틸]시클로부톡시]에틸]카바메이트
THF(8 mL) 및 DMF(2 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 N-[2-(3-포르밀시클로부톡시)에틸]카르바메이트(307 mg, 1.26 mmol, 중간체 HP) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4- 피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(575 mg, 1.26 mmol, TFA, 중간체 DB)의 용액에 TEA(255 mg, 2.52 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 후 AcOH(227 mg, 3.79 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 -10℃에서 25분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(534 mg, 2.52 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(3 mL)로 켄칭한 다음, 혼합물을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상(0.1% TFA)으로 정제하여 표제 화합물(187 mg, 27% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 6H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 570.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[1-[[3-(2-아미노에톡시)시클로부틸]메틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]메틸]시클로부톡시]에틸]카르바메이트(80.0 mg, 140 umol)의 용액에 TFA(308 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(80.0 mg, 97% 수율, TFA)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 470.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HR)
Figure pct01037
단계 1 - Tert-부틸-4-[[메틸-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(2 mL) 중 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(100 mg, 440 umol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), tert-부틸 4-(메틸아미노메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 440 umol, CAS# 138022-02-3), Cs2CO3 (287 mg, 880 umol), 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(38.0 mg, 44.0 umol) 및 4Å 분자체의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 55% - 70%, 26분)로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 33% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.65 - 1.65 (m, 1H), 1.69 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.04 - 0.95 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 374.2 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[[[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1 mL) 중 tert-부틸 4-[[메틸-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 454 umol)의 용액에 t-BuOK(92.0 mg, 817 umol)를 -10℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, THF(1 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(225 mg, 590 umol, 중간체 G)를 -10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, H2O(8 mL)로 희석하고, EA(2 X 5 mL)로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수(2 X 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(274 mg, 100% 수율)을 적색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 606.2 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TfOH(0.3 mL) 중 tert-부틸 4-[[[1-[1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 446 umol)의 용액에 TFA(3.70 g, 32.4 mmol, 2.4 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(170 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 386.2 (M+H)+.
단계 4 - Tert-부틸 4-[[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(1 mL) 중 3-[3-메틸-4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(170 mg, 441 umol)의 용액에 TEA(134 mg, 1.32 mmol, 185 uL) 및 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(106 mg, 485 umol, 112 uL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 87% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.17 (s, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 486.0 (M+H)+.
단계 5 - 3-[3-메틸-4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(0.5 mL) 중의 tert-부틸 4-[[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(90.0 mg, 185 umol)의 용액에 TFA(578 mg, 5.06 mmol, 375 uL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(71 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 386.3 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[메틸-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]메틸]아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HS)
Figure pct01038
단계 1 - Tert-부틸 4-[4-[[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-메틸-아미노] 메틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(3 mL) 중의 3-[3-메틸-4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(71 mg, 184 umol, 중간체 HR) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(367 mg, 1.84 mmol, CAS# 79009-07-3)의 용액에 KOAc(362 mg, 3.68 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(390 mg, 1.84 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%,10분)로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 67% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 5H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.66 - 1.58 (m, 6H), 1.45 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-[메틸-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]메틸]아미노]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-메틸-아미노]메틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 mg, 52.8 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(24 mg, 98% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 469.3 (M+H)+.
Tert-부틸 6-(2-옥소에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (중간체 HT)
Figure pct01039
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 6-(2-히드록시에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(250 mg, 971 umol, 중간체 FE의 단계 1 내지 2를 통해 합성됨)의 용액에 DMP(535 mg, 1.26 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(0.1 mL)로 켄칭한 후, H2O(5 mL)로 희석하고 EA(10 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL X 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(248 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 - 9.51 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (d, J = 18.6 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
3-[5-[1-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)에틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HU)
단계 1 - Tert-부틸 6-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(0.5 mL), DMF(0.5 mL) 중 tert-부틸 6-(2-옥소에톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(240 mg, 940.μmol, 중간체 HT), 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(284 mg, 752 umol, HCl, 중간체 DB)의 용액에 KOAc(923 mg, 9.40 mmol) 및 NaBH(OAc)3(398 mg, 1.88 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 23%-53%, 9분)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(100 mg, 12% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 583.0 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[1-[2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)에틸]-4-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(0.4 mL) 중 tert-부틸 6-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]에톡시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(80 mg, 137 umol)의 용액에 TFA(616 mg, 5.40 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(65 mg, 79% 수율, TFA)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 482.7 (M+H)+.
1-[4-[4-(2-아미노에틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 HV)
Figure pct01041
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]에틸]카바메이트
디옥산(5 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(500 mg, 1.28 mmol, 중간체 DS), tert-부틸 N-[2-(4-피페리딜)에틸]카바메이트(293 mg, 1.28 mmol, CAS# 165528-81-4), 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H 이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐(165 mg, 192 umol, CAS# 1435347-24-2) 및 Cs2CO3 (837 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 세 번 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 29% 수율)을 옅은 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 537.4 (M+H)+.
단계 2 - 1-[4-[4-(2-아미노에틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(0.8 mL) 및 TfOH(0.1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]에틸]카바메이트(50 mg, 93.1 umol)의 용액. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하고 DMSO(1 mL) 및 DIEA를 pH=8이 될 때까지 첨가했다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 동결건조하여 표제 화합물(30 mg, 17% 수율)을 옅은 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 317.0 (M+H)+.
스피로[2.4]헵탄-7-아민 (중간체 HW)
Figure pct01042
단계 1 - 스피로[2.4]헵탄-7-올
EtOH(40 mL) 중의 스피로[2.4]헵탄-7-온(4.50 g, 40.8 mmol, CAS# 5771-32-4)의 용액에 NaBH4(3.91 g, 103 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA(400 mL)로 희석하고, 물(200 mL X 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.91 g, 63% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 3H).
단계 2 - 2-스피로[2.4]헵탄-7-일이소인돌린-1,3-디온
THF(60 mL) 중의 스피로[2.4]헵탄-7-올(2.40 g, 21.4 mmol), 이소인돌린-1,3-디온(3.78 g, 25.6 mmol, CAS# 85-41-6) 및 PPh3(8.42 g, 32.0 mmol)에 DIAD(6.49 g, 32.0 mmol)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물에 얼음물(100 mL)을 첨가했다. 혼합물을 EA(200 mL)로 추출하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 32% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 4H), 4.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 1H).
단계 3 - 스피로[2.4]헵탄-7-아민
THF(30 mL) 중의 2-스피로[2.4]헵탄-7-일이소인돌린-1,3-디온(1.4 g, 5.8 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(1.66 g, 33.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 THF(30 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(550 mg, 85% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 1H), 0.49 - 0.29 (m, 3H).
4-[(6-클로로-7-옥소-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 HX)
Figure pct01043
단계 1 - 5-브로모-2-클로로-N-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-4-아민
ACN(15 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(983 mg, 4.32 mmol, CAS# 36082-50-5) 및 TEA(567 mg, 5.61 mmol)의 용액에 스피로[2.4]헵탄-7-아민(480 mg, 4.32 mmol, 중간체 HW)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(50 mL X 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 30/1)로 정제하여 표제 화합물(505 mg, 38% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 303.7 (M+H)+.
단계 2 - N2-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-5-브로모-N4-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-2,4-디아민
IPA(10 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-4-아민(450 mg, 1.49 mmol) 및 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(375 mg, 1.64 mmol, 중간체 DE)의 용액에 TFA(3.39 g, 29.7 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(70 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 54% 수율)을 적색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 496.9 (M+H)+.
단계 3 - 메틸 (E)-3-[2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-4-(스피로[2.4]헵탄-7-일아미노) 피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트
DMF(3.5 mL) 중 N2-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-5-브로모-N4-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-2,4-디아민(340 mg, 686 umol), TEA(208 mg, 2.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (158 mg, 137 umol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트(0.54 g, 6.27 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(50 mL)로 희석하고 EA(70 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL X 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 58% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 501.3 (M+H)+.
단계 4 - 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMF(3 mL) 중 메틸 (E)-3-[2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-4-(스피로[2.4]헵탄-7-일아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트(180 mg, 359 umol)의 용액에 t-BuOK(121 mg, 1.08 mmol)를 25℃에서 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(40 mL)로 희석했다. 유기층을 물(30 mL X 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 47% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 469.6 (M+H)+.
단계 5 - 4-[(6-클로로-7-옥소-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
HOAc(0.1 mL) 및 ACN(1 mL) 중 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(80.0 mg, 170 umol)의 용액에 NCS(91.1 mg, 682 umol) 및 H2O(30.7 ug, 1.71 umol)를 암실에서 첨가했다. 반응물을 암실에서 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(50 mL)로 희석했다. 유기층을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 73% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+.
Tert-부틸 4-(4-피페리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 HY)
Figure pct01044
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-피리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(50 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 46.5 mmol, CAS# 123855-51-6), 피리딘-4-올(4.42 g, 46.5 mmol, CAS# 626-64-2), PPh3(25.0 g, 93.0 mmol), DIAD(19.0 g, 93.0 mmol, 18.0 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지한 후 그 혼합물을 25℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 DCM(3 X 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(4.9 g, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 293.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-(4-피페리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH(20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 6.84 mmol), PtO2(1.55 g, 6.84 mmol), HOAc(8.40 g, 140 mmol, 8.00 mL)의 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.00 g, 82% 수율, HOAc 염)을 백색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.35 - 4.85 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.66 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 - 0.93 (m, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 299.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-(4-피페리딜메톡시)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HZ)
Figure pct01045
단계 1 - Tert-부틸 4-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피페리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 168 umol, 중간체 HY), 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(150 mg, 661 umol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), Cs2CO3 (1.35 g, 4.13 mmol), 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(71.0 mg, 83.0 umol) 및 4Å 분자체를 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 65%-95%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 9% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 445.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 225 umol)의 용액에 t-BuOK(46 mg, 405 umol) 및 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(112 mg, 293 umol, 중간체 CY)를 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고, H2O(8 mL)로 희석하고, EA(2 X 5 mL)로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수(2 X 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 77% 수율)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 676.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-(4-피페리딜메톡시)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(0.8 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 44.4 umol)의 용액에 TfOH(170 mg, 1.13 mmol, 100 uL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 0:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 456.1 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (중간체 IA)
Figure pct01046
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]-N-메틸-카바메이트
THF(4 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]카르바메이트(400 mg, 781 umol, 중간체 DP의 단계 1 내지 6을 통해 합성됨)의 용액에 NaH(93.8 mg, 2.34 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액) 및 MeI(389 uL, 6.25 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 NH4Cl(3 mL)로 켄칭한 후 물 (50 mL)로 세척하고 EA (50 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=100:3 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 73% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 3.57 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[4-(히드록시메틸)시클로헥속시]에틸]-N-메틸-카르바메이트
THF(3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]시클로헥속시]에틸]-N-메틸-카바메이트(300 mg, 570 umol)의 용액에 TBAF(1 M, 855 uL)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=20:1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 91% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (s, 2H), 3.46 - 3.45 (m, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.05 - 0.91 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]-N-메틸-카르바메이트
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-(히드록시메틸)시클로헥속시]에틸]-N-메틸-카바메이트(50.0 mg, 174 umol)의 용액에 DMP(110 mg, 261 umol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 티오황산나트륨 5수화물(5 mL) 및 NaHCO3(5 mL)으로 켄칭한 다음, DCM(10 mL X 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물(30.0mg, 60% 수율)을 황색 오일로 생성했다.
3-[3-메틸-5-[1-[[4-[2-(메틸아미노)에톡시]시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IB)
Figure pct01047
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]-N-메틸-카바메이트
THF(1 mL) 중 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(38.4 mg, 84.1 umol, TFA, 중간체 DB)의 용액에 TEA(14.6 uL, 105 umol)를 첨가했다. 이어서, tert-부틸 N-[2-(4-포르밀시클로헥속시)에틸]-N-메틸-카바메이트(30.0 mg, 105 umol, 중간체 IA) 및 HOAc(6.01 uL, 105 umol)를 첨가하고, 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음으로 NaBH(OAc)3(33.4 mg, 158 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(10.0 mg, 16% 수율)을 무색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 612.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-5-[1-[[4-[2-(메틸아미노)에톡시]시클로헥실]메틸]-4-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일] 피페리딘-2,6-디온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-1-피페리딜]메틸]시클로헥속시]에틸]-N-메틸-카바메이트(10.0 mg, 16.3 umol)의 용액에 TFA(0.2 mL, 2.70 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(10.0 mg, 97% 수율, TFA)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 512.2 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[5-[(2-클로로아세틸)아미노]펜틸]카르바메이트 (중간체 IC)
Figure pct01048
THF(5 mL) 중 tert-부틸 N-(5-아미노펜틸)카르바메이트(500 mg, 2.47 mmol, 514u l, CAS# 51644-96-3)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(418 mg, 3.71 mmol, 29.0 uL, CAS#79-04-9)를 첨가하고 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(500 mg, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 178.9 (M+H)+.
N-(5-아미노펜틸)-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드 (중간체 ID)
Figure pct01049
단계 1 - Tert-부틸 N-[5-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]펜틸]카르바메이트
THF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[(2-클로로아세틸)아미노]펜틸]카르바메이트(500 mg, 1.79 mmol, 중간체 IC) 및 4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)의페놀(206 mg, 538 umol, 중간체 IE)의 용액에 NaOH(322 mg, 8.07 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 희석한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물(183 mg, 16% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 12H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.19 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 626.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[5-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]펜틸]카르바메이트
THF(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[5-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]펜틸]카바메이트(173 mg, 276 umol)의 용액에 Pd/C(2.00 mg, 2.76 umol, 10 중량%)를 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 H2 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(48.0 mg, 38% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 347.9 (M-100)+.
단계 3 - N-(5-아미노펜틸)-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드
TFA(1 mL) 및 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 N-[5-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]펜틸]카르바메이트(48.0 mg, 107 umol)의 용액. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(37.0 mg, 74% 수율, TFA)을 무색 유성 액체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 347.9 (M+H)+.
4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페놀 (중간체 IE)
Figure pct01050
디옥산(150 mL) 및 H2O(30 mL) 중의 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(9.50 g, 22.8 mmol, CAS# 2152673-80-6), 4-브로모페놀(3.94 g, 22.8 mmol, CAS# 106-41-2), K2CO3 (9.44 g, 68.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.86 g, 2.28 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EA(200 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaCl(200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(7 g, 79% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 12H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 13.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 384.2(M+H) +.
Tert-부틸 N-[2-[2-[(2-클로로아세틸)아미노]에톡시]에틸]카르바메이트 (중간체 IF)
Figure pct01051
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]카르바메이트(500 mg, 2.45 mmol, CAS# 127828-22-2)의 용액에 TEA(743 mg, 7.34 mmol)을 첨가했다. 이어서, DCM(3 mL) 중 2-클로로아세틸 클로라이드(331.75 mg, 2.94 mmol, CAS#79-04-9)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석하고 물(50 mL X 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(610 mg, 88% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드 (중간체 IG)
Figure pct01052
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에틸] 카바메이트
DMF(4 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[(2-클로로아세틸)아미노]에톡시]에틸]카르바메이트(246 mg, 876 umol, 중간체 IF) 및 4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페놀(120 mg, 312 umol, 중간체 IE)의 용액에 Cs2CO3(305 mg, 938 umol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고 물(30 mL X 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하였다. 그런 다음, 미정제 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150 * 25 mm * 10 um; 이동상: [물 (FA) - ACN]; B%: 66%-96%, 10분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(196 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (m, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 8H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.05 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.42 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에틸]카바메이트
MeOH(4 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에틸]카르바메이트(100 mg, 159 umol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 159 umol, 10 중량%)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 이어서, 혼합물을 H2(15 Psi) 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 MeOH(10 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(59 mg, 82% 수율)을 무색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 350.0 (M+H)+.
단계 3 - N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드
HCl/EtOAc(4 M, 4 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에틸]카르바메이트(59 mg, 131 umol)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(45 mg, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 350.0 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2-클로로아세틸)아미노]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트 (중간체 IH)
Figure pct01053
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]카르바메이트(500 mg, 2.01 mmol, CAS# 153086-78-3)의 용액에 TEA(840 uL, 6.04 mmol)를 첨가했다. 이어서, DCM(2 mL) 중의 2-클로로아세틸 클로라이드(192 uL, 2.42 mmol, CAS# 79-04-9) 용액을 0℃에서 적가하고, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(40 mL X 3)로 세척하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물(550 mg, 84% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드 (중간체 II)
Figure pct01054
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2-클로로아세틸)아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(474 mg, 1.46 mmol, 중간체 IH) 및 4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페놀(280 mg, 730 umol, 중간체 IE)의 용액에 Cs2CO3(713 mg, 2.19 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 EA(40 mL)로 희석하고 물(30 mL X 3)로 세척하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=20:1 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 7H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.38 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.44 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 672.5 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]에틸] 카바메이트
MeOH(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트(150 mg, 223 umol)의 용액에 Pd/C(50.0 mg, 10 중량%)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탈기시키고 H2로 3회 충전한 다음, H2(15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg, 90% 수율)을 백색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 494.0 (M+H)+.
단계 3 - N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드
HCl/디옥산(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(50.0 mg, 101 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(40.0 mg, 91% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 394.0 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-5-[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IJ)
Figure pct01055
단계 1 - Tert-부틸 4-[[1-[3-(메틸아미노)-4-니트로-페닐]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
DMSO(12 mL) 중의 5-플루오로-N-메틸-2-니트로-아닐린(498 mg, 2.93 mmol, CAS# 120381-42-2), TEA(889 mg, 8.79 mmol, 1.22 mL) 및 tert-부틸 4-(4-피페리딜옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 3.52 mmol, CAS# 845305-83-1)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EA(90 mL)로 희석하고 물(30 mL X 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.05 g, 82% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.47 - 6.36 (m, 1H), 5.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 2H)
단계 2 - Tert-부틸 4-[[1-[4-아미노-3-(메틸아미노)페닐]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-[3-(메틸아미노)-4-니트로-페닐]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.30 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg, 2.30 mmol, 10 중량%)을 Ar 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 이어서, 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(853 mg, 91% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.68 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 4-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
ACN(10 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-[4-아미노-3-(메틸아미노)페닐]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg, 1.98 mmol) 및 CDI(480 mg, 2.97 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 ACN(5 mL)을 제거했다. 이어서, 그 혼합물을 물(80 mL)에 적가하고 여과하였다. 여과된 케이크를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(680 mg, 79% 수율)을 보라색 고체로 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.26 (m, 2H).
단계 4 - Tert-부틸 4-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(7 mL) 중의 tert-부틸 4-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.39 mmol) 및 tBuOK(234 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(797 mg, 2.09 mmol, 중간체 G)의 혼합물을 상기 용액에 적가하고 그 혼합물을 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EA(80 mL)로 희석하고 유기층을 물(50 mL X 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=1:1 내지 1:3 내지 0:1)로 정제하여 녹색 고체로서 표제 화합물(900 mg, 97% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 - 1.27 (m, 2H).
단계 5 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(3 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 453 umol) 및 TfOH(1.02 g, 6.80 mmol, 0.6 mL)의 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(251 mg, 99% 수율, TFA)을 적색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 441.9 (M+H)+.
3-[5-[4-[[1-(3-아미노프로필)-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IK)
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]프로필]카바메이트
DMF(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 3-[3-메틸-2-옥소-5-[4-(4-피페리딜옥시)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(250 mg, 450 umol, TFA, 중간체 IJ), TEA(136 mg, 1.35 mmol) 및 HOAc(108 mg, 1.80 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-(3-옥소프로필)카르바메이트(169 mg, 975 umol, 중간체 GM)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(143 mg, 675 umol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.2 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 250*50mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 51% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 5.39 - 5.16 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
단계 2 - 3-[5-[4-[[1-(3-아미노프로필)-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일] 피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]옥시]-1-피페리딜]프로필]카바메이트(35.0 mg, 58.4 umol) 및 TFA(359 mg, 3.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(35.8 mg, 99% 수율, TFA)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 498.9 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(중간체 IL)
Figure pct01057
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-(4-피리딜메톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
THF(5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]에틸]카바메이트(500 mg, 2.01 mmol, CAS# 139115-92-7)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하였다. 이어서, NaH(160 mg, 4.01 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 혼합물에 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-(브로모메틸)피리딘(345 mg, 2.01 mmol, CAS# 54751-01-8)을 첨가하고 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(10mL)와 함께 처리한 다음, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 250*50mm*10um; 이동상: [물(수산화암모늄 v/v)-ACN];B%:18%-48%,8분)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(200 mg, 28% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 341.2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
EtOH(5 mL) 및 AcOH(525 mg, 8.74 mmol) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(4-피리딜메톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(170 mg, 499 umol)의 용액에 PtO2(113 mg, 499 umol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 그 혼합물을 H2(15 Psi) 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 - 4.94 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 8H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 6H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.33 - 1.23 (m, 1H).
1-[4-[4-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시메틸]-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 IM)
Figure pct01058
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일)]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(150 mg, 432 umol, 중간체 IL), 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(134 mg, 346 umol, 중간체 DS), Cs2CO3 (564 mg, 1.73 mmol) 및 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(37.2 mg, 43.2 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 29%-59%,15분)로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 24% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 655.2 (M+1)+.
단계 2 - 1-[4-[4-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시메틸]-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(1.2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피르-이미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트(70.0 mg, 106 umol)의 용액에 TfOH(0.396 mg, 2.64 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(45.0 mg, 96% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 435.1 (M+1)+.
Tert-부틸 N-[3-[(2-클로로아세틸)아미노]프로필]카바메이트 (중간체 1N)
Figure pct01059
THF(10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카바메이트(1.00 g, 5.74 mmol, CAS# 75178-96-0)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(1.30 g, 11.4 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고 EA(3 X 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.00 g, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.29 (m, 1 H) 4.16 - 4.08 (m, 6 H) 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 1.80 - 1.63 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H).
N-(3-아미노프로필)-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드 (중간체 IO)
Figure pct01060
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]프로필]카바메이트
DMF(5 X 2 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[(2-클로로아세틸)아미노]프로필]카바메이트(5 X 100 mg, 5 X 398 umol, 중간체 IN)의 용액에 NaOH(5 X 63.8 mg, 5 X 1.60 mmol) 및 4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페놀(5 X 45.8 mg, 5 X 119 umol, 중간체 IE)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EA(3 X 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 14% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.46 - 7.42 (m, 2 H) 7.41 - 7.28 (m, 10 H) 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 5.44 - 5.36 (m, 4 H) 4.54 (s, 2 H) 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) 1.69 - 1.66 (m, 2 H) 1.46 - 1.43 (m, 9 H). LC-MS (ESI+) m/z 598.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]프로필]카바메이트
THF(2 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]프로필] 카바메이트(115 mg, 192 umol)의 용액에 Pd/C(227 mg, 193 umol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 그 혼합물을 H2 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(80.0 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 319.9 (M+H)+.
단계 3 - N-(3-아미노프로필)-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]프로필]카바메이트(80.0 mg, 190 umol)의 용액에 TFA(1.31 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(60.0 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 319.9 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[7-[(2-클로로아세틸)아미노]헵틸]카르바메이트 (중간체 IP)
Figure pct01061
THF(1 mL) 중 tert-부틸 N-(7-아미노헵틸)카르바메이트(600 mg, 2.60 mmol, CAS# 99733-18-3)의 용액에 TEA(264 mg, 2.60 mmol, 363 uL) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(353 mg, 3.13 mmol, 249 uL, CAS# 79-04-9)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(799 mg, 100% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 329.1 (M+H)+.
N-(7-아미노헵틸)-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드 (중간체 IQ)
단계 1 - Tert-부틸 N-[7-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]헵틸]카바메이트
THF(1 mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[(2-클로로아세틸)아미노]헵틸]카바메이트(799 mg, 2.60 mmol, 중간체 IP)의 용액에 NaOH(469 mg, 11.7 mmol) 및 4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페놀(200 mg, 중간체 IE)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고 EA(3 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 56%-86%, 20분)로 정제하여 표제 화합물(360 mg, 21% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 7H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.45 (s, 10H), 1.33 (s, 7H). LC-MS (ESI+) m/z 654.2 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[7-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]헵틸]카바메이트
THF(2 mL) 중 tert-부틸 N-[7-[[2-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페녹시]아세틸]아미노]헵틸]카바메이트(257 mg, 393 umol)의 용액에 Pd/C(47 mg, 39.2 umol, 10 중량%)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 이어서, 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 81% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 476.0 (M+H)+.
단계 3 - N-(7-아미노헵틸)-2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트아미드
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 N-[7-[[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세틸]아미노]헵틸]카바메이트(90 mg, 189 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(70 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 375.7 (M+H)+.
4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(2-피페라진-1-일에틸)벤젠설폰아미드 (중간체 IR)
Figure pct01063
단계 1 - Tert-부틸 4-[2-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에틸]피페라진-1-카르복실레이트
ACN(1.00 mL) 및 DMF(1 mL) 중 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(100 mg, 234umol, 중간체 DG)의 용액에 DIEA(30.2 mg, 234 umol, 40.7 uL), 4Å 분자체(5.00 mg, 234 umol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트(53.0 mg, 234 umol, CAS# 192130-34-0)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 pre-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 19%-49%,9분)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 620.3 (M+H)+.
단계 2- 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(2-피페라진-1-일에틸)벤젠설폰아미드
DCM(1.00 mL), TFA(1.00 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(89.0 mg, 143 umol)의 용액. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(80.0 mg, 87% 수율, TFA)을 갈색 유성 액체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 520.1 (M+H)+.
벤질 4-(4-피페리딜메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 IS)
Figure pct01064
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-피리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(50 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 46.5 mmol, CAS# 123855-51-6), 피리딘-4-올(4.42 g, 46.5 mmol, CAS# 626-64-2), PPh3 (25.0 g, 93.0 mmol) 및 DIAD(19.0 g, 93.0 mmol, 18.0 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 DCM(100 mL X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(4.90 g, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 293.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-(4-피페리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH(28 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.8 g, 9.58 mmol), PtO2(2.17 g, 9.58 mmol) 및 HOAc(10.50 g, 174.85 mmol, 10 mL)의 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼지했다. 이어서, 그 혼합물을 H2 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.5 g, 73% 수율, HOAc 염)을 백색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2. 69 (m, 2H), 2.05 (s, 9H), 2.00 (s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 4-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(30 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피페리딜옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.60 g, 7.25 mmol, HOAC)의 용액에 TEA(1.47 g, 14.5 mmol, 2.02 mL) 및 CbzCl(990 mg, 5.80 mmol, 825 uL, CAS# 501-53-1)을 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 60%-85%, 22분)로 정제하여 표제 화합물(760 mg, 24% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 3H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19 - 1.08 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 433.1 (M+H)+.
단계 4 - 벤질 4-(4-피페리딜메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 4-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 1.50 mmol)의 용액에 TFA(4.62 g, 40.5 mmol, 3 mL)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(600 mg, 90% 수율, TFA 염)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 333.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-(4-피페리딜옥시메틸)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IT)
단계 1 - 벤질 4-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(3 mL) 중 벤질 4-(4-피페리딜메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 752 umol, 중간체 IS), 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(239 mg, 1.05 mmol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), Cs2CO3 (1.47 g, 4.51 mmol) 및 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐(64.7 mg, 75.2 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 70%-80%, 23분)로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 24% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 5H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 479.4 (M+H)+.
단계 2 - 벤질 4-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1 mL) 중 벤질 4-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 146 umol)의 용액에 t-BuOK(29.5 mg, 263 umol) 및 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(72.5 mg, 190 umol, 중간체 G)를 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고, H2O(8 mL)로 희석하고, EA(2 X 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 녹색 고체로서 표제 화합물(100 mg, 97% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 710.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-(4-피페리딜옥시메틸)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(1 mL) 중 벤질 4-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 141 umol)의 용액에 TfOH(21.1 mg, 141 umol, 12.5 uL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 32% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 456.2 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-(4-피페리딜메톡시)에틸]카르바메이트 (중간체 IU)
Figure pct01066
단계 1 - 벤질 4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(10 mL) 중 벤질 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 8.02 mmol, CAS# 122860-33-7), NaH(641 mg, 16.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 세 번 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2,2-디옥소옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트(3.94 g, 17.6 mmol, CAS# 459817-82-4)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(10 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g, 38.1% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.26 (m, 5 H) 6.74 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 2 H) 3.37 - 3.30 (m, 3 H) 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) 2.81 - 2.75 (m, 1 H) 1.69 (s, 1 H) 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2 H) 1.37 (s, 9 H) 1.09 - 0.99 (m, 2 H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-(4-피페리딜메톡시)에틸]카르바메이트
MeOH(2 mL) 중의 벤질 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.06 mmol)의 용액에 Pd/C(361 mg, 305 umol)를 N2 분위기에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 HN2 분위기에서로 3회 퍼지하였다. 그 혼합물을 HN2 분위기에서 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(780 mg, 99% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.86 (s, 1 H) 3.46 (d, J = 4.8 Hz, 3 H) 3.34 - 3.22 (m, 4 H) 3.09 (d, J = 12.4 Hz, 1 H) 2.61 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 1.99 - 1.77 (m, 1 H) 1.74 - 1.69 (m, 4 H) 1.45 (s, 9 H) 1.30 - 1.11 (m, 2 H).
1-[4-[4-(2-아미노에톡시메틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 IV)
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에틸]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에틸]카바메이트
디옥산(5 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(607 mg, 1.56 mmol, 중간체 DS), tert-부틸 N-[2-(4-피페리딜메톡시)에틸]카르바메이트 (310 mg, 1.20 mmol, 중간체 IU), 1,3-비스[2,6-비스(1-프로필부틸)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐(116 mg, 119 umol), Cs2CO3(781 mg, 2.40 mmol) 및 4Å 분자체(2.00 mg)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 그 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 그런 다음 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 40%-70%,8분)로 정제하여 미정제 생성물을 백색 고체로서 표제 화합물의 혼합물(260 mg, 38% 수율)로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z (565.4 및 567.4) (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에틸]카바메이트
THF(2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에틸]카르바메이트(260 mg, 460 umol)의 용액에 Pd/C(542 mg, 460 umol)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 H2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Welch Ultimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(TFA)-ACN];B%: 25%-55%,10분)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 74% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 567.3 (M+H)+.
단계 3 - 1-[4-[4-(2-아미노에톡시메틸)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에틸]카르바메이트(200 mg, 352 umol)의 용액에 TfOH(680 mg, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(122 mg, 정량적 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 346.9 (M+H)+.
Tert-부틸 N-[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]에틸]카르바메이트 (중간체 IW)
Figure pct01068
단계 1 - 벤질 4-[(2-에톡시-2-옥소-에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 에틸 2-디아조아세테이트(1.37 g, 12.0 mmol) 및 벤질 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.01 mmol, CAS# 122860-33-7)의 용액에 Rh2(OAc)4 (178 mg, 401 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=100/1 내지 8/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 64% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.13 - 4.07 (m , 2H), 3.99 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 2H).
단계 2 - 벤질 4-(2-히드록시에톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(10 mL) 및 LiAlH4(153 mg, 4.03 mmol) 중 벤질 4-[(2-에톡시-2-옥소-에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 2.68 mmol)의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후 냉각조를 제거하고 25℃에서 20분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃에서 H2O(1 mL)로 켄칭한 다음, 15% NaOH(1 mL) 용액으로 희석했다. 그 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과된 액을 진공에서 농축하여 무색 오일로서 잔류물(800 mg, 87% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H).
단계 3 - 벤질 4-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(8 mL) 중 벤질 4-(2-히드록시에톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(800 mg, 2.73 mmol) 및 tert-부틸 2,2-디옥소옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트(1.03 g, 4.64 mmol, CAS# 459817-82-4)의 용액에 NaH(219 mg, 5.45 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃에서 H2O(1 mL)로 켄칭한 다음, H2O(10 mL)로 희석하고 EA(3 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50 mm*15 um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 55%-75%, 28분)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 4.0, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 6H), 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 437.4 (M+H)+.
단계 4 - Tert-부틸 N-[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]에틸]카르바메이트
MeOH(3 mL) 중 벤질 4-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 687 umol)의 용액에 Pd/C(407 mg, 344 umol, 10 중량%)를 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 그 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(200 mg, 96% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07 - 4.89 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 2H).
1-[4-[4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시메틸]-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 IX)
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에틸]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에틸]카바메이트
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(4-피페리딜메톡시)에톡시]에틸]카르바메이트(150 mg, 496 umol, 중간체 IW), 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(232 mg, 595 umol, 중간체 DS), 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드; 3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(42.7 mg, 49.6 umol) 및 Cs2CO3(323 mg, 992 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 250*50mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 41%-71%, 8분)로 정제하여 미정제 생성물을 황색 고체의 표제 화합물의 혼합물(140 mg, 47% 수율)로서 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z (609.4 및 611.3) (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에틸]카바메이트
THF(1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,4-디옥소-피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에틸]카바메이트(140 mg, 230 umol)의 용액에 Pd/C(272 mg, 10 중량%)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 그 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 22%-52%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 611.4 (M+H)+
단계 3 - 1-[4-[4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시메틸]-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(1 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]메톡시]에톡시]에틸]카르바메이트(80 mg, 131 umol)의 용액에 TfOH(20 mg, 131 umol, 12.0 uL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(51 mg, 99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+.
4-[[6-(시클로헥속시)-9H-퓨린-2-일]아미노]-N,3-디메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 IY)
단계 1 - 2-클로로-6-(시클로헥속시)-9H-퓨린
DMF(30 mL) 중 시클로헥사놀(1.06 g, 10.5 mmol) 용액에 NaH(846 mg, 21.1 mmol, 미네랄 오일에 중 60% 분산액)를 0℃에서 첨가했다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-디클로로-9H-퓨린(2.00 g, 10.58 mmol, CAS# 5451-40-1)을 첨가하고 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 0℃에서 물(2 mL)로 켄칭했다. 그 혼합물을 EA(100 mL)로 희석하고 물(70 mL)로 세척했다. 그런 다음 수상을 여과했다. 여과된 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물(1.56 g, 58% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 252.8 (M+H)+.
단계 2 - 2-클로로-6-(시클로헥속시)-9-테트라히드로피란-2-일-퓨린
THF(22 mL) 중 2-클로로-6-(시클로헥속시)-9H-퓨린(1.56 g, 6.17 mmol), DHP(1.04 g, 12.3 mmol) 및 TsOH(106 mg, 617 umol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(100 mL X 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 76% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H).
단계 3 - N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-6-(시클로헥속시)-9-테트라히드로피란-2-일-퓨린-2-아민
톨루엔(25 mL) 중 2-클로로-6-(시클로헥속시)-9-테트라히드로피란-2-일-퓨린(1.60 g, 4.75 mmol), 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(980 mg, 4.28 mmol, 중간체 DE), Pd(OAc)2(106 mg, 475 umol), BINAP(295 mg, 475 umol) 및 Cs2CO3(4.64 g, 14.2 mmol)의 용액을 N2 하에서 4시간 동안 100℃에서 교반했다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(100 mL X 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 63% 수율)을 적색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 530.1 (M+H)+.
단계 4 - 4-[[6-(시클로헥속시)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
HOAc(0.3 mL) 및 ACN(0.9 mL) 중 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-6-(시클로헥속시)-9-테트라히드로피란-2-일-퓨린-2-아민(100 mg, 188 umol), H2O(34.0 ug, 1.89 umol)의 용액에 NCS(75.6 mg, 566 umol)를 첨가하였다. 반응물을 암실에서 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(79.0 mg, 187 umol, 99% 수율)을 녹색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 422.2 (M+H)+.
단계 5 - 4-[[6-(시클로헥속시)-9H-퓨린-2-일]아미노]-N,3-디메틸-벤젠설폰아미드
DCM(2 mL) 중 메탄아민;히드로클로라이드(18.9 mg, 280 umol) 및 TEA(94.7 mg, 936 umol)의 용액에 4-[[6-(시클로헥속시)-9H-퓨린-2- 일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(79.0 mg, 187 umol)를 0℃에서 첨가했다. 이어서, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Waters xbridge 150*25mm 10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 26%-56%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(14.0 mg, 18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 - 12.66 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 - 7.92 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 2.41 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.20 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 417.0 (M+H)+.
3-메틸-4-[[4-(1-메틸피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 IZ)
단계 1 - N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
t-BuOH(30 mL) 및 DCE(30 mL)의 혼합 용매 중 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(1 g, 4.61 mmol, CAS# 3932-97-6)의 용액에 0℃에서 ZnCl2(1 M, 5.53 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, t-BuOH(15 mL) 및 DCE(15 mL)의 혼합 용매 중의 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(1.06 g, 4.61 mmol, 중간체 DE) 및 TEA(513 mg, 5.07 mmol)의 용액을 위의 용액에 적가했다. 그 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(100 ml)로 켄칭하고 DCM(90 ml x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 H2O(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=30/1 내지 15/1)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 81% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 409.8 (M+H)+.
단계 2 - N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-(1-메틸피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
디옥산(23 mL) 중 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(0.8 g, 1.95 mmol), (1-메틸피라졸-4-일)보론산(491 mg, 3.90 mmol, CAS# 847818-55-7), Pd(PPh3)2Cl2 (137 mg, 195 umol) 및 Na2CO3 (2M, 2.73 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 얼음물(100 ml)로 켄칭하고 DCM(50 ml x 3)으로 추출했다. 조합된 유기상을 H2O(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=20/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.8 g, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+.
단계 3 - 3-메틸-4-[[4-(1-메틸피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노] 벤젠설포닐 클로라이드
HOAc(0.4 mL) 및 ACN(1.2 mL) 중 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-(1-메틸피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(100 mg, 219 umol)의 용액에 NCS(87.9 mg, 658 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축하여 표제 화합물(100 mg, 92% 수율, HOAc)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 431.9 (M+H)+.
4-[[4-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 JA)
Figure pct01072
단계 1 - N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
교반 막대가 장착된 40 mL 바이알에 DME (10 mL) 중 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(500 mg, 1.22 mmol, 중간체 EA), 브로모시클로헥산(258 mg, 1.59 mmol), TTMSS(303 mg, 1.22 mmol), NiCl2.dtbbpy(7.28 mg, 18.3 umol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(13.6 mg , 12.2 umol) 및 Na2CO3 (258 mg, 2.44 mmol)를 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소 하에 두었다. 냉각수로 반응 온도를 14시간 동안 25℃로 유지하면서 반응물을 교반하고 10W 청색 LED 램프(3cm 거리)를 조사하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaCl과 H2O(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=50:1 내지 30:1) 및 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(215mg, 38% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[4-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
HOAc(0.5 mL) 및 ACN(1.5 mL) 중 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(60 mg, 131 umol)의 용액에 NCS(52.5 mg, 393 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(60 mg, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 434.1 (M+H)+.
벤질 4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 JB)
단계 1 - Tert-부틸 4-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
THF(10 mL) 중 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(1.02 g, 4.62 mmol, 893 uL, CAS# 31166-44-6)의 용액에 KOAc(4.32 g, 44.0 mmol)를 적가하고, 이어서 tert-부틸 4-(2-옥소에틸) 피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.40 mmol, CAS# 142374-19-4)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(1.86 g, 8.80 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(20 mL X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 88% 수율, HOAc 염)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 6H), 1.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.17 - 1.05 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 432.5 (M+H)+.
단계 2 - 벤질 4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 벤질 4-[2-(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)에틸]피페라진-1-카복실레이트(2 g, 4.07 mmol, HOAc)의 용액에 TFA(13.5 g, 119 mmol, 8.80 mL)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.8 g, 99% 수율, TFA 염)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 332.4 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-(2-피페라진-1-일에틸)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JC)
Figure pct01074
단계 1 - 벤질 4-[2-[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(4 mL) 중 벤질 4-[2-(4-피페리딜)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 225 umol, TFA, 중간체 JB), 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(51.0 mg, 225 umol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), Cs2CO3 (439 mg, 1.35 mmol, 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(9.66 mg, 11.2 umol, CAS# 1435347-24-2)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 그런 다음 혼합물을 N2 분위기 하에서 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*)로 정제했다. 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-60%, 25분)을 통해 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(50 mg, 43% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 5H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 6H), 1.62 ( d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 478.2 (M+H)+.
단계 2 - 벤질 4-[2-[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-카르복실레이트
THF(5 mL) 중 벤질 4-[2-[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(300 mg, 628 umol)의 용액에 t-BuOK(127 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 그 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(431 mg, 1.13 mmol, 중간체 G)를 -10℃에서 적가했다. 이어서, 혼합물을 -10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고, H2O(8 mL)로 희석하고, EA(2 X 5 mL)로 추출했다. 이어서, 유기층을 염수(2 X 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 77% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.35 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H). LC-MS (ESI+) m/z 709.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[4-(2-피페라진-1-일에틸)-1-피페리딜]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(2 mL) 중 벤질 4-[2-[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(350 mg, 494 umol)의 용액에 TfOH(578 mg, 3.85 mmol, 0.34 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(224 mg, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 455.0.0 (M+H)+.
N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸벤젠설폰아미드 (중간체 JD)
Figure pct01075
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에톡시]에틸]카르바메이트
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]카르바메이트(112 mg, 551 umol, CAS# 127828-22-2)의 용액에 TEA(1.65 mmol, 230 uL) 및 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(250 mg, 551 umol, 중간체 CW)를 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18(컬럼: Phenomenex C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 42%-72%,8분)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(150 mg, 43% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 620.8 (M+H)+.
단계 2 - N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸벤젠설폰아미드
tert-부틸 N-[2-[2-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에톡시]에틸]카르바메이트(140 mg, 225 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 mL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(123 mg, 97% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 520.8 (M+H)+.
2-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-4-메틸-페녹시]아세트산 (중간체 JE)
Figure pct01076
단계 1 - 메틸 2-(4-메틸-3-니트로-페녹시)아세테이트
아세톤(100 mL) 중 4-메틸-3-니트로-페놀(5 g, 30 mmol, CAS# 2042-14-0) 용액에 메틸 2-브로모아세테이트(7.49 g, 50 mmol, 4.62 mL) 및 Cs2CO3(21.28 g, 65.30 mmol)을 첨가한 후, 그 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 시, 반응물을 20℃로 냉각한 후 물(700 mL)에 부었고, 여기서 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물(100 ml)로 세척한 다음 진공에서 건조하여 표제 화합물(5 g, 6% 수율)을 회색 고체로 얻었다.
단계 2 - 메틸 2-(3-아미노-4-메틸-페녹시)아세테이트
MeOH(100 mL) 중의 메틸 2-(4-메틸-3-니트로-페녹시)아세테이트(5 g, 20 mmol)의 용액에 Pd/C(0.5 g, 20 mmol, 5 중량%)를 첨가한 후, 생성된 현탁액을 탈기시킨 다음 H2 가스(15 psi)로 퍼지했다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(4 g, 20.49 mmol, 92% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
단계 3 - 3-[5-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)-2-메틸-아닐리노]프로판산
H2O(2 mL) 중의 메틸 2-(3-아미노-4-메틸-페녹시)아세테이트(4 g, 20 mmol)의 용액에 아크릴산(4.43 g, 61.5 mmol, 4.22 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(14 g)을 황색 검으로 얻었다.
단계 4 - 2-[3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-4-메틸-페녹시]아세트산
AcOH(30 mL) 중의 3-[5-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)-2-메틸-아닐리노]프로판산(13.33 g, 29.93 mmol)의 용액에 우레아(5.39 g, 89.79 mmol, 4.81 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 130℃로 가열하였다. 완료 시, 반응물을 20℃로 냉각한 다음, HCl(60 ml, 2N)을 첨가하고 그 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(70 ml)에 부었고 여기서 고체가 침전되었다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 물(20 ml)로 세척했다. 필터 케이크를 MeOH(10 ml)로 연화한 다음 여과했다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(1.30 g, 16% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.97 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 279.2 (M+H) +.
2-(4-클로로-3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)페녹시)아세트산 (중간체 JF)
Figure pct01077
단계 1 - 메틸 2-(4-클로로-3-니트로-페녹시)아세테이트
DMF(100 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-페놀(10 g, 60 mmol, CAS# 610-78-6)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트(10.58 g, 69.14 mmol, 6.53 mL, CAS# 96-32-2) 및 K2CO3 (15.93 g, 115.2 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(35 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 분리하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(10 g, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LC-MS (ESI+) m/z 215.0 (M-30)+.
단계 2 - 메틸 2-(3-아미노-4-클로로-페녹시) 아세테이트
MeOH(40 mL) 중의 메틸 2-(4-클로로-3-니트로-페녹시)아세테이트(10 g, 40 mmol)의 용액에 철 분말(6.82 g, 122.14 mmol), NH4Cl(10.89 g, 203.6 mmol) 및 물(130 mL)을 25℃에서 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 분리하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.6)로 정제하여 표제 화합물(8 g, 89% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, ) δ = 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 216.0 (M+H)+.
단계 3 - 2-[4-클로로-3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)페녹시]아세트산
메틸 2-(3-아미노-4-클로로-페녹시)아세테이트(4 g, 19 mmol) 및 아크릴산(5.35 g, 74.2 mmol, 5.09 mL)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOH(40 mL) 및 우레아(5.57 g, 92.8 mmol, 4.97 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(100 mL)과 HCl(12 M, 1.55 mL)의 혼합물에 붓고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래시(0.1%TFA)로 정제하여 표제 화합물(358.67 mg, 6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.34 - 12.83 (m, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 -6.89 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.81 - 3.50 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H) LC-MS (ESI+) m/z 299.0 (M+H) +.
N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설폰아미드 (중간체 JG)
Figure pct01078
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]카르바메이트(137 mg, 551 umol, CAS# 153086-78-3)의 용액에 pH=7 내지 8이 될 때까지 TEA(167 mg, 1.65 mmol)를 첨가한 다음, 4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐클로라이드(250 mg, 551 umol, 중간체 CW)를 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%-72%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg, 24% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 7H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 664.8 (M+H)+.
단계 2 - N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설폰아미드
HCl/디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카르바메이트(70.0 mg, 105 umol)의 용액 및 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(62.0 mg, 97% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 565.0 (M+H)+.
4-클로로-3-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)벤조산 (중간체 JH)
Figure pct01079
Tert-부틸 N-[3-(4-피페리딜)프로필]카르바메이트 (중간체 JI)
Figure pct01080
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-(4-피리딜)프로필]카바메이트
DCM(10 mL) 중의 3-(4-피리딜)프로판-1-아민(1.00 g, 7.34 mmol, CAS# 30532-36-6)의 용액에 Boc2O(1.92 g, 8.81 mmol) 및 Et3N(1.49 g, 14.6 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 H2O(5 mL)로 희석하고 DCM(3 X 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 6 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 85% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.63 (s, 1 H) 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) 2.66 - 2.61 (m, 2 H) 1.86 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H). LC-MS (ESI+) m/z 237.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-(4-피페리딜)프로필]카바메이트
EtOH(12 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(4-피리딜)프로필]카바메이트(1.50 g, 6.35 mmol)의 용액에 PtO2(1.44 g, 6.35 mmol) 및 AcOH(6.30 g, 104 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가했다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 그 혼합물을 H2하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.50 g, 98% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.37 ( d, J = 12.8 Hz, 2 H) 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 2 H) 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2 H) 1.69 - 1.56 (m, 1 H) 1.52 - 1.46 (m, 5 H) 1.43 (s, 9 H) 1.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) 1.28 - 1.22 (m, 1 H).
1-[4-[4-(3-아미노프로필)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(중간체 JJ)
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]프로필]카바메이트
디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 N-[3-(4-피페리딜)프로필]카바메이트(233 mg, 963 umol, 중간체 JI), 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사히드로피리미딘-2,4-디온(150 mg, 385 umol, 중간체 DS), 1,3-비스[2,6-비스(1-프로필부틸)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(37.4 mg, 38.5 umol) 및 Cs2CO3 (502 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 46%-76%,8min)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) 3.17 - 3.08 (m, 2 H) 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 2.74 - 2.64 (m, 2 H) 1.78 (d, J = 11.2 Hz, 2 H) 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.35 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) 1.33 - 1.26 (m, 3 H). LC-MS (ESI+) m/z 551.0 (M+H)+.
단계 2 - 1-[4-[4-(3-아미노프로필)-1-피페리딜]페닐]헥사히드로피리미딘-2,4-디온
TFA(1 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[1-[4-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-헥사히드로피리미딘-1-일]페닐]-4-피페리딜]프로필]카바메이트(70.0 mg, 127 umol)의 용액에 TfOH(340 mg, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(42.0 mg, 100% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 330.9 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JK)
Figure pct01082
단계 1 - Tert-부틸 N-메틸-N-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]메틸]카바메이트
디옥산(20 mL) 중 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(0.85 g, 3.74 mmol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜메틸)카바메이트(940 mg, 4.12 mmol, CAS# 138022-04-5), RuPhos(174 mg, 374 umol), Pd2(dba)3 (342 mg, 374 umol) 및 t-BuOK(1.26 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(70 mL X 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/에틸 아세테이트= 0% 내지 35%)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 57% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 375.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 N-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트
THF(10 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]메틸]카바메이트(460 mg, 1.23 mmol)의 용액에 t-BuOK(413 mg, 3.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(702 mg, 1.84 mmol, 중간체 G)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(100 mL X 2)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 50/50)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 53% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 606.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(1 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트(270 mg, 445 umol) 및 TfOH(1.38 g, 9.18 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(222 mg, 99% 수율, TFA)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 386.0 (M+H)+.
단계 4 - Tert-부틸 N-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트
DCM(2 mL) 중 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(222 mg, 444 umol, TFA) 및 TEA(134 mg, 1.33 mmol)의 혼합물에 Boc2O(145 mg, 666 umol)를 첨가했다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(100 mL)로 희석했다. 유기층을 물(70 mL X 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 PE:EA=10:1(10 mL)로 25℃에서 30분 동안 연화하여 갈색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 92% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 486.4 (M+H)+.
단계 5 - 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트(200 mg, 411 umol) 및 TFA(770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(205 mg, 99% 수율, TFA)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-4-[4-[[메틸(4-피페리딜)아미노]메틸]-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JL)
Figure pct01083
단계 1 - Tert-부틸 4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메틸-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(1 mL) 및 THF(3 mL) 중 3-[3-메틸-4-[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(202 mg, 404 umol, TFA, 중간체 CL), TEA(40.9 mg, 404 umol) 및 HOAc(48.5 mg, 808 umol)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(241 mg, 1.21 mmol, CAS# 79099-07-3)을 첨가했다. 반응물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(128 mg, 606 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(0.05 mL)로 켄칭하고 EA(70 mL)로 희석했다. 유기층을 물(70 mL)로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 56% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.68 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.30 - 1.16 (m, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-[4-[[메틸(4-피페리딜)아미노]메틸]-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
HCl/디옥산(4 M, 2 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]메틸-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 87.9 umol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(44 mg, 99% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 469.2 (M+H)+.
3-[4-(2,7-비아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JM)
Figure pct01084
단계 1 - Tert-부틸 7-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.00 g, 8.84 mmol, CAS# 236406-55-6), 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(2.21 g, 9.72 mmol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨)의 용액에 Cs2CO3(5.76 g, 17.6 mmol), 4Å 분자체 및 1,3-비스[2,6-비스(1-에틸프로필)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘;디클로로팔라듐(380 mg, 441 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 55%-65%,22분)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 41% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.95 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 7-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
THF(5 mL) 중 tert-부틸 7-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(900 mg, 2.42 mmol)의 용액에 t-BuOK(488 mg, 4.35 mmol)를 첨가하고 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(921 mg, 2.42 mmol, 중간체 G)를 THF(5 mL)에 용해시키고 상기 혼합물에 첨가한 다음, -10℃에서 3시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 NH4Cl(10 mL)로 켄칭한 다음, H2O(50 mL)로 희석하고 EA(3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상:[물(FA)-ACN];B%:49%-79%,22분)로 정제하여 표제 화합물(647 mg, 44% 수율)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.38 (s, 9H).
단계 3 - 3-[4-(2,7-비아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TFA(1.2 mL) 중 tert-부틸 7-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(200 mg, 331 umol)의 용액에 TfOH(340 mg, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(160 mg, 97% 수율, TFA 염)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 384.1 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JN)
Figure pct01085
단계 1 - 5-브로모-N-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-아민
THF(1 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(160 mg, 321 umol, TFA 염, 중간체 JM)의 용액에 AcOK(315 mg, 3.22 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(76.9 mg, 385 umol, CAS# 79099-07-3)를 -10℃에서 1시간 동안 첨가했다. 이어서 NaBH(OAc)3(136 mg, 643 umol)을 -10℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(1 mL)로 25℃에서 켄칭한 후, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%:5%-35%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 49% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.49 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 8H), 1.43 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 - 1.04 (m, 2H).
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[2-(4-피페리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 4-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 88.2 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(40 mg, 97% 수율, TFA 염)을 적색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 467.2 (M+1)+.
6-클로로-8-이소프로필-2-[2-메틸-4-[(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)설포닐]아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 JO)
Figure pct01086
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐-4-피페리딜]피페라진-1-카르복실레이트
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페라진-1-카르복실레이트(69.3 mg, 257 umol, CAS# 205059-24-1) 및 TEA(118 mg, 1.17 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(100 mg, 234 umol, 중간체 DG)의 용액을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고 H2O(10 mL X 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 97% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.39 - 2.31 (m, 7H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 1.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 17H).
단계 2 - 6-클로로-8-이소프로필-2-[2-메틸-4-[(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)설포닐]아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
HCl/디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 4-[1-[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]설포닐-4-피페리딜]피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 151 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(90 mg, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 560.0 (M+H)+.
3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JP)
Figure pct01087
단계 1 - Tert-부틸 9-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(1.00 g, 3.93 mmol, CAS# 173405-78-2), 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(892 mg, 3.93 mmol, 중간체 H의 단계 1 내지 3을 통해 합성됨), Cs2CO3(2.56 g, 7.86 mmol) 및 1,3-비스[2,6-비스(1-프로필부틸)페닐]-4,5-디클로로-2H-이미다졸-1-이움-2-이드;3-클로로피리딘; 디클로로팔라듐(382 mg, 393 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EA(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 60%-70%,25분)로 정제하여 표제 화합물(1.17 g, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1 H) 7.02 - 6.96 (m, 1 H) 6.93 - 6.84 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.47 - 3.39 (m, 4 H) 2.96 (s, 4 H) 1.74 (s, 2 H) 1.65 (d, J = 10.0 Hz, 4 H) 1.48 (s, 9 H) 1.45 - 1.35 (m, 2 H). LC-MS (ESI+) m/z 401.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 9-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
THF(5 mL) 중 tert-부틸 9-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 t-BuOK(252 mg, 2.25 mmol) 및 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(714 mg, 1.87 mmol, 중간체 G)를 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl aq.(2 mL)로 25℃에서 켄칭하고 H2O(5 mL)로 희석하고 EA (3 X 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 65%-95%,10분)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 44% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.35 (m, 2 H) 6.95 - 6.87 (m, 2 H) 6.85 - 6.81 (m, 2 H) 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) 5.21 (d, J = 5.2 Hz, 1 H) 5.02 - 4.92 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.46 - 3.40 (m, 4 H) 3.04 - 2.98 (m, 1 H) 2.95 (s, 4 H) 2.87 - 2.77 (m, 1 H) 2.61 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) 2.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 1.56 - 1.80 (m, 8 H) 1.48 (s, 9 H). LC-MS (ESI+) m/z 632.4 (M+H)+.
단계 3 - 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
TfOH(0.3 mL) 중 tert-부틸 9-[1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(200 mg, 316 umol)의 용액에 TFA(3.08 g, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(130 mg, 정량적 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 412.3 (M+H)+.
3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JQ)
Figure pct01088
단계 1 - Tert-부틸 4-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로 5.5]운데칸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(0.5 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 3-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(30.0 mg, 72.9 umol, 중간체 JP)의 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(217 mg, 1.09 mmol) 및 KOAc(35.7 mg, 364 umol)를 첨가하였다. 0.5 시간 후, NaBH(OAc)3(30.9 mg, 145 umol)을 상기 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-60%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(35.0 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 595.7 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-[3-(4-피페리딜)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(35.0 mg, 58.8 umol)의 용액에 TFA(770 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(29.0 mg, 정량적 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 495.4 (M+H)+.
Tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일시클로부틸)카바메이트 (중간체 JR)
단계 1 - [3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸]4-메틸벤젠설포네이트
DCM(80 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시시클로부틸)카르바메이트(4.0 g, 21.4 mmol, CAS# 389890-43-1), 피리딘(10.1 g, 128 mmol) 및 DMAP(2.61 g, 21.4 mmol)의 용액에 TosCl(7.74 g, 40.6 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 그 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 20% 시트르산(45 ml X 3) 및 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(6.26 g, 85% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 242.0 (M-100+H)+.
단계 2 - 벤질 4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸]피페라진-1-카복실레이트
DMF(40 mL) 중 [3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸] 4-메틸벤젠설포네이트(3.0 g, 8.79 mmol), 벤질 피페라진-1-카복실레이트(4.84 g, 21.8 mmol, CAS# 31166-44-6) 및 DMAP(107 mg, 879 umol)의 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼지했다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 ml)로 희석하고, EA(50 ml X 4)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(970 mg, 25% 수율, FA)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 5H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.80 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 1.85 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 390.2 (M+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일시클로부틸)카바메이트
THF(5 mL) 중 벤질 4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸]피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 770 umol, FA)의 용액에 Pd/C(100 mg, 10 중량%)를 Ar 하에 첨가했다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 3회 퍼지하였다. 그런 다음 H2(15 psi) 분위기 하에서 20℃에서 4시간 동안 교반했다. 완료 시, 반응물을 여과하여 여액을 얻은 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물(190 mg, 96% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 3.93 (m, 1H), 2.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.17 (m, 5H), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 0.89 (s, 1H).
3-[5-[4-[[4-(3-아미노시클로부틸)피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JS)
Figure pct01090
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]시클로부틸]카바메이트
THF(4 mL) 중의 1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드(228 mg, 548 umol, FA, 중간체 DM)의 용액에 TEA(55.5 mg, 548 umol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 다음으로, tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일시클로부틸)카바메이트(140 mg, 548 umol, 중간체 JR) 및 HOAc(32.9 mg, 548 umol)를 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 15분간 교반했다. 마지막으로, NaBH(OAc)3(151 mg, 713 umol)을 첨가하고 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 물(0.3 ml)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN])로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 22% 수율, FA)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 3H), 6.44 - 5.67 (m, 3H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.45 (m, 16H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 610.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[4-[[4-(3-아미노시클로부틸)피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
HCl/디옥산(2.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]시클로부틸]카바메이트(60 mg, 91.5 umol, FA)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(48 mg, 96% 수율, HCl)을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 510.4 (M+H)+.
Tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일시클로부틸)카바메이트 (중간체 JT)
단계 1 - [3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸]4-메틸벤젠설포네이트
피리딘(15 mL) 중의 tert-부틸 N-(3-히드록시시클로부틸)카바메이트(2 g, 10.68 mmol, CAS# 98-59-9)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(3.05 g, 16.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고 EA(2 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수(2 X 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=50:1 내지 PE:EA=3:1, PE:EA=3:1, P1:Rf=0.32)로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 2 - 벤질 4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸]피페라진-1-카복실레이트
DMF(15 mL) 중 [3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸] 4-메틸벤젠설포네이트(2.80 g, 8.20 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트(2.71 g, 12.3 mmol, 2.38 mL)의 용액에 DMAP(50.1 mg, 410 umol)을 첨가했다. 그 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 물(60 mL)로 희석하고 EA(2 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(2 g, 62% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (s, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.58 - 2.31 (m, 6H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), LC-MS (ESI+) m/z 390.3 (M + H)+.
단계 3 - Tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일시클로부틸)카바메이트
THF(10 mL) 중의 벤질 4-[3-(tert-부톡시카보닐아미노)시클로부틸]피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg, 1.28 mmol, 10 중량%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 H2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(327 mg, 99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 255.8 (M + H)+.
3-[5-[4-[[4-(3-아미노시클로부틸)피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JU)
Figure pct01092
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]시클로부틸]카바메이트
DMF(2 mL) 및 THF(10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일시클로부틸)카바메이트(293 mg, 1.15 mmol, 중간체 JT) 및 1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드(425 mg, 1.15 mmol, 중간체 DM)의 용액에 TEA(116 mg, 1.15 mmol, 159 uL)를 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 후, AcOH(137 mg, 2.29 mmol, 131 uL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 NaBH(OAc)3(316 mg, 1.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 64% 수율)을 보라색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.20 (m, 9H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), LC-MS (ESI+) m/z 610.4 (M + H)+.
단계 2 - 3-[5-[4-[[4-(3-아미노시클로부틸)피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]시클로부틸]카바메이트(100 mg, 164 umol)의 용액에 HCl/디옥산(3 M, 2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(89 mg, 99% 수율, HCl)을 회색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 510.4 (M + H)+.
3-[5-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일메틸)-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JV)
Figure pct01093
단계 1 - Tert-부틸 9-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
THF(2 mL) 및 DMF(2 mL) 중 1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드(210 mg, 567 umol, 중간체 DM) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(158 mg, 623 umol, CAS#173405-78-2)의 용액에 HOAc(34.0 mg, 567 umol) 및 TEA (57.3 mg, 567 umol)를 -10℃에서 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서, NaBH(OAc)3(180 mg, 850 umol)을 -10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 켄칭했다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 3%-33%, 15분)로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 72% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.40 - 1.32 (m, 15H), 1.32 - 1.19 (m, 4H).
단계 2 - 3-[5-[4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일메틸)-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(0.2 mL) 중 tert-부틸 9-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(100 mg, 164 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1.00 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(89 mg, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 509.4 (M+H)+.
7-브로모헵타날 (중간체 JW)
Figure pct01094
DCM(3 mL) 중 7-브로모헵탄-1-올(100 mg, 512 umol, CAS#10160-24-4) 용액에 DMP(260 mg, 615 umol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 Na2S2O3·5H2O(10 mL)로 켄칭하고 DCM(3 X 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(95 mg, 95% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 JX)
Figure pct01095
단계 1 - 2-(메틸아미노)-3-니트로-벤조산
MeNH2/EtOH(54.0 mmol, 200 mL, 30% 용액)의 용액에 2-플루오로-3-니트로-벤조산(10.0 g, 54.0 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, 시트르산을 사용하여 pH = 3 내지 5로 산성화하고, 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(9.60 g, 91% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 2 - 3-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-온
t-BuOH(200 mL) 중의 2-(메틸아미노)-3-니트로-벤조산(8.60 g, 43.8 mmol) 및 DIPEA(17.0 g, 132 mmol)의 용액에 DPPA(12.1 g, 43.8 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 MeOH(100 mL)로 희석하고, 10 내지 20℃로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공에서 건조하여 표제 화합물(6.80 g, 80% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 3.34 (s, 3H).
단계 3 - 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF(70 mL) 중의 3-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-온(7.20 g, 37.3 mmol)의 용액에 -10 내지 0℃에서 t-BuOK(8.37 g, 74.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, THF(50 mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(21.3 g, 55.9 mmol, 중간체 H)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 FA를 사용하여 pH = 3 내지 5로 산성화하고, 물(300 mL)로 희석하고, EA(2 X 300 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(5.80 g, 37% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).
단계 4 - 3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
TFA(20 mL) 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(2.00 g, 4.71mmol)의 용액에 TfOH(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상(0.1% FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 63% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H).
단계 5 - 3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF(50 mL) 중의 3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(850 mg, 2.79 mmol)의 용액에 Pd/C(200 mg, 10% wt)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H2(15 Psi) 분위기 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.70 g, 91% 수율)을 분홍색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 275.1 (M+H)+.
3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JY)
Figure pct01096
EtOH(5 mL) 및 H2O(5 mL)의 혼합 용액 중 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(3-메틸-4-니트로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(310 mg, 730 umol, 중간체 JX)의 용액에 Fe(203 mg, 3.65 mmol) 및 NH4Cl(390 mg, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 그런 다음 잔류물을 EA(10 ml)와 물(10 ml) 사이에 분배했다. 유기층을 수집하고, 수성층을 EA(2 X 8 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(285 mg, 98% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 394.9 (M+H)+.
3-[4-(7-브로모헵틸아미노)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]-1-[(4-메톡시페닐) 메틸]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JZ)
Figure pct01097
THF(2 mL)와 DMF(0.5 mL)의 혼합 용매 중 3-(4-아미노-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(50.0 mg, 126 umol, 중간체 JY)의 용액에 7-브로모헵타날(25.7 mg, 133 umol, 중간체 JW) 및 테트라이소프로폭시티타늄(72.0 mg, 253 umol)을 25℃에서 16시간 동안 첨가했다. 이어서, NaBH3CN(15.9 mg, 253 umol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)와 EA(20 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 34% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 573.1 (M+H)+.
6-클로로-8-이소프로필-2-(4-피페리딜아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 KA)
Figure pct01098
단계 1 - Tert-부틸 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
DMSO(1 mL) 중 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(450 mg, 1.49 mmol, 중간체 KP)의 용액에 DIEA(192 mg, 1.49 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(358 mg, 1.79 mmol, CAS# 502482-34-0)를 첨가했다. 그 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%:65%-75%,22분)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.61 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 6H), 1.40 (s, 12H). LCMS (ESI+) m/z 422.0 (M+H)+.
단계 2 - 6-클로로-8-이소프로필-2-(4-피페리딜아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 402 umol)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(175 mg, 99% 수율, TFA)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 321.9 (M+H)+.
6-클로로-8-이소프로필-2-[[1-(1H-피라졸-4-일설포닐)-4-피페리딜]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 KB)
Figure pct01099
DMF(4 mL) 중 6-클로로-8-이소프로필-2-(4-피페리딜아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(175 mg, 401 umol, TFA, 중간체 KA)의 용액에 DIEA(155 mg, 1.20 mmol) 및 1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드(93.6 mg, 562 umol, CAS# 438630-64-9)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 28%-58%,9분)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 55% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 - 5.51 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI+) m/z 452.0 (M+H)+.
6-(디플루오로메틸)-2-메틸설포닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 KC)
단계 1 - 5-브로모-2-메틸설파닐-N-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-4-아민
DMF(70 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-4-아민(6.70 g, 22.1 mmol, 중간체 HX의 단계 1을 통해 합성됨)의 용액에 NaSMe(2.54 g, 36.2 mmol, 2.31 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(150 mL)로 희석했다. 유기층을 물(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(6.2 g, 89% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 315.8 (M+1)+.
단계 2 - 메틸 (E)-3-[2-메틸설파닐-4-(스피로[2.4]헵탄-7-일아미노)피리미딘-5-일]프로프-2-에노에이트
DMF(100 mL) 중의 5-브로모-2-메틸설파닐-N-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리미딘-4-아민(6.20 g, 19.7 mmol), TEA(2.00 g, 19.7 mmol, 2.75 mL) 및 Pd(PPh3)4 (2.28 g, 1.97 mmol)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트(13.0 g, 151 mmol, 13.6 mL, CAS# 96-33-3)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 N2 하에 90℃에서 32시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(200 mL)로 희석했다. 유기층을 물(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/4)로 정제하여 표제 화합물(3.9 g, 61% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 320.3 (M+1)+.
단계 3 - 2-메틸설파닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
NMP(30 mL) 중 메틸 (E)-3-[2-메틸설파닐-4-(스피로[2.4]헵탄-7-일아미노)피리미딘-5-일] 프로프-2-에노에이트(2.80 g, 8.77 mmol)의 용액에 DBU(6.67 g, 43.8 mmol, 6.61 mL)를 첨가했다. 반응물을 N2 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 EA(300 mL)로 희석했다. 유기층을 물(3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 91% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 288.0 (M+1)+.
단계 4 - 6-[클로로(디플루오로)메틸]-2-메틸설파닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
교반 막대가 장착된 15 mL 바이알에 건조 ACN(2 mL) 중의 4-페닐피리딘 N-옥사이드(2.38 g, 13.9 mmol), 2-메틸설파닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.00 g, 6.96 mmol), Ru(bpy)3Cl2.6H2O (52.1 mg, 69.5 umol)를 첨가했다. 이어서 (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸) 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(4.23 g, 17.40 mmol, CAS# 2834-23-3)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 질소를 첨가한 후 두었다. 냉각수로 반응 온도를 16시간 동안 25℃로 유지하면서, 반응물을 교반하고 34W 청색 LED 램프(2cm 거리)를 조사하였다. 완료 시, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(2.59 g, 100% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 372.0 (M+1)+.
단계 5 - N-[5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]아세트아미드
THF(20 mL) 중 6-[클로로(디플루오로)메틸]-2-메틸설파닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(1.00 g, 2.69 mmol), Pd/C(318 mg, 268 umol, 10 중량%), Na2CO3(427 mg, 4.03 mmol)의 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징했다. 이어서, 혼합물을 H2(30 Psi) 하에 25℃에서 1시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%:60%-70%, 20분)로 정제하여 표제 화합물(107 mg, 11% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 338.0 (M+1)+.
단계 6 - 6-(디플루오로메틸)-2-메틸설포닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DCM(2 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-2-메틸설파닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(100 mg, 296 umol)의 용액에 m-CPBA(240 mg, 1.19 mmol, 85% 용액)를 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(5 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 1H), 6.01 - 5.69 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 0.75 - 0.59 (m, 3H), 0.03 - 0.01 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 370.0 (M+1)+.
4-[[6-(디플루오로메틸)-7-옥소-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐클로라이드 (중간체 KD)
Figure pct01101
단계 1 - 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-6-(디플루오로메틸)-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
IPA(2 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-2-메틸설포닐-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(45.0 mg, 121 umol, 중간체 KC), 4-벤질설파닐-2-메틸-아닐린(83.8 mg, 365 umol, 중간체 DE) 및 TFA(138 mg, 1.22 mmol, 90.2 uL)의 혼합물을 90℃에서 32시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE:EA= 1:1)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 55% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 519.4 (M+1)+.
단계 2 - 4-[[6-(디플루오로메틸)-7-옥소-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드
H2O(0.06 mL), ACN(1 mL) 및 AcOH(0.1 mL) 중 2-(4-벤질설파닐-2-메틸-아닐리노)-6-(디플루오로메틸)-8-스피로[2.4]헵탄-7-일-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(26.9 mg, 51.9 umol)의 용액에 NCS(17.3 mg, 129 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 25℃에서 H2O(10 mL)로 켄칭한 다음, EA(3 X 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 prep-TLC(SiO2, PE/EA=1/1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 495.1 (M+1)+.
4-브로모-5-메톡시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (중간체 KE)
Figure pct01102
단계 1 - 2-브로모-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로-벤젠
MeOH(50 mL) 중의 2-브로모-1,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(5.00 g, 21.01 mmol, CAS# 103977-78-2)의 혼합물에 NaOMe(1.14 g, 21.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 20℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(60 mL)에 붓고 수성 상을 에틸 아세테이트(2 X 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수(2 X 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 PE: EA=20:1(10 mL)로 연화하여 표제 화합물(1.80 g, 34% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2 - 2-브로모-3-메톡시-N-메틸-6-니트로-아닐린
THF(20 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로-벤젠(1.60 g, 6.40 mmol)의 혼합물에 MeNH2(2 M, 4.80 mL)를 첨가하고 그 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 83% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
단계 3 - 3-브로모-4-메톡시-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중의 2-브로모-3-메톡시-N-메틸-6-니트로-아닐린(1.40 g, 5.36 mmol)의 혼합물에 백금(104 mg, 53.6 umol, 10 중량%)를 H2(15 psi) 하에서 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물(1.20 g, 96% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
단계 4 - 4-브로모-5-메톡시-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
CH3CN(20 mL) 중의 혼합물 3-브로모-4-메톡시-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민(1.1 g, 4.76 mmol)에 CDI(1.16 g, 7.14 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 농축하여 CH3CN을 제거한 다음, H2O(10 mL)를 혼합물에 첨가했다. 그 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 얻었고 이를 건조시켜 표제 화합물(1.00 g, 81% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 5 - 4-브로모-5-메톡시-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF(30 mL) 중 7-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(1.00 g, 3.90 mmol)의 용액에 NaH(234 mg, 5.85 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 이어서, SEM-Cl(0.98 g, 5.85 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 그 혼합물을 65℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고, EA(2 X 30 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(2 X 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼(PE:EA= 20:1)으로 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 86% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 387.0 (M+H)+ .
3-(5-메톡시-3-메틸-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 KF)
Figure pct01103
단계 1 - Tert-부틸 N-[1-[5-메톡시-3-메틸-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
디옥산(8 mL) 중 4-브로모-5-메톡시-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온(250 mg, 645 umol, 중간체 KE), tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카바메이트(276 mg, 1.29 mmol, CAS #108612-54-0), (t-Bu)PhCPhos Pd G4(35 mg, 64.5 umol) 및 t-BuOK (217 mg, 1.94 mmol)의 용액을 N2 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAC(40 mL)로 희석하고 염수(2 X 20 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상(FA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(35.0 mg, 10% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 (1-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
THF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[5-메톡시-3-메틸-2-옥소-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(40.0 mg, 76.8 umol)의 용액에 25℃에서 TBAF(200 mg, 768 umol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고 염수(4 X 30 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축하여 표제 화합물(29.0 mg, 96% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 (1-(5-메톡시-1-(1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
THF(3 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(5-메톡시-3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(24.0 mg, 61.4 umol)의 용액에 tBuOK(13.8 mg, 122 umol)를 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(0.5 mL) 중 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜] 트리플루오로메탄설포네이트(37.5 mg, 98.3 umol, 중간체 G)의 용액을 상기 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(1 mL)으로 켄칭하고, 물(10 mL)로 희석했다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(2 X 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM:EtOAc=3:1, Rf=0.5)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 94% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 622.2 (M+H)+.
단계 4 - 3-(5-메톡시-3-메틸-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
TFA(0.4 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[5-메톡시-1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(30.0 mg, 48.2 umol)의 용액에 25℃에서 TfOH(0.08 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 3%-33%, 11분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(11.0 mg, 56% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+.
3-[5-메톡시-3-메틸-4-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 KG)
Figure pct01104
단계 1 - Tert-부틸 4-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1 mL) 중 3-[5-메톡시-3-메틸-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(110 mg, 213 umol, TFA, 중간체 KF)의 용액에 TEA(59.4 uL, 426 umol)를 첨가했다. 이어서, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(40.9 mg, 192 umol, CAS# 137076-22-3) 및 HOAc(12.2 uL, 213 umol)를 첨가하고, 그 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(67.8 mg, 320 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 62% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 7H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 8H), 1.40 (s, 9H), 1.11 - 0.95 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 599.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-메톡시-3-메틸-4-[4-[메틸(4-피페리딜메틸)아미노]-1-피페리딜]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
HCl/디옥산(1 mL) 중의 tert-부틸 4-[[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-메톡시-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 83.4 umol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(40.0 mg, 89% 수율, HCl)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
3-[5-[4-[[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 KH)
Figure pct01105
단계 1 - Tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]프로필]카바메이트
혼합 용매 THF(1 mL) 및 DMF(1 mL) 중의 tert-부틸 N-(3-피페라진-1-일프로필)카바메이트(50.0 mg, 205 umol, CAS# 874831-60-4) 및 1-[1-(2,6-디옥소- 3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페리딘-4-카브알데히드(85.5 mg, 205 umol, FA, 중간체 DM)의 용액에 KOAc(201 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(87.0 mg, 410 umol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 H2O(0.5 mL)로 켄칭한 후, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 pre-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 0%-23%, 9분)로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 71% 수율)을 무색 유성 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 8H), 2.96 - 2.88 (m, 6H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.18 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 598.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-[4-[[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]프로필]카바메이트(60.0 mg, 100 umol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(45.0 mg, 90% 수율)을 무색 유성 액체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 498.1 (M+H)+.
트리부틸-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)스탄난 (중간체 KI)
Figure pct01106
단계 1 - 5-브로모-1-이소프로필-2-메틸-이미다졸 및 4-브로모-1-이소프로필-2-메틸-이미다졸
ACN(100 mL) 중의 1-이소프로필-2-메틸-이미다졸(10.0 g, 80.5 mmol, CAS# 87606-45-1)의 혼합물에 NBS(14.3 g, 80.5 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 물(80 mL)로 희석하고, EA(3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 5-브로모-1-이소프로필-2-메틸-이미다졸(8.00 g, 49% 수율, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.79 (s, 1H), 4.57 (d, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H)을 백색 오일로 얻었고, 4-브로모-1-이소프로필-2-메틸-이미다졸(2.00 g, 12% 수율, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.29 (s, 1H), 4.34 (td, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H)을 백색 오일로 얻었다.
단계 2 - 트리부틸-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)스탄난
디옥산(30 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-2-메틸-이미다졸(1.50 g, 7.39 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (676 mg, 738 umol) 및 LiCl(939 mg, 22.1 mmol) 및 트리시클로헥실포스판(2.07 g, 7.39 mmol) 및 트리부틸(트리부틸스타닐)스탄난(42.8 g, 73.8 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 CsF(aq)(50 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(3 g, 98% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 412.6 (M+H)+.
4-[[4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 KJ)
단계 1 - N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-아민
디옥산(2 mL) 중 트리부틸-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)스탄난(3.00 g, 7.26 mmol, 중간체 KI)과 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(2.98 g, 7.26 mmol, 중간체 EA)의 혼합물에 K2CO3 (3.01 g, 21.7 mmol), CuI(138 mg, 725 umol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (509 mg, 725 umol)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EA(3 X 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EA=50:1 내지 PE:EA=1:1)로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 27%-57%,10분)로 정제하여 표제 화합물(2 g, 55% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 498.4 (M+H)+.
단계 2 - 4-[[4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드
ACN(1 mL), HOAc(0.3 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 N-(4-벤질설파닐-2-메틸-페닐)-4-(3-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(65.0 mg, 130 umol)의 혼합물에 NCS(52.3 mg, 391 umol)를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(60 mg, 86.0% 수율, HOAC)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 474.2 (M+H)+.
3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 KL)
Figure pct01108
단계 1 - Tert-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
디옥산(150 mL) 및 H2O(15 mL) 중 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(9.00 g, 26.6 mmol, 중간체 H), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(12.3 g, 39.9 mmol, CAS# 286961-14-6) 및 Xphos-Pd-G2(2.09 g, 2.66 mmol)의 용액에 K3PO4 (11.3 g, 53.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 NH4Cl(2 x 50 mL), 물(2 x 50 mL) 및 EA(2 x 50 mL)로 연화하고 여과했다. 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(8.00 g, 68% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+
단계 2 - Tert-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(20 mL) 및 THF(60 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(8.00 g, 18.2 mmol)의 용액에 H2, Pd/C(1.00 g, 10 중량%) 및 Pd(OH)2(1.00 g, 3.56 mmol, 50 중량%)를 첨가했다. 그 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징한 다음, 탈기하고 수소로 3회 퍼징했다. 혼합물을 수소(15 psi) 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 조합된 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(5.60 g, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+.
단계 3 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 226 umol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(85.0 mg, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+.
6-클로로-8-시클로펜틸-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 KM)
Figure pct01109
단계 1 - 8-시클로펜틸-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DCM(20 mL) 중 8-시클로펜틸-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.00 g, 7.65 mmol, 중간체 HN)의 용액에 m-CPBA(6.21 g, 30.6 mmol, 85% 용액)을 첨가했다. 그 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 Na2CO3 aq.(10 mL)로 25℃에서 켄칭한 후 EA (3 X 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.00 g, 89% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 293.9 (M+1)+.
단계 2 - 6-클로로-8-시클로펜틸-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMF(1 mL) 중 8-시클로펜틸-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(100 mg, 340.9 umol)의 용액에 NCS(500 mg, 3.75 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 24% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 327.9 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.08 - 5.92 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).
6-클로로-8-시클로펜틸-2-[2-메틸-4-(2-옥소피페라진-1-일)아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 KN)
Figure pct01110
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-아미노-3-메틸-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(35 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 9.99 mmol, CAS# 76003-29-7) 및 4-요오도-2-메틸-아닐린(2.79 g, 11.9 mmol, CAS # 13194-68-8)의 용액에 CuI(1.90 g, 9.99 mmol), K3PO4 (5.30 g, 24.9 mmol) 및 N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(2.84 g, 19.9 mmol)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EA=10:1 내지 1:5)로 정제하여 표제 화합물(2.50 g, 81% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 306.0 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-3-메틸-페닐)-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트(400 mg, 1.31 mmol) 및 6-클로로-8-시클로펜틸-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(429 mg, 1.31 mmol, 중간체 KM)의 용액에 Cs2CO3(853 mg, 2.62 mmol) 및 Pd-PEPPSI-IHeptCl3-클로로피리딘(127 mg, 130 umol)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prer-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%:55%-85%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(85.0 mg, 11% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 553.3 (M+H)+.
단계 3 - 6-클로로-8-시클로펜틸-2-[2-메틸-4-(2-옥소피페라진-1-일)아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
tert-부틸 4-[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]-3-옥소-피페라진-1-카르복실레이트(80.0 mg, 144 umol)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(70.0 mg, 98% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 452.9 (M+H)+.
4-[4-[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]-3-옥소-피페라진-1-일]시클로헥산카브알데히드 (중간체 KO)
Figure pct01111
단계 1 - 6-클로로-8-시클로펜틸-2-[4-[4-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-2-옥소-피페라진-1-일]-2-메틸-아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMF(0.5 mL) 및 THF(1 mL) 중 6-클로로-8-시클로펜틸-2-[2-메틸-4-(2-옥소피페라진-1-일)아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(70.0 mg, 154 umol, HCl, 중간체 KN)의 용액에 TEA(718.45 umol, 0.1 mL)를 첨가했다. 이어서, 4-(히드록시메틸)시클로헥사논(29.7 mg, 231 umol, CAS# 38580-68-6) 및 AcOH(1.75 mmol, 0.1 mL)를 첨가하고 그 혼합물을 25℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(65.5 mg, 309 umol)을 첨가하고 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 15분)로 정제하여 표제 화합물(55.0 mg, 62% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 2H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.15 (m, 12H), 0.97 - 0.84 (m, 1H), LC-MS (ESI+) m/z 565.2 (M+H)+.
단계 2 - 4-[4-[4-[(6-클로로-8-시클로펜틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-페닐]-3-옥소-피페라진-1-일]시클로헥산카브알데히드
DCM(1.5 mL) 중 6-클로로-8-시클로펜틸-2-[4-[4-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-2-옥소-피페라진-1-일]-2-메틸-아닐리노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(50.0 mg, 88.4 umol)의 용액에 0℃에서 DMP(56.2 mg, 132 umol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 DCM(2 mL)으로 희석한 후, 포화 Na2S2O3 (3 mL) 및 포화 NaHCO3(3 mL)으로 켄칭하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM(3 mL X 3)으로 추출하였다. 그 다음 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(47.0 mg, 94% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 563.3 (M+H)+.
6-클로로-8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (중간체 KP)
단계 1 - 8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DCM(20.0 mL) 중 8-이소프로필-2-메틸설파닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(2.20 g, 9.35 mmol, 중간체 DN)의 용액에 m-CPBA(7.59 g, 37.0 mmol, 85% 용액)을 첨가했다. 그 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 Na2CO3 aq.(100 mL)로 25℃에서 켄칭한 후 EA (3 X 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.10 g, 84% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.65 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 267.9(M+H)+.
단계 2 - 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
DMF(1.50 mL) 중 8-이소프로필-2-메틸설포닐-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(100 mg, 374 umol)의 용액에 NCS(149 mg, 1.12 mmol)를 첨가했다. 그 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 역상(0.1% FA)으로 정제하여 표제 화합물(74.0 mg, 65% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 - 9.25 (m, 1H), 8.68 - 8.37 (m, 1H), 5.90 - 5.58 (m, 1H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 301.8(M+H)+.
1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (중간체 KQ)
단계 1 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산(30 mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3.00 g, 8.87 mmol, 중간체 J), 수소화칼륨, 트리플루오로(비닐)붕소(3.57 g, 26.6 mmol), Cs2CO3 (2 M, 8.87 mL), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (724 mg, 887 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후, 이어서 그 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상(TFA 조건)으로 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 58% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 286.0 (M+H)+.
단계 2 - 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
디옥산(20 mL) 및 H2O(2 mL)의 혼합 용매 중 3-(3-메틸-2-옥소-5-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(0.30 g, 1.05 mmol)의 용액에 NaIO4 (449 mg, 2.10 mmol), OsO4 (267 mg, 1.00 mmol) 및 NMO (61.0 mg, 525 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 32% 수율)을 회색 고체로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 288.0 (M+H)+.
실시예 1(방법 1): 2-((5-브로모-2-((4-(N-(15-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)설파모일)-2-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-플루오로벤즈아미드(I-37)의 합성
Figure pct01114
DCM(5.0 mL) 중의 3-(4-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드(51.3 mg, 0.097 mmol, 중간체 D1)의 용액에 Et3N(0.2 mL) 및 4-((5-브로모-4-((2-카바모일-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤젠설포닐 클로라이드(50 mg, 0.097 mmol, 중간체 L3)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물(25.5 mg, 27% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS m/z = 970.4 & 972.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 16H), 2.97 - 2.84 (m, 5H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H).
Figure pct01115
Figure pct01116
Figure pct01117
Figure pct01118
Figure pct01119
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
Figure pct01126
Figure pct01127
Figure pct01128
Figure pct01129
Figure pct01130
Figure pct01131
Figure pct01132
a반응은 실온에서 1 내지 24시간 동안 실행되었다. prep-HPLC 및 역상 크로마토그래피를 포함한 표준 기술을 통한 커플링된 생성물의 정제. bLCMS m/z는 [M-H]-로 보고되었다. cLCMS m/z는 [M-H2O+H]+로 보고되었다. dLCMS m/z는 [M+Na]+로 보고되었다. eDIEA는 ACN에서 염기로 사용되었으며 반응은 실온에서 10분 내지 2시간 동안 실행되었다. f커플링의 생성물을 이후 실온에서 0.5 내지 40시간 동안 수소 분위기 하에 THF 중의 DIEA 또는 TEA를 사용하여 Pd/C로 수소화시켰다. g2-Me-THF를 용매로 사용하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
실시예 2(방법 2): 3-(4-(1-(4-((6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)-1-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(I-21)의 합성
Figure pct01133
DMF(5 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-8-((1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로펜틸)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(55.8 mg, 0.142 mmol, 중간체 L1) 및 15-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸산(60 mg, 0.118 mmol, 중간체 A1)의 용액에 Et3N(119.4 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 다음으로, DMF(90.1 mg, 0.142 mmol) 중 T3P의 50% 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(모델: SHIMADZU Preparative HPLC System - LC-20AP 펌프, SPD-20A 검출기 및 Labsolutions(버전 5.90) 소프트웨어 포함; 컬럼: Agilent 10, Prep-C18, 250x21.2mm. 용매/구배: 0.1% HCOOH를 함유하는 물 중 5 내지 80% 아세토니트릴. 유속: 20mL/분)로 정제하여 표제 화합물(21.4 mg, 21% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 883.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.9 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.05 - 6.68 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.49 - 3.83 (m, 5H), 3.60 - 3.49 (m, 16H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.07 - 1.42 (m, 12H), 1.26 (s, 3H).
Figure pct01134
Figure pct01135
Figure pct01136
a표준 조건 하에서 커플링, prep-HPLC 및 역상 크로마토그래피를 포함한 표준 기술을 통한 커플링된 생성물의 정제. b1.5시간 동안 실온에서 DMF 중의 CMPI, DIEA를 커플링에 사용했다.
실시예 3(방법 3): [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[5-(메톡시메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헵틸]카바메이트(I-81)의 합성
Figure pct01137
단계 1 - [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[5-(메톡시메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]노닐]카바메이트. DMF(0.5 mL) 중 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(3-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 페닐 카보네이트(50 mg, 101 umol, 중간체 P), 3-[5-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(56.4 mg, 151 umol, 중간체 BT) 및 DIEA(65.2 mg, 504 umol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 포화 NH4Cl(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(5 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1)로 정제하여 표제 화합물(0.04 g, 21% 수율, 40% 순도)을 주황색 고체로 얻었다. LCMS: tR=0.680 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 774.4.
단계 2 - [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[5-(메톡시메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일] 시클로펜틸] N-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헵틸]카바메이트. HCOOH(1 mL) 중의 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[5-(메톡시메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]헵틸]카바메이트(0.03 g, 38.8 umol, 40% 순도)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 그 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 35%-65%,10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(15 mg, 20.3 umol, 52% 수율)을 었얻다. LCMS: tR=0.620 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 718.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.41 - 12.09 (br, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.90 - 10.56 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.32 (br dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.31 (br s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.54 (br s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.89 (br dd, J = 3.6, 6.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 13.2 Hz, 6H).
Figure pct01138
Figure pct01139
a단계 1은 60~80℃에서 12 내지 27 시간 동안 실행되었다. 단계 2는 70~80℃에서 2 내지 24 시간 동안 실행되었다.
실시예 4(방법 4): (1R,3S)-3-(5-(1-(4-(((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-84)의 합성
Figure pct01140
단계 1 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-((1r,4S)-4-(((1-((1-(2,6)-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. DMF(1 mL) 중의[4-[4-[[2-tert-부틸-5-[(1S,3R)-3-(이소프로필카바모일옥시)시클로펜틸]피라졸-3-일]카바모일]피라졸-1-일]시클로헥실]메틸 메탄설포네이트(40.0 mg, 67.5 umol, 중간체 R) 및 3-[3-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(78.0 mg, 202.44 umol, 중간체 S)의 용액에 질소 유동 하에 20℃에서 Cs2CO3 (110 mg, 337 umol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 20 내지 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 여과하여 여과액을 얻었다. 여과액을 prep-HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 17% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 882.5 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(5-(1-(4-((1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2- 옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. 20℃에서 질소 유동 하에 포름산(0.2 mL) 중의 [(1R,3S)-3-[2-tert-부틸-5-[[1-[4-[[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]시클로헥실]피라졸-4-카보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(10.0 mg, 11.3 umol)의 용액. 그 반응물을 질소 분위기 하에 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 50% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 - 10.26 (br s, 1H), 8.37 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.63 - 5.43 (m, 1H), 5.00 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 - 3.98 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 8H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 2.17 - 1.54 (m, 18H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 826.3 (M+H)+.
Figure pct01141
aK2CO3는 단계 1에서 염기로 사용되었으며 MeCN 중에서 40℃에서 12시간 동안 실행되었다. b단계 1은 60℃에서 12시간 동안 실행되었으며, 단계 2는 75℃에서 12시간 동안 실행되었다.
실시예 5(방법 5): [(1R,3S)-3-[5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸)-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]에톡시]에틸]피라졸-3-카보닐]아미노]-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(I-78)의 합성
Figure pct01142
단계 1 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-)일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. THF(1 mL) 및 ACN(1 mL) 중 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[2-(2-프로프-2-이녹시에톡시)에틸]피라졸-3-카르보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(200 mg, 378 umol, 중간체 X) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(153 mg, 454 umol, 중간체 H)의 용액에 XPhos Pd G3(96.1 mg, 113 umol) 및 Cs2CO3 (616 mg, 1.89 mmol)을 첨가했다. 그 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수성, 5 mL)로 0℃에서 켄칭한 다음, EtOAc(5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 38%-68%,10분)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 24% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: tR= 0.642 min., (ES+) m/z (M+H)+ = 786.3.
단계 2 - [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]에톡시]에틸]피라졸-3-카보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카바메이트. THF(2 mL) 중 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(100 mg, 127 umol) 및 PtO2(14.0 mg, 61.7 umol)의 용액을 H2 분위기 하에 놓고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 3 - [(1R,3S)-3-[5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸- 2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]에톡시]에틸]피라졸-3-카보닐]아미노]-1H-피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트. HCOOH(1 mL) 중 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로폭시]에톡시]에틸]피라졸-3-카보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸]N-이소프로필카바메이트(70 mg, 88.6 umol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(FA 조건, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 28%-58%,10분)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(20 mg, 30% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.35 (br dd, J = 5.2, 12.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 3.38 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 734.3 (M+H)+.
Figure pct01143
Figure pct01144
Figure pct01145
Figure pct01146
Figure pct01147
Figure pct01148
Figure pct01149
Figure pct01150
a단계 1은 60℃에서 4~12시간 동안 실행되었다. 단계 3은 70~80℃에서 2~12시간 동안 실행되었다. 다양한 조건의 prep HPLC를 포함하는 표준 기술에 의한 정제. b단계 2는 실온에서 THF 중 10분 내지 12시간 동안 수소화(15 psi)와 함께 Pd/C를 이용했다. c단계 1에는 브로마이드가 아닌 클로라이드가 사용되었다. d단계 2 수소화는 생략되었다. e단계 1은 커플링을 위해 CuI, Pd(PPh3)2Cl2 및 TEA를 사용했으며 그 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반했다.
실시예 6(방법 6): (1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-247)의 합성
Figure pct01151
단계 1 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-3-(2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. DMF(1 mL) 중 2-[1-[7-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]헵틸]피라졸-4-일]아세트산(34 mg, 0.07 mmol, 중간체 AV) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(26 mg, 0.08 mmol, 중간체 U)의 용액에 HATU(40 mg, 0.11 mmol)를 한 부분으로 첨가한 다음 DIEA(27 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, HCOOH(0.2 mL)를 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 38%-68%,11.5분)로 정제하고 동결건조하여 황색 고체인 표제 화합물(25 mg, 46% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 772.7 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. HCOOH(2.00 g, 41.63 mmol) 중의 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(25 mg, 0.03 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-60%,11.5분)로 정제하고 동결건조하여 황색 검의 표제 화합물(3 mg, 11% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 716.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.11-11.95 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H), 10.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.37-6.21 (m, 1H), 5.36 (dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 5H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 7. (1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-103)의 합성
Figure pct01152
(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3- 디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트아미도)-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트를 방법 6에 기재된 바와 같이, 단계 1의 2-(1-(7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헵틸)-1H-피라졸-4-일)아세트산(중간체 AY) 및 (1R,3S)-3-(5-아미노-1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(중간체 U)를 커플링하여 합성하였다. 최종 화합물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-60%,11.5분)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물(11 mg, 34% 수율)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 716.6 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.17-11.89 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.33 (dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (td, J1 = 13.6 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.36-1.15 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 8(방법 7): 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(3-피페라진-1-일프로필)벤젠설폰아미드(I-157)의 합성
Figure pct01153
DMF(2 mL) 중 4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-3-메틸-N-(3-피페라진-1-일프로필)벤젠설폰아미드(50 mg, 77.1 umol, TFA, 중간체 DI)의 용액에 TEA(7.81 mg, 77.1 umol)를 -10℃에서 첨가하였다. 그런 다음 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소-1-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(27.4 mg, 77.1 umol, 중간체 DH) 및 HOAc(4.63 mg, 77.1 umol)을 -10℃에서 첨가하고 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음으로, NaBH(OAc)3(32.7 mg, 154 umol)을 첨가하고 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(0.05 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 perp-HPLC(컬럼: Waters xbridge 150*25mm 10um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 27%-57%, 8분)로 정제하여 표제 화합물(3.9 mg, 6% 수율)을 연한 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 4.0, 6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.29 - 2.13 (m, 5H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), LC-MS (ESI+) m/z 874.3 (M+H)+.
Figure pct01154
Figure pct01155
Figure pct01156
Figure pct01157
aKOAc를 염기로 사용하고 4Å 분자체의 첨가를 포함하는 표준 조건에서 환원성 아민화를 수행했다. 반응은 -10℃ 내지 rt에서 실행되었으며 최종 생성물은 prep-HPC1 및 실리카겔 크로마토그래피를 포함하는 표준 기술로 정제되었다. b환원성 아민화 생성물을 H2(15 PSI) 하의 THF에서 Pd/C 및 DIEA를 통해 실온에서 12시간 동안 추가로 수소화했다.
실시예 9. (1R,3S)-3-(5-(1-(4-((9-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-53)의 합성
Figure pct01158
단계 1 - (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-((9-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일))-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. DMF(1 mL) 및 THF(1 mL) 중 3-(4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일메틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(37.8 mg, 88.8 umol, 중간체 CA) 및 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(45 mg, 88.8 umol, 중간체 BV)의 용액에 AcOH(16.0 mg, 266 umol), NaBH(OAc)3(37.6 mg, 177 umol) 및 AcOK(26.1 mg, 266 umol)를 한 부분으로 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 시, 생성된 혼합물을 얼음물(3 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 3 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 그 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC [컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 9%-39%,10분]로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 10.9 umol, 12% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (ESI+) m/z 458.9 (M+H)+.
단계 2 - (1R,3S)-3-(5-(1-(4-((9-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. HCOOH(1 mL) 중의 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(4-((9-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(10 mg, 10.9 umol)의 용액을 20 내지 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 그 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 29%-59%,10분)로 정제하여 표제 화합물(0.59 mg, 6% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.24 - 10.94 (m, 1H), 10.52 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 8H), 2.08 - 1.84 (m, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (br d, J = 15.5 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 860.5 (M+H)+.
실시예 10. (1R,3S)-3-(3-(1-(4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)(메틸)아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-5-일)시클로펜틸이소프로필카바메이트(I-54)의 합성
Figure pct01159
DMF(0.3 mL) 및 THF(0.3 mL) 중 3-(3-메틸-4-(3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(38.0 mg, 116 umol, 중간체 BY)의 용액에 KOAc(30.5 mg, 310 umol), (1R,3S)-3-(5-(1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카르바메이트(35 mg, 77.7 umol, 중간체 BW) 및 NaBH(OAc)3 (32.9 mg, 155 umol)을 0℃에서 한 부분으로 첨가했다. 그 혼합물을 0 내지 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(3 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(2 x 3 mL)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 15%-45%,10분)로 정제하여 표제 화합물(8.17 mg, 10.7 umol, 14% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 - 12.11 (m, 1H), 11.12 - 11.08 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.11 - 9.07 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 6.95(m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 -3.60 (m, 4H), 3.20-2.65 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.04-1.72 (m, 6H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 761.4 (M+H)+.
실시예 11. (1R,3S)-3-(5-(1-(2-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-56)의 합성
Figure pct01160
포름산(0.5 mL) 중 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(2-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(25 mg, 30.8 umol, 방법 5의 단계 1을 통해 합성됨)의 용액을 70℃에서 10시간 동안 질소 분의기 하에서 교반했다. 완료 시, 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 11%-41%,10분)로 정제하고 동결건조하여 황색 검으로서 표제 화합물(1.56 mg, 7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.36 - 12.15 (m, 1H), 11.11 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.75 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.5 Hz, 1H), 4.99 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.17 - 2.83 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 6H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.89 (br d, J = 6.8 Hz, 5H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 754.4 (M+H) +.
실시예 12. (1R,3S)-3-(5-(1-(9-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)논-8-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-86)의 합성
Figure pct01161
HCOOH(0.5 mL) 중 [(1R,3S)-3-[1-tert-부틸-5-[[2-[9-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]논-8-이닐]피라졸-3-카보닐]아미노]피라졸-3-일]시클로펜틸] N-이소프로필카바메이트(0.07 g, 89.5 umol, 방법 5의 단계 1을 통해 합성됨)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하고 prep-HPLC(FA 조건, 컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 42%-72%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 17% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.52 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (br dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.89 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 7H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 13. (1R,3S)-3-(5-(1-(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도덱-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-88)의 합성
Figure pct01162
HCOOH(2 mL) 중 (1R,3S)-3-(1-(tert-부틸)-5-(1-(12-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)도덱-11-인-1-일)-1H-피라졸-5-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(50 mg, 60.7 umol, 방법 5의 단계 1을 통해 합성됨)을 70℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 62%-92%,11.5분)로 정제하고 동결건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(12.7 mg, 25% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 - 6.81 (m, 5H), 6.41 (br s, 1H), 5.38 (br dd, J = 5.2, 12.6 Hz, 1H), 5.00 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.49 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 10H), 1.03 (br d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (ESI+) m/z 768.4 (M+H)+.
실시예 14. (1R,3S)-3-(5-(1-(11-(3-(2-((S)-1-((S)-2-시클로헥실-2-((S))-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카르보닐)페녹시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트(I-148)의 합성
Figure pct01163
단계 1 - Tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((11-(4-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)운데실)옥시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-시클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트. DMF(2 mL) 중 11-(4-((1-(tert-부틸)-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)운데실 4-메틸벤젠설포네이트(100 mg, 68.7 umol, 중간체 ET) 및 tert-부틸((S)-1-(((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-히드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(49.4 mg, 82.5 umol, 중간체 ER)의 용액에 KI(1.14 mg, 6.88 umol) 및 Cs2CO3 (67.2 mg, 206 umol)을 첨가했다. 이어서, 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 20℃에서 수성 NaHCO3(2 mL)으로 켄칭한 다음, 1 mL EtOAc로 희석하고 EtOAc(2 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트= 0:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 25% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 2 - (1R,3S)-3-(5-(1-(11-(3-(2-((S)-1-((S)-2-시클로헥실-2-((S))-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카르보닐)페녹시)운데실)-1H-피라졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸 이소프로필카바메이트. DCE(0.5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((11-(4-((1-(tert-부틸))-3-((1S,3R)-3-((이소프로필카르바모일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)운데실)옥시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-시클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(20 mg, 17.3 umol)의 용액에 TFA(154 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL)를 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 34%-64%,10분)로 정제하여 표제 화합물(3.89 mg, 23% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.32 - 11.83 (m, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.99 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (br t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.55 (br dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (br dd, J = 6.4, 13.1 Hz, 8H), 1.60 (br s, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (br s, 10H), 1.20 - 1.12 (m, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 4H), 1.02 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.89 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 997.6 (M+H)+.
실시예 15. 4-[[5-아미노-1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]-N-[2-[[1-[2-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]에틸]트리아졸-4-일]메톡시]에틸]벤젠설폰아미드(I-136)의 합성
Figure pct01164
DMF(1 mL) 중 3-[5-[3-(2-아지도에톡시)프로필]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(70 mg, 200 umol, 중간체 FD) 및 4-[[5-아미노-1-(3-메틸티오펜-2-카르보닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]-N-(2-프로프-2-이녹시에틸)벤젠설폰아미드(83.4 mg, 181 umol, 중간체 EE)의 용액에 CuSO4 (14.5 mg, 90.6 umol), 나트륨(2R)-2-[(2R)-3,4-디히드록시-5-옥소-2H-푸란-2-일]-2-히드록시-에탄올레이트(108 mg, 543 umol, VCNa), t-BuOH(0.9 mL) 및 H2O(0.1 mL)를 20℃에서 질소 유동 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 질소 분위기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-60%, 8분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(58 mg, 37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 847.4 (M+H)+.
실시예 16. 3-[4-[7-[4-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-1-피페리딜]설포닐]피라졸-1-일]헵틸아미노]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(I-165)의 합성
Figure pct01165
단계 1 - 3-[4-(7-브로모헵틸아미노)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온. DMF(2 mL) 중 3-[4-(7-브로모헵틸아미노)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온(24.0 mg, 41.9 umol, 중간체 JZ) 및 6-클로로-8-이소프로필-2-[[1-(1H-피라졸-4-일설포닐)-4-피페리딜]아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (18.9 mg, 41.9 umol, 중간체 KB)의 용액에 K2CO3 (29.0 mg, 209 umol) 및 KI(6.97 mg, 41.9 umol)를 첨가했다. 그 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(1 mL)로 25℃에서 켄칭했다. 그런 다음 혼합물을 여과하고 EA(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 수집하고, 수성층을 EA(2 X 8 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(35 mg, 88% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI+) m/z 942.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-[7-[4-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-1-피페리딜]설포닐]피라졸-1-일]헵틸아미노]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. TFA(1.6 mL) 중 3-[4-[7-[4-[[4-[(6-클로로-8-이소프로필-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]-1-피페리딜]설포닐]피라졸-1-일]헵틸아미노]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (30.0 mg , 31.8 umol)의 용액에 TfOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 ACN(1 mL) 및 TEA를 25℃에서 pH = 6이 될 때까지 첨가하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 45%-75%, 9분)로 정제하여 표제 화합물(19.2 mg, 69% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.11 - 7.74 (m, 3H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 - 5.58 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 5H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 2H). LCMS (ESI+) m/z 822.4 (M+H)+.
실시예 17. 분해 검정
면역블로팅(immunoblotting)에 의한 CDK2 및 CDK1 분해
난소암 세포주 OVCAR-8을 완전 성장 배지 내 12웰 플레이트에서 배양했다. 각 화합물의 연속 희석액을 2X 저장 용액으로부터의 개별 웰에 첨가하고 세포를 24시간 동안 배양했다. 원심분리에 의해 세포를 수집하고, 프로테아제/포스파타제 억제제가 보충된 냉각된 RIPA 완충액을 첨가하여 세포 펠렛을 용해시킨 후 얼음 위에서 20분간 배양했다. 원심분리를 통해 용해물을 정화하고 5X SDS 로딩 완충액을 상층액에 첨가한 후 10분 동안 100℃로 가열했다. 샘플의 분취량을 SDS-PAGE로 분리하고 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 1:1000 희석의 항-CDK2 1차 항체(Abcam ab32147)와 IRDye 800CW 염소 항-토끼 2차 항체(LICOR)를 사용하여 표준 절차에 따라 면역블로팅을 수행하고 LICOR 오디세이(Odyssey) 기기를 사용하여 이미지화했다. 정규화를 위해 블롯을 항-베타-액틴 1차 항체(Cell Signaling Technology mAb #4970)로 염색했다. 정규화된 CDK2/액틴 값을 DMSO 처리된 세포의 백분율로 계산하고 플롯하여 CDK2 신호의 50%가 감소하는 농도(DC50)를 결정했다. CDK1 분해의 결정은 항-CDK1 1차 항체(Abcam ab131450)를 사용하여 유사하게 결정되었다.
MKN-1 세포의 CCNE1 분해
위암 세포주 MKN-1을 완전 성장 배지 내 6웰 플레이트에서 배양했다. 각 화합물의 연속 희석액을 2X 저장 용액으로부터 개별 웰에 첨가하고 세포를 24시간 동안 배양했다. 24시간 배양 후, 프로테아제/포스파타제 억제제가 보충된 냉각된 RIPA 완충액을 첨가하여 세포를 용해시킨 후 얼음 위에서 20분간 배양했다. 원심분리를 통해 용해물을 정화하고 5X SDS 로딩 완충액을 상층액에 첨가한 후 10분 동안 100℃로 가열했다. 샘플의 분취량을 SDS-PAGE로 분리하고 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 1:1000 희석의 항-CCNE1 1차 항체(Abcam #ab33911) 및 IRDye 800CW 염소 항-토끼 2차 항체(LICOR)를 사용하여 표준 절차에 따라 면역블로팅을 수행하고 LICOR 오디세이 기기를 사용하여 이미지화했다. 표준화를 위해 블롯을 항-베타-액틴 1차 항체(Cell Signaling Technology mAb #3700)로 염색했다. 정규화된 CCNE1/액틴 값을 DMSO 처리된 세포의 백분율로 계산하고 플롯하여 CCNE1 신호의 50%가 감소하는 농도를 결정했다.
본 발명의 화합물에 대한 CDK2, CDK1 및 CCNE1 DC50 결과가 표 10에 보고되어 있다. DC50 및 IC50에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(<0.01μM), B(0.01 - 0.1μM), C(>0.1 - 1.0 μM), D (>1.0 - 5.0 μM) 및 E (>5.0 μM).
Figure pct01166
Figure pct01167
본 발명의 다수의 양태를 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 양태를 제공하기 위해 기본 예시가 변경될 수 있음이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 예시로서 표현된 특정 양태보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 한다는 것이 이해될 것이다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01168

    여기서;
    CBM은 CDK2 단백질에 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    Figure pct01169

    여기서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 RA이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    환 W, 환 X, 및 환 Y는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
    환 Z는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 및 -NRS(O)2R로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
    v는 0 또는 1이고;
    w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L은 공유 결합, 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
    Figure pct01170
    , 또는
    Figure pct01171
    로 대체되고,
    여기서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐, 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    DIM은 분해 유도 모이어티이고, 여기서 DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자이다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01172

    여기서;
    CBM은 CDK2 단백질에 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    Figure pct01173

    여기서,
    환 W 및 환 X는 독립적으로 벤조; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 융합 환이고;
    환 Y는 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
    환 Z는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되거나; 또는
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는, 선택적으로 함께 결합하여, 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택된 스피로 융합 환을 형성하고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
    v는 0 또는 1이고;
    w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L은 공유 결합, 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
    Figure pct01174
    , 또는
    Figure pct01175
    로 대체되고,
    여기서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐, 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    DIM은 분해 유도 모이어티이고, 여기서 DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자이다.
  3. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01176

    여기서;
    CBM은 CDK2 단백질에 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    Figure pct01177

    여기서,
    환 W, 환 X 및 환 Y는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
    환 Z는 페닐; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
    v는 0 또는 1이고;
    w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L은 공유 결합, 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
    Figure pct01178
    , 또는
    Figure pct01179
    로 대체되고,
    여기서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐, 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    DIM은 분해 유도 모이어티이고, 여기서 DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자이다.
  4. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01180

    여기서;
    CBM은 CDK2 단백질에 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-d의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    Figure pct01181

    여기서,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 RA이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    환 W는 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
    환 X는 나프틸; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 바이시클릭 환이고;
    환 Z는 페닐; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rw, Rx 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
    v는 0 또는 1이고;
    w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L은 공유 결합, 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, , 또는
    Figure pct01183
    로 대체되고,
    여기서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐, 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐, 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    DIM은 분해 유도 모이어티이고, 여기서 DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자이다.
  5. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01184

    여기서;
    CBM은 CDK2 단백질에 결합할 수 있는 CDK 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-e의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
    Figure pct01185

    여기서,
    환 W 및 환 X는 독립적으로 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
    환 Y는 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된 환이고;
    환 Z는 페닐; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿징된 바이시클릭 또는 스피로시클릭 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Rw, Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2 및 -NRS(O)2R로부터 선택되거나; 또는
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 Rw기는, 선택적으로 함께 결합하여, 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택된 스피로 융합 환을 형성하고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 이들이 부착된 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Lx 및 Ly는 독립적으로 공유 결합, 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CF2-, -CRF-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체되고;
    v는 0 또는 1이고;
    w, x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    L은 공유 결합, 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
    Figure pct01186
    , 또는
    Figure pct01187
    로 대체되고,
    여기서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐; 8 내지 10원 바이시클릭 아릴레닐; 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카르보시클릴레닐; 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴레닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 2가 환이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    DIM은 분해 유도 모이어티이고, 여기서 DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, 또는 MDM2 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 상기 화합물은 화학식 I-nn-1인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01188

    여기서,
    X1, X2 및 X3 각각은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 A는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴; 5 내지 7원 부분 포화 카르보시클릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 부분 포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  8. 제6항에 있어서, LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 상기 화합물은 화학식 I-aa인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01190

    여기서,
    X1는 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
    Figure pct01191
    로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 또는 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 A는 하기로부터 선택되는 바이시클릭 또는 트리시클릭 환이고:

    Figure pct01193

    Figure pct01194


    Figure pct01196
    ;
    여기서, 환 B는 6원 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
    R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 또는 -SR로부터 선택되고;
    R4 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나의 화합물인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01197

    Figure pct01198
  10. 제6항에 있어서, LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, 상기 화합물은 화학식 I-nn인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01199

    여기서,
    환 M은 하기로부터 선택되고
    Figure pct01200

    Figure pct01201
    ;
    X1, X6, 및 X7 각각은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
    Figure pct01202
    로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X3 및 X5 각각은 독립적으로 공유 결합, CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X4는 하기로부터 선택되는 3가 모이어티이고
    Figure pct01203
    Figure pct01204
    ;
    R 각각은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 상기 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R3a 각각은 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R6 각각은 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 환; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 선택적 치환기이고;
    R7 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 선택적으로 치환된 C1-4 지방족이거나; 또는
    R7 및 X1 또는 X3은, 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 3 내지 6원 스피로 융합 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    인접 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 선택적으로 이들의 개재 원자와 함께 결합하여, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카르보시클릭 환 또는 헤테로시클릭 환; 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징된 헤테로시클릭 환 또는 스피로 헤테로시클릭 환을 형성하고;
    환 D는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴; 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴; 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 내지 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 선택적으로 O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나의 화합물인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pct01205

    Figure pct01206
  12. 제6항에 있어서, LBM은 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고 상기 화합물은 하기 화학식 중 임의의 것으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (i)
    Figure pct01207

    Figure pct01208

    여기서, 변수 R1, R2, R3, X 및 Y 각각은 WO 2019/084026에 정의되고 기재된 바와 같다;
    (ii)
    Figure pct01209

    여기서, 변수 R1, R3 및 Y 각각은 WO 2019/084030에 정의되고 기재된 바와 같다;
    (iii)
    Figure pct01210

    여기서, 변수 R1', R2', R3', X 및 X' 각각은 WO 2013/106643 및 US 2014/0356322에 정의되고 기재된 바와 같다;
    (iv)
    Figure pct01211

    Figure pct01212

    여기서, 변수 R1', R2', R3', R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X', Y, Z1, Z2, Z3, Z4 및 o 각각은 WO 2016/149668 및 US 2016/0272639에 정의되고 기재된 바와 같다;
    (v)
    Figure pct01213

    Figure pct01214

    여기서, 변수 Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2 및 o 각각은 WO 2016/118666 및 US 2016/0214972에 정의되고 기재된 바와 같다.
  13. 제6항 또는 제12항에 있어서, VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct01215

    Figure pct01216

  14. 제6항에 있어서, LBM은 IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고 상기 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (i)
    Figure pct01217

    Figure pct01218

    여기서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 각각은 WO 2017/011590 및 US 2007/037004에 정의되고 기재된 바와 같다;
    (ii)
    Figure pct01219

    여기서, 변수 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 WO 2014/044622, US 2015/0225449, WO 2015/071393 및 US 2016/0272596에 정의되고 기재된 바와 같다.
  15. 제6항 또는 제14항에 있어서, IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct01220

    Figure pct01221

  16. 제6항에 있어서, LBM은 MDM2 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고 상기 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (i)
    Figure pct01222

    Figure pct01223

    Figure pct01224

    여기서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R1'', A, A', A'', X, Y 및 Z 각각은 WO 2017/011371 및 US 2017/008904에 정의되고 기재된 바와 같다;
    (ii)
    Figure pct01225

    Figure pct01226

    여기서, 변수 R12c, R12d, R13, R17, R18b, R18c, R18d, A5, A6, A7, Q1 및 Ar 각각은 WO 2017/176957 및 US2019/127387에 정의되고 기재된 바와 같다.
  17. 제6항 또는 제16항에 있어서, MDM2 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct01227

    Figure pct01228

    Figure pct01229

  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L은 공유 결합; 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-20 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 0 내지 6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-로 대체되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1에 도시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 환자 또는 생물학적 시료에서 CDK2를 억제하거나 분해하는 방법으로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하거나 또는 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  23. 환자의 CDK2 매개 장애, 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, CDK2 매개 장애, 질환 또는 병태가 암인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하는, 방법.
  26. 환자의 CDK2-매개 장애, 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 용도로서, 환자에게 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  27. 제26항에 있어서, CDK2 매개 장애, 질환 또는 병태가 암인, 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하는, 용도.
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