CN117715904A - Cdk2降解剂和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供化合物、其组合物及其使用方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年5月7日提交的美国临时申请第63/185,929号的优先权权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于经由泛素化及/或降解调节周期素依赖性激酶2(“CDK2”)蛋白的化合物，及用根据本发明的化合物经由泛素化及/或降解调节周期素依赖性激酶2(“CDK2”)蛋白的方法。本发明还提供包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调控关键调控蛋白及降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。UPP为多个细胞过程的中心，且若缺乏或不平衡，则其会引起多种疾病的发病机制。将泛素共价连接到特定蛋白底物经由E3泛素连接酶的作用达成。
存在超过600种促进不同蛋白质的体内泛素化的E3泛素连接酶，其可分成四个家族：HECT-域E3、U-box E3、单体RING E3及多亚单元E3。一般参见李(Li)等人(PLOS One,2008,3,1487)，题为“人类E3泛素连接酶的全基因组和功能注释鉴别出MULAN，一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3(Genome-wide and functional annotation of humanE3 ubiquitin ligases identifies MULAN,a mitochondrial E3 that regulates theorganelle's dynamics and signaling)”；伯恩德森(Berndsen)等人(自然-结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.),2014,21,301-307)，题为“对泛素E3连接酶机制的新见解(New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism)”；德赛(Deshaies)等人(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.),2009,78,399-434)，题为“RING结构域E3泛素连接酶(RINGdomain E3ubiquitin ligases)”；斯普拉特(Spratt)等人(生物化学(Biochem.)2014,458,421-437)，题为“RBR E3泛素连接酶：新结构、新见解、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases:new structures,new insights,new questions)”；和王(Wang)等人(自然评论-癌症(Nat.Rev.Cancer.),2014,14,233-347)，题为“F-box蛋白在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”。
UPP用于诱导选择性蛋白降解，包括使用融合蛋白对目标蛋白及合成小分子探针进行人工泛素化，以诱导蛋白酶体依赖性降解。由结合目标蛋白的配体及E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物经由将所选蛋白募集至E3泛素连接酶及后续泛素化而诱导所选蛋白的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白表达。此类化合物能够在添加到细胞或向动物或人类施用时诱导所关注蛋白的不活化，且可适用作生物化学试剂且产生通过去除致病或致癌蛋白而治疗疾病的新范例(克鲁斯(Crews)C,化学与生物学(Chemistry&Biology),2010,17(6):551-555；施耐克洛斯(Schnnekloth)JS Jr.,生物化学(Chembiochem),2005,6(l):40-46)。
所属领域中仍持续需要针对疾病，尤其癌症的有效治疗。周期素依赖性激酶(CDK)为丝氨酸/苏氨酸激酶家族。与称为周期素的调控亚单元(如周期素E1(“CCNE1”))杂二聚后，CDK被完全活化且调节关键细胞过程，包括细胞周期进程及细胞分裂。不受控制的增殖为癌细胞的标志。CDK活性的失调与细胞周期的异常调节相关，且在几乎所有形式的人类癌症中被检测到。因此，充分利用UPP介导的蛋白质降解以靶向癌症相关蛋白，如周期素依赖性激酶2(“CDK2”)或CDK2及CCNE1蛋白的小分子治疗剂有望成为治疗剂。因此，仍需要寻找到作为适用作治疗剂的CDK2或CDK2及CCNE1降解剂的化合物。
发明内容
本申请涉及新颖双官能化合物，其用以将CDK2或CDK2及CCNE1蛋白募集至E3泛素连接酶以进行降解，及其制备方法及用途。确切地说，本公开提供双官能化合物，其适用作CDK2或CDK2及CCNE1的靶向泛素化的调节剂，所述CDK2或CDK2及CCNE1随后由如本文所述的双官能化合物降解及/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作CDK2或CDK2及CCNE1的靶向泛素化的诱导剂，所述CDK2或CDK2及CCNE1随后由如本文所述的单价化合物降解及/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的优势为大范围的药理学活性为可能的，与CDK2或CDK2及CCNE1的降解/抑制一致。另外，实施方式提供使用有效量的如本文中所述的化合物来治疗或减轻疾病病况，如由异常CDK2或CDK2及CCNE1活性所引起的疾病病况的方法。
本申请进一步关于经由使用双官能分子靶向降解CDK2或CDK2及CCNE1蛋白，包括将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接到结合CDK2或CDK2及CCNE1的配体的双官能分子。
现已发现本发明化合物及其医药学上可接受的组合物作为CDK2或CDK2及CCNE1蛋白的降解剂为有效的。所述化合物具有通式I:
或其医药学上可接受的盐，其中每一变量如本文所定义及描述。
本发明化合物及其医药学上可接受的组合物适用于治疗与CDK2蛋白的调节相关的多种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包括本文所述的那些疾病、病症或病况。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学及病理学现象中的CDK2蛋白；及体外或体内对新型CDK2抑制剂或CDK2降解剂进行比较性评估。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物及其组合物适用作CDK蛋白的降解剂及/或抑制剂。在一些实施例中，所提供化合物降解及/或抑制CDK2蛋白。在一些实施例中，所提供化合物降解及/或抑制CDK2及CCNE1蛋白。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合CDK2或CDK2及CCNE1的CDK结合部分；
L为将CBM连接到DIM的二价部分；及
DIM为降解诱导部分，如连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
2.化合物及定义：
本发明化合物包括在本文中通常所述，且通过本文所公开的类别、子类及物种进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999；和“马奇氏高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编者：史密斯(Smith),M.B.和马奇(March),J.,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约:2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非分支链)或分支链经取代或未经取代烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳香族(在本文中也称作“碳环”、“环脂肪族基”或“环烷基”)的单环、双环、桥连双环或螺环烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，且在其它实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂肪族基包括但不限于直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混杂基团，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和双环系统。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键结的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团为所属领域中所熟知，且包括在下文中阐述的那些基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另外规定，否则桥连双环基团任选地经一个或多个如关于脂肪族基所阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示例性桥连双环包括：
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何盐基态氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如经N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指一个部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基基团，其中一个或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所述的那些取代基。
如本文所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳环系统，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子、在环状阵列中共用6、10或14π电子且除碳原子外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式及盐基态氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包括其中杂芳环与一个或多个芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。杂芳基环可包括一个或多个氧代基(＝O)或硫酮基(＝S)取代基。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”及“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic radical)”可互换使用，且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一个或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为一实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在经N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、噁氮杂卓基、噻氮杂卓基、吗啉基及奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”及“杂环部分”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环、双环、桥连双环或螺环。杂环可包括一个或多个氧代基(＝O)或硫酮基(＝S)取代基。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基及杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选地经取代”部分。一般来说，术语“经取代”意指指定部分中的一个或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每一可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选为引起稳定或化学上可行的化合物形成的那些取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及(在某些实施例中)其回收、纯化及用于本文所公开的一种或多种目的的条件时不发生实质性改变。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可经Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可经Ro取代的-CH＝CHPh；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0- 4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文的定义，两个独立出现的Ro与其一个或多个插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或两个单独出现的Ro与其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每一R●未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O及＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次单独出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。键结至“任选地经取代”的基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次单独出现时各独立地选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括 或其中每一独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立出现的与其一个或多个插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每一R●未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类及低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理效益/风险比相称的盐。医药学上可接受的盐为所属领域中所熟知。举例来说，S.M.伯格(Berge)等人在(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合无机及有机酸及碱的那些盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，其它医药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根的相对离子形成的胺阳离子。在一些实施例中，所提供化合物为方便及/或易于纯化而以盐形式纯化，例如在色谱期间使用酸性或碱性流动相。在色谱纯化期间形成的所提供化合物的盐形式涵盖于本文中且为所属领域中的技术人员显而易见。
除非另有说明，本文中描绘的结构还意在包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何(或构形))形式；例如，每一不对称中心的R及S构形、Z及E双键异构体及Z及E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何(或构形)混合物在本发明范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。举例来说，包括氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓的碳置换、具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、用作生物分析中的探针或用作根据本发明的治疗剂。
如本文所使用，术语“所提供化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属及/或物种。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合至及/或抑制CDK2或CDK2及CCNE1的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50及/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合至及/或抑制CDK2或CDK2及CCNE1以及E3连接酶两者，从而引起CDK2或CDK2及CCNE1的泛素化及后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解剂的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。如本文所用，术语“单价”是指无附加的E3连接酶结合部分的降解剂化合物。
本发明化合物可系栓至可检测部分。应了解，此类化合物适用作显影剂。所属领域中的一般技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接到所提供化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。此类部分已为所属领域中的一般技术人员所熟知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅举数例)的基团。应了解，此类部分可直接或经由系栓基团(如二价饱和或不饱和烃链)连接到所提供化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人,德国应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物共轭化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且是指任何能够检测到的部分，例如一级标记及二级标记。一级标记，如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标记及荧光标记为可在不进一步修饰的情况下检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包括发光及磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的如生物素及各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间物可包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间物可包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移至另一基团，且第二基团产生被检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G(Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、CascadeBlue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基(Dansyl)、达珀西(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明B(Lissamine rhodamine B)、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量唯一地检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。这些质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包括但不限于具有不同长度及碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度及单体组成的寡肽、寡糖及其它合成聚合物。具有适当质量范围(100至2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性及带电的(生物分子或合成化合物))还可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”及“可测量地抑制”意指包含本发明化合物或其组合物及CDK2或CDK2及CCNE1的样本与包含CDK2或CDK2及CCNE1而不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的CDK2或CDK2及CCNE1活性的可测量变化。
3.示例性实施例的描述：
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合CDK2或CDK2及CCNE1的CDK结合部分；
L为将CBM连接到DIM的二价部分；及
DIM为降解诱导部分，如连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
CDK2结合部分(CBM)
如本文所定义及上文所述，CBM为能够结合CDK2蛋白的CDK结合部分。在一些实施例中，CBM结合至CDK2蛋白，其随后经历泛素化，从而标记CDK2以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，CBM为能够相对于其它CDK蛋白(例如CDK1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9等)选择性结合及降解CDK2的CDK结合部分。在一些实施例中，CBM为能够相对于CDK1、CDK4及CDK9蛋白中的一个或多个选择性结合及降解CDK2的CDK结合部分。
在一些实施例中，CBM结合至CDK2及CCNE1蛋白，其随后经历泛素化，从而标记CDK2及CCNE1以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。在一些实施例中，所提供的化合物为CDK2及CCNE1双重降解剂。
如本文所定义及下文所述，其中使用方括号描绘一式，例如L连接到CBM内的可修饰碳、氧或氮原子，包括CBM中界定基团的取代或置换。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2或CDK2及CCNE1结合部分，由此形成式I-a化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文中所述，且其中：
Ra及Rb独立地为氢或RA，或
Ra及Rb与其所连接的氮一起形成除其所连接的所述氮原子之外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环W、环X及环Y独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；及
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2或CDK2及CCNE1结合部分，由此形成式I-b化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文中所述，且其中：
环W及环X独立地为选自以下的稠环：苯并、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Y为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；或
连接到同一碳原子的两个Rw基团任选地一起形成选自以下的螺稠环：3-5元饱和或部分不饱和碳环基及具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环基；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；及
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2或CDK2及CCNE1结合部分，由此形成式I-c化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文中所述，且其中：
环W、环X及环Y独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；及
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2或CDK2及CCNE1结合部分，由此形成式I-d化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文中所述，且其中：
Ra及Rb独立地为氢或RA，或
Ra及Rb与其所连接的氮一起形成除其所连接的所述氮原子之外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环W为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环X为选自以下的双环：萘基、9至10元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的9至10元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；及
w、x及z独立地为0、1、2、3或4。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2或CDK2及CCNE1结合部分，由此形成式I-e化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文中所述，且其中：
环W及环X独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Y为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；或
连接到同一碳原子的两个Rw基团任选地一起形成选自以下的螺稠环：3-5元饱和或部分不饱和碳环基及具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环基；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；及
Lx及Ly独立地为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；及
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，Ra及Rb独立地为氢或RA，或Ra及Rb与其所连接的氮一起形成除其所连接的所述氮原子之外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，Ra为氢。在一些实施例中，Ra为RA。在一些实施例中，Rb为氢。在一些实施例中，Rb为RA。在一些实施例中，Ra及Rb与其所连接的氮一起形成除其所连接的所述氮原子之外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，Ra为异丙基。在一些实施例中，Ra及Rb一起形成
在一些实施例中，Ra及Rb选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，RA为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)。在一些实施例中，R为C1-6卤烷基(例如-CF3、CHF2等)。在一些实施例中，RA为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RA为任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，RA为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的杂环。在一些实施例中，RA为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，每一RA选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，环W、环X及环Y独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施例中，环W、环X及环Y中的一个或多个为选自苯基的环。在一些实施例中，环W、环X及环Y中的一个或多个为4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基。在一些实施例中，环W、环X及环Y中的一个或多个为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。
如上文一般所定义，环W及环X独立地为选自以下的稠环：苯并、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施例中，环W及环X中的一个或多个为苯并。在一些实施例中，环W及环X中的一个或多个为稠合4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基。在一些实施例中，环W及环X中的一个或多个为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的稠合5至6元杂芳基。
如上文一般所定义，环X为选自以下的双环：萘基、9至10元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的9至10元杂芳基。
在一些实施例中，环X为萘基。在一些实施例中，环X为9至10元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基。在一些实施例中，环X为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的9至10元杂芳基。
在一些实施例中，环W为环戊基。在一些实施例中，环W为环己基。在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为
在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为在一些实施例中，环W为
在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为
在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为
在一些实施例中，环W、环X及环Y选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基。
在一些实施例中，环Z为苯基。在一些实施例中，环Z为4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基。在一些实施例中，环Z为具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环杂环基。
在一些实施例中，环Z为环己烷。
在一些实施例中，环Z选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R，或连接到同一碳原子的两个Rw基团任选地一起形成选自以下的螺稠环：3-5元饱和或部分不饱和碳环基及具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环基。
在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为氢。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为RA。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为卤素。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-CN。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NO2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OR。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-SR。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-SiR3。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-S(O)2R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-S(O)R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-C(O)R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-C(O)OR。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-C(O)NROR。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-CR2NRC(O)R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-CR2NRC(O)NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OC(O)R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRC(O)OR。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRC(O)R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRC(O)N(R)2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRS(O)2R。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NP(O)R2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz中的一个或多个为-NRS(O)2R。在一些实施例中，连接到同一碳原子的两个Rw基团一起形成3-5元饱和或部分不饱和碳环螺稠环。在一些实施例中，连接到同一碳原子的两个Rw基团任选地一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环螺稠环。
在一些实施例中，Rw为氟。在一些实施例中，Rw为氯。在一些实施例中，Rw为溴。在一些实施例中，Rw为甲基。在一些实施例中，Rw为异丙基。在一些实施例中，Rw为-CHF2。在一些实施例中，Rw为-CF3。在一些实施例中，Rw为-CH2CHF2。在一些实施例中，Rw为-CH2CF3。在一些实施例中，Rw为-CH(Me)CF3。在一些实施例中，Rw为-CONH2。在一些实施例中，Rw为在一些实施例中，Rw为在一些实施例中，Rw为在一些实施例中，两个Rw环化以形成环亚丙基。
在一些实施例中，Rx为溴。在一些实施例中，Rx为-CF3。在一些实施例中，Rx为-O-C1-6环烷基。在一些实施例中，Rx为-O-环己基。
在一些实施例中，Ry为甲基。
在一些实施例中，Rw、Rx、Ry及Rz选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)。在一些实施例中，R为C1-6卤烷基(例如-CF3、CHF2等)。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为任选地经取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，Lx及Ly独立地为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-。
在一些实施例中，Lx为共价键。在一些实施例中，Lx为C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-。
在一些实施例中，Ly为共价键。在一些实施例中，Ly为C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-。
在一些实施例中，Lx为-C(O)-。在一些实施例中，Lx为-S(O)2-。
在一些实施例中，Ly为-C(O)-。
在一些实施例中，Lx及Ly选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，v为0或1。
在一些实施例中，v为0。在一些实施例中，v为1。
在一些实施例中，v选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义，w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，w、x、y及z中的一个或多个为0。在一些实施例中，w、x、y及z中的一个或多个为1。在一些实施例中，w、x、y及z中的一个或多个为2。在一些实施例中，w、x、y及z中的一个或多个为3。在一些实施例中，w、x、y及z中的一个或多个为4。
在一些实施例中，w、x、y及z选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为
在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为在一些实施例中，CBM为
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2及R3中的每一个如WO 2020/157652及US 2020/247784中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R5、环A及n中的每一个如WO 2020/168197及US 2020/392139中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X及Y中的每一个如WO 2020/205560及US 2020/399273中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2/4/6结合部分，由此形成式I-e-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、p、q及r中的每一个如WO 2018/033815及US 10,233,188中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-5化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R4及环A中的每一个如WO 2020/206137中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-6化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、n及环A中的每一个如WO 2020/180959及US 2021/017156中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-7化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中的每一个如WO 2020/168178及US 2020/316064中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-8化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R3、R8、R8'、RA、X1、Y、Z1、Z2、n、m及环A中的每一个如WO 2020/223558及US 2020/347066中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-9化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R3、R8、X1、X2、X3、Y、Z1、Z2、n及环A中的每一个如WO 2020/223469及US 2020/347067中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为CDK2结合部分，由此形成式I-e-10化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R4、R5、环A、环B、X、Y、Z、n及p中的每一个如WO 2021/072232中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中CBM为选自式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XX1、XXII、XXIII及XXIV中的任一种或其医药学上可接受的盐的CDK2结合部分，其中L及DIM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量中的每一个R1、R3、R11、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R31、R32、R32*、Rx、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、y及y2如WO 2020/206034中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
连接酶结合部分(LBM)
在一些实施例中，DIM为LBM。在一些实施例中，LBM为已为所属领域中的一般技术人员所熟知的E3连接酶配体，包括以下中所述的那些：M.图雷(Toure),C.M.克鲁斯,德国应用化学国际版2016,55,1966；T.上原(Uehara)等人自然-化学生物学(Nature ChemicalBiology)2017,13,675；WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO2017/197046、US 2019/0076542、WO 2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US2019/0076541及WO 2017/197056，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所定义及下文所述，其中使用方括号描绘一式，例如L连接到DIM或LBM内的可修饰碳、氧、氮或硫原子，包括DIM或LBM中所定义基团的取代或置换。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-aa化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合至R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合至R3的碳原子连接时，R3不存在且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，以上式I-aa化合物以式I-aa'式I-aa”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环A、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-cc化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m为0、1、2、3或4；及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
当关于环B描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环A上且还可在环A上的任何可用碳或氮原子处，包括环B所稠合的环。当-R2与结合至R4或R5的氮原子连接时，R4或R5不存在且-R2替代R4或R5基团。当-R2与结合至R3的碳原子连接时，R3不存在且-R2替代R3基团。
在一些实施例中，以上式I-cc化合物以式I-cc'或式I-cc”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环A、L、R1、R2、X1及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-dd化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2及R3a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C及环D的键连接到及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-dd化合物以式I-dd'或式I-dd”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、n、m及p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ee化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2及R3a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中当p为0时，连接环C及环D的键连接到及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-ee化合物以式I-ee'或式I-ee”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、n、m及p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ff化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2及R3a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-ff化合物以式I-ff'或式I-ff”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、m、n及p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-gg化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
环C为选自以下的单环或双环：
R2、R3a及R4中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，以上式I-gg化合物以式I-gg'或式I-gg”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、m、n及p中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-hh化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为不存在、氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E、环F及环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F及环G独立地且任选地经1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；及
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-hh化合物以式I-hh'或式I-hh”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环E、环F、环G、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-hh-1或I-hh-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E、环F及环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F及环G独立地且任选地经1-2个氧代基取代；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；及
R4、R10、R11、R15、W1、W2及X如WO 2019/099868中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子上。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ii化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E、环F及环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：含有0-3个氮的6元芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F及环G独立地且任选地经1-2个氧代基取代；及
m为0、1、2、3或4。
当关于环E、环F或环G描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的环上。
当关于环E、环F或环G描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子，包括环E或环G与环F稠合的碳原子处。
在一些实施例中，以上式I-ii化合物以式I-ii'或式I-ii”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、L、环E、环F、环G、L、R1、R2、X1及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-jj化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为不存在、氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的稠环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
m为0、1、2、3或4。
当关于环E或环H描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E及环H所稠合的碳原子上。
当关于环E及环H描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E及环H所稠合的碳原子上。
当关于环E及环H描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E及环H所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-jj化合物以式I-jj'或式I-jj”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环E、环H、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-kk化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环E为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H为选自以下的环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代；及
m为0、1、2、3或4。
当关于环E或环H描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E及环H所稠合的碳原子上。
当关于环E及环H描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E及环H所稠合的碳原子上。
当关于环E或环H描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环E或环H上的任何可用碳或氮原子，包括环E及环H所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-kk化合物以式I-kk'或式I-kk”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环E、环H、L、R1、R2、X1及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ll化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子、氮原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
R1为不存在、氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环I及J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：7-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；及
m为0、1、2、3或4。
当关于环I、环J及环K描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J及环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J及环K描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J及环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J及环K描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J及环K所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-ll化合物以式I-ll'或式I-ll”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环I、环J、环K、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3及m中的每一个如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I-mm化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环I及J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K为选自以下的稠环：7-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代；及
m为0、1、2、3或4。
当关于环I、环J及环K描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J及环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J及环K描绘-(R2)m的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，-(R2)m的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J及环K所稠合的碳原子上。
当关于环I、环J及环K描绘的连接点时，预期且所属领域中的一般技术人员将了解，的连接点可在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子，包括环I、环J及环K所稠合的碳原子上。
在一些实施例中，以上式I-mm化合物以式I-mm'或式I-mm”化合物形式提供：
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM、环I、环J、环K、L、R1、R2、X1及m中的每一个如上文所定义。
如上文所述，在另一方面中，本发明提供一种式I-nn化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环M选自
X1、X6及X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3及X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R3a独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R7独立地为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；或
R7及X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环；
环D选自含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元芳基或杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；及
q为0、1、2、3或4。
如上文所定义及本文中所述，X1、X6及X7中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-或
在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为共价键。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-CH2-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-CR2-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-CH(R)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-CH(CF3)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-P(O)(R)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-P(O)NR2-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-S(O)-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为-S(O)2-。在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地为
在一些实施例中，X1、X6及X7中的每一个独立地选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，X2为碳原子、氮原子或硅原子。
在一些实施例中，X2为碳原子。在一些实施例中，X2为氮原子。在一些实施例中，X2为硅原子。
在一些实施例中，X2选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，X3为选自以下的二价部分：-CH2-、-CR2-、-NR-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR2-或-O-。
在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-CH2-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-CR2-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-NR-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-CF2-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-CHF-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-S-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-CH(R)-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-SiR2-。在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地为-O-。
在一些实施例中，X3及X5中的每一个独立地选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，X4为选自以下的三价部分：
在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为在一些实施例中，X4为
在一些实施例中，X4选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文所述，R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3、任选地经取代的C1-4脂肪族基，或R1及X1或X4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R1为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R1为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R1及X1或X4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其间插原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，R2及R3a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2及R3a独立地为氢。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-R6。在一些实施例中，R2及R3a独立地为卤素。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CN。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NO2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OR。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-SR。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-SiR3。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-S(O)R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-C(O)R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-C(R)2N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OC(O)R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NP(O)R2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OH。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NH2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CH2NH2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CH2NHCOMe。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CH2NHCONHMe。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NHCOMe。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NHCONHEt。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-SiMe3。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-SiMe2OH。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-SiMe(OH)2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为在一些实施例中，R2及R3a独立地为Br。在一些实施例中，R2及R3a独立地为Cl。在一些实施例中，R2及R3a独立地为F。在一些实施例中，R2及R3a独立地为Me。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NHMe。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NMe2。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NHCO2Et。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CN。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CH2Ph。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-NHCO2tBu。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CO2tBu。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-OMe。在一些实施例中，R2及R3a独立地为-CF3。
在一些实施例中，R2或R3a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，R3为氢、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2或-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)NR(OR)。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R3为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R3为-Si(OH)(R)2。在一些实施例中，R3为-Si(R)3。
在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为-OCH3。在一些实施例中，R3为氯。
在一些实施例中，R3选自表1中描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR或-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为-R6。在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为-CN。在一些实施例中，R4为-NO2。在一些实施例中，R4为-OR。在一些实施例中，R4为-SR。在一些实施例中，R4为-NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)2R。在一些实施例中，R4为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R4为-S(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)R。在一些实施例中，R4为-C(O)OR。在一些实施例中，R4为-C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R4为-OC(O)R。在一些实施例中，R4为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R4为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R4为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R4为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R4为-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为环丙基。
在一些实施例中，R4选自表1中描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，R5为氢、任选地经取代的C1-4脂肪族基或-CN。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为任选地经取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R5为-CN。
在一些实施例中，R5选自表1中描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6选自表1中描绘的那些。
如上文一般所定义，每一R7独立地为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基，或R1及X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环，或相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为卤素。在一些实施例中，R7为-CN。在一些实施例中，R7为-OR。在一些实施例中，R7为-SR。在一些实施例中，R7为-S(O)R。在一些实施例中，R7为-S(O)2R。在一些实施例中，R7为-NR2。在一些实施例中，R7为-Si(R)3。在一些实施例中，R7为-P(O)(R)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R7为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)R2。在一些实施例中，R7为-Si(OH)2R。在一些实施例中，R7为任选地经取代的C1-4脂肪族基。在一些实施例中，R7及X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环。
在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR2或C1-4烷基。在一些实施例中，R7选自氢、卤素、-CN或C1-4烷基。在一些实施例中，R7为氟。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3或4元螺稠环。
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环A为选自以下的双环或三环：
在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为在一些实施例中，环A为
在一些实施例中，环A选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
在一些实施例中，环B为稠合6元芳基。在一些实施例中，环B为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合6元杂芳基。在一些实施例中，环B为稠合5至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5至7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环B为在一些实施例中，环B为在一些实施例中，环B为
在一些实施例中，环B选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环C为选自以下的单环或双环：
在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为
在一些实施例中，环C为选自以下的单环或双环：
在一些实施例中，环C选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环D为选自以下的环：6至10元芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D为6至10元芳基。在一些实施例中，环D为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6至10元杂芳基。在一些实施例中，环D为5至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环D为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环D为具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D为苯基。在一些实施例中，环D为吡啶基。在一些实施例中，环D为异喹啉。在一些实施例中，环D为咪唑并[1,2-a]吡啶。
在一些实施例中，环D选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环E、环F及环G中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F及环G独立地且任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环E、环F及环G中的每一个独立地为选自6元芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F及环G中的每一个独立地为选自含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F及环G中的每一个独立地为选自5至7元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环E、环F及环G中的每一个独立地为选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基的稠环在一些实施例中，环E、环F及环G中的每一个独立地为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基的稠环。在一些实施例中，环E、环F及环G独立地且任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环F为
在一些实施例中，环E及环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E及环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E及环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E及环G中的每一个独立地为在一些实施例中，环E及环G中的每一个独立地为
在一些实施例中，环E、环F及环G为在一些实施例中，环E、环F及环G为在一些实施例中，环E、环F及环G为
在一些实施例中，环E、环F及环G选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环H为选自以下的环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H为选自以下的环：7-9元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代。
如上文所定义及本文中所述，环I及环J中的每一个独立地为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I及环J中的每一个独立地为6元芳基。在一些实施例中，环I及环J中的每一个独立地为含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环I及环J中的每一个独立地为5至7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环I及环J中的每一个独立地为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环I及环J中的每一个独立地为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I及环J选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环K为选自以下的稠环：7-12元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K为选自7-12元饱和或部分不饱和碳环基的稠环。在一些实施例中，环K为具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环K任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环M选自
在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为在一些实施例中，环M为
在一些实施例中，环M选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文所述，L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，L1为-CH2-。在一些实施例中，L1为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L1为-C(D)2-。在一些实施例中，L1为-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-NR-。在一些实施例中，L1为-CH2NR-。在一些实施例中，L1为-O-。在一些实施例中，L1为-CH2O-。在一些实施例中，L1为-S-。在一些实施例中，L1为-OC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)O-。在一些实施例中，L1为-C(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)-。在一些实施例中，L1为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L1为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L1为-NRC(O)-。在一些实施例中，L1为-C(O)NR-。
在一些实施例中，环L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，为一单键或双键。
在一些实施例中，为一单键。在一些实施例中，为一双键。
在一些实施例中，选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，p为0或1。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为根据式I-aa的以提供式I-a-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、Ra、Rb、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、环A、环W、环X、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-1化合物，其中X2为碳原子，X3为-CH2-，L1为共价键，环W为环戊基，且环X为如所示的吡唑基，以提供式I-a-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、Ra、Rb、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环A、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中LBM为根据式I-nn的以提供式I-a-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、环D、环M、环W、环X、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3化合物，其中环M为L1为共价键，环W为环戊基，且环X为如所示的吡唑基，以提供式I-a-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环D、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中LBM为根据式I-aa的以提供式I-b-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、环A、环W、环X、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b-1化合物，其中X2为碳原子，X3为-CH2-，L1为共价键，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-b-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、Ra、Rb、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环A、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b-1化合物，其中X2为碳原子，X3为-CH2-，L1为共价键，环W为2-吡啶酮基，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-b-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、Ra、Rb、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环A、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b-1化合物，其中X2为碳原子，X3为-CH2-，L1为共价键，环W为2-吡咯烷酮基，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-b-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、Ra、Rb、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环A、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中LBM为根据式I-nn的以提供式I-b-5化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、环D、环M、环W、环X、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b-5化合物，其中环M为L1为共价键，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-b-6化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环D、环W、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b-5化合物，其中环M为L1为共价键，环W为2-吡啶酮基，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-b-7化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环D、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-b-5化合物，其中环M为L1为共价键，环W为2-吡咯烷酮基，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-b-8化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环D、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中LBM为根据式I-aa的以提供式I-c-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、环A、环W、环X、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-c-1化合物，其中X2为碳原子，X3为-CH2-，L1为共价键，环W为苯基，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-c-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环A、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-c化合物，其中LBM为根据式I-nn的以提供式I-c-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、环D、环M、环W、环X、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-c-3化合物，其中环M为L1为共价键，环W为苯基，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-c-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、环D、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-e化合物，其中LBM为根据式I-aa的以提供式I-e-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、Ly、环A、环W、环X、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-e-1化合物，其中X2为碳原子，X3为-CH2-，L1为共价键，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-e-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、Ly、环A、环Y、环Z、m、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-e化合物，其中LBM为根据式I-nn的以提供式I-e-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、L1、Lx、Ly、环D、环M、环W、环X、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供式I-e-3化合物，其中环M为L1为共价键，且环X为如所示的嘧啶基，以提供式I-e-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R3a、R7、Rw、Rx、Ry、Rz、L、Lx、Ly、环D、环W、环Y、环Z、n、q、v、w、x、y及z中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9或I-oo-10化合物：
或分别形成式I-oo'-1、I-oo'-2、I-oo'-3、I-oo'-4、I-oo'-5、I-oo'-6、I-oo'-7、I-oo'-8、I-oo'-9或I-oo'-10化合物：
或分别形成式I-oo”-1、I-oo”-2、I-oo”-3、I-oo”-4、I-oo”-5、I-oo”-6、I-oo”-7、I-oo”-8、I-oo”-9或I-oo”-10化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量X、X1、X2、Y、R1、R3、R3'、R4、R5、t、m及n中的每一个如WO 2017/007612及US2018/0134684中所定义及描述，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
因此，在一些实施例中，本发明提供一种式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9、I-oo-10、I-oo'-1、I-oo'-2、I-oo'-3、I-oo'-4、I-oo'-5、I-oo'-6、I-oo'-7、I-oo'-8、I-oo'-9、I-oo'-10、I-oo”-1、I-oo”-2、I-oo”-3、I-oo”-4、I-oo”-5、I-oo”-6、I-oo”-7、I-oo”-8、I-oo”-9或I-oo”-10化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：
Y为键、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2′、NR2′C(O)、Y1-O、Y1-NH、Y1-NR2、Y1-C(O)、Y1-C(O)O、Y1-OC(O)、Y1-C(O)NR2′或Y1-NR2′C(O)，其中Y1为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
X为C(O)或C(R3)2；
X1-X2为C(R3)═N或C(R3)2-C(R3)2；
每一R1独立地为卤素、硝基、NH2、OH、C(O)OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C2-C6烯基、C(O)-C3-C8环烷基或C(O)-3至8元杂环烷基，且R2任选地经卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的一个或多个取代，其中C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的每一个任选地进一步经卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基中的一个或多个取代；
R2′为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3至8元杂环烷基，且R2′，当不为H时，任选地经卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的一个或多个取代，其中C3-C8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的每一个任选地进一步经卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基中的一个或多个取代；
每一R3独立地为H或任选地经C6-C10芳基或5至10元杂芳基取代的C1-C3烷基；
每一R3′独立地为C1-C3烷基；
每一R4独立地为H或C1-C3烷基；或两个R4与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C3-C6碳环或包含1或2个选自N及O的杂原子的4元、5元或6元杂环；
R5为H、C1-C3烷基、F或Cl；
每一Ra独立地为H或C1-C6烷基；
Rb为H或甲苯磺酰基；
t为0或1；
m为0、1、2或3；及
n为0、1或2。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-pp-1、I-pp-2、I-pp-3、I-pp-4、I-pp-5或I-pp-6化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量A、G、G'、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R'、W、X、Y、Z、及n中的每一个如WO 2016/197114及US2018/0147202中所定义及描述，所述专利的中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-qq-1、I-qq-2或I-qq-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文中所述，且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、及n中的每一个如WO 2017/197051中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，且其中在如WO 2017/197051中所定义的R12的连接点处连接到R1(由组合R1及R2形成的环)或R17，使得替代R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-rr-1、I-rr-2、I-rr-3或I-rr-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文中所述，且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、及n中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，且其中在如WO 2018/237026所定义的R12的连接点处连接到R1或R16，使得替代R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-ss-1或I-ss-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文中所述，且其中变量R1、R14及R16中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中，且其中在如WO 2018/237026所定义的R12的连接点处连接到R1或R16，使得替代R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-tt-1、I-tt-2、I-tt-3、I-tt-4、I-tt-5、I-tt-6、I-tt-7或I-tt-8化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y及中的每一个如WO 2017/161119中所定义及描述，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-uu化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量A、B、C、W、X、Y及Z中的每一个如US 5,721,246中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-vv化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2及n中的每一个如WO 2019/043214中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM为瓦夫洛梅夫(Varfolomeev),E.等人,IAP拮抗剂诱导c-IAP的自身泛素化、NF-κB活化和TNFα依赖性细胞凋亡(IAP Antagonists InduceAutoubiquitination of c-IAPs,NF-κB activation,and TNFα-Dependent Apoptosis),细胞(Cell),2007,131(4):669-81中叙述的IAP E3泛素连接酶结合部分，如：
其中连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，
由此分别形成式I-ww-1、I-ww-2、I-ww-3、I-ww-4或I-ww-5化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1'、R2'、R3'、X及X'中的每一个如WO 2013/106643及US 2014/0356322中所定义及描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-xx-1、I-xx-2、I-xx-3、I-xx-4、I-xx-5或I-xx-6化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1'、R2'、R3'、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X'、Y、Z1、Z2、Z3、Z4及o中的每一个如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定义及描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，任何LBM周围的括号的描述意指部分在任何可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子处共价连接到所述LBM。为了清楚起见及以举例方式，以下LBM化合物结构中的此类可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子描绘于下文，其中每一波浪键定义与所述的连接点：
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-yy-1、I-yy-2或I-yy-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2及o中的每一个如WO 2016/118666及US 2016/0214972中所定义及描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为CRBN或VHL E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-zz-1、I-zz-2、I-zz-3、I-zz-4、I-zz-5、I-zz-6或I-zz-7化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量A1、A2、A3、R5、G及Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义及描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-zz'-1、I-zz”-1、I-zz'-2、I-zz'-2、I-zz'-3、I-zz”-3、I-zz'-4、I-zz”-4、I-zz'-7或I-zz”-7化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量A1、A2、A3、R5、G及Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义及描述，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分，由此分别形成式I-aaa-1、I-aaa-2、I-aaa-3、I-aaa-4、I-aaa-5、I-aaa-6、I-aaa-7、I-aaa-8、I-aaa-9、I-aaa-10、I-aaa-11、I-aaa-12、I-aaa-13、I-aaa-14、I-aaa-15、I-aaa-16、I-aaa-17或I-aaa-18化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'、R1”、A、A'、A”、X、Y及Z中的每一个如WO 2017/011371及US 2017/0008904中所定义及描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为MDM2(即，人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分，由此分别形成式I-aaa-19、I-aaa-20或I-aaa-21化合物
或其医药学上可接受的盐，其中变量R12c、R12d、R13、R17、R18b、R18c、R18d、A5、A6、A7、Q1及Ar中的每一个如WO 2017/176957及US2019/127387中所定义及描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-bbb-1、I-bbb-2、I-bbb-3或I-bbb-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中的每一个如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定义及描述，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分、DCAF15 E3泛素连接酶结合部分或VHL E3泛素连接酶结合部分；由此形成式I-ccc-1、I-ccc-2或I-ccc-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中：
X1、X2a及X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
X4a及X5a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
R2、R3b及R4a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5a为氢或C1-6脂肪族基；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5至7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环Ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；
环Ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
o为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；及
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在某些实施例中，本发明提供式I-ccc-1化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ccc'-1或I-ccc”-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM、L、环Aa、X1、X2a、X3a、R1、R2及m如上文所定义。
如上文所定义及本文中所述，X1、X2a及X3a中的每一个独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X2a为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X2a选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X3a为共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X3a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，X4及X5中的每一个独立地为选自以下的二价部分：-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X4a为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X4a选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，X5a为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X5a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在一些实施例中，R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，R2、R3b及R4a中的每一个独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R3b为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3b为甲基。
在一些实施例中，R3b选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R4a为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R4a为甲基。
在一些实施例中，R4a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，R5a为氢或C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R5a为叔丁基。
在一些实施例中，R5a选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R6为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环Aa为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5至7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa为含有0-2个氮原子的稠合6元芳基。在一些实施例中，环Aa为稠合5至7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环Aa为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5至7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环Aa为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa为稠合苯基。
在一些实施例中，环Aa选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环Ba选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ba为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba为
在一些实施例中，环Ba选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，环Ca选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca为含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ca为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca为
在一些实施例中，环Ca选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，o选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，o为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。在一些实施例中，o为3。在一些实施例中，o为4。
在一些实施例中，o选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-ddd化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R9、R10、R11、R14a及R15中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所述及定义，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-eee-1或I-eee-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量X、W、R9、R10、R11、R14a及R14b、R15、R16及o中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666及US 2017/0327469中所述及定义，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为IAP结合部分，由此形成式I-fff化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4及R5中的每一个如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所述及定义，所述专利中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为MDM2结合部分，由此形成式I-ggg化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，如海因斯(Hines),J.等人,癌症研究(Cancer Res.)(数字对象标识符：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为DCAF16结合部分，由此形成式I-hhh化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，如张(Zhang),X.等人,生物档案(bioRxiv)(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/443804)中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为RNF114结合部分，由此形成式I-iii化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，如斯普拉丁(Spradin),J.N.等人,生物档案(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/436998)中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为RNF4结合部分，由此形成式I-jjj化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，如沃德(Ward),C.C.等人,生物档案(数字对象标识符：https://doi.org/10.1101/439125)中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-nnn-1或I-nnn-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R2、R3、X及Y中的每一个如WO 2019/084026中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为VHL结合部分，由此形成式I-ooo-1或I-ooo-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R3及Y中的每一个如WO 2019/084030中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ppp-1、I-ppp-2、I-ppp-3或I-ppp-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文中所述，且其中变量R4、R10、R11、R15、R16、R17、W1、W2及X中的每一个如WO 2019/099868中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，且其中在R12的连接点处连接到R17或R16，如WO 2018/237026中所定义，使得替代R12取代基。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-qqq化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，其中：
每一X1独立地为-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2及X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Z1及Z2独立地为碳原子或氮原子；
环A为选自以下的稠环：苯并、4-6元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-；
每一R1独立地选自氢、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CR2F、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2及-SiR3；或
两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环；
每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R2选自或氢；
环B为苯基、4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B进一步任选地经1-2个氧代基取代；
每一R3独立地选自氢、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2及-SiR3；
每一R4独立地选自任选地经取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
为一单键或双键；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；及
o为0、1或2。
如上文所定义及本文所述，每一X1独立地为共价键、-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-O-。在一些实施例中，X1为-NR-。在一些实施例中，X1为-CF2-。在一些实施例中，X1为在一些实施例中，X1为在一些实施例中，X1为-C(O)-。在一些实施例中，X1为-C(S)-。在一些实施例中，X1为
在某些实施例中，X1选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，X2及X3独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X2及X3独立地为-CH2-。在一些实施例中，X2及X3独立地为-C(O)-。在一些实施例中，X2及X3独立地为-C(S)-。在一些实施例中，X2及X3独立地为
在某些实施例中，X2及X3独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文中所述，X4为共价键、-CH2-、-CR2-、-O-、-NR-、-CF2-、-C(O)-、-C(S)-或
如上文所定义及本文所述，Z1及Z2独立地为碳原子或氮原子。
在一些实施例中，Z1及Z2独立地为碳原子。在一些实施例中，Z1及Z2独立地为碳原子。
在某些实施例中，Z1及Z2独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文中所述，环A为选自苯并或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环的稠环。
在一些实施例中，环A为苯并。在一些实施例中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在某些实施例中，环A选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下置换：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L1为-C(O)-。
在某些实施例中，L1选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R1独立地选自氢、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2及-SiR3，或两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为R4。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为-CN。在一些实施例中，R1为-NO2。在一些实施例中，R1为-OR。在一些实施例中，R1为-SR。在一些实施例中，R1为-NR2。在一些实施例中，R1为-S(O)2R。在一些实施例中，R1为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1为-S(O)R。在一些实施例中，R1为-CF2R。在一些实施例中，R1为-CF3。在一些实施例中，R1为-CR2(OR)。在一些实施例中，R1为-CR2(NR2)。在一些实施例中，R1为-C(O)R。在一些实施例中，R1为-C(O)OR。在一些实施例中，R1为-C(O)NR2。在一些实施例中，R1为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1为-OC(O)R。在一些实施例中，R1为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1为-C(S)NR2。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1为-OP(O)R2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R1为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1为-Si(OR)R2。在一些实施例中，R1为-SiR3。在一些实施例中，两个R1基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5-8元部分不饱和或芳基稠环。
在某些实施例中，每一R1独立地选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文所述，每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述碳或氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
如上文所定义及本文中所述，R2选自或氢。
在一些实施例中，R2为在一些实施例中，R2为氢。
在某些实施例中，R2选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，环B为苯基、4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环B为苯基。在一些实施例中，环B为4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环B为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环B进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在某些实施例中，环B选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R3独立地选自氢、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2及-SiR3。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为R4。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-NO2。在一些实施例中，R3为-OR。在一些实施例中，R3为-SR。在一些实施例中，R3为-NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)2R。在一些实施例中，R3为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3为-S(O)R。在一些实施例中，R3为-CF2R。在一些实施例中，R3为-CF3。在一些实施例中，R3为-CR2(OR)。在一些实施例中，R3为-CR2(NR2)。在一些实施例中，R3为-C(O)R。在一些实施例中，R3为-C(O)OR。在一些实施例中，R3为-C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R3为-OC(O)R。在一些实施例中，R3为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3为-OP(O)R2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3为-SiR3。
在某些实施例中，R3选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，每一R4独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R4为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R4为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R4为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R4为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳基环。
在某些实施例中，R4选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，为一单键或双键。
在一些实施例中，为一单键。在一些实施例中，为一双键。
在某些实施例中，选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在某些实施例中，m选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在某些实施例中，n选自表1的化合物中所示的那些。
如上文所定义及本文中所述，o为0、1或2。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。
在某些实施例中，o选自表1的化合物中所示的那些。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中环A为苯并，o为1，X1为-CH2-，X2及X3为-C(O)-，且Z1及Z2为如所示的碳原子，以提供式I-qqq-1化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM、L、L1、R1、R2及m中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供一种式I-qqq化合物，其中环A为苯并，o为1，X1、X2及X3为-C(O)-，且Z1及Z2为如所示的碳原子，以提供式I-qqq-12化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM、L、L1、R1、R2及m中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
在一些实施例中，LBM选自下表1中的那些。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为RPN13结合部分，由此形成式I-rrr化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量A、Y及Z中的每一个如WO 2019/165229中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为如沙姆加达拉姆(Shanmugasundaram),K.等人,生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2019,数字对象标识符：10.1074/jbc.AC119.010790中所述的Ubr1结合部分，其中每一者以全文引用的方式并入本文中，由此形成式I-sss-1或I-sss-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为CRBN E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-uuu-1、I-uuu-2、I-uuu-3或I-uuu-4化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量Y、A1及A3中的每一个如WO 2019/236483中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为人类凯奇(kelch)样ECH结合蛋白1(KEAP1)，由此形成式I-vvv化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为如卢(Lu)等人,欧洲药物化学杂志(Euro.J.Med.Chem.),2018,146:251-9中所叙述的KEAP1结合部分，由此形成式I-www化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-xxx或I-xxx-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R、R1、R5及R8中的每一个如WO 2020/018788中所述及定义，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为如佟(Tong)等人,“通过基于巴多索隆(Bardoxolone)的共价可逆降解剂实现蛋白质的靶向降解(Targeted ProteinDegradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone)”,化学档案(ChemRxiv)2020中所叙述的KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-yyy-1或I-yyy-2化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
降解诱导部分(DIM)
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文及本文中所述，且DIM为选自LBM、赖氨酸模拟物或氢原子的降解诱导部分。
在一些实施例中，DIM为如上文及本文所述的LBM。在一些实施例中，DIM为赖氨酸模拟物。在一些实施例中，泛素与CDK2蛋白的共价连接经由赖氨酸模拟物的作用达成。在一些实施例中，在式I化合物结合至CDK2蛋白后，模拟赖氨酸的部分经历泛素化，从而标记CDK2蛋白以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。
在一些实施例中，DIM为在一些实施例中，DIM为在一些实施例中，DIM为
在一些实施例中，DIM选自下表2中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供呈式I-aaaa化合物的式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM及L中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供呈式I-aaaa-1化合物的式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM及L中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在一些实施例中，本发明提供呈式I-aaaa-2化合物的式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM及L中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为赖氨酸模拟物
由此分别形成式I-bbbb-1、I-bbbb-2或I-bbbb-3化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中L及CBM如上文所定义及本文实施例中所述，且其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y'、Z、Z'及k中的每一个如美国专利第7,622,496号中所定义及描述，其中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。
氢原子
在一些实施例中，DIM为氢原子。在一些实施例中，泛素与CDK2蛋白的共价连接经由其中DIM为氢原子的所提供化合物达成。在一些实施例中，在式I化合物结合至CDK2蛋白后，为氢的部分完成泛素化，从而标记CDK2蛋白以供经由泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解。
在一些实施例中，DIM选自下表2中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM为氢原子，由此形成式I-cccc化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中CBM及L中的每一个如上文所定义及本文实施例中所述，单独及以组合形式。
连接子(L)
如上文所定义及本文中所述，L为将CBM连接到LBM或CBM连接到DIM的二价部分。
在一些实施例中，L为将CBM连接到LBM的二价部分。在一些实施例中，L为将CBM连接到DIM的二价部分。在一些实施例中，L为将CBM连接到赖氨酸模拟物的二价部分。
在一些实施例中，L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、 其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环，及；
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的二价亚苯基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地为具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为
在一些实施例中，-Cy-任选地经一个或多个氟原子取代。
在一些实施例中，-Cy-选自下表2中所描绘的那些。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。在一些实施例中，r为10。
在一些实施例中，r选自下表2中所描绘的那些。
在一些实施例中，L为-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NR-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-CONR-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为
在一些实施例中，L还选自下表B中所描绘的那些。
在一些实施例中，L选自下表1中所描绘的那些。
非限制性地，例如当L为时，L与CBM及DIM的连接点可为
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药学上可接受的盐选自以下的那些，其中CBM为LBM选自下表A中的那些中的任一种，且L选自下表B中的那些中的任一种。
表A.示例性E3连接酶结合部分(LBM)
表B.示例性连接子(L)
在一些实施例中，本发明提供具有本文所述及公开的CBM、上表A中所列举的LBM及上表B中所列举的连接子的化合物或其医药学上可接受的盐。
本发明的示例性化合物列举于下表1中。
表1.示例性化合物
在一些实施例中，本发明提供上表2中所列举的化合物或其医药学上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物一般可通过所属领域中的技术人员已知的用于类似化合物的合成及/或半合成方法及通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在下文流程中，当描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域中的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基及转化条件也为适合的且考虑在内。所述基团及转化详细描述于马奇氏高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),M.B.史密斯和J.马奇,第5版,约翰威利父子公司,2001、综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations),R.C.拉洛克(Larock),第2版,约翰威利父子公司,1999和有机合成中的保护基(Protecting Groups inOrganic Synthesis),T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts),第3版,约翰威利父子公司,1999中，所述文献中的每一个的全部内容在此以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基为所属领域中熟知且包括详细描述于有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰威利父子公司,1999者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚，及烷氧基烷基醚。此类酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代(oxo)戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苯甲酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯及对硝基苯甲酯)。此类硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚，及其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚，及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚，及四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基、对甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基，以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
氨基保护基为所属领域中熟知且包括有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰威利父子公司,1999中详细描述者，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。此类基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基，等。
在以下流程中，当所提供的化合物形成具有反应性部分(例如胺、醇等)，未显示但所属领域中的一般技术人员通常了解及熟知所述反应性部分的反应性可通过采用此后可原位或在另外合成步骤期间去除的适合保护基来掩蔽。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文所阐述的流程1制备：
流程1：合成式I化合物
如以上流程1中所描绘，在碱(例如DIPEA)存在下，在溶剂(例如DMF)中，使用偶联剂将胺A-1偶联至酸A-2，形成具有包含酰胺键的连接子的式I化合物。弯曲键，分别表示CBM与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。可使用所属领域中已知的偶联剂，如但不限于DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文所阐述的流程2制备：
流程2：合成式I化合物
如以上流程2中所描绘，在碱(例如DIPEA)存在下，在溶剂(例如DMF)中，使用偶联剂将酸A-3偶联至胺A-4，形成具有包含酰胺键的连接子的式I化合物。弯曲键，分别表示CBM与A-3的末端氨基之间的连接子的部分或DIM与A-4的末端羧基之间的连接子的部分。可使用所属领域中已知的偶联剂，如但不限于DCC、DIC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成酰胺键。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文所阐述的流程3制备：
流程3：合成式I化合物
如以上流程3中所描绘，在碱(例如DIPEA)存在下，在溶剂(例如DMF)中，通过胺A-5对氟化物A-6进行SNAr置换，形成具有包含仲胺的连接子的式I化合物。弯曲键，表示CBM与A-5的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明化合物一般根据下文所阐述的流程4制备：
流程4：合成式I化合物
如以上流程3中所描绘，在碱(例如DIPEA)存在下，在溶剂(例如DMF)中，通过胺A-8对氟化物A-7进行SNAr置换，形成具有包含仲胺的连接子的式I化合物。弯曲键，表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
流程5：合成式I化合物
如以上流程7中所描绘，在还原剂(例如NaHB(OAc)3)及碱(例如KOAc)存在下，在溶剂(例如DMF/THF)中，进行醛A-9及胺A-10的混合物的还原胺化，形成具有包含仲胺的连接子的式I化合物。弯曲键，表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
所属领域中的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(如脂肪族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素及腈)可通过包括但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合及水合的所属领域中熟知的技术互相转化。“马奇氏高等有机化学”,第5版,编者：史密斯(Smith),M.B.和马奇(March),J.,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约:2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。此类相互转化可能需要前述技术中的一种或多种，且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.使用、调配及施用
医药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中化合物的量使得其有效地以可测量方式降解及/或抑制生物样本或患者的CDK蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量使得其有效地以可测量方式降解及/或抑制生物样本或患者的CDK蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向患者经口施用。
如本文所用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
“医药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在施用至接受者后即能够直接或间接提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也为CDK蛋白或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其减损活性代谢物或残余物”意指也为CDK蛋白或其突变体的降解剂的其代谢物或残余物。
本发明的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂及溶剂可采用水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然医药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(如Tween、Span及其它乳化剂)或常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂也可用于调配的目的。
本发明的医药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口施用，包括但不限于胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。就用于经口使用的锭剂来说，常用载剂包括乳糖及玉米淀粉。还通常添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用的稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当需要将水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。视需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的医药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中融化以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的医药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。用于这些区域或器官中的每一个的适合局部调配物容易制备。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式调配。用于本发明化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
对于眼科使用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可经调配为含或不含防腐剂(如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选于等张pH值经调整的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，医药学上可接受的组合物可以软膏(如石蜡脂)形式调配。
本发明的医药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入剂来施用。此类组合物根据医药调配领域中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物及/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，本发明的医药学上可接受的组合物经调配以用于经口施用。此类调配物可与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受这些组合物的患者施用介于0.01至100毫克/公斤体重/天之间的剂量的化合物。
还应理解，任何特定患者的特定剂量及治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合及治疗医师的判断及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物及医药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物及组合物一般适用于降解及/或抑制一种或多种酶的激酶活性。
如本文所用，术语“CDK1介导”、“CDK2介导”、“CDK4介导”、“CDK6介导”、“CDK7介导”、“CDK8介导”及/或“CDK9介导”的病症、疾病及/或病况如本文所用意指其中已知CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9中的一个或多个或其突变体起作用的任何疾病或其它不利病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗其中已知CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及/或CDK9中的一个或多个或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。在一些实施例中，术语“CDK2介导”还包括治疗其中已知CCNE(例如CCNE1)或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。
本公开化合物可降解CDK2或CDK2及CCNE1且因此适用于治疗其中潜在病理学完全或部分由CDK2介导的疾病。此类疾病包括癌症及有增生病症的其它疾病。在一些实施例中，本公开提供使用所提供的化合物或其医药学上可接受的盐体内治疗个体或患者，使得癌性肿瘤生长得到抑制。所提供的化合物或其医药学上可接受的盐可用于在具有活化CDK2活性的畸变的情况下抑制癌性肿瘤生长。这些肿瘤包括但不限于特征为CCNE1的扩增或过度表达(如卵巢癌、子宫癌肉瘤及乳腺癌)及p27失活(如乳腺癌及黑色素瘤)的疾病(例如癌症)。因此，在所述方法的一些实施例中，患者先前已被确定具有CCNE1基因的扩增及/或由人类个体获得的生物样本中CCNE1的表达水平高于CCNE1的对照表达水平。替代地，所提供的化合物或其医药学上可接受的盐可与如下文所述的其它药剂或标准癌症治疗结合使用。在一个实施例中，本公开提供一种用于体外抑制肿瘤细胞生长的方法。所述方法包括使肿瘤细胞在体外与所提供的化合物或其医药学上可接受的盐接触。在另一实施例中，本公开提供一种抑制个体或患者的伴随CCNE1扩增及过度表达的肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包括向有需要的个体或患者施用治疗有效量的所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供一种抑制CDK2的方法，其包括使CDK2与所提供的化合物或其医药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，本文提供一种抑制患者的CDK2的方法，其包括向患者施用所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供一种抑制CDK2及CCNE1的方法，其包含使CDK2及CCNE1与所提供的化合物或其医药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，本文提供一种抑制患者的CDK2及CCNE1的方法，其包含向患者施用所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供一种降解CDK2的方法，其包含使CDK2与所提供的化合物或其医药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，本文提供一种降解患者的CDK2的方法，其包括向患者施用所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供一种降解CDK2且抑制CCNE1的方法，其包含使CDK2及CCNE1与所提供的化合物或其医药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，本文提供一种降解患者的CDK2且抑制CCNE1的方法，其包含向患者施用所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供一种降解CDK2及CCNE1的方法，其包含使CDK2及CCNE1与所提供的化合物或其医药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，本文提供一种降解患者的CDK2及CCNE1的方法，其包含向患者施用所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供一种治疗癌症的方法。所述方法包括向患者(有需要)施用治疗有效量的所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。在另一实施例中，癌症的特征在于CCNE1的扩增或过度表达。在一些实施例中，癌症为卵巢癌或乳腺癌，其特征在于CCNE1的扩增或过度表达。
在一些实施例中，本文提供一种治疗患者的与CDK2相关的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的所提供的化合物或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症与CCNE1基因的扩增及/或CCNE1的过度表达相关。
在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症为N-myc扩增的成神经细胞瘤细胞(参见莫伦纳(Molenaar)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),2009,106(31):12968-12973)、K-Ras突变肺癌(参见胡(Hu),S.等人,分子癌症治疗(Mol.CancerTher.),2015,14(11):2576-85)，及伴随FBW7突变及CCNE1过度表达的癌症(参见高田(Takada)等人,癌症研究(Cancer Res.),2017,77(18):4881-4893)。
在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症为肺鳞状细胞癌、肺脏腺癌、胰腺腺癌、乳房侵袭性癌、子宫癌肉瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿道上皮癌、间皮瘤或肉瘤。
在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症为肺脏腺癌、乳房侵袭性癌、子宫癌肉瘤、卵巢浆液性囊腺癌或胃腺癌。
在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症为腺癌、癌瘤或囊腺癌。
在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症为子宫癌、卵巢癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌或乳腺癌。
在一些实施例中，与CDK2相关的疾病或病症为癌症。
在一些实施例中，癌症的特征在于CCNE1的扩增或过度表达。在一些实施例中，癌症为卵巢癌或乳腺癌，其特征在于CCNE1的扩增或过度表达。
在一些实施例中，乳腺癌为抗化学疗法或放射线疗法性乳腺癌、抗内分泌性乳腺癌、抗曲妥珠单抗性乳腺癌或表明对CDK4/6抑制有原发性或获得性抗性的乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为晚期或转移性乳腺癌。
可使用本公开化合物治疗的癌症的实例包括但不限于骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium/endometrial cancer)、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体肿瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的癌症)，及所述癌症的组合。本公开的化合物还适用于治疗转移性癌症。
在一些实施例中，可用本公开化合物治疗的癌症包括黑色素瘤(例如转移性恶性黑色素瘤、抗BRAF及HSP90抑制性黑色素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如非小细胞肺癌及小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌、尿道上皮癌(例如膀胱)及具有高微随体不稳定性(MSIhigh)的癌症。另外，本公开包括可使用本公开化合物抑制其生长的难治性或复发性恶性病。
在一些实施例中，可使用本公开化合物治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(如急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL及复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤)及所述癌症的组合。
在一些实施例中，可使用本公开化合物治疗的癌症包括但不限于胆管癌(cholangiocarcinoma/bileduct cancer)、三阴性乳腺癌、横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝细胞癌、尤文氏肉瘤、脑癌、脑瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、基底细胞癌、软骨肉瘤、上皮样肉瘤、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、胃肠道基质瘤、毛细胞白血病、肠癌、胰岛细胞癌、口部癌、口腔癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、间皮瘤、颈癌、鼻腔癌、眼部癌症、眼黑色素瘤、骨盆癌、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、鼻窦癌、脊椎癌、舌癌、管状癌、尿道癌及输尿管癌。
在一些实施例中，本公开化合物可用于治疗镰状细胞疾病及镰状细胞贫血。
在一些实施例中，可使用本公开化合物治疗的疾病及适应症包括但不限于血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、妇科癌症及皮肤癌。
示例性血液癌包括淋巴瘤及白血病，如急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL及复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)及原发性血小板增多症(ET))、骨髓增生异常综合征(MDS)、T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)及多发性骨髓瘤(MM)。
示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、支气管癌、鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤错构瘤及间皮瘤。
示例性胃肠癌包括以下的癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、结肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)及结肠直肠癌。
示例性泌尿生殖道癌包括以下的癌症：肾(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)[肾胚细胞瘤])、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包括肝癌(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤。
示例性神经系统癌症包括以下的癌症：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)及脊髓(神经纤维瘤、脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)，以及成神经细胞瘤及莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性妇科癌症包括以下的癌症：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、类别不明癌瘤)、滤泡膜细胞瘤、塞特利-雷迪格细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)及输卵管(癌瘤)。
示例性皮肤癌包括黑色素瘤、基底细胞癌、梅克尔细胞癌(Merkel cellcarcinoma)、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤及瘢痕瘤。在一些实施例中，可使用本公开化合物治疗的疾病及适应症包括但不限于镰状细胞疾病(例如镰状细胞贫血)、三阴性乳腺癌(TNBC)、骨髓增生异常综合征、睾丸癌、胆管癌、食道癌及尿道上皮癌。
据信所提供的化合物或其医药学上可接受的盐可具有令人满意的药理学概况及有前景的生物医药特性，如毒理学概况、代谢及药物动力学特性、溶解性及渗透性。应理解，适当生物医药特性的测定为所属领域中的技术人员所了解，例如测定细胞中的细胞毒性或抑制某些目标或通道以测定潜在毒性。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一种或多种症状之后施用治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下施用。举例来说，可在症状发作之前向易感个体施用治疗(例如，根据症状病史及/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，其包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选为人类。
短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物或药物反应的活性化合物或医药剂的量。
在一些实施例中，本发明化合物适用于预防罹患本文所提及疾病中的任一种或降低其风险；例如预防可能易患某种疾病、病况或病症但尚未经历或显现所述疾病的病理学或症候学的个体罹患所述疾病、病况或病症或降低其风险。
与一种或多种其它治疗剂的共施用
视待治疗的特定病况或疾病而定，通常施用以治疗彼病况的其它治疗剂也可存在于本发明的组合物组中。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开疾病或病况的方法，其包含向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物或其医药学上可接受的盐及同时或依序共同施用有效量的一种或多种其它治疗剂，如本文所述的那些治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共同施用一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包括共同施用两种其它治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合协同作用。
本发明化合物也可与已知治疗方法(例如施用激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物及一种或多种其它治疗化合物的施用，或组合施用固定组合及一种或多种其它治疗化合物。可此外或另外施用本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合进行组合以用于肿瘤治疗。如上文所述，如其它治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至为例如针对有风险的患者的化学预防疗法。
一种或多种其它治疗剂可与本发明化合物或组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。替代地，一种或多种其它治疗剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合于单一组合物。若以多剂量方案施用，则一种或多种其它治疗剂及本发明化合物或组合物可同时、依序或彼此相隔一定时间段，例如彼此相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时施用。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂及本发明化合物或组合物在相隔超过24小时内以多剂量方案施用。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序施用根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂同时或依序以独立单位剂型或一起以单一单位剂型施用。因此，本发明提供一种单一单位剂型，其包含本发明化合物、一种或多种其它治疗剂及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可与载剂物质组合以产生单一剂型的(包含如上文所述的其它治疗剂的那些组合物中的)本发明化合物及一种或多种其它治疗剂的量视治疗的宿主及特定施药模式而变。优选地，本发明的组合物应经调配以使得可施用0.01-100毫克/公斤体重/天之间的剂量的本发明化合物。
在包含一种或多种其它治疗剂的那些组合物中，所述一种或多种其它治疗剂及本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中一种或多种其它治疗剂的量可低于仅利用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用0.01-1,000微克/公斤体重/天之间的剂量的一种或多种其它治疗剂。
本发明组合物中存在的一种或多种其它治疗剂的量可不超过包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常将施用的量。优选地，本发明所公开的组合物中一种或多种其它治疗剂的量在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂的施用剂量通常施用所述药剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文所用，短语“通常施用”意指提供FDA批准的治疗剂以根据FDA标签插页给药的量。
本发明化合物或其医药组合物也可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些有害作用。用本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
示例性其它治疗剂
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(阿斯特捷利康(AstraZeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(克洛维斯肿瘤学(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(泰沙诺(Tesaro))；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麦迪维申(Medivation)/辉瑞(Pfizer)/拜玛林(Biomarin))；维利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯维(AbbVie))；和BGB-290((百济神州公司(BeiGene,Inc.))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(赛尔基因(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(诺华(Novartis))；贝林司他(belinostat)(光谱制药(Spectrum Pharmaceuticals))；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，辛达克斯制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；以及西达本胺(chidamide)(HBI-8000，中国微芯生物(Chipscreen Biosciences,China))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)(辉瑞)；瑞博西尼(ribociclib)(诺华)；玻玛西尼(abemaciclib)(Ly2835219，礼来(EliLilly))；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1医药(G1 Therapeutics))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(吉利德(Gilead))、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，诺华)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克/罗氏)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克/罗氏)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳)、杜维昔布(duvelisib)(原称IPI-145，无限制药(Infinity Pharmaceuticals))、PQR309(瑞士皮邱尔制药(Piqur Therapeutics，Switzerland))以及TGR1202(原称RP5230，TG制药(TG Therapeutics))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为铂类治疗剂，又称为铂类化合物(platins)。铂引起DNA的交联，使得其主要抑制快速再生细胞(如癌细胞)中的DNA修复及/或DNA合成。在一些实施例中，铂类治疗剂选自顺铂(cisplatin)(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))；卡铂(carboplatin)(百时美施贵宝；又梯瓦(Teva)；辉瑞)；奥沙利铂(oxaliplatin)赛诺菲-阿文蒂斯(Sanofi-Aventis))；奈达铂(nedaplatin)(盐野义(Shionogi))；吡铂(picoplatin)(伯纳德医药(Poniard Pharmaceuticals))；及赛特铂(satraplatin)(JM-216，爱吉利(Agennix))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，此为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(赛诺菲-阿文蒂斯(Sanofi-Aventis)；太阳制药)、白蛋白结合的太平洋紫杉醇(阿巴克斯(Abraxis)/赛尔基因)、卡巴他赛(cabazitaxel)(赛诺菲-阿文蒂斯)和SID530(SK化工株式会社(SKChemicals,Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，杨森肿瘤学(Janssen Oncology))；甲氮芥(烷化剂，阿克利昂制药(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(礼来；梯瓦医药(Teva Pharmaceuticals)；塔隆医药(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药默克)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(烷化剂，百时美施贵宝；纳克索斯生物技术(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，赛尔基因)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，梯瓦医药)；天冬酰胺酶菊欧文菌(Erwinia chrysanthemi)(消耗天冬酰胺的酶，灵北(Lundbeck)；优萨医药(EUSA Pharma))；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，卫材(Eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，赛诺菲-阿文蒂斯)；卡帕塞春(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能甲氮芥衍生物，据信形成链间DNA交联，塞法隆(Cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，百时美施贵宝)；奈拉滨(去氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，诺华)；氯伐拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，去氧胞苷的竞争性抑制剂，赛诺菲-阿文蒂斯)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，大鹏制药(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的经批准VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(基因泰克/罗氏(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(礼来)，一种抗VEGFR-2抗体；和阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为VEGF捕获剂(再生元(Regeneron)/赛诺菲)。VEGFR抑制剂，如瑞戈非尼(regorafenib)(拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(阿斯特捷利康)；阿西替尼(axitinib)(辉瑞)；以及乐伐替尼(lenvatinib)(卫材)；Raf抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)(拜耳公司和昂克斯(Onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(诺华)；和维罗非尼(vemurafenib)(基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，如卡比替尼(cobimetanib)(艾克西斯(Exelexis)/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(诺华)；尼罗替尼(nilotinib)(诺华)；达沙替尼(dasatinib)(百时美施贵宝)；伯舒替尼(bosutinib)(辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(阿瑞雅德制药(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(阿斯特捷利康)；埃罗替尼(erlotinib)(基因泰克/罗氏/安斯泰来)；拉帕替尼(lapatinib)(诺华)；阿法替尼(afatinib)(勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))；奥希替尼(osimertinib)(标靶活化EGFR，阿斯特捷利康)；和布加替尼(brigatinib)(阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，如卡博替尼(cabozanitib)(艾克西斯)；以及多重激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(诺华)；ALK抑制剂，如克卓替尼(crizotinib)(辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(诺华)；和艾乐替尼(alectinib)(基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，如依鲁替尼(ibrutinib)(法莫斯利(Pharmacyclics)/杨森)；以及Flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(诺华)。
处于研发中并且可用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(阿维奥制药(Aveo Pharmaecuticals))；凡塔蓝尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；鲁西坦布(lucitanib)(克洛维斯肿瘤学)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华)；西奥罗尼(Chiauanib)(微芯生物)；CEP-11981(塞法隆)；立尼法尼(linifanib)(阿博特实验室(Abbott Laboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，标马生物技术(PumaBiotechnology))；拉多替尼(radotinib)(IY5511，韩国一洋医药(Il-YangPharmaceuticals，S.Korea))；卢佐替尼(ruxolitinib)(因赛特(Incyte)公司)；PTC299(PTC制药(PTC Therapeutics))；CP-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(艾克西斯，葛兰素史克)；喹杂替尼(quizartinib)(三共株式会社(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进/武田(Takeda))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(诺华)、坦罗莫司(temsirolimus)(辉瑞)及西罗莫司(sirolimus)(辉瑞)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为蛋白酶体抑制剂。适用于本发明中经批准的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米(bortezomib)(武田)；卡非佐米(carfilzomib)(安进)；及依萨佐米(ixazomib)(武田)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明中的经批准PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(礼来)。可用于本发明中的经批准EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(礼来)；莱西单抗(necitumumab)(礼来)；帕尼单抗(panitumumab)(安进)；及奥希替尼(靶向活化EGFR，阿斯特捷利康)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(辉瑞)；阿那曲唑(阿斯特捷利康)及来曲唑(诺华)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为刺猬路径拮抗剂。可用于本发明中的经批准刺猬路径抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(太阳制药)；及维莫德吉(vismodegib)(基因泰克(Genentech))，皆用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明中的经批准叶酸抑制剂包括培美曲塞(pemetrexed)(礼来)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为CC趋化介素受体4(CCR4)抑制剂。可适用于本发明中的正在研究的CCR4抑制剂包括莫格利珠单抗(mogamulizumab)(日本协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin，Japan))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为异柠檬酸去氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明中的正在研究的IDH抑制剂包括AG120(赛尔基因；NCT02677922)；AG221(赛尔基因，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华，NCT02987010)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的精氨酸酶抑制剂包括AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，艾格利亚生物制药(Aeglea Biotherapeutics))，其正在针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；和CB-1158(卡利拉生物科学(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为谷氨酰胺酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的谷氨酰胺酶抑制剂包括CB-839(卡利拉生物科学)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为结合于肿瘤抗原，即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可用于本发明中的结合于肿瘤抗原的经批准抗体包括利妥昔单抗(基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥伐木单抗(ofatumumab)(抗CD20，葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奥比珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，基因泰克)；替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，杨森生物技术(JanssenBiotech))；达妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，联合制药(UnitedTherapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，基因泰克)；曲妥珠单抗-美坦新结合物(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，与美坦新稠合，基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，基因泰克)；以及本妥昔单抗-维多汀结合物(brentuximab vedotin)(抗CD30药物共轭物，西雅图基因(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为拓朴异构酶抑制剂。适用于本发明的经批准拓朴异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(迈瑞科制药(Merrimack Pharmaceuticals))；拓朴替康(topotecan)(葛兰素史克)。可用于本发明中的正在研究的拓朴异构酶抑制剂包括匹杉琼(pixantrone)((CTI生物医药(CTI Biopharma))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为抗凋亡蛋白，如BCL-2的抑制剂。可用于本发明中的经批准抗细胞凋亡剂包括维奈托克(艾伯维/基因泰克)和布林莫单抗(blinatumomab)(安进(Amgen))。经过临床测试并且可用于本发明中的标靶细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包括纳维托克(navitoclax)(ABT-263，阿博特(Abbott))，一种BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经批准雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(enzalutamide)(安斯泰来(Astellas)/麦迪维申)；经批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(abiraterone)(森托科(Centocor)/奥拓(Ortho))；经批准的促性腺激素释放激素(GnRH)受体的拮抗剂(德甲里斯(degaralix)，辉凌制药(FerringPharmaceuticals))。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经批准SERM包括雷诺昔芬(raloxifene)(礼来)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为骨骼再吸收抑制剂。抑制骨骼再吸收的经批准治疗剂为德诺单抗(Denosumab)(Amgen)，一种结合于RANKL、防止与其受体RANK的结合、发现于蚀骨细胞、其前驱体及蚀骨细胞样巨细胞的表面上的抗体，其调节有骨性转移的实体肿瘤中的骨骼病理学。抑制骨骼再吸收的其它批准治疗剂包括双膦酸盐，如唑来膦酸(诺华)。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为两种原代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之间的相互作用的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包括ALRN-6924(阿利隆(Aileron))，一种等位结合于MDMX及MDM2且干扰MDMX及MDM2与p53的相互作用的切段肽。ALRN-6924当前正在针对AML、晚期骨髓增生异常综合征(MDS)及周边T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)的治疗的临床试验中进行评估。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为转化生长因子β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的TGF-β蛋白抑制剂包括NIS793(诺华)，一种在临床中针对包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌的各种癌症(NCT02947165)的治疗进行测试的抗TGF-β抗体。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂为福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞(Sanofi-Genzyme))，其正针对黑色素瘤(NCT00923169)、肾细胞癌(NCT00356460)和非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，其它治疗剂为如描述于康诺力(Connolly)等人(2012)国际生物科学学报((Int'l J.Biological Sciences)8:964-978中的TGF-β捕获剂。目前针对实体肿瘤的治疗进行的临床试验中的一种治疗性化合物为M7824(默克集团-原称MSB0011459X)，其为一种双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含针对与人类TGF-β受体II的胞外结构域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体，其用作TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂选自格雷巴单抗维多汀结合物-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种连接到细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌症细胞的转移能力相关的多个肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为抗增生化合物。此类抗增生化合物包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马医药(ConformaTherapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、TEMODAL CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自康纳图(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自艾瑞生物制药(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯特捷利康的AZd6244、来自辉瑞的PD181461及甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮及睪固酮分别转化为雌酮及雌二醇的化合物。所述术语包括但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AROMASINTM销售。福美司坦以商品名LENTARONTM销售。法屈唑以商品名AFEMATM销售。阿那曲唑以商品名ARIMIDEXTM销售。来曲唑以商品名FEMARATM或FEMARTM销售。胺鲁米特以商品名ORIMETENTM销售。包含作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔芬及雷诺昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商品名NOLVADEXTM销售。雷诺昔芬盐酸盐以商品名EVISTATM销售。可施用商品名为FASLODEXTM的氟维司群。包含作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物作用的物质且包括但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CASODEXTM)。如本文所用的术语“性腺释素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可施用商品名为ZOLADEXTM的戈舍瑞林。
如本文所用的术语“拓朴异构酶I抑制剂”包括但不限于拓朴替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商标CAMPTOSARTM销售的形式施用。拓朴替康以商品名HYCAMPTINTM销售。
如本文所用的术语“拓朴异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素(anthracycline)，如阿霉素(包括脂质调配物，如CAELYXTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名ETOPOPHOSTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商品名ACRIBLASTINTM或ADRIAMYCINTM销售。表柔比星以商品名FARMORUBICINTM销售。艾达霉素以商品名ZAVEDOSTM销售。米托蒽醌以商品名NOVANTRONTM销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物及微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，如太平洋紫杉醇及多西他赛；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱及长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名TAXOLTM销售。多西他赛以商品名TAXOTERETM销售。硫酸长春碱以商品名VINBLASTIN R.PTM销售。硫酸长春新碱以商品名FARMISTINTM销售。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CYCLOSTINTM销售。异环磷酰胺以商品名HOLOXANTM销售。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰酶且具有抗增生活性的化合物。此化合物包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲氨喋呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商品名XELODATM销售。吉西他滨以商品名GEMZARTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)及奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其例如以商标CARBOPLATTM销售的形式施用。奥沙利铂可例如以其例如以商标ELOXATINTM销售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向蛋白质或脂质激酶/降低其活性或靶向蛋白质或脂质磷酸酶活性/降低其活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括但不限于：蛋白酪氨酸激酶及/或丝氨酸及/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向Trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向AxI受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的部分)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)及突变体的成员、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-Abl家族成员及其基因融合产物、降低或抑制其活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)及Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族的成员及/或周期蛋白依赖型激酶家族(CDK)的成员、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，如靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM)或泰福斯汀(Tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)对映异构体、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；l)靶向受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚体或异二聚体形式)及其突变体、降低或抑制其活性的化合物，如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(如EGF受体ErbB2、ErbB3及ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ERBITUXTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受体、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合于HGF的抗体；n)靶向一个或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包括但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、Ascenta的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/诺华Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奥布托克(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.ofMichigan)及维奈托克。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'sTyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292及依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO2008039218及WO2011090760中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病况的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMIDTM)及TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素(salinosporamide)A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸及衍生物，如塞内昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VIOXXTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商品名DIDRONELTM销售。氯膦酸以商品名BONEFOSTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名AREDIATM销售。阿仑膦酸以商品名FOSAMAXTM销售。伊班膦酸以商品名BONDRANATTM销售。利塞膦酸以商品名ACTONELTM销售。唑来膦酸以商品名ZOMETATM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司依维莫司(CERTICANTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解的化合物。所述术语包括但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”涉及淋巴介质或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRATM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VELCADETM)及MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原蛋白肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰胺酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)及其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液恶性病的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制剂，其为靶向、减少或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，经由泛蛋白-蛋白酶体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素(radicicol)及HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AVASTINTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)及2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。确切地说，本发明化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂及/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素、卡铂及PKC412组合施用。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为去氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)及磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向如丁酸钠及辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物抑制称为组蛋白去乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(原称FR901228)。、曲古霉素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中公开的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，及N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的体抑素受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制体抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)及SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指如电离辐射的方法。上文及下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线及γ射线)或粒子(如α粒子及β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于但不限于辐射疗法中且在所属领域中已知。参见见赫尔曼(Hellman),放射疗法的原理，癌症，肿瘤学的原理和实践(Principles of RadiationTherapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂及核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括但不限于氟达拉宾及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)及/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪或其医药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪丁二酸盐；ANGIOSTATINTM；ENDOSTATINTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；Zd6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb及RHUFab；VEGF适体，如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及贝伐单抗(AVASTINTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用如VISUDYNETM及卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)及地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包括但不限于植物碱、激素化合物及拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴介质或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
以编码序号、类属或商标名鉴别的活性化合物的结构可自正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或自数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开(IMS World Publications))获得。
示例性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一种或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激及/或上调个体的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明化合物一起施用在治疗癌症方面具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体及细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人源化或人类抗体。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共同抑制)信号的拮抗剂，两者均引起扩大抗原特异性T细胞反应。
某些刺激及抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。结合于共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。结合于共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，如利瑞路单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗竭巨噬细胞或单核球的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗性抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自：连接阳性共刺激受体的激动剂；减弱经由抑制受体、拮抗剂及系统地增加抗肿瘤T细胞频率的一种或多种药剂进行信号传导的阻断剂；克服肿瘤微环境内的独特免疫抑制路径(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制如IDO的代谢酶或逆转/预防T细胞能量或耗竭)的药剂；及触发先天免疫活化及/或肿瘤位点处的发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗CTLA-4抗体为YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂通过输注施用。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程式性死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗PD-1抗体为OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派立珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可为皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由PD-L2的细胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)及MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601，WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂为促效CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂为促效GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，新联基因技术公司(NewLink Genetics Corporation))；卡博替尼(capmanitib)(INC280，诺华)；GDC-0919(基因泰克/Roche)；PF-06840003(辉瑞)；BMS:F001287(百时美施贵宝)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，艾肯纳肿瘤公司(Ikena Oncology)，原名为凯恩制药(Kyn Therapeutics))；及NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂为促效OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂为促效CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂为促效CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦里木单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨妥昔单抗(isatuximab)、兰利珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、派立珠单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1及PD-L1抑制轴的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞且已在临床试验中显示在数目增加的肿瘤组织结构(包括常规尚未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型)中诱导持久抗肿瘤反应。参见例如冈崎(Okazaki),T.等人(2013)自然免疫学(Nat.Immunol.)14,1212-1218；邹(Zou)等人(2016)科学转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗百时美施贵宝，也称为ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已显示提高在事先抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总存活率的潜能。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可用于本发明中的经批准免疫调节治疗剂包括泊利度胺(pomalidomide)(Celgene)；来那度胺(lenalidomide)(Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(LEO Pharma)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(丹德里昂(Dendreon)/凡利亚制药(ValeantPharmaceuticals))，已批准其用于治疗无症状或最少症状的转移性耐去势(激素难治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(比奥维克斯(BioVex)/安进，先前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，新罗珍(SillaJen)/原称真乐瑞生物医药(Jennerex Biotherapeutics))，一种经工程化以表达GM-CSF的用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)的痘疮病毒；派拉瑞普(pelareorep)(抗肿瘤生物技术(Oncolytics Biotech))，一种在包括结直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)的多种癌症中于未经RAS活化的细胞中不复制的呼肠孤病毒(reovirus)的变异体；恩那希瑞(enadenotucirev)(NG-348，普西奥(PsiOxus)，以前称为ColoAd1)，一种在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(如结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌)(NCT02636036)中的经工程化以表达对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(塔格瓦(Targovax)/原称昂克斯(Oncos))，一种黑色素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病、结直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中经工程化以表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，基因克斯公司(Genelux GmbH))，在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)中研究的经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类钠碘共载子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘疮病毒；或CG0070(库得金(Cold Genesys))，一种在膀胱癌(NCT02365818)中经工程化以表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(新罗珍/原称真乐瑞生物医药)，一种经工程化以表达胞嘧啶脱胺酶的缺乏TK和痘疮生长因子的痘疮病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔格瓦/原称昂克斯)，标靶难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(迪尔特生物医药(TILTBiotherapeutics))，一种经工程化的腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(维拉医药(ViraTherapeutics))，一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经工程化以表达经设计以产生抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构建如下CAR，其由可来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域、如能够在T淋巴细胞中产生活化信号的来自TCR的CD3-ζ信号传导域融合组成。在抗原结合时，此类CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导路径且产生类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞为描述于美国专利8,906,682(June等人；其全部内容以引用的方式并入本文中)中的那些细胞中的一者，所述专利公开经工程化以包含具有与T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的胞内信号传导域融合的抗原结合域(如结合于CD19的域)的细胞外域的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。就CD19来说，抗原表达于恶性B细胞上。当前超过200个在各种适应症中采用CAR-T的临床试验正在进展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt为一种在CD4+(Th17)及CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应亚群的分化及维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(如NK细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(Lycera)，当前正在用于治疗实体肿瘤(NCT02929862)的临床试验中对其进行评估。
在一些实施例中，免疫刺激剂为铎样受体(TLR)的激动剂或活化剂。适合的TLR活化剂包括TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101为一种免疫刺激CpG，正针对B细胞、滤泡性和其它淋巴瘤(NCT02254772)对其进行研究。可用于本发明中的TLR8的激动剂或活化剂包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337,文特斯医药(VentiRxPharmaceuticals))，正针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)对其进行研究。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦里木单抗(CDX-1127，赛德斯医疗(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，因内特医药(Innate Pharma)，百时美施贵宝)，一种抗KIR单克隆抗体；莫纳珠单抗(monalizumab)(IPH2201，因内特医药，阿斯特捷利康)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、铎样受体的激动剂或活化剂及RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑色素瘤及肾细胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，IL-15类免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15,诺华/艾德木(Admune))，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合构成的融合复合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌及头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(纽麦迪公司(Neumedicines,Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰利·亚当斯(Jerry L.Adams)等人,“小分子药物在免疫肿瘤学中的巨大机遇(Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology)”,癌症治疗(Cancer Therapy)2015,第14卷,第603-622页中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰利·亚当斯等人的表1中所述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰利·亚当斯等人的表2中列出的那些标靶免疫肿瘤学目标的小分子的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰利·亚当斯等人的表2中列出的那些小分子药剂的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自皮特·图古德(Peter L.Toogood),“小分子免疫肿瘤治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”,生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2018,第28卷,第319-329页中所述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为标靶如皮特·图古德中所述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉·罗斯(Sandra L.Ross)等人,“双特异性T细胞接合子抗体构建体可介导旁邻肿瘤细胞杀伤(Bispecific T cellengagerantibody constructs can mediate bystander tumor cell killing)”,科学公共图书馆-综合(PLoS ONE)12(8):e0183390中所述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合子抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体活化T细胞，释放诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)及FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体活化T细胞，诱导旁邻细胞溶解。在一些实施例中，旁邻细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，溶解的旁邻细胞接近活化的T细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴及/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩增的肿瘤浸润T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关的表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”是指适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制的一称为“T细胞耗尽”，其由长期暴露于引起抑制受体的上调的抗原引起。这些抑制受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1以及如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B及T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)及其它受体的共抑制受体常常称为检查点调控因子。其充当允许细胞外信息指示细胞周期进程及其它细胞内信号传导过程是否将继续的分子“守门因子(gatekeeper)”。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为对抗PD-1的抗体。PD-1结合于程式化细胞死亡1受体(PD-1)以预防受体结合于抑制性配体PDL-1，因此超越肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一些实施例中，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在一些实施例中，检查点抑制剂为单克隆抗体、人源化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在一些实施例中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一些实施例中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一些实施例中，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在一些实施例中，白介素为IL-7或IL-15。在一些实施例中，白介素为糖基化IL-7。在一另外方面中，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可包括小分子抑制剂，或可包括结合于免疫检查点受体且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合于免疫检查点受体配体且阻断或抑制所述配体的抗体。可靶向以进行阻断或抑制的说明性检查点分子包括但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族且表达于所有NK、γδ及记忆CD8+(αβ)T细胞上)、CD160(也称作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子，其结合于以下中的一个或多个且阻断或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包括但不限于曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)及伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包括但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂及CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗伊匹单抗及派立珠单抗在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，百时美施贵宝)；派立珠单抗(抗PD-1抗体，默克)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，百时美施贵宝)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，阿斯特捷利康)；及阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、皮立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、IPH2101、派立珠单抗及曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(再生元)，一种在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)的患者中测试的抗PD-1抗体；皮立珠单抗(曲泰克(CureTech))，也称为CT-011，一种在临床试验中用于弥漫性大型B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤的结合于PD-1的抗体；阿维鲁单抗(辉瑞/默克公司)，也称为MSB0010718C)，一种临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌及胃癌的完全人类IgG1抗PD-L1抗体；或PDR001(诺华)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌及晚期或转移性实体肿瘤的结合于PD-1的抑制性抗体。曲美单抗(CP-675,206；阿斯特捷利康)为已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，所述适应症包括：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌及非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性退行性甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884(艾吉纳斯(Agenus))为在针对晚期实体肿瘤(NCT02694822)的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有蛋白质-3的T细胞免疫球蛋白粘蛋白的抑制剂(TIM-3)。可用于本发明中的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022(泰沙诺)为在实体肿瘤(NCT02817633)中进行研究的抗TIM-3抗体。LY3321367(礼来)为在实体肿瘤(NCT03099109)中进行研究的抗TIM-3抗体。MBG453(诺华)为在晚期恶性病(NCT02608268)中进行研究的抗TIM-3抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig域及ITIM域的T细胞免疫受体或TIGIT(一种在某些T细胞及NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明中的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(百时美施贵宝)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科麦德(Oncomed))；以及抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在成胶质细胞瘤及神经胶质肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016(百时美施贵宝)，一种抗LAG-3抗体。REGN3767(再生元)还为抗LAG-3抗体且在恶性病(NCT03005782)中进行研究。IMP321(宜特普公司(Immutep S.A.))为LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括OX40激动剂。临床试验中研究的OX40激动剂包括：PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种转移性肾癌(NCT03092856)及晚期癌症及肿瘤(NCT02554812；NCT05082566)中的促效抗OX40抗体；GSK3174998(Merck)，一种1期癌症试验(NCT02528357)中的促效抗OX40抗体；MEDI0562(麦迪缪因(Medimmune)/阿斯特捷利康)，一种晚期实体肿瘤(NCT02318394及NCT02705482)中的促效抗OX40抗体；MEDI6469，一种患有结肠直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)及转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者中的促效抗OX40抗体(麦迪缪因/阿斯特捷利康)；以及BMS-986178(百时美施贵宝)，一种晚期癌症(NCT02737475)中的促效抗OX40抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD137(也称作4-1BB)激动剂。临床试验中研究的CD137激动剂包括：乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞)，一种弥漫性大型B细胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及肿瘤(NCT02554812及NCT05082566)中的促效抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝)，一种黑色素瘤及皮肤癌(NCT02652455)以及成胶质细胞瘤及神经胶质肉瘤(NCT02658981)中的促效抗CD137抗体；及CTX-471(指南针治疗(Compass Therapeutics))，一种转移性或局部晚期恶性病中的促效抗CD137抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD27激动剂。临床试验中研究的CD27激动剂包括：瓦里木单抗(CDX-1127，赛德斯医疗(Celldex Therapeutics))，一种头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌及成胶质细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤及星形细胞瘤(NCT02924038)中的促效抗CD27抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。临床试验中研究的GITR激动剂包括：TRX518(飞跃制药(LeapTherapeutics))，一种恶性黑色素瘤及其它恶性实体肿瘤(NCT01239134及NCT02628574)中的促效抗GITR抗体；GWN323(诺华)，一种实体肿瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中的促效抗GITR抗体；INCAGN01876(因赛特/艾吉纳斯)，一种晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中的促效抗GITR抗体；MK-4166(默克)，一种实体肿瘤(NCT02132754)中的促效抗GITR抗体；及MEDI1873(麦迪缪因/阿斯特捷利康)，一种晚期实体肿瘤(NCT02583165)中的具有人类IgG1 Fc域的促效六聚GITR配体分子。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性T细胞共刺激剂(ICOS，也称为CD278)激动剂。临床试验中研究的ICOS激动剂包括：MEDI-570(麦迪缪因)，一种淋巴瘤(NCT02520791)中的促效抗ICOS抗体；GSK3359609(Merck)，一种1期(NCT02723955)中的促效抗ICOS抗体；JTX-2011(琼斯治疗(Jounce Therapeutics))，一种1期(NCT02904226)中的促效抗ICOS抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。临床试验中研究的KIR抑制剂包括：利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，因内特医药/百时美施贵宝)，一种白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中的抗KIR抗体；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中的IPH2101(1-7F9，因内特医药)；以及IPH4102(因内特医药)，一种淋巴瘤(NCT02593045)中的结合于长细胞质尾区的三个域的抗KIR抗体(KIR3DL2)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包括：ALX-148(阿雷克所制药(Alexo Therapeutics))，一种1期(NCT03013218)中结合于CD47且防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变体；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草制药(TrilliumTherapeutics))，一种1期临床试验(NCT02890368及NCT02663518)中的通过连接SIRPa的CD47结合域的N端与人类IgG1的Fc域而产生、通过结合人类CD47而起作用且预防其递送其“不许吞噬(do not eat)”信号至巨噬细胞的可溶性重组融合蛋白；CC-90002(赛尔基因)，一种白血病(NCT02641002)中的抗CD47抗体；以及结肠直肠赘瘤及实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中的Hu5F9-G4(福特赛公司(Forty Seven,Inc.))。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。临床试验中研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(麦迪缪因)，一种实体肿瘤(NCT02503774)中的抗CD73抗体；以及BMS-986179(百时美施贵宝)，一种实体肿瘤(NCT02754141)中的抗CD73抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白刺激剂(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。临床试验中研究的STING的激动剂包括：MK-1454(默克)，一种淋巴瘤(NCT03010176)中的促效合成环状二核苷酸；以及ADU-S100(MIW815，阿德鲁生物科技(Aduro Biotech)/诺华)，一种1期(NCT02675439及NCT03172936)中的促效合成环状二核苷酸。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。临床试验中研究的CSF1R抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，普来康(Plexxikon))，一种结肠直肠癌、胰腺癌、转移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中的CSF1R小分子抑制剂；以及IMC-CS4(LY3022855，礼来)，一种胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及实体肿瘤(NCT02718911)中的抗CSF-1R抗体；以及BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华)，一种晚期实体肿瘤(NCT02829723)中的CSF1R的经口有效抑制剂。
可用于本发明中的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。临床试验中研究的NKG2A受体抑制剂包括莫纳珠单抗(IPH2201，因内特医药)，一种头颈赘瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中的抗NKG2A抗体。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派立珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。
范例
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2,2'-偶氮基双异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水溶液
B2Pin2：双(频哪醇合)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)
BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙基氨基硫
dba：二苯亚甲基丙酮
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷
DMSO-二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映异构过量
ESI：电喷雾电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小时
HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘氧基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅氮化钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙氨基锂
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴丁二酰亚胺
NCS：N-氯丁二酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲生理盐水
PE：石油醚
POCl3：氧氯化磷
PPh3：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并吡喃
通用合成方法
以下实例意图说明本发明，且不应解释为对其进行限制。温度以摄氏度为单位给出。若未另外提及，则所有蒸发均在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间物及起始物质的结构可通过标准分析方法(例如微量分析)及光谱特征(例如MS、IR、NMR，如下文所例示的那些)来确认。所用缩写为所属领域中常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始物质、建构嵌段、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂及催化剂均为市售的或可通过所属领域中的一般技术人员已知的有机合成方法(霍本-韦尔(Houben-Weyl)第4版1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),蒂姆(Thieme),第21卷)来产生。此外，本发明化合物可通过如以下实例中所示的所属领域中的一般技术人员已知的有机合成方法来产生。
除非另外说明，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)为在氘化溶剂中进行。在本文所公开的某些化合物中，一个或多个1H位移重叠，伴随残余蛋白溶剂信号；这些信号尚未报告在下文所提供的实验中。
表3：分析仪器
对于酸性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离及四极MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有Chromolith FlashRP-18e 25×2.0mm，用0.0375vol％TFA/水(溶剂A)及0.01875vol％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。在与Agilent 6120Mass检测器附接的Agilent 1290Infinity RRLC上记录其它LCMS。所使用的柱可为BEH C18 50×2.1mm，1.7微米。柱流量为0.55ml/min，且所用流动相(A)可包括2mM乙酸铵于0.1％甲酸/水中及(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离及四极MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Xbridge C18，2.1×50mm柱或装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Kinetex EVOC18 2.1×30mm柱，用0.05vol％NH3·H2O/水(溶剂A)及乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6mm，5微米上进行HPLC。柱流量可为1.0ml/min且流动相可包括(A)0.1％氨水及(B)0.1％氨/乙腈。
Prep HPLC分析方法：在一些情况下，在Shimadzu LC-20AP及UV检测器上纯化化合物。使用的柱可包括X-BRIDGE C18(250×19)mm，5μ。柱流量可为16.0ml/min且流动相可包括(A)0.1％甲酸/水及(B)乙腈，碱性方法使用(A)5mM碳酸氢铵及0.1％ NH3/水及(B)乙腈，或(A)0.1％氢氧化铵/水及(B)乙腈。在202nm及254nm处记录UV光谱。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm Probe(BBFO)或等效物上记录1H NMR光谱。以百万分率报告化学位移。
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法及所属领域中的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所述的所有化合物及这些化合物中的每一种的子类及种类。
中间物
15-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-
基)-3,6,9,12-四氧杂十五酸(中间物A1)
如WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4- 基)十二酸(中间物A2)
步骤1-十二-11-炔酸.在0℃下向十二-11-炔-1-醇(700mg，3.84mmol，CAS#18202-10-3)于丙酮(10mL)中的溶液中添加琼斯试剂(Jones reagent)(3.7mL，9.6mmol)。将混合物随后在0℃下搅拌2h。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物且用EtOAc(80mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(500mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0(br s,1H),2.72(t,J＝2.6Hz,1H),2.22-2.10(m,4H),1.52-1.38(m,4H),1.35-1.33(m,2H),1.28-1.21(m,8H)。
步骤2-十二-11-炔酸苯甲酯.在0℃下向十二-11-炔酸(500mg，2.55mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(529mg，33.8mmol)及BnBr(523mg，3.06mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物且用EtOAc(60mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(600mg，82％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.25(m,5H),5.08(s,2H),2.72(t,J＝2.6Hz,1H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(td,J＝6.8,2.8Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.37-1.29(m,2H),1.25-1.20(m,8H)。
步骤3-12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔酸苯甲酯.将十二-11-炔酸苯甲酯(170mg，0.6mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(101mg，0.3mmol，中间物H)、Pd(PPh3)2Cl2(42mg，0.06mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)、Cs2CO3(488mg，1.5mmol)及分子筛(150mg)于无水DMF(5mL)中的混合物在85℃下在微波照射下加热40min。完成后，将混合物倒入水(50mL)中，且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝1/2，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80mg，44％)。LCMS m/z＝544.4[M+H]+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.43-7.28(m,5H),7.10(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.04(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H)。5.38(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.63(s,3H),2.95-2.81(m,1H),2.77-2.58(m,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-1.98(m,1H),1.60-1.48(m,4H),1.45-1.35(m,2H),1.33-1.21(m,8H)。
步骤4-12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二酸.向12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔酸苯甲酯(80mg，0.15mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加10％ Pd(OH)2/C(16mg)及10％ Pd/C(16mg)。将混合物在35℃下在H2(1atm)下搅拌过夜。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，90％)。LCMS m/z＝458.4[M+H]+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.01-6.82(m,3H),5.35(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.54(s,3H),2.95-2.82(m,3H),2.76-2.58(m,2H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),2.05-1.94(m,1H),1.64-1.53(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.42-1.70(m,14H)。
9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-
基)壬酸(中间物A3)
如WO 2020/206424中先前所述合成此中间物。
2-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸(中间物A4)
步骤1-2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯.在0℃下在N2下向2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇(500mg，4.99mmol，CAS#3973-18-0)于无水THF(8mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％w/w于油中的分散液，339.6mg，8.49mmol)，且将混合物在0℃下搅拌1h。随后，添加2-溴乙酸叔丁酯(974.1mg，4.99mmol)且在rt下搅拌混合物过夜。完成后，用sat.aq.NH4Cl溶液萃取反应物且用EtOAc(20mL×4)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50/1至20/1，v/v)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(220mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(d,J＝2.4Hz,2H),4.02(s,2H),3.74(s,4H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
步骤2-2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯.将2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(126.4mg，0.59mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.30mmol，中间物H)、Pd(PPh3)Cl2(41.4mg，0.059mmol)、CuI(11.2mg，0.059mmol)、Cs2CO3(479.4mg，1.48g)及分子筛(150mg)于无水DMF(8mL)中的混合物在85℃下在微波照射下加热40min。完成后，将混合物倒入水中，且用EtOAc(20mL×4)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝1/2，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，79％)。LCMS m/z＝470.1[M-H]-。
步骤3-2-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯.向2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(110mg，0.23mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(10mg)及10％ Pd(OH)2/C(10mg)。将混合物在35℃下在H2(1atm)下搅拌过夜。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(90mg，81％)。LCMS m/z＝474.2[M-H]-。
步骤4-2-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸.向2-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(90mg)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)且将混合物在rt下在N2下搅拌6h。完成后，减压浓缩混合物且用Et2O湿磨残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(80mg，100％)。LCMS m/z＝418.2[M-H]-。
15-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)-3,6,9,12-四氧杂十五酸(中间物B1)
如WO 2020/206424、WO 2020/113233及US 2019/0192668中先前所述合成此中间物。
12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)十二酸(中间物B2)
步骤1-12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔酸苯甲酯.将十二-11-炔酸苯甲酯A2-2(226mg，0.79mmol，经由中间物A2的步骤1-2合成)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，0.44mmol，中间物J)、Pd(PPh3)2Cl2(63mg，0.09mmol)、CuI(17mg，0.09mmol)、Cs2CO3(716mg，2.2mmol)及分子筛(150mg)于无水DMF(5mL)中的混合物在85℃下在微波照射下加热40min。完成后，将混合物倒入水(50mL)中，且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝1/2，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(130mg，54％)。LCMS m/z＝566.4[M+Na]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.38-7.28(m,5H),7.21(s,1H),7.08-7.06(m,2H),5.35(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.32(s,3H),2.95-2.81(m,1H),2.75-2.56(m,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.03-1.96(m,1H),1.58-1.47(m,4H),1.43-1.34(m,2H),1.32-1.18(m,8H)。
步骤2-12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二酸.向12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔酸苯甲酯(130mg，0.24mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加10％Pd(OH)2/C(26mg)及10％ Pd/C(26mg)。将混合物在35℃下在H2(1atm)下搅拌过夜。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，92％)。LCMS:m/z＝458.4[M+H]+。
9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)壬酸(中间物B3)
步骤1-3-[5-(9-羟基壬-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮.向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(12g，36mmol，中间物J)及壬-8-炔-1-醇(14.93g，106.5mmol，CAS#10160-28-8)于TEA(30.00mL，215.8mmol)及DMSO(60.00mL，844.7mmol)中的溶液中添加CuI(675.83mg，3.549mmol)及Pd(PPh3)4(4.10g，3.55mmol)。在85℃下在氮气气氛下搅拌3h之后，将反应混合物减压浓缩。通过反相快速色谱(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(外加10mM FA)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：5％-5％ B，10min，30％ B-45％B梯度，在20min内；检测器：254nm；以36％ B收集含有所需产物的洗脱份)纯化残余物并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(9g，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.23(s,1H),7.11-7.07(m,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.34(s,3H),2.92-3.88(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.09-1.98(m,1H),1.57-1.53(m,2H),1.48-1.23(m,8H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]-＝396.2。
步骤2-3-[5-(9-羟壬基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮.在rt下向3-[5-(9-羟基壬-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(9.00g，22.6mmol)于MeOH(1.00L)中的搅拌溶液中添加Pd/C(2.00g，1.88mmol，10wt％)。用氢气吹扫反应混合物3次且在rt下在氢气气氛下搅拌3h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(9g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.02-6.99(m,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.32(s,3H),2.95-2.84(m,1H),2.73-2.58(m,4H),2.02-1.98(m,1H),1.62-1.57(m,2H),1.39-1.27(m,12H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝402.3。
步骤3-9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)壬酸.向3-(5-(9-羟壬基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，249μmol)于MeCN/H2O(10/1,5.0mL)中的溶液中添加PIDA(401mg，1.25mmol)及TEMPO(7.78mg，49.8μmol)且在rt下搅拌混合物过夜。完成后，将反应混合物倒入水中且用EtOAc(10mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(92mg，89％)。LCMS:m/z＝416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0(br s,1H),11.1(s,1H),6.97-6.93(m,2H),6.87-6.83(m,1H),5.37(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.54(s,3H),2.92-2.83(m,3H),2.75-2.57(m,2H),2.18(t,J＝7.4Hz,2H),2.04-1.92(m,1H),1.63-1.53(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.41-1.21(m,8H)。
2-(2-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)丙氧基)乙氧基)乙酸(中间物B4)
如WO 2020/206424及US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-
四氧杂十四酸(中间物C1)
如WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二酸(中间
物C2)
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.87g，8.7mmol，CAS#835616-60-9)于NMP(20mL)中的溶液中添加12-氨基十二酸(2.0g，7.2mmol，CAS#693-57-2)及DIEA(1.87g，14.5mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。完成后，使反应混合物冷却至rt且通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，40/60，v/v，0.1％ HCOOH)直接纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.4g，41％)。LCMS:m/z＝472.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.2(br s,1H),11.1(s,1H),7.57(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(t,J＝5.8Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.31-3.23(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.10-1.96(m,1H),1.65-1.41(m,4H),1.41-1.20(m,14H)。
8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酸(中间物C3)
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g，3.62mmol，CAS#835616-60-9)于NMP(18mL)中的溶液中添加8-氨基辛酸(0.69g，4.34mmol，CAS#1002-57-9)及DIEA(1.40g，10.9mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。完成后，将反应混合物冷却至rt，用水(100mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，40/60，v/v，0.1％ HCOOH)纯化残余物，得到呈淡绿色固体状的标题化合物(0.8g，53％)。LCMS:m/z＝416.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(t,J＝5.8Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.31-3.23(m,3H),2.95-2.81(m,1H),2.64-2.50(m,1H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-1.95(m,1H),1.62-1.40(m,4H),1.37-1.08(m,6H)。
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧
基)乙氧基)乙酸(中间物C4)
如US 2019/0192668中先前所述合成此中间物。
3-(4-(1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物D1)
如US20190192668中先前所述合成此中间物。
3-(4-(12-氨基十二基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-
2,6-二酮(中间物D2)
步骤1-4-甲基苯磺酸十二-11-炔-1-基酯.向十二-11-炔-1-醇(200mg，517μmol，CAS#18202-10-3)及TsCl(416mg，2.19mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(333mg，3.29mmol)及DMAP(13.4mg，110μmol)。将混合物在rt下在N2下搅拌2h。完成后，减压浓缩反应物且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝50/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.17(td,J＝7.1,2.6Hz,2H),1.93(t,J＝2.6Hz,1H),1.68-1.57(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.31-1.18(m,10H)。
步骤2-12-叠氮基十二-1-炔.向4-甲基苯磺酸十二-11-炔-1-基酯(2.4g，7.1mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaN3(696mg，10.7mmol)且将混合物在45℃下加热过夜。完成后，用水(50mL)稀释混合物，且用EtOAc(100mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.25(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(td,J＝7.2,2.6Hz,2H),1.94(t,J＝2.6Hz,1H),1.65-1.47(m,6H),1.44-1.23(m,10H)。
步骤3-十二-11-炔-1-胺.向12-叠氮基十二-1-炔(1.2g，5.79mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加PPh3(1.82g，6.95mmol)及H2O(104mg，5.79mmol)且在rt下搅拌混合物过夜。完成后，减压浓缩反应物且用石油醚湿磨残余物且过滤。减压浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(1.0g，96％)。
步骤4-十二-11-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯.向十二-11-炔-1-胺(1.0g，5.52mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加Boc2O(1.44g，6.62mmol)及TEA(1.11g，11.1mmol)且在rt下搅拌混合物过夜。完成后，减压去除溶剂且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝30/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(t,J＝5.2Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.71(t,J＝2.6Hz,1H),2.13(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.45-1.29(m,16H),1.23(s,9H)。
步骤5-(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯.将十二-11-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(249mg，887μmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(150mg，443μmol，中间物H)、Pd(PPh3)2Cl2(32.3g，88.7μmol)、CuI(16.8mg，88.7μmol)、Cs2CO3(719mg，2.21mmol)及分子筛(200mg)于无水DMF(8.0mL)的混合物在85℃下在微波照射下加热1h。完成后，用水(50mL)稀释混合物，且用EtOAc(100mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(90mg，38％)。LCMS m/z＝539.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.10(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(t,J＝5.6Hz,1H),5.37(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.63(s,3H),2.91-2.84(m,3H),2.73-2.59(m,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-1.98(m,1H),1.61-1.53(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.36-1.26(m,12H),1.24(s,9H)。
步骤6-(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二基)氨基甲酸叔丁酯.向(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(249mg，887μmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(20mg)及10％ Pd(OH)2/C(20mg)。将混合物在35℃下在H2(1atm)下搅拌20h。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，66％)。LCMS m/z＝543.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(br s,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.16-3.04(m,2H),2.93-2.83(m,3H),2.32-2.16(m,2H),2.08-1.82(m,3H),1.66-1.59(m,4H),1.51-1.24(m,23H)。
步骤7-3-(4-(12-氨基十二基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐.将(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，110μmol)及4M HCl的二噁烷溶液(10.0mL)的混合物在rt下搅拌3h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，96％)。LCMS m/z＝443.2[M+H]+。
3-(4-(9-氨基壬基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,
6-二酮(中间物D3)
步骤1-N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]壬-8-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00g，23.7mmol，中间物H)及N-(壬-8-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(8.49g，35.5mmol，中间物O)于DMA(40.0mL)及TEA(20.0mL)的搅拌混合物逐份添加Pd(PPh3)4(2.73g，2.37mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，用水(100mL)稀释所得混合物且用EtOAc(3×75mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过反相快速(柱：Spherical C18，20至40μm，330g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：45mL/min；梯度(B％)：5％至5％，8min；40％至60％，30min；60％至95％；0min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：23.4min.)纯化残余产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.4g，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.11(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.05(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.77(t,J＝5.8Hz,1H),5.39(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.64(s,3H),2.98-2.78(m,3H),2.74-2.59(m,2H),2.52-2.46(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.61-1.54(m,2H),1.45-1.34(m,13H),1.33-1.19(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝497.3。
步骤2-N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]壬基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]壬-8-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(6.40g，12.9mmol)于MeOH(500mL)的搅拌混合物逐份添加Pd/C(1371.48mg，12.887mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌4h。完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(6.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.02-6.91(m,2H),6.88-6.85(m,1H),6.75(t,J＝5.7Hz,1H),5.37(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.55(s,3H),2.90-2.87(m,3H),2.78-2.56(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.61-1.56(m,2H),1.38-1.32(m,15H),1.29-1.19(m,8H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝501.3。
步骤3-3-[4-(9-氨基壬基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]壬基]氨基甲酸叔丁酯(6.00g，12mmol)于DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M)的1,4-二噁烷溶液(20.0mL)，且将溶液在rt下搅拌4h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.9g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.03(宽峰,3H),7.03-6.91(m,2H),6.89-6.86(m,1H),5.40(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.57(s,3H),2.94-2.85(m,3H),2.81-2.57(m,4H),2.03-1.97(m,1H),1.64-1.53(m,4H),1.41-1.26(m,10H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝401.3.
3-(4-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物D4)
如WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
3-(4-(6-氨己基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-
二酮(中间物D5)
步骤1-N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]己-5-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00g，23.7mmol，中间物H)及N-(己-5-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(7.00g，35.5mmol)于DMA(40.00mL)及TEA(20.00mL)的搅拌混合物逐份添加Pd(PPh3)4(2.73g，2.37mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×75mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过反相快速在以下条件下(柱：Spherical C18，20至40μm，330g；流动相A：水(0.05％ FA)，流动相B：ACN；流速：45mL/min；梯度(B％)：5％至5％，8min；40％至60％，30min；60％至95％；0min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：23.4min.)纯化残余产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.5g，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(t,J＝5.7Hz,1H),5.39(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.64(s,3H),2.99-2.93(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.81-2.59(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.57-1.51(m,4H),1.38(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝455.3。
步骤2-N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]己基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]己-5-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(5.50g，12.1mmol)于MeOH(500.00mL)的搅拌混合物逐份添加Pd/C(1.29g，12.1mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌4h。完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),6.99-6.92(m,2H),6.86(dd,J＝5.5,3.5Hz,1H),6.77(t,J＝5.6Hz,1H),5.37(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.55(s,3H),2.92-2.85(m,5H),2.79-2.56(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.61-1.56(m,2H),1.37(s,13H),1.34-1.29(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝459.3.
步骤3-3-[4-(6-氨己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]己基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，10.9mmol)于DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M)的1,4-二噁烷溶液(20.0mL)。将溶液在rt下搅拌4h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(3.9g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.04(宽峰,3H),7.08-6.91(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.40(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.57(s,3H),2.98-2.84(m,3H),2.80-2.73(m,2H),2.71-2.57(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.63-1.56(m,4H),1.49-1.32(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝359.3.
3-(5-(1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物E1)
将(15-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,6,9,12-四氧杂十五基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，84μmol，如WO2019060693中所述合成)及4M HCl的二噁烷溶液(10.0mL)的混合物在rt下搅拌3h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，>100％)。LCMS m/z＝493.4[M+H]+。
3-(5-(12-氨基十二基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-
2,6-二酮(中间物E2)
步骤1-(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯.将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，295μmol，中间物J)、十二-11-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(141mg，502μmol，经由中间物D2的步骤1-4合成)、Pd(PPh3)2Cl2(41.5mg，59μmol)、CuI(11.2mg，59μmol)、Cs2CO3(479mg，1.4mmol)及分子筛(200mg)于无水DMF(8.0mL)中的混合物在85℃下在微波照射下加热1h。完成后，用水(50mL)稀释混合物，且用EtOAc(100mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(65mg，41％)。LCMS m/z＝539.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.22(s,1H),7.10-7.05(m,2H),6.73(t,J＝5.2Hz,1H),5.36(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.92-2.84(m,3H),2.74-2.59(m,2H),2.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.07-1.97(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.45-1.19(m,23H)。
步骤2-(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二基)氨基甲酸叔丁酯.向(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二-11-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，185μmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(20mg)及10％ Pd(OH)2/C(20mg)。将混合物在35℃下在H2(1atm)下搅拌20h。完成后，过滤反应物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，59％)。LCMS m/z＝543.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(br s,1H),6.88(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝1.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),3.42(s,3H),3.15-3.01(m,2H),2.99-2.68(m,3H),2.67-2.60(m,2H),2.29-2.18(m,1H),1.64-1.59(m,2H),1.44(s,12H),1.36-1.23(m,15H)。
步骤3-3-(5-(12-氨基十二基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐.将(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)十二基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，110μmol)及4M HCl的二噁烷溶液(10.0mL)的混合物在rt下搅拌3h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，>100％)。LCMS m/z＝443.3[M+H]+。
3-(5-(9-氨基壬基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,
6-二酮(中间物E3)
步骤1-N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己-5-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00g，23.7mmol，中间物J)及壬-8-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(9.33g，47.3mmol，中间物O)于DMSO(40.00mL)及TEA(20.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd(PPh3)4(2.73g，2.37mmol)及CuI(450.55mg，2.366mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，用EtOAc(800mL)稀释反应混合物。用4×400mL水洗涤所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.2g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.10-7.06(m,2H),6.75-6.72(m,1H),5.36(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),3.30(s,3H),2.92-2.83(m,3H),2.75-2.55(m,2H),2.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.06-1.98(m,1H),1.57-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,13H),1.31-1.23(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-56)]+＝497.3.
步骤2-N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]壬基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]壬-8-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(7.00g，14.1mmol)于MeOH(500.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd/C(2.00g，1.88mmol，10wt％)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌24h。完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，60％至80％梯度，在25min内；检测器，UV 254nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.05-6.96(m,2H),6.87-6.84(m,1H),6.78-6.69(m,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.32(s,3H),2.92-2.87(m,3H),2.77-2.63(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.61-1.55(m,2H),1.39-1.34(s,11H),1.31-1.20(m,10H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-56)]+＝501.3.
步骤3-3-[5-(9-氨基壬基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-[9-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]壬基]氨基甲酸叔丁酯(6.00g，12.0mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(15.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。完成后，将反应混合物减压浓缩。用Et2O湿磨残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(5g，96％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.06-7.00(m,2H),6.97-6.94(m,1H),5.33(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.43(s,3H),2.98-2.87(m,3H),2.86-2.75(m,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.21-2.15(m,1H),1.75-1.59(m,4H),1.45-1.30(m,10H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-56)]+＝401.3。
3-(5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物E4)
如US 2019/192668及WO 2020/010210中先前所述合成此中间物。
3-(5-(6-氨己基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-
二酮(中间物E5)
步骤1-N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己-5-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00g，23.7mmol，中间物J)及N-(己-5-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(9.33g，47.3mmol，CAS#151978-58-4)于DMSO(40.0mL)及TEA(20.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd(PPh3)4(2.73g，2.37mmol)及CuI(450.55mg，2.366mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，用EtOAc(800mL)稀释反应混合物且用4×400mL水洗涤。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.2g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(d,J＝1.2Hz,2H),6.83(t,J＝5.7Hz,1H),5.38(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.97(d,J＝5.1Hz,2H),2.91-2.83(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.44-2.37(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.56-1.50(m,4H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝355.3。
步骤2-N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己-5-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(6.00g，13.2mmol)于MeOH(500mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd/C(1.97g，1.85mmol，10wt％)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌48h。完成后，过滤反应混合物且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，60％至80％梯度，在25min内；检测器，UV 254nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.05-6.96(m,2H),6.86(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.36-5.31(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.92-2.86(m,3H),2.72(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.62-2.57(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.57(d,J＝7.5Hz,2H),1.39-1.34(m,13H),1.32-1.25(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝359.2。
步骤3-3-[5-(6-氨己基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-[6-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]己基]氨基甲酸叔丁酯(4.8g)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4M HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(20mL)。完成后，将反应混合物减压浓缩。用Et2O湿磨残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4g，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.01(宽峰,3H),7.07-6.97(m,2H),6.88-6.85(m,1H),5.36(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.50-3.36(m,2H),3.32(s,3H),3.00-2.82(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.66-2.60(m 2H),2.05-1.94(m,1H),1.62-1.51(m,4H),1.42-1.18(m,4H)。
4-((12-氨基十二基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间
物F2)
步骤1-(12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二基)氨基甲酸叔丁酯.向(12-氨基十二基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，333μmol，CAS#109792-60-1)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(993mg，399μmol，CAS#835616-60-9)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加DIPEA(774mg，666μmol)且将混合物在90℃下在N2下过夜。完成后，将混合物倒入水中，且用DCM(10mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩。通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，60/40，v/v，0.1％ HCOOH)纯化残余物，得到呈黄绿色半固体状的标题化合物(586mg，54％)。LCMS m/z＝557.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(br s,1H),7.48(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.91(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),4.51(br s,1H),3.27-3.23(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.92-2.67(m,3H),2.18-2.08(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.44(s,12H),1.33-1.23(m,15H)。
步骤2-4-((12-氨基十二基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐.将(12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，252μmol)及4M HCl的二噁烷溶液(14.0mL)的混合物在rt下搅拌2h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(118mg，96％)。LCMS m/z＝457.3[M+H]+。
4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲
哚啉-1,3-二酮(中间物F3)
如US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间物
F4)
步骤1-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯.向(8-氨基辛基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.85mmol，CAS#88829-82-7)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(612mg，2.21mmol，CAS#835616-60-9)于DMF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(476.9mg，3.69mmol)且将混合物在90℃下在N2下加热过夜。完成后，用水(80mL)稀释混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，40/60，v/v，0.1％ HCOOH)纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(350mg，38％产率)。LCMS:m/z＝501.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(t,J＝5.2Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.30-3.26(m,2H),2.97-2.79(m,4H),2.63-2.52(m,2H),1.41-1.27(m,21H)。
步骤2-4-((8-氨基辛基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐.将(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.70mmol)及4M HCl的二噁烷溶液(8mL)的混合物在rt下搅拌1h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈绿色固体状的标题化合物(300mg，98％产率)。LCMS:m/z＝401.20[M+H]+。
4-((9-氨基壬基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间物 F5)
步骤1-N-(9-羟壬基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下向9-氨基壬-1-醇盐酸盐(42.00g，214.6mmol)及TEA(59.5mL，429mmol)于DCM(500.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加Boc2O(56.20g，257.5mmol)。在rt下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。完成后，用水(300mL)稀释所得混合物且用CH2Cl2(300mL×3)萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(53g，95％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.58(宽峰,1H),3.64-3.56(m,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),1.54(p,J＝7.6,6.2Hz,2H),1.46(s,9H),1.34-1.24(m,12H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]+＝258.3。
步骤2-N-[9-(甲磺酰基氧基)壬基]氨基甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气气氛下向N-(9-羟壬基)氨基甲酸叔丁酯(50.00g，192.8mmol)及TEA(54.54mL，385.5mmol)于DCM(1.00L)中的搅拌溶液中逐滴添加MsCl(33.12g，289.1mmol)。在rt下在氮气气氛下搅拌所得溶液3h。完成后，用水(500mL)稀释所得溶液且用CH2Cl2(200mL×3)萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(66g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.52(宽峰,1H),4.24(t,J＝6.6Hz,2H),3.17-3.05(m,2H),3.02(s,3H),1.82-1.69(m,2H),1.53-1.39(m,14H),1.33-1.24(m,8H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]+＝336.1。
步骤3-N-(9-叠氮基壬基)氨基甲酸叔丁酯.在40℃下在氮气气氛下将N-[9-(甲磺酰基氧基)壬基]氨基甲酸叔丁酯(66.00g，195.6mmol)及NaN3(22.88g，352.0mmol)于DMF(400.0mL)的混合物搅拌4h。完成后，使所得混合物冷却至rt且用水(800mL)稀释。用共溶剂(PE:EA＝2:1)(2×1.5L)萃取所得混合物。用盐水(1L)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(50.8g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.90(q,J＝6.6Hz,2H),1.53(p,J＝6.9Hz,2H),1.40-1.36(m,11H),1.29-1.24(m,10H)。
步骤4-N-(9-氨基壬基)氨基甲酸叔丁酯.在55℃下在氮气气氛下将N-(9-叠氮基壬基)氨基甲酸叔丁酯(47.00g，165.3mmol)及PPh3(47.68g，181.8mmol)于THF(500.00mL)及H2O(50.00mL)的溶液搅拌过夜。完成后，将溶液冷却至rt并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(100g)。
步骤5-N-(9-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氨基]壬基)氨基甲酸叔丁酯.向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚-1,3-二酮(481.03mg，1.741mmol，CAS#835616-60-9)及N-(9-氨基壬基)氨基甲酸叔丁酯(450.00mg，1.741mmol)于DMA(8.00mL)中的溶液中逐滴添加DIEA(450.14mg，3.483mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，将混合物冷却至rt。用水(800mL)稀释所得混合物且用EtOAc(2×1L)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到呈绿色固体状的标题化合物(50g，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(t,J＝5.7Hz,1H),6.52(t,J＝5.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.29(q,J＝6.7Hz,2H),2.93-2.87(m,3H),2.68-2.53(m,2H),2.14-2.01(m,1H),1.61-1.54(m,2H),1.38-1.24(m,21H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝515.4。
步骤6-4-[(9-氨基壬基)氨基]-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-(9-[[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基]氨基]壬基)氨基甲酸叔丁酯(57.00g，111mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中逐滴添加4MHCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(150mL)。在rt下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。完成后，减压浓缩所得混合物。用EtOAc(400mL)稀释残余物且在rt下在氮气气氛下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀固体且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(13g，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.94(宽峰,3H),7.61-7.57(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.30(q,J＝6.6Hz,2H),2.92-2.88(m,1H),2.75(q,J＝7.3,6.8Hz,2H),2.62(t,J＝3.6Hz,1H),2.59-2.56(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.59-1.55(m,4H),1.39-1.24(m,11H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝415.2。
4-((5-氨基戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间物
F6)
如US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
4-((6-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲
哚啉-1,3-二酮(中间物G1)
步骤1-S-(6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)硫乙酸酯.向2-(6-溴己基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g，9.68mmol，CAS#24566-79-8)于DMF(90mL)中的溶液中添加KSAc(3.31g，29.04mmol)且将混合物在rt下在N2下搅拌2h。完成后，用水(50mL)稀释混合物，且用EtOAc(50mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.80(m,2H),7.73-7.67(m,2H),3.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.73-1.65(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.38(m,4H)。
步骤2-6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己烷-1-磺酰氯.在0℃下向S-(6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)硫乙酸酯(1.0g，3.28mmol)及2M HCl水溶液(2mL)于MeCN(25.0mL)中的溶液中逐份添加NCS(1.18g，8.81mmol)且使混合物升温至rt且搅拌1h。完成后，用冰冷水(30mL)稀释混合物且用EtOAc(50mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.1g，80％产率)。LCMS:m/z＝330.2[M+H]+。
步骤3-(1-((6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己烷-1-磺酰氯(1.1g，3.34mmol)及哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(668mg，3.34mmol，CAS#73874-95-0)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加TEA(675mg，6.67mmol)且在rt下搅拌混合物过夜。完成后，通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(630mg，38％产率)。用水(30mL)稀释滤液，用DCM(50mL×3)萃取且经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，65/35，v/v，0.1％HCOOH)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物的另一等分试样(500mg，30％产率)。LCMS:m/z＝494.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.82(m,2H),7.74-7.69(m,2H),4.58(br s,1H),3.77-3.63(m,4H),3.58(br s,1H),2.94-2.83(m,4H),2.08-1.95(m,2H),1.83-1.66(m,4H),1.53-1.32(m 15H)。
步骤4-(1-((6-氨己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向(1-((6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，1.82mmol)于DCM/EtOH(2/1，54.0mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(98％，365mg，7.29mmol)且将混合物在50℃下加热过夜。完成后，过滤混合物且用水(20mL)稀释滤液且用DCM(50mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。用MeCN湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，60％)。LCMS:m/z＝364.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51(br s,1H),3.74(d,J＝12.4Hz,2H),3.56(br s,1H),2.92-2.84(m,4H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.04-1.97(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.52-1.33(m,17H)。
步骤5-(1-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向(1-((6-氨己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(236mg，651.6μmol)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，434.4μmol，CAS#835616-60-9)于NMP(5.0mL)中的溶液中添加DIPEA(112.3mg，868.8μmol)且将混合物在90℃下加热过夜。完成后，通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，65/35，v/v，0.1％ HCOOH)直接纯化混合物，得到呈黄色半固体状的标题化合物(190mg，75％)。LCMS:m/z＝620.2[M+H]+。
步骤6-4-((6-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐.将(1-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，161.4μmol)及4M HCl的二噁烷溶液(6.0mL)的混合物在rt下搅拌5h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，>100％)。LCMS:m/z＝520.2[M+H]+。
4-((10-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)癸基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异
吲哚啉-1,3-二酮(中间物G2)
步骤1-S-(10-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)癸基)硫乙酸酯.向2-(10-溴癸基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g，5.46mmol，CAS#24566-80-1)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加KSAc(686mg，6.01mmol)且将混合物在rt下在N2下搅拌2h。完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc(30mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.0g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),3.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.70-1.60(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.35-1.25(m,12H)。
步骤2-10-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)癸烷-1-磺酰氯.在0℃下向S-(10-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)硫乙酸酯(200mg，0.55mmol)及2M HCl水溶液(0.15mL)于MeCN(5.0mL)中的溶液中逐份添加NCS(295.5mg，2.21mmol)且使混合物升温至rt且搅拌1h。完成后，将混合物倒入冰冷水中且用EtOAc(10mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(280mg)。LCMS:m/z＝386.1[M+H]+。
步骤3-(1-((10-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(110.8mg，0.55mmol，CAS#73874-95-0)及Et3N(675.0mg，6.67mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液添加10-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己烷-1-磺酰氯(280mg，假定0.55mmol)的溶液。使混合物升温至rt且搅拌过夜。完成后，减压浓缩混合物，用MeOH湿磨残余物。通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，13％，历经两个步骤)。LCMS:m/z＝450.2[M-Boc+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),4.46(br s,1H),3.79-3.71(m,2H),3.67(t,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.50(m,1H),2.94-2.83(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.52-1.24(m,23H)。
步骤4-(1-((10-氨己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向(1-((10-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.64mmol)于DCM/EtOH(2/1，15.0mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(98％，127.5mg，2.55mmol)且将混合物在50℃下加热过夜。完成后，过滤混合物且将滤液倒入1M NaOH水溶液中且用DCM(10mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。用MeCN湿磨残余物，过滤并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，60％)。LCMS:m/z＝420.3[M+H]+。
步骤5-(1-((10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向(1-((10-氨己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.38mmol)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(105.3mg，0.38mmol，CAS#835616-60-9)于NMP(3.0mL)中的溶液中添加DIPEA(98.4mg，0.76mmol)且将混合物在90℃下加热过夜。完成后，使混合物冷却至rt且通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，90/10，v/v，0.1％ HCOOH)直接纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，16％)。LCMS:m/z＝576.3[M-Boc+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(br s,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.22(br s,1H),4.93(d,J＝12.0,5.3Hz,1H),4.49(br s,1H),3.81-3.68(m,2H),3.63-3.50(m,1H),3.26(t,J＝7.0Hz,2H),2.92-2.68(m,6H),2.03-1.98(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.53-1.27(m,25H)。
步骤6-4-((10-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐.将(1-((10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.053mmol)及4M HCl的二噁烷溶液(6.0mL)的混合物在rt下搅拌2h。减压浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg，94％)。LCMS:m/z＝576.3[M+H]+。
4-((14-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)十四基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)
异吲哚啉-1,3-二酮(中间物G3)
步骤1-2-(14-溴十四基)异吲哚啉-1,3-二酮.在rt下向1,14-二溴十四烷(900mg，2.53mmol，CAS#37688-96-3)于DMF(20mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾盐(471mg，2.53mmol，CAS#1074-82-4)且将混合物在30℃下搅拌过夜。完成后，将混合物倒入水(100mL)中，且用EtOAc(30mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.77(m,4H),3.59-3.47(m,6H),1.85-1.70(m,4H),1.62-1.53(m,2H),1.40-1.31(m,4H),1.28-1.24(m,12H)。
步骤2-S-硫乙酸(14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四基)酯.向2-(14-溴十四基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg，1.42mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加KSAc(485mg，4.26mmol)且将混合物在rt下搅拌2h。完成后，将混合物倒入水(100mL)中，且用EtOAc(30mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩以得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，93％产率)。LCMS:m/z＝440.2[M+Na]+。
步骤3-14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四烷-1-磺酰氯.在0℃下向S-硫乙酸(14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四基)酯(550mg，1.32mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加2M HCl水溶液(2mL)及NCS(705mg，5.28mmol)且将混合物在rt下搅拌2h。将混合物倒入水(50mL)中，且用EtOAc(20mL×3)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，86％产率)。LCMS:m/z＝442.2[M+H]+。
步骤4-(1-((14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四烷-1-磺酰氯(500mg，1.13mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(272mg，1.36mmol，CAS#73874-95-0)及Et3N(229mg，2.26mmol)且将混合物在rt下搅拌2h。完成后，减压去除溶剂且用MeOH(20mL)湿磨残余物，过滤并减压浓缩滤液以得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，44％产率)。LCMS:m/z＝506.3[M-Boc+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.80(m,4H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(t,J＝7.2Hz,2H),3.52-3.45(m,3H),3.00-2.93(m,2H),2.89-2.80(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.69-1.51(m,4H),1.46-1.18(m,31H)。
步骤5-(1-((14-氨基十四基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向(1-((14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.50mmol)于DCM/乙醇(5mL/2.5mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(98％，250mg，5.0mmol)且将混合物在50℃下加热2天。在完成后，过滤混合物且将滤液倒入水(50mL)中且用DCM(20mL×3)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，85％产率)。LCMS:m/z＝476.4[M+H]+。
步骤6-(1-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十四基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯.向(1-((14-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)十四基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(116mg，0.42mmol，CAS#835616-60-9)及DIPEA(108mg，0.84mmol)且将混合物在90℃下加热过夜。在完成后，使混合物冷却至rt且通过C18反相色谱(Biotage，MeCN/H2O，92/8，v/v，0.1％ HCOOH)直接纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(140mg，46％产率)。LCMS:m/z＝732.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),7.62-7.53(m,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.51(t,J＝6.4Hz,1H),5.04(dd,J＝13.0,5.2Hz,1H),3.52-3.44(m,2H),3.43-3.33(m,1H),3.33-3.24(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.89 -2.80(m,3H),2.62-2.51(m,1H),2.17(t,J＝8.2Hz,2H),1.95-1.86(m,2H),1.80 1.73(m,2H),1.67-1.52(m,5H),1.41-1.20(m,28H)。
步骤7-4-((14-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)十四基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐.向(1-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十四基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.19mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(4mL)且将混合物在rt下搅拌2h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(110mg，88％产率)。LCMS:m/z＝632.3[M+H]+。
6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并
[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(中间物L1)
步骤1-4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.向6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(65mg，0.17mmol，中间物K)于2-Me-THF(5mL)中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(69.7mg，0.35mmol，CAS#87120-72-7)且将混合物在30℃下搅拌过夜。完成后，用水稀释混合物且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，47％产率)。LCMS m/z＝492.2[M-H]-及476.2[M-H2O+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.05(s,2H),6.85(t,J＝55.4Hz,1H),5.90-5.81(m,1H),4.26(br s,1H),4.08-3.87(m,2H),3.23-3.17(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.26-2.14(m,1H),2.07-1.79(m,6H),1.76-1.63(m,1H),1.54-1.38(m,11H),1.00(s,3H)。
步骤2-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐.将4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.32mmol)及4MHCl的二噁烷溶液(5mL)的混合物在rt下搅拌1h。完成后，减压浓缩混合物且用乙醚湿磨残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(126mg，92％)。LCMS m/z＝376.3[M-H2O+H]+。
4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶
并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰氯(中间物L2)
步骤1-2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.将4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(590mg，2.6mmol，中间物M),6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg，1.3mmol，中间物K)及TFA(1.48g，13mmol)于异丙醇(20mL)的混合物在回流下加热6h。完成后，使混合物冷却至rt，倒入水(100mL)中，且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝3/1，v/v)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(200mg，29％产率)。LCMS m/z＝523.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.83(s,1H),8.13(s,1H),7.40-7.15(m,8H),6.89(t,J＝55.2Hz,1H),5.74-5.63(m,1H),4.29(s,1H),4.23(s,2H),2.43-2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.60(m,3H),1.53-1.41(m,1H),0.93(s,3H)。
步骤2-4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰氯.在0℃下向2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg，0.38mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加AcOH/水(0.4mL/0.8mL)，且将混合物在0℃下搅拌5min。随后，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(150mg，0.76mmol，CAS#118-52-5)，且将混合物在0℃下再搅拌30min。完成后，将反应混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(30mL×3)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(180mg，94％产率)。LCMS m/z＝499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.84(s,1H),8.14(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.26-7.21(m,1H),6.89(t,J＝55.2Hz,1H),5.82-5.68(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.25(s,3H),1.58-1.47(m,4H),0.97(s,3H)。
4-((5-溴-4-((2-氨甲酰基-3-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰氯
(中间物L3)
步骤1-2-((2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺.将4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(2.0g，8.7mmol，中间物M)、2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺(3.0g，8.7mmol，中间物N)及TFA(19.8g，87mmol)于异丙醇(50mL)中的混合物在回流下加热过夜。完成后，使混合物冷却至rt且倒入水(200mL)中。通过过滤收集所得沉淀且用醚(20mL×3)洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(1.8g，38％产率)。LCMS m/z＝538.2,540.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.78(s,1H),8.20(s,1H),8.16-8.04(m,3H),7.42-7.28(m,5H),7.28-7.20(m,2H),7.16(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.13-7.02(m,1H),6.92(t,J＝9.2Hz,1H),4.23(s,2H),2.14(s,3H)。
步骤2-4-((5-溴-4-((2-氨甲酰基-3-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰氯.在0℃下向2-((2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺(1.0g，1.86mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加AcOH/H2O(4mL/8mL)，且将混合物在0℃下搅拌5min。随后，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(733mg，3.72mmol，CAS#118-52-5)，且将混合物在0℃下再搅拌30min。完成后，用EtOAc(200mL)稀释混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。用醚(10mL×3)湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，52％产率)。LCMS m/z＝514.1,516.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),9.86(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),2.20(s,3H)。
[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(中间物G)
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸.在-5℃下向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS#617-65-2)于H2O(800mL)中的溶液中及HCl(12M，210mL)添加NaNO2(147g，2.13mol)于H2O(400mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌12hr。完成后，浓缩混合物且随后溶解于EA(500mL)中且过滤，且用EA(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥滤液及洗涤溶液，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗物质)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.67-2.38(m,4H)
步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺.在0℃下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)缓慢添加SOCl2(246g，2.07mol)。将混合物在85℃下搅拌3hr，且随后将混合物在15℃下搅拌6hr。真空浓缩混合物。在0℃下在N2下将残余物溶解于无水DCM(1L)。之后，添加Et3N(187g，1.84mol)及4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液，随后将混合物在15℃下搅拌3hr。完成后，添加水(600mL)且用DCM(3×300mL)萃取混合物。用0.5M HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液且通过快速硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.20(d,J＝8.0,1H),6.89-6.87(d,J＝8.0,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.4.36(m,2H)3.81(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.40-2.38(m,1H)；LC-MS(ESI+)m/z 272.0(M+Na)+。
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮.将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却至-78℃。随后，在-78℃下在氮气气氛下逐滴添加t-BuOK(62.7g，559mmol)于无水THF(1000mL)中的溶液。将所得反应混合物在-40℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.91(s,2H),4.17-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.54(s,1H),2.98-2.87(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.80(dq,J＝4.8,13.1Hz,1H)。
步骤4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯.在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0g，173mmol)及吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺酰酯(73.0g，258mmol)。将混合物在-10℃下在N2下搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1/8:1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.82(m,2H),5.32-5.28(m,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.41-2.35(m,2H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间
物H)
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺.向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS#58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液添加MeNH2(2M，400mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入sat.NaHCO3(30mL)且用EA(3×200mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(40.0g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺.向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)及H2O(10mL)中的混合物添加AcOH(100mL)。使混合物升温至50℃。随后将Fe(22.2g，398mmol)添加到反应混合物且将混合物加热至80℃约4小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。用水(100mL)稀释残余物且用EA(3×200mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(20.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.73-6.70(m,1H),6.68-6.60(m,2H),5.02(s,2H),3.67(s,1H),2.58(s,3H)。
步骤3-向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮.向的混合物3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0g，99.4mmol)的ACN(300mL)溶液添加CDI(32.2g，198mmol)。将反应混合物在85℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(200mL)稀释反应混合物，其中形成固体沉淀，将其过滤掉。用水(1L)洗涤固体且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),7.14(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),3.55(s,3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮.向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。之后，逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1g，52.8mmol，中间物G)的THF(100mL)溶液。将所得反应混合物在20℃下在N2下搅拌0.5hr。完成后，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(200mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),6.48-6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.04-4.93(m,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.12-2.98(m,1H),2.93-2.77(m,1H),2.62(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.20-2.17(m,1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮.使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3g，29.0mmol)于Tol.(80mL及甲磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除甲苯。向残余物添加200mL冰水，且随后形成白色固体沉淀。过滤混合物且收集滤饼且经真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(7.30g，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.93(m,1H),5.41(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.78-2.59(m,2H),2.08-2.00(m,1H)。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物I)
步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺.将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS#321-23-3)添加到甲胺的四氢呋喃溶液(2M，1.51L)。将混合物在15℃下搅拌10分钟。完成后，用H2O(250mL)稀释混合物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200g，83％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2-4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺.向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)于EtOAc(1L)及H2O(500mL)中的混合物添加AcOH(1.00L)。使混合物升温至50℃，且随后将Fe(174g，3.11mol)添加到反应混合物。之后，将反应混合物在80℃下搅拌6小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液且用H2O(250mL)稀释残余物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用aq.NaHCO3及盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(130g，75％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.55-6.52(m,1H),6.48-6.45(m,1H),6.43-6.42(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.61(s,2H),2.70(d,J＝4.0Hz,3H)。
步骤3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮.向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110g，547mmol)于CH3CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(1.0L)稀释混合物且过滤。用水(3×200mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(106g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.27(s,3H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物J)
步骤1 -3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮.在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物I)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。将混合物在0-10℃下在N2下搅拌1小时。随后在30分钟内在0-10℃下将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87g，25.9mmol，中间物G)于THF(100mL)中的溶液添加到反应混合物。将混合物在0-10℃下在N2下搅拌30分钟。在0-10℃下将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的额外溶液逐滴添加到反应混合物。将混合物随后在0-10℃下在N2下再搅拌30分钟。完成后，用水(400mL)淬灭反应物且用EA(3×200mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。用EA(80mL)湿磨残余物且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。也真空浓缩滤液且通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.55-5.51(m,1H),4.84-4.73(m,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.83-2.67(m,2H),2.07-2.05(m,1H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮.在室温(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)的混合物添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中，且用EA(3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用EA(80mL)湿磨残余物且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),2.34(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.03-1.99(m,1H)。
6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-
d]嘧啶-7(8H)-酮(中间物K)
步骤1-(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇.在-78℃下在N2下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40.0g，172mmol，CAS#5909-24-0)于THF(600mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M于THF中，517mL，517mmol)且使混合物升温至rt且搅拌0.5h。完成后，用饱和NH4Cl水溶液(1000mL)淬灭反应物且用EtOAc(1000mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。用石油醚湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(28.5g，87％产率)。LCMS:m/z＝191.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),4.50(s,2H),2.52(s,3H)。
步骤2-(1R,2R)-2-((5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基环戊-1-醇.向(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(12.0g，63.0mmol)于i-PrOH(200mL)中的溶液中添加(1R,2R)-2-氨基-1-甲基环戊-1-醇(7.96g，69.4mmol，CAS#1400689-45-3)及DIPEA(24.0g，189mmol)且将混合物在90℃下在N2下加热过夜。完成后，减压浓缩混合物且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.0g，65％产率)。LCMS:m/z＝270.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(t,J＝5.3Hz,1H),4.68(s,1H),4.36(d,J＝5.4Hz,2H),4.33-4.23(m,1H),2.42(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.72-1.55(m,4H),1.52-1.41(m,1H),1.09(s,3H)。
步骤3-4-(((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛.向(1R,2R)-2-((5-(羟甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基环戊-1-醇(2.7g，10mmol)于EtOAc(70mL)中的溶液中添加MnO2(13.1g，150mmol)且将混合物在50℃下在N2下加热过夜。完成后，过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，86％产率)。LCMS:m/z＝268.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.54(s,1H),4.76(s,1H),4.42-4.34(m,1H),2.52(s,3H),2.28-2.15(m,1H),1.77-1.57(m,4H),1.48-1.37(m,1H),1.16(s,3H)。
步骤4-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.在-10℃下在N2下向4-(((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2.3g，8.6mmol)及EtOAc(2.27g，25.8mmol)于无水THF(25mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M于THF中，25.8mL，25.8mmol)。使混合物升温至rt且搅拌过夜。完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物且用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.1g，84％产率)。LCMS:m/z＝291.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.89(d,J＝9.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),5.93-5.84(m,1H),4.53(s,1H),2.60(s,3H),2.45-2.34(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.71-1.64(m,1H),0.95(s,3H)。
步骤5-2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸乙酯.在N2下向8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.34mmol)于无水二噁烷(5mL)中的溶液中添加BrCF2COOEt(139.3mg，0.69mmol，CAS#667-27-6)、Pd(MeCN)2Cl2(8.9mg，0.034mmol)、Xantphos(39.7mg，0.069mmol)及K2CO3(94.9mg，0.69mmol)且将混合物在回流下加热过夜。完成后，使混合物冷却至rt，倒入水中，且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝2/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，49％产率)。LCMS:m/z＝414.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.03(s,1H),5.91-5.85(m,1H),4.41-4.31(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.65(s,3H),2.29-2.19(m,1H),2.11-1.88(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(s,3H)。
步骤6-2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸.向2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(65mg，0.16mmol)于MeOH/H2O(4mL/1mL)中的溶液中添加K2CO3(43.5mg，0.31mmol)且将混合物在rt下搅拌2h。完成后，用1M HCl水溶液将混合物调整至pH 3且用EtOAc(30mL×4)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，82％产率)。LCMS:m/z＝386.1[M+H]+。
步骤7-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.向2,2-二氟-2-(8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(330mg，0.86mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加KF(248.5mg，4.28mmol)且将混合物在150℃下加热2.5h。完成后，使混合物冷却至rt，倒入水(50mL)中，且用EtOAc(50mL×4)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝5/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，38％产率)。LCMS:m/z＝342.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.94(s,1H),6.80(t,J＝54.8Hz,1H),5.92-5.85(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.65(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.13-2.01(m,2H),2.00-1.91(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.15(s,3H)。
步骤8-6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.向6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(110mg，0.32mmol)于2-Me-THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(495.2mg，0.81mmol)且将混合物在30℃下搅拌3h。将混合物倒入水(20mL)中，且用EtOAc(20mL×4)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-TLC(石油醚/EtOAc＝1/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，50％产率)。LCMS:m/z＝356.1[M-H2O+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.10(s,1H),6.84(t,J＝54.4Hz,1H),5.85-5.76(m,1H),3.41(s,3H),2.82-2.72(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.13(s,3H)。
4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(中间物M)
步骤1-苯甲基(3-甲基-4-硝苯基)硫烷.向4-氯-2-甲基-1-硝基苯(10g，58mmol，CAS#5367-28-2)于乙醇(200mL)中的溶液中添加KOH(3.6g，64mmol)及BnSH(7.9g，64mmol，CAS#100-53-8)且将混合物在70℃下加热过夜。完成后，减压浓缩混合物且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.23(m,7H),4.39(s,2H),2.50(s,3H)。
步骤2-4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺.向苯甲基(3-甲基-4-硝苯基)硫烷(9.0g，34.7mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加Fe(1.9g，347mmol)及饱和NH4Cl水溶液(50mL)且将混合物在70℃下加热2h。完成后，过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(7.0g，89％产率)。LCMS m/z＝230.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.16(m,5H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),4.97(s,2H),3.94(s,2H),1.99(s,3H)。
2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺(中间物N)
向5-溴-2,4-二氯嘧啶(8.25g，36.2mmol，CAS#36082-50-5)于异丙醇(50mL)中的溶液中添加2-氨基-6-氟苯甲酰胺(5.02g，32.5mmol，CAS#115643-59-9)及DIPEA(21.1g，162.9mmol)且将混合物在回流下在N2下加热18h。完成后，使混合物冷却至rt，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1至3/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.9g，48％产率)。LCMS m/z＝345.0,347.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),7.17-7.08(m,1H)。
壬-8-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(中间物O)
步骤1-甲磺酸壬-8-炔-1-基酯.在0℃下在氮气气氛下向壬-8-炔-1-醇(20.00g，142.6mmol)及TEA(39.54mL，285.3mmol)于DCM(200.0mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(24.51g，213.9mmol)。将混合物在rt下搅拌1h。完成后，在rt下用水(150mL)淬灭混合物。用CH2Cl2(2×50mL)萃取所得混合物。用NaCl aq(1×100mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(30g，96％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.16(s,3H),2.73(t,J＝2.7Hz,1H),2.16(td,J＝6.9,2.7Hz,2H),1.70-1.62(m,2H),1.49-1.42(m,2H),1.40-1.26(m,6H)。
步骤2-9-叠氮基壬-1-炔.在rt下在氮气气氛下向甲磺酸壬-8-炔-1-基酯(30.00g，137.4mmol)于DMF(100.00mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(17.87g，274.8mmol)。将混合物在55℃下搅拌16h。完成后，在rt下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(30:1)洗脱，得到呈无色油状的9-叠氮基壬-1-炔(21g，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.37-3.27(m,2H),2.73(t,J＝2.8Hz,1H),2.14(td,J＝6.9,2.6Hz,2H),1.56-1.49(m,2H),1.47-1.40(m,2H),1.39-1.24(m,6H)。
步骤3-壬-8-炔-1-胺盐酸盐.在0℃下在氮气气氛下向9-叠氮基壬-1-炔(32.00g，193.7mmol)于THF(300.0mL)/H2O(30.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加PPh3(76.19g，290.5mmol)。将溶液在55℃下搅拌4h。完成后，减压浓缩溶液且用DCM(300mL)稀释。用HCl(2M aq.)将混合物酸化至pH 1。用DCM(3×100mL)萃取水层。减压浓缩水层，得到呈白色固体状的标题化合物(27g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,3H),2.81-2.68(m,3H),2.15(td,J＝6.9,2.7Hz,2H),1.59-1.51(m,2H),1.50-1.39(m,2H),1.39-1.23(m,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝140.2。
步骤4-N-(壬-8-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气气氛下向壬-8-炔-1-胺盐酸盐(27.00g，153.7mmol)于DCM(300.0mL)的搅拌混合物逐滴添加TEA(106.5mL，768.4mmol)。随后在0℃下在氮气气氛下逐滴添加Boc2O(50.31g，230.5mmol)。将混合物在rt下搅拌16h。完成后，在rt下用水(200mL)淬灭混合物。用CH2Cl2(2×100mL)萃取所得混合物，且经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(20g，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.76(t,J＝5.7Hz,1H),2.90(q,J＝6.6Hz,2H),2.73(t,J＝2.6Hz,1H),2.15(td,J＝7.0,2.7Hz,2H),1.48-1.41(m,2H),1.41-1.32(m,13H),1.30-1.17(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-56)]+＝184.2。
碳酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨
基)-1H-吡唑-3-基)环戊基苯酯(中间物P)
步骤1-(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((苯氧基羰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.向N-[2-叔丁基-5-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]吡唑-3-基]氨基甲酸苯甲酯(1g，2.80mmol，中间物AG)及氯甲酸苯酯(394mg，2.52mmol)于DCM(14mL)中的溶液中添加DMAP(34.2mg，279μmol)及吡啶(663mg，8.39mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用sat.NH4Cl(20mL)淬灭混合物，用DCM(20mL)稀释，随后用水(20mL×3)及盐水(20mL×3)洗涤。随后经Na2SO4干燥溶液且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至0/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48-7.29(m,7H),7.27-7.15(m,3H),6.13(br s,1H),5.29-5.22(m,1H),5.21(s,2H),3.17-3.06(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.85(m,4H),1.59(s,9H)。
步骤2-碳酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基苯酯.向(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((苯氧基羰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(1g，2.09mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00g，943μmol，10wt％)且将反应混合物置放在H2气氛下。将混合物在25℃下搅拌2h。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈无色胶状的标题化合物(0.7g，98％产率)。LCMS:tR＝0.417min.,(ES+)m/z(M+H)+＝344.2
步骤3-碳酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊基苯酯.将碳酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基苯酯(0.7g，2.04mmol)、5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸(416mg，2.45mmol，中间物AI)、T3P(3.89g，6.11mmol，50％溶液于DMF中)，及DIEA(1.32g，10.2mmol)于MeCN(8mL)的溶液在60℃下搅拌12h。完成后，用sat.NH4Cl(10mL)淬灭混合物，且用EtOAc(15mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(0.7g，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(br s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.20-7.17(m,2H),6.63(br s,1H),6.30(s,1H),5.27-5.22(m,1H),4.49(s,2H),4.20(s,3H),3.44(s,3H),3.20-3.11(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.17-2.07(m,2H),2.04(br s,1H),2.02-1.88(m,3H),1.65(s,9H)。
1-(4-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物Q)
步骤1-1-(4-(乙氧羰基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯.在20℃下在氮气气氛下向1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(900mg，5.3mmol，CAS#611239-23-7)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(1g，3.57mmol，CAS#1049004-32-1)于吡啶(10mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(1.30g，7.14mmol)。随后将反应物在100℃下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(20mL)且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤溶液且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:7洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.8g，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝7.99(s,1H),7.90(s,1H),6.29-6.28(m,1H),6.29-6.17(m,1H),4.24-4.12(m,2H),2.81-2.31(m,5H),2.28-2.17(m,1H),2.11-1.86(m,1H),1.56(s,8H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2-1-(4-(羟甲基)环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯.在-20℃下在氮气气氛下向1-(4-乙氧羰基环己烯-1-基)吡唑-4-甲酸叔丁酯(750mg，2.3mmol)于THF(17mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M，4.68mL)。随后将反应物在-20℃下在氮气气氛下搅拌0.5h。完成后，用5mL甲醇淬灭反应物，且随后在0℃下搅拌30min。随后经硫酸钠干燥反应物，过滤且浓缩滤液，得到残余物。获得呈黄色油状的标题化合物(0.6g，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝7.99(s,1H),7.90(s,1H),6.30-6.12(m,1H),3.68-3.55(m,2H),2.77-2.63(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.14-1.84(m,4H),1.56(s,10H)。
步骤3-1-(4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯.在N2下向Pd/C(1.90g，1.80mmol，10wt％)于MeOH(20mL)中的溶液中添加1-[4-(羟甲基)环己烯-1-基]吡唑-4-甲酸叔丁酯(0.5g，1.8mmol)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌10h。完成后，过滤反应物，得到滤液，且加以过滤，得到呈无色油状的标题化合物(0.55g)。LC-MS(ESI+)m/z 281.2(M+H)+。
步骤4-1-(4-((2,2,2-三氟乙酰氧基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸.在0℃下在氮气气氛下向1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-甲酸叔丁酯(0.55g，1.96mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌4h。完成后，将反应物倒入冰水(10mL)且用二氯甲烷(2×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(0.6g)。LC-MS(ESI+)m/z 321.0(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-
4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物R)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在0℃下在氮气流下向[(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(288mg，936μmol，中间物U)及1-[4-[(2,2,2-三氟乙酰基)氧甲基]环己基]吡唑-4-甲酸(300mg，936μmol，中间物Q)于ACN(6mL)中的溶液中添加T3P(1.8g，2.8mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(605.3mg，4.6mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(10mL)，且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(60mg，10％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 515.3(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在0℃下在氮气流下向[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(60.0mg，116.5μmol)及TEA(35.4mg，349.7μmol)于DCM(0.6mL)中的溶液中逐滴缓慢添加MsCl(110mg，960.27μmol)于DCM(0.6mL)中的溶液。随后将反应物在0℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，在0℃下将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)且用二氯甲烷(2×3mL)萃取。用盐水(2×2mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(60.0mg)。LC-MS(ESI+)m/z 593.3(M+H)+。
3-(3-甲基-4-((4-(甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物S)
如WO 2020/264499、WO 2020/264490、WO 2020/113233及US 2019/192668中先前所述合成此中间物。
2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(中间物T)
步骤1-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己基]4-甲基苯磺酸酯.在0℃下向4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己醇(1g，2.71mmol)及TosCl(517mg，2.71mmol)中的溶液中添加吡啶(10mL)。将混合物在0-20℃下搅拌12h。将混合物随后在40℃下搅拌12hr。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤溶液且浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至8/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(dd,J＝1.6,7.5Hz,4H),7.49-7.40(m,8H),4.70(br s,1H),3.46(d,J＝5.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.74-1.62(m,2H),1.58-1.44(m,5H),1.33-1.12(m,2H),1.00-0.95(m,9H)。
步骤2-2-[1-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己基]吡唑-4-基]乙酸叔丁酯.在20℃下向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(300mg，1.65mmol，中间物AT)及[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己基]4-甲基苯磺酸酯(1.72g，3.29mmol)于DMSO(17mL)中的溶液中添加KI(27.3mg，164μmol)及KOH(277mg，4.94mmol)。将混合物在50℃下搅拌0.5h。完成后，将混合物倒入冰水(5mL)且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilica Flash Column，洗脱剂0至10％乙酸乙酯/石油醚梯度，以80mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(180mg，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.65-7.57(m,5H),7.49-7.42(m,6H),7.29(s,1H),5.64(d,J＝1.8Hz,6H),4.42(t,J＝5.32Hz,3H),3.70-3.46(m,2H),3.36(s,2H),1.80-1.51(m,17H),1.45-1.38(m,9H),1.03-0.99(m,9H)。
步骤3-2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸.向2-[1-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己基]吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(180mg，337μmol)于THF(1.5mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(70.8mg，1.69mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(3mL)且用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。用盐水(2×3mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(4gSilica Flash Column，洗脱剂0至25％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(50mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.30-12.09(m,1H),7.65-7.59(m,4H),7.58-7.54(m,1H),7.50-7.40(m,6H),7.29(s,1H),3.63-3.46(m,2H),3.37(s,2H),2.05-1.97(m,3H),1.87(br d,J＝12.0Hz,1H),1.78-1.64(m,3H),1.62-1.53(m,2H),1.20-1.15(m,2H),1.05-0.95(m,9H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物
U)
步骤1-苯甲基(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.将(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(300mg，839μmol，中间物AG)及(4-硝苯基)氯甲酸酯(254mg，1.26mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液用吡啶(199mg，2.52mmol，203μL)及DMAP(10.3mg，83.9μmol)处理，且将反应混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过快速硅胶色谱(12gSilica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至30％)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(223mg，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z523.1(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31-8.24(m,2H),7.42-7.34(m,7H),6.32-6.21(m,1H),6.16(s,1H),5.30-5.23(m,1H),5.21(s,2H),3.22-3.09(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.09-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,3H),1.94-1.86(m,1H),1.60(s,9H)。
步骤2-异丁酸(1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.将[(1R,3S)-3-[5-(苯甲氧基羰基氨基)-1-叔丁基-吡唑-3-基]环戊基](4-硝苯基)碳酸酯(220mg，421μmol)、丙-2-胺(32.4mg，547μmol，47.0μL)及DIPEA(272mg，2.11mmol，367μL)于THF(3mL)的溶液在20℃下搅拌4小时。完成后，用EA(40mL)稀释反应混合物且搅拌5min。用aq.NaOH(25mL×4，1M)、盐水(30mL)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(150mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.38(m,5H),6.38-5.99(m,2H),5.21-5.19(m,2H),5.15(m,1H),4.55(br s,1H),3.89-3.65(m,1H),3.14-3.00(m,1H),2.51-2.39(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.97-1.75(m,5H),1.58(s,9H),1.20-1.07(m,6H)。
步骤3-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在N2下向异丁酸(1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(150mg，339μmol)于THF(2mL)及EtOAc(4mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在氢气气囊(15psi)下在20℃下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(4gSilica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至40％)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(75mg，236μmol，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+。
甲磺酸[4-[4-[2-[[2-叔丁基-5-[(1S,3R)-3-(异丙基氨甲酰氧基)环戊基]吡唑-
3-基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-1-基]环己基]甲酯(中间物V)
步骤1-[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯.在20℃下向[(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(64.7mg，209μmol，中间物U)及2-[1-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己基]吡唑-4-基]乙酸(100mg，209μmol，中间物T)于吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(120mg，629μmol)及DMAP(2.56mg，20.9μmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。完成后，将反应物倒入冰水(2mL)且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。用盐水(2×2mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，随后过滤且浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，EA:PE＝4:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.41(s,1H),7.63-7.60(m,5H),7.47-7.44(m,5H),7.33(s,1H),6.91(br d,J＝8.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.01-4.91(m,1H),4.13-3.98(m,3H),3.55-3.47(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.17(d,J＝5.12Hz,1H),2.34-2.32(m,1H),1.95-1.77(m,6H),1.73-1.57(m,8H),1.26-1.14(m,6H),1.04-1.00(m,18H)。
步骤2-[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]乙酰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯.向[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[1-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己基]吡唑-4-基]乙酰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(100mg，130μmol)的溶液中添加TBAF(1mL，1M于THF中)。将混合物在20℃下搅拌1h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，EA:PE＝8:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(47mg，51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 529.3(M+H)+。
步骤3-甲磺酸[4-[4-[2-[[2-叔丁基-5-[(1S,3R)-3-(异丙基氨甲酰氧基)环戊基]吡唑-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-1-基]环己基]甲酯.在0℃下向[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]乙酰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(35mg，66.2μmol)及TEA(13.4mg，132μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中逐滴缓慢添加MsCl(9.10mg，79.4μmol)，且将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，在0℃下用NaHCO3(饱和水溶液，1mL)淬灭反应混合物且用DCM(2×2mL)萃取。用盐水(2×2mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥。随后过滤溶液且浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg)。LC-MS(ESI+)m/z 607.2(M+H)+。
2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸(中间物W)
步骤1-4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯.向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(6g，41.6mmol，CAS#7218-43-1)及4-甲基苯磺酰氯(15.9g，83.2mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加TEA(21.1g，208mmol)及DMAP(508mg，4.16mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，在25℃下用H2O(120mL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc(120mL×3)萃取。用EtOAc(120mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化残余物，得到呈橙色油状的标题化合物(10.9g，30.3mmol，73％产率)。LCMS:tR＝0.546min.,(ES+)m/z(M+H)+＝254.3。
步骤2-1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯.向4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯(5.5g，18.4mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.79g，22.1mmol)于DMF(55mL)中的溶液中添加Cs2CO3(12.0g，36.8mmol)及KI(306mg，1.84mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。完成后，在25℃下用H2O(60mL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc(60mL×3)萃取。用EtOAc(60mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250×50mm×7μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：16％-46％，17min)纯化残余物，得到呈橙色固体状的1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，22％产率)(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),4.66(t,J＝5.6Hz,2H),4.07(d,J＝2.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(s,4H),3.40(t,J＝2.4Hz,1H)及呈橙色固体状的1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1g，3.96mmol，22％产率)(1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),4.35(t,J＝5.4Hz,2H),4.10(d,J＝2.4Hz,2H),3.83-3.76(m,5H),3.56-3.49(m,4H),3.41(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤3-2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸.向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸甲酯(1g，3.96mmol)于THF(10mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(665mg，15.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，在25℃下用H2O(12mL)淬灭反应混合物且用HCl(1M)将pH调整至小于5，随后用EtOAc(15mL×3)萃取溶液。用盐水(15mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(850mg，77％产率)。LCMS:tR＝0.337min.,(ES+)m/z(M+H)+＝239.0。
[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-羰基]
氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(中间物X)
向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-甲酸(840mg，3.53mmol，中间物W)及[(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(1.20g，3.88mmol，中间物U)于MeCN(10mL)中的溶液中添加T3P(6.73g，50％溶液于DMF中)及DIEA(2.28g，17.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(1g，53％产率)。LCMS:tR＝0.652min.,(ES+)m/z(M+H)+＝529.2.
1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸(中间物Y)
步骤1-4-甲基苯磺酸十一-10-炔基酯.在0℃下向十一-10-炔-1-醇(2g，11.89mmol)及TosCl(2.72g，14.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(3.61g，35.7mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，随后浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilica Flash Column，洗脱剂0至5％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.27g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝2.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.12(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.33-1.25(m,2H),1.16(br d,J＝4.4Hz,8H)。
步骤2-1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸.向4-甲基苯磺酸十一-10-炔基酯(3g，9.30mmol)及1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.41g，11.2mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaOH(1.12g，27.9mmol)及NaI(139mg，930μmol)。将混合物随后在50℃下搅拌2h。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。随后用饱和氯化铵水溶液将混合物调整至pH＝6。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilicaFlash Column，洗脱剂0至30％乙酸乙酯/石油醚梯度，以80mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.39-12.11(m,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,1H),2.13(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.47-1.37(m,2H),1.34-1.14(m,10H)。
[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[(1-十一-10-炔基吡唑-4-羰基)氨基]吡唑-3-基]环
戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(中间物Z)
向1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸(600mg，2.29mmol，中间物Y)及[(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(588mg，1.91mmol，中间物U)于MeCN(6mL)中的溶液中添加T3P(3.64g，5.72mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(1.23g，9.53mmol，1.66mL)。将混合物在60℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(20gSilica Flash Column，洗脱剂0至45％乙酸乙酯/石油醚梯度，以80mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(530mg，41％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 553.4(M+H)+。
1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间物AA)
步骤1-4-甲基苯磺酸壬-8-炔-1-基酯.在0℃下向壬-8-炔-1-醇(5g，35.6mmol，CAS#10160-28-8)及4-甲基苯磺酰氯(8.16g，42.7mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(10.8g，106mmol)。随后将混合物在0-20℃下搅拌12h。完成后，用sat.NaHCO3(80mL)淬灭混合物且用DCM(60mL)稀释。用H2O(60×3mL)及盐水(60×3mL)洗涤有机层，随后经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(6.8g，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.43(s,3H),2.13(dt,J＝2.4,7.2Hz,2H),1.92(t,J＝2.4Hz,1H),1.66-1.58(m,2H),1.51-1.40(m,2H),1.36-1.19(m,6H)。
步骤2-2-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯.在0℃下将氢化钠(978mg，28.5mmol，60％分散液于矿物油中)逐份添加到1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.29g，10.1mmol)于DMF(40mL)中的溶液，随后将混合物在0℃下搅拌0.5h。随后，逐滴添加4-甲基苯磺酸壬-8-炔基酯(3g，10.19mmol)的溶液。所得混合物在0-20℃下搅拌12h。用sat.NH4Cl(40mL)淬灭混合物，随后用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(40mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过prep-HPLC(FA条件，柱：Phenomenex luna C18250*50mm*15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：39％-69％，25min)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.5g，19％产率)(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.62-4.52(m,2H),3.89(s,3H),2.18(dt,J＝2.4,7.2Hz,2H),1.94(t,J＝2.4Hz,1H),1.84(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.57-1.48(m,2H),1.43-1.29(m,7H))及呈棕色油状的1-壬-8-炔基吡唑-3-甲酸甲酯(1.3g，50％产率)(1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.40(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.17(dt,J＝2.4,7.2Hz,2H),1.96-1.85(m,3H),1.56-1.46(m,2H),1.42-1.29(m,6H)).
步骤3-1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸.向2-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.5g，2.01mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(337mg，8.05mmol)于H2O(1mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用水(10mL)稀释溶液，且用EtOAc(15mL)萃取。通过HCl(1M)将水相调整至pH<4，随后用EtOAc(15mL×2)萃取。用盐水(30mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.33g，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.54(s,1H),6.98(s,1H),4.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.18(dt,J＝2.4,7.2Hz,2H),1.96-1.82(m,4H),1.52(td,J＝7.2,14.4Hz,3H),1.45-1.31(m,8H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲
酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物AB)
将1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.3g，1.28mmol，中间物AA)、[(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(434mg，1.41mmol，中间物U)、T3P(2.44g，3.84mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(330mg，2.56mmol)于MeCN(4mL)的溶液在80℃下搅拌12h。完成后，用EtOAc(10mL)稀释混合物且用sat.NH4Cl(10mL)淬灭。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物且用盐水(20mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.3g，36％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(br s,1H),6.61(br s,1H),6.30(s,1H),5.16(br s,1H),4.60(t,J＝7.3Hz,2H),3.87-3.77(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.17(dt,J＝2.4,7.2Hz,2H),2.07-2.04(m,1H),1.94-1.84(m,6H),1.65(s,9H),1.53-1.48(m,2H),1.44-1.30(m,7H),1.27(t,J＝7.2Hz,1H),1.15(dd,J＝2.4,6.4Hz,6H)。
1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间物AC)
向1-十二-11-炔基吡唑-3-甲酸甲酯(1.1g，3.79mmol，中间物AK)及LiOH.H2O(635mg，15.1mmol)于THF(12mL)及H2O(3mL)中的溶液中，随后将混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，在20℃下用H2O 20mL淬灭反应混合物，且随后用EtOAc 10mL稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4，且随后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1g)。此产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI+)m/z 567.7(M+H)+。
[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[(1-十二-11-炔基吡唑-3-羰基)氨基]吡唑-3-基]环
戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(中间物AD)
向1-十二-11-炔基吡唑-3-甲酸(200mg，723μmol，中间物AC)及(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(267mg，868μmol，中间物U)于MeCN(2mL)中的溶液中添加T3P(1.38g，2.17mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(467.64mg，3.62mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。完成后，在25℃下用H2O(3mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(5mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。用sat.NaCl(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(250mg，61％产率)。LCMS:tR＝0.840min.,(ES+)m/z(M+H)+＝568.1.
1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物AE)
步骤1-4-甲基苯磺酸2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙酯.在20℃下在氮气气氛下向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(2g，13.8mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(7.02g，69.36mmol)及DMAP(169mg，1.39mmol)及4-甲基苯磺酰氯(5.29g，27.7mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(60mL)且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:20)纯化残余物，得到以黄色油状获得的标题化合物(3g，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.24-4.13(m,4H),3.75-3.69(m,2H),3.68-3.60(m,4H),2.49-2.43(m,4H)。
步骤2-1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯.在0℃下在氮气流下向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.0g，8.0mmol)及4-甲基苯磺酸2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙酯(2g，6.7mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加KI(111mg，670μmol)及Cs2CO3(4.3g，13.4mmol)。随后将反应物在70℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:40洗脱)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(1.5g，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(s,1H),7.90(s,1H),4.31(t,J＝5.12Hz,2H),4.17(d,J＝2.0Hz,2H),3.86-3.84(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,2H),2.45(t,J＝2.12Hz,1H)。
步骤3-1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸.在20℃下在氮气流下向1-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-甲酸甲酯(1.5g，5.95mmol)于THF(24mL)及H2O(6mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(998mg，23.7mmol)。随后将反应物在40℃下在氮气气氛下搅拌15h。完成后，将反应物倒入冰水(20mL)且用3N盐酸酸化至pH＝3，随后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈残余物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H),7.90(s,1H),4.28(t,J＝5.12Hz,2H),4.11(d,J＝2.4Hz,2H),3.80(t,J＝5.12Hz,2H),3.62-3.50(m,4H),2.38(t,J＝2.4Hz,1H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧
基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物AF)
在20℃下在氮气流下向1-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-4-甲酸(668mg，2.8mmol，中间物AE)及[(1R,3S)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(0.4g，1.30mmol，中间物U)于ACN(10mL)中的溶液中添加T3P(2.68g，4.21mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(906mg，7.01mmol，1.22mL)。随后将反应物在60℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(15mL)，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.25g，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.23-7.56(m,2H),6.19(br s,1H),5.15(br s,1H),4.77-4.60(m,1H),4.33(br d,J＝4.2Hz,2H),4.18(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(br t,J＝4.92Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),3.69-3.53(m,3H),3.26-2.99(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.74(m,5H),1.63(s,9H),1.18-1.10(m,6H)。
(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(中间
物AG)及(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(中间
物AH)
步骤1-3,3-二甲氧基环戊烷甲酸甲酯.向3-氧代环戊烷甲酸(42g，328mmol，CAS#98-78-2)于MeOH(180mL)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(174g，1.64mol，180mL)及TsOH·H2O(12.5g，65.6mmol)。将混合物在20℃下搅拌3hr。随后，向混合物添加Na2CO3(80g)，且将混合物在20℃下搅拌11小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。向混合物添加水(200mL)。用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。用盐水(200mL×2)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(55.2g，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.72-3.62(m,3H),3.23-3.15(m,6H),2.93-2.79(m,1H),2.15-2.01(m,2H),2.00-1.84(m,3H),1.83-1.75(m,1H)。
步骤2-3-(3,3-二甲氧基环戊基)-3-氧丙腈.在-65℃下将n-BuLi溶液(2.5M，15.9mL)逐滴添加到含有THF(120mL)的反应器。随后，逐滴添加无水MeCN(1.64g，39.9mmol，2.1mL)，足够缓慢以维持内部温度低于-65℃。将混合物在-65℃下再搅拌1hr。随后逐滴添加3,3-二甲氧基环戊烷甲酸甲酯(5g，26.6mmol)于THF(40mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在-65℃下搅拌2hr。完成后，用水(60mL)淬灭混合物，用饱和NH4Cl水溶液中和至pH＝9至10且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用sat.aq NaCl(50mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(3.9g，19.8mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.53-3.50(m,2H),3.21-3.18(m,7H),2.08(d,J＝8.4Hz,2H),1.94-1.81(m,4H)。
步骤3-2-叔丁基-5-(3,3-二甲氧基环戊基)吡唑-3-胺.在25℃下向叔丁基肼(2.88g，23.1mmol，HCl)于EtOH(40mL)中的溶液中添加NaOH(925mg，23.1mmol)。添加后，将混合物在25℃下搅拌0.5hr，且随后逐滴添加3-(3,3-二甲氧基环戊基)-3-氧丙腈(3.8g，19.3mmol)的EtOH(40mL)溶液。所得混合物在75℃下搅拌15.5hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(20gSilica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至35％)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.7g，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.43(s,1H),5.48-5.35(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.49(br d,J＝1.2Hz,1H),3.23(d,J＝4.0Hz,6H),3.19-3.09(m,1H),2.27(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.88-1.69(m,4H),1.61(s,9H)。
步骤4-(1-(叔丁基)-3-(3,3-二甲氧基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.向2-叔丁基-5-(3,3-二甲氧基环戊基)吡唑-3-胺(3.7g，13.8mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加NaHCO3(3.49g，41.5mmol)。添加后，将混合物在25℃下搅拌0.5h，且随后在0℃下逐滴添加CbzCl(3.54g，20.8mmol，2.95mL)。所得混合物在25℃下搅拌15.5h。完成后，用H2O(80mL)淬灭反应混合物，且随后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(20gSilica Flash Column，乙酸乙酯/石油醚：0至35％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.12g，21％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.3(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48-7.30(m,5H),6.28(s,1H),6.10(s,1H),5.20(s,1H),3.51-3.36(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.50-2.31(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.58(s,9H)。
步骤5-(1-(叔丁基)-3-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.向N-[2-叔丁基-5-(3,3-二甲氧基环戊基)吡唑-3-基]氨基甲酸苯甲酯(1.12g，2.96mmol)于丙酮(10mL)及H2O(10mL)中的溶液中添加TosOH(10.3g，59.8mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌14h。完成后，浓缩混合物且用水(5mL)及EtOAc(5mL)稀释，随后用EtOAc(5mL×3)萃取。用sat.NaHCO3(500mL×3)及盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.1g)。LC-MS(ESI+)m/z 356.0(M+H)。
步骤6-(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.在-65℃下在N2下向(1-(叔丁基)-3-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(1g，2.81mmol)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加LiBHEt3(1M，5.63mL)。添加后，将混合物在-65℃下搅拌2hr。完成后，在-40至-30℃下用sat.aq NaHCO3(30mL)淬灭反应混合物。随后，将过氧化氢(30％水溶液，5g)逐滴添加到混合物，同时将内部温度维持在-10至0℃。随后将混合物在10℃下搅拌1小时。完成后，随后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取溶液。用sat.aqNa2SO3(2×20mL)及sat.aq NaCl(30mL)洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥有机层，过滤，且真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(12gSilica Flash Column，乙酸乙酯/二氯甲烷:0至20％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(708mg，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(br s,1H),7.46-7.31(m,5H),5.92(s,1H),5.12(s,2H),4.56(d,J＝4.4Hz,1H),4.19-4.11(m,1H),2.89(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.54-1.49(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤7-(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯及(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(700mg，1.96mmol)的对映异构体通过对掌性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：20％-20％，2.4；180min)分离，得到呈白色固体状的(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(308mg，43％产率)(LC-MS(ESI+)m/z 358.2(M+H)+；SFC(第一洗脱对映异构体峰，1.076min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.20-8.85(m,1H),7.50-7.18(m,5H),5.93(s,1H),5.12(s,2H),4.57(d,J＝4.0Hz,1H),4.29-4.10(m,1H),2.90(m,1H),2.32-2.12(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.48(s,9H)及呈白色固体状的(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(308mg，43％产率)。
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中间物AI)
步骤1-1-甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯.将3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，5.88mmol，CAS#1208081-25-7)及DIEA(987mg，7.64mmol，1.33mL)于DCM(12mL)的溶液冷却至0℃。随后逐滴添加MsCl(1.08g，9.43mmol，730μL)的DCM(3mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌45分钟，随后在20℃下搅拌1h 15min。完成后，用饱和NH4Cl(30mL)淬灭反应混合物且随后用乙酸乙酯(30mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.46g，粗物质)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.96(s,1H)5.24(s,2H)4.19(s,3H)3.90(s,3H)3.01(s,3H)。
步骤2-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯.在20℃下向1-甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.46g，5.88mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOMe(635mg，11.8mmol)。将混合物在70℃下搅拌30分钟。完成后，在搅拌下将反应混合物倒入0.5N HCl(30mL)。用碳酸氢钠将混合物的pH调整至8且随后用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到产物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝50/1至8/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(750mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.82(s,1H)4.34(s,2H)4.06(s,3H)3.83(s,3H)3.25(s,3H)。
步骤3-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸.向3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(740mg，4.02mmol)于THF(7.6mL)中的溶液中添加水(2.5mL)及单水合氢氧化锂(337mg，8.04mmol)。将混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，用aq.HCl(1M)将混合反应物的pH调整至3-4且随后用水25mL稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(423mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.23-3.26(m,3H)4.04(s,3H)4.32(s,2H)6.75(s,1H)13.12-13.51(m,1H)。
1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(中间物AJ)及1-(十二-11-炔-1-
基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中间物AK)
步骤1-4-甲基苯磺酸十二-11-炔-1-基酯.在0℃下向十二-11-炔-1-醇(3g，16.5mmol，CAS#18202-10-3)及4-甲基苯磺酰氯(3.45g，18.1mmol，CAS#98-59-9)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(5.00g，49.4mmol)，随后将混合物在0-20℃下搅拌12h。完成后，通过在20℃下添加NH4Cl 50mL淬灭反应混合物，且随后用EtOAc 20mL稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.6g，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.73(t,J＝2.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.13(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),1.53(五重峰,J＝6.8Hz,2H),1.46-1.37(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.24-1.13(m,10H)。
步骤2-1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯.向1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.19g，9.45mmol，CAS#15366-34-4)及4-甲基苯磺酸十二-11-炔基酯(2.65g，7.88mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加KI(131mg，788μmol)及Cs2CO3(5.13g，15.8mmol)，随后将混合物在70℃下搅拌1h。完成后，在20℃下用H2O(30mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc 30mL稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，43.7％产率)(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),4.47(t,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.72(t,J＝2.8Hz,1H),2.13(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),1.72(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.47-1.37(m,2H),1.36-1.29(m,2H),1.22(br s,10H)及呈白色固体状的1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.1g，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),4.47(t,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.72(t,J＝2.8Hz,1H),2.13(dt,J＝2.8,6.8Hz,2H),1.72(q,J＝7.1Hz,2H),1.47-1.37(m,2H),1.36-1.29(m,2H),1.22(br s,10H)。
1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸((中间物AL)
向2-十二-11-炔基吡唑-3-甲酸甲酯(1g，3.44mmol，中间物AJ)及LiOH.H2O(578mg，13.8mmol)于THF(12mL)及H2O(4mL)中的溶液中，随后将混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，在20℃下用H2O 20mL淬灭反应混合物，且随后用EtOAc 10mL稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4，且随后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(930mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.95-11.71(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),4.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.71(t,J＝2.4Hz,1H),2.12(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),1.91(s,2H),1.72(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.46-1.37(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.22(br s,9H)
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5- 甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物AM)
向1-(十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(500mg，1.81mmol，中间物AL)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(558mg，1.81mmol，中间物U)于MeCN(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.17g，9.05mmol)及T3P(3.45g，5.43mmol，50％溶液)，且将混合物在60℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(10mL)稀释且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，529μmol，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 567.7(M+H)+。
3-[4-(7-氨基庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物AN)
步骤1-甲磺酸庚-6-炔-1-基酯.在0℃下在氮气气氛下向庚-6-炔-1-醇(30.00g，267.5mmol)于DCM(450.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(92.68mL，668.6mmol)及MsCl(45.95g，401.1mmol)。将所得混合物随后在rt下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，用水(250mL)稀释混合物。用CH2Cl2(3×100mL)萃取所得混合物。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物(50g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.24(m,2H),3.03(s,3H),2.27-2.22(m,2H),1.98(s,1H),1.84-1.77(m,2H),1.60-1.52(m,6H)。
步骤2-7-叠氮基庚-1-炔.在rt下在氮气气氛下向甲磺酸庚-6-炔-1-基酯(50.00g，262.8mmol)于DMF(500.0mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(25.63g，394.2mmol)。将所得混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌过夜。完成后，用水(1L)稀释反应混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，随后经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到呈淡色油状的标题化合物(36g。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.30(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.97(s,1H),1.72-1.41(m,6H)。
步骤3-庚-6-炔-1-胺盐酸盐.在0℃下在氮气气氛下向7-叠氮基庚-1-炔(36.00g，262.4mmol)于THF(400mL)及H2O(40.00mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(103.24g，393.6mmol)。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，减压浓缩溶液且用DCM(300mL)稀释。用HCl(2M aq.)将混合物酸化至pH 1且用DCM(3×100mL)萃取水层。减压浓缩水层，得到呈白色固体状的标题化合物(38g，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(宽峰,3H),2.82-2.67(m,3H),2.18-2.14(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.49-1.35(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝112.2。
步骤4：N-(庚-6-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向庚-6-炔-1-胺盐酸盐(28.00g，190.5mmol)于DCM(500.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(144.8mL，952.4mmol)及Boc2O(62.28g，285.7mmol)。在rt下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。完成后，用水(1L)稀释反应混合物且用CH2Cl2(3×200mL)萃取。用盐水(2×300mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(40g，99％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.56-4.52(m,1H),3.16-3.12(m,2H),2.21(td,J＝7.0,2.6Hz,2H),1.96(t,J＝2.7Hz,1H),1.62-1.49(m,6H),1.46(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1-56)]+＝156.2。
步骤5-N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]庚-6-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00g，23.7mmol，中间物H)及N-(庚-6-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10.00g，47.32mmol)于DMA(50.00mL)及TEA(25.00mL)的搅拌混合物添加CuI(450.55mg，2.366mmol)及Pd(PPh3)4(2.73g，2.34mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，用水(200mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过反相快速(柱：Spherical C18，20至40μm，330g；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：45mL/min；梯度(B％)：5％至5％，8min；40％至70％，30min；70％至95％；0min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：22.3min.)纯化残余产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6g，54％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝5.9Hz,1H),5.39(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.65(s,3H),2.99-2.79(m,3H),2.78-2.56(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.56(d,J＝6.9Hz,2H),1.43-1.39(m,4H),1.36(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝469.3。
步骤6-N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]庚基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]庚-6-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(6.50g，13.9mmol)于MeOH(500mL)中的搅拌溶液逐份添加Pd/C(2.21g，20.8mmol)。将所得混合物在rt下在氢气气氛下搅拌过夜。完成后，过滤所得混合物且用MeOH(5×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(6g，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),6.97-6.93(m,2H),6.88-6.85(m,1H),6.77(t,J＝5.8Hz,1H),5.37(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.55(s,3H),2.95-2.86(m,5H),2.80-2.57(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.563-1.56(m,2H),1.41-1.22(m,17H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝473.3。
步骤7-3-(4-(7-氨基庚基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在空气气氛下向N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]庚基]氨基甲酸叔丁酯(6.00g，12.9mmol)于DCM(50.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(20mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，真空浓缩反应混合物。用Et2O湿磨残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5g，90％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.85(宽峰,3H),7.01-6.92(m,2H),6.88-6.84(m,1H),5.38(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.56(s,3H),2.97-2.83(m,3H),2.80-2.63(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.64-1.51(m,4H),1.43-1.24(m,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝373.3。
3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(中间物AO)
步骤1 -3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸庚-6-炔-1-基酯.在0℃下将氢化钠(264mg，6.61mmol，60％分散液于矿物油中)添加到庚-6-炔-1-醇(618mg，5.51mmol，CAS#63478-76-2)于THF(8mL)中的溶液，将所得混合物在0℃下搅拌0.5h。随后添加1-甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(800mg，2.76mmol，经由中间物AI的步骤1-2合成)于THF(2mL)中的溶液，且将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用20mL H2O淬灭反应混合物且随后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(600mg，51.84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 345.2(M+H)+。
步骤2-3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸.向3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸庚-6-炔-1-基酯(600mg，1.74mmol)于H2O(1mL)及THF(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(292mg，6.97mmol)，随后将混合物在20℃下搅拌3h。完成后，过滤反应混合物且用H2O(5mL)稀释，随后用EtOAc(8mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4，且用EtOAc(8mL×3)萃取。用盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.35-13.25(m,1H),6.80-6.66(m,1H),4.38-4.30(m,2H),3.38(q,J＝6.0Hz,3H),3.29(brs,3H),2.74-2.71(m,1H),2.14(dt,J＝2.4,6.8Hz,4H),1.44-1.34(m,9H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-
甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物AP)
在0℃下向3-((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(243mg，973μmol，中间物AO)、异丙基氨基甲酸((1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(200mg，648μmol，中间物U)于吡啶(2mL)中的溶液中添加POCl3(199mg，1.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，通过在20℃下添加冰NaHCO3 3mL淬灭反应混合物且用EtOAc(2mL×3)萃取。用盐水(5mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，20％产率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ6.67-6.59(m,1H),6.32(s,1H),5.21-5.11(m,1H),5.00(br dd,J＝2.8,4.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.19(s,3H),3.86-3.75(m,1H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),2.93-2.84(m,2H),2.56-2.42(m,2H),2.21(dt,J＝2.4,6.8Hz,3H),2.10-2.03(m,2H),1.94(t,J＝2.4Hz,1H),1.92-1.86(m,2H),1.66(s,8H),1.63-1.46(m,6H),1.19-1.11(m,6H)。
1-甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(中间物AQ)
步骤1-1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯.将2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙基(E)-乙酯(10g，76.8mmol，MDL#MFCD31391018)、丙烯酸叔丁酯(14.8g，115mmol)、I2(3.9g，15.4mmol，CAS#1663-39-4)，及过氧化苯甲酰(55.8g，230mmol)于ACN(180mL)中的溶液在80℃下搅拌6h。完成后，用Na2SO3(200mL)淬灭混合物，用EtOAc(200mL×2)萃取。用盐水(200mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(6.5g，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.15(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,3H),4.13(s,3H),3.32(s,2H),1.54(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,4H)。
步骤2-3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯.在0℃下向1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(6.5g，25.6mmol)于THF(60mL)中的溶液中缓慢添加LiBH4(3g，138mmol)，随后在相同温度下搅拌混合物1h。完成后，通过在20℃下逐滴添加H2O(60mL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc(60mL×3)萃取溶液。用盐水(60mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 213.3(M+H)+。
步骤3-1-甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯.在0℃下向3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(2.4g，11.3mmol)及DIEA(4.39g，33.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.94g，16.9mmol)，随后将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，在20℃下用NH4Cl(sat.aq，20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(1.5g，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(s,1H),5.19(s,2H),4.06(s,3H),3.22(s,3H),1.54(s,9H)。
1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间物AR)
步骤1-1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸壬-8-炔-1-基酯.在0℃下将氢化钠(248mg，6.20mmol，60％分散液于矿物油中)逐份添加到壬-8-炔-1-醇(724mg，5.17mmol，CAS#10160-28-8)于THF(8mL)中的溶液，随后将混合物在0℃下搅拌0.5h。随后，逐滴添加1-甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(750mg，2.58mmol，中间物AQ)于THF(4mL)中的溶液，且将所得混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，在20℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg)。LC-MS(ESI+)m/z 401.3(M+H)+。
步骤2-1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸.将LiOH.H2O(251mg，5.99mmol)一次性添加到1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸壬-8-炔-1-基酯(600mg，1.50mmol2)于H2O(2mL)及THF(8mL)中的溶液，随后将所得混合物在25℃下搅拌12h。完成后，过滤反应混合物且用H2O(5mL)稀释，且用EtOAc(8mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4，且用EtOAc(8mL×3)萃取。用盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(400mg)。LC-MS(ESI+)m/z 279.1(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲
基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物AS)
在0℃下将POCl3(441mg，2.87mmol)逐滴添加到1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(400mg，1.44mmol，中间物AR)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(488mg，1.58mmol，中间物U)于吡啶(4mL)中的溶液，随后将所得混合物在0℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用冰H2O(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(210mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),6.99(s,1H),6.91(br d,J＝5.6Hz,1H),6.02(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.39(s,2H),4.02(s,3H),3.45-3.40(m,2H),2.72(t,J＝2.8Hz,1H),2.39(br dd,J＝8.0,14.4Hz,2H),2.13(dt,J＝2.8,6.8Hz,2H),1.96(br d,J＝7.2Hz,1H),1.86(td,J＝3.2,5.6Hz,1H),1.74-1.67(m,2H),1.56(s,1H),1.51(s,9H),1.43-1.27(m,8H),1.03(s,3H),1.01(s,3H)。
2-(1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(AT)
步骤1-溴化(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)锌(II).向HCl(1M，232mL)的溶液中缓慢添加Zn(40.6g，622mmol，粉末)。将混合物在20℃下搅拌5min。过滤混合物且用丙酮(100mL×2)洗涤固体。随后真空干燥固体。使Zn(27g)及TMSCl(2.23g，20.5mmol)于无水THF(120mL)中的混合物升温至60℃。随后将2-溴乙酸叔丁酯(40g，205mmol，CAS#5292-43-3)于THF(270mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物。将混合物在60℃下搅拌0.5小时。过滤混合物且滤液不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2-2-(1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯.在N2下向4-溴吡唑-1-甲酸叔丁酯(25g，101mmol)、Pd2(dba)3(4g，4.37mmol)、XPhos(4.5g，9.44mmol)的混合物一次性添加溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌(52.7g，202mmol)于THF(380mL)中的溶液。将混合物在70℃下在N2下搅拌12小时。真空浓缩混合物且通过硅胶色谱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1,2/1)纯化，得到标题化合物(5g，27.4mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(s,2H),3.47(s,2H),1.48(s,9H)。
2-(1-(庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸异丙酯(中间物AU)
步骤1：4-甲基苯磺酸庚-6-炔-1-基酯.在0℃下向庚-6-炔-1-醇(1.00g，8.92mmol，CAS#63478-76-2)及TEA(2.71g，26.75mmol)于DCM(12mL)中的溶液中缓慢添加TosCl(1.87g，9.81mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，用DCM(20mL)稀释混合物，随后用水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.00g，84％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),2.46(s,3H),2.15(dt,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,2H),1.93(t,J＝2.4Hz,1H),1.74-1.62(m,2H),1.50-1.38(m,4H)。
步骤2-2-(1-(庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸异丙酯.向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(400mg，2.20mmol，中间物AT)于DMSO(6mL)中的溶液中一次性添加KOH(370mg，6.59mmol)及4-甲基苯磺酸庚-6-炔基酯(760mg，2.85mmol)，之后添加NaI(33mg，0.22mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。完成后，将残余物导入冰水(10mL)中。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(350mg，48％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 277.1(M+H)+。
2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(中间物AV)
步骤1-2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯.向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(245mg，0.72mmol，中间物H)、2-(1-庚-6-炔基吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(200mg，0.61mmol，中间物AU)、Pd(PPh3)2Cl2(51mg，0.07mmol)及CuI(14mg，0.07mmol)于DMF(8mL)的混合物一次性添加TEA(110mg，1.09mmol)。将混合物在60℃下在N2下搅拌3h。完成后，真空浓缩混合物，且通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，11.5min)纯化，随后冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，10％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 534.3(M+H)+。
步骤2-2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯.向2-[1-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]庚-6-炔基]吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)于THF(3mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(20mg，10wt％)。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌2h。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(39mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 538.4(M+H)+。
步骤3-2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸.在0℃下向2-[1-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]庚基]吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(39mg，0.07mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液缓慢添加TFA(462mg，4.05mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(34mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)+。
3-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(中间物AW)
步骤1-2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯.在20℃下在氮气流下向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(667mg，3.66mmol，中间物AT)及甲磺酸壬-8-炔-1-基酯(1.2g，5.50mmol，经由中间物O的步骤1合成)于DMSO(14mL)中的溶液中添加KOH(616mg，11.0mmol)及KI(60.8mg，366μmol)。随后将反应物在50℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(20mL)且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用盐水(4×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤溶液且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯＝100:1至100:30)纯化反应物，得到呈无色油状的标题化合物(0.8g，71.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.33(s,1H),7.19(s,1H),4.00(t,J＝7.1Hz,2H),3.32(s,2H),2.10(dt,J＝2.6,7.1Hz,2H),1.87-1.84(m,1H),1.78(td,J＝7.1,14.2Hz,2H),1.41-1.22(m,18H)。
步骤2-3-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸.在20℃下在氮气流下向2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(400mg，1.31mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌1h。完成后，将反应物倒入冰水(8mL)且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(370mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.6(s,1H),7.47(s,1H),4.19(t,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,2H),2.21-2.15(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.87(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.46-1.30(m,8H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-
基)乙酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物AX)
在20℃下在氮气流下向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(400mg，1.30mmol，中间物U)及2-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(611mg，2.46mmol，中间物AW)于ACN(4mL)中的溶液中添加T3P(2.48g，3.89mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(838mg，6.48mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(10mL)且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:15)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.5g，928μmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51(s,1H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),6.34(s,1H),5.14(br s,1H),4.64-4.51(m,1H),4.13(tt,J＝3.5,7.2Hz,3H),3.81(br d,J＝6.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.07(五重峰,J＝8.5Hz,1H),2.44(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.24-2.13(m,2H),2.05(s,1H),2.04-1.98(m,1H),1.94(t,J＝2.6Hz,1H),1.92-1.73(m,6H),1.58-1.47(m,3H),1.43(s,8H),1.37-1.30(m,4H),1.18-1.12(m,6H)。
2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(中间物AY)
步骤1：2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯.向2-(1-庚-6-炔基吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.30mmol，中间物AU)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(122mg，0.36mmol，中间物J)、Pd(PPh3)2Cl2(25mg，0.04mmol)及CuI(7mg，0.04mmol)于THF(1.5mL)及ACN(1.5mL)的混合物一次性添加TEA(55mg，0.54mmol)。将混合物在60℃下在N2下搅拌3h。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，11.5min)纯化混合物且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，36％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 534.3(M+H)+。
步骤2-2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯.向2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚-6-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)于THF(3mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(20mg，10wt％)。将混合物在20℃下在H2气氛(15psi)下搅拌12h。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(70mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 538.4(M+H)+。
步骤3-2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸.在0℃下向2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)于DCM(2mL)中的溶液中缓慢添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(62mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)+。
1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物AZ)
步骤1-7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶.在25℃下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(9.50g，48.2mmol，CAS#808744-34-5)于DMF(150mL)中的溶液中添加NIS(13.02g，57.86mmol)。将混合物随后在100℃下搅拌1hr。完成后，将反应混合物倒入400mL水中且用EtOAc(200mL×2)萃取。用水(200mL)、饱和盐水(200mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(120gSilica Flash Column，洗脱剂0至5％乙酸乙酯/石油醚梯度，以150mL/min)纯化粗产物，得到呈黑棕色固体状的化合物(11.6g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.04(dd,J＝2.0,7.3Hz,1H)。
步骤2-1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮.在25℃下在N2下向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(4.00g，17.0mmol，中间物CR)，及7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(6.62g，20.4mmol)的1,4-二噁烷(80.0mL)溶液于二噁烷中的溶液添加Cs2CO3(11.1g，34.1mmol)、CuI(650mg，3.42mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(485mg，3.42mmol)。随后将混合物在80℃下搅拌16hr。完成后，将反应混合物倒入200mL水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。用水(200mL)、饱和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 429.0(M+H)+。
步骤3-1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮.将1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(0.90g，2.10mmol)于TFA(10mL)及TfOH(0.2mL)的溶液在60℃下搅拌4小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，随后在0℃下通过TEA将残余物pH调整至6-7。浓缩混合物，得到残余物。将残余物悬浮于EtOAc(30mL)中且搅拌0.5hr。过滤悬浮液且真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(485mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.14(d,J＝6.4Hz,1H),3.80(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝6.0Hz,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 309.0(M+H)+。
2-[[5-溴-2-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯氨基)嘧啶-4-基]氨基]-6-氟-苯甲酰胺(中
间物BA)
步骤1-2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺.向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(5.00g，21.9mmol，CAS#36082-50-5)及2-氨基-6-氟-苯甲酰胺(3.72g，24.1mmol，CAS#115463-59-9)于i-PrOH(50mL)中的溶液中一次性添加DIPEA(5.67g，43.8mmol)。所得混合物在90℃下搅拌24h，得到黄色溶液。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(0.83g，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.64(s,1H),8.57(s,1H),8.23-8.14(m,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.15-7.09(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝346.7。
步骤2-2-((5-溴-2-((2-甲基-4-氨磺酰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺.向2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺(200mg，0.57mmol)及4-氨基-3-甲基-苯磺酰胺(108mg，0.57mmol，CAS#53297-70-4)于2-丁醇(3mL)中的溶液中一次性添加TFA(770mg，6.75mmol)。所得混合物在100℃下搅拌24h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且真空浓缩滤液。在25℃下用EtOH湿磨粗产物30min，得到呈紫色固体状的标题化合物(55mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.30-6.27(m,1H),6.29-6.27(m,1H),6.22(s,1H),4.46-4.44(m,2H),4.19-4.17(m,1H),4.14-4.12(m,3H),3.9-3.96(m,2H),3.93-3.92(m,3H),2.26(s,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝469.9。
4-((5-溴-4-((2-氨甲酰基-3-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰
氯(中间物BB)
将2-[[5-溴-2-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯氨基)嘧啶-4-基]氨基]-6-氟-苯甲酰胺(100mg，0.20mmol)于ClSO3H(0.20mmol，2mL)的溶液在80℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物倒入冰中。随后用CH2Cl2(20mL)萃取混合物。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，71％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 515.9(M+H)+。
1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物BC)
步骤1-4-甲基苯磺酸壬-8-炔-1-基酯.在0℃下向壬-8-炔-1-醇(1.50g，10.7mmol，CAS#10160-28-8)于DCM(20mL)的混合物添加TosCl(2.65g，13.90mmol)及TEA(3.25g，32.10mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物分配在DCM(10mL)与H2O(5mL)之间。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilica Flash Column，洗脱剂0至13％乙酸乙酯/石油醚梯度，以60mL/min)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.80g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝2.8Hz,1H),2.41(s,3H),2.10(dt,J1＝7.2Hz,J2＝2.4Hz,2H),1.58-1.50(m,2H),1.39-1.32(m,2H),1.29-1.13(m,6H)。
步骤2-1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯.向4-甲基苯磺酸壬-8-炔基酯(2.80g，7.13mmol)、1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(1.00g，5.95mmol，CAS#611239-23-7)及NaOH(713mg，17.8mmol)于DMF(20mL)的混合物一次性添加NaI(89mg，0.60mmol)，随后将混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物分配在EtOAc(10mL)与H2O(10mL)之间。分离有机相，用盐水(5mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilica Flash Column，洗脱剂0至22％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.30g，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z292.2(M+H)+。
步骤3-1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸.向1-壬-8-炔基吡唑-4-甲酸叔丁酯(1.30g，4.48mmol)于DCM(9mL)的混合物添加TFA(4.62g，40.5mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，过滤反应混合物。通过反相快速(FA条件)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(950mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 235.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.00-11.35(m,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(t,J＝2.8Hz,1H),2.13(dt,J1＝6.8Hz,J2＝2.8Hz,2H),1.79-1.73(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.33-1.25(m,4H),1.21-1.16(m,2H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲
酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BD)
向1-(壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(137mg，0.58mmol，中间物BC)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(150mg，0.49mmol，中间物U)于MeCN(2mL)的混合物一次性添加T3P(464mg，1.46mmol，50％溶液于DMF中)及DIPEA(94mg，0.73mmol)，随后将混合物在50℃下搅拌48h。完成后，真空浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱(25gSilica Flash Column，洗脱剂0至50％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈白色胶状的标题化合物(150mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 525.2(M+H)+。
1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间
物BE)
步骤1-4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯.向2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(10g，53.1mmol，CAS#208827-90-1)及TosCl(12.1g，63.7mmol)于DCM(110mL)中的溶液中一次性添加TEA(16.1g，159mmol)及DMAP(259mg，2.13mmol)。随后将混合物在0-20℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(120mL)且用DCM(2×120mL)萃取。用盐水(2×120mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(120gSilicaFlash Column，洗脱剂0至10％乙酸乙酯/石油醚梯度，以80mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(19.8g，50.8mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.79(brd,J＝2.4Hz,2H),7.47(br s,2H),4.12(br s,4H),3.62-3.42(m,10H),2.42(br s,3H),2.03-1.94(m,1H)。
步骤2-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯.向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2g，5.84mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(736mg，5.84mmol)于DMF(20mL)中的溶液中一次性添加KI(96.9mg，584μmol)及Cs2CO3(1.90g，5.84mmol)。所得混合物在20-70℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(20gSilica Flash Column，洗脱剂0至60％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(680mg，39％产率(LC-MS(ESI+)m/z 297.2(M+H)+)及呈黄色油状的1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(990mg，57％产率)(LC-MS(ESI+)m/z 297.2(M+H)+).
步骤3-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸.在0℃下向1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(326mg，1.10mmol)于THF(3mL)及H2O(1mL)中的溶液添加LiOH.H2O(184mg，4.40mmol)。将混合物随后在0-20℃下搅拌2h。完成后，将混合物倒入冰水(4mL)且用乙酸乙酯(2×4mL)萃取。用HCl水溶液将水相酸化至pH＝2且用乙酸乙酯(2×4mL)萃取。用盐水(2×4mL)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(280mg)。LC-MS(ESI+)m/z 283.3(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)
乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BF)
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(280mg，991.88μmol，中间物BE)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(367mg，1.19mmol，中间物U)于ACN(5mL)中的溶液中一次性添加T3P(1.89g，2.98mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(641mg，4.96mmol)。所得混合物在20-60℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(530mg，890μmol，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 573.3(M+H)+。
1-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间物BG)
步骤1-4-(2-((甲磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气流下向4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，8.68mmol，CAS#77279-24-4)及TEA(1.32g，13.0mmol，1.81mL)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴缓慢添加MsCl(1.19g，10.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，在0℃下将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)且用二氯甲烷(40mL×2)萃取。用盐水(40mL×2)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.8g)。
步骤2-4-(2-(5-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在20℃下在氮气流下向4-(2-((甲磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，9.08mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.15g，9.08mmol，CAS#15366-34-4)于DMF(40mL)中的溶液中添加KI(15mg，907μmol)及Cs2CO3(14.8g，45.4mmol)。随后将反应物在70℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(40mL)且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC[柱：YMCTriart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：38％-68％，22min]纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.55g，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),4.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.8(s,3H),3.31(br s,4H),2.72(br t,J＝6.4Hz,2H),2.39(br s,4H),1.38(s,9H)。
步骤3-1-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸.在0℃下在氮气流下向4-(2-(5-(甲氧羰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸甲基叔丁酯(0.16g，579μmol)于THF(2mL)、MeOH(1mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(97.2mg，2.32mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，浓缩反应物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-25％，11.5min)纯化残余物且冻干，得到呈无色油状的标题化合物(15mg，98.7％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(d,J＝.0Hz,1H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(d,J＝2.4Hz,2H),2.89(s,3H),2.77-2.70(m,5H),2.43(br s,3H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-
基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BH)
步骤1-4-(2-(5-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气流下向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(1.15g，3.73mmol，中间物U)及1-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.1g，3.39mmol，中间物BG)于ACN(22mL)中的溶液中添加T3P(6.47g，10.17mmol，50％溶液)及DIEA(2.19g，16.96mmol)。随后将反应物在20-60℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(30mL)且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至0:100)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.1g，1.79mmol，52.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(br s,1H),6.20(s,1H),5.13(br s,1H),4.74(t,J＝6.4Hz,2H),4.68-4.54(m,1H),3.49-3.27(m,4H),3.16-3.02(m,1H),2.92-2.79(m,2H),2.54-2.37(m,5H),1.89-1.73(m,4H),1.66-1.58(m,8H),1.49-1.39(m,11H),1.19-1.09(m,6H)。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.将4-(2-(5-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.6g，975μmol)于HCl/二噁烷(4M，10mL)的溶液在20℃下搅拌1h。完成后，浓缩反应物，得到呈无色油状的标题化合物(502mg，粗物质)。LC-MS(ESI+)m/z 645.2(M+H)+。
步骤3-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在0℃下在氮气流下向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(502mg，975μmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.35g，9.75mmol)及3-溴丙-1-炔(116mg，780μmol，80％溶液)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。成后，将反应物倒入冰水(15mL)且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:70)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(0.45g，814μmol，83.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.56(s,1H),6.71-6.59(m,1H),6.27(s,1H),5.26-5.08(m,1H),4.91-4.69(m,2H),4.63-4.49(m,1H),3.87-3.69(m,3H),3.40-3.22(m,2H),3.17-2.41(m,13H),2.02-1.74(m,7H),1.66(s,9H),1.64-1.61(m,3H),1.44(s,3H),1.15(dd,J＝2.0,6.4Hz,8H)。
1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间
物BI)
步骤1-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯.在25℃下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(1.21g，3.55mmol，经由中间物BE的步骤1合成)、KI(58.9mg，355μmol)及Cs2CO3(3.47g，10.6mmol)于DMF(13mL)中的溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸甲酯(537mg，4.26mmol，CAS#181997-36-4)，随后将混合物在70℃下搅拌2h。完成后，用水(30mL)淬灭混合物且用EtOAc(20mL×3)稀释。用盐水(20mL×3)洗涤有机层且经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到呈无色固体状的标题化合物(1.10g，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(s,1H),7.91(s,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,2H),4.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.86(t,J＝5.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.72-3.63(m,5H),3.62-3.58(m,4H)。LC-MS(ESI+)m/z 297.2(M+H)+。
步骤2-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸.将1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基甲酯(1.00g，3.37mmol)及LiOH.H2O(566mg，13.5mmol)于THF(12mL)及H2O(4mL)的混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用sat.NH4Cl(20mL)淬灭混合物，用EtOAc(20mL)稀释，且用水(20mL)萃取。随后用HCl(1N，4mL)将水层酸化至pH<4，且用EtOAc(20mL×2)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(s,1H),7.97(s,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),4.21(d,J＝2.4Hz,2H),3.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.72-3.69(m,2H),3.67-3.64(m,2H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.12(s,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 283.1(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)
乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BJ)
将1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，708μmol，中间物BI)、异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(240mg，779μmol，中间物U)、DIEA(183mg，1.42mmol)及T3P(1.35g，2.13mmol，50％溶液于DMF中)于MeCN(8mL)的溶液在80℃下搅拌12h。完成后，用sat.NH4Cl(10mL)淬灭混合物，用EtOAc(20mL)稀释，且用EtOAc(15mL×3)萃取。用盐水(15mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，14.6％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 573.3(M+H)+。
1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物BK)
步骤1-4-甲基苯磺酸3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基酯.向3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-醇(2g，8.61mmol，CAS#87450-10-0)及4-甲基苯-1-磺酰氯(1.81g，9.47mmol)于DCM(20mL)中的溶液中一次性添加TEA(2.61g，25.8mmol)。所得混合物在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(2.5g，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 387.1(M+H)+。
步骤2-1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯.将1H-吡唑-4-甲酸甲酯(196mg，1.55mmol，CAS#181997-36-4)、4-甲基苯磺酸3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基酯(0.5g，1.29mmol)、Cs2CO3(843mg，2.59mmol)、KI(21.5mg，129μmol)于DMF(5mL)的混合物在70℃下在N2气氛下搅拌1h。完成后，在20℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(410mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(s,1H),7.86(s,1H),4.30(t,J＝5.2Hz,2H),4.13(d,J＝2.4Hz,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.56-3.39(m,13H)。
步骤3-1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸.将1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400mg，1.18mmol)及LiOH.H2O(197mg，4.70mmol)于THF(3mL)及H2O(1mL)的溶液在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.32(br s,1H),8.21(s,1H),7.79(s,1H),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),4.13(d,J＝2.4Hz,2H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),3.55-3.39(m,13H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡
唑-4-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BL)
向1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸(250mg，766μmol，中间物BK)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(283mg，919μmol，中间物U)于MeCN(6mL)中的溶液中一次性添加DIEA(495mg，3.83mmol)及T3P(1.46g，2.30mmol，50％溶液于DMF中)，随后将所得混合物在60℃下搅拌6h。完成后，在20℃下用H2O(6mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(6mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，乙酸乙酯:石油醚＝0:1)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(153mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 617.8(M+H)+。
1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间物BM)
步骤1-4-溴-7-氯异喹啉.向7-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-06-0)于DCE(50mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(14.7g，45.8mmol)及KBr(18.1g，152mmol)且将混合物在50℃下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(100mL)中，且用EA(300mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.50g，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.74(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H)。
步骤2-1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮.向4-溴-7-氯异喹啉(2.00g，8.25mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.93g，8.25mmol，中间物CS)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(234mg，1.65mmol)、CuI(314mg，1.65mmol)及K2CO3(3.42g，24.7mmol)。随后将混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应溶液且随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空过滤。通过反相快速：(C18，含10％至40％ MeCN的H2O，含0.1％ FA的H2O)纯化混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.60(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.90-6.86(m,2H),4.83(s,2H),4.00-3.94(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.73(s,3H),3.19-3.11(m,1H),2.99-2.92(m,1H)。
步骤3-1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮.将1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50.0mg，126μmol)添加于TFA(0.5mL)及TfOH(0.01mL)中且将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，用水(5mL)稀释反应溶液且随后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：[Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10μm]；流动相：(水(0.225％ FA)-MeCN，MeCN％：8％-38％)；11min)进一步纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.18mg，14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.31(s,1H),8.59(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.00-3.93(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.78-2.71(m,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 275.9(M+H)+。
1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BN)
步骤1-8-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶.在25℃向8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(5.00g，25.3mmol，CAS#850349-02-9)于CH3CN(30mL)中的溶液中中间物CS添加NIS(5.71g，25.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱纯化混合物，得到呈淡绿色固体状的标题化合物(7.30g，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H)。
步骤2-1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)二酮.将8-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg，1.55mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(362mg，1.55mmol，中间物CS)、CuI(58.9mg，309μmol)、Cs2CO3(1.01g，3.10mmol)，及(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(44.0mg，309μmol)于二噁烷(10mL)的混合物在60℃下在N2下搅拌6小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物且真空浓缩滤液。通过反相快速(120g Flash Column，Welch Ultimate XB_C18，20-40μm；120A，含5％至35％ MeCN的H2O，含0.5％ FA的H2O)纯化残余物且通过prep-HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：22％-52％，10min)进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(dd,J＝0.8,6.8Hz,1H),7.69-7.67(m,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.91(t,J＝7.2Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),4.81(s,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.02(s,2H)。
步骤3-1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮.将1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50.0mg，116μmol)于TFA(0.5mL)及TfOH(0.01mL)的溶液在70℃下搅拌2.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(Waters xbridge，150mm*25mm*10μm，水(10mM NH4HCO3)-MeCN，1％至30％ MeCN/H2O，11min)纯化残余物且通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％ FA)-MeCN]；MeCN％：0％-20％，11min)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.19mg，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),6.91(t,J＝6.8Hz,1H),3.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.84(t,J＝5.2Hz,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 308.9(M+H)+。
1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BO)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉.向8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1)于AcOH(50mL)中的溶液中添加NBS(7.07g，39.7mmol)，随后将反应混合物在50℃下搅拌40min。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，随后用EA(3×80mL)萃取。用NaHCO3碱化合并的有机层直至pH＝6-7，随后用EA(2×60mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝100:1至PE:EA＝50:1，PE:EA＝10:1，P1:Rf＝0.74)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，37％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.78(s,1H),8.10-8.03(m,1H),7.73-7.64(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 241.9(M+H)+。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮.向4-溴-8-氯-异喹啉(100mg，412μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(96.6mg，412.37μmol，中间物CR)于DMF(1mL)中的溶液中添加CuI(7.85mg，41.2μmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(5.87mg，41.2μmol)及K3PO4(175mg，824μmol)，随后将混合物在110℃下搅拌8hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。用水(50mL)稀释残余物且用EA(5×30mL)萃取。随后经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％ FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(15mg，3.06％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89-9.56(br s,1H),8.59(br s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.00(s,2H),3.95-3.86(m,1H),3.80(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.07-2.99(m,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
步骤3-1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2,4-二酮.向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(40.0mg，101μmol)于TFA(0.49mL)及TfOH(0.01mL)中的溶液中，随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物且通过prep-HPLC(0.1％ FA)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(3mg，10.77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.59(s,1H),9.56(s,1H),8.71(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.85-7.78(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.75-3.69(m 1H),3.03-2.95(m,1H),2.79-2.72(m,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 276.0(M+H)+。
3-(3-甲基-4-(3-(3-(甲氨基)丙氧基)丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物BP)
步骤1-N-甲基-N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气气氛下向N-(3-羟丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(25.00g，132.1mmol)于DMF(200.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(4.76g，198mmol)。在0℃下在氮气气氛下搅拌以上混合物30min。随后在0℃下将炔丙基溴(23.57g，198.132mmol，1.50equiv)逐滴添加到混合物中。将所得混合物在rt下再搅拌16h。完成后，用水(500mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。在硅胶柱色谱上纯化所得溶液，用PE/EA(30:1)洗脱，得到呈黄色油状的标题化合物(47.7g，74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.15(d,J＝2.4Hz,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(s,3H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.86-1.80(m,2H),1.47(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝228.2.
步骤2-N-(3-[2-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-3H-1,3-苯并二唑-4-次甲基]乙氧基]丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-甲基-N-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(16.50g，72.59mmol)及3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(24.5g，72.59mmol，中间物H)于DMSO(140mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Pd(PPh3)4(8.39g，7.26mmol)及CuI(392mg，7.26mmol)及TEA(70mL)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，使混合物冷却至rt。通过反相快速(柱：Spherical C18，20至40μm，330g；流动相A：水(10mmol/LAcOH)，流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度(B％)：52％至72％，20min；检测器：254/220nm)，以62％ B收集所需洗脱份)纯化产物并减压浓缩，得到呈暗黄色泡沫状的标题化合物(9.22g，80％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(s,1H),7.19(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),5.22(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),3.62(t,J＝6.3Hz,2H),3.34(t,J＝7.1Hz,2H),3.03-2.92(m,1H),2.89(s,3H),2.87-2.68(m,2H),2.33-2.20(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.47(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝485.3.
步骤3-N-(3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯.在rt下将Pd/C添加于N-[3-([3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙基]-N-甲基氨基甲酸酯(8.00g)于THF(200mL)中的混合物。将反应混合物用氮气吹扫3次且在rt下在H2气氛下搅拌5h。完成后，过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(7.96g，88％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(s,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.24(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.50-3.44(m,4H),3.34-3.29(m,2H),3.05-3.01(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.88(s,3H),2.85-2.70(m,2H),2.25-2.20(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.48(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝489.3。
步骤4-3-(3-甲基-4-[3-[3-(甲氨基)丙氧基]丙基]-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-(3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(8.50g)于EA(200mL)的搅拌混合物逐份添加HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(100mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌4h。完成后，真空浓缩反应混合物。通过用EA(100mL)湿磨来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.34g，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.89(宽峰,2H),7.00-6.96(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.39(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.49-3.43(m,5H),2.98-2.86(m,5H),2.77-2.57(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.80(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝389.3。
1-1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物BQ)
步骤1-4-甲基苯磺酸2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙酯.向2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙醇(10g，51.0mmol，CAS#2050-25-1)及4-甲基苯-1-磺酰氯(11.7g，61.2mmol，CAS#98-59-9)于DCM(100mL)中的溶液中一次性添加TEA(15.5g，152mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用H2O(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(80gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(15.3g，86％产率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.27(m,7H),4.54(s,2H),4.31-4.13(m,2H),3.75-3.66(m,2H),3.64-3.55(m,4H),2.43(s,3H)。
步骤2-1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯.向4-甲基苯磺酸2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙酯(5g，14.3mmol)及1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.16g，17.1mmol，CAS#181997-36-4)于DMF(50mL)中的溶液中一次性添加Cs2CO3(9.3g，28.5mmol)及KI(237mg，1.43mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。完成后，在20℃下用H2O(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL×4)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(4.3g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.40-7.21(m,5H),4.43(s,2H),4.32(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.59-3.47(m,4H)。
步骤3-1-1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸.向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2g，6.57mmol)于THF(6mL)及H2O(3mL)中的溶液中一次性添加LiOH.H2O(1.10g，26.3mmol)，随后将所得混合物在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.31(br s,1H),8.23(s,1H),7.80(s,1H),7.47-7.13(m,5H),4.44(s,2H),4.30(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),3.63-3.45(m,4H)。
甲磺酸2-(2-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊
基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯(中间物BR)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.向1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.5g，1.72mmol，中间物BQ)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(531mg，1.72mmol，中间物U)于MeCN(5mL)中的溶液中添加DIEA(1.11g，8.61mmol)及T3P(3.29g，5.17mmol，50％溶液于DMF中)。所得混合物在60℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(560mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 581.3(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.将异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(2-(2-(苯甲氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(560mg，964μmol)及Pd/C(56.0mg，52.8μmol，10wt％)于THF(10mL)的溶液在20℃下在H2气氛(15psi)下搅拌1h。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(393mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 491.3(M+H)+。
步骤3-甲磺酸2-(2-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯.在0℃下向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(150mg，305μmol)及DIEA(59.2mg，458μmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(220mg，1.96mmol，CAS#124-63-0)，随后将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，在0℃下用H2O(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(5mL×3)萃取。用盐水(5mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色胶状的标题化合物(180mg，72.47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 569.3(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物BS)
步骤1-4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯.在0℃下向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.20mmol，CAS#142374-19-4)、K2CO3(912mg，6.60mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(507mg，2.64mmol，CAS#90965-06-3)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(30mL)稀释混合物，随后用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(490mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25-4.03(m,2H),2.78-2.65(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.00(t,J＝2.8Hz,1H),1.85-1.72(m,2H),1.72-1.60(m,1H),1.48(s,9H),1.30-1.15(m,2H)。
步骤2-4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯.在N2下向4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，1.75mmol)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(393mg，1.16mmol，中间物H)于DMSO(4mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(163mg，232μmol)、CuI(44.3mg，232μmol)及DIPEA(752mg，5.82mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过反相：(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(450mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.17-6.95(m,3H),5.45-5.33(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.63(s,3H),2.98-2.82(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.45(m,2H),2.11-1.97(m,1H),1.82-1.71(m,3H),1.39(s,9H),1.25-1.10(m,2H),LC-MS(ESI+)m/z 503.3(M+Na)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮.将4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，541μmol)于TFA(6mL)及DCM(6mL)的溶液在25℃下搅拌5h。完成后，用H2O(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(8mL×2)萃取。用1N HCl将水相pH调整至3至4，随后用EtOAc(8mL×4)萃取。用盐水(3mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(br dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),7.58(dt,J＝3.6,7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),7.03-6.96(m,1H),5.39(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.12(br d,J＝12.4Hz,2H),2.94-2.83(m,1H),2.77-2.59(m,5H),2.06-1.97(m,1H),1.85-1.72(m,3H),1.39-1.19(m,3H),1.11(s,1H)。
3-[5-(7-氨基庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物BT)
步骤1-N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚-6-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(8.00g，23.7mmol，中间物J)、N-(庚-6-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10.00g，47.32mmol，经由中间物AN的步骤1-4合成)及CuI(0.45g，2.37mmol)于DMSO(40.00mL)/TEA(20.00mL)的搅拌混合物添加Pd(PPh3)4(2.73g，2.37mmol)。将混合物在85℃下搅拌4h。完成后，使混合物冷却至rt。用水(100mL)稀释反应物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1:2)洗脱，随后进一步通过反相快速色谱纯化(柱：WelFlash TM C18-I，20-40？m，330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：40％-65％ B，在20min内；流速：80mL/min；检测器：220/254nm；以60％ B收集所需洗脱份)并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(7.5g，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.82(t,J＝5.8Hz,1H),5.38(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.35(s,3H),2.95-2.81(m,3H),2.79-2.56(m,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.05-1.99(m,1H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.41-1.37(m,13H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝469.3.
步骤2-N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚-6-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(8.00g，17.0mmol)于MeOH(200.00mL)/AcOH(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(1.00g，9.40mmol)。用H2吹扫反应物三次且在rt下在氢气气氛下搅拌16h。完成后，过滤反应混合物，且用CH2Cl2(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(7.5g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.05-6.96(m,2H),6.88-6.84(m,1H),6.76(t,J＝5.8Hz,1H),5.34(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.35(s,3H),2.91-2.86(m,3H),2.78-2.55(m,4H),2.03-1.98(m,1H),1.58(t,J＝7.4Hz,2H),1.37(s,9H),1.32-1.17(m,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝473.3。
步骤3-3-[5-(7-氨基庚基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向N-[7-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]庚基]氨基甲酸叔丁酯(7.50g，15.9mmol)于DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4M)的1,4-二噁烷溶液(20.0mL)。将混合物在rt下搅拌4h。完成后，减压浓缩混合物。用Et2O湿磨残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(6.3g，97％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.92(宽峰,3H),7.07-6.96(m,2H),6.88-6.84(m,1H),5.35(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),3.32(s,3H)3.02-2.82(m,1H),2.78-2.71(m,3H),2.68-2.56(m,3H),2.06-1.95(m,1H),1.62-1.51(m,4H),1.32-1.27(m,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝373.3。
1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物BU)
步骤1-1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯.向(4-甲酰基苯基)硼酸(10g，66.7mmol，CAS#87199-17-5)及1H-吡唑-4-甲酸甲酯(12.6g，100mmol，CAS#51105-90-9)于吡啶(100mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(24.2g，133mmol)。将混合物在20至100℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)且过滤，随后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(80gSilica Flash Column，洗脱剂0至50％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.5g，6.52mmol，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.59(br s,1H),10.04(s,1H),9.79(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H)。
步骤2-1-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]吡唑-4-甲酸甲酯.向1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1g，4.34mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加乙二醇(808mg，13.0mmol)及4-甲基苯磺酸(74.8mg，434μmol)。将混合物在20-130℃下搅拌4h。完成后，将混合物倒入冰水(13mL)且用乙酸乙酯(2×13mL)萃取。用盐水(2×13mL)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(12gSilica Flash Column，洗脱剂0至18％乙酸乙酯/石油醚梯度，以40mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，929μmol，21％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 231.0(M+H)+。
步骤3-1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸.向1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400mg，1.46mmol)于THF(3mL)、H2O(1mL)及MeOH(1mL)中的溶液中一次性添加LiOH.H2O(244mg，5.83mmol)。将混合物在20℃下搅拌10h。完成后，将混合物倒入冰水(5mL)且用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用HCl水溶液(1N)将水相酸化至pH＝4且用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg)。LC-MS(ESI+)m/z 261.1(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲
酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BV)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲酰
基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物BW)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.向1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(300mg，1.15mmol，中间物BU)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(355mg，1.15mmol，中间物U)于ACN(3mL)中的溶液中一次性添加T3P(2.20g，3.46mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(745mg，5.76mmol)。将混合物在20-60℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(5mL)且用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤反应物且浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱(12gSilica Flash Column，洗脱剂0至50％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(420mg，541μmol，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 551.3(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(400mg，726μmol)的溶液中添加HCl(2M，2mL)的THF(2.4mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌24h。浓缩反应物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：39％-69％，10min)纯化残余物，得到呈黄色油状的异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(100mg，197μmol，27％产率)。(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(s,1H),9.79(s,1H),9.22(s,1H),8.37(s,1H),8.18-8.12(m,2H),8.11-8.06(m,2H),6.02(s,1H),5.75(s,1H),5.10-4.92(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.00-1.82(m,3H),1.75-1.66(m,3H),1.53(s,9H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H))及呈黄色油状的异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(50mg，111μmol，15％产率)(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.31-12.06(m,1H),10.60(s,1H),10.04(s,1H),9.27(s,1H),8.41(s,1H),8.22-7.90(m,4H),7.06-6.85(m,1H),6.43(brs,1H),5.01(br d,J＝4.4Hz,1H),3.58(qd,J＝6.8,13.6Hz,1H),3.14-2.99(m,1H),2.10-1.38(m,6H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H))。
(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁基甲酯(中间物BX)
在0℃下向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，76.2mmol，CAS#16066-84-5)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(3.66g，91.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。随后添加3-溴丙-1-炔(13.6g，114mmol，CAS#106-96-7)。将混合物在25℃下搅拌2.5hr。完成后，通过添加H2O(50mL)淬灭反应混合物且用二氯甲烷(3×500mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层且经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.80g，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.98(d,J＝2.0Hz,2H),3.19(s,1H),2.80(s,3H),1.40(s,9H)。
3-(3-甲基-4-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-
1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物BY)
步骤1-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.将N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.8mmol，中间物BX)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.66g，7.88mmol，中间物H)、CuI(150mg，787μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(553mg，787μmol)、分子筛(1.00g，7.88mmol)及Cs2CO3(10.2g，31.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将混合物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.23-6.90(m,3H),5.44-5.35(m,1H),4.29(s,2H),3.61(s,3H),3.54(s,1H),2.89(s,2H),2.95-2.80(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.42(s,9H)。
步骤2-3-(3-甲基-4-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮.向N-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2炔基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，234μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌20min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(750mg，95％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 349.2(M+23)+。
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(中间物BZ)
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物H)于DMF(20mL)中的溶液中添加TEA(448mg，4.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg，221μmol)及Et3SiH(515mg，4.44mmol)。将反应混合物在80℃下在CO(50Psi)气氛下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物且通过反相(0.1％ FA)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌 啶-2,6-二酮(中间物CA)
步骤1-9-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯.向1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(100mg，348μmol，中间物BZ)及3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(88.5mg，348μmol，CAS#173405-78-2)于THF(3mL)及DMF(3mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(296mg，1.04mmol，308μL)。将混合物在80℃下搅拌2hr，随后将NaBH(OAc)3(147mg，696μmol)添加到混合物中。将反应混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，过滤残余物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(145mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),5.37(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.65-3.60(m,2H),3.30-3.23(m,4H),2.94-2.84(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.43-2.34(m,4H),2.05-1.96(m,1H),1.45-1.39(m,4H),1.38(s,9H),1.36-1.30(m,4H)；LC-MS(ESI+)m/z 526.2(M+H)+。
步骤2-3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮.向9-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(70.0mg，133μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1.50mL)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，97％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 426.3(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物
CB)
步骤1-(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.向(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(10.0g，27.9mmol，中间物AH)及氯甲酸4-硝苯酯(8.46g，41.9mmol，CAS#7693-46-1)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加DMAP(342mg，2.80mmol)及吡啶(6.64g，83.9mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，用水(100mL)淬灭反应混合物，且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1至1/1洗脱)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(14g，26.7mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.22-8.16(m,2H),7.34-7.24(m,6H),6.19-6.02(m,2H),5.23-5.12(m,3H),3.13-3.00(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.08-1.78(m,6H),1.51(s,9H)。
步骤2-(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯.在0℃下在N2下向(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(14g，26.7mmol)及丙-2-胺(3.17g，53.5mmol)于THF(140mL)的混合物一次性添加DIEA(17.3g，133mmol)。将混合物在20℃下搅拌10h。完成后，用水(100mL)淬灭反应混合物，随后用二氯甲烷(3×140mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1至1/1洗脱)纯化粗产物，得到呈无色胶状的标题化合物(10.8g，24.5mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52-7.46(m,1H),7.38(br s,4H),6.32(br s,1H),6.13(br s,1H),5.30(s,1H),5.22-5.18(m,2H),5.09-5.07(m,1H),3.80(br d,J＝5.6Hz,1H),3.10(br d,J＝7.6Hz,1H),2.52-2.37(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.97-1.72(m,5H),1.58(s,8H),1.14(br d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤3-异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在氮气流下向Pd/C(3.24g，3.06mmol，10wt％)于乙醇(300mL)中的溶液中添加(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(10.8g，24.4mmol)。使悬浮液真空脱气且用氢气吹扫若干次。将混合物在氢气(15psi)下在20℃下搅拌10h。完成后，过滤反应物，得到滤液，且加以过滤，得到呈黄色油状的标题化合物(5.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.2(br s,1H),4.44(br s,1H),3.8(br d,J＝4.4Hz,1H),3.53(br s,2H),3.11-2.94(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.05-1.72(m,6H),1.62(s,9H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H)。
2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(中间物
CC)
步骤1-2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯.在0℃下向2-(2-羟苯基)乙酸甲基甲酯(993mg，5.98mmol，CAS#22446-37-3)、2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(1.35g，7.17mmol，CAS#208827-90-1)及PPh3(2.04g，7.77mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中逐滴缓慢添加DIAD(1.57g，7.77mmol，1.51mL)于甲苯(10mL)中的溶液。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下10h。完成后，用水(30mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(625mg，1.86mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.27-7.22(m,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,2H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),3.84(t,J＝5.2Hz,2H),3.76-3.63(m,14H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2-2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸.向2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸甲基甲酯(625mg，1.86mmol)于THF(6mL)及H2O(2mL)中的溶液中一次性添加LiOH.H2O(311mg，7.43mmol)。将混合物在20℃下搅拌10h。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取且用1N HCl将水相酸化至pH＝4。随后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物，用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(220mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,2H),4.19-4.17(m,2H),3.82(td,J＝2.0,4.4Hz,2H),3.79-3.69(m,10H),3.61(s,2H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.29-1.24(m,1H)。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(1-(叔丁基)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧
基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物CD)
向异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(210mg，682μmol，中间物CB)于ACN(5mL)中的溶液中一次性添加2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(220mg，682μmol，中间物CC)、DIEA(441mg，3.41mmol)及T3P(1.30g，2.05mmol，50％溶液于DMF中)。随后将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(10mL)，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(4gSilica Flash Column，洗脱剂0至50％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(95mg，154μmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26-7.20(m,2H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(s,1H),5.06(br s,1H),4.67-4.49(m,1H),4.13-4.10(m,4H),3.82-3.79(m,2H),3.69(s,2H),3.58(br dd,J＝3.6,5.6Hz,4H),3.53(dd,J＝4.0,5.6Hz,2H),3.47(dd,J＝3.6,5.6Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),3.07-2.93(m,1H),2.35(t,J＝2.4Hz,2H),1.92-1.66(m,6H),1.23(s,9H),1.07(dd,J＝3.2,6.4Hz,6H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-甲基哌啶-2,6-二
酮(中间物CE)
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1g，2.96mmol，中间物J)于DMF(16mL)中的溶液中逐份添加NaH(141mg，3.55mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌30min。随后将MeI(503mg，3.55mmol)添加到混合物中，将其在25℃下搅拌12h。在25℃下用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(850mg，2.41mmol，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁氧基)丙基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物CF)
步骤1-4-(4-羟丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39.00g，209.4mmol)及4-溴丁-1-醇(48.06g，314.1mmol)于ACN(1000mL)中的搅拌溶液中逐份添加K2CO3(115.76g，837.6mmol)及KI(17.38g，104.7mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。完成后，使混合物冷却至室温且过滤。用MeCN(3×50mL)洗涤滤饼，并减压浓缩滤液。用水淬灭残余物且用EtOAc(3×500mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(30:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(19.7g，36％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.62-5.57(m,1H),3.57(t,J＝4.9Hz,2H),3.49-3.41(m,4H),2.46-2.42(m,4H),2.42-2.37(m,2H),1.69-1.63(m,4H),1.45(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝259.3.
步骤2-4-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气气氛下向4-(4-羟丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31.50g，121.9mmol)于DMF(300.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(5.85g，244mmol，60％分散液于矿物油中)。在0℃下在氮气气氛下将所得混合物搅拌30min。在0℃下在氮气气氛下向以上混合物中逐滴添加炔丙基溴(29.01g，243.9mmol)于DMF(50.00mL)中的溶液。在rt下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。完成后，在0℃下用sat.NH4Cl(aq.)淬灭反应物且用EtOAc(3×400mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc＝5/1洗脱，得到呈棕色油状的标题化合物(19.7g，55％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.14(d,J＝2.4Hz,2H),3.54(t,J＝6.1Hz,2H),3.48-3.41(m,4H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),2.42-2.34(m,6H),1.71-1.53(m,4H),1.47(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝297.3。
步骤3-4-[4-([3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10.00g，29.572mmol，中间物J)及4-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.15g，44.36mmol)于DMSO(200.00mL)及TEA(49.20mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd(PPh3)4(3.42g，2.96mmol)及CuI(0.56g，2.9mmol)。用氮气吹扫所得混合物3次。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，使混合物冷却至rt且用水(100mL)稀释。用EA(3×150mL)洗涤所得混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱，得到呈黄色油状的标题化合物(8.3g，51％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.81(s,1H),7.20(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.12(d,J＝1.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.21(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.60(t,J＝6.1Hz,2H),3.46-3.42(m,7H),3.01-2.88(m,1H),2.88-2.66(m,2H),2.42-2.36(m,6H),2.28-2.17(m,1H),1.70-1.59(m,4H),1.47(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝554.4。
步骤4-4-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在rt下向4-[4-([3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.00g，14.4mmol)于CH3OH(100.00mL)及THF(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(4.00g，37.6mmol)。用氢气吹扫所得混合物3次且在rt下在氢气气氛下搅拌过夜。完成后，过滤所得混合物，且用THF(3×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩溶液，得到呈淡黄色油状的标题化合物(7.5g)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝558.4。
步骤5-3-(3-甲基-2-氧代-5-[3-[4-(哌嗪-1-基)丁氧基]丙基]-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮二盐酸盐.在rt下在氮气气氛下向4-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙氧基]丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.50g，13.5mmol)于DCM(100.00mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl(气体)的1,4-二噁烷溶液(30.00mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌1h。完成后，将Et2O(200mL)添加到混合物中。通过过滤收集沉淀固体且用Et2O(3×100mL)洗涤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(5g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(宽峰,1H),11.08(s,1H),9.52(宽峰,2H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.35(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.68-3.64(m,2H),3.51-3.36(m,9H),3.27-3.11(m,4H),2.99-2.86(m,1H),2.78-2.58(m,4H),2.56-2.53(m,2H),2.03-1.97(m,1H),1.93-1.66(m,4H),1.58-1.53(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝458.3。
3-(4-(3-(3-(3-氨基丙氧基)丙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物CG)
步骤1-N-[3-(甲磺酰基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯.在0℃下在氮气气氛下向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(92.6g，528mmol)及TEA(109.8mL，792.7mmol)于DCM(800mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Ms-Cl(60.5g，528mmol)于DCM(200mL)的溶液。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌30min。完成后，用水(2L)稀释反应混合物且用CH2Cl2(3×800mL)萃取。用盐水(1.5L)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(3:2)洗脱，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(112g，84％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.93-4.90(m,1H),4.26-4.22(m,2H),3.24-3.19(m,2H),3.01(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.38(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝254.2。
步骤2-N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯.在0℃下向丙烷-1,3-二醇(50g，657mmol)于DMF(500mL)的溶液添加氢化钠(4.8g，200mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物搅拌15min。在rt下向以上混合物中添加N-[3-(甲磺酰基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(25.3g，100mmol)于DMF(150mL)中的溶液。将混合物在rt下搅拌16小时。完成后，在0℃下用sat.NH4Cl(aq.)(200mL)淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。用盐水(1.5L)稀释混合物且用EtOAc(3×500mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(2:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的标题化合物(13.7g，59％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.05-5.02(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3.52-3.49(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.15-3.109(m,3H),1.77-1.72(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.37(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝234.2。
步骤3-N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯.在0℃下向N-[3-(3-羟基丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(12.5g，53.6mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加氢化钠(2.6g，110mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物搅拌15min。随后，添加3-溴丙-1-炔(6.4g，54mmol)于THF(50mL)中的溶液且使混合物升温至rt且搅拌16小时。完成后，在0℃下用sat.NH4Cl(aq.)(200mL)淬灭反应物。用盐水(500mL)稀释所得混合物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(9.2g，60％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.93(宽峰,1H),4.11(d,J＝2.4Hz,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.46(q,J＝6.2Hz,4H),3.19(d,J＝7.6Hz,2H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H),1.83(p,J＝6.3Hz,2H),1.71(p,J＝6.2Hz,2H),1.41(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝272.3。
步骤4-N-[3-[3-([3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2g，5.9mmol，中间物H)、N-[3-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，11mmol)及TEA(15mL)于DMA(30mL)中的搅拌溶液中添加CuI(112.64mg，0.591mmol)及Pd(PPh3)4(683.44mg，0.591mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌6h。完成后，使混合物冷却至rt，随后减压浓缩。通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，ACN/aq.FA(10mmol/L)，35％至60％梯度，在15min内；检测器，UV 254nm)纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(1.4g，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.13(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H),6.76-6.72(m,1H),5.41(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.64(s,3H),3.62-3.55(m,2H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(d,J＝12.6Hz,2H),3.01-2.82(m,3H),2.77-2.56(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.37(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝529.3.
步骤5-N-[3-(3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯.在rt下在氮气气氛下向N-[3-[3-([3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]氧基)丙氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(300mg，0.3mmol，10wt％)。所得混合物用H2吹扫三次且在rt下在氢气气氛下搅拌4h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(580mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.00-6.94(m,2H),6.88-6.84(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.37(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.48-3.39(m,6H),3.37-3.34(m,2H),3.01-2.84(m,5H),2.79-2.57(m,2H),2.06-1.95(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.37(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝533.3.
步骤6-3-(4-[3-[3-(3-氨基丙氧基)丙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐.在0℃下在氮气气氛下向N-[3-(3-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基]丙氧基]丙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.1mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl(4M的二噁烷溶液)(7mL)。将所得混合物在rt下在氮气气氛下搅拌16h。完成后，减压浓缩混合物。将残余物溶解于1,4-二噁烷(10mL)中且再减压浓缩，得到呈淡绿色固体状的标题化合物(489mg，96％粗产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.81(宽峰,3H),7.05-6.95(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.38(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.58(s,3H),3.45-3.41(m,8H),3.01-2.78(m,5H),2.78-2.58(m,2H),2.06-1.95(m,1H),1.90-1.69(m,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]+＝433.3.
4-[(7'-环戊基-6'-氧代-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基]-
3-甲基-苯磺酰氯(中间物CH)
步骤1-1-(4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯.在0℃下向NaH(2.43g，60.8mmol，60％分散液于矿物油中)于DMF(60mL)中的溶液中，且随后在0℃下缓慢添加2-(4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)乙酸乙酯(6g，24.3mmol，CAS#61727-34-2)及1,2-二溴乙烷(6.85g，36.5mmol，CAS#106-93-4)于DMF(60mL)中的溶液。随后将溶液在25℃下搅拌0.5h。完成后，在0℃下将混合物缓慢倒入sat.NH4Cl(60mL)，且用EtOAc(50ml×3)萃取溶液。减压浓缩合并的有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4.5g，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 272.9(M+H)+。
步骤2-1-(4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯.向1-(4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)环丙烷甲酸乙酯(4.8g，17.6mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加TEA(2.67g，26.4mmol)及环戊胺(3.75g，44.0mmol)。将混合物随后在60℃下搅拌12h。完成后，用水(20ml)稀释混合物，且用CH2Cl2(20ml×3)萃取。用盐水(20ml×3)洗涤有机层，随后减压浓缩合并的有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至4/1)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(5g，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 322.0(M+H)+。
步骤3-7'-环戊基-2'-(甲硫基)螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮.向1-[4-(环戊氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]环丙烷甲酸乙酯(4.8g，14.9mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.19g，29.9mmol，60％分散液于矿物油中)。随后将混合物在0-60℃下搅拌1h。完成后，在0℃下用HCl(1M，20ml)淬灭混合物，且随后用EtOAc(20ml×3)萃取溶液。用盐水(20ml×3)洗涤合并的有机层，并减压浓缩有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.2g，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 276.0(M+H)+。
步骤4-7'-环戊基-2'-(甲磺酰基)螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮.向7'-环戊基-2'-甲基硫基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(1g，3.63mmol)于THF(15mL)及H2O(15mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(5.58g，9.08mmol)。将混合物随后在30℃下搅拌4h。完成后，过滤反应混合物，得到溶液。随后用水(20ml)稀释溶液，且用EtOAc(20ml×3)萃取。用盐水(20ml×3)洗涤合并的有机层，并减压浓缩有机层，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 308.0(M+H)+。
步骤5-2'-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-7'-环戊基螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮.向7'-环戊基-2'-甲磺酰基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(0.3g，976μmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(21.9mg，97.6μmol)及BINAP(91.2mg，146μmol)、Cs2CO3(954mg，2.93mmol)、分子筛(300mg，976μmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(224mg，976μmol，中间物M)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12h。完成后，将反应混合物倒入水(30ml)，且用EtOAc(10ml×3)萃取。经Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩溶液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至3/1)及pre-HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(74mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 457.0(M+H)+。
步骤6-4-((7'-环戊基-6'-氧代-6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯.在0℃下向2'-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-7'-环戊基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(50mg，110μmol)于AcOH(1mL)及HCl(0.3mL)中的溶液中添加NCS(58.5mg，438μmol)。将混合物随后在0-25℃下搅拌10min。完成后，用水(5ml)稀释混合物，且用EtOAc(5ml×3)萃取。经Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩有机层，得到呈黄色固体状的残余物(40mg)。LC-MS(ESI+)m/z 433.1(M+H)+。
1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(中间物CI)
步骤1-1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯.向4-甲基苯磺酸3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基酯(4.2g，10.87mmol，经由中间物BK的步骤1合成)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.37g，10.9mmol)于DMF(60mL)中的溶液中一次性添加KI(180mg，1.09mmol)及Cs2CO3(7.08g，21.7mmol)。所得混合物在70℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用H2O(60mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(60mL×3)萃取。用盐水(60mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.2g，32％产率，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),4.66(t,J＝5.6Hz,2H),4.13(d,J＝2.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),3.55-3.50(m,4H),3.47-3.41(m,9H))及呈黄色胶状的1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.5g，41％产率，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.90(d,J＝2.4Hz,1H),3.51(t,J＝5.2Hz,2H),2.99-2.93(m,5H),2.73-2.61(m,13H),2.50(s,2H))。
步骤2-1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸.将1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.2g，3.53mmol)及LiOH.H2O(591mg，14.1mmol)于THF(10mL)及H2O(5mL)的溶液在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。随后将水相调整至pH＝3至4，且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色胶状的标题化合物(700mg)。LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡
唑-5-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物CJ)
将1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.4g，1.23mmol，中间物CI)、异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(455mg，1.48mmol，中间物U)、DIEA(318mg，2.46mmol)、T3P(2.35g，3.69mmol，50％溶液于DMF中)于MeCN(10mL)的溶液在80℃下搅拌12h。完成后，用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭混合物，且用EtOAc(20ml×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过prep-TLC(SiO2，PE:EtOAc＝0:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(490mg，64％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 617.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(br s,1H),7.55(s,1H),6.66(br s,1H),6.21(s,1H),5.15(br s,1H),4.77(t,J＝5.2Hz,2H),4.66-4.52(m,1H),4.17(d,J＝2.4Hz,2H),3.88(t,J＝5.2Hz,2H),3.85-3.76(m,1H),3.68-3.62(m,4H),3.59-3.54(m,4H),3.52-3.47(m,4H),3.17-3.07(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89-1.84(m,2H),1.65(s,9H),1.62(br d,J＝6.4Hz,2H),1.17-1.13(m,6H)。
(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯(中间
物CK)
步骤1-(1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯.向(1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(500mg，956μmol，经由中间物U的步骤1合成)及吡咯烷(136mg，1.91mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DIEA(618mg，4.78mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。在25℃下用H2O(8mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至2/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(360mg，791μmol，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.2(M+H)+。
步骤2-(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯.向(1R,3S)-3-(5-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯(360mg，791μmol)于THF(4mL)中的溶液中一次性添加Pd/C(30mg，28.3μmol，10wt％)。将混合物在25℃下在H2气氛(15psi)下搅拌4h。过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(250mg，780μmol，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 321.5(M+H)+。
(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)
乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯(中间物CL)
向(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯(250mg，780μmol，中间物CK)及2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(210mg，743μmol，中间物BE)于ACN(2mL)中的溶液中一次性添加T3P(1.42g，2.23mmol，50％溶液于DMF中)及DIEA(480mg，3.72mmol)。将混合物在60℃下搅拌12h。在25℃下用H2O(3mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(5mL×3)萃取。用盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(4gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS(ESI+)m/z 385.5(M+H)+。
3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡
唑-5-甲酸(中间物CM)
步骤1-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯.向3-甲氧基丙-1-炔(10.2g，145mmol，CAS#627-41-8)于甲苯(80mL)中的溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(18.2g，160mmol)。将混合物在110℃下搅拌6h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10g，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71(s,1H),6.81(s,1H),4.67(s,1H),4.55(s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,3H),3.44(s,1H),3.41(s,3H),1.43(s,1H),1.42-1.38(m,3H)。
步骤2-3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及5-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯.将3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.50g，13.6mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(3.87g，11.3mmol，经由中间物BE的步骤1合成)、Cs2CO3(18.4g，56.5mmol)、KI(187mg，1.13mmol)于DMF(80mL)的溶液在70℃下搅拌12h。完成后，用NH4Cl(饱和水溶液，80mL)淬灭混合物，用EtOAc(8mL×3)萃取。用盐水(80mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化残余物，得到呈无色油状的5-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.50g，34％产率)(1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ6.74(s,1H),6.54(s,2H),6.43-6.39(m,5H),4.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.0Hz,3H),3.67-3.53(m,8H),3.34(s,3H),2.44(t,J＝2.0Hz,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,4H)；LC-MS(ESI+)m/z 355.2(M+H)+)
及3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.68g，15％产率)(1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ6.84(s,1H),4.75(t,J＝6.0Hz,2H),4.46(s,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.0Hz,3H),3.73-3.55(m,12H),3.40(s,3H),2.43(t,J＝2.0Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,4H)；LC-MS(ESI+)m/z 355.2(M+H)+).
步骤3-3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸.将3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.50g，4.23mmol)、LiOH.H2O(888mg，21.2mmol)于THF(10mL)及H2O(5mL)的溶液在40℃下搅拌4h。完成后，用NH4Cl(饱和水溶液，20mL)淬灭混合物，随后用EtOAc(20mL×2)萃取。用HCl/1M(10mL)将水层酸化至pH<4，随后用EtOAc(20mL×2)萃取。用盐水(80mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ＝6.90(s,1H),4.77(t,J＝5.6Hz,2H),4.48(s,2H),4.21(d,J＝2.4Hz,3H),3.85(t,J＝5.6Hz,3H),3.72-3.58(m,11H),3.40(s,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-
2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中
间物CN)
将异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(472mg，1.53mmol，中间物U)、3-(甲氧基甲基)-1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(500mg，1.53mmol，中间物CM)、T3P(2.92g，4.60mmol，50％溶液于DMF中)、DIEA(990mg，7.66mmol)于ACN(10mL)的溶液在60℃下搅拌12h。完成后，用H2O(10mL)淬灭混合物，随后用EtOAc(10mL×2)萃取。用盐水(20ml×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过prep-TLC(SiO2，EtOAc:PE＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(600mg，57％产率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.26-8.19(m,1H),6.65(s,1H),6.32(s,1H),5.19-5.15(m,1H),4.74-4.71(m,2H),4.50(s,2H),4.15(d,J＝1.6Hz,2H),4.14(br s,1H),3.84(br t,J＝4.8Hz,2H),3.59(br d,J＝4.8Hz,2H),3.58-3.53(m,3H),3.49(br d,J＝4.4Hz,4H),3.44(br s,1H),3.44(s,3H),2.44(br d,J＝2.0Hz,1H),2.05(s,2H),1.73(s,9H),1.27(s,3H),1.15(br d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 617.4(M+H)+。
4-((6-溴-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基
苯-1-磺酰氯(中间物CO)
步骤1-4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯.向4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，42.9mmol，CAS#1074-68-6)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加TEA(8.70g，85.9mmol)及环戊胺(4.39g，51.5mmol，CAS#1003-03-08)。将混合物在25℃下搅拌16h。完成后，在25℃下用H2O(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(11.5g，40.8mmol，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 272.2(M+H)+。
步骤2-(4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇.在-65℃下向4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(11.5g，40.8mmol)于DCM(130mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M，61.31mL)且在-50-55℃下在N2气氛下搅拌3h。完成后，在-65℃下用MeOH(120mL)淬灭反应混合物，且随后用DCM(120mL)稀释且用DCM(120mL×3)萃取。用盐水(120mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.5g，22.9mmol，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 240(M+H)+。
步骤3-4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛.向(4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(2g，4.18mmol)于EtOAc(50mL)中的溶液中添加MnO2(14.5g，83.5mmol)。将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌12h。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈橙色油状的标题物(1.5g)。LC-MS(ESI+)m/z 238.1(M+H)+。
步骤4-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.将4-(环戊氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(3.8g，16.0mmol)及乙酸乙酯(4.23g，48.0mmol)于THF(45mL)的溶液用氮气吹扫且在MeOH-冰浴中冷却至-5℃内部温度。随后添加LiHMDS(1M，48.04mL)，足够缓慢以维持内部温度在-5℃。将混合物随后在0-20℃下在N2气氛下搅拌12h。将所得红色溶液在冰水浴中冷却至-3℃内部温度，随后通过插管添加EtOH(45mL)，足够缓慢以维持内部温度在-3℃。将混合物在冰浴中搅拌1h，随后去除冷却浴，随后使溶液升温至20℃内部温度，且继续搅拌1h。蒸发溶剂，用水(45mL)及盐水(50mL×3)稀释残余物，且用EtOAc(20mL，随后45mL×2)萃取水层。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(3g，11.4mmol，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 262.2(M+H)+。
步骤5-6-溴-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.向8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3g，11.4mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NBS(2.25g，12.6mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌12h。在25℃下用水(30mL)淬灭反应混合物，随后用EA(50mL×3)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(1g，2.94mmol，26％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)+。
步骤6-6-溴-8-环戊基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.向6-溴-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1g，2.94mmol)于THF(20mL)及H2O(20mL)中的溶液中一次性添加过硫酸氢钾(4.52g，7.35mmol)。将混合物在30℃下搅拌3h。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(900mg)。LC-MS(ESI+)m/z 373.9(M+H)+。
步骤7-2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-6-溴-8-环戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮.向6-溴-8-环戊基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(900mg，2.42mmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(554mg，2.42mmol，中间物M)于IPA(10mL)中的溶液中添加TFA(5.51g，48.36mmol)。将混合物在120℃下搅拌24h。完成后，在25℃下用水(10mL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(14gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(300mg，575μmol，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
步骤8-4-((6-溴-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯.在0℃下向2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-6-溴-8-环戊基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg，575μmol)于HCl(1.5mL)及AcOH(5mL)中的溶液中添加NCS(307mg，2.30mmol)。将混合物在0-25℃下搅拌2h。完成后，在25℃下用水(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(280mg)。LC-MS(ESI+)m/z 373.9(M+H)+。
3-(5-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二
氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物CP)
步骤1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯.向2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(1g，5.34mmol CAS#932741-19-0)于DCM(15mL)中的溶液中一次性添加TEA(594mg，5.87mmol)，随后在0℃下将氯甲酸苯甲酯(1.00g，5.87mmol)添加到混合物中。将混合物在0-20℃下搅拌12h。完成后，将混合物倒入冰水(20mL)且用DCM(20mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.29g，3.83mmol，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z322.1(M+H)+。
步骤2-(2-(2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯.向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.04g，6.02mmol，中间物J)及(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(1.29g，4.01mmol)于THF(7mL)及ACN(7mL)中的溶液中一次性添加Cs2CO3(7.85g，24.08mmol)及XPhos Pd G3(1.02g，1.20mmol)。随后用氮气使混合物脱气且加热至60℃，随后搅拌10h。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)且用EA(2×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相且经硫酸钠干燥。过滤溶液且浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/4)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.3g，2.04mmol，51％产率)。LC-MS(ESI+)m/z840.3(M+H)+。
步骤3：3-(5-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮.在20℃下向(2-(2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(1.3g，2.25mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，188.68μmol，10wt％)。随后将混合物在20℃下在氢气气氛(15psi)下搅拌13h。完成后，过滤混合物且浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(850mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.05-6.98(m,2H),6.89-6.85(m,1H),5.33(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.61-3.59(m,1H),3.55-3.48(m,8H),3.42-3.35(m,6H),3.18-3.05(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.76-2.56(m,6H),1.86-1.72(m,4H)。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)
乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物CQ)
将1-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.4g，1.42mmol，中间物BE)、异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(743mg，2.41mmol，中间物CB)、T3P(2.71g，4.25mmol，50％溶液于DMF中)、DIEA(366mg，2.83mmol)于ACN(8mL)的溶液在60℃下搅拌16h。完成后，用NH4Cl(饱和水溶液，10mL)淬灭混合物，随后用EtOAc(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过反相(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(100mg，12％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 573.8(M+H)+。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物CR)
在rt下向六氢嘧啶-2,4-二酮(3.00g，26.2mmol，CAS#504-07-4)于DMF(60mL)中的溶液添加Cs2CO3(17.13g，52.58mmol)。随后使混合物升温至50℃，且在50℃下将PMB-Cl(3.71g，23.6mmol)非常缓慢地逐滴添加到混合物中。将混合物在50℃下搅拌2hr。完成后，将反应物冷却至rt。过滤混合物且通过EA(30mL×2)洗涤滤饼，将滤液倒入水(150mL)且用EA(100mL×2)萃取。用水(100mL)及饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，随后经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮于EA/PE(1/1,80mL)且搅拌0.5hr。过滤悬浮液，干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(2.80g，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.30(m,2H),6.90-6.62(m,2H),6.15(s,1H),4.88(s,2H),3.78(s,3H),3.37(dt,J＝2.4,6.8Hz,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H)。
3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间物CS)
在25℃下向二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0g，87.6mmol，CAS#504-07-4)于DMF(100mL)的混合物添加PMB-Cl(13.7g，87.6mmol，11.9mL)、Cs2CO3(28.5g，87.6mmol)。将混合物随后在50℃下搅拌3小时。完成后，用水(100mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(3×50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩。在25℃下通过自EA/PE(20mL，v/v＝1/1)再结晶纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(9.40g，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.72(s,2H),3.72(s,3H),3.23-3.20(m,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H)。
4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己醇(中间物CT)
步骤1-4-(羟甲基)环己醇
在0℃下向LiAlH4(3.31g，87.1mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加4-羟基环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.0mmol，CAS#3618-04-0)的THF(100mL)溶液，随后将混合物在0℃下搅拌5hr。完成后，用H2O(3.3mL)淬灭混合物，随后逐滴添加15％ NaOH溶液(3.3mL)，经无水Na2SO4干燥混合物，过滤且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.5g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.37-3.23(m,1H),3.17(d,J＝6.0Hz,2H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.30-1.16(m,1H),1.14-0.95(m,2H),0.93-0.72(m,2H)。
步骤2-4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己醇
在0℃下向4-(羟甲基)环己醇(6.5g，49.9mmol)及咪唑(4.08g，59.9mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加TBDPSCl(14.4g，52.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(100mL)稀释混合物，且用EA(2×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(9.10g，49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(m,4H),7.48-7.31(m,6H),3.63-3.51(m,1H),3.47(d,J＝6.0Hz,2H),2.05-1.95(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.50-1.45(m,1H),1.31-1.22(m,2H),1.10-1.00(m,2H),1.05(s,9H)。
(4-烯丙氧基环己基)甲氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(中间物CU)
在0℃下向4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己醇(500mg，1.36mmol，中间物CT)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(81.3mg，2.03mmol，60％分散液于矿物油中)。添加后，将混合物在此温度下搅拌30分钟，随后逐滴添加3-溴丙-1-烯(656mg，5.43mmol，0.3mL，CAS#106-95-6)。将混合物在25℃下搅拌4hr。完成后，在25℃下用H2O(1mL)淬灭混合物，用H2O(10mL)稀释且用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.55(m,4H),7.33-7.26(m,6H),5.91-5.78(m,1H),5.22-5.13(m,1H),5.10-5.02(m,1H),3.98-3.89(m,2H),3.37(d,J＝6.4Hz,2H),3.18-3.08(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.45-1.41(m,1H),0.96(s,9H),0.93-0.88(m,2H),0.80-0.76(m,2H)。
N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺(中间物CV)
步骤1-5-溴-2-氯-N-4-环戊基嘧-4-胺
在0℃下在氮气流下向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(10g，43.8mmol，CAS#36082-50-5)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加环戊胺(4.48g，52.6mmol，CAS#1003-03-8)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌6h。完成后，将反应物倒入冰水(100mL)，随后用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用盐水(70mL×2)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，随后过滤且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:15洗脱)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.7g，38％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(s,1H),5.45(br s,1H),4.57-4.29(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.82-1.57(m,4H),1.48(qd,J＝6.4,12.8Hz,2H)。
步骤2：N2-(4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)-5-溴-N4-环戊基嘧啶-2,4-二胺
在20℃下在氮气流下向5-溴-2-氯-N-环戊基-嘧啶-4-胺(2.65g，9.59mmol)于异丙醇(40mL)中的溶液中添加4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(2g，8.72mmol，中间物DE)及TFA(19.8g，174mmol)。随后将反应物在80℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(40mL)且用EtOAc(50mL×2)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，随后过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:15洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.4g，83.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.05(s,1H),7.80(s,1H),7.35-7.23(m,6H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),5.99(br d,J＝6.8Hz,1H),4.18-4.06(m,3H),2.28(s,3H),2.00-1.85(m,2H),1.79-1.56(m,4H),1.52-1.44(m,2H)。
4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯
(中间物CW)及4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基
苯-1-磺酰氯(中间物FX)
步骤1-(E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-4-(环戊氨基)嘧啶-5-基]丙-
2-烯酸甲酯
使N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺(10g，21.3mmol，中间物CV)、丙-2-烯酸甲酯(12.6g，146mmol，CAS#96-33-3)、TEA(6.47g，63.9mmol)及Pd(PPh3)4(2.46g，2.13mmol)于DMF(200mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌36小时。完成后，在25℃下用H2O(100mL)淬灭反应混合物，且用EA(3×200mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(FA条件)纯化残余物，得到标题化合物(15.6g，70％产率)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,J＝15.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.30(m,3H),7.29-7.25(m,3H),7.18(s,1H),7.11(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.31(d,J＝15.6Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),4.18(s,2H),3.69(s,3H),2.19(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.52-1.46(m,4H)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
步骤2-2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-环戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向(E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-4-(环戊氨基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(7.8g，16.4mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加t-BuOK(5.53g，49.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌30min。随后将混合物加热至120℃且搅拌1hr。完成后，用H2O(200mL)淬灭反应混合物且用EA(2×300mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝40/1至10/1，Rf＝0.24)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.60g，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.0(M+H)+。
步骤3-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯
磺酰氯及4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-
磺酰氯
在暗处向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-环戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2g，4.52mmol)于ACN(20mL)、AcOH(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加NCS(2.41g，18mmol)。将混合物在25℃下在暗处搅拌0.5hr。用H2O(50mL)稀释反应混合物且用EA(3×50mL)萃取。用盐水(2×60mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝40/1至10/1，Rf＝0.40)纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(1.49g，72％产率)(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.71(s,1H),8.15(s,1H),7.50(s,1H),7.45-7.35(m,2H),5.71(s,1H),2.22(s,3H),2.15-2.04(m,2H),1.69(s,4H),1.44(s,2H))及呈淡黄色固体状的4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(0.25g，12％产率)(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.60(s,1H),8.04-7.86(m,2H),7.79(s,1H),7.42(s,1H),5.94(五重峰,J＝8.7Hz,1H),2.51(s,3H),2.43-2.22(m,2H),2.18-2.06(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.81-1.56(m,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+).
[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(中间物CY)
步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸
在-5℃下向2-氨基戊二酸(210g，1.43mol，CAS#617-65-22)于H2O(800mL)及HCl(12M，210mL)中的溶液中添加NaNO2(147g，2.13mol2)于H2O(400mL)的溶液。将混合物在15℃下搅拌12hr。完成后，浓缩混合物且随后溶解于EA(500mL)中且过滤且用EA(3×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥滤液及洗涤溶液，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗物质)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.67-2.38(m,4H)
步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺
在0℃下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)缓慢添加SOCl2(246g，2.07mol)。将混合物在85℃下搅拌3hr，且随后将混合物在15℃下搅拌6hr。真空浓缩混合物。在0℃下在N2下将残余物溶解于无水DCM(1L)中。之后，添加Et3N(187g，1.84mol)及4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)的溶液，随后将混合物在15℃下搅拌3hr。完成后，添加水(600mL)且用DCM(3×300mL)萃取混合物。用0.5M HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液且通过快速硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.20(d,J＝8.0,1H),6.89-6.87(d,J＝8.0,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.4.36(m,2H)3.81(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.40-2.38(m,1H)；LC-MS(ESI+)m/z272.0(M+Na)+。
步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)的溶液冷却至-78℃。随后，在-78℃下在氮气气氛下逐滴缓慢添加t-BuOK(62.7g，559mmol)的无水THF溶液(1000mL)。将所得反应混合物在-40℃下搅拌1hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.91(s,2H),4.17-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.54(s,1H),2.98-2.87(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.80(dq,J＝4.8,13.1Hz,1H)。
步骤4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯
在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0g，173mmol)及吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺酰酯(73.0g，258mmol)。将混合物在-10℃下在N2下搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1/8:1)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.82(m,2H),5.32-5.28(m,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.41-2.35(m,2H)。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物CZ)
步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺
将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS#321-23-3)添加到甲胺的四氢呋喃溶液(2M，1.51L)。将混合物在15℃下搅拌10分钟。完成后，用H2O(250mL)稀释混合物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤2-4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)于EtOAc(1L)及H2O(500mL)的混合物添加AcOH(1.00L)。使混合物升温至50℃，且随后Fe(174g，3.11mol)添加到反应混合物。之后，将反应混合物在80℃下搅拌6小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液且用H2O(250mL)稀释残余物且用EtOAc(3×300mL)萃取。用aq.NaHCO3及盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(130g，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.55-6.52(m,1H),6.48-6.45(m,1H),6.43-6.42(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.61(s,2H),2.70(d,J＝4.0Hz,3H)。
步骤3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110g，547mmol)于CH3CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(1.0L)稀释混合物且过滤。用水(3×200mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(106g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.27(s,3H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物DA)
步骤1-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌
啶-2,6-二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物CZ)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。将混合物在0-10℃下在N2下搅拌1小时。随后在30分钟内在0-10℃下将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(9.87g，25.9mmol，中间物CY)于THF(100mL)的溶液添加到反应混合物中。将混合物在0-10℃下在N2下搅拌30分钟。在0-10℃下将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的额外溶液逐滴添加到反应混合物。将混合物随后在0-10℃下在N2下再搅拌30分钟。完成后，用水(400mL)淬灭反应物且用EA(3×200mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。用EA(80mL)湿磨残余物且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。也真空浓缩滤液且通过柱色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.55-5.51(m,1H),4.84-4.73(m,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.83-2.67(m,2H),2.07-2.05(m,1H)。
步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在室温(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)的混合物添加甲磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。将混合物在120℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)，且用EA(3×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用EA(80mL)湿磨残余物且过滤。收集滤饼且真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),2.34(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.03-1.99(m,1H)。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物DB)
步骤1 -4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二
氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.00g，14.8mmol，中间物DA)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.49g，17.7mmol，CAS#286961-14-6)、K3PO4(6.28g，29.6mmol)及[2-(2-胺苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(1.16g，1.48mmol)于二噁烷(100mL)及H2O(5.0mL)中的溶液中在80℃下搅拌4hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过反相快速(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.27(s,1H),7.14-7.04(m,2H),6.11(s,1H),5.36(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.95-2.83(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.46-1.39(m,9H),1.17(t,J＝7.2Hz,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 441.2(M+H)+。
步骤2-4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-
甲酸叔丁酯
在25℃下向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.30g，5.22mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg，10wt％)及Pd(OH)2(800mg，5.70mmol)。将反应混合物在60℃下在H2(15psi)下搅拌16hr。完成后，用硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(2.30g，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.02-6.87(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(dd,J＝5.6,12.6Hz,1H),4.30-4.25(m,2H),3.45(s,3H),2.99-2.68(m,6H),2.30-2.21(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.51(s,9H),1.48-1.44(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z465.2(M+23)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
在25℃下在N2下向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，678μmol)于DCM(3.0mL)的混合物一次性添加HCl/二噁烷(4M，170μL)。将混合物在25℃下搅拌30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，91％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间
物DC)
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS#58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，400mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物倒入sat.NaHCO3(30mL)且用EA(3×200mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(40.0g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)及H2O(10mL)的混合物添加AcOH(100mL)。使混合物升温至50℃。随后Fe(22.2g，398mmol)添加到反应混合物且将混合物加热至80℃约4小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。用水(100mL)稀释残余物且用EA(3×200mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(20.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.73-6.70(m,1H),6.68-6.60(m,2H),5.02(s,2H),3.67(s,1H),2.58(s,3H)。
步骤3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0g，99.4mmol)于ACN(300mL)的混合物添加CDI(32.2g，198mmol)。将反应混合物在85℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(200mL)稀释反应混合物，其中形成固体沉淀，将其过滤掉。用水(1L)洗涤固体且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),7.14(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),3.55(s,3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌
啶-2,6-二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。之后，逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(20.1g，52.8mmol，中间物CY)的THF(100mL)溶液。将所得反应混合物在20℃下在N2下搅拌0.5hr。完成后，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(200mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(13.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),6.48-6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.04-4.93(m,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.12-2.98(m,1H),2.93-2.77(m,1H),2.62(dq,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.20-2.17(m,1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二
酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3g，29.0mmol)于Tol.(80mL)及甲磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，真空浓缩反应混合物，以去除甲苯。向残余物添加200mL冰水，且随后形成白色固体沉淀。过滤混合物且收集滤饼且经真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(7.30g，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.93(m,1H),5.41(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.64(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.78-2.59(m,2H),2.08-2.00(m,1H)。
3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮(中间物DD)
步骤1-3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(1.00g，2.18mmol，经由中间物DC的步骤1-4合成)及3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(666mg，2.62mmol，CAS#173405-78-2)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd-PEPPSI-IHEPTCl 3-氯吡啶(212mg，218μmol)及Cs2CO3(1.42g，4.36mmol)。随后将混合物在100℃下搅拌10小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％ FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.40-7.35(m,2H),6.93-6.86(m,2H),6.86-6.80(m,2H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),5.21(dd,J＝5.4,13.0Hz,1H),5.02-4.92(m,2H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.47-3.39(m,4H),3.04-2.90(m,5H),2.87-2.77(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.74(s,2H),1.65-1.63(m,4H),1.48(s,9H),1.43(s,2H)。LC-MS(ESI+)m/z632.4(M+H)+。
步骤2-3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2,6-二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，316μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(0.2mL)。随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体状的标题化合物(150mg，90％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 412.2(M+H)+。
步骤3-9-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,9-二
氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150mg，285μmol，TFA)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(79.4μL，570μmol)及Boc2O(93.4mg，428μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10小时。完成后，用DCM(100mL)稀释混合物且用水(50mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(140mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.46-8.34(m,1H),7.02-6.92(m,2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.22(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.77(s,3H),3.46-3.40(m,4H),2.97-2.88(m,5H),2.83(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.77-2.73(m,J＝4.0,15.2Hz,1H),2.22-2.16(m,J＝2.8,5.2,10.8Hz,1H),1.74(s,3H),1.65-1.63(m,J＝8.0Hz,4H),1.48(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 512.4(M+H)+。
步骤4-3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2,6-二酮
向9-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(50.0mg，97.7μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(40.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 412.1(M+H)+。
4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(中间物DE)
步骤-1-4-苯甲基硫基-2-甲基-1-硝基-苯
使4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(20.0g，128mmol，CAS#446-33-3),BnSH(18.1mL，154mmol)，及DIEA(33.3g，257mmol，44.9mL)于DMF(200mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，在25℃下用NaClO(10mL)淬灭反应混合物，且随后用H2O(10mL)稀释且用EA(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(26.0g，76％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝4.0Hz,1H)7.51-7.37(m,5H)7.30-7.25(m,2H)4.34(s,2H)2.69(s,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 260.0(M+H)+。
步骤-2-4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺
使4-苯甲基硫基-2-甲基-1-硝基-苯(18.0g，69.4mmol),Fe(23.2g，416mmol)、NH4Cl(37.1g，694mmol)于EtOH(180mL)及H2O(36mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。，且随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌1.5小时。完成后，用H2O 100mL稀释反应混合物且用EA(60mL×3)萃取。用盐水(40mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(63g，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.18(m,5H)6.99(s,1H)6.93(d,J＝1.6Hz,1H)6.57(d,J＝8.0Hz,1H)4.99(s,2H)3.96(s,2H)2.03(s,3H)。
5-溴-2-氯-N-异丙基-嘧啶-4-胺(中间物DF)
在0℃下向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(10.0g，43.8mmol，5.62mL，CAS#36082-50-5)于ACN(250mL)中的溶液中添加TEA(5.77g，57.0mmol，7.94mL)及丙-2-胺(3.37g，57.0mmol，4.90mL)持续30min。随后将混合物在25℃下搅拌15.5小时。完成后，用H2O(200mL)稀释反应混合物且用EA(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(10g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 251.8(M+H)+。
4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯
(中间物DG)
步骤1-N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-异丙基-嘧啶-2,4-二胺
在20℃下在氮气流下向4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(1.00g，4.36mmol，中间物DE)于IPA(10mL)中的溶液中添加5-溴-2-氯-N-异丙基-嘧啶-4-胺(1.20g，4.80mmol，中间物DF)及TFA(9.94g，87.2mmol，6.46mL)。随后将反应物在80℃下在氮气气氛下搅拌20hr。完成后，用H2O(20mL)稀释混合物，且用EA(30mL×3)萃取。用NaHCO3(30mL)洗涤合并的有机层，随后用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：23％-53％，20min)纯化混合物，得到呈黑色固体状的标题化合物(600mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.91(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.25(m,4H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(s,3H),2.16(s,3H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 444.9(M+H)+。
步骤2-(E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-4-(异丙氨基)嘧啶-5-基]丙-
2-烯酸甲酯
向N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-异丙基-嘧啶-2,4-二胺(2.20g，4.96mmol)、TEA(1.51g，14.8mmol，2.07mL)及Pd(PPh3)4(1.15g，992μmol)于DMF(25mL)的混合物添加丙-2-烯酸甲酯(3.11g，36.1mmol，3.25mL)。使混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，在25℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)(Rf＝0.5，PE:EA＝2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3g，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.31(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.08(m,9H),6.31(d,J＝15.2Hz,1H),4.18(s,2H),3.68(s,3H),2.18(s,3H),1.16-1.10(m,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 449.5(M+H)+。
步骤3-2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向(E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-4-(异丙氨基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(110mg，245μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(82.5mg，735μmol)。将混合物在25℃下搅拌30min。随后将混合物加热至120℃且搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝1:1)(Rf＝0.5，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.64(s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.38-7.16(m,8H),6.25(d,J＝9.2Hz,1H),5.61-5.42(m,1H),4.22(s,2H),2.17(s,3H),1.34(d,J＝5.2Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 867.3(M+H)+。
步骤4-4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯
磺酰氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg，240μmol)于ACN(1mL)、AcOH(0.1mL)、H2O(0.01mL)中的溶液中添加NCS(128mg，960μmol)。将混合物在25℃下在暗处搅拌16hr。完成后，用H2O(5mL)淬灭混合物，且用DCM(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝1:1)(Rf＝0.56，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(35mg，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 426.8(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间
物DH)
步骤1-3-[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2,6-二酮
向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(635mg，4.44mmol，CAS#177-11-7)于甲苯(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，17.7mL)，随后将混合物在110℃下搅拌30分钟。随后，添加3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1g，2.96mmol，中间物DA)、RuPhos Pd G3(494mg，591μmol)及RuPhos(275mg，591μmol)且将混合物在110℃下搅拌1.5hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到灰色固体标题化合物(500mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),6.96-6.82(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,4H),3.23-3.14(m,5H),2.95-2.83(m,2H),2.73-2.58(m,3H),2.07(s,1H),2.03-1.94(m,1H),1.78-1.70(m,4H)。LC-MS(ESI+)m/z 401.0(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
将3-[5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100mg，249μmol)于HCOOH(12.0mg)的混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(80mg，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z537.1(M+H)+。
4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(3-哌
嗪-1-基丙基)苯磺酰胺(中间物DI)
步骤1-4-[3-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-
甲基-苯基]磺酰氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-胺丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(68.3mg，280μmol，CAS#373608-48-1)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(90.7mg，702μmol)，随后添加4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(100mg，234μmol，中间物DG)。将混合物在25℃下搅拌10min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈灰色油状的标题化合物(100mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.81-8.63(m,1H),8.25-8.08(m,1H),7.85-7.71(m,3H),7.69-7.57(m,2H),7.53-7.37(m,2H),2.37-2.33(m,3H),2.07(d,J＝2.0Hz,1H),1.77-1.64(m,2H),1.39(d,J＝1.6Hz,9H),1.27(s,6H),LC-MS(ESI+)m/z 633.9(M+H)+。
步骤2-4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-
(3-哌嗪-1-基丙基)苯磺酰胺
向4-[3-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，78.8μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770mg)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(50mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 534.1(M+H)+。
4-丁-3-烯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间物DJ)
向4-溴丁-1-烯(2.83g，20.9mmol，CAS#5162-44-7)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(3.00g，13.4mmol，CAS#57260-71-6)于THF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(6.69g，48.4mmol)及TBAI(300mg，812μmol)。随后将混合物在70℃下搅拌15hr。完成后，过滤混合物，用水(100mL)稀释且用EA(30mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝15:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.86-5.76(m,1H),5.09-5.00(m,2H),3.48-3.40(m,4H),2.45-2.39(m,6H),2.28-2.23(m,2H),1.47(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 241.1(M+H)+。
4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶(中间物DL)
步骤1-4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
使4-甲酰基哌啶-1-甲酸苯甲酯(20.0g，80.9mmol，CAS#138163-08-3)、PTSA(1.4g，8.09μmol)及乙二醇(5.52g，88.9mmol，CAS#107-21-1)于甲苯(200mL)的溶液在130℃下回流16hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到标题化合物(15.0g，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),5.13(s,2H),4.65(d,J＝4.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.99-3.82(m,4H),2.77(s,2H),1.85-1.64(m,3H),1.42-1.26(m,2H)。
步骤2-4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶
在N2下向4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(5g，20mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，1.4mmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在25℃下在H2(15PSI)下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.3g，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(d,J＝4.8Hz,1H),3.98-3.81(m,4H),3.11(d,J＝12.0Hz,2H),2.60(m,2H),1.98(s,1H),1.73(d,J＝14.4Hz,2H),1.69-1.62(m,1H),1.38-1.24(m,2H)。
1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(中
间物DM)
步骤1-3-[5-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮
向4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶(500mg，3.18mmol，中间物DL)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.08g，3.18mmol，中间物DA)于甲苯(15mL)中的溶液中添加RuPhos(148mg，318μmol)、RuPhos Pd G3(266mg，318μmol)及LiHMDS(1M，19.0mL)。完成后，通过HCOOH将反应混合物酸化至pH＝7且真空浓缩。用PE/EA(3/1)湿磨残余物，过滤且用水湿磨滤饼。过滤固体且真空干燥，得到灰色固体标题化合物(1.1g，83％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.28(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,1H),3.93-3.75(m,4H),3.62(d,J＝12.4Hz,2H),3.37-3.30(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.67(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.63-2.55(m,3H),2.02-1.93(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.50-1.39(m,2H)。
步骤2-1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-
甲醛
将3-[5-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100mg，241μmol)于HCOOH(3mL)的溶液在50℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的标题化合物(89mg，99％产率)。LCMS(ESI+)m/z 371.0(M+H)+。
8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间物DN)
步骤1-5-溴-N-异丙基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺
向5-溴-2-氯-N-异丙基-嘧啶-4-胺(10.0g，39.9mmol，中间物DF)于DMF(110mL)中的溶液中添加NaSMe(7.12g，101mmol，6.47mL)。将混合物在25℃下在N2下搅拌16hr。完成后，在25℃下用H2O(100mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.50g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.95(s,1H),4.32-4.25(m,1H),2.89(s,3H),2.73(s,3H),2.41(s,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 263.8(M+H)+。
步骤2-(E)-3-[4-(异丙氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯
使5-溴-N-异丙基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺(9.50g，36.2mmol)、丙-2-烯酸甲酯(22.3g，259mmol，23.3mL，CAS#96-33-3)、Pd(PPh3)4(4.19g，3.62mmol)及TEA(11.0g，108mmol，15.0mL)于DMF(100mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌32hr。完成后，在25℃下用H2O(100mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)(Rf＝0.40，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.80g，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.30(m,1H),7.79(d,J＝15.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),6.55-6.43(m,1H),4.35(d,J＝6.8,13.4Hz,1H),3.71(s,3H),2.44(s,3H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z268.1(M+H)+。
步骤3-8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
使(E)-3-[4-(异丙氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(5.73g，21.4mmol)、DBU(16.3g，107mmol，16.1mL)于NMP(50.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌1hr。完成后，用H2O(300mL)稀释混合物，且用DCM(3×100mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，随后无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.20g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.56(d,J＝9.6Hz,1H),5.75-5.56(m,1H),2.59(s,3H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 236.1(M+H)+。
4-[[6-(二氟甲基)-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-
苯磺酰氯(中间物DO)
步骤1-6-[氯(二氟)甲基]-8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加4-苯基吡啶N-氧化物(3.64g，21.0mmol)、8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00g，8.50mmol，中间物DN)，及Ru(bpy)3Cl2.6H2O(63.6mg，85.0μmol)的无水ACN(20mL)溶液，随后添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)2-氯-2,2-二氟-乙酸酯(5.16g，21.0mmol，CAS#2834-28-3)。密封小瓶且置放在添加的氮气下。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(2cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)(Rf＝0.55，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.37g，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.50(s,1H),5.82-5.64(m,1H),2.63(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 319.6(M+H)+。
步骤2-6-(二氟甲基)-8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
使6-[氯(二氟)甲基]-8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg，625μmol)、Pd/C(10.0mg，6.25μmol，10wt％)、Na2CO3(99.0mg，938μmol)于THF(2mL)的混合物脱气且用H2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)(Rf＝0.70，PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.28(s,1H),5.87-5.59(m,1H),3.36-3.26(m,1H),2.62(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0(M+H)+。
步骤3-6-(二氟甲基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向6-(二氟甲基)-8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(260mg，911μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加m-CPBA(740mg，3.65mmol，85％溶液)。将混合物在40℃下搅拌3hr。完成后，用NaHCO3(10mL)淬灭混合物，随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 317.9(M+H)+。
步骤4-2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-6-(二氟甲基)-8-异丙基-吡啶并[2,
3-d]嘧啶-7-酮
将6-(二氟甲基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(70.0mg，220μmol)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(151mg，661μmol，中间物DE)、TFA(251mg，2.21mmol，163μL)于IPA(2mL)的混合物，且随后将混合物在90℃下搅拌5hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈棕色油状液体的标题化合物(27.0mg，26％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.81(s,1H),8.10(s,1H),7.37-7.17(m,8H),6.88(t,J＝56.0Hz,1H),5.59-5.37(m,1H),4.23(s,2H),2.17(s,3H),1.34(s,6H)。LC-MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
步骤5-4-[[6-(二氟甲基)-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-
3-甲基-苯磺酰氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-6-(二氟甲基)-8-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(22.0mg，47.1μmol)于ACN(1mL)、AcOH(0.1mL)及H2O(0.01mL)中的溶液中添加NCS(16.0mg，126μmol)。将混合物在25℃下在暗处搅拌1hr。完成后，用H2O(10mL)稀释混合物，且用EA(3×10mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈棕色油状液体的标题化合物(20.0mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z442.9(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物DP)
步骤1-2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙酸乙酯
向4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己醇(8.60g，23.3mmol，中间物CT)及Rh2(OAc)4(1.03g，2.33mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(10.6g，93.3mmol)于DCM(40mL)中的溶液。使混合物脱气且用N2吹扫三次且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，用DCM(80mL)稀释混合物，用H2O(2×80mL)、盐水(2×80mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(10.0g，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.61(m,4H),7.48-7.32(m,6H),4.28-4.25(m,2H),4.12(s,2H),3.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.32-3.22(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.32-1.28(m,5H),1.09-0.99(m,2H),1.05(s,9H)。
步骤2-2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙醇
在0℃下向LAH(626mg，16.5mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙酸乙酯(5.00g，11.0mmol)于THF(25mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，用H2O(0.62mL)淬灭混合物，随后逐滴添加15％NaOH溶液(0.62mL)。经无水Na2SO4干燥混合物，过滤且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(3.15g，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.61(m,4H),7.49-7.33(m,6H),3.81-3.66(m,3H),3.63-3.57(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.28-3.18(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.61-1.46(m,1H),1.28-1.20(m,2H),1.10-0.96(m,2H),1.05(s,9H)。
步骤3-4-甲基苯磺酸2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙酯
向2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙醇(3.15g，7.63mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(1.13g，11.1mmol)、DMAP(170mg，1.39mmol)及TosCl(1.59g，8.35mmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化混合物，得到呈无色油状的标题化合物(2.86g，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.76(m,2H),7.68-7.60(m,4H),7.44-7.31(m,8H),4.19-4.12(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.45(d,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.06(m,1H),2.45(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.52-1.42(m,1H),1.20-1.10(m,2H),1.05(s,9H),1.01-0.92(m,2H)。
步骤4-2-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]异吲哚啉-
1,3-二酮
向4-甲基苯磺酸2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙酯(2.86g，5.05mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.40g，7.57mmol)。将混合物在50℃下搅拌5hr。完成后，用H2O(150mL)稀释混合物，且用EA(3×50mL)萃取。用盐水(3×40mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.7g，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.83(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.68-7.61(m,4H),7.45-7.34(m,6H),3.95-3.82(m,2H),3.77-3.68(m,2H),3.44(d,J＝6.1Hz,2H),3.28-3.15(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.54-1.40(m,1H),1.22-1.12(m,2H),1.04(s,9H),1.02-0.90(m,2H)。
步骤5-2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙胺
向2-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.7g，4.98mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(3.19g，54.1mmol，3.10mL，85％溶液)。将混合物在50℃下搅拌2hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。用DCM(30mL)稀释残余物，且过滤，真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.02g，98％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.63(m,4H),7.47-7.35(m,6H),3.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.25-3.15(m,1H),2.90(t,J＝5.2Hz,2H),2.33-2.19(m,2H),2.13-2.00(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.28-1.20(m,2H),1.06(s,9H),1.04-0.94(m,2H)。
步骤6-N-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸
叔丁酯
向2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙胺(2g，5mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(983mg，9.72mmol，1.35mL)及(Boc)2O(1.27g，5.83mmol，1.34mL)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.88g，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.58(m,4H),7.53-7.32(m,6H),5.00-4.79(m,1H),3.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.33-3.25(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.49(s,9H),1.27-1.15(m,2H),1.06(s,9H),1.05-0.93(m,2H)。
步骤7-N-[2-[4-(羟甲基)环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.78g，3.48mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加TBAF(1.00M，5.22mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，随后通过硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(950mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.00-4.75(m,1H),3.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.34-3.26(m,2H),3.25-3.13(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.46(s,9H),1.30-1.16(m,3H),1.05-0.91(m,2H)。
步骤8-N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-(羟甲基)环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.93mmol)于DCM(20mL)中的溶液添加DMP(1.49g，3.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，用DCM(100mL)稀释混合且用饱和Na2S2O3(50mL)淬灭，且用饱和NaHCO3(3×50mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(790mg，99％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(d,J＝1.2Hz,1H),5.05-4.67(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.37-3.17(m,3H),2.17-1.99(m,4H),1.46(s,10H),1.41-1.23(m,4H)
3-[5-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物DQ)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(756mg，1.66mmol，TFA，中间物DB)、N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.84mmol，中间物DP)于DMF(4mL)及THF(16mL)中的溶液中添加TEA(372mg，3.69mmol)。将混合物在-10℃下搅拌0.5小时。随后添加HOAc(331mg，5.53mmol，316μL)，且将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后添加NaBH(OAc)3(781mg，3.69mmol)且将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物且真空浓缩。通过反相：(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(630mg，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.07(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.67(m,1H),5.37-3.29(m,1H),3.33(s,3H),3.27-3.12(m,7H),3.05-3.02(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.90-1.70(m,6H),1.67-1.53(m,1H),1.37(s,9H),1.18-1.07(m,2H),1.03-0.86(m,2H),LC-MS(ESI+)m/z 598.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(530mg，886μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(2.04g，17.9mmol，1.32mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(530mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 498.2(M+H)+。
N-[4-(4-哌啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(中间物DR)
步骤1-N-[4-(4-吡啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
使N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(50.4mg，0.2mmol，41.0μL，CAS#164365-88-2)，及4-溴吡啶(24.3mg，153μmol，CAS#1120-87-2)于ACN(1mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：35％-50％，30min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝4.4Hz,2H),7.12(d,J＝4.0Hz,2H),4.53(s,1H),3.15(d,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.6Hz,2H),1.72-1.62(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.44(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 251.1(M+H)+。
步骤2-N-[4-(4-哌啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[4-(4-吡啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.60mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加PtO2(362mg，1.60mmol)及HOAc(95.9mg，1.60mmol，92.0μL)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，98％产率，HOAc盐)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(s,1H),3.38(d,J＝12.4Hz,2H),3.11(d,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝11.6Hz,2H),1.83(d,J＝11.6Hz,2H),1.44(s,15H),1.32(s,4H)。LC-MS(ESI+)m/z 257.3(M+H)+。
1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物DS)
向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(2g，9mmol，CAS#589-87-8)及1-溴-4-碘-苯(2.68g，9.49mmol，CAS#504-07-4)于DMF(30mL)中的溶液中添加DBU(2.89g，18.9mmol)及CuI(1.81g，9.49mmol)。将混合物在140℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 390.7(M+H)+。
1-[4-[4-(4-胺丁基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物DT)
步骤1-N-[4-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯
基]-4-哌啶基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[4-(4-哌啶基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.09mmol，中间物DR)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(100mg，256μmol，中间物DS)、Cs2CO3(502mg，1.54mmol)，及1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(22.1mg，25.6μmol)于二噁烷(1mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.38(m,2H),7.16-7.05(m,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.79(m,2H),4.95(s,2H),4.54(s,1H),3.78(s,3H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(d,J＝12.4Hz,2H),3.17-3.07(m,2H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.68(t,J＝11.6Hz,2H),1.77(d,J＝10.4Hz,2H),1.53-1.47(m,2H),1.45(s,9H),1.40-1.26(m,7H)。LC-MS(ESI+)m/z 565.3(M+H)+。
步骤2-1-[4-[4-(4-胺丁基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
使N-[4-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，177μmol)及TfOH(26.5mg，177μmol，15.6μL)于TFA(1.2mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌1hr。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(61mg，76％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 345.0(M+H)+。
N-[5-(4-哌啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(中间物DU)
步骤1-N-[5-(4-吡啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的小瓶添加4-溴吡啶(1.00g，6.33mmol，CAS#1120-87-2)、N-(5-溴戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.19g，8.23mmol，CAS#83948-54-3)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(71.0mg，63.2μmol)、NiCl2.dtbbpy(37.7mg，94.9μmol)、TTMSS(1.57g，6.33mmol)，及Na2CO3(1.34g，12.6mmol)的DME(10mL)溶液。密封小瓶且置放在添加的氮气下。搅拌反应物且用10W蓝色LED灯(3cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃14小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：UniSil 10-120C18 50×250mm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：1％-30％，22min)纯化残余物，得到呈无色固体状的标题化合物(800mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝3.2Hz,2H)7.08(d,J＝4.4Hz,2H)4.63(s,1H)3.11-3.06(m,2H)2.58(t,J＝7.6Hz,2H)1.67-1.59(m,2H)1.51-1.46(m,2H)1.42(s,9H)1.37-1.30(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 264.9(M+H)+。
步骤2-N-[5-(4-哌啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[5-(4-吡啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，3mmol)于EtOH(8mL)中的溶液中添加PtO2(687mg，3.03mmol)及AcOH(363mg，6.05mmol)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(775mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(s,1H)3.35(d,J＝12.4Hz,2H)3.10-2.99(m,2H)2.80(t,J＝11.2Hz,2H)1.79(d,J＝11.6Hz,2H)1.41(s,15H)1.26(s,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 271.2(M+H)+。
1-[4-[4-(5-氨基戊基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物DV)
步骤1-N-[5-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯
基]-4-哌啶基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[5-(4-哌啶基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(34.7mg，128μmol，中间物DU)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(50.0mg，128μmol，中间物DS)、Cs2CO3(418mg，1.28mmol)、1,3-双[2,6-双(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(12.5mg，12.8μmol)及分子筛(2.00mg，128μmol)于二噁烷(1mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(50.0mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.04(m,1H)7.43(d,J＝8.4Hz,2H)7.12(d,J＝8.8Hz,2H)6.93(d,J＝8.8Hz,2H)6.86-6.78(m,2H)4.95(s,2H)3.78(s,3H)3.72(t,J＝6.4Hz,2H)3.64(d,J＝12.4Hz,2H)3.16-3.06(m,2H)2.85(t,J＝6.8Hz,2H)2.68(t,J＝11.6Hz,2H)1.77(d,J＝10.4Hz,2H)1.53-1.48(m,2H)1.45(s,9H)1.38-1.24(m,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 579.3(M+H)+。
步骤2-1-[4-[4-(5-氨基戊基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
向N-[5-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，86.3μmol)于TfOH(0.1mL)中的溶液中添加TFA(924mg，8.10mmol)。将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(30.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 359.1(M+H)+。
N-异丙基乙脒(中间物DW)
向乙亚胺酸乙酯盐酸盐(10.0g，80.9mmol，CAS#2208-07-3)于IPA(60mL)的溶液添加TEA(8.19g，80.9mmol)及丙-2-胺(4.78g，80.9mmol，CAS#4432-77-3)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(5.5g，67％产率)。
3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮(中间物DX)
在-30℃下在N2气氛下向二乙氧基甲氧基乙烷(16.0g，108mmol，CAS#122-51-0)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加二乙基氢羟基(三氟)硼酸盐(32.6g，108mmol，47％溶液)。使反应混合物在25℃下搅拌1hr。随后在-78℃下添加快速1-氯丙-2-酮(5.00g，54.0mmol，CAS#78-95-5)，之后添加DIPEA(20.9g，162mmol)。随后使反应混合物在-78℃下搅拌1hr。向反应物添加饱和NaHCO3(100mL)且搅拌15min，且分离各层。用DCM(2×100mL)萃取水相。用H2SO4:H2O(1:10)比，之后用水(2×100mL)洗涤合并的有机层。经无水Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(10.0g，47％产率)。
[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]三氟甲磺酸酯(中间物DY)
步骤1-1-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)乙酮
使3-氯-4,4-二乙氧基-丁-2-酮(10.0g，51.3mmol，中间物DX)、N-异丙基乙脒(5.15g，51.3mmol，中间物DW)、K2CO3(21.3g，154mmol)及18-冠-6(678mg，2.57mmol)于ACN(100mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16hr。将反应混合物分配在H2O(100mL)与EA(2×100mL)之间。分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM/IPA＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(5.00g，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),5.43-5.22(m,1H),2.54(s,3H),2.46(s,3H),1.52(s,3H),1.50(s,3H)。LCMS(ESI+)m/z 167.1(M+H)+。
步骤2-(E)-3-(二甲氨基)-1-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)乙酮(5.00g，30.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加DMF-DMA(3.94g，33.0mmol，CAS#4637-24-5)。将混合物在130℃下搅拌16hr。真空浓缩反应混合物以去除溶剂。通过柱色谱(SiO2，DCM/IPA＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(3.00g，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝12.4Hz,1H),7.48(s,1H),5.49(d,J＝12.4Hz,1H),5.47-5.40(m,1H),3.14-2.87(m,6H),2.60(s,3H),1.56(s,3H),1.54(s,3H)。LCMS(ESI+)m/z 222.2(M+H)+。
步骤3-4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-醇
将(E)-3-(二甲氨基)-1-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(2.00g，9.04mmol)、CH3ONa(1.95g，36.1mmol)及脲(1.36g，22.5mmol，CAS#506-89-8)于1-丁醇(20mL)中的溶液中在140℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除溶剂。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：0％-20％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.10g，55％产率)。LCMS(ESI+)m/z 219.0(M+H)+。
步骤4-[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]三氟甲磺酸酯
向4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-醇(550mg，2.52mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(509mg，5.04mmol)及Tf2O(746mg，2.65mmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，将反应混合物分配在H2O(50mL)与DCM(50mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(780mg，88％产率)。LCMS(ESI+)m/z 350.9(M+H)+。
4-[[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(中间
物DZ)
步骤1-N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-
2-胺
使[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]三氟甲磺酸酯(780mg，2.23mmol，中间物DY)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(459mg，2.00mmol，中间物DE)、Pd(OAc)2(49.9mg，222μmol)、BINAP(138mg，222μmol)及Cs2CO3(2.18g，6.68mmol)于甲苯(10mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(270mg，28％产率)。LCMS(ESI+)m/z 430.4(M+H)+。
步骤2-4-[[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯磺酰
氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(30.0mg，69.8μmol)于ACN(1mL)、AcOH(0.1mL)及H2O(0.02mL)的混合溶液中的溶液中添加NCS(23.3mg，174μmol)。将混合物在暗处在25℃下搅拌1hr。用水(15mL)稀释混合物，且用EA(3×10mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(28.0mg，98％产率)。LCMS(ESI+)m/z 405.7(M+H)+。
N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中间物EA)
在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(500mg，2.30mmol，CAS#3932-97-6)于DCE(6mL)及t-BuOH(6mL)的混合溶剂中的溶液添加ZnCl2(1M，2.77mL)。1小时之后，将4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(528mg，2.30mmol，中间物DE)及TEA(256mg，2.5mmol)于DCE(3mL)及t-BuOH(3mL)的混合溶剂中的溶液逐滴添加到以上溶液中。将混合物随后在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(20mL)稀释混合物且用EA(20mL×3)萃取。用饱和NaCl(10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝50:1至20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.66-8.60(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.20-7.16(m,1H),4.24(s,2H),2.15(s,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 410.0(M+H)+。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物
ED)
步骤1-(1-(叔丁基)-3-((1S,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)环戊基)-1H-
吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯
在20℃下在N2气氛下向(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(1.00g，2.80mmol，CAS#2460255-81-4)及氯甲酸4-硝苯酯(845mg，4.20mmol，CAS#7693-46-1)于DCM(10mL)的混合物添加DMAP(34.1mg，279μmol)及吡啶(663mg，8.39mmol)。随后将混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应混合物倒入冰水(20mL)且用DCM(30mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，随后经Na2SO4干燥。过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.4g，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28(d,J＝9.2Hz,2H),7.48-7.31(m,6H),6.31-6.05(m,2H),5.30-5.23(m,1H),5.21(s,2H),3.23-3.09(m,1H),2.62(ddd,J＝7.2,8.0,14.8Hz,1H),2.18-2.08(m,1H),2.05-1.95(m,3H),1.94-1.87(m,1H),1.59(s,10H)。
步骤T2-(1-(叔丁基)-3-((1R,3S)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡
唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯
向[(1S,3R)-3-[5-(苯甲氧基羰基氨基)-1-叔丁基-吡唑-3-基]环戊基](4-硝苯基)碳酸酯(600mg，1.15mmol)及丙-2-胺(135mg，2.30mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加DIEA(742mg，5.74mmol)。将混合物在20℃下搅拌4h。完成后，将反应混合物倒入冰水(6mL)且用DCM(6mL×2)萃取。用盐水(6mL×2)洗涤合并的有机相，且经Na2SO4干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(350mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z443.4(M+H)+。
步骤3-异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯
向N-[2-叔丁基-5-[(1R,3S)-3-(异丙基氨甲酰氧基)环戊基]吡唑-3-基]氨基甲酸苯甲酯(350mg，790μmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，377μmol，10wt％)。将混合物在20℃下在H2气氛(15psi)下搅拌12h。完成后，过滤反应混合物且用EtOH(10mL)洗涤滤饼。过滤混合物且浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(260mg)。LC-MS(ESI+)m/z 309.2(M+H)+。
4-((5-氨基-1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-N-(2-(丙-2-
炔-1-基氧基)乙基)苯磺酰胺(中间物EE)
步骤1-N-[4-(叔丁氧基羰氨基)苯基]磺酰基氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基苯磺酰胺(50g，290mmol，50mL)、(Boc)2O(126g，580mmol，133mL)、DMAP(3.55g，29.0mmol)，及Et3N(88.1g，871mmol，121mL)于THF(200mL)中的溶液在20℃下搅拌8h。完成后，通过在20℃下添加H2O(300mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(200mL×3)萃取。用盐水(200mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝1/0至50/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20g，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99-7.88(m,2H),7.57-7.46(m,2H),3.50(s,1H),1.53(s,9H),1.41-1.38(m,9H)
步骤2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)磺酰基(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基
甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气流下向N-[4-(叔丁氧基羰氨基)苯基]磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g，26.8mmol)、2-丙-2-炔氧基乙醇(3.49g，34.9mmol，CAS#3973-18-0)及PPh3(9.16g，34.91mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中逐滴缓慢添加DIAD(7.06g，34.9mmol，6.79mL)于甲苯(50mL)中的溶液。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(200mL)且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:15洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(17g)。LC-MS(ESI+)m/z448.1(M-H)-。
步骤3 -(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)磺酰基(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基
甲酸叔丁酯
在20℃下在氮气流下向N-[4-(叔丁氧基羰氨基)苯基]磺酰基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(17g，37.4mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加TFA(52.3g，459mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，浓缩反应物，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％ NH3·H2O条件)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(7g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),6.40(br s,3H),4.11-3.99(m,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.19-3.09(m,2H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤4-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)-4-硫氰基苯磺酰胺
在0℃下向硫羰基二氯化物(3.16g，27.5mmol)于DCM(70mL)中的溶液中逐滴缓慢添加4-氨基-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)苯磺酰胺(7g，27.53mmol)于DCM(70mL)中的溶液。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入水(150mL)中且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。用盐水(3mL×2)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(7g，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.86(br d,J＝7.8Hz,2H),7.32(br d,J＝8.4Hz,2H),5.31-5.16(m,1H),4.08(s,2H),3.56(br t,J＝4.8Hz,2H),3.18(br d,J＝4.8Hz,2H),2.49-2.41(m,1H)。
步骤5-3,5-二甲基-N-((4-(N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨磺酰基)苯基)硫
代氨甲酰基)-1H-吡唑-1-甲脒
在0℃下在氮气流下向3,5-二甲基吡唑-1-甲脒；硝酸(9.50g，47.2mmol，CAS#22906-75-8)于DMF(140mL)中的溶液中添加KOH(2.65g，47.24mmol)。在0℃下向此缓慢逐滴添加3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒(7g，23.62mmol)于DMF(70mL)中的溶液。随后将反应物在60℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入饱和氯化铵水溶液(300mL)且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水(200mL×2)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:7洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.7g，26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(s,4H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.96(d,J＝10.0Hz,2H),4.09(d,J＝2.4Hz,2H),3.57(t,J＝5.2Hz,2H),3.17(t,J＝5.2Hz,2H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.23(d,J＝6.4Hz,6H)
步骤6-4-((5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙
基)苯磺酰胺
在20℃下在氮气流下向3,5-二甲基-N-((4-(N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨磺酰基)苯基)硫代氨甲酰基)-1H-吡唑-1-甲脒(1g，2.30mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加肼；水合物(1.29g，25.7mmol)。随后将反应物在55℃下在氮气气氛下搅拌3h。完成后，浓缩反应物，得到残余物。使固体在EtOAc:PE＝1:3(50mL)的溶剂中回流5min。随后过滤混合物且用EtOAc:PE＝1:3(30mL)洗涤滤饼且真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(320mg，41.34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(br s,1H),9.15-8.84(m,1H),7.71-7.47(m,4H),5.98(s,2H),5.60(br s,1H),4.07(d,J＝2.4Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),2.90-2.79(m,2H),1.74(s,1H)。
步骤7-4-((5-氨基-1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-N-(2-
(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)苯磺酰胺
在0℃下在氮气流下向4-((5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-N-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)苯磺酰胺(280mg，832μmol)于吡啶(3mL)及THF(3mL)中的溶液中添加3-甲基噻吩-2-羰基氯(267mg，1.66mmol，CAS#61341-26-2)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.92(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.91-7.78(m,4H),7.77-7.70(m,2H),7.48(t,J＝6.4Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(d,J＝2.4Hz,2H),3.44-3.40(m,2H),2.89(q,J＝6.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.57-2.55(m,1H)。
4-[(8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(中间
物EF)
在暗处向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-环戊基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00g，2.26mmol，经由中间物CW的步骤1-2合成)于ACN(10mL)、AcOH(1mL)、H2O(0.5mL)中的溶液中添加NCS(754mg，5.65mmol)。将混合物在25℃下在暗处搅拌0.5hr。完成后，用H2O(20mL)稀释反应混合物且用EA(3×50mL)萃取。用盐水(2×60mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝0:1，P1，Rf＝0.45)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.82(s,1H),7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.77-5.63(m,1H),2.31(s,3H),2.16(d,J＝4.8Hz,2H),1.72(s,3H),1.49(s,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 419.0(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
(中间物EG)
步骤1-3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-硝基-苯甲酸甲酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(10.0g，50.2mmol，CAS#1214353-57-7)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(13.9g，65.2mmol，CAS#108612-54-0)于ACN(250mL)中的溶液中添加DIEA(19.4g，150mmol)。将混合物在50℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(200mL)湿磨混合物，过滤且真空干燥滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(19.6g，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.73-7.66(m,1H),3.84(s,3H),4.04-3.68(m,1H),3.11-3.01(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.70(s,3H),1.79-1.55(m,4H),1.41(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 416.1(M+Na)+。
步骤2-2-氨基-3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]苯甲酸甲酯
向3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(18.6g，47.2mmol)于THF(190mL)中的溶液中添加Pd/C(2.00g，10％wt)。将混合物在25℃下在H2(15Psi)下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(17.1g，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.51(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.52(t,J＝8.0Hz,1H),6.25-6.04(m,2H),4.20-3.88(m,1H),3.79(s,3H),3.15-2.99(m,2H),2.74(s,3H),2.68-2.51(m,2H),1.87-1.66(m,4H),1.41(s,9H)。
步骤3-3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-(甲氨基)苯甲酸甲酯
向2-氨基-3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(12.1g，33.3mmol)于1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(45.0mL)中的溶液中添加甲基三氟甲烷磺酸酯(8.21g，50.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(300mL)稀释混合物且用EA(3×100mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(12.5g，99％产率)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),4.23-3.95(m,1H),3.89(s,3H),3.35-3.23(m,2H),3.01(s,3H),2.82(s,3H),2.70-2.59(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤4-3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-(甲氨基)苯甲酸
向3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-(甲氨基)苯甲酸甲酯(12.5g，33.1mmol)于MeOH(120mL)及H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(4.17g，99.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(150mL)稀释混合物，且用EA(3×50mL)萃取。用1N HCl溶液酸化水相直至pH＝5。随后用EA(3×80mL)萃取混合物，用盐水(3×80mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(11.0g，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.87(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.19-7.08(m,1H),4.16-3.81(m,1H),3.15-3.08(m,2H),2.95-2.88(m,3H),2.88-2.79(m,5H),2.00-1.85(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤5-N-甲基-N-[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]氨基甲酸
叔丁酯
在0℃下向3-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-(甲氨基)苯甲酸(12.5g，34.3mmol)及DIEA(13.3g，103mmol)于t-BuOH(130mL)中的溶液中添加DPPA(11.3g，41.2mmol)。将混合物在90℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。用H2O(200mL)稀释混合物，且用EA(3×80mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相：(0.1％ NH3.H2O)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.4g，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),6.95-6.87(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.76-6.70(m,1H),4.01-3.71(m,1H),3.58(s,3H),3.20-3.06(m,2H),2.81-2.69(m,5H),1.96-1.79(m,2H),1.72-1.56(m,2H),1.42(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 361.2(M+H)+。
步骤6-N-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N甲基-氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向N-甲基-N-[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(5.40g，14.9mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.03g，26.9mmol)。将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(10.2g，26.9mmol，中间物G)于THF(50mL)的溶液添加到以上混合物中。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(80mL)淬灭混合物且真空浓缩以去除THF。随后用EA(3×50mL)萃取混合物，用盐水(2×50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过反相(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.2g，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.18(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.90-6.80(m,3H),5.57-5.45(m,1H),4.89-4.74(m,2H),4.07-3.80(m,1H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.20-3.12(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.88-2.77(m,3H),2.75(s,3H),2.74-2.68(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.98-1.84(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.43(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 592.4(M+H)+。
步骤7-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮
将N-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.70g，4.56mmol)于TFA(30mL)及TfOH(3.8mL)的溶液在60℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。随后用饱和NaHCO3溶液将残余物调整至pH＝3。通过反相(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.6g，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.04-6.97(m,1H),6.96-6.89(m,2H),5.41-5.33(m,1H),3.64(s,3H),3.23-3.17(m,2H),3.15-2.98(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.82-2.69(m,3H),2.68-2.63(m,1H),2.61(s,3H),2.14-2.05(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.83-1.66(m,2H)。
步骤8-N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌
啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.5g，4.04mmol)、TEA(817mg，8.08mmol)于ACN(15.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.32g，6.06mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.01-6.91(m,2H),6.90-6.83(m,1H),5.45-5.27(m,1H),3.97-3.76(m,1H),3.64(s,3H),3.20-3.10(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.74(s,3H),2.73-2.64(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.41(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 472.3(M+H)+。
步骤9-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮
向N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4.00M，6.00mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(430mg，99％产率，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.96(s,1H),7.04-6.97(m,1H),6.97-6.89(m,2H),5.44-5.30(m,1H),3.64(s,3H),3.26-3.14(m,2H),3.14-3.02(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.60-2.56(m,3H),2.19-2.08(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.87-1.69(m,2H),LC-MS(ESI+)m/z 372.2(M+H)+
3-[3-甲基-4-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮(中间物EH)
步骤1-4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-
哌啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.43g，3.51mmol，HCl，中间物EG)及4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(822mg，3.86mmol，CAS#137076-22-3)于THF(40mL)及DMF(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加KOAc(3.44g，35.0mmol)及NaBH(OAc)3(1.49g，7.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(1mL)淬灭混合物，用H2O(30mL)稀释，且用EA(3×50mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩有机液体。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18250*50mm*7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：10％-40％，20min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.92-8.82(m,1H),6.94-6.88(m,2H),5.37(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.41-3.32(m,2H),3.26-3.22(m,2H),2.98-2.88(m,4H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.68-2.66(m,1H),2.25-2.09(m,4H),2.08-1.97(m,3H),1.96-1.90(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.42-1.36(m,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 569.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，175μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(88mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 469.1(M+H)+。
4-甲基苯磺酸2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酯(中间物EI)
在0℃下向2-丙-2-炔氧基乙醇(5g，49.9mmol，CAS#3973-18-0)、4-甲基苯磺酰氯(11.4g，59.9mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(15.1g，149mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用sat.aq.NH4Cl(60mL)淬灭混合物，且用EtOAc(60mL×2)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(8.2g，58.11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82-7.80(m,2H),7.36-7.34(m,2H),4.21-4.18(t,2H),4.12(s,2H),3.74-3.72(m,2H),2.45(s,3H),2.43(s,1H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)
乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物EJ)
将[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-(2-哌嗪-1-基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(0.15g，291μmol，经由中间物BH的步骤1-2合成)、4-甲基苯磺酸2-丙-2-炔氧基乙酯(66.7mg，262μmol，中间物EI)、Cs2CO3(759mg，2.33mmol)，及KI(9.68mg，58.2μmol)于DMF(6mL)的溶液在70℃下搅拌12h。完成后，用水(10mL)淬灭混合物且用EtOAc(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0:1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(0.07g，36％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 597.4(M+H)+。
3-[5-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物EK)
步骤1-N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，12.0mmol)、3-溴丙-1-炔(1.72g，14.4mmol，1.24mL)、TBAI(356mg，962μmol)、KI(299mg，1.81mmol)及KOH(675mg，12.0mmol)于THF(30mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(2.50g，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.05(s,1H),4.22(d,J＝2.4Hz,2H),3.76-3.60(m,8H),3.55(t,J＝5.2Hz,2H),3.35-3.27(m,2H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(849mg，2.96mmol)、3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物J)、Pd(PPh3)2Cl2(311mg，443μmol)、CuI(84mg，443μmol)及TEA(2.69g，26.6mmol，3.70mL)于DMF(15mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过反相(0.1％ FA)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(400mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.33(s,1H),7.21-7.12(m,2H),6.77-6.71(m,1H),5.39(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.68-3.62(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.55-3.47(m,6H),3.35(s,3H),3.07(q,J＝6.0Hz,2H),2.96-2.80(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.37(s,9H)。
步骤3-N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，734μmol)于THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10wt％)及Pd(OH)2/C(300mg，10wt％)。将混合物在20℃下在H2(15psi)气氛下搅拌4hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(270mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.08-6.96(m,2H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(s,1H),5.34(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.69-3.35(m,15H),3.09-3.01(m,2H),2.97-2.81(m,1H),2.77-2.57(m,4H),2.08-1.94(m,1H),1.89-1.71(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤4-3-[5-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，492μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL)。将混合物随后在25℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(220mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.86(s,3H),7.07-6.97(m,2H),6.91-6.84(m,1H),5.40-5.29(m,1H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.59-3.56(m,4H),3.55-3.53(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.33(s,3H),3.02-2.84(m,3H),2.76-2.58(m,4H),2.05-1.97(m,1H),1.87-1.73(m,2H)。
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(4-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)
丁基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物EL)
[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-(2-哌嗪-1-基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(0.5g，971μmol，经由中间物BH的步骤1-2合成)、4-甲基苯磺酸4-丙-2-炔氧基丁酯(246mg，874μmol，CAS#1125737-76-9)、Cs2CO3(1.58g，4.86mmol)，及KI(32.2mg，194μmol)于DMF(10mL)的溶液在70℃下搅拌4h。完成后，用sat.NH4Cl(10mL)淬灭混合物，且用EtOAc(20mL×2)萃取。用盐水(40mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，27％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 615.8(M+H)+。
(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(中间物EM)
向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙胺(0.5g，3.49mmol，CAS#944561-44-8)于DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(389mg，3.84mmol)及氯甲酸苯甲酯(655mg，3.84mmol)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，将反应混合物倒入水(10ml)，随后用DCM(10ml×3)萃取溶液。用盐水(10ml×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化残余物，得到呈白色油状的标题化合物(850mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 278.0(M+H)+。
3-(5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物EN)
步骤1-(2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯
并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(850mg，3.07mmol，中间物EM)于THF(7mL)及ACN(7mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(778mg，920μmol)、Cs2CO3(5.99g，18.4mmol)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.55g，4.60mmol，中间物J)。将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，将反应混合物用水稀释且用DCM(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝6/1至2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.2g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 535.3(M+H)+。
步骤2-3-(5-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-
1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1.2g，2.24mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(2.38g，10wt％)。将混合物在25℃下在H2(15PSI)气氛下搅拌4hr。完成后，过滤反应混合物且随后减压浓缩溶液，得到残余物。通过prep-HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，10％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 405.2(M+H)+。
4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯(中间物EO)
向2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(5g，21.5mmol，CAS#87450-10-0)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(6.53g，64.6mmol)及TosCl(4.51g，23.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物，且用EtOAc(30mL×3)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色油状的标题化合物(6.8g，60％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 386.9(M+H)+。
2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(中间物
EP)
步骤1-2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸
甲酯
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯(6.8g，17.6mmol，中间物EO)于DMF(50mL)中的溶液中添加KI(292mg，1.76mmol)及Cs2CO3(11.5g，35.2mmol)及1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.66g，21.1mmol)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物用水稀释且用EtOAc(60mL×3)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝6/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色油状的标题化合物(3.7g，45％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 341.5(M+H)+。
步骤2-2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸
向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸甲酯(3.7g，10.9mmol)于MeOH(4mL)、THF(4mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.82g，43.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用1M HCl将混合物pH调整至5，随后用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤有机层，减压浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(2.6g)。LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
[(1S,3R)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧
基]乙基]吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(中间物EQ)
向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-甲酸(0.6g，2mmol，中间物EP)于ACN(6mL)中的溶液中添加T3P(3.16g，4.96mmol，50％溶液)及DIEA(1.07g，8.27mmol，1.44mL)及[(1S,3R)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(510mg，1.65mmol，中间物CB)。将混合物在60℃下搅拌12hr。完成后，用水(5mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(6mL×3)萃取。用盐水(6mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝6/1至1/2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(240mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 617.4(M+H)+。
((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-
基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(CAS#2095244-42-9)(中
间物ER)
1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间物ES)
步骤1-11-(苯甲氧基)十一-1-醇
在-10℃在氮气下向NaH(1.17g，29.2mmol，60％分散液于矿物油中)于DMF(30mL)中的悬浮液缓慢添加十一烷-1,11-二醇(5g，26.5mmol，CAS#765-04-8)于DMF(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至25℃且搅拌1h。随后，将反应混合物冷却至0℃，随后逐滴添加BnBr(4.09g，23.9mmol，2.84mL)。使反应混合物升温至25℃且再搅拌16h。完成时，在0℃用饱和NH4Cl水溶液(20mL)对其进行淬灭，用EtOAc(30×3mL)萃取所得混合物，用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE:EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到呈白色胶状的标题化合物(3.7g，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.45-7.17(m,5H),4.44(s,2H),4.32(t,J＝5.2Hz,1H),3.45-3.34(m,4H),1.56-1.48(m,2H),1.40(br t,J＝6.4Hz,2H),1.24(s,14H)。
步骤2-4-甲基苯磺酸11-(苯甲氧基)十一酯
在0℃在N2下向11-(苯甲氧基)十一-1-醇(3.7g，10.1mmol)及TEA(1.43g，14.1mmol，1.97mL)于DCM(19mL)及DMF(19mL)中的溶液中添加TosCl(2.89g，15.2mmol)，随后将混合物在25℃搅拌12h。完成时，在0℃用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应混合物且用DCM(10×3mL)萃取。用盐水(10×3mL)洗合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝25/1至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.3g，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.47-12.04(m,1H),8.28-8.18(m,1H),7.77(s,1H),7.43-7.12(m,5H),4.43(s,2H),4.24-4.07(m,3H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),1.75(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.51(五重峰,J＝6.8Hz,2H),1.22(br s,12H)。
步骤3-1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
在0℃在氮气流下向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(395mg，3.14mmol)及4-甲基苯磺酸11-(苯甲氧基)十一酯(1.3g，2.61mmol)于DMF(7.8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.70g，5.23mmol)及KI(43.4mg，261μmol)。随后将反应物在70℃在氮气气氛下搅拌16h。完成时，用H2O(20mL)反应混合物且用EtOAc(40×3mL)萃取。用盐水(25×3mL)洗有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.3g)。LC-MS(ESI+)m/z 387.7(M+H)+。
步骤4-1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.3g，3.36mmol)于THF(18mL)、H2O(3mL)及MeOH(3mL)中的溶液中添加LiOH(161mg，6.73mmol)，随后将混合物在40℃搅拌16h。完成时，用H2O(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10×3mL)萃取。通过添加2MHCl将水相pH调整至3至4，随后用EtOAc(10×3mL)萃取混合物。用盐水(10×3mL)洗合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈白色固体的标题化合物(0.7g)。LC-MS(ESI+)m/z373.4(M+H)+。
11-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡
唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)十一-4-甲基苯磺酸酯(中间物ET)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-
甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯
向1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酸(650mg，1.74mmol，中间物ES)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)环戊酯(357mg，1.16mmol，中间物U)于ACN(13mL)中的溶液中添加DIEA(749mg，5.80mmol)及T3P(1.48g，2.32mmol，50％溶液)，随后将混合物在80℃下搅拌16h。完成后，用H2O(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10×3mL)萃取。用盐水(10×3mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过re-MPLC(水(0.225％FA)-ACN)纯化粗产物，得到呈黄色液体状的标题化合物(160mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 663.5(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(11-羟基十一基)-1H-吡
唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯
在H2(15PSI)下向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(苯甲氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(130mg，196μmol)于EtOH(2mL)的溶液添加Pd/C(13mg，35.3μmol，10wt％)。随后将混合物在25℃下搅拌17h。完成后，过滤及浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(75mg)。LC-MS(ESI+)m/z 573.9(M+H)+。
步骤3-4-甲基苯磺酸11-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧
基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)十一酯
向异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(11-羟基十一基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(50mg，87.3μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(26.5mg，261μmol)。随后4-甲基苯磺酰氯(19.9mg，104μmol)添加且将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用NaHCO3(aq,20mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg)。LC-MS(ESI+)m/z 727.5(M+H)+。
2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(中间物
EU)
步骤1-2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸
酯
在0℃下在氮气流下向4-甲基苯磺酸2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(3.7g，11mmol，经由中间物BE的步骤1合成)及2-(2-羟苯基)乙酸酯(1.98g，11.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17.6g，54.0mmol)及KI(179.3mg，1.08mmol)。随后将反应物在60℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入水(70mL)中且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:25洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.2g，60.5％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 359.1(M+Na)+。
步骤2-2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸
在20℃下在氮气流下向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙酸甲酯(2.2g，6.54mmol)于THF(22mL)、甲醇(11mL)及H2O(11mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.10g，26.1mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入冰水(50mL)且通过2N盐酸酸化至pH＝4。随后用乙酸乙酯(70mL×2)萃取混合物。用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，随后过滤，得到滤液且浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.5g)。LC-MS(ESI+)m/z 345.1(M+Na)+。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(1-(叔丁基)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧 基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物EV)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(1-(叔丁基)-5-(2-(2-(2-(2-(2-(丙-2-炔-
1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯
在0℃下在氮气流下向2-[2-[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙酸(0.5g，1.55mmol，中间物EU)及[(1S,3R)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(478mg，1.55mmol，中间物CB)于ACN(10mL)中的溶液中添加T3P(2.96g，4.65mmo,50％溶液)及DIEA(1.00g，7.76mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入水(15mL)中且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:30洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.7g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(s,1H),5.15(br s,1H),4.65(br s,1H),4.26-4.17(m,4H),3.96-3.87(m,2H),3.86-3.74(m,3H),3.72-3.51(m,7H),3.47-3.39(m,2H),3.08(五重峰,J＝8.4Hz,1H),2.54-2.36(m,2H),2.03-1.75(m,5H),1.32(s,8H),1.16(dd,J＝3.1,6.4Hz,6H)。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-((3S)-5-(1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-
1H-吡唑-5-甲酰氨基)吡唑啶-3-基)环戊酯(中间物EW)
向1-甲基-3-((壬-8-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(150mg，539μmol，中间物AR)及(1S,3R)-3-((3S)-5-氨基吡唑啶-3-基)环戊基异丙基氨基甲酸酯(166mg，539μmol，中间物ED)于MeCN(3mL)中的溶液中添加DIEA(348mg，2.69mmol)及T3P(1.03g，1.62mmol，50％溶液)。随后将混合物在60℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(2mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(2mL×3)萃取。用盐水(2mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/4至1/3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，30％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 569.5(M+H)+。
4-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-
3-甲基苯-1-磺酰氯(中间物EX)
步骤1-2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-6-溴-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,
3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg，1.46mmol，CAS#1016636-76-2)及4-(苯甲硫基)-2-甲基苯胺(502mg，2.19mmol，中间物M)于IPA(10mL)中的溶液中添加TFA(1.66g，14.6mmol)，随后将混合物在80℃下搅拌12hr。完成后，用NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(25mL×3)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(440mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.40(s,1H),8.88(s,1H),7.43-7.20(m,8H),5.82-5.62(m,1H),4.23(s,2H),2.55(s,3H),2.17(s,3H),2.10-2.04(m,2H),1.62(br s,4H),1.40(br s,2H)；LC-MS(ESI+)m/z536.9(M+H)+。
步骤2-4-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯
在0℃下向2-((4-(苯甲硫基)-2-甲基苯基)氨基)-6-溴-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg，747μmol)于AcOH(10mL)及HCl(0.3mL)的溶液添加NCS(399mg，2.99mmol)，随后将混合物在0-25℃下搅拌30min。完成后，用水(20mL)淬灭反应混合物且用DCM(10mL×3)萃取。用盐水(25mL×3)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(300mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.45(s,1H),8.89(s,1H),7.48(s,1H),7.44-7.35(m,2H),5.83-5.72(m,1H),2.55(s,3H),2.23(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.99(s,2H),1.91(s,1H),1.77-1.62(m,4H),1.51-1.39(m,2H),1.26-1.13(m,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 513.2(M+H)+。
3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基氨基甲酸苯甲酯(中间物EY)
向3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-胺(3g，12.97mmol，CAS#1013921-36-2)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.44g，14.3mmol)。在0℃下将氯甲酸苯甲酯(2.43g，14.3mmol)的溶液添加到混合物中。将混合物在0-20℃下搅拌12h。完成后，通过添加NaHCO3(sat.,aq，20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(30mL×2)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化粗产物，得到呈白色胶状的标题化合物(4.4g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.28(m,5H),7.24(br t,J＝5.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.13(d,J＝2.4Hz,2H),3.55-3.52(m,4H),3.50(s,8H),3.44-3.38(m,3H),3.19-3.08(m,2H)。
3-(5-(1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物EZ)
步骤1-(15-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-5-基)-3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氨基甲酸苯甲酯
在N2下向3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基氨基甲酸苯甲酯(2.2g，6.02mmol，中间物EY)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.05g，9.03mmol，中间物J)于THF(10mL)及ACN(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(1.53g，1.81mmol)及Cs2CO3(11.8g，36.1mmol)。将混合物在20-60℃下搅拌12h。完成后，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAC(30mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：28％-55％，18min)纯化残余物，得到呈白色胶状的标题化合物(2.56g，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.37-7.29(m,6H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.11(m,2H),5.39(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.39(s,2H),3.66-3.61(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.54-3.48(m,8H),3.41(t,J＝6Hz,2H),3.34(s,3H),3.14(q,J＝5.6Hz,2H),2.94-2.83(m,1H),2.76-2.57(m,2H),2.08-2.00(m,1H)。
步骤2-3-(5-(1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-
1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在N2下向N-[2-[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(1g，2mmol)于THF(5mL)中的溶液添加Pd/C(400mg，642μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将反应物在20℃下在H2气氛(15PSI)下搅拌17h。完成后，过滤混合物且浓缩，得到呈白色胶状的标题化合物(690mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.97(m,1H),7.77(br s,1H),7.44(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),7.05-6.97(m,1H),6.90-6.80(m,1H),5.33(br dd,J＝5.2,12.6Hz,1H),4.81(br dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.54-3.45(m,8H),3.39(br d,J＝4.4Hz,2H),3.34(br s,3H),2.70-2.58(m,3H),2.18(s,1H),2.04-1.93(m,1H),1.81(br s,2H),1.36(s,2H)。
异丙基氨基甲酸(1S,3R)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(十一-10-炔-1-基)-1H-吡唑-4-
甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物FA)
在20℃下向1-十一-10-炔基吡唑-4-甲酸(500mg，1.91mmol，中间物Y)及[(1S,3R)-3-(5-氨基-1-叔丁基-吡唑-3-基)环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(490mg，1.59mmol，中间物CB)于ACN(8mL)中的溶液中以一份逐滴添加DIEA(1.03g，7.94mmol，1.38mL)及T3P(3.03g，4.76mmol)。随后将混合物在60℃下搅拌10h。完成后，将反应混合物倒入冰水(10mL)且用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(4gSilica FlashColumn，洗脱剂0至30％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(325mg，37％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 553.4(M+H)+。
(2S,4R)-1-((S)-14-氨基-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四-1-
酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(中间物FB)
步骤1-((S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)
吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(233mg，542μmol，CAS#1448189-80-7)、2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(200mg，651μmol，CAS#462100-06-7)、DIEA(350mg，2.71mmol)及HATU(247mg，651μmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用水(10mL)淬灭混合物，且用DCM(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH＝10:1至2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(380mg，88％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 620.4(M+H)+。
步骤2-(2S,4R)-1-((S)-14-氨基-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十
四-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)吡咯烷-2-甲酰胺
((S)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g，260μmol)于HCl/二噁烷(2mL)在25℃下搅拌10min。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08-11.04(m,1H),9.51(s,1H),8.73(s,1H),7.77-7.60(m,5H),7.02-6.84(m,3H),6.34-6.31(d,J＝9.2,1H),5.69-564(m,1H),5.35-5.30(m,1H),3.50-3.48(m,6H),3.47-3.41(m,5H),3.37-3.30(m,6H),2.90(s,2H),2.63-2.52(m,4H),2.32(s,3H),1.81-1.78(m,5H),1.64-1.43(m,6H)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙
酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-
2-甲酰胺(中间物FC)
步骤1-N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-
基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧
基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向2-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(568mg，1.62mmol，CAS#876345-13-0),(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(580mg，1.35mmol，CAS#1448189-80-7)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(870mg，6.74mmol)及HATU(614.64mg，1.62mmol)。将混合物随后在25℃下搅拌2hr。完成后，在0℃下用水20mL淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐溶液(10mL×3)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.01-8.96(m,1H),8.59(br t,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.36(m,4H),7.36-7.36(m,1H),6.73(br t,J＝4.8Hz,1H),5.15(d,J＝3.6Hz,1H),4.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.37-4.36(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.01-3.90(m,2H),3.70-3.43(m,16H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.04(q,J＝5.6Hz,2H),2.46-2.43(m,3H),2.06(br dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),1.90(ddd,J＝4.0,8.4,12.8Hz,1H),1.36(s,9H),0.99-0.89(m,9H)；LC-MS(ESI+)m/z 764.4(M+H)+。
步骤2-(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧
基]乙酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡
咯烷-2-甲酰胺
向N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，524μmol)于DCM(2mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4mL，4M)，随后将混合物在25℃下搅拌1.5h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，55％产率，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.02(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H),8.04-7.75(m,3H),7.52-7.46(m,1H),7.40(s,4H),4.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),4.36(br s,1H),4.30-4.21(m,1H),3.98(s,2H),3.63-3.57(m,8H),3.56-3.52(m,8H),2.98-2.92(m,2H),2.45(s,3H),2.13-2.01(m,1H),1.90(ddd,J＝4.4,8.8,13.2Hz,1H),0.98-0.91(m,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 664.3(M+H)+。
3-[5-[3-(2-叠氮基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二
酮(中间物FD)
步骤1-3-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
向2-丙-2-炔氧基乙醇(500mg，4.99mmol，CAS#3973-18-0)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.03g，5.99mmol，中间物J)于ACN(10mL)及THF(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(845mg，999μmol)及Cs2CO3(4.88g，14.9mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌12h。完成后，用NH4Cl溶液(20mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.1(s,1H),7.33(s,1H),7.20-7.09(m,2H),5.39(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.78-4.52(m,1H),4.39(s,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.53(m,3H),3.34(s,4H),2.77-2.56(m,4H)；LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
步骤2-3-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮
在H2下向3-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(550mg，1.5mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加PtO2(69.9mg，308μmol)，将混合物在25℃下搅拌2h。完成后，用硅藻土过滤反应混合物。减压浓缩有机相。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08(s,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.33(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),4.63-4.51(m,1H),3.51(q,J＝5.6Hz,2H),3.44-3.35(m,4H),3.30(s,3H),2.95-2.84(m,1H),2.75-2.57(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.86-1.76(m,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 362.0(M+H)+。
步骤3-4-甲基苯磺酸2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-5-基]丙氧基]乙酯
在0℃下在N2下向3-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150mg，415μmol)及TEA(126mg，1.25mmol，173μL)于DCM(3mL)中的溶液中添加TosCl(119mg，623μmol)及DMAP(10.1mg，83.0μmol)。随后将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，在0℃下用NaHCO3溶液(30mL)淬灭反应混合物且用DCM(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(179mg，84％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.92(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.17-4.10(m,2H),3.58-3.50(m,2H),3.30(br s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.53-2.51(m,2H),2.40(s,3H),2.05-1.99(m,1H),1.79-1.67(m,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 516.4(M+H)+。
步骤4-3-[5-[3-(2-叠氮基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2,6-二酮
在0℃下在N2下向4-甲基苯磺酸2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙酯(170mg，330μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaN3(23.6mg，362μmol)。将混合物随后在40℃下搅拌12h。完成后，在0℃下将反应物倒入NaHCO3溶液(10mL)且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(70mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 387.1(M+H)+。
6-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物FE)
步骤1-6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(10g，46.8mmol，CAS#1147557-97-8)、2-溴乙酸叔丁酯(13.7g，70.3mmol)及硫酸氢四丁基铵(1.59g，4.69mmol)于甲苯(10mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(9.38g，234mmol)且将混合物在rt下搅拌12hr。完成后，在0℃下用NH4Cl水溶液100mL淬灭反应混合物，且随后用H2O(100mL)稀释且用EtOAc(150mL×2)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(11g，72％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.92-3.84(m,1H),3.83-3.77(m,6H),2.47-2.35(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.40(s,9H),1.35(s,9H)；LC-MS(ESI+)m/z 328.2(M+H)+。
步骤2-6-(2-羟基乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(10g，30.5mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.32g，61.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，在0℃下用H2O(4mL)及NaOH(15％，4mL)淬灭反应混合物，且随后在25℃下搅拌30min。随后过滤混合物并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(5g)。LC-MS(ESI+)m/z258.2(M+H)+。
步骤3-6-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-羟基乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5g，20mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(5.90g，58.2mmol)、TosCl(4.45g，23.3mmol)及DMAP(474mg，3.89mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，且随后用H2O(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.8g，22.％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.2(M+H)+。
3-(5-(1-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,
3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物FF)
步骤1-6-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300mg，876μmol，中间物DB)及6-[2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(360mg，876μmol，中间物FE)于ACN(3mL)中的溶液中添加K2CO3(605mg，4.38mmol)及KI(14.5mg，87.6μmol)。将混合物在60℃下搅拌12h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，15％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 582.4(M+H)+。
步骤2-3-(5-(1-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-
氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向6-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg，140μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(15.6mg，137μmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(75mg，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 482.4(M+H)+。
4-丙-2-炔基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(中间物FG)
向1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(400mg，1.56mmol，CAS#930785-40-3)、K2CO3(646mg，4.68mmo)于THF(40mL)中的溶液中添加3-溴丙-1-炔(243mg，1.64mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌24hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用H2O(30mL)稀释残余物，且用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×15mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82-3.65(m,4H),3.27(d,J＝2.4Hz,2H),3.22-3.10(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.37(s,2H),2.29-2.26(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.53-1.45(m,11H)。
3-(4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二
酮(中间物FH)
步骤1-3-(4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-
2,6-二酮
在60℃下向1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-甲醛(7.00g，24.3mmol，中间物BZ)及HOAc(4.39g，73.1mmol)于DMF(50mL)及THF(50mL)中的溶液中逐份添加NaBH3CN(6.13g，97.4mmol)，随后将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，用5mL水淬灭反应物且过滤且浓缩滤液。通过反相(FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.00g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.13-6.89(m,3H),5.38(d,J＝5.4,12.4Hz,1H),4.74(s,2H),3.62(s,3H),2.95-2.86(m,1H),2.78-2.60(m,2H),2.10-1.95(m,1H)。
步骤2-3-(4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-
2,6-二酮
向3-[4-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(5.00g，17.2mmol)及吡啶(273mg，3.46mmol)于THF(30mL)及DCM(30mL)中的溶液中添加SOCl2(6.17g，51.8mmol)，随后将混合物在20℃下搅拌12hr。完成后，浓缩反应物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.00g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.19-6.99(m,3H),5.32(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.65(s,3H),2.92-2.80(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.10-1.98(m,1H)。
4-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物FI)
步骤1-4-(1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(5g，20mmol，CAS#19099-93-5)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.77g，21.4mmol，CAS#57260-71-6)于DMSO(25mL)及THF(25mL)中的溶液中添加KOAc(6.31g，64.31mmol)分子筛(1g)及HOAc(3.86g，64.3mmol)，且将混合物在0℃下搅拌30min。随后添加NaBH(OAc)3(13.63g，64.31mmol)且将混合物在0-20℃下搅拌12h。在0℃下用H2O(50mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(50mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。用sat.NaCl(50mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(4g，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.45-7.22(m,7H),5.06(s,3H),4.01(br d,J＝13.2Hz,2H),3.78-3.59(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.06(br s,1H),2.92-2.63(m,2H),2.41(br s,5H),1.91(s,1H),1.71(br d,J＝12.2Hz,3H),1.38(s,9H),1.33-1.20(m,4H)；LC-MS(ESI+)m/z 404.5(M+H)+。
步骤2-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，300μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(28.2mg，247μmol)。将混合物在25℃下搅拌4hr。过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(70mg)。LC-MS(ESI+)m/z 304(M+H)+
步骤3-4-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.3g，7.6mmol)及3-溴丙-1-炔(811.63mg，6.82mmol，CAS#106-96-7)于ACN(25mL)中的溶液中添加K2CO3(10.4g，75.8mmol)。将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌10h。在25℃下用H2O(25mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(25mL)稀释且用EtOAc(25mL×3)萃取。用sat.NaCl(25mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.20(s,2H),7.37-7.33(m,3H),5.76(s,1H),5.12-5.00(m,2H),4.62-4.46(m,1H),4.01(br d,J＝13.0Hz,2H),3.53(br s,1H),3.23(d,J＝2.4Hz,1H),2.94-2.71(m,3H),2.45(br s,5H),1.75(br d,J＝10.4Hz,3H),1.29(dq,J＝3.8,11.8Hz,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 342.4(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-(3-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物FJ)
步骤1-4-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(270mg，790μmol，中间物FI)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(320mg，948μmol，中间物J)于THF(1.5mL)及ACN(1.5mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(200mg，237μmol)及Cs2CO3(1.29g，3.95mmol)。将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌12h。完成后，在0℃下用NH4Cl(5mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(5mL)稀释且用EtOAc(5mL×3)萃取。用sat.NaCl(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(380mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.11(s,1H),8.14(s,1H),7.43-7.27(m,6H),7.19-7.06(m,2H),5.38(dd,J＝5.3,12.8Hz,1H),5.05(s,2H),4.01(br d,J＝13.0Hz,3H),3.48(s,5H),2.93-2.73(m,4H),2.73-2.58(m,3H),2.44-2.30(m,2H),2.10-1.94(m,1H),1.75(br d,J＝11.2Hz,2H),1.28(dq,J＝4.0,11.8Hz,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-5-(3-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基)-2,3-二氢-
1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向4-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(310mg，520μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(548mg，517μmol，10wt％)。将混合物在20℃下在H2气氛下搅拌4h。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：0％-20％，10min)纯化残余物，得到呈白色油状的标题化合物(80mg，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.4(M+H)+。
3-(4-(3-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-4-基)丙基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二
氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物FK)
步骤1-4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
向4-丙-2-炔基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(450mg，1.53mmol，中间物FG)、3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(344mg，1.02mmol，中间物H)于DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(143mg，203μmol)、CuI(38.8mg，203μmol)及Cs2CO3(1.33g，4.08mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩。通过反相：(0.1％ FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.20-7.09(m,2H),7.06-6.99(m,1H),5.47-5.32(m,1H),3.70-3.62(m,5H),3.61-3.54(m,4H),3.11-2.99(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.43-2.35(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.89-1.75(m,2H),1.46-1.28(m,13H),LC-MS(ESI+)m/z 552.4(M+H)+。
步骤2-4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙
基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯
向4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(100mg，181μmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg)及Pd(OH)2/C(50mg)。将反应混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌3hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.00-6.93(m,2H),6.92-6.88(m,1H),5.43-5.31(m,1H),3.64-3.59(m,3H),3.57(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.96-2.83(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.32-2.25(m,3H),2.24-2.19(m,2H),2.05-1.96(m,1H),1.85-1.68(m,5H),1.45-1.40(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤3-3-[3-甲基-4-[3-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-4-基)丙基]-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(100mg，179μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4.00M，3.00mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(88.0mg，99％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z456.2(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
(中间物FL)
步骤1-4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-
炔氧基]
哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃下在N2下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(350mg，1.04mmol，中间物J)及4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(371mg，1.55mmol，经由中间物FW的步骤1合成)于DMF(20mL)的混合物一次性添加Pd(PPh3)2Cl2(72.6mg，103μmol)、CuI(39.4mg，207μmol)、Cs2CO3(1.35g，4.14mmol)及分子筛(200mg，1.04mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，通过在25℃下添加水(0.5mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),4.43(s,2H),3.85-3.72(m,3H),3.43(s,3H),3.18-3.09(m,2H),3.01-2.92(m,1H),2.90-2.67(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.47(s,9H)；LC-MS(ESI+)m/z 519.3(M+Na)+。
步骤2-4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，604μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)及Pd(OH)2/C(50mg，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫三次。将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),6.95-6.85(m,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.49-3.42(m,6H),3.15-3.05(m,2H),2.99-2.82(m,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,3H),2.28-2.19(m,1H),1.95-1.77(m,4H),1.53(d,J＝8.8Hz,2H),1.47(s,9H)；LC-MS(ESI+)m/z 401.0(M+H-100)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(4-哌啶基氧基)丙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮
在25℃下向4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，539μmol)于DCM(4mL)的混合物添加TFA(1.84g，16.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(162mg，58％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 401.0(M+H)+。
6-(2-氨基乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物FM)
步骤1-6-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸
叔丁酯
向6-[2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.8g，4.4mmol，中间物FE)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(1.22g，6.56mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(20mL)反应混合物，且随后减压过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(1g)。LC-MS(ESI+)m/z 387.1(M+H)+。
步骤2-6-(2-氨基乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(400mg，1mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(259mg，5.18mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。完成后，通过在20℃下自DCM(10mL)再结晶纯化残余物，且随后过滤并减压浓缩，得到残余物。通过在0℃下自DCM(10mL)再结晶纯化残余物，且随后过滤并减压干燥，得到呈黄色油状的标题化合物(240mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 257.1(M+H)+。
N-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)乙基)-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶
并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰胺(中间物FN)
步骤1-6-(2-(4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-氨基乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，800μmol，中间物FM)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(302mg，2.34mmol)及4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(353mg，780μmol，中间物CW)。将混合物在20℃下搅拌10min。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(400mg)。LC-MS(ESI+)m/z 673.3(M+H)+。
步骤2-6-(2-(4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-
3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在N2下向6-[2-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500mg，742μmol)及TEA(191mg，1.90mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(191.98mg，1.90mmol)及Pd/C(10wt％，500mg)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。随后将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg)。LC-MS(ESI+)m/z 639.4(M+H)+。
步骤3-N-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)乙基)-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二
氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰胺
向6-[2-[[4-[(8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg，234.82μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(693mg，6.08mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。完成后，减压过滤反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 539.2(M+H)+。
(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)丙炔醛(中间物FO)
步骤1 -3-(5-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-
2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3g，8.87mmol，中间物J)、叔丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷(4.53g，26.6mmol)、TEA(4.49g，44.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.03g，887μmol)及CuI(337mg，1.77mmol)于DMSO(50mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在85℃下在N2气氛下搅拌12h。完成后，用H2O(200mL)稀释反应混合物且用EtOAc(200mL×2)萃取。用NaCl水溶液(200mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2g，50％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 428.2(M+H)+。
步骤2-3-(5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-[5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-炔基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300mg，700μmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(532mg，3.51mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，在0℃下用HCl(1M，10mL)淬灭反应混合物，且随后用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。用NaCl水溶液(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg)。LC-MS(ESI+)m/z 314.1(M+H)+。
步骤3-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)丙炔醛
在0℃下向3-[5-(3-羟基丙-1-炔基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200mg，638μmol)于DCM(5mL)及DMSO(2mL)中的溶液中添加DMP(541mg，1.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(20mL)稀释反应混合物且用EA(20mL×3)萃取。用NaCl水溶液(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg)。LC-MS(ESI+)m/z 312.1(M+H)+。
9-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(中间物FP)
步骤1-9-羟基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下将9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(3g，10mmol，CAS#873924-08-4)于THF(30mL)的溶液以数份添加NaBH4(636mg，16.8mmol)，随后将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(10mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3g，99％产率)。
步骤2-9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下向9-羟基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(3g，11.1mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(668mg，16.7mmol，60％分散液于矿物油中)，且将混合物在0℃下搅拌1h。随后添加2-溴乙酸叔丁酯(3.26g，16.7mmol，2.47mL)且将混合物在0-20℃下搅拌2h，完成后，在20℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc10mL稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(1.4g，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.95(s,2H),3.26(br s,5H),1.70-1.63(m,3H),1.57(br dd,J＝4.0,10.0Hz,4H),1.41(s,9H),1.38(s,9H),1.29-1.22(m,5H)。
步骤3-9-(2-羟基乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下向9-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.4g，3.7mmol)于THF(15mL)的溶液添加LiAlH4(207mg，5.48mmol)，随后将混合物在0℃下在N2气氛下搅拌2h。完成后，在0℃下用H2O(0.01mL)及15％ NaOH水溶液(0.1mL)淬灭反应混合物。随后过滤混合物并减压浓缩，得到呈无色胶状的标题化合物(700mg，61％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.51(t,J＝5.2Hz,1H),3.49-3.46(m,1H),3.48-3.37(m,3H),3.29-3.22(m,5H),1.67(br dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),1.57(br d,J＝10.4Hz,3H),1.38(s,9H),1.36-1.32(m,4H),1.18-1.11(m,4H)。
步骤4-9-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下向9-(2-羟基乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(700mg，2.23mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(677mg，6.69mmol)及4-甲基苯磺酰氯(637mg，3.35mmol)，随后将混合物在20℃下搅拌12h。完成后，在20℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(430mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.11-4.08(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.29-3.21(m,5H),2.42(s,3H),1.63-1.46(m,5H),1.38(s,9H),1.31-1.27(m,2H),1.25-1.21(m,3H),1.11-1.02(m,2H)。
9-(2-氨基乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(中间物FQ)
步骤1-9-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲
酸叔丁酯
9-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，428μmol，中间物FP)及1,3-二氧代异吲哚啉-2-氯化钾(119mg，642μmol)于DMF(1mL)的溶液在50℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，过滤且用H2O(20mL)洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(120mg，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 465.1(M+Na)+。
步骤2-9-(2-氨基乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向9-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，270μmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(102mg，2.04mmol)，随后将混合物在50℃下搅拌2h。完成后，过滤且真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.36-3.33(m,3H),3.29-3.24(m,6H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),1.72-1.64(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.38(s,9H),1.36-1.32(m,3H),1.28-1.23(m,3H),1.18-1.09(m,2H)。
N-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一-9-基氧基)乙基)-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡
啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰胺(中间物FR)
步骤1-9-(2-(4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)
氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向9-(2-氨基乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，384μmol，中间物FQ)及DIEA(397mg，3.07mmol)、4A MS(100mg，384μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(191mg，422μmol，中间物CW)，随后将混合物在25℃下搅拌10min。完成后，在20℃下用H2O(2mL)淬灭反应混合物，且用DCM(2mL×3)萃取。用盐水(2mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg)。LC-MS(ESI+)m/z729.2(M+H)+。
步骤2-9-(2-(4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-
3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向Pd/C(500mg，471μmol，10wt％)于THF(3mL)中的溶液中添加DIEA(106mg，822μmol，143μL)及9-(2-(4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，411μmol)。随后将混合物在20℃下在H2气氛(15PSI)下搅拌2h。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(120mg)。LC-MS(ESI+)m/z 695.2(M+H)+。
步骤3-N-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一-9-基氧基)乙基)-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-
二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰胺
将9-(2-(4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，170μmol)于DCM(5mL)及HCl/二噁烷(4M，1mL)的溶液在25℃下搅拌1h。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg)。LC-MS(ESI+)m/z 595.2(M+H)+。
3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)丙醛(中间物FS)
步骤1-3-[5-(3-羟基丙-1-烯基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二
酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物J)及丙-2-烯-1-醇(350mg，6.03mmol)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加P(t-Bu)3(1.20g，591μmol，10wt％)、Pd2(dba)3(270mg，295μmol)及DIPEA(496mg，3.84mmol)。将混合物在20℃下在N2下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相色谱(0.1％ FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(750mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),11.08(s,1H),9.80-9.62(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.93(m,1H),6.96-6.83(m,1H),5.41-5.25(m,1H),3.31(s,3H),2.94-2.89(m,2H),2.81-2.76(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
步骤2-3-[5-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向3-[5-[(E)-3-羟基丙-1-烯基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(750mg，2.38mmol)于THF(30.0mL)中的溶液中添加PtO2(54.0mg，237μmol)。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌16小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过反相色谱(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.06-6.96(m,2H),6.90-6.82(m,1H),5.38-5.27(m,1H),3.45-3.42(m,2H),3.33(s,3H),2.98-2.78(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.64-2.60(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.83-1.66(m,2H)。
步骤3-3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙醛
向3-[5-(3-羟丙基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(220mg，693μmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加DMP(352mg，831μmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，用饱和Na2S2O3(30mL)淬灭混合物且用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 316.1(M+H)+。
8-环戊基-2-((2-甲基-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7
(8H)-酮(中间物FT)
步骤1-4-((4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨
基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90.3mg，485μmol，CAS#143238-38-4)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(285mg，2.21mmol)及分子筛(200mg)，随后4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(200mg，441μmol，中间物CW)添加且将混合物在20℃下搅拌30min。过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(100mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 603.5(M+H)+。
步骤2-4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-
甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-((4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，298μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TEA(90.6mg，895μmol)及Pd/C(316mg，298μmol)。将混合物在20℃下在H2气氛(15PSI)下搅拌4h。过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，59％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 569.3(M+H)+。
步骤3-8-环戊基-2-((2-甲基-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]
嘧啶-7(8H)-酮
将4-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，175μmol)于HCl/二噁烷(1mL)的溶液在20℃下搅拌20min。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈橙色固体状的标题化合物(70mg)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-
基)己-5-炔醛(中间物FU)
步骤1-3-(5-(6-羟基己-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向己-5-炔-1-醇(483mg，4.93mmol)(CAS#928-90-5)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2g，5.91mmol，中间物J)于ACN(10mL)及THF(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(1.25g，1.48mmol)及Cs2CO3(8.03g，24.6mmol)。随后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌12h。完成后，在0℃下用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。用sat.NaCl(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(1.3g，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 356.2(M+H)+。
步骤2-6-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-5-基)己-5-炔醛
在0℃下向3-(5-(6-羟基己-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，562μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(358mg，844μmol)。将混合物在0-20℃下搅拌12hr。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，且随后用Na2SO3(10mL)稀释且用DCM(10mL×3)萃取。用NaHCO3(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(15gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以20mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，40％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)+。
(1S,3R)-3-(5-(1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)- 1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯(中间物FV)
向(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊基吡咯烷-1-甲酸酯(200mg，624.16μmol，中间物CK)及1-(3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酸(185.2mg，567.4μmol，中间物CI)于ACN(5mL)中的溶液中添加DIEA(734mg，5.67mmol)及T3P(1.7g，2.6mmol，50％溶液)，且将混合物在80℃下搅拌41h。完成后，用H2O(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(7mL×2)萃取。用盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.58(d,J＝2Hz,1H),7.01(s,1H),6.00(s,1H),5.05-4.97(m,1H),4.66(t,J＝5.6Hz,2H),4.12(d,J＝2.4Hz,2H),3.73(t,J＝5.6Hz,2H),3.54-3.50(m,4H),3.47-3.46(m,3H),3.45(s,4H),3.40(t,J＝2.4Hz,1H),3.22(br t,J＝6.4Hz,5H),3.07-3.01(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.81-1.69(m,8H),1.51(s,9H)。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物FW)
步骤1-4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，CAS#109384-19-2)于无水THF(10mL)中的溶液中冷却至0℃，且之后添加NaH(477mg，11.9mmol，60％油分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后，添加3-溴丙-1-炔(1.18g，9.94mmol，856μL)。将所得反应混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用水(1mL)淬灭反应混合物，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.38g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22(d,J＝2.4Hz,2H),3.84-3.75(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.93-1.82(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2-4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-
炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300mg，887μmol，中间物H)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(318mg，1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(124mg，177μmol)、CuI(33.8mg，177μmol)、分子筛(400mg)及Cs2CO3(1.16g，3.55mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液真空脱气且用N2吹扫若干次且随后在N2下加热至80℃持续2小时。完成后，真空浓缩反应混合物以去除DMF。用EA(50mL)及水(20mL)稀释残余物。之后，分离有机层且用盐水(5mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(222mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.76-3.66(m,6H),3.09-3.03(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.83-1.78(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.39(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z441.2(M+H-56)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
向4-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.02mmol)于DCM(30mL)的混合物添加TFA(23.1g，202mmol，15mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.50g，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-
二酮(中间物FY)
步骤1-4-(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸酯(10.0g，50.2mmol，CAS#1214353-57-7)及叔丁哌嗪-1-甲酸甲酯(11.2g，60.3mmol，CAS#143238-38-4)于ACN(100mL)中的溶液中添加DIPEA(19.5g，151mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。将残余物溶解于水(200mL)中，随后用EA(2×200mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(18.3g，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.74-7.68(m,1H),3.83(s,3H),3.40-3.35(m,4H),2.88-2.84(m,4H),1.41(s,9H)。
步骤2-4-(2-氨基-3-甲氧羰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.0g，46.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(2.00g，10wt％)。将反应混合物在20℃下在H2气氛(15Psi)下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.2g，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),6.61(t,J＝7.6Hz,1H),6.24(br s,2H),4.28-3.95(m,2H),3.87(s,3H),3.16-2.84(m,4H),2.80-2.55(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤3-4-[3-甲氧羰基-2-(甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(2-氨基-3-甲氧羰基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.0g，44.7mmol)于1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(40mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(9.54g，58.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，用水(200mL)稀释混合物，随后用EA(2×200mL)萃取。用盐水(2×200mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(15.0g，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-7.90(m,1H),7.46(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.55-3.45(m,4H),2.87(s,3H),2.80-2.74(m,4H),1.42(s,9H)。
步骤4-3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸
向4-[3-甲氧羰基-2-(甲氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.0g，40.1mmol)于H2O(20mL)及MeOH(140mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaOH(4.81g，120mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。用水(200mL)稀释残余物，且用EA(100mL)萃取。丢弃有机层。用HCl(1N)将水相酸化至pH＝3-5，且用EA(2×100mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。用MeOH/H2O(1:10，100mL)湿磨残余物且过滤。真空干燥滤饼，得到)呈白色固体状的标题化合物(9.60g，71％产率。LC-MS(ESI+)m/z336.1(M+H)+。
步骤5-4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-2-(甲氨基)苯甲酸(9.60g，28.6mmol)及DIPEA(11.1g，85.9mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液中添加DPPA(7.88g，28.6mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。用水(200mL)稀释残余物，且用EA(2×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层且真空浓缩。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.35g，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),6.94-6.87(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.75(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),4.06-3.80(m,2H),3.55(s,3H),3.20-2.87(m,4H),2.76-2.56(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤6-4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，9.93mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.67g，14.9mmol)。1hr之后，且添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(4.54g，11.9mmol，中间物G)于THF(20mL)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3hr。完成后，用FA将混合物酸化至pH＝3-5，用水(300mL)稀释，随后用EA(2×300mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层且真空浓缩。通过反相快速(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.90g，70％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 564.3(M+H)+。
步骤7-3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.90g，6.92mmol)于TFA(40mL)中的溶液中添加TfOH(5mL)。将反应混合物在65℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈蓝色固体状的标题化合物(1.70g，63％产率，FA盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.06-6.99(m,1H),6.96-6.92(m,2H),5.36(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.35-3.25(m,4H),3.16-2.97(m,4H),2.91-2.82(m,1H),2.76-2.57(m,2H),2.05-1.93(m,1H)。
1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯
基)磺酰基)哌啶-4-甲醛(中间物FZ)
步骤1-6-氯-8-环戊基-2-((4-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)氨
基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-哌啶基甲醇(530mg，4.61mmol，CAS#6457-49-4)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIEA(2.71g，20.9mmol，3.65mL)、分子筛(2g)及4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(1.9g，4.19mmol，中间物CW)。将混合物在20℃下搅拌30min。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(40gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以100mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 532.1(M+H)+。
步骤2-8-环戊基-2-((4-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)吡
啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-氯-8-环戊基-2-((4-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，200μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加TEA(57.0mg，563μmol)及Pd/C(1g，943μmol，10wt)。随后将混合物在20℃下在H2气氛下搅拌4h。完成后，过滤反应混合物并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.2(M+H)+。
步骤3-1-((4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-
甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-甲醛
在0℃下向8-环戊基-2-((4-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg，1.00mmol)于DCE(5mL)中的溶液中添加DMP(639mg，1.51mmol，466μL)。随后将混合物在0-25℃下搅拌2h。完成后，在25℃下用Na2SO3(2mL×2)洗涤反应混合物，且随后用NaHCO3(2mL)稀释且用EtOAc(2mL×2)萃取。用sat.NaCl(2mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱40gSilica Flash Column，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，以50mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(ESI+)m/z496.3(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌嗪-1-基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-
2,6-二酮(中间物GA)
步骤1 -4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]
哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-(氯甲基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(400mg，1.30mmol，中间物FH)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol，CAS#143238-38-4)于ACN(5.00mL)中的溶液中添加K2CO3(297mg，2.15mmol)。将混合物在80℃下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.02-6.95(m,1H),6.95-6.89(m,1H),6.81-6.75(m,1H),5.27(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.75-3.67(m,2H),3.47-3.35(m,4H),2.99-2.90(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.55-2.35(m,4H),2.29-2.17(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-(哌嗪-1-基甲基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，131μmol)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，96％产率，HCl盐)。LC-MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
4-甲基苯磺酸2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧基)乙
酯(中间物GB)
步骤1-2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁
酯
在N2下在0℃下向2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁酯(3.50g，9.63mmol，CAS#27489-63-0)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(578mg，14.5mmol，60％分散液于矿物油中)且将混合物搅拌0.5h。随后CH3I(2.73g，19.3mmol)添加且将反应混合物在0℃下搅拌2h。完成后，用sat.NH4Cl(50mL)淬灭反应物，随后用EtOAc(80mL×3)萃取。用盐水(50mL×4)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至9/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.40g，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.41-7.28(m,5H),5.14(s,2H),3.99(d,J＝1.6Hz,2H),3.33-3.23(m,1H),2.79(s,3H),2.14(d,J＝10.8Hz,2H),1.76(d,J＝10.4Hz,2H),1.49(d,J＝1.6Hz,13H)。
步骤2-((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
在N2下在0℃下向2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁酯(2.40g，6.36mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加LAH(362mg，9.54mmol)，且将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，通过添加H2O(2.16mL)淬灭反应物，过滤且蒸发，得到呈无色油状的标题化合物(1.60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.37-7.34(m,3H),7.33-7.32(m,1H),7.27-7.19(m,1H),5.15(t,J＝5.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.55-4.47(m,4H),3.82(d,J＝5.2Hz,1H),3.16-3.13(m,1H),2.73(s,3H),1.99(d,J＝2.8Hz,2H),1.78-1.73(m,2H),1.56(d,J＝8.0Hz,2H),1.14(d,J＝10.8Hz,2H)。
步骤3-4-甲基苯磺酸2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧
基)乙酯
在N2下在0℃下向((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(1.60g，5.21mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加TEA(1.05g，10.4mmol)、DMAP(159mg，1.30mmol)及TosCl(1.19g，6.25mmol)，且将混合物在20℃下搅拌2h。完成后，用水(15mL)稀释反应混合物，且用DCM(15mL×3)萃取。用盐水(8mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至4/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.81-7.75(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.29(m,5H),5.06(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.57-3.53(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.74-2.69(m,3H),2.41(s,3H),1.89(d,J＝13.2Hz,2H),1.57-1.44(m,4H),1.09(d,J＝12.4Hz,2H)。
((1r,4r)-4-(2-氨基乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(中间物GC)
步骤1-((1r,4r)-4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)环己基)(甲基)氨基
甲酸苯甲酯
将4-甲基苯磺酸2-(((1r,4r)-4-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧基)乙酯(800mg，2mmol，中间物GB)及1,3-二氧代异吲哚啉-2-氯化钾(482mg，2.60mmol)于DMF(8mL)的溶液在50℃下搅拌3h。完成后，将混合物倒入H2O(5mL)且过滤。真空浓缩滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(680mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.90-7.81(m,4H),7.40-7.26(m,5H),5.05(s,2H),3.84-3.74(m,1H),3.73-3.68(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.26-3.16(m,1H),2.70(s,3H),1.92(d,J＝12.8Hz,2H),1.58-1.47(m,4H),1.12(dd,J＝5.2,11.2Hz,2H)。
步骤2-((1r,4r)-4-(2-氨基乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
向((1r,4r)-4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(680mg，1.56mmol)于EtOH(14mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(398mg，7.79mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(470mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.43-7.28(m,5H),5.07(s,2H),3.88-3.77(m,1H),3.47-3.41(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.73(s,3H),2.67-2.62(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.56(d,J＝8.0Hz,3H),1.25-1.12(m,3H)。
4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-N-(2-
(((1r,4r)-4-(甲氨基)环己基)氧基)乙基)苯磺酰胺(中间物GD)
步骤1-((1r,4r)-4-(2-(4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧
啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯
向((1r,4r)-4-(2-氨基乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(446mg，1.46mmol，中间物GC)于DCM(6mL)中的溶液中添加DIEA(855mg，6.62mmol)、分子筛(600mg)及4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯-1-磺酰氯(600mg，1.32mmol，中间物CW)。将混合物在25℃下搅拌1h。完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.68(s,1H),8.76(s,1H),8.18(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.40-7.30(m,5H),5.76(s,1H),5.06(s,2H),3.86-3.73(m,1H),3.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.17-3.04(m,1H),2.89(q,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.33(s,3H),2.14-2.09(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.76-1.64(m,5H),1.56-1.46(m,5H),1.13(d,J＝3.6Hz,2H)。
步骤2-4-((8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲
基-N-(2-(((1r,4r)-4-(甲氨基)环己基)氧基)乙基)苯磺酰胺
在N2下向((1r,4r)-4-(2-(4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸苯甲酯(300mg，0.415mmol)及DIEA(161mg，1.24mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(150mg，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。随后添加额外Pd/C(300mg，10wt％)且将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(230mg)。LC-MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)+。
3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物GE)
步骤1-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10g，57.7mmol，CAS#141699-55-0)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(2.77g，69.2mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌1h且随后添加2-溴乙酸叔丁酯(16.9g，86.6mmol)且将混合物在40℃下搅拌2h。完成后，用NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAC(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(11g，66％产率))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.32(tt,J＝4.4,6.4Hz,1H),4.08(dd,J＝6.4,10.0Hz,2H),3.94-3.89(m,4H),1.47(s,9H),1.43(s,9H)。
步骤2-3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.8g，31mmol)于THF(90mL)中的溶液中添加LAH(1.74g，45.9mmol)，且将混合物在0℃下搅拌2h。完成后，用H2O(1.8mL)及15％ NaOH水溶液(1.8mL)、更多H2O(6mL)淬灭混合物，且将混合物在0℃下搅拌10min。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(4.4g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.27-4.16(m,1H),4.16-3.94(m,4H),3.83-3.74(m,2H),3.71-3.64(m,4H),3.58-3.51(m,3H),3.41(td,J＝4.4,9.2Hz,5H),3.00-2.88(m,2H),2.29(s,3H),1.37(s,9H)。
步骤3-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.4g，20.3mmol)于DCM(80mL)及THF(20mL)中的溶液中添加TEA(4.10g，40.5mmol)、DMAP(618mg，5.06mmol)及4-甲基苯磺酰氯(5.79g，30.4mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用水(100mL)淬灭混合物且用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：48％-78％，15min)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.1g，28％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85-7.79(m,2H),7.39-7.34(m,3H),4.21-4.15(m,3H),4.05-3.98(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.62-3.56(m,2H),2.47(s,4H),1.45(s,10H)。
3-(5-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二
氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物GF)
步骤1-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，673μmol，中间物GE)于DMF(2mL)中的溶液中添加3-(3-甲基-2-氧代-5-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(192mg，560μmol，利用SMA的中间物DB)及DIEA(217.5mg，1.68mmol，293.08μL)，随后将混合物在60℃下搅拌12hr。完成后，用NH4Cl(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×2)萃取。用盐水(7mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(40mg，13％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 542.3(M+H)+。
步骤2-3-(5-(1-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-2-氧代-
2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，73.9μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)，随后将混合物在25℃下搅拌4h。完成后，过滤混合物且浓缩。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg)。LC-MS(ESI+)m/z 442.2(M+H)+。
(中间物GG)
((1r,4r)-4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(中间物
GH)
步骤1-2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)氧基)乙酸乙酯
在0℃下在氮气流下向N-(4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(12g，56mmol，CAS#111300-06-2)于DCM(100mL)中的溶液中添加二乙酰氧基铑(1.23g，5.57mmol)及2-重氮乙酸乙酯(47.7g，334mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌5h。完成后，将反应物倒入水(150mL)中且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水(2×80mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:20洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(11g，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.43-4.31(m,1H),3.74-3.68(m,2H),3.59-3.54(m,2H),3.51-3.37(m,1H),3.27(qt,J＝3.6,10.8Hz,1H),2.02(br s,4H),1.44(s,9H),1.41-1.33(m,2H),1.21-1.11(m,2H)。
步骤2-((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气流下向2-[4-(叔丁氧基羰氨基)环己氧基]乙酸乙酯(11g，37mmol)于THF(110mL)及MeOH(22mL)中的溶液中添加LiBH4(2.87g，131mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，用饱和柠檬酸水溶液(120mL)淬灭反应物且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(60mL×2)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:20洗脱)纯化残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(6.5g，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.46-4.27(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.50-3.37(m,1H),3.33-3.19(m,1H),2.04(br dd,J＝2.1,10.5Hz,4H),1.50-1.42(m,9H),1.41-1.33(m,2H),1.21-1.08(m,2H)。
步骤3-((1r,4r)-4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气流下向N-[4-(2-羟基乙氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(123mg，3.08mmol，60％分散液于矿物油中)及3-溴丙-1-炔(366mg，3.08mmol)。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:20洗脱)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(450mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.48-4.28(m,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,2H),3.73-3.58(m,4H),3.51-3.35(m,1H),3.25(tt,J＝3.6,10.4Hz,1H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H),2.08-1.96(m,4H),1.49-1.41(m,8H),1.40-1.32(m,2H),1.20-1.05(m,2H)。
3-(5-((Z)-4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)乙氧基)-2-氯丁-1-烯-1-基)-
3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物GI)
步骤1-((1r,4r)-4-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二
氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下在氮气流下向N-[4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.51mmol，中间物GH)及3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(562mg，1.66mmol，中间物J)于THF(4.5mL)及ACN(4.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.47g，7.57mmol)及XPhos Pd G3(384mg，453μmol)。随后将反应物在60℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，将反应物倒入水(10mL)中且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥。随后过滤，得到滤液且浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝100:1至100:80洗脱)纯化残余物。得到呈黄色固体状的标题化合物(550mg，65.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.11(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.42-4.25(m,3H),3.70-3.64(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.35(s,4H),3.19(tt,J＝3.6,10.4Hz,1H),2.92-2.80(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.00-1.85(m,4H),1.62-1.49(m,2H),1.40-1.34(m,9H),1.33-1.26(m,2H),1.11-0.97(m,2H)。
步骤2-3-(5-((Z)-4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)乙氧基)-2-氯丁-1-烯-
1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在0℃下在氮气流下N-[4-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，721μmol)于HCl/二噁烷(4M，5mL)之溶液。随后将反应物在20℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，浓缩反应物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg)。LC-MS(ESI+)m/z 491.2(M+H)+。
2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己基)氧基)乙胺(中间物
GJ)
步骤1-(1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己醇
在0℃下向4-(羟甲基)环己醇(10g，76.8mmol，CAS#3685-27-6)及咪唑(5.75g，84.5mmol)于DMF(300mL)中的溶液中添加TBDPSCl(22.1g，80.6mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用水(300mL)淬灭混合物且用EtOAc(300mL×3)萃取。用盐水(300mL×3)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(19g，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71-7.63(m,4H),7.48-7.35(m,6H),3.56(tt,J＝4.4,10.8Hz,1H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.33-1.20(m,3H),1.06(m,11H)。
步骤2-2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己基)氧基)乙酸
乙酯
在0℃下向(1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己醇(10g，30mmol)及Rh2(OAc)4(1.20g，2.71mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(18.5g，162mmol)，随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12h。完成后，用HOAc(50mL)及H2O(100mL)淬灭混合物，随后用DCM(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥，且真空浓缩且通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(8g，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71-7.61(m,4H),7.44-7.34(m,6H),4.31-4.23(m,1H),4.23(br d,J＝7.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.46(d,J＝6.1Hz,2H),3.35-3.21(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.05(s,9H)。
步骤3-2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己基)氧基)乙醇
在0℃下向2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙酸乙酯(6g，10mmol)于THF(60mL)及MeOH(12mL)中的溶液中添加LiBH4(862mg，39.5mmol)。将混合物在0-20℃下搅拌2h。完成后，在0℃下用添加饱和柠檬酸水溶液(120mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(120mL)稀释且用EtOAc(120mL×3)萃取。用盐水(120mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5g，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 413.1(M+H)+。
步骤4-4-甲基苯磺酸2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己
基)氧基)乙酯
向2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙醇(5g，12.1mmol)于DCM(80mL)及THF(20mL)中的溶液中添加TEA(2.45g，24.2mmol)、DMAP(370mg，3.03mmol)，及TosCl(3.47g，18.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用水(100mL)淬灭混合物且用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4g，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝1.2,7.6Hz,4H),7.47-7.31(m,8H),4.22-4.13(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.22-3.08(m,1H),2.45(s,3H),1.96(br d,J＝9.6Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.48(dt,J＝2.4,6.0Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,1H),1.21-1.10(m,2H),1.06(s,9H),1.02-0.85(m,3H)。
步骤5 -2-(2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己基)氧基)
乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
向4-甲基苯磺酸2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙酯(2g，3.53mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)钾(980mg，5.29mmol)，随后将混合物在50℃下搅拌4h。完成后，用水(10mL)淬灭混合物且过滤。用水(10mL×3)洗涤滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(dd,J＝3.2,5.2Hz,2H),7.74(dd,J＝3.2,5.2Hz,2H),7.66(dd,J＝1.6,7.6Hz,4H),7.48-7.32(m,6H),3.95-3.86(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.45(d,J＝6.4Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.26-1.13(m,2H),1.10-0.91(m,11H)。
步骤6-2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己基)氧基)乙胺
向2-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(2g，3.69mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(1.63g，27.6mmol，85％溶液)，且将混合物在50℃下搅拌2h。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色胶状的标题化合物(1.2g)。LC-MS(ESI+)m/z 442.3(M+K)+。
4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-
(((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氧基)乙基)-3-甲基苯磺酰胺(中间物GK)
步骤1-N-(2-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环己基)氧基)乙
基)-4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺
酰胺
向4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(500mg，1.10mmol，中间物CW)及2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙胺(681mg，1.65mmol，中间物GJ)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(712mg，5.51mmol)及分子筛(500mg)，随后将混合物在25℃下搅拌30min。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(900mg)。LC-MS(ESI+)m/z 828.3(M+H)+。
步骤2-4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-
N-(2-(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)氧基)乙基)-3-甲基苯磺酰胺
将N-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰胺(900mg，1.09mmol)于TBAF(2M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。完成后，真空浓缩混合物，且通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(250mg，39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.74(m,3H),7.42(br s,1H),5.92(五重峰,J＝8.8Hz,1H),4.85(t,J＝6.0Hz,1H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(d,J＝6.4Hz,2H),3.18-3.09(m,3H),2.45(s,3H),2.36-2.25(m,2H),2.13-1.98(m,5H),1.96-1.78(m,5H),1.75-1.66(m,3H),1.50-1.40(m,2H),1.25-1.10(m,3H),1.04-0.90(m,2H)。
步骤3-4-((6-氯-8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-
N-(2-(((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氧基)乙基)-3-甲基苯磺酰胺
向4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-N-[2-[4-(羟甲基)环己氧基]乙基]-3-甲基-苯磺酰胺(200mg，338μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(215mg，508μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌12h。完成后，用sat.NaHCO3(10mL)淬灭混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),8.06-8.00(m,1H),7.94(ddd,J＝1.6,7.2,8.4Hz,1H),7.78-7.74(m,4H),7.32(s,1H),5.93(五重峰,J＝8.8Hz,1H),4.83(t,J＝6.0Hz,1H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.20-3.10(m,3H),2.45(s,3H),2.38-2.28(m,2H),2.09-1.98(m,7H),1.96-1.85(m,3H),1.76-1.65(m,3H),1.42-1.22(m,5H)。
3-[4-[4-[氮杂环丁烷-3-基甲基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物GL)
步骤1-3-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-
哌啶基]-甲基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-15℃下向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100mg，245μmol，HCl，中间物EG)于THF(2mL)及DMF(0.5mL)的混合溶剂中的混合物添加DIEA(63.3mg，490μmol)直至pH＝8。随后将混合物在-15℃下搅拌10min，且在-15℃下添加HOAc(44.1mg，735μmol)直至pH＝6。将混合物随后在-15℃下搅拌20min。之后，添加3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47.6mg，257μmol，CAS#177947-96-5)且将混合物在-15℃下搅拌1hr。最后添加NaBH(OAc)3(103mg，490μmol)。将所得反应混合物在-15℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 100*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：3％-33％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),6.99-6.84(m,3H),5.38-5.28(m,1H),3.88(s,2H),3.63(s,3H),3.46(d,J＝5.2Hz,2H),3.14(d,J＝11.2Hz,2H),2.89(s,1H),2.71-2.67(m,2H),2.63(s,2H),2.19(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.37(s,9H),1.36(d,J＝1.2Hz,4H)。LCMS(ESI+)m/z541.2(M+H)+。
步骤2-3-[4-[4-[氮杂环丁烷-3-基甲基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向3-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，73.9μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，97％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+。
N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间物GM)
向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.85mmol，CAS#58885-58-8)于DCM(6mL)中的溶液中添加DMP(1.45g，3.42mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。用Na2S2O3·5H2O(10mL)淬灭反应混合物，且用DCM(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),4.91(d,J＝0.8Hz,1H),3.43(q,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
3-[4-[4-[3-胺丙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮(中间物GN)
步骤1-N-[3-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-
4-哌啶基]-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯3109
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100mg，269μmol，HCl盐，中间物EG)及N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(60.6mg，350μmol，中间物GM)于THF(2mL)及DMF(0.5mL)的混合溶液中的溶液中添加KOAc(264mg，2.69mmol)及NaBH(OAc)3(114mg，538μmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，在0℃下用H2O(0.5mL)淬灭混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-35％，9min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(75.0mg，52％产率)。LCMS(ESI+)m/z 529.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[4-[3-胺丙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[3-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，141μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(75.0mg，97％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 429.0(M+H)+。
1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物GO)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉
使8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1),NBS(7.07g，39.7mmol)于HOAc(50mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌40分钟。完成后，用15％ NaOH(20mL)中和反应混和物且用EA(3×20mL)萃取混合物。用水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，73.90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.58(s,1H),8.79(s,1H),8.12-8.05(m,1H),7.73-7.66(m,2H)。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮
向4-溴-8-氯-异喹啉(200mg，824μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(231mg，989μmol，中间物CS)于DMF(3mL)中的溶液中添加CuI(47.1mg，247μmol)、K2CO3(227mg，1.65mmol)及2-胺乙酸(18.5mg，247μmol)。随后用N2吹扫混合物三次且在140℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物，用水(100mL)稀释且用EA(5×80mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过反相HPLC(0.1％ FA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(99.2mg，30.41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.72(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.29-7.23(m,2H),6.91-6.84(m,2H),4.84(s,2H),4.01-3.94(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.73-3.71(m,3H),3.20-3.12(m,1H),3.01-2.93(m,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 396.0(M+H)+。
步骤3-N-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异
喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(200mg，505μmol)及N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，555μmol，CAS#108612-54-0)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(329mg，1.01mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(49.1mg，50.5μmol)，随后将混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，过滤混合物，用水(20mL)稀释且用EA(4×10mL)萃取。经无水Na2SO4干燥萃取物，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(216mg，74.52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.53(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.83(s,2H),3.93-3.87(m,1H),3.78-3.71(m,4H),3.50-3.42(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.81(s,3H),2.18-2.03(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.43(s,9H),0.88-0.70(m,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)+。
步骤4-1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮
将N-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(206mg，359μmol)于TFA(0.5mL)及TfOH(0.05mL)中的溶液在70℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，78.80％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
步骤5-N-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-
氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮(100mg，282μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加Et3N(787μL，5.66mmol)及Boc2O(92.6mg，424μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌13小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物，随后通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，54.55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.45(s,1H),8.53(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.15-3.96(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.48-3.41(m,2H),3.01-2.84(m,3H),2.81(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.19-2.02(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.43(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
步骤6-1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮
向N-[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，132μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.75mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(58.0mg，93.79％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
1-[8-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二
酮(中间物GP)
步骤1-4-[[[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-甲基-
氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮(100mg，213μmol，TFA，中间物GO)于THF(1mL)中的溶液中添加TEA(29.8μL，214μmol)。随后添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.0mg，192μmol，CAS#137076-22-3)及HOAc(12.2μL，214μmol)，且将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后添加NaBH(OAc)3(68.0mg，321μmol)，且将混合物在-10℃下搅拌1.5hr。完成后，用水(1mL)淬灭混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-35％，15min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(70.0mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.43(s,1H),8.53(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),4.00-3.85(m,3H),3.72-3.66(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.88-2.65(m,6H),2.53-2.51(m,4H),2.05-1.87(m,4H),1.75-1.72(m,3H),1.40(s,9H),1.11-0.94(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 551.4(M+H)+。
步骤2-1-[8-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-
2,4-二酮
向4-[[[1-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，63.5μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(3M，0.5mL)，随后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(30.0mg，97％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 451.2(M+H)+。
1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中
间物GQ)
步骤1-N-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并
[1,2-a]吡啶-8-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(600mg，1.40mmol，经由中间物BN的步骤1-2合成)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(449mg，2.10mmol)、Cs2CO3(1.37g，4.19mmol)、PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(67.9mg，69.8μmol)及分子筛(50mg)于二噁烷(15mL)的溶液在100℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EtOAc(40mL)稀释反应混合物且用水(30mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层且真空浓缩。在25℃下用水(20mL)湿磨残余物10min，得到呈棕色固体状的标题化合物(780mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.79(m,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.11-3.92(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.72(s,3H),2.93-3.06(m,2H),2.78-2.66(m,7H),1.90-1.81(m,2H),1.65(d,J＝9.6Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤2-1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-
二酮
将N-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，355μmol)及TfOH(680mg，4.53mmol)于TFA(2mL)的溶液在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(162mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+。
1-[8-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢
嘧啶-2,4-二酮(中间物GR)
步骤1-4-[[[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-4-哌
啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-[8-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(162mg，354μmol，TFA，中间物GQ)、TEA(71.8mg，709μmol)、HOAc(63.9mg，1.06mmol)于DMF(1mL)及THF(1.5mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，532μmol)且将混合物在25℃下搅拌0.5hr。随后，NaBH(OAc)3(150mg，709μmol)添加到以上混合物中且在25℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.2mL)淬灭混合物且真空浓缩。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(143mg，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.93-8.74(m,1H),8.32-8.00(m,1H),7.98-7.60(m,1H),7.12-6.90(m,1H),4.31-4.07(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.51-3.46(s,2H),3.22-3.12(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.88-2.69(m,9H),2.19-2.06(m,2H),2.00-1.80(m,4H),1.68(d,J＝11.6Hz,1H),1.40(s,9H),1.19-1.05(m,2H)。
步骤2-1-[8-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
基]六氢嘧啶-2,4-二酮
将4-[[[1-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(76.0mg，140μmol)于HCl/EtOAc(2mL)的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(67mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 440.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2,6-二酮(中间物GS)
步骤1-4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-
甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物H)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(550mg，2.96mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(254mg，295μmol，CAS#1435347-24-2)及Cs2CO3(963mg，2.96mmol)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反应混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，28％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 444.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮
向4-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，144μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(16.5mg，144μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2,6-二酮(中间物GT)
步骤1-4-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌
嗪-1-基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(3-甲基-2-氧代-4-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(77.0mg，224μmol，中间物GS)及4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56.1mg，246μmol，CAS#142374-19-4)于THF(1mL)及DMF(0.2mL)中的溶液中添加KOAc(220mg，2.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌6min。随后添加NaBH(OAc)3(95.1mg，448μmol)，且将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：13％-43％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，64％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮
向4-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，144μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(16.4mg，144μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，85％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.4(M+H)+。
4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(3-哌
嗪-1-基丙基)苯磺酰胺(中间物GU)
步骤1-4-[3-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-
甲基-苯基]磺酰氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-胺丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，205μmol，CAS#373608-48-1)于ACN(2mL)及DMSO(0.5mL)的混合溶液中的溶液中添加DIEA(53.1mg，410μmol)及4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(139mg，308μmol，中间物CW)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除溶剂。通过prep-HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：46％-76％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.53(t,J＝5.6Hz,1H),5.78-5.67(m,1H),3.27-3.19(m,4H),2.78(q,J＝6.4Hz,2H),2.33(s,3H),2.25-2.21(m,2H),2.21-2.16(m,4H),2.15-2.06(m,2H),1.69(s,4H),1.56-1.48(m,2H),1.46(s,2H),1.36(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 660.1(M+H)+。
步骤2-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-
(3-哌嗪-1-基丙基)苯磺酰胺
向4-[3-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，121μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，97％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物GV)
步骤1-4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-
甲酸叔丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00g，2.96mmol，中间物J)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.32g，5.91mmol，CAS#57260-71-6)、分子筛、RuPhos(275mg，591μmol)，及[2-(2-胺苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(459mg，591μmol)于甲苯(10mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌30分钟。随后LiHMDS(1M，10.3mL)缓慢添加于混合物中。将混合物随后在80℃下在N2气氛下搅拌2小时。完成后，用DMF(25mL)稀释混合物，且用FA调整pH＝5，随后用DCM过滤且真空浓缩。在25℃下用PE:EA＝1:1(10mL)湿磨粗产物30分钟，随后过滤，得到标题化合物(820mg，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.30(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.50-3.47(m,4H),3.31(s,3H),3.06-3.02(m,4H),2.90(s,1H),2.63(s,1H),2.53(d,J＝2.0Hz,2H),1.43(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 444.1(M+H)+。
步骤2-3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，225μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的所需产物(76mg，88％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 343.9(M+H)+。
3-[5-[4-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]哌嗪-1-基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物GW)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]哌嗪-1-基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，131μmol，HCl，中间物GV)，及N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(35.7mg，131μmol，中间物DP)于THF(0.5mL)及DMF(0.5mL)中的溶液中添加KOAc(129mg，1.32mmol)及NaBH(OAc)3(55.8mg，263μmol)。将混合物随后在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：7％-37％，9min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(65mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[4-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]哌嗪-1-基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(55.0mg，91.8μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物随后在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg，79％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z499.1(M+H)+。
3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间
物GX)
步骤1-3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氮杂环丁
烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物J)、3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(453mg，1.92mmol，CAS#1064194-10-0)于DME(2mL)中的溶液中添加Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(16.5mg，14.7μmol)、TTMSS(367mg，1.48mmol)、2,6-二甲基吡啶(316mg，2.96mmol)及NiCl2.dtbbpy(22μmol)。搅拌反应物且用紫色10W LED灯(3cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃下14hr。完成后，通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：25％-55％，20min)纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.99(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),5.36(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),3.86(s,2H),3.84-3.78(m,1H),3.36(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.41(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 359.6(M+H)+。
步骤2-3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二
酮
向3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，241μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(84mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 314.9(M+H)+。
3-[5-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]氮杂环丁烷-3-基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物GY)
步骤1-N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(55mg，156.μmol，HCl，中间物GX)、N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，184μmol，中间物DP)于DMF(0.5mL)及THF(0.5mL)中的溶液中添加KOAc(180mg，1.84mmol)及NaBH(OAc)3(78.1mg，368μmol)。将混合物随后在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：7％-37％，9min)纯化粗物质，得到呈白色固体状的标题化合物(55mg，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 570.3(M+H)+。
步骤2-3-[5-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]氮杂环丁烷-3-基]-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[4-[[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(55.0mg，96.5μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(651mg，5.71mmol)。将混合物随后在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，89％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 470.1(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮(中间物GZ)
步骤1-N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂
环丁烷-3-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.48mmol，中间物H)、基N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(651mg，2.96mmol)、DABCO(165mg，1.48mmol，162μL)、NiBr2.乙二醇二甲醚(324mg，1.05mmol)及Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6(1.35g，1.48mmol)于DMA(15mL)中的混合物脱气三次。随后用封口膜密封反应小瓶，置放呈离蓝色LED 2cm远，且在25℃下照射14hr。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)，(Rf＝0.50，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(620mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.42-7.26(m,3H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-6.90(m,3H),6.76-6.75(m,1H),5.44-5.26(m,1H),5.09(s,1H),4.02(t,J＝6.8Hz,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.34(s,3H),2.99(s,2H),2.94(s,3H),2.74-2.68(m,2H),2.68-2.62(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z477.9(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
使N-[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯(200mg，418μmol)、Pd/C(20.0mg，4.19μmol，10wt％)于THF(1.5mL)中的混合物脱气且用H2吹扫3次。随后将混合物在25℃下在H2气氛下搅拌1hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 343.8(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[3-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物HA)
步骤1-4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮
杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(140mg，407μmol，中间物GZ)及4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(86.9mg，407μmol，CAS#137076-22-3)于混合溶剂DMF(1mL)及THF(1mL)中的溶液中添加KOAc(400mg，4.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌6分钟。之后，NaBH(OAc)3(172mg，815μmol)添加到以上溶液中。将混合物在0℃下搅拌2.4小时。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物，随后真空浓缩。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-CAN]；B％：33％-63％，8min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(22mg，10％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 541.2(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[3-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.0mg，40.6μmol)于DCM(2mL)及TFA(2mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(17.0mg，75％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 441.0(M+H)+。
7'-环戊基-2'-甲磺酰基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮 (中间物
HB)
步骤1-2-[4-(环戊氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]乙酸乙酯
向2-(4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.00g，4.05mmol，CAS#61727-34-2)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加环戊胺(690mg，8.11mmol，CAS#1003-03-8)及TEA(820mg，8.11mmol)。将混合物在60℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.10g，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),5.73(d,J＝6.0Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.31(s,2H),2.51(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 296(M+H)+。
步骤2-7-环戊基-2-甲基硫基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
向2-[4-(环戊氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]乙酸乙酯(1.00g，3.39mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.14g，10.1mmol)。将混合物在35℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 250.0(M+H)+。
步骤3-7'-环戊基-2'-甲基硫基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮
向NaH(5.01g，125mmol，60％分散液于矿物油中)于THF(5mL)中的悬浮液N-[双(二甲氨基)磷酰基]-N-甲基甲胺(11.2g，62.5mmol)逐滴添加1,2-二溴乙烷(11.7g，62.5mmol，CAS#106-93-4)于THF(5mL)中的溶液且将反应混合物在0℃下搅拌30min。随后，添加7-环戊基-2-甲基硫基-5-H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(7.80g，31.2mmol)且将反应混合物加热至50℃持续1hr。完成后，在25℃下用1M HCl水溶液(10mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈粉色固体状的标题化合物(7.5g，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 276.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),4.89-4.80(m,1H),2.57(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.02-1.89(m,4H),1.79(q,J＝4.4Hz,2H),1.71-1.63(m,2H),1.58(q,J＝4.0Hz,2H)。
步骤4-7'-环戊基-2'-甲磺酰基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮
向7'-环戊基-2'-甲基硫基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(5.15g，18.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加m-CPBA(11.3g，56.1mmol，85％)将混合物在40℃下搅拌16hr。完成后，在25℃下用H2O(30mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.00g，52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),4.96-488(m,1H),3.34(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.05-2.00(m,2H),2.00-1.95(m,4H),1.82-1.78(m,2H),1.72-1.67(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 307.7(M+1)+。
4-[(7'-环戊基-6'-氧代-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基]-
3-甲基-苯磺酰氯(中间物HC)
步骤1-2'-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-7'-环戊基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并
[2,3-d]嘧啶]-6'-酮
使7'-环戊基-2'-甲磺酰基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(1.00g，3.25mmol，中间物HB)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(895mg，3.90mmol，中间物DE)、分子筛(3.25mmol)、Cs2CO3(3.18g，9.76mmol)、Pd(OAc)2(73.0mg，325μmol)及BINAP(405mg，650μmol)于甲苯(10mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-85％，17min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，20％产率)。LC-MS(ESI+)m/z457.2(M+1)+。
步骤2-4-[(7'-环戊基-6'-氧代-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)
氨基]-3-甲基-苯磺酰氯
向2'-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-7'-环戊基-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(85.0mg，186μmol2)于H2O(0.12mL)、ACN(2mL)及AcOH(0.2mL)中的溶液中添加NCS(74.5mg，558μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 433.0(M+1)+。
N-[4-(2-氧代乙氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(中间物HD)
向N-[4-(2-羟基乙氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.93mmol，经由中间物GH的步骤1-2合成)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(1.23g，2.89mmol，895μL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3(20mL)淬灭混合物，用DCM(20mL×3)萃取，用NaHCO3(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)(Rf＝0.50，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈棕色油状液体的标题化合物(490mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),6.70(s,1H),4.15(s,1H),4.12-3.98(m,1H),3.54-3.38(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.75(d,J＝10.0Hz,2H),1.37(s,9H),1.17(dd,J＝6.0,12.8Hz,4H)。
3-[5-[1-[2-(4-氨基环己氧基)乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮(中间物HE)
步骤1-N-[4-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-1-哌啶基]乙氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-(2-氧代乙氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，582μmol，中间物HD)及3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(186mg，408μmol，TFA，中间物DB)于混合溶剂DMF(1mL)及THF(1mL)中的溶液中添加KOAc(572mg，5.83mmol)。将混合物在0℃下搅拌6分钟。之后，NaBH(OAc)3(247mg，1.17mmol)添加到以上混合物中。将混合物随后在0℃下搅拌2.4hr。完成后，用H2O(0.5mL)灭淬混合物，随后真空浓缩。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：11％-41％，9min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，23％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 584.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[1-[2-(4-氨基环己氧基)乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[4-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，171μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(20.0mg，19％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
1-[7-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物HF)
步骤1-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-
基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg，378μmol，经由中间物BM的步骤1-2合成)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(140mg，454μmol，CAS#286961-14-6)于二噁烷(2.0mL)及水(0.2mL)中的溶液中添加Xphos Pd G2(29.8mg，37.8μmol)及K3PO4(160mg，757μmol)。随后将混合物在80℃下搅拌6小时。完成后，用水(20mL)稀释反应溶液且随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空过滤。通过prep-TLC纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(170mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 543.4(M+H)+。
步骤2-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160mg，294μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，294μmol，10wt％)。将混合物在20℃下在H2气囊(15psi)下搅拌1小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物，随后用THF(50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(130mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.49(s,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.90-6.86(m,2H),4.83(s,2H),4.13(d,J＝11.0Hz,2H),3.94-3.91(m,1H),3.73(s,3H),3.66-3.54(m,4H),3.15-3.08(m,1H),3.02-2.97(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.35(s,9H)；LC-MS(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
步骤3-1-(7-(哌啶-4-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，73.4μmol)于TFA(1.0mL)及TfOH(0.05mL)的溶液在70℃下搅拌3小时。完成后，真空浓缩残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％ FA)-MeCN]；B％：1％-15％，11.5min)纯化残余物，且随后通过Prep-HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：0％-26％，11min)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.03mg，4％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400Hz)δ10.53(s,1H),9.26(s,1H),8.48(s,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.09(d,J＝12.0Hz,2H),3.00-2.72(m,4H),2.65-2.62(m,2H),1.80(d,J＝12Hz,2H),1.68-1.58(m,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
1-[7-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-
2,4-二酮(中间物HG)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1-哌啶基]
甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向1-[7-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮(134mg，305μmol，TFA，中间物HF)、TEA(30.9mg，305μmol)及HOAc(36.7mg，611μmol)于DMF(1mL)及THF(1mL)中的溶液中添加N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(82.9mg，305μmol，中间物DP)。将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后，在-10℃下向以上混合物中添加NaBH(OAc)3(97.1mg，458μmol)且将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.05mL)淬灭混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％，15min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,2H),7.83-7.78(m,1H),7.76-7.71(m,1H),4.88(t,J＝4.8Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.89-3.74(m,4H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.29(d,J＝5.2Hz,2H),3.25-3.11(m,2H),3.07-2.89(m,7H),2.87-2.70(m,3H),2.63-2.41(m,3H),2.16-2.03(m,5H),1.97(d,J＝13.2Hz,2H),1.89-1.78(m,1H),1.30-1.09(m,5H)。
步骤2-1-[7-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六
氢嘧啶-2,4-二酮
将N-[2-[4-[[4-[4-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，172μmol)于HCl/EtOAc(3mL)的溶液在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(89mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 480.1(M+H)+。
1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物HH)
步骤1-4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲
酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的40mL小瓶添加1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(498mg，1.61mmol，中间物AZ)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(553mg，2.10mmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(36.1mg，32.2μmol)、NiCl2·dtbbpy(19.2mg，48.3μmol)、TTMSS(400mg，1.61mmol)及2,6-二甲基吡啶(345mg，3.22mmol)的DME(50mL)溶液。搅拌反应物且用4×50W[455nm]蓝色LED灯(3cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃持续14hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤饼。通过反相(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),6.98-6.91(m,1H),4.16-4.02(m,2H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.87-2.73(m,5H),1.82(d,J＝12.8Hz,2H),1.54(m,J＝4.4,12.4Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤2-1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
将4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，532μmol)于HCl/EtOAc(4mL)的溶液在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(186mg，99％产率，HCl)。LCMS(ESI+)m/z 314.0(M+H)+。
1-[7-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物HI)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-
基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在-10℃下向1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(103mg，294μmol，HCl，中间物HH)、TEA(29.8mg，294μmol)及HOAc(35.4mg，589μmol)于DMF(1mL)及THF(1mL)中的溶液中添加N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，294μmol，中间物DP)。将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后，在-10℃下向以上混合物中添加NaBH(OAc)3(93.7mg，442μmol)且将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.05mL)淬灭混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：1％-30％，15min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),6.91(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),5.38-4.84(m,1H),3.89(t,J＝6.8Hz,2H),3.58-3.48(m,4H),3.28(d,J＝5.2Hz,2H),3.24-3.15(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.82-2.68(m,3H),2.62-2.52(m,2H),2.37-2.24(m,2H),2.08(d,J＝10.4Hz,2H),1.95(d,J＝13.2Hz,4H),1.74(m,1H),1.45(s,9H),1.28-1.18(m,2H),1.14-1.03(m,2H)。
步骤2-1-[7-[1-[[4-(2-氨基乙氧基)环己基]甲基]-4-哌啶基]咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮
将N-[2-[4-[[4-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，123μmol)于HCl/EtOAc(3mL)的溶液在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，96％产率，HCl)。LCMS(ESI+)m/z 469.4(M+H)+。
6-(3-氧代丙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物HJ)
步骤1-6-烯丙氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，4.69mmol，CAS#1147557-97-8)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(375mg，9.38mmol，60％纯度)及3-溴丙-1-烯(850mg，7.03mmol，CAS#106-95-6)。随后将混合物在0℃下搅拌3hr。完成后，用盐水(100mL)洗涤反应混合物且用DCM(50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.08g，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.99-5.84(m,1H),5.31-5.25(m,1H),5.21-5.17(m,1H),3.91(s,2H),3.90-3.87(m,5H),2.52-2.46(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤2-6-(3-羟基丙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向6-烯丙氧基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.08g，4.26mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M，25.58mL)。将混合物随后在25℃下搅拌16hr。将反应溶液冷却至0℃，随后添加去离子水(1mL)及NaOH(3M，6mL)。之后，在0℃下添加H2O2(4.77g，39.2mmol，28％溶液)且将混合物搅拌30min。完成后，用水(10mL)稀释混合物且用EA(10mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(s,2H),3.86(s,2H),3.84-3.77(m,3H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(t,J＝6.0Hz,2H),2.51-2.42(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤3-6-(3-氧代丙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(3-羟基丙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，737μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(375mg，884μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。用Na2S2O3·5H2O(10mL)淬灭反应混合物，随后用DCM(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(90mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),4.35(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.62(m,2H),2.47(d,J＝6.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
3-[5-[1-[3-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物HK)
步骤1-6-[3-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-
1-哌啶基]丙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(60.0mg，131μmol，TFA盐，中间物DB)及6-(3-氧代丙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(35.4mg，131μmol，中间物HJ)于THF(2mL)及DMF(0.5mL)的混合溶液中的溶液中添加KOAc(129mg，1.31mmol)及NaBH(OAc)3(55.7mg，262μmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，在0℃下用H2O(0.5mL)淬灭混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：12％-42％，9min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，63％产率)。LCMS(ESI+)m/z 596.5(M+H)+。
步骤2-3-[5-[1-[3-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向6-[3-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]丙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(50.0mg，83.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(2.31g，20.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(50.0mg，97％产率，TFA盐)。LCMS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
N-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(中间物HL)
步骤1-4-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃下向4-羟基哌啶-1-甲酸苯甲酯(400mg，1.70mmol，CAS#95798-23-5)于DMF(8mL)中的溶液中逐份添加NaH(136mg，3.40mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr，随后添加2,2-二氧代氧杂噻唑啶-3-甲酸苯甲酯(437mg，1.70mmol，CAS#1215021-54-7)。将反应混合物在25℃下搅拌15.5hr。用盐水(30mL)洗涤反应混合物且用DCM(30mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.20(m,5H),5.04(s,2H),3.69-3.65(m,2H),3.46(s,2H),3.16-3.08(m,2H),2.97-2.95(m,2H),2.90-2.80(m,1H),1.64-1.56(m,2H),1.43(d,J＝4.4Hz,2H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI+)m/z 401.1(M+Na)+。
步骤2-N-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯
向4-[2-(苯甲氧基羰基氨基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，290μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(110mg，96％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 279.2(M+H)+。
3-[5-[4-[[4-(2-氨基乙氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物HM)
步骤1-N-[2-[[1-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯
向N-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(110mg，280μmol，TFA，中间物HL)及1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(103mg，280μmol，中间物DM)于THF(2mL)及DMF(0.5mL)的混合溶液中的溶液中添加KOAc(275mg，2.80mmol)及NaBH(OAc)3(118mg，560μmol)。将混合物在0℃下搅拌1hr。完成后，在0℃下用H2O(0.5mL)淬灭混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-30％，9min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(60.0mg，33％产率)。LCMS(ESI+)m/z 633.5(M+H)+。
步骤2-3-[5-[4-[[4-(2-氨基乙氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
在N2下向N-[2-[[1-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(60.0mg，94.8μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加Pd/C(40.0mg，94.8μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在25℃下在H2(20psi)下搅拌1hr。完成后，过滤反应物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，63％产率)。LCMS(ESI+)m/z 499.2(M+H)+。
8-环戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间物HN)
步骤1-5-溴-2-氯-N-环戊基-嘧啶-4-胺
向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(5.00g，21.9mmol，CAS#36082-50-5)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加环戊胺(2.24g，26.3mmol，CAS#1003-03-8)。将混合物在25℃下搅拌6hr。完成后，在25℃下用H2O(100mL)反应混合物，且随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.50g，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.63-1.51(m,4H)。
步骤2-5-溴-N-环戊基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺
使5-溴-2-氯-N-环戊基-嘧啶-4-胺(2.00g，7.23mmol)于DMF(20mL)中的溶液中脱气且用N2吹扫三次，随后将NaSMe(1.29g，18.4mmol)添加到混合物中。将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，在25℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈灰白色油状的标题化合物(2.00g，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),5.27(d,J＝4.0Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),2.50(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.53-1.45(m,2H)。
步骤3-(E)-3-[4-(环戊氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯
使5-溴-N-环戊基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺(2.00g，6.94mmol)、TEA(2.11g，20.8mmol)、Pd(PPh3)4(801mg，693μmol)于DMF(20mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后丙-2-烯酸甲酯(3.11g，36.1mmol，CAS#96-33-3)添加到混合物中，且随后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，在25℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。随后通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.37g，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.49(d,J＝16.0Hz,1H),6.27(dd,J＝1.2,15.6Hz,1H),5.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.83-3.79(m,3H),2.58-2.51(m,3H),2.19-2.08(m,2H),1.81-1.62(m,4H),1.53-1.45(m,2H)。
步骤4-8-环戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向(E)-3-[4-(环戊氨基)-2-甲基硫基-嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(1.00g，3.41mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加DBU(2.59g，17.0mmol)。将混合物在120℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用H2O(20mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(484mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 262.0(M+1)+。
4-[[8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-
苯磺酰氯(中间物HO)
步骤1-6-[氯(二氟)甲基]-8-环戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向配备有搅拌棒的40mL小瓶添加8-环戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00g，3.83mmol，中间物HN)、(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)2-氯-2,2-二氟-乙酸酯(2.09g，8.60mmol，CAS#2834-23-3)、1-氧离子基-4-苯基-吡啶-1-鎓(1.31g，7.65mmol)，及Ru(bpy)3Cl2.6H2O(28.6mg，38.2μmol)的无水ACN(10mL)溶液。密封小瓶且置放在添加的氮气下。搅拌反应物且用4×50W[455nm]蓝色LED灯(3cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃14hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩。通过prep-HPLC(柱；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：35％-85％，30min)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.10g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.51(s,1H),5.87(q,J＝8.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.27-2.17(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.70-1.61(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 346.0(M+H)+。
步骤2-8-环戊基-6-(二氟甲基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向6-[氯(二氟)甲基]-8-环戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.10g，3.18mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加Na2CO3(505mg，4.77mmol)及Pd/C(600mg，3.18mmol，10wt％)。将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌4hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(990mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝6.0Hz,1H),8.37-8.27(m,1H),5.90-5.81(m,1H),4.12(s,1H),2.61-2.60(m,3H),2.24-2.19(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.67-1.62(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 311.9(M+H)+。
步骤3-8-环戊基-6-(二氟甲基)-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
在0℃下向8-环戊基-6-(二氟甲基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(990mg，3.18mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(968mg，4.77mmol，85％溶液)。将混合物随后在25℃下搅拌8hr。完成后，用Na2S2O3 5H2O淬灭混合物(50mL)，用NaHCO3溶液(3×50mL)洗涤，且用DCM(3×50mL)萃取。随后用盐水(3×50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝62/38)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.58-8.46(m,1H),7.20-6.87(m,1H),5.87-5.76(m,1H),3.48-3.45(m,3H),2.25-2.16(m,2H),2.12-2.05(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.70-1.62(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 344.0(M+H)+。
步骤4-2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-环戊基-6-(二氟甲基)吡啶并[2,3-
d]嘧啶-7-酮
向8-环戊基-6-(二氟甲基)-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500mg，1.46mmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(667mg，2.91mmol，中间物DE)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加TFA(1.66g，14.56mmol)。将混合物在85℃下搅拌6hr。完成后，将混合物冷却至rt，用H2O(30mL)稀释，且用EA(3×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝63/37)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(195mg，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63-9.58(s,1H),8.82(s,1H),8.11(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,5H),7.22-7.19(m,1H),7.02-6.74(m,1H),5.78-5.48(m,1H),4.24(s,2H),2.17(s,3H),2.11-2.03(m,2H),1.65-1.36(m,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 493.1(M+H)+。
步骤5-4-[[8-环戊基-6-(二氟甲基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-
3-甲基-苯磺酰氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-环戊基-6-(二氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(195mg，395μmol)于ACN(2mL)、AcOH(200μL)及H2O(20μL)的混合溶剂中的溶液中添加NCS(158mg，1.19mmol)。将混合物在25℃下在昏暗环境下搅拌0.5hr。完成后，用H2O(5mL)稀释混合物，用EA(3×10mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩液体。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝85/15)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(165mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.83(s,1H),8.12(s,1H),7.49(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.04-6.74(m,1H),5.74-5.60(m,1H),2.22(s,3H),2.16-2.07(m,2H),1.74-1.60(m,4H),1.46-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z468.7(M+H)+。
N-[2-(3-甲酰基环丁氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物HP)
步骤1-3-(苯甲氧基甲基)环丁醇
向在-70℃下搅拌的3-(苯甲氧基甲基)环丁酮(5.00g，26.2mmol，CAS#172324-67-3)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加三仲丁基硼酸锂(9.99g，52.5mmol)的溶液，维持反应温度低于-65℃。使反应混合物升温至25℃持续16hr。完成后，用饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭反应物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用2N HCl水溶液(30mL)酸化合并的有机层，且在25℃下搅拌3hr。随后用盐水(100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.50g，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,5H),4.55-4.51(m,2H),4.19-4.10(m,1H),3.48-3.43(m,2H),2.53-2.39(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.76-1.65(m,2H)。
步骤2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁基]4-硝基苯甲酸酯
在0℃下向3-(苯甲氧基甲基)环丁醇(3.50g，18.2mmol)及4-硝基苯甲酸(6.08g，36.4mmol，CAS#1044278-58-1)于THF(100mL)中的溶液中添加PPh3(9.55g，36.4mmol)。随后将DEAD(6.34g，36.4mmol)于THF(60mL)中的溶液逐滴添加到以上溶液中。使混合物脱气且用N2吹扫三次且将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用水(50mL)淬灭混合物，且随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩有机液体。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝92/8)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.00g，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.28(m,2H),8.24-8.20(m,2H),7.41-7.28(m,5H),5.37(q,J＝6.8Hz,1H),4.58(s,2H),3.55(d,J＝6.4Hz,2H),2.73-2.62(m,1H),2.46-2.38(m,4H)。
步骤3-3-(苯甲氧基甲基)环丁醇
向[3-(苯甲氧基甲基)环丁基]4-硝基苯甲酸酯(3g，8.79mmol)于二噁烷(30mL)及H2O(15mL)的混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(737mg，17.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(50mL)稀释混合物，且用EA(3×50mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.69g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,5H),4.54(s,2H),4.44-4.36(m,1H),3.47(d,J＝7.2Hz,2H),2.58-2.43(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.11-2.03(m,2H)。
步骤4-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙酸乙酯
向3-(苯甲氧基甲基)环丁醇(1.69g，8.79mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加二乙酰氧基铑(388mg，879μmol)及2-重氮乙酸乙酯(4.01g，35.1mmol，CAS#623-73-4)。使混合物脱气且用N2吹扫三次且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用H2O(50mL)稀释混合物，且用DCM(3×50mL)萃取。随后用盐水(3×50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1至10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.40g，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,5H),4.53(s,2H),4.24(d,J＝3.2Hz,2H),4.17-4.14(m,1H),3.97(s,2H),3.46(d,J＝6.8Hz,2H),2.57-2.46(m,1H),2.24-2.13(m,4H),1.31-1.29(m,3H)。
步骤5-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙酰胺
向2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙酸乙酯(2.40g，8.62mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NH3.H2O(35.6g，284mmol，28％溶液)。将混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物，随后溶解于EA(20mL)，用H2O(30mL)稀释，且用EA(3×20mL)萃取。随后用盐水(3×20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩液体，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.60g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.28(m,5H),6.53(s,1H),5.76(s,1H),4.54(s,2H),4.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.60-2.48(m,1H),2.18-2.11(m,4H)。
步骤6-2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙胺
在25℃下向2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙酰胺(1.60g，6.42mmol)于THF(18mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，6.42mL)。将混合物随后在60℃下搅拌16hr。完成后，用MeOH(3×10mL)淬灭混合物，且回流20min(三次)，随后真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.50g，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 236.1(M+H)+。
步骤7-N-[2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙胺(1.50g，6.37mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(967mg，9.56mmol)及Boc2O(1.53g，7.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝40/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.00g，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.25(m,5H),6.76(t,J＝5.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.42(d,J＝6.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(q,J＝6.0Hz,2H),2.42-2.33(m,1H),2.00-1.94(m,4H),1.37(s,9H)。
步骤8-N-[2-[3-(羟甲基)环丁氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在Ar气氛下向N-[2-[3-(苯甲氧基甲基)环丁氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.28mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，1.28mmol，10wt％)及Pd(OH)2(430mg，612μmol，20wt％)。将混合物随后在50℃下在H2(50psi)下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(310mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.90(s,1H),4.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.64(d,J＝6.8Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.41(q,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.12-2.09(m,2H),1.79-1.54(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤9-N-[2-(3-甲酰基环丁氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[3-(羟甲基)环丁氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.26mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(803mg，1.90mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用Na2S2O3 5H2O淬灭混合物(10mL)，用NaHCO3溶液(3×20mL)洗涤，且用DCM(3×20mL)萃取。用盐水(3×20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩液体，得到呈无色油状的标题化合物(307mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.82-6.75(m,1H),4.07-3.93(m,1H),3.05-3.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.05-3.00(m,2H),2.46-2.39(m,3H),2.09-2.05(m,2H),1.37(s,9H)。
3-[5-[1-[[3-(2-氨基乙氧基)环丁基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物HQ)
步骤1-N-[2-[3-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-1-哌啶基]甲基]环丁氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(3-甲酰基环丁氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(307mg，1.26mmol，中间物HP)及3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(575mg，1.26mmol，TFA，中间物DB)于THF(8mL)及DMF(2mL)的混合物中的溶液中添加TEA(255mg，2.52mmol)。将混合物在-10℃下搅拌5min。之后，AcOH(227mg，3.79mmol)添加到以上溶液中，随后将混合物在-10℃下搅拌25min。随后添加NaBH(OAc)3(534mg，2.52mmol)且将混合物在-10℃下搅拌3.5hr。完成后，用H2O(3mL)淬灭混合物，随后真空浓缩混合物。通过反相(0.1％ TFA)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(187mg，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),5.40-5.32(m,1H),3.54-3.49(m,2H),3.34(s,3H),3.29-3.26(m,2H),3.21-3.17(m,1H),3.09-3.00(m,4H),2.93-2.82(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.02-1.87(m,6H),1.74-1.60(m,2H),1.37(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 570.4(M+H)+。
步骤2-3-[5-[1-[[3-(2-氨基乙氧基)环丁基]甲基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[3-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环丁氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，140μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(80.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 470.1(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二
酮(中间物HR)
步骤1-4-[[甲基-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸
叔丁酯
使4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(100mg，440μmol，经由中间物H的步骤1-3合成)、4-(甲氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，440μmol，CAS#138022-02-3)、Cs2CO3(287mg，880μmol)、1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(38.0mg，44.0μmol)及分子筛于二噁烷(2mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-70％，26分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),6.93-6.83(m,2H),6.75-6.68(m,1H),3.90(d,J＝11.2Hz,2H),3.54(s,3H),2.81(d,J＝6.4Hz,2H),2.63(d,J＝3.2Hz,1H),2.57(s,3H),1.65-1.65(m,1H),1.69(d,J＝10.4Hz,3H),1.37(s,9H),1.04-0.95(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 374.2(M+H)+。
步骤2-4-[[[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-4-基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-10℃下向4-[[甲基-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，454μmol)于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(92.0mg，817μmol)。添加后，将混合物在此温度下搅拌30分钟，且随后在-10℃下逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(225mg，590μmol，中间物G)于THF(1mL)。所得混合物在-10℃下搅拌12小时。完成后，通过NH4Cl(2mL)淬灭混合物，用H2O(8mL)稀释，且用EA(2×5mL)萃取。随后用盐水(2×3mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(274mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 606.2(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2,6-二酮
向4-[[[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，446μmol)于TfOH(0.3mL)中的溶液中添加TFA(3.70g，32.4mmol，2.4mL)。将混合物随后在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(170mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z386.2(M+H)+。
步骤4-4-[[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-甲基-
氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(170mg，441μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(134mg，1.32mmol，185μL)及酸叔丁氧羰基叔丁酯(106mg，485μmol，112μL)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.03-6.97(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.58(d,J＝8Hz,1H),5.23(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.13(d,J＝7.2Hz,1H),3.75(s,3H),2.97-2.71(m,6H),2.66(s,3H),2.27-2.19(m,1H),2.05(s,1H),1.75(d,J＝12Hz,2H),1.46(s,9H),1.30-1.24(m,2H),1.17(s,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 486.0(M+H)+。
步骤5-3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-
2,6-二酮
向4-[[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，185μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(578mg，5.06mmol，375μL)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(71mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 386.3(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[甲基-[[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物HS)
步骤1-4-[4-[[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-甲
基-氨基]甲基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-[3-甲基-4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(71mg，184μmol，中间物HR)及4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(367mg，1.84mmol，CAS#79009-07-3)于THF(3mL)中的溶液中缓慢添加KOAc(362mg，3.68mmol)。随后在0℃下逐滴添加NaBH(OAc)3(390mg，1.84mmol)添加且将所得混合物在0℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：12％-42％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.03-6.98(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),4.33-4.20(m,2H),3.73(s,3H),3.52-3.33(m,3H),3.25-3.18(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.69-2.66(m,5H),2.28-2.22(m,1H),2.15-2.08(m,2H),2.06-1.93(m,5H),1.66-1.58(m,6H),1.45(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z569.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[甲基-[[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[4-[[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-甲基-氨基]甲基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，52.8μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(24mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.3(M+H)+。
6-(2-氧代乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间物HT)
向6-(2-羟基乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，971μmol，经由中间物FE的步骤1-2合成)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(535mg，1.26mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下用H2O(0.1mL)淬灭反应混合物，且随后用H2O(5mL)稀释且用EA(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(248mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53-9.51(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.76(d,J＝18.6Hz,4H),3.30(s,2H),2.43-2.34(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.33(s,9H)。
3-[5-[1-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物HU)
步骤1-6-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-
1-哌啶基]乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-(2-氧代乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(240mg，940.μmol，中间物HT)、3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(284mg，752μmol，HCl，中间物DB)于THF(0.5mL)、DMF(0.5mL)中的溶液中添加KOAc(923mg，9.40mmol)及NaBH(OAc)3(398mg，1.88mmol)。将混合物在0℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物减压浓缩且通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：23％-53％，9min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(100 mg，12％产率)LC-MS(ESI+)m/z 583.0(M+H)+。
步骤2-3-[5-[1-[2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氧基)乙基]-4-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向6-[2-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]乙氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80mg，137μmol)于DCM(0.4mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.2hr。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(65mg，79％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 482.7(M+H)+。
1-[4-[4-(2-胺乙基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物HV)
步骤1-N-[2-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯
基]-4-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(500mg，1.28mmol，中间物DS)、N-[2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(293mg，1.28mmol，CAS#165528-81-4)、1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(165mg，192μmol，CAS#1435347-24-2)，及Cs2CO3(837mg，2.57mmol)于二噁烷(5mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(200mg，29％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 537.4(M+H)+。
步骤2-1-[4-[4-(2-胺乙基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
向N-[2-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，93.1μmol)于TFA(0.8mL)及TfOH(0.1mL)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，且添加DMSO(1mL)及DIEA直至pH＝8。随后用水稀释混合物且冻干，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(30mg，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 317.0(M+H)+。
螺[2.4]庚-7-胺(中间物HW)
步骤1-螺[2.4]庚-7-醇
在0℃下向螺[2.4]庚-7-酮(4.50g，40.8mmol，CAS#5771-32-4)于EtOH(40mL)中的溶液中添加NaBH4(3.91g，103mmol)。将反应物随后在25℃下搅拌2hr。完成后，用NH4Cl(10mL)淬灭反应物。用EA(400mL)稀释混合物，用水(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(2.91g，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.28(d,J＝4.4Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.43-1.33(m,1H),0.77-0.69(m,1H),0.43-0.29(m,3H)。
步骤2-2-螺[2.4]庚-7-基异吲哚啉-1,3-二酮
在25℃下在N2下向螺[2.4]庚-7-醇(2.40g，21.4mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(3.78g，25.6mmol，CAS#85-41-6)及PPh3(8.42g，32.0mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加DIAD(6.49g，32.0mmol)。将反应物在60℃下搅拌16hr。完成后，向反应物添加冰水(100mL)。用EA(200mL)萃取混合物且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.7g，32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,4H),4.32(t,J＝8.0Hz,1H),2.26-2.10(m,3H),2.02-1.93(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.49-1.34(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.51-0.41(m,2H),0.32-0.24(m,1H)。
步骤3-螺[2.4]庚-7-胺
向2-螺[2.4]庚-7-基异吲哚啉-1,3-二酮(1.4g，5.8mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(1.66g，33.1mmol)。将反应物在60℃下搅拌3hr。完成后，用THF(30mL)稀释反应物且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(550mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.84(t,J＝5.6Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.48-1.42(m,2H),1.28(s,2H),0.64-0.57(m,1H),0.49-0.29(m,3H)。
4-[(6-氯-7-氧代-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-
苯磺酰氯(中间物HX)
步骤1-5-溴-2-氯-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺
在0℃下向5-溴-2,4-二氯-嘧啶(983mg，4.32mmol，CAS#36082-50-5)及TEA(567mg，5.61mmol)于ACN(15mL)中的溶液中添加螺[2.4]庚-7-胺(480mg，4.32mmol，中间物HW)。将反应物随后在25℃下搅拌16hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(50mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至30/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(505mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z303.7(M+H)+。
步骤2-N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-2,4-
二胺
在N2下向5-溴-2-氯-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺(450mg，1.49mmol)及4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(375mg，1.64mmol，中间物DE)于IPA(10mL)中的溶液中添加TFA(3.39g，29.7mmol)。将反应物在80℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(70mL)洗涤有机层且真空浓缩。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(400mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 496.9(M+H)+。
步骤3-(E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-4-(螺[2.4]庚-7-基氨基)嘧
啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯
向N2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-5-溴-N4-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-2,4-二胺(340mg，686μmol)、TEA(208mg，2.06mmol)及Pd(PPh3)4(158mg，137μmol)于DMF(3.5mL)的混合物添加丙-2-烯酸甲酯(0.54g，6.27mmol)。将反应物随后在90℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用水(50mL)稀释反应物且用EA(70mL×2)萃取。用水(50mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(200mg，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z501.3(M+H)+。
步骤4-2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧
啶-7-酮
在25℃下向(E)-3-[2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-4-(螺[2.4]庚-7-基氨基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(180mg，359μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加t-BuOK(121mg，1.08mmol)且搅拌0.5hr。随后，将反应物在120℃下搅拌2hr。完成后，用EA(40mL)稀释反应物。用水(30mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(80mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 469.6(M+H)+。
步骤5-4-[(6-氯-7-氧代-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-
3-甲基-苯磺酰氯
在暗处向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(80.0mg，170μmol)于HOAc(0.1mL)及ACN(1mL)中的溶液中添加NCS(91.1mg，682μmol)及H2O(30.7μg，1.71μmol)。将反应物在25℃下在暗处搅拌0.5hr。完成后，用EA(50mL)稀释反应物。用水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
4-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物HY)
步骤1-4-(4-吡啶氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，46.5mmol，CAS#123855-51-6)、吡啶-4-醇(4.42g，46.5mmol，CAS#626-64-2)、PPh3(25.0g，93.0mmol)、DIAD(19.0g，93.0mmol，18.0mL)于THF(50mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用H2O(50mL)稀释混合物且用DCM(3×100mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.9g，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝6.0Hz,2H),6.82(d,J＝6.0Hz,2H),4.18(d,J＝4.0Hz,2H),3.87(d,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝12.4Hz,2H),2.09-1.90(m,1H),1.82(d,J＝12.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.35-1.23(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 293.3(M+H)+。
步骤2-4-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使4-(4-吡啶氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6.84mmol)、PtO2(1.55g，6.84mmol)、HOAc(8.40g，140mmol，8.00mL)于EtOH(20mL)的混合物脱气且用H2吹扫三次。随后将混合物在40℃下在H2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(2.00g，82％产率，HOAc盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.35-4.85(m,1H),3.92(d,J＝12.0Hz,2H),3.41-3.32(m,1H),3.27-3.20(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.66(t,J＝9.2Hz,3H),2.34-2.19(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.63(d,J＝12.0Hz,3H),1.49-1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.09-0.93(m,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 299.1(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-(4-哌啶基甲氧基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮(中间物HZ)
步骤1-4-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-
1-甲酸叔丁酯
使4-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，168μmol，中间物HY)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(150mg，661μmol，经由中间物H的步骤1-3合成)、Cs2CO3(1.35g，4.13mmol)、1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(71.0mg，83.0μmol)及分子筛于二噁烷(1mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：65％-95％，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，9％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.3(M+H)+。
步骤2-4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，225μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加t-BuOK(46mg，405μmol)及[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(112mg，293μmol，中间物CY)。将混合物在-10℃下搅拌6hr。完成后，用NH4Cl(1mL)淬灭混合物，用H2O(8mL)稀释，且用EA(2×5mL)萃取。随后用盐水(2×3mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化残余物，得到呈红色油状的标题化合物(130mg，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.88(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝5.6Hz,1H),5.53-5.46(m,1H),4.86-4.70(m,2H),3.98-3.89(m,2H),3.72(s,3H),3.71(d,J＝1.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.12-3.00(m,2H),2.84-2.69(m,5H),2.06-1.98(m,3H),1.88-1.81(m,1H),1.74-1.60(m,4H),1.59-1.51(m,1H),1.39(s,9H),1.24(s,3H),1.09-0.99(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 676.4(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-(4-哌啶基甲氧基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]
哌啶-2,6-二酮
向4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，44.4μmol)于TFA(0.8mL)中的溶液中添加TfOH(170mg，1.13mmol，100μL)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝0:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(20mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 456.1(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间物IA)
步骤1-N-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]-N-甲基-
氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，781μmol，经由中间物DP的步骤1-6合成)于THF(4mL)中的溶液中添加NaH(93.8mg，2.34mmol，60％分散液于矿物油中)及MeI(389μL，6.25mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌10hr。完成后，用sat.NH4Cl(3mL)淬灭混合物，随后用水(50mL)洗涤且用EA(50mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝100:3至20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，73％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.65(m,4H),7.47-7.33(m,6H),3.57-3.56(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.37(s,2H),3.19-3.14(m,1H),2.93(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.58-1.51(m,1H),1.47(s,9H),1.24-1.16(m,2H),1.06(s,9H),1.03-0.94(m,2H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟甲基)环己氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[4-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]环己氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，570μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(1M，855μL)，随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝20:1至2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(s,2H),3.46-3.45(m,2H),3.36-3.35(m,2H),3.25-3.15(m,1H),2.92(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.46(s,9H),1.27-1.17(m,2H),1.05-0.91(m,2H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[2-[4-(羟甲基)环己氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，174μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(110mg，261μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用硫代硫酸钠五水合物(5mL)及NaHCO3(5mL)淬灭混合物，随后用DCM(10mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(30.0mg，60％产率)。
3-[3-甲基-5-[1-[[4-[2-(甲氨基)乙氧基]环己基]甲基]-4-哌啶基]-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物IB)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(38.4mg，84.1μmol，TFA，中间物DB)于THF(1mL)中的溶液中添加TEA(14.6μL，105μmol)。随后添加N-[2-(4-甲酰基环己氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，105μmol，中间物IA)及HOAc(6.01μL，105μmol)，且将混合物在-10℃下搅拌0.5hr。随后，添加NaBH(OAc)3(33.4mg，158μmol)，且将混合物在-10℃下搅拌1.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：15％-45％，8min)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(10.0mg，16％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 612.4(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-5-[1-[[4-[2-(甲氨基)乙氧基]环己基]甲基]-4-哌啶基]-2-
氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[2-[4-[[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-1-哌啶基]甲基]环己氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，16.3μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.70mmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈无色油状的标题化合物(10.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z512.2(M+H)+。
N-[5-[(2-氯乙酰基)氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(中间物IC)
向N-(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.47mmol，514μl，CAS#51644-96-3)于THF(5mL)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(418mg，3.71mmol，29.0μL，CAS#79-04-9)且将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 178.9(M+H)+。
N-(5-氨基戊基)-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺(中间物ID)
步骤1-N-[5-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]戊基]氨
基甲酸叔丁酯
向N-[5-[(2-氯乙酰基)氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.79mmol，中间物IC)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(206mg，538μmol，中间物IE)于THF(5mL)中的溶液中添加NaOH(322mg，8.07mmol)。将混合物随后在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(0.5mL)稀释混合物，随后真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(183mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.29(m,12H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.79-6.71(m,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(d,J＝12.8Hz,4H),4.47(s,2H),3.13-3.08(m,2H),2.93-2.83(m,4H),2.07(s,2H),1.36(s,9H),1.25-1.19(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 626.3(M+H)+。
步骤2-N-[5-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]戊基]氨基甲
酸叔丁酯
向N-[5-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(173mg，276μmol)于THF(2.00mL)中的溶液中添加Pd/C(2.00mg，2.76μmol，10wt％)。将混合物随后在25℃下在H2下搅拌1hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过反相(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(48.0mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 347.9(M-100)+。
步骤3-N-(5-氨基戊基)-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺
向N-[5-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(48.0mg，107μmol)于TFA(1mL)及DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈无色油状液体的标题化合物(37.0mg，74％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 347.9(M+H)+。
4-(2,6-双(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(中间物IE)
使2,6-双(苯甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(9.50g，22.8mmol，CAS#2152673-80-6)、4-溴酚(3.94g，22.8mmol，CAS#106-41-2)、K2CO3(9.44g，68.3mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.86g，2.28mmol)于二噁烷(150mL)及H2O(30mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，用H2O(200mL)稀释反应混合物且用EA(200mL×2)萃取。用NaCl水溶液(200mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(7g，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.24(m,12H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(d,J＝13.2Hz,4H)；LC-MS(ESI+)m/z 384.2(M+H)+。
N-[2-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物IF)
向N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.45mmol，CAS#127828-22-2)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(743mg，7.34mmol)。随后在0℃下将2-氯乙酰氯(331.75mg，2.94mmol，CAS#79-04-9)于DCM(3mL)添加到混合物中。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(60mL)稀释混合物且用水(50mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(610mg，88％产率)。
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺(中间
物IG)
步骤1-N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧
基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(246mg，876μmol，中间物IF)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(120mg，312μmol，中间物IE)于DMF(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(305mg，938μmol)。将反应物随后在50℃下搅拌4hr。完成后，用EA(50mL)稀释混合物且用水(30mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物。随后，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：66％-96％，10min)进一步纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(196mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(m,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.40-7.23(m,8H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.81-6.69(m,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),5.39(s,2H),5.36(s,2H),4.49(s,2H),3.45-3.39(m,2H),3.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.27(s,1H),3.05(m,J＝5.6Hz,2H),1.42-1.42(m,1H),1.35(s,9H)。
步骤2-N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]
乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，159μmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，159μmol，10wt％)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌2hr。完成后，用MeOH(10mL)稀释混合物，过滤且真空浓缩滤液，得到呈无色固体状的标题化合物(59mg，82％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 350.0(M+H)+。
步骤3-N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰
胺
将N-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(59mg，131μmol)于HCl/EtOAc(4M，4mL)的混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z350.0(M+H)+。
N-[2-[2-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物
IH)
向N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.01mmol，CAS#153086-78-3)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(840μL，6.04mmol)。随后在0℃下逐滴添加2-氯乙酰氯(192μL，2.42mmol，CAS#79-04-9)于DCM(2mL)中的溶液，且将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(50mL)稀释混合物且用水(40mL×3)洗涤。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(550mg，84％产率)。
N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]
乙酰胺(中间物II)
步骤1-N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]
乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-[2-[(2-氯乙酰基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(474mg，1.46mmol，中间物IH)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(280mg，730μmol，中间物IE)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(713mg，2.19mmol)，随后将混合物在50℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物且用EA(40mL)稀释滤液且用水(30mL×3)洗涤。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，随后真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝20:1至1:2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(480mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.07(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.32(m,7H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(s,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.38(d,J＝13.6Hz,4H),4.49(s,2H),4.06(s,1H),3.49-3.47(m,4H),3.44-3.43(m,2H),3.37-3.36(m,2H),3.06-3.04(m,2H),1.36(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 672.5(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧
基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，223μmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg，10wt％)。随后使混合物脱气且用H2充填三次且随后在25℃下在H2(15psi)下搅拌2hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色胶状的标题化合物(100mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 494.0(M+H)+。
步骤3-N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯
氧基]乙酰胺
将N-[2-[2-[2-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，101μmol)于HCl/二噁烷(1mL)的溶液在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(40.0mg，91％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 394.0(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-5-[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-
二酮(中间物IJ)
步骤1-4-[[1-[3-(甲氨基)-4-硝基-苯基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(498mg，2.93mmol，CAS#120381-42-2)、TEA(889mg，8.79mmol，1.22mL)及4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.52mmol，CAS#845305-83-1)于DMSO(12mL)的混合物在50℃下搅拌2hr。完成后，用EA(90mL)稀释反应混合物且用水(30mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝3:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.05g，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),6.47-6.36(m,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),3.82-3.69(m,3H),3.68-3.59(m,3H),3.27-3.15(m,2H),3.09-2.96(m,2H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H),1.92-1.82(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.39(s,9H),1.36-1.27(m,2H)
步骤2-4-[[1-[4-氨基-3-(甲氨基)苯基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在Ar下向4-[[1-[3-(甲氨基)-4-硝基-苯基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.30mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，2.30mmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。随后将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌5hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(853mg，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.08-5.97(m,2H),4.55-4.47(m,1H),3.98(s,2H),3.68-3.58(m,3H),3.54-3.46(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.00(s,2H),2.68(d,J＝5.2Hz,3H),2.67-2.60(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.39(s,9H),1.35-1.25(m,2H)。
步骤3-4-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲
酸叔丁酯
将4-[[1-[4-氨基-3-(甲氨基)苯基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.98mmol)及CDI(480mg，2.97mmol)于ACN(10mL)的混合物在80℃下搅拌4hr。完成后，真空浓缩反应混合物以去除ACN(5mL)。随后，将混合物逐滴添加到水(80mL)中且过滤。真空干燥滤饼，得到呈紫色固体状的标题化合物(680mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.59-6.55(m,1H),3.68-3.53(m,4H),3.42-3.35(m,2H),3.23(s,3H),3.01(t,J＝9.6Hz,2H),2.86-2.73(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.60-1.49(m,2H),1.39(s,9H),1.35-1.26(m,2H)。
步骤4-4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.39mmol)及tBuOK(234mg，2.09mmol)于THF(7mL)的混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后，将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(797mg，2.09mmol，中间物G)于THF(5mL)中的混合物逐滴添加到以上混合物且将混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，用EA(80mL)稀释反应混合物且用水(50mL×3)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝1:1至1:3至0:1)纯化残余物，得到呈绿色固体状的标题化合物(900mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.88-6.82(m,3H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.53(m,1H),5.47-5.38(m,1H),4.85-4.73(m,2H),3.74-3.71(m,3H),3.68-3.56(m,4H),3.46-3.38(m,2H),3.30(s,3H),3.09-2.97(m,3H),2.86-2.77(m,3H),2.73-2.63(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.39(s,9H),1.35-1.27(m,2H)。
步骤5-3-[3-甲基-2-氧代-5-[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
将4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，453μmol)及TfOH(1.02g，6.80mmol，0.6mL)于TFA(3mL)的混合物在70℃下搅拌2.5hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色油状的标题化合物(251mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 441.9(M+H)+。
3-[5-[4-[[1-(3-胺丙基)-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物IK)
步骤1-N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-2-氧代-5-[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(250mg，450μmol，TFA，中间物IJ)、TEA(136mg，1.35mmol)及HOAc(108mg，1.80mmol)于DMF(2mL)及THF(2mL)中的溶液中添加N-(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(169mg，975μmol，中间物GM)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。随后，添加NaBH(OAc)3(143mg，675μmol)且将混合物在25℃下搅拌1.5hr。完成后，用水(0.2mL)淬灭反应混合物且真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),6.65-6.60(m,1H),5.39-5.16(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.44-3.39(m,3H),3.30(s,3H),2.94-2.88(m,3H),2.86-2.77(m,3H),2.64-2.60(m,1H),2.24(t,J＝7.2Hz,3H),2.06-1.94(m,4H),1.94-1.85(m,3H),1.83-1.73(m,3H),1.54-1.47(m,4H),1.37(s,9H)。
步骤2-3-[5-[4-[[1-(3-胺丙基)-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
将N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，58.4μmol)及TFA(359mg，3.15mmol)于DCM(1mL)的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物(35.8mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 498.9(M+H)+。
N-[2-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物
IL)
步骤1-N-[2-[2-[2-(4-吡啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.01mmol，CAS#139115-92-7)于THF(5mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在0℃下将NaH(160mg，4.01mmol，60％分散液于矿物油中)添加到混合物中且将混合物搅拌1小时。随后添加4-(溴甲基)吡啶(345mg，2.01mmol，CAS#54751-01-8)且将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，在25℃下用H2O(10mL)反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：18％-48％，8min)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，28％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 341.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝6.0Hz,2H),7.29(d,J＝6.0Hz,2H),5.01(s,1H),4.60(s,2H),3.73-3.68(m,4H),3.68-3.63(m,4H),3.55(t,J＝4.8Hz,2H),3.32-3.31(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2-N-[2-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向N-[2-[2-[2-(4-吡啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，499μmol)于EtOH(5mL)及AcOH(525mg，8.74mmol)中的溶液中添加PtO2(113mg，499μmol)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)下在40℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，86％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-4.94(m,1H),3.65-3.58(m,8H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.29(m,6H),2.86-2.80(m,2H),1.95-1.76(m,4H),1.44(s,9H),1.33-1.23(m,1H)。
1-[4-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]六氢嘧
啶-2,4-二酮(中间物IM)
步骤1-N-[2-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-
1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[2-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，432μmol，中间物IL)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(134mg，346μmol，中间物DS)、Cs2CO3(564mg，1.73mmol)及1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(37.2mg，43.2μmol)于二噁烷(2mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：29％-59％，15min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 655.2(M+1)+。
步骤2-1-[4-[4-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]六
氢嘧啶-2,4-二酮
向N-[2-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，106μmol)于TFA(1.2mL)中的溶液中添加TfOH(0.396mg，2.64μmol)。将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(45.0mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z435.1(M+1)+。
N-[3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物IN)
向N-(3-胺丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.74mmol，CAS#75178-96-0)于THF(10mL)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(1.30g，11.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用H2O(5mL)稀释反应混合物且用EA(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.29(m,1H)4.16-4.08(m,6H)3.38(d,J＝6.4Hz,2H)3.19(s,2H)1.80-1.63(m,2H)1.45(s,9H)。
N-(3-胺丙基)-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺(中间物IO)
步骤1-N-[3-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]丙基]氨
基甲酸叔丁酯
向N-[3-[(2-氯乙酰基)氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(5×100mg，5×398μmol，中间物IN)于DMF(5×2mL)中的溶液中添加NaOH(5×63.8mg，5×1.60mmol)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(5×45.8mg，5×119μmol，中间物IE)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(10mL)稀释反应混合物且用EA(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(170mg，14％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H)7.52(d,J＝8.8Hz,2H)7.46-7.42(m,2H)7.41-7.28(m,10H)6.97(d,J＝8.8Hz,2H)6.48(d,J＝8Hz,1H)5.44-5.36(m,4H)4.54(s,2H)3.42(d,J＝6.4Hz,2H)3.16(d,J＝6.4Hz,2H)1.69-1.66(m,2H)1.46-1.43(m,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 598.1(M+H)+。
步骤2-N-[3-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲
酸叔丁酯
在N2气氛下向N-[3-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(115mg，192μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(227mg，193μmol)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。将混合物在H2下在25℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(80.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z319.9(M+H)+。
步骤3-N-(3-胺丙基)-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺
向N-[3-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，190μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.31g，11.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(60.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 319.9(M+H)+。
N-[7-[(2-氯乙酰基)氨基]庚基]氨基甲酸叔丁酯(中间物IP)
向N-(7-氨基庚基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.60mmol，CAS#99733-18-3)于THF(1mL)中的溶液中添加TEA(264mg，2.60mmol，363μL)及2-氯乙酰氯(353mg，3.13mmol，249μL，CAS#79-04-9)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(799mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 329.1(M+H)+。
N-(7-氨基庚基)-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺(中间物IQ)
步骤1-N-[7-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]庚基]氨
基甲酸叔丁酯
向N-[7-[(2-氯乙酰基)氨基]庚基]氨基甲酸叔丁酯(799mg，2.60mmol，中间物IP)于THF(1mL)中的溶液中添加NaOH(469mg，11.7mmol)及4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(200mg，中间物IE)。将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(15mL)稀释混合物且用EA(3×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：56％-86％，20分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(360mg，21％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.40-7.29(m,7H),6.97-6.93(m,2H),6.61(t,J＝5.6Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.47-5.35(m,4H),4.53(s,2H),3.40-3.32(m,2H),3.10(d,J＝6.0Hz,2H),1.61-1.47(m,4H),1.45(s,10H),1.33(s,7H)。LC-MS(ESI+)m/z 654.2(M+H)+。
步骤2-N-[7-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]庚基]氨基甲
酸叔丁酯
在N2下向N-[7-[[2-[4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]庚基]氨基甲酸叔丁酯(257mg，393μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(47mg，39.2μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。随后将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(150mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.97-6.91(m,2H),6.52(s,1H),4.50(s,2H),3.75(dd,J＝5.2,10.0Hz,1H),3.39-3.30(m,2H),3.10(d,J＝6.0Hz,2H),2.80-2.62(m,2H),2.39-2.12(m,3H),1.45(s,9H),1.44(s,3H),1.31(s,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 476.0(M+H)+。
步骤3-N-(7-氨基庚基)-2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰胺
向N-[7-[[2-[4-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯氧基]乙酰基]氨基]庚基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，189μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物随后在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(70mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 375.7(M+H)+。
4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(2-哌
嗪-1-基乙基)苯磺酰胺(中间物IR)
步骤1-4-[2-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-
甲基-苯基]磺酰氨基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(100mg，234μmol，中间物DG)于ACN(1.00mL)及DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(30.2mg，234μmol，40.7μL)、分子筛(5.00mg，234μmol)及4-(2-胺乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53.0mg，234μmol，CAS#192130-34-0)。将混合物随后在25℃下搅拌10min。完成后，真空浓缩混合物。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：19％-49％，9min)纯化混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 620.3(M+H)+。
步骤2-4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-
(2-哌嗪-1-基乙基)苯磺酰胺
向4-[2-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(89.0mg，143μmol)于DCM(1.00mL)、TFA(1.00mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状液体的标题化合物(80.0mg，87％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 520.1(M+H)+。
4-(4-哌啶基甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物IS)
步骤1-4-(4-吡啶氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，46.5mmol，CAS#123855-51-6)、吡啶-4-醇(4.42g，46.5mmol，CAS#626-64-2)、PPh3(25.0g，93.0mmol)，及DIAD(19.0g，93.0mmol，18.0mL)于THF(50mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，用H2O(50mL)稀释混合物且用DCM(100mL×3)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体状获得的标题化合物(4.90g，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝6.0Hz,2H),6.82(d,J＝6.0Hz,2H),4.18(d,J＝4.0Hz,2H),3.87(d,J＝6.4Hz,2H),2.80-2.74(m,2H),2.09-1.90(m,1H),1.82(d,J＝12.8Hz,2H),1.48(s,9H),1.35-1.23(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 293.3(M+H)+。
步骤24-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使4-(4-吡啶氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.8g，9.58mmol)、PtO2(2.17g，9.58mmol)，及HOAc(10.50g，174.85mmol，10mL)于EtOH(28mL)的混合物脱气且用H2吹扫三次。随后将混合物在40℃下在H2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到呈白色油状的标题化合物(2.5g，73％产率，HOAc盐)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(d,J＝2.0Hz,2H),3.57(s,1H),3.28-3.18(m,3H),3.13-3.05(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.05(s,9H),2.00(s,1H),1.89-1.79(m,2H),1.77-1.63(m,4H),1.31-1.24(m,1H),1.20-1.09(m,2H)。
步骤34-[(1-苯甲氧羰基-4-哌啶基)氧甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-哌啶基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.60g，7.25mmol，HOAC)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(1.47g，14.5mmol，2.02mL)及CbzCl(990mg，5.80mmol，825μL，CAS#501-53-1)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：60％-85％，22分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(760mg，24％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.34(m,4H),7.34-7.29(m,1H),5.13(s,2H),4.11(d,J＝13.2Hz,2H),3.79(s,2H),3.47-3.41(m,1H),3.30-3.22(m,4H),2.75-2.65(m,2H),1.80(s,2H),1.72(dd,J＝3.2,8.8Hz,3H),1.60-1.56(m,2H),1.46(s,9H),1.19-1.08(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 433.1(M+H)+。
步骤44-(4-哌啶基甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-[(1-苯甲氧羰基-4-哌啶基)氧甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg，1.50mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.5mmol，3mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(600mg，90％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 333.1(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-(4-哌啶基氧基甲基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2,6-二酮(中间物IT)
步骤1-4-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]哌啶-1-
甲酸苯甲酯
使4-(4-哌啶基甲氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(250mg，752μmol，中间物IS)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(239mg，1.05mmol，经由中间物H的步骤1-3合成)、Cs2CO3(1.47g，4.51mmol)，及1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(64.7mg，75.2μmol)于二噁烷(3mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：70％-80％，23分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(170mg，24％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.41-7.29(m,5H),7.02-6.96(m,1H),6.87(dd,J＝8.0,12.0Hz,2H),5.14(s,2H),3.78(s,2H),3.75(s,3H),3.53-3.45(m,1H),3.38(d,J＝4.8Hz,2H),3.31-3.24(m,2H),3.20(d,J＝10.0Hz,2H),2.79-2.67(m,2H),1.88(d,J＝12.0Hz,5H),1.74-1.59(m,2H),1.51-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 479.4(M+H)+。
步骤2-4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(70mg，146μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加t-BuOK(29.5mg，263μmol)及[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(72.5mg，190μmol，中间物G)。将混合物在-10℃下搅拌12hr。完成后，用NH4Cl(1mL)淬灭混合物，用H2O(8mL)稀释，且用EA(2×5mL)萃取。用盐水(2×3mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈绿色固体状的标题化合物(100mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 710.4(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-(4-哌啶基氧基甲基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮
向4-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲氧基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(100mg，141μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(21.1mg，141μmol，12.5μL)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-35％，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 456.2(M+H)+。
N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物IU)
步骤1-4-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.00g，8.02mmol，CAS#122860-33-7)、NaH(641mg，16.0mmol)于DMF(10mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌0.5小时，随后将2,2-二氧代氧杂噻唑啶-3-甲酸叔丁酯(3.94g，17.6mmol，CAS#459817-82-4)添加到混合物中。将混合物在25℃下在N2下搅拌2.5小时。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.20g，38.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.26(m,5H)6.74(d,J＝5.2Hz,1H)5.06(s,2H)4.00(d,J＝13.2Hz,2H)3.37-3.30(m,3H)3.22(d,J＝6.4Hz,2H)3.06(d,J＝6.0Hz,2H)2.81-2.75(m,1H)1.69(s,1H)1.64(d,J＝12.8Hz,2H)1.37(s,9H)1.09-0.99(m,2H)。
步骤2-N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向4-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.20g，3.06mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(361mg，305μmol)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。将混合物在H2下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(780mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.86(s,1H)3.46(d,J＝4.8Hz,3H)3.34-3.22(m,4H)3.09(d,J＝12.4Hz,1H)2.61(d,J＝1.6Hz,1H)1.99-1.77(m,1H)1.74-1.69(m,4H)1.45(s,9H)1.30-1.11(m,2H)。
1-[4-[4-(2-氨基乙氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物IV)
步骤1-N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯
基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯及N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-
2,4-二氧代-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
使1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(607mg，1.56mmol，中间物DS)、N-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.20mmol，中间物IU)、1,3-双[2,6-双(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(116mg，119μmol)、Cs2CO3(781mg，2.40mmol)及分子筛(2.00mg)于二噁烷(5mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18150*25mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的呈标题化合物的混合物的粗产物(260mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z(565.4及567.4)(M+H)+。
步骤2-N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯
基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，460μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(542mg，460μmol)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫三次。将混合物在H2下在25℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：WelchUltimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 567.3(M+H)+。
步骤3-1-[4-[4-(2-氨基乙氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
向N-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，352μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(680mg，4.53mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(122mg，量子产率)。LC-MS(ESI+)m/z 346.9(M+H)+。
N-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物IW)
步骤1-4-[(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向2-重氮乙酸乙酯(1.37g，12.0mmol)及4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1g，4.01mmol，CAS#122860-33-7)于DCM(10mL)中的溶液中添加Rh2(OAc)4(178mg，401μmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用H2O(20mL)稀释混合物且用DCM(20mL×3)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1至8/1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(1.00g，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.28(m,5H),5.06(s,2H),4.13-4.07(m,2H),3.99(d,J＝13.2Hz,2H),3.31(d,J＝6.4Hz,2H),2.79(s,2H),1.80-1.70(m,1H),1.66(d,J＝13.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.10-1.00(m,2H)。
步骤2-4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃下将4-[(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(900mg，2.68mmol)于THF(10mL)及LiAlH4(153mg，4.03mmol)的混合物添加混合物。10分钟后，去除冷却浴且之后在25℃下搅拌20分钟。随后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌2hr。完成后，在0℃下用H2O淬灭混合物(1mL)，随后用15％ NaOH(1mL)溶液稀释。经无水Na2SO4干燥混合物，过滤且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的残余物(800mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.28(m,5H),5.06(s,2H),4.60-4.46(m,1H),4.00(d,J＝13.2Hz,2H),3.48(d,J＝4.4Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),3.33(s,1H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),2.87-2.67(m,2H),1.77-1.69(m,1H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H),1.10-1.02(m,2H)。
步骤3-4-[2-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-(2-羟基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(800mg，2.73mmol)及2,2-二氧代氧杂噻唑啶-3-甲酸叔丁酯(1.03g，4.64mmol，CAS#459817-82-4)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(219mg，5.45mmol，60％分散液于矿物油中)。将混合物在25℃下搅拌3hr。完成后，在0℃下用H2O(1mL)淬灭混合物，且随后用H2O(10mL)稀释且用EA(3×15mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-75％，28分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.35(m,4H),7.32(dd,J＝4.0,4.8Hz,1H),7.27(s,1H),5.13(s,2H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),3.61-3.53(m,6H),3.32(d,J＝6.0Hz,4H),2.83-2.74(m,2H),1.80(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.75(d,J＝13.2Hz,2H),1.45(s,9H),1.21-1.10(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z437.4(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向4-[2-[2-(叔丁氧基羰氨基)乙氧基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(300mg，687μmol)于MeOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(407mg，344μmol，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物并减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07-4.89(m,1H),3.64-3.59(m,2H),3.58-3.54(m,4H),3.36-3.30(m,4H),3.09(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),2.76-2.58(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.61(d,J＝2.0Hz,2H),1.45(s,9H),1.34-1.22(m,1H),1.22-1.08(m,2H)。
1-[4-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
(中间物IX)
步骤1-N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-
基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯及N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲
氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]氨基甲
酸叔丁酯
使N-[2-[2-(4-哌啶基甲氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，496μmol，中间物IW)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(232mg，595μmol，中间物DS)、1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(42.7mg，49.6μmol)，及Cs2CO3(323mg，992μmol)于二噁烷(1mL的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：41％-71％，8分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的呈标题化合物混合物的粗产物(140mg，47％产率)。LC-MS(ESI+)m/z(609.4及611.3)(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-
基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下向N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，230μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加Pd/C(272mg，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：22％-52％，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(80.0mg，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z611.4(M+H)+
步骤3-1-[4-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,
4-二酮
向N-[2-[2-[[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，131μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(20mg，131μmol，12.0μL)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(51mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 391.1(M+H)+。
4-[[6-(环己氧基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-N,3-二甲基-苯磺酰胺(中间物IY)
步骤1-2-氯-6-(环己氧基)-9H-嘌呤
在0℃下向环己醇(1.06g，10.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(846mg，21.1mmol，60％分散液于矿物油中)。将反应物在0℃下搅拌0.5hr。随后，添加2,6-二氯-9H-嘌呤(2.00g，10.58mmol，CAS#5451-40-1)且将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，在0℃下用水(2mL)淬灭混合物。用EA(100mL)稀释混合物且用水(70mL)洗涤。随后，过滤水相。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(1.56g，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 252.8(M+H)+。
步骤2-2-氯-6-(环己氧基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤
将2-氯-6-(环己氧基)-9H-嘌呤(1.56g，6.17mmol)、DHP(1.04g，12.3mmol)及TsOH(106mg，617μmol)于THF(22mL)的混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(100mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),5.74-5.60(m,1H),5.37-5.24(m,1H),4.01(d,J＝11.2Hz,1H),3.83-3.63(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.08-1.91(m,4H),1.81-1.69(m,3H),1.64-1.52(m,5H),1.49-1.37(m,2H),1.36-1.25(m,1H)。
步骤3-N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-6-(环己氧基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-
2-胺
将2-氯-6-(环己氧基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1.60g，4.75mmol)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(980mg，4.28mmol，中间物DE)、Pd(OAc)2(106mg，475μmol)、BINAP(295mg，475μmol)及Cs2CO3(4.64g，14.2mmol)于甲苯(25mL)的溶液在100℃下在N2下搅拌4hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(100mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(1.6g，63％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 530.1(M+H)+。
步骤4-4-[[6-(环己氧基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-苯磺酰氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-6-(环己氧基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-2-胺(100mg，188μmol)、H2O(34.0μg，1.89μmol)于HOAc(0.3mL)及ACN(0.9mL)中的溶液中添加NCS(75.6mg，566μmol)。将反应物在25℃下在暗处搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈绿色油状的标题化合物(79.0mg，187μmol，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 422.2(M+H)+。
步骤5-4-[[6-(环己氧基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-N,3-二甲基-苯磺酰胺
在0℃下向甲胺盐酸盐(18.9mg，280μmol)及TEA(94.7mg，936μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4-[[6-(环己氧基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(79.0mg，187μmol)。将反应物随后在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物。通过prep-HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：26％-56％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(14.0mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92-12.66(m,1H),8.54(s,1H),8.15-7.92(m,2H),7.64-7.50(m,2H),7.27(q,J＝5.2Hz,1H),5.33-5.17(m,1H),2.41(d,J＝5.2Hz,3H),2.36(s,3H),2.11-2.00(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.62-1.49(m,3H),1.46-1.20(m,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 417.0(M+H)+。
3-甲基-4-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基苯磺酰氯(中
间物IZ)
步骤1-N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
在0℃下向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1g，4.61mmol，CAS#3932-97-6)于t-BuOH(30mL)及DCE(30mL)的混合溶剂中的溶液添加ZnCl2(1M，5.53mL)。1小时之后，将4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(1.06g，4.61mmol，中间物DE)及TEA(513mg，5.07mmol)于t-BuOH(15mL)及DCE(15mL)的混合溶剂中的溶液逐滴添加到以上溶液中。将混合物在25℃下搅拌16hr。完成后，用冰水(100ml)淬灭混合物且用DCM(90ml×3)萃取。用H2O(300mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝30/1至15/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.7g，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.65(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.33-7.27(m,3H),7.26-7.19(m,3H),4.24(s,2H),2.15(s,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 409.8(M+H)+。
步骤2-N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧
啶-2-胺
使N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.8g，1.95mmol),(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(491mg，3.90mmol，CAS#847818-55-7)、Pd(PPh3)2Cl2(137mg，195μmol)及Na2CO3(2M,2.73mL)于二噁烷(23mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，用冰水(100ml)淬灭混合物且用DCM(50ml×3)萃取。用H2O(300mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.8g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.62(s,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.33-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.23(s,2H),3.92(s,3H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI+)m/z 456.3(M+H)+。
步骤3-3-甲基-4-[[4-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]苯磺
酰氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100mg，219μmol)于HOAc(0.4mL)及ACN(1.2mL)中的溶液中添加NCS(87.9mg，658μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(100mg，92％产率，HOAc)。LC-MS(ESI+)m/z 431.9(M+H)+。
4-[[4-环己基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(中间物JA)
步骤1-N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-环己基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向配备有搅拌棒的40mL小瓶添加N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(500mg，1.22mmol，中间物EA)、溴环己烷(258mg，1.59mmol)、TTMSS(303mg，1.22mmol)、NiCl2.dtbbpy(7.28mg，18.3μmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(13.6mg，12.2μmol)及Na2CO3(258mg，2.44mmol)的DME(10mL)溶液。密封小瓶且置放在氮气下。搅拌反应物且用10W蓝色LED灯(3cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃14hr。完成后，真空浓缩反应混合物。用H2O(20mL)稀释混合物且用DCM(20mL×3)萃取。用饱和NaCl及H2O(10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝50:1至30:1)及反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(215mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.53(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.15(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.30(s,1H),2.74-2.71(m,1H),2.16(s,3H),1.78-1.75(m,2H),1.70-1.65(m,3H),1.62-1.48(m,2H),1.37-1.13(m,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
步骤2-4-[[4-环己基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯磺酰氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-环己基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(60mg，131μmol)于HOAc(0.5mL)及ACN(1.5mL)中的溶液中添加NCS(52.5mg，393μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(中间物JB)
步骤1-4-[2-(1-苯甲氧羰基-4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.02g，4.62mmol，893μL，CAS#31166-44-6)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加KOAc(4.32g，44.0mmol)，且随后在0℃下添加4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.40mmol，CAS#142374-19-4)。添加后，将混合物在此温度下搅拌30分钟，且随后在0℃下逐滴添加NaBH(OAc)3(1.86g，8.80mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。完成后，用H2O(20mL)稀释混合物且用EA(20mL×3)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.0g，88％产率，HOAc盐)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,5H),5.13(s,2H),4.08(d,J＝12.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.8Hz,4H),2.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.58-2.48(m,6H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.47(s,3H),1.45(s,9H),1.17-1.05(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 432.5(M+H)+。
步骤2-4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向4-[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(2g，4.07mmol，HOAc)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(13.5g，119mmol，8.80mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.8g，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 332.4(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]哌啶-
2,6-二酮(中间物JC)
步骤1-4-[2-[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-
甲酸苯甲酯
使4-[2-(4-哌啶基)乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(100mg，225μmol，TFA，中间物JB)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(51.0mg，225μmol，经由中间物H的步骤1-3合成)、Cs2CO3(439mg，1.35mmol，1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(9.66mg，11.2μmol，CAS#1435347-24-2)于二噁烷(4mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：20％-60％，25分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.04(s,1H),7.32-7.12(m,5H),6.81-6.74(m,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.43(s,3H),3.31(s,4H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.41-2.36(m,2H),2.36-2.27(m,6H),1.62(d,J＝10.0Hz,2H),1.36-1.23(m,4H)。LC-MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
步骤2-4-[2-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-
2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向4-[2-[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(300mg，628μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(127mg，1.13mmol)。添加后，将混合物在此温度下搅拌30分钟，且随后在-10℃下逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(431mg，1.13mmol，中间物G)。将混合物随后在-10℃下搅拌12hr。完成后，用NH4Cl(1mL)淬灭混合物，用H2O(8mL)稀释，且用EA(2×5mL)萃取。随后用盐水(2×3mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到残余物。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(350mg，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.28(m,5H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.89(m,2H),6.89-6.84(m,2H),6.76(s,1H),5.50(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.88-4.73(m,2H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),3.40(s,4H),3.08(d,J＝11.6Hz,2H),2.86-2.75(m,2H),2.74-2.62(m,4H),2.35(d,J＝4.0Hz,6H),2.08-1.98(m,1H),1.77(d,J＝10.4Hz,2H),1.50-1.37(m,4H)。LC-MS(ESI+)m/z 709.4(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-2-氧代-4-[4-(2-哌嗪-1-基乙基)-1-哌啶基]苯并咪唑-1-基]
哌啶-2,6-二酮
向4-[2-[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]乙基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(350mg，494μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(578mg，3.85mmol，0.34mL)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(224mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 455.0.0(M+H)+。
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-
2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰胺(中间物JD)
步骤1-N-[2-[2-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨
基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，551μmol，CAS#127828-22-2)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(1.65mmol，230μL)及4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(250mg，551μmol，中间物CW)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，过滤混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenexluna C18(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.66-7.59(m,2H),6.85-6.75(m,1H),5.80-5.67(m,1H),3.35(t,J＝5.6Hz,2H),3.28-3.24(m,3H),3.07-3.01(m,2H),2.95-2.89(m,2H),2.32(s,3H),2.18-2.04(m,2H),1.76-1.63(m,4H),1.50-1.42(m,2H),1.36(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 620.8(M+H)+。
步骤2-N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]
嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰胺
向N-[2-[2-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，225μmol)的溶液中添加HCl/二噁烷(4mL)，随后将混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(123mg，97％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 520.8(M+H)+。
2-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-4-甲基-苯氧基]乙酸(中间物JE)
步骤1-2-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)乙酸甲酯
向4-甲基-3-硝基-苯酚(5g，30mmol，CAS#2042-14-0)于丙酮(100mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(7.49g，50mmol，4.62mL)及Cs2CO3(21.28g，65.30mmol)，随后将混合物加热至60℃持续16hr。完成后，将反应物冷却至20℃且随后倒入水(700mL)中，其中固体沉淀。过滤混合物且用水(100ml)洗涤滤饼，随后真空干燥，得到呈灰色固体状的标题化合物(5g，6％产率)。
步骤2-2-(3-氨基-4-甲基-苯氧基)乙酸甲酯
向2-(4-甲基-3-硝基-苯氧基)乙酸甲酯(5g，20mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g，20mmol，5wt％)，随后使所得悬浮液脱气且随后用H2气体(15psi)吹扫。将反应物在20℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物，且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(4g，20.49mmol，92％产率)。
步骤3-3-[5-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)-2-甲基-苯氨基]丙酸
向2-(3-氨基-4-甲基-苯氧基)乙酸甲酯(4g，20mmol)于H2O(2mL)中的溶液中添加丙烯酸(4.43g，61.5mmol，4.22mL)且将混合物在80℃下搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈黄色胶状的标题化合物(14g)。
步骤4-2-[3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-4-甲基-苯氧基]乙酸
向3-[5-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)-2-甲基-苯氨基]丙酸(13.33g，29.93mmol)于AcOH(30mL)中的溶液中添加脲(5.39g，89.79mmol，4.81mL)，且将混合物加热至130℃持续16hr。完成后，将反应物冷却至20℃，随后添加HCl(60ml，2N)且将混合物搅拌10min。将所得混合物倒入水(70ml)中，其中固体沉淀。过滤悬浮液且用水(20ml)洗涤滤饼。用MeOH(10ml)湿磨滤饼且随后过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物(1.30g，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.97(br s,1H),10.33(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,J＝6.8Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),4.64(s,2H),3.79-3.73(m,1H),3.51-3.46(m,1H),2.81-2.60(m,2H),2.01(s,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 279.2(M+H)+。
2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(中间物JF)
步骤1-2-(4-氯-3-硝基-苯氧基)乙酸甲酯
向4-氯-3-硝基-苯酚(10g，60mmol，CAS#610-78-6)于DMF(100mL)中的溶液添加2-溴乙酸酯(10.58g，69.14mmol，6.53mL，CAS#96-32-2)及K2CO3(15.93g，115.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，将反应混合物分配在水(50mL)与EtOAc(35mL)之间。分离有机相，用水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(10g，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47-7.29(m,2H),7.02(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),4.62(s,2H),3.75(s,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 215.0(M-30)+。
步骤2-2-(3-氨基-4-氯-苯氧基)乙酸甲酯
在25℃下向2-(4-氯-3-硝基-苯氧基)乙酸甲酯(10g，40mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加铁粉(6.82g，122.14mmol)、NH4Cl(10.89g，203.6mmol)及水(130mL)。将混合物在60℃下搅拌4hr。完成后，将反应混合物分配在水(100mL)与EtOAc(30mL)之间。分离有机相，用水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(8g，89％产率)。1H NMR(400MHz,)δ＝7.14(s,1H),7.12(s,1H),7.17-7.09(m,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),6.25(dd,J＝2.8,8.7Hz,1H),4.58(s,2H),4.16-4.02(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.80(s,2H),2.05(s,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 216.0(M+H)+。
步骤3-2-[4-氯-3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯氧基]乙酸
将2-(3-氨基-4-氯-苯氧基)乙酸甲酯(4g，19mmol)及丙烯酸(5.35g，74.2mmol，5.09mL)的混合物在120℃下搅拌4hr。随后在20℃下AcOH(40mL)及脲(5.57g，92.8mmol，4.97mL)添加。所得混合物在120℃下搅拌12hr。完成后，将反应混合物倒入水(100mL)与HCl(12M，1.55mL)的混合物，且将混合物在20℃下搅拌0.5hr。随后过滤混合物且真空浓缩滤液。通过combi-flash(0.1％TFA)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(358.67mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.34-12.83(m,1H),10.46(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.99 -6.89(m,1H),4.71(s,2H),3.81-3.50(m,2H),2.82-2.63(m,2H)LC-MS(ESI+)m/z 299.0(M+H)+。
N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,
3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰胺(中间物JG)
步骤1-N-[2-[2-[2-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨
基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(137mg，551μmol，CAS#153086-78-3)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(167mg，1.65mmol)直至pH＝7-8。随后添加4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(250mg，551μmol，中间物CW)。随后将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(90.0mg，24％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.67-7.60(m,2H),6.74(t,J＝5.4Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),3.47-3.38(m,7H),3.09-3.02(m,2H),2.92-2.87(m,2H),2.32(s,3H),2.17-2.03(m,2H),1.69(s,4H),1.45(s,3H),1.35(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 664.8(M+H)+。
步骤2-N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡
啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰胺
N-[2-[2-[2-[[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，105μmol)于HCl/二噁烷(2mL)的溶液且将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(62.0mg，97％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 565.0(M+H)+。
4-氯-3-(2,4-二氧代六氢嘧啶-1-基)苯甲酸(中间物JH)
N-[3-(4-哌啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间物JI)
步骤-1-N-[3-(4-吡啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
向3-(4-吡啶基)丙-1-胺(1.00g，7.34mmol，CAS#30532-36-6)于DCM(10mL)中的溶液中添加Boc2O(1.92g，8.81mmol)及Et3N(1.49g，14.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(5mL)稀释残余物且用DCM(3×10mL)萃取。用盐水(2×6mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝6.0Hz,2H)7.12(d,J＝5.6Hz,2H)4.63(s,1H)3.16(d,J＝6.4Hz,2H)2.66-2.61(m,2H)1.86-1.78(m,2H)1.44(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 237.1(M+H)+。
步骤2-N-[3-(4-哌啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
在N2气氛下向N-[3-(4-吡啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g，6.35mmol)于EtOH(12mL)中的溶液中添加PtO2(1.44g，6.35mmol)及AcOH(6.30g，104mmol)。使悬浮液脱气且用H2吹扫三次。将混合物在H2下在40℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(1.50g，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.37(d,J＝12.8Hz,2H)3.09(d,J＝5.2Hz,2H)2.81(t,J＝12.4Hz,2H)1.82(d,J＝11.6Hz,2H)1.69-1.56(m,1H)1.52-1.46(m,5H)1.43(s,9H)1.31(d,J＝5.6Hz,2H)1.28-1.22(m,1H)。
1-[4-[4-(3-胺丙基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物JJ)
步骤1-N-[3-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯
基]-4-哌啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
使N-[3-(4-哌啶基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(233mg，963μmol，中间物JI)、1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(150mg，385μmol，中间物DS)、1,3-双[2,6-双(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(37.4mg，38.5μmol)，及Cs2CO3(502mg，1.54mmol)于二噁烷(3mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：46％-76％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.8Hz,2H)7.12(d,J＝8.8Hz,2H)6.92(d,J＝8.8Hz,2H)6.83(d,J＝8.4Hz,2H)4.95(s,2H)3.79(s,3H)3.72(t,J＝6.8Hz,2H)3.65(d,J＝12.4Hz,2H)3.17-3.08(m,2H)2.85(t,J＝6.8Hz,2H)2.74-2.64(m,2H)1.78(d,J＝11.2Hz,2H)1.51(d,J＝7.6Hz,3H)1.46(s,9H)1.35(d,J＝12.0Hz,2H)1.33-1.26(m,3H)。LC-MS(ESI+)m/z 551.0(M+H)+。
步骤2-1-[4-[4-(3-胺丙基)-1-哌啶基]苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
向N-[3-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]苯基]-4-哌啶基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，127μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)。将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(42.0mg，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 330.9(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-
二酮(中间物JK)
步骤1-N-甲基-N-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨
基甲酸叔丁酯
将4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(0.85g，3.74mmol，经由中间物H的步骤1-3合成)、N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(940mg，4.12mmol，CAS#138022-04-5)、RuPhos(174mg，374μmol)、Pd2(dba)3(342mg，374μmol)及t-BuOK(1.26g，11.2mmol)于二噁烷(20mL)的混合物在90℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(70mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，DCM/乙酸乙酯＝0％至35％)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(800mg，57％产率)。LC-MS(ESI+)m/z375.3(M+H)+。
步骤2-N-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-
氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-甲基-N-[[1-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(460mg，1.23mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(413mg，3.69mmol)。将反应物在0℃下搅拌0.5hr。随后，在0℃下向以上混合物添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(702mg，1.84mmol，中间物G)。将反应物在25℃下搅拌1.5hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(100mL×2)洗涤有机层且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，DCM/乙酸乙酯＝100/0至50/50)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(400mg，53％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 606.4(M+H)+。
步骤3-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
将N-[[1-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(270mg，445μmol)及TfOH(1.38g，9.18mmol)于TFA(1mL)的混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(222mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 386.0(M+H)+。
步骤4-N-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-
哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(222mg，444μmol，TFA)及TEA(134mg，1.33mmol)于DCM(2mL)的混合物添加Boc2O(145mg，666μmol)。将反应物在25℃下搅拌1hr。完成后，用EA(100mL)稀释反应物。用水(70mL×2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。在25℃下用PE:EA＝10:1(10mL)湿磨粗产物30min，得到呈棕色固体状的标题化合物(200mg，92％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 486.4(M+H)+。
步骤5-3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
将N-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，411μmol)及TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)于DCM(2mL)的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状的标题化合物(205mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
3-[3-甲基-4-[4-[[甲基(4-哌啶基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-
1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物JL)
步骤1-4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-
哌啶基]甲基-甲基-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[3-甲基-4-[4-(甲氨基甲基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(202mg，404μmol，TFA，中间物CL)、TEA(40.9mg，404μmol)及HOAc(48.5mg，808μmol)于DMF(1mL)及THF(3mL)中的溶液中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(241mg，1.21mmol，CAS#79099-07-3)。将反应物在25℃下搅拌0.5hr。随后添加NaBH(OAc)3(128mg，606μmol)且将混合物在40℃下搅拌1.5hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭混合物且用EA(70mL)稀释。用水(70mL)洗涤有机层且真空浓缩。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：12％-42％，10min)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(130mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.02-6.96(m,1H),6.94-6.86(m,2H),5.42-5.37(m,1H),4.68(d,J＝3.6Hz,2H),4.17-4.02(m,2H),3.63(s,3H),3.15(d,J＝10.0Hz,2H),2.94(s,4H),2.78(s,3H),2.02-1.90(m,4H),1.72-1.62(m,5H),1.41(s,9H),1.30-1.16(m,5H)；LC-MS(ESI+)m/z 569.3(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-4-[4-[[甲基(4-哌啶基)氨基]甲基]-1-哌啶基]-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
将4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]甲基-甲基-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，87.9μmol)于HCl/二噁烷(4M，2mL)的混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(44mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
3-[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-
二酮(中间物JM)
步骤1-7-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸
叔丁酯
向2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，8.84mmol，CAS#236406-55-6)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.21g，9.72mmol，经由中间物H的步骤1-3合成)于二噁烷(20mL)添加Cs2CO3(5.76g，17.6mmol)、分子筛及1,3-双[2,6-双(1-乙基丙基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(380mg，441μmol)中的溶液中且用N2吹扫混合物三次。随后将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-65％，22min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.4g，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),6.90-6.84(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(d,J＝2.0Hz,2H),3.52(s,3H),2.95(d,J＝2.0Hz,2H),2.63-2.56(m,2H),1.83(s,6H),1.37(s,9H)。
步骤2-7-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向7-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(900mg，2.42mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(488mg，4.35mmol)且在-10℃下搅拌30min。随后将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(921mg，2.42mmol，中间物G)溶解于THF(5mL)且添加到混合物中，且随后将其在-10℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物，且随后用H2O(50mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：49％-79％，22min)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(647mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.82(m,4H),6.76(s,1H),5.50-5.45(m,1H),4.86-4.69(m,2H),3.71(s,3H),3.66(s,2H),3.60(s,3H),3.58-3.52(m,2H),3.02-2.95(m,2H),2.81-2.80(m,1H),2.75(s,1H),2.69-2.61(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.85(s,4H),1.38(s,9H)。
步骤3-3-[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌
啶-2,6-二酮
向7-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，331μmol)于TFA(1.2mL)中的溶液中添加TfOH(340mg，2.27mmol)。将混合物随后在70℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 384.1(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯并咪唑-1-
基]哌啶-2,6-二酮(中间物JN)
步骤1-5-溴-N-环戊基-2-甲基硫基-嘧啶-4-胺
在-10℃下向3-[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(160mg，321μmol，TFA盐，中间物JM)于THF(1mL)及DMF(0.5mL)中的溶液中添加AcOK(315mg，3.22mmol)及4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(76.9mg，385μmol，CAS#79099-07-3)持续1hr。随后在-10℃下添加NaBH(OAc)3(136mg，643μmol)及混合物。将混合物随后在-10℃下搅拌1hr。完成后，在25℃下用H2O(1mL)淬灭反应混合物，且随后过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-35％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，49％产率))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.00-6.95(m,1H),6.88-6.86(m,2H),5.36-5.32(m,1H),3.90(d,J＝12.4Hz,2H),3.62(s,4H),3.49(d,J＝2.8Hz,2H),3.01(s,2H),2.92-2.84(m,2H),2.77(s,1H),2.70-2.63(m,3H),2.37-2.31(m,1H),2.03-1.74(m,8H),1.43(s,1H),1.40(s,9H),1.17-1.04(m,2H)。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[2-(4-哌啶基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]苯并
咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，88.2μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色固体状的标题化合物(40mg，97％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 467.2(M+1)+。
6-氯-8-异丙基-2-[2-甲基-4-[(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)磺酰基]苯氨基]吡啶并
[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间物JO)
步骤1-4-[1-[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-
甲基-苯基]磺酰基-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-(4-哌啶基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(69.3mg，257μmol，CAS#205059-24-1)及TEA(118mg，1.17mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯磺酰氯(100mg，234μmol，中间物DG)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(20mL)稀释反应混合物且用H2O(10mL×3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.61(d,J＝3.2Hz,1H),3.68(d,J＝11.6Hz,2H),3.24(s,4H),2.39-2.31(m,7H),2.26-2.17(m,3H),1.77(d,J＝10.4Hz,2H),1.44-1.35(m,17H)。
步骤2-6-氯-8-异丙基-2-[2-甲基-4-[(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)磺酰基]苯氨基]
吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
将4-[1-[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]磺酰基-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，151μmol)于HCl/二噁烷(2mL)的溶液在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(90mg，99％产率)。LCMS(ESI+)m/z 560.0(M+H)+。
3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,
6-二酮(中间物JP)
步骤1-9-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲
酸叔丁酯
使3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.00g，3.93mmol，CAS#173405-78-2)、4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(892mg，3.93mmol，经由中间物H的步骤1-3合成)、Cs2CO3(2.56g，7.86mmol)，及1,3-双[2,6-双(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-氯化物；3-氯吡啶；二氯化钯(382mg，393μmol)于二噁烷(20mL)的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12hr。完成后，用H2O(20mL)稀释反应混合物且用EA(3×20mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：60％-70％，25min)，纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.17g，36％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H)7.02-6.96(m,1H)6.93-6.84(m,2H)3.76(s,3H)3.47-3.39(m,4H)2.96(s,4H)1.74(s,2H)1.65(d,J＝10.0Hz,4H)1.48(s,9H)1.45-1.35(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)+。
步骤2-9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
向9-(3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(252mg，2.25mmol)及[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(714mg，1.87mmol，中间物G)。将混合物在-10℃下搅拌12hr。完成后，在25℃下用NH4Cl水溶液(2mL)淬灭反应混合物，且用H2O(5mL)稀释且用EA(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：65％-95％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(350mg，44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.35(m,2H)6.95-6.87(m,2H)6.85-6.81(m,2H)6.28(d,J＝7.2Hz,1H)5.21(d,J＝5.2Hz,1H)5.02-4.92(m,2H)3.80(s,3H)3.77(s,3H)3.46-3.40(m,4H)3.04-2.98(m,1H)2.95(s,4H)2.87-2.77(m,1H)2.61(d,J＝4.0Hz,1H)2.15(d,J＝2.4Hz,1H)1.56-1.80(m,8H)1.48(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 632.4(M+H)+。
步骤3-3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]
哌啶-2,6-二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，316μmol)于TfOH(0.3mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(130mg，量子产率)。LC-MS(ESI+)m/z 412.3(M+H)+。
3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基]苯并咪唑-
1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物JQ)
步骤1-4-[9-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,9-
二氮杂螺[5.5]十一-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(30.0mg，72.9μmol，中间物JP)于THF(0.5mL)及DMF(0.5mL)中的溶液中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(217mg，1.09mmol)及KOAc(35.7mg，364μmol)。0.5hr后，将NaBH(OAc)3(30.9mg，145μmol)添加到混合物中，随后将混合物在25℃下搅拌12hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35.0mg，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 595.7(M+H)+。
步骤2-3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(4-哌啶基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基]苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向4-[9-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，58.8μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(29.0mg，量子产率)。LC-MS(ESI+)m/z 495.4(M+H)+。N-(3-哌 嗪-1-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间物JR)
步骤1-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]4-甲基苯磺酸酯
在0℃下向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，21.4mmol，CAS#389890-43-1)、吡啶(10.1g，128mmol)及DMAP(2.61g，21.4mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加TosCl(7.74g，40.6mmol)，随后将混合物在20℃下搅拌16hr。完成后，用20％柠檬酸(45ml×3)及盐水(50ml)洗涤反应物。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(6.26g，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.73(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),3.62-3.48(m,1H),2.42(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.36(s,2H),1.33(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 242.0(M-100+H)+。
步骤2-4-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
使[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]4-甲基苯磺酸酯(3.0g，8.79mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(4.84g，21.8mmol，CAS#31166-44-6)，及DMAP(107mg，879μmol)于DMF(40mL)中的溶液脱气且用N2吹扫三次。随后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16hr。完成后，将反应混合物冷却至rt，用水(200ml)稀释，且用EA(50ml×4)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(970mg，25％产率，FA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.43-7.21(m,5H),5.12-5.05(m,2H),4.25-4.13(m,1H),4.07-3.80(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.28-2.15(m,4H),2.15-1.85(m,6H),1.36(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+。
步骤3-N-(3-哌嗪-1-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在Ar下向4-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(300mg，770μmol，FA)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10wt％)。使悬浮液真空脱气且用H2吹扫三次。随后在20℃下在H2(15psi)气氛下搅拌4hr。完成后，过滤反应物，得到滤液，随后真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(190mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),5.20-4.60(m,1H),4.28-3.93(m,1H),2.89(t,J＝4.8Hz,2H),2.42-2.17(m,5H),2.00-1.95(m,2H),1.44(s,9H),1.32-1.21(m,3H),0.89(s,1H)。
3-[5-[4-[[4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物JS)
步骤1-N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(228mg，548μmol，FA，中间物DM)于THF(4mL)中的溶液中添加TEA(55.5mg，548μmol)，随后将混合物在-10℃下搅拌15min。随后，添加N-(3-哌嗪-1-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，548μmol，中间物JR)及HOAc(32.9mg，548μmol)且将混合物在-10℃下搅拌15min。最后添加NaBH(OAc)3(151mg，713μmol)且将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.3ml)淬灭混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN])纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(80mg，22％产率，FA)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),6.72-6.62(m,3H),6.44-5.67(m,3H),5.19(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.83(s,1H),4.05(s,1H),3.54(d,J＝10.8Hz,2H),3.40(s,3H),3.28-3.17(m,1H),2.97-2.45(m,16H),2.29-2.07(m,3H),1.89(d,J＝12.4Hz,2H),1.74(s,1H),1.45(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[4-[[4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
将N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，91.5μmol，FA)于HCl/二噁烷的溶液(2.0mL)在20℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(48mg，96％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 510.4(M+H)+。
N-(3-哌嗪-1-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(中间物JT)
步骤1-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]4-甲基苯磺酸酯
向N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2g，10.68mmol，CAS#98-59-9)于吡啶(15mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(3.05g，16.0mmol)，随后将反应混合物在50℃下搅拌12hr。完成后，用H2O(30mL)淬灭反应混合物且用EA(2×20mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝50:1至PE:EA＝3:1，PE:EA＝3:1，P1:Rf＝0.32)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.3g，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),5.03-4.76(m,1H),3.88-3.68(m,1H),2.42(s,3H),2.32-2.24(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤2-4-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]4-甲基苯磺酸酯(2.80g，8.20mmol)及哌嗪-1-甲酸苯甲酯(2.71g，12.3mmol，2.38mL)于DMF(15mL)中的溶液中添加DMAP(50.1mg，410μmol)。将混合物在100℃下搅拌16hr。完成后，用水(60mL)稀释残余物且用EA(2×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(2g，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,5H),5.13(s,2H),4.82-4.67(m,1H),3.97-3.79(m,1H),3.55(s,4H),2.58-2.31(m,6H),1.80-1.78(m,2H),1.43(s,9H),LC-MS(ESI+)m/z 390.3(M+H)+。
步骤3-N-(3-哌嗪-1-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向4-[3-(叔丁氧基羰氨基)环丁基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(500mg，1.28mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，1.28mmol，10wt％)，随后将反应混合物在25℃下在H2下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(327mg，99％产率)，LC-MS(ESI+)m/z 255.8(M+H)+。
3-[5-[4-[[4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物JU)
步骤1-N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-哌嗪-1-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(293mg，1.15mmol，中间物JT)及1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(425mg，1.15mmol，中间物DM)于DMF(2mL)及THF(10mL)中的溶液中添加TEA(116mg，1.15mmol，159μL)。将混合物在-10℃下搅拌10min，随后AcOH(137mg，2.29mmol，131μL)添加到混合物中，且将混合物在-10℃下搅拌20min。随后NaBH(OAc)3(316mg，1.49mmol)添加到混合物中，且将混合物在-10℃下搅拌1hr。完成后，用水(0.5mL)淬灭反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈紫色固体状的标题化合物(450mg，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.16(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.28(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.29(s,3H),2.95-2.83(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.64-2.52(m,4H),2.43-2.20(m,9H),2.18-2.16(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.78-1.75(m,2H),1.70-1.56(m,3H),1.36(s,9H),1.30-1.15(m,2H),LC-MS(ESI+)m/z 610.4(M+H)+。
步骤2-3-[5-[4-[[4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，164μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(3M，2mL)。将混合物随后在25℃下搅拌2hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到呈灰色固体状的标题化合物(89mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z510.4(M+H)+。
3-[5-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并
咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物JV)
步骤1-9-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-
哌啶基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
在-10℃下向1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(210mg，567μmol，中间物DM)及3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(158mg，623μmol，CAS#173405-78-2)于THF(2mL)及DMF(2mL)中的溶液中添加HOAc(34.0mg，567μmol)及TEA(57.3mg，567μmol)且将混合物在-10℃下搅拌20min。随后，在-10℃下添加NaBH(OAc)3(180mg，850μmol)，且将反应混合物在-10℃下搅拌2hr。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：3％-33％，15min)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(250mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.28(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.57(d,J＝12.0Hz,2H),3.27(s,4H),2.95-2.83(m,1H),2.73-2.58(m,4H),2.55-2.51(m,3H),2.38(d,J＝6.8Hz,2H),2.02-1.95(m,1H),1.78(d,J＝12.8Hz,2H),1.69(dd,J＝3.6,7.2Hz,1H),1.54-1.47(m,4H),1.40-1.32(m,15H),1.32-1.19(m,4H)。
步骤2-3-[5-[4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向9-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，164μmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL)，随后将反应混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(89mg，99％产率)。LCMS(ESI+)m/z 509.4(M+H)+。
7-溴庚醛(中间物JW)
向7-溴庚-1-醇(100mg，512μmol，CAS#10160-24-4)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(260mg，615μmol)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用Na2S2O3·5H2O(10mL)淬灭反应混合物，且用DCM(3×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(95mg，95％产率)。
3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物JX)
步骤1-2-(甲氨基)-3-硝基-苯甲酸
在0℃下向MeNH2/EtOH(54.0mmol，200mL，30％溶液)的溶液中逐份添加2-氟-3-硝基-苯甲酸(10.0g，54.0mmol)。随后将反应混合物在20℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物。用水(100mL)稀释残余物，且用柠檬酸酸化至pH＝3-5，搅拌且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(9.60g，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.62(s,1H),8.04(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),2.70(s,3H)。
步骤2-3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮
在0℃下向2-(甲氨基)-3-硝基-苯甲酸(8.60g，43.8mmol)及DIPEA(17.0g，132mmol)于t-BuOH(200mL)中的溶液中逐滴添加DPPA(12.1g，43.8mmol)。随后将反应混合物在85℃下搅拌12小时。完成后，用MeOH(100mL)稀释混合物，冷却至10-20℃，过滤且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.80g，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),7.58(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.18-7.07(m,1H),3.34(s,3H)。
步骤3-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌
啶-2,6-二酮
在-10-0℃下向3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮(7.20g，37.3mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加t-BuOK(8.37g，74.6mmol)。一小时后，将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(21.3g，55.9mmol，中间物H)于THF(50mL)中的溶液添加到以上混合物中且将反应混合物在0-20℃下搅拌12hr。完成后，用FA将混合物酸化至pH＝3-5，用水(300mL)稀释，且用EA(2×300mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机层，随后真空浓缩。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.80g，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.17(m,3H),6.93-6.78(m,2H),5.67(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.94-4.62(m,2H),3.72(s,3H),3.41(s,3H),3.11-2.98(m,1H),2.89-2.70(m,2H),2.17-2.08(m,1H)。
步骤4-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.00g，4.71mmol)于TFA(20mL)中的溶液中添加TfOH(2mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(900mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),7.68(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),5.51(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),3.41(s,3H),2.95-2.85(m,1H),2.80-2.60(m,2H),2.13-2.06(m,1H)。
步骤5-3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(850mg，2.79mmol)于THF(50mL)中的溶液添加Pd/C(200mg，10％wt)。将反应混合物在20℃下在H2(15Psi)气氛下搅拌12hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈粉色固体状的标题化合物(0.70g，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 275.1(M+H)+。
3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,
6-二酮(中间物JY)
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(310mg，730μmol，中间物JX)于EtOH(5mL)及H2O(5mL)的混合溶液中的溶液中添加Fe(203mg，3.65mmol)及NH4Cl(390mg，7.30mmol)。将混合物在80℃下搅拌2hr。过滤反应混合物且真空浓缩滤液，得到残余物。随后将残余物分配在EA(10ml)与水(10ml)之间。收集有机层，且用EA(2×8ml)萃取水层。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(285mg，98％产率)。LCMS(ESI+)m/z 394.9(M+H)+。
3-[4-(7-溴庚基氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲
基]哌啶-26-二酮(中间物JZ)
在25℃下向3-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(50.0mg，126μmol，中间物JY)于THF(2mL)及DMF(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加7-溴庚醛(25.7mg，133μmol，中间物JW)及四异丙氧基钛(72.0mg，253μmol)持续16hr。随后，将NaBH3CN(15.9mg，253μmol)添加到混合物中且将反应混合物在25℃下搅拌1hr。将反应混合物分配在H2O(20mL)与EA(20mL)之间。分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，34％产率)。LCMS(ESI+)m/z 573.1(M+H)+。
6-氯-8-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间物KA)
步骤1-4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲
酸叔丁酯
向6-氯-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(450mg，1.49mmol，中间物KP)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIEA(192mg，1.49mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(358mg，1.79mmol，CAS#502482-34-0)。将混合物在90℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：65％-75％，22min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.56(m,1H),8.05(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,1H),5.86-5.61(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.92(d,J＝12.4Hz,2H),2.97-2.82(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.54-1.48(m,6H),1.40(s,12H)。LCMS(ESI+)m/z 422.0(M+H)+。
步骤2-6-氯-8-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，402μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(175mg，99％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 321.9(M+H)+。
6-氯-8-异丙基-2-[[1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-4-哌啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]
嘧啶-7-酮(中间物KB)
向6-氯-8-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(175mg，401μmol，TFA，中间物KA)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(155mg，1.20mmol)及1H-吡唑-4-磺酰氯(93.6mg，562μmol，CAS#438630-64-9)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：28％-58％，9min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.57(s,1H),8.40-8.10(m,1H),8.04(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),5.86-5.51(m,1H),3.81(d,J＝15.2Hz,1H),3.47(d,J＝12.0Hz,2H),2.49-2.46(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI+)m/z 452.0(M+H)+。
6-(二氟甲基)-2-甲磺酰基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间
物KC)
步骤1-5-溴-2-甲基硫基-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺
在0℃下向5-溴-2-氯-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺(6.70g，22.1mmol，经由中间物HX的步骤1合成)于DMF(70mL)中的溶液中添加NaSMe(2.54g，36.2mmol，2.31mL)。将反应物在25℃下搅拌16hr。完成后，用EA(150mL)稀释反应物。用水(2×100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.2g，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 315.8(M+1)+。
步骤2-(E)-3-[2-甲基硫基-4-(螺[2.4]庚-7-基氨基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯
向5-溴-2-甲基硫基-N-螺[2.4]庚-7-基-嘧啶-4-胺(6.20g，19.7mmol)、TEA(2.00g，19.7mmol，2.75mL)及Pd(PPh3)4(2.28g，1.97mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加丙-2-烯酸甲酯(13.0g，151mmol，13.6mL，CAS#96-33-3)。将反应物随后在90℃下在N2下搅拌32hr。完成后，用EA(200mL)稀释反应物。用水(2×100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液且随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.9g，61％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 320.3(M+1)+。
步骤3-2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向(E)-3-[2-甲基硫基-4-(螺[2.4]庚-7-基氨基)嘧啶-5-基]丙-2-烯酸甲酯(2.80g，8.77mmol)于NMP(30mL)中的溶液中添加DBU(6.67g，43.8mmol，6.61mL)。将反应物在150℃下在N2下搅拌2hr。完成后，用EA(300mL)稀释反应物。用水(3×100mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液且随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.3g，91％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+1)+。
步骤4-6-[氯(二氟)甲基]-2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-
7-酮
向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加4-苯基吡啶N-氧化物(2.38g，13.9mmol)、2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00g，6.96mmol)、Ru(bpy)3Cl2.6H2O(52.1mg，69.5μmol)的无水ACN(2mL)溶液。随后添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)2-氯-2,2-二氟-乙酸酯(4.23g，17.40mmol，CAS#2834-23-3)。密封小瓶且置放在添加的氮气下。搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(2cm远)照射，同时用冷却水保持反应温度在25℃16hr。完成后，真空浓缩反应物。随后通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.59g，100％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 372.0(M+1)+。
步骤5-N-[5-异丙氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]乙
酰胺
使6-[氯(二氟)甲基]-2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.00g，2.69mmol)、Pd/C(318mg，268μmol，10wt％)、Na2CO3(427mg，4.03mmol)于THF(20mL)的混合物脱气且用H2吹扫三次。随后将混合物在H2(30Psi)下在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：60％-70％，20min)纯化残余物，得到标题化合物(107mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 338.0(M+1)+。
步骤6-6-(二氟甲基)-2-甲磺酰基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向6-(二氟甲基)-2-甲基硫基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg，296μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加m-CPBA(240mg，1.19mmol，85％溶液)。将混合物在40℃下搅拌16hr。完成后，在25℃下用H2O(5mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×5mL)萃取。用盐水(2×5mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.07(s,1H),7.02-6.69(m,1H),6.01-5.69(m,1H),3.40(s,3H),2.59-2.49(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.56(s,1H),1.47-1.42(m,1H),0.75-0.59(m,3H),0.03-0.01(m,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 370.0(M+1)+。
4-[[6-(二氟甲基)-7-氧代-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨
基]-3-甲基-苯磺酰氯(中间物KD)
步骤1-2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-6-(二氟甲基)-8-螺[2.4]庚-7-基-吡
啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
将6-(二氟甲基)-2-甲磺酰基-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(45.0mg，121μmol，中间物KC)、4-苯甲基硫基-2-甲基-苯胺(83.8mg，365μmol，中间物DE)及TFA(138mg，1.22mmol，90.2μL)于IPA(2mL)的混合物在90℃下搅拌32hr。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。随后通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 519.4(M+1)+。
步骤2-4-[[6-(二氟甲基)-7-氧代-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-
基]氨基]-3-甲基-苯磺酰氯
向2-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯氨基)-6-(二氟甲基)-8-螺[2.4]庚-7-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(26.9mg，51.9μmol2)于H2O(0.06mL)、ACN(1mL)及AcOH(0.1mL)中的溶液中添加NCS(17.3mg，129μmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，在25℃下用H2O(10mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。随后通过prep-TLC(SiO2，PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 495.1(M+1)+。
4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物KE)
步骤1-2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯
在0℃下向2-溴-1,3-二氟-4-硝基-苯(5.00g，21.01mmol，来自CAS#103977-78-2)于MeOH(50mL)的混合物添加NaOMe(1.14g，21.0mmol)。使混合物升温至20℃且搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(60mL)中且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水相。用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。用PE:EA＝20:1(10mL)湿磨粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.80g，34％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝8.4,9.2Hz,1H),6.81(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),4.04(s,3H)。
步骤2-2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(1.60g，6.40mmol)于THF(20mL)的混合物添加MeNH2(2M，4.80mL)，且将混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.40g，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝9.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.09(d,J＝5.2Hz,3H)。
步骤3-3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺
在H2(15psi)下向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(1.40g，5.36mmol)于THF(10mL)及MeOH(10mL)的混合物添加铂(104mg，53.6μmol，10wt％)且在20℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.20g，96％产率)。
步骤4-4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.1g，4.76mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物添加CDI(1.16g，7.14mmol)且将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，浓缩混合物以去除CH3CN，随后将H2O(10mL)添加到混合物中。过滤混合物，得到滤饼，对其进行干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.00g，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),2.72(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤5-4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-2(3H)-酮
在0℃下向7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.00g，3.90mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(234mg，5.85mmol，60％分散液于矿物油中)，且将混合物在0℃下搅拌0.5hr。随后SEM-Cl(0.98g，5.85mmol)添加到以上溶液且将混合物在65℃下搅拌10hr。完成后，用H2O(30mL)淬灭混合物，且用EA(2×30mL)萃取。用盐水(2×30mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝20:1)纯化混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.30g，86％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 387.0(M+H)+。
3-(5-甲氧基-3-甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]
咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物KF)
步骤1-N-[1-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪
唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(250mg，645μmol，中间物KE)、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(276mg，1.29mmol，CAS#108612-54-0)、(t-Bu)PhCPhos Pd G4(35mg，64.5μmol)及t-BuOK(217mg，1.94mmol)于二噁烷(8mL)的溶液在85℃下在N2下搅拌16hr。完成后，用EtOAC(40mL)稀释反应混合物，且用盐水(2×20mL)洗涤。分离有机层且经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过反相(FA条件)纯化残余物，得到标题化合物(35.0mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.67-3.53(m,4H),3.39(s,1H),3.06-2.99(m,2H),2.87(s,3H),2.09-1.92(m,2H),1.68(d,J＝12Hz,2H),1.53(s,9H),1.39-1.31(m,2H),0.98-0.89(m,2H),0.00(s,9H)。
步骤2-(1-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-
基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，76.8μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(200mg，768μmol)。使反应物升温至70℃且搅拌16hr。完成后，用EtOAc(60mL)稀释反应混合物，且用盐水(4×30mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(29.0mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.61(s,3H),3.38-3.20(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.79(s,3H),1.97-1.82(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3-(1-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-
2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[1-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24.0mg，61.4μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加tBuOK(13.8mg，122μmol)，且将混合物在0℃下搅拌30min。随后，将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲磺酸酯(37.5mg，98.3μmol，中间物G)于THF(0.5mL)中的溶液缓慢添加到混合物中，且将反应物在0℃下搅拌2hr。完成后，用饱和NH4Cl溶液(1mL)淬灭反应混合物且用水(10mL)稀释。随后用EtOAc(2×40mL)萃取混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过prep-TLC(DCM:EtOAc＝3:1，Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(36mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 622.2(M+H)+。
步骤4-3-(5-甲氧基-3-甲基-4-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-
苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
在25℃下向N-[1-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，48.2μmol)于TFA(0.4mL)中的溶液中添加TfOH(0.08mL)。使反应混合物升温至70℃且搅拌3hr。完成后，真空浓缩反应混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：3％-33％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(11.0mg，56％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
3-[5-甲氧基-3-甲基-4-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧代-苯
并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物KG)
步骤1-4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-[5-甲氧基-3-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(110mg，213μmol，TFA，中间物KF)于THF(1mL)中的溶液中添加TEA(59.4μL，426μmol)。随后添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.9mg，192μmol，CAS#137076-22-3)及HOAc(12.2μL，213μmol)，将混合物在-10℃下搅拌0.5小时。随后添加NaBH(OAc)3(67.8mg，320μmol)且将混合物在-10℃下搅拌1.5hr。完成后，用水(1mL)淬灭混合物，过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),3.96-3.93(m,2H),3.77(s,3H),3.60(s,3H),3.38-3.33(m,2H),2.99-2.97(m,2H),2.93-2.81(m,2H),2.78-2.57(m,7H),2.53-2.51(m,2H),2.01-1.66(m,8H),1.40(s,9H),1.11-0.95(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 599.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-甲氧基-3-甲基-4-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧
代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
将4-[[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，83.4μmol)于HCl/二噁烷(1mL)的溶液在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(40.0mg，89％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
3-[5-[4-[[4-(3-胺丙基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪
唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物KH)
步骤1-N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-
基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-(3-哌嗪-1-基丙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，205μmol，CAS#874831-60-4)及1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]哌啶-4-甲醛(85.5mg，205μmol，FA，中间物DM)于混合溶剂THF(1mL)及DMF(1mL)中的溶液中添加KOAc(201mg，2.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。随后添加NaBH(OAc)3(87.0mg，410μmol)，且将混合物在0℃下搅拌30min。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物，随后真空浓缩，得到残余物。通过pre-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-23％，9min)纯化残余物，得到呈无色油状液体的标题化合物(88mg，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.76(m,2H),6.62(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.28(dd,J＝5.2,12.8Hz,2H),3.57(d,J＝11.6Hz,8H),2.96-2.88(m,6H),2.74-2.70(m,2H),2.42(s,3H),2.33(t,J＝7.2Hz,3H),2.19(d,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.94(m,1H),1.78(d,J＝11.2Hz,2H),1.57-1.50(m,2H),1.37(s,9H),1.29-1.18(m,2H)。LC-MS(ESI+)m/z 598.2(M+H)+。
步骤2-3-[5-[4-[[4-(3-胺丙基)哌嗪-1-基]甲基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-
苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮
向N-[3-[4-[[1-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌嗪-1-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，100μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈无色油状液体的标题化合物(45.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
三丁基-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)锡烷(中间物KI)
步骤1-5-溴-1-异丙基-2-甲基-咪唑及4-溴-1-异丙基-2-甲基-咪唑
在0℃下向1-异丙基-2-甲基-咪唑(10.0g，80.5mmol，CAS#87606-45-1)于ACN(100mL)的混合物添加NBS(14.3g，80.5mmol)，随后将反应混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，用水(80mL)稀释残余物，且用EA(3×100mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈白色油状的5-溴-1-异丙基-2-甲基-咪唑(8.00g，49％产率，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(s,1H),4.57(d,J＝7.0,14.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,6H)及呈白色油状的4-溴-1-异丙基-2-甲基-咪唑(2.00g，12％产率，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.29(s,1H),4.34(td,J＝6.4,13.2Hz,1H),2.27(s,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤2–三丁基-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)锡烷
向5-溴-1-异丙基-2-甲基-咪唑(1.50g，7.39mmol)于二噁烷(30mL)的混合物添加Pd2(dba)3(676mg，738μmol)及LiCl(939mg，22.1mmol)及三环己基磷烷(2.07g，7.39mmol)及三丁基(三丁基锡烷基)锡烷(42.8g，73.8mmol)，随后将反应混合物在100℃下搅拌12hr。完成后，用CsF(aq)(50mL)淬灭反应混合物且真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(3g，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 412.6(M+H)+。
4-[[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-
苯磺酰氯(中间物KJ)
步骤1-N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-
(三氟甲基)-嘧啶-2-胺
向三丁基-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)锡烷(3.00g，7.26mmol，中间物KI)及N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.98g，7.26mmol，中间物EA)于二噁烷(2mL)的混合物添加K2CO3(3.01g，21.7mmol)、CuI(138mg，725μmol)及Pd(PPh3)2Cl2(509mg，725μmol)。随后将反应混合物在110℃下搅拌12hr。完成后，用水(30mL)稀释残余物，且用EA(3×60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝50:1至PE:EA＝1:1)纯化残余物。随后通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：27％-57％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，55％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 498.4(M+H)+。
步骤2-4-[[4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-
3-甲基-苯磺酰氯
向N-(4-苯甲基硫基-2-甲基-苯基)-4-(3-异丙基-2-甲基-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(65.0mg，130μmol)于ACN(1mL)、HOAc(0.3mL)及H2O(0.1mL)的混合物添加NCS(52.3mg，391μmol)。随后将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状的标题化合物(60mg，86.0％产率，HOAC)。LC-MS(ESI+)m/z 474.2(M+H)+。
3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-
二酮(中间物KL)
步骤1-4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(9.00g，26.6mmol，中间物H)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g，39.9mmol，CAS#286961-14-6)及XPhos-Pd-G2(2.09g，2.66mmol)于二噁烷(150mL)及H2O(15mL)中的溶液中添加K3PO4(11.3g，53.2mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌4小时。完成后，过滤反应混合物。经无水Na2SO4干燥滤液且过滤。真空浓缩滤液。用饱和NH4Cl(2×50mL)、水(2×50mL)及EA(2×50mL)湿磨残余物且过滤。真空干燥固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(8.00g，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z441.1(M+H)+
步骤2-4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，18.2mmol)于DMF(20mL)及THF(60mL)中的溶液中添加H2、Pd/C(1.00g，10wt％)及Pd(OH)2(1.00g，3.56mmol，50wt％)。使混合物脱气且用氮气吹扫3次，随后脱气且用氢气吹扫3次。将混合物在25℃下在氢气(15psi)气氛下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩合并的滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(5.60g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.06-6.92(m,3H),5.38(m,1H),4.18-3.96(m,2H),3.60(s,3H),3.48-3.39(m,1H),2.97-2.81(m,3H),2.76-2.61(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.81(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.47-1.40(m,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 287.4(387.3)+。
步骤3-3-(3-甲基-2-氧代-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌
啶-2,6-二酮
向4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，226μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 343.3(M+H)+。
6-氯-8-环戊基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间物KM)
步骤1-8-环戊基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向8-环戊基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.00g，7.65mmol，中间物HN)于DCM(20mL)中的溶液中添加m-CPBA(6.21g，30.6mmol，85％溶液)。将混合物在40℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用Na2CO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.00g，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 293.9(M+1)+。
步骤2-6-氯-8-环戊基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向8-环戊基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg，340.9μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加NCS(500mg，3.75mmol)。将混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，过滤反应混合物且真空浓缩，得到残余物。随后通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的标题化合物(280mg，24％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 327.9(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.96(s,1H),6.08-5.92(m,1H),3.40(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.77-1.70(m,2H)。
6-氯-8-环戊基-2-[2-甲基-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-
7-酮(中间物KN)
步骤1-4-(4-氨基-3-甲基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.99mmol，CAS#76003-29-7)及4-碘-2-甲基-苯胺(2.79g，11.9mmol，CAS#13194-68-8)于二噁烷(35mL)中的溶液中添加CuI(1.90g，9.99mmol)、K3PO4(5.30g，24.9mmol)及N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.84g，19.9mmol)。随后用N2吹扫混合物三次且在110℃下搅拌10hr。完成后，过滤混合物且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝10:1至1:5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.50g，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,2H),4.03-3.96(m,2H),3.66-3.54(m,4H),2.03(s,3H),1.44(s,9H)。LC-MS(ESI+)m/z 306.0(M+H)+。
步骤2-4-[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲
基-苯基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-氨基-3-甲基-苯基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.31mmol)及6-氯-8-环戊基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(429mg，1.31mmol，中间物KM)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(853mg，2.62mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(127mg，130μmol)。随后用N2吹扫混合物三次且在80℃下搅拌12hr。完成后，过滤混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：55％-85％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(85.0mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 553.3(M+H)+。
步骤3-6-氯-8-环戊基-2-[2-甲基-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯氨基]吡啶并[2,3-d]
嘧啶-7-酮
向4-[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，144μmol)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，真空浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70.0mg，98％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 452.9(M+H)+。
4-[4-[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-苯
基]-3-氧代-哌嗪-1-基]环己烷甲醛(中间物KO)
步骤1-6-氯-8-环戊基-2-[4-[4-[4-(羟甲基)环己基]-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-甲
基-苯氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向6-氯-8-环戊基-2-[2-甲基-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(70.0mg，154μmol，HCl，中间物KN)于DMF(0.5mL)及THF(1mL)中的溶液中添加TEA(718.45μmol，0.1mL)。随后添加4-(羟甲基)环己酮(29.7mg，231μmol，CAS#38580-68-6)及AcOH(1.75mmol，0.1mL)且将混合物在25℃下搅拌0.2小时。随后添加NaBH(OAc)3(65.5mg，309μmol)且将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，过滤混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％，15min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(55.0mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.70(s,1H),8.20-8.10(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.29-7.10(m,2H),5.81-5.62(m,1H),4.33(s,1H),3.66-3.56(m,2H),3.28(s,2H),3.22(s,2H),2.89-2.80(m,2H),2.20(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.72-1.15(m,12H),0.97-0.84(m,1H),LC-MS(ESI+)m/z 565.2(M+H)+。
步骤2-4-[4-[4-[(6-氯-8-环戊基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-
甲基-苯基]-3-氧代-哌嗪-1-基]环己烷甲醛
在0℃下向6-氯-8-环戊基-2-[4-[4-[4-(羟甲基)环己基]-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50.0mg，88.4μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DMP(56.2mg，132μmol)，随后将混合物在25℃下搅拌1hr。完成后，用DCM(2mL)稀释混合物，随后用饱和Na2S2O3(3mL)及饱和NaHCO3(3mL)淬灭，且在25℃下搅拌10分钟。之后，用DCM(3mL×3)萃取混合物。随后经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(47.0mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 563.3(M+H)+。
6-氯-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(中间物KP)
步骤1-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向8-异丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(2.20g，9.35mmol，中间物DN)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加m-CPBA(7.59g，37.0mmol，85％溶液)。将混合物在40℃下搅拌3hr。完成后，在25℃下用Na2CO3水溶液(100mL)淬灭反应混合物，且随后用EA(3×100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),5.65(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),3.46(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 267.9(M+H)+。
步骤2-6-氯-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg，374μmol)于DMF(1.50mL)中的溶液中添加NCS(149mg，1.12mmol)。将混合物在70℃下搅拌16hr。完成后，真空浓缩混合物。通过反相(0.1％ FA)纯化混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(74.0mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.25(m,1H),8.68-8.37(m,1H),5.90-5.58(m,1H),3.48(d,J＝2.4Hz,3H),1.58(s,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 301.8(M+H)+。
1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛(中间物KQ)
步骤1-3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.00g，8.87mmol，中间物J)、氢化钾、三氟(乙烯基)硼(3.57g，26.6mmol)、Cs2CO3(2M，8.87mL)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(724mg，887μmol)且于二噁烷(30mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相(TFA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.60g，58％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 286.0(M+H)+。
步骤2-1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲醛
向3-(3-甲基-2-氧代-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.30g，1.05mmol)于二噁烷(20mL)及H2O(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加NaIO4(449mg，2.10mmol)、OsO4(267mg，1.00mmol)及NMO(61.0mg，525μmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5hr。完成后，用水(10mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(TFA条件)纯化残余物，得到呈灰色固体状的标题化合物(0.1g，32％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 288.0(M+H)+。
实例1(方法1)：合成2-((5-溴-2-((4-(N-(15-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十五基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-氟苯甲酰胺(I-37)
向3-(4-(1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(51.3mg，0.097mmol，中间物D1)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.2mL)及4-((5-溴-4-((2-氨甲酰基-3-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯磺酰氯(50mg，0.097mmol，中间物L3)且将混合物在rt下搅拌4h。用水(15mL)稀释混合物，且用DCM(30mL×3)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物并减压浓缩。通过prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25.5mg，27％产率)。LCMS m/z＝970.4&972.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.1(s,1H),10.2(s,1H),9.00(s,1H),8.28(s,1H),8.18-8.03(m,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.32-7.23(m,1H),7.02-6.92(m,3H),6.91-6.83(m,1H),5.35(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.55(s,3H),3.53-3.39(m,16H),2.97-2.84(m,5H),2.73-2.57(m,2H),2.29(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.86-1.76(m,2H)。
表4.通过方法1，使对应胺与苯磺酰氯偶联合成的化合物.
a反应在rt下在1-24hr的任何时候运作。经由包括prep-HPLC及反相色谱的标准技术纯化偶联产物。bLCMS m/z报告为[M-H]-。cLCMS m/z报告为[M-H2O+H]+。dLCMS m/z报告为[M+Na]+。eDIEA用作ACN中的碱且反应在rt下运作10min至2hr。f随后经Pd/C，伴随DIEA或TEA在THF中在rt下在氢气气氛下氢化偶联产物持续0.5-40h。g2-Me-THF用作溶剂，在rt下搅拌反应物过夜。
实例2(方法2)：合成3-(4-(1-(4-((6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五-15-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(I-21)
向6-(二氟甲基)-8-((1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(55.8mg，0.142mmol，中间物L1)及15-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十五酸(60mg，0.118mmol，中间物A1)于DMF(5mL)中的溶液中添加Et3N(119.4mg，1.18mmol)，且将混合物冷却至-20℃。随后，添加T3P于DMF(90.1mg，0.142mmol)中的50％溶液且将混合物在-20℃下搅拌2h，随后升温至rt且搅拌过夜。完成后，用水(20mL)稀释混合物，且用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过prep-HPLC(型号：SHIMADZU制备型HPLC系统-包括LC-20AP泵，SPD-20A检测器和Labsolutions(第5.90版)软件；柱：Agilent 10，Prep-C18，250×21.2mm.溶剂/梯度：5-80％乙腈/水(含0.1％ HCOOH).流速：20mL/min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(21.4mg，21％产率)。LCMS:m/z＝883.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),8.76(s,1H),8.10(s,2H),7.05-6.68(m,4H),5.69(s,1H),5.32(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.49-3.83(m,5H),3.60-3.49(m,16H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.15-3.02(m,1H),3.01-2.78(m,4H),2.75-2.59(m,3H),2.07-1.42(m,12H),1.26(s,3H)。
表5.通过方法2，使对应胺与酸偶联合成的化合物.
a使用标准条件偶联，经由包括prep-HPLC及反相色谱的标准技术纯化偶联产物。b在rt下使用CMPI、DIEA的DMF溶液持续1.5hr进行偶联。
实例3(方法3)：合成[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚基]氨基甲酸酯(I-81)
步骤1-[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-[9-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]壬基]氨基甲酸酯.将碳酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊基苯酯(50mg，101μmol，中间物P)、3-[5-(7-氨基庚基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(56.4mg，151μmol，中间物BT)及DIEA(65.2mg，504μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液在80℃下搅拌12h。完成后，用sat.NH4Cl(5mL)淬灭混合物，且用EtOAc(5mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(0.04g，21％产率，40％纯度)。LCMS:tR＝0.680min.,(ES+)m/z(M+H)+＝774.4。
步骤2-[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚基]氨基甲酸酯.将[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[5-(甲氧基甲基)-2-甲基-吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]庚基]氨基甲酸酯(0.03g，38.8μmol，40％纯度)于HCOOH(1mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(FA条件，柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg，20.3μmol，52％产率)。LCMS:tR＝0.620min.,(ES+)m/z(M+H)+＝718.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.41-12.09(br,1H),11.07(s,1H),10.90-10.56(br,1H),7.11(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.97(s,1H),6.84(br d,J＝8.8Hz,1H),6.40(brs,1H),5.32(br dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.33(s,2H),4.04(s,3H),3.31(br s,3H),3.26(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.96-2.87(m,3H),2.71-2.66(m,1H),2.66-2.55(m,4H),2.54(br s,1H),2.03-1.97(m,2H),1.89(br dd,J＝3.6,6.4Hz,1H),1.77-1.69(m,2H),1.57(br s,2H),1.40-1.34(m,2H),1.25(br d,J＝13.2Hz,6H)。
表6.通过方法3，使对应胺与步骤1中的氨基甲酸酯偶联合成的化合物.
a步骤1在60-80℃的任何温度下运作持续12-27hr。步骤2在70-80℃的任何温度下运作持续2-24hr。
实例4(方法4)：合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(I-84)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-((1r,4S)-4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在20℃下在氮气流下向甲磺酸[4-[4-[[2-叔丁基-5-[(1S,3R)-3-(异丙基氨甲酰氧基)环戊基]吡唑-3-基]氨甲酰基]吡唑-1-基]环己基]甲酯(40.0mg，67.5μmol，中间物R)及3-[3-甲基-4-[[4-(甲氨基)-1-哌啶基]甲基]-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(78.0mg，202.44μmol，中间物S)于DMF(1mL)中的溶液添加Cs2CO3(110mg，337μmol)。随后将反应物在20-60℃在氮气气氛下下搅拌10h。完成后，过滤反应物，得到滤液。通过prep-HPLC(0.1％ FA条件)纯化滤液，得到呈无色油状的标题化合物(10mg，17％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 882.5(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-(((1-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.在20℃下在氮气流下向[(1R,3S)-3-[2-叔丁基-5-[[1-[4-[[[1-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-甲基-氨基]甲基]环己基]吡唑-4-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(10.0mg，11.3μmol)于甲酸(0.2mL)中的溶液。随后将反应物在70℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，浓缩反应物，得到残余物。通过prep-HPLC(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.43-10.26(br s,1H),8.37(br d,J＝5.2Hz,2H),8.12-7.96(m,1H),7.09-6.85(m,3H),6.36(s,1H),5.63-5.43(m,1H),5.00(br d,J＝4.0Hz,1H),4.29-3.98(m,2H),3.68-3.60(m,8H),3.11-2.93(m,3H),2.90-2.72(m,4H),2.65-2.55(m,1H),2.41-2.34(m,3H),2.17-1.54(m,18H),1.38-1.22(m,2H),1.20-1.09(m,2H),1.03(br d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 826.3(M+H)+。
表7.通过方法4，使对应胺与步骤1中的甲磺酸酯偶联合成的化合物.
aK2CO3用作步骤1中的碱，其在MeCN中在40℃下运作2hr。b步骤1在60℃下运作12hr，步骤2在75℃下运作12hr。
实例5(方法5)：[(1R,3S)-3-[5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]氨基]-1H-吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(I-78)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.向[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(200mg，378μmol，中间物X)及3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(153mg，454μmol，中间物H)于THF(1mL)及ACN(1mL)中的溶液添加XPhos Pd G3(96.1mg，113μmol)及Cs2CO3(616mg，1.89mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌4h。完成后，在0℃下用NH4Cl(饱和水溶液，5mL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc(5mL×3)萃取。用盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，24％产率)。LCMS:tR＝0.642min.,(ES+)m/z(M+H)+＝786.3.
步骤2-[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯.将异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(2-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(100mg，127μmol)及PtO2(14.0mg，61.7μmol)于THF(2mL)中的溶液置放在H2气氛下且在25℃下搅拌1h。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的标题化合物(100mg)。
步骤3-[(1R,3S)-3-[5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]氨基]-1H-吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯.将[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[2-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(70mg，88.6μmol)于HCOOH(1mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(FA条件，柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：28％-58％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.20(br s,1H),11.08(s,1H),10.73(br s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(br d,J＝5.2Hz,3H),6.85-6.81(m,1H),6.41(br s,1H),5.35(br dd,J＝5.2,12.5Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.61-3.54(m,1H),3.52(s,3H),3.50-3.42(m,4H),3.38(br t,J＝6.0Hz,2H),3.09-3.00(m,1H),2.92-2.87(m,2H),2.85(br d,J＝5.6Hz,1H),2.75-2.61(m,2H),2.46-2.41(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.64-1.57(m,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)；LC-MS(ESI+)m/z734.3(M+H)+。
表8.通过方法5，使对应炔与步骤1中的溴化物偶联合成的化合物.
a步骤1在60℃下运作4-12hr。步骤3在70-80℃下运作2-12hr。伴随各种条件通过包括prep HPLC的标准技术进行纯化。b步骤2利用Pd/C及氢化(15psi)在rt下在THF中进行10min-12hr。c氯化物(非溴化物)用于步骤1。d步骤2氢化跳过。e步骤1利用CuI、Pd(PPh3)2Cl2及TEA进行偶联且将混合物在60℃下搅拌2小时。
实例6(方法6)：合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-1H-吡唑-5-基)环戊酯(I-247)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-1H-吡唑-5-基)环戊酯.向2-[1-[7-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]庚基]吡唑-4-基]乙酸(34mg，0.07mmol，中间物AV)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(26mg，0.08mmol，中间物U)于DMF(1mL)中的溶液一次性添加HATU(40mg，0.11mmol)，之后添加DIEA(27mg，0.21mmol)。将混合物在50℃下搅拌5h。完成后，将HCOOH(0.2mL)添加到混合物中且将混合物在20℃下搅拌0.5小时。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，11.5min)纯化溶液且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物(25mg，46％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 772.7(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-1H-吡唑-5-基)环戊酯.将异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(25mg，0.03mmol)于HCOOH(2.00g，41.63mmol)中的溶液在80℃下搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，11.5min)纯化残余物且冻干，得到呈黄色胶状的标题化合物(3mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 716.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.11-11.95(m,1H),11.09(br s,1H),10.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.30(s,1H),6.99-6.90(m,3H),6.88-6.83(m,1H),6.37-6.21(m,1H),5.36(dd,J1＝12.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.39(s,2H),3.07-2.97(m,1H),2.91-2.82(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.77-1.67(m,4H),1.64-1.51(m,4H),1.41-1.29(m,5H),1.25-1.20(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例7.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-1H-吡唑-5-基)环戊酯(I-103)
异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酰氨基)-1H-吡唑-5-基)环戊酯如方法6中所述合成，偶联2-(1-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(中间物AY)及步骤1中的异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(中间物U)。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，11.5min)纯化最终化合物且冻干，得到呈黄色胶状的标题化合物(11mg，34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 716.6(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.17-11.89(m,1H),11.08(s,1H),10.34(s,1H),7.56(s,1H),7.30(s,1H),7.03-6.97(m,2H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.28(br s,1H),5.33(dd,J1＝12.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),4.98(d,J＝2.0Hz,1H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.56(td,J1＝13.6Hz,J2＝6.8Hz,1H),3.39(s,2H),3.32(s,1H),3.09-2.97(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.66-2.56(m,3H),2.49-2.39(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.63(m,4H),1.62-1.51(m,3H),1.36-1.15(m,7H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例8(方法7)：合成4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(3-哌嗪-1-基丙基)苯磺酰胺(I-157)
在-10℃下向4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(3-哌嗪-1-基丙基)苯磺酰胺(50mg，77.1μmol，TFA，中间物DI)于DMF(2mL)中的溶液添加TEA(7.81mg，77.1μmol)。随后在-10℃下添加3-[3-甲基-2-氧代-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(27.4mg，77.1μmol，中间物DH)及HOAc(4.63mg，77.1μmol)且将混合物搅拌30min。随后，添加NaBH(OAc)3(32.7mg，154μmol)且将混合物在-10℃下搅拌2hr。完成后，用水(0.05mL)淬灭反应混合物且真空浓缩，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：27％-57％，8min)纯化残余物，得到呈淡白色固体状的标题化合物(3.9mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.65(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.56-7.50(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.81(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.69-5.56(m,1H),5.28(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),3.59(td,J＝4.0,6.4Hz,2H),2.87-2.74(m,4H),2.71-2.64(m,3H),2.63(s,2H),2.59(s,3H),2.34(s,6H),2.29-2.13(m,5H),2.04-1.92(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.61-1.48(m,4H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H),LC-MS(ESI+)m/z 874.3(M+H)+。
表9.通过方法7，对对应胺及酮/醛进行还原胺化合成的化合物.
a在标准条件下进行还原胺化，包括使用KOAc作为所用碱，以及添加分子筛。反应在-10至rt的任何温度下进行，且通过包括prep-HPCl及硅胶色谱的标准技术纯化最终产物。b还原胺化的产物进一步在rt下在H2(15PSI)下经Pd/C及DIEA在THF中氢化12hr。
实例9.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(I-53)
步骤1-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.向3-(4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(37.8mg，88.8μmol，中间物CA)及异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(45mg，88.8μmol，中间物BV)于DMF(1mL)及THF(1m)中的溶液一次性添加AcOH(16.0mg，266μmol)、NaBH(OAc)3(37.6mg，177μmol)及AcOK(26.1mg，266μmol)。将混合物在25℃下搅拌10h。完成后，将所得混合物倒入冰水(3mL)且用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。用盐水(2×3mL)洗涤合并的有机相，且经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC[柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：9％-39％，10min]纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(10mg，10.9μmol，12％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 458.9(M+H)+。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(4-((9-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(10mg，10.9μmol)于HCOOH(1mL)的溶液在20-80℃下搅拌1h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：29％-59％，10min)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.59mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24-10.94(m,1H),10.52(br s,1H),9.08(s,1H),8.30(d,J＝3.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(br d,J＝7.5Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.90-6.83(m,1H),6.46-6.37(m,1H),5.41-5.31(m,1H),5.05-4.95(m,1H),3.66(s,3H),3.63-3.55(m,4H),2.94-2.83(m,2H),2.76-2.57(m,4H),2.37-2.32(m,8H),2.08-1.84(m,4H),1.80-1.56(m,4H),1.41(brd,J＝15.5Hz,6H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 860.5(M+H)+。
实例10.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(3-(1-(4-(((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-5-基)环戊酯(I-54)
在0℃下向3-(3-甲基-4-(3-(甲氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(38.0mg，116μmol，中间物BY)于DMF(0.3mL)及THF(0.3mL)中的溶液一次性添加KOAc(30.5mg，310μmol)、异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(35mg，77.7μmol，中间物BW)及NaBH(OAc)3(32.9mg，155μmol)。将混合物在0-25℃下搅拌10h。将混合物倒入冰水(3mL)且用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。用盐水(2×3mL)洗涤合并的有机相，随后经硫酸钠干燥。随后过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(8.17mg，10.7μmol，14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.21-12.11(m,1H),11.12-11.08(m,1H),10.52(s,1H),9.11-9.07(m,1H),8.30(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.17-6.95(m,4H),6.42(s,1H),5.42-5.36(m,1H),5.01-4.99(m,1H),3.69(s,3H),3.67 -3.60(m,4H),3.20-2.65(m,6H),2.33(s,3H),2.13(s,1H),2.04-1.72(m,6H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 761.4(M+H)+。
实例11.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(2-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(I-56)
将异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(2-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(25mg，30.8μmol，经由方法5的步骤1合成)于甲酸(0.5mL)中的溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌10h。完成后，浓缩反应物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：11％-41％，10min)纯化残余物且冻干，得到呈黄色胶状的标题化合物(1.56mg，7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.36-12.15(m,1H),11.11(br d,J＝4.8Hz,1H),10.75(br s,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.94(br d,J＝6.8Hz,1H),6.44-6.36(m,1H),5.38(dd,J＝5.2,12.5Hz,1H),4.99(br d,J＝5.6Hz,1H),4.62(br t,J＝6.4Hz,2H),3.64-3.53(m,4H),3.49(s,2H),3.17-2.83(m,6H),2.77-2.56(m,6H),2.35-2.29(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.89(br d,J＝6.8Hz,5H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 754.4(M+H)+。
实例12.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(9-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)壬-8-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(I-86)
将[(1R,3S)-3-[1-叔丁基-5-[[2-[9-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]壬-8-炔基]吡唑-3-羰基]氨基]吡唑-3-基]环戊基]N-异丙基氨基甲酸酯(0.07g，89.5μmol，经由方法5的步骤1合成)于HCOOH(0.5mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。完成后，真空浓缩混合物，且通过prep-HPLC(FA条件，柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(12mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(br s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.03(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),6.42(br s,1H),5.39(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.52(br t,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,3H),3.58(br dd,J＝6.4,14.0Hz,1H),3.12-3.04(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.05-2.00(m,2H),1.89(dt,J＝2.8,6.8Hz,1H),1.77-1.70(m,4H),1.67-1.61(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.41-1.23(m,7H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例13.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(I-88)
将异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(1-(叔丁基)-5-(1-(12-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)十二-11-炔-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(50mg，60.7μmol，经由方法5的步骤1合成)于HCOOH(2mL)中的溶液在70℃下搅拌12h。完成后，减压浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：62％-92％，11.5min)纯化残余物且冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(12.7mg，25％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br s,1H),11.10(br s,1H),10.69(br s,1H),7.48(s,1H),7.25-6.81(m,5H),6.41(br s,1H),5.38(br dd,J＝5.2,12.6Hz,1H),5.00(br d,J＝3.6Hz,1H),4.49(br t,J＝6.8Hz,2H),3.72-3.49(m,3H),3.14-3.02(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.47-2.40(m,4H),2.08-1.96(m,3H),1.93-1.84(m,1H),1.78-1.65(m,4H),1.60-1.51(m,2H),1.46-1.35(m,2H),1.34-1.17(m,10H),1.03(br d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ESI+)m/z 768.4(M+H)+。
实例14.合成异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(3-(2-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯(I-148)
步骤1-((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((11-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)十一基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯.向4-甲基苯磺酸11-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)十一酯(100mg，68.7μmol，中间物ET)及((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.4mg，82.5μmol，中间物ER)于DMF(2mL)中的溶液添加KI(1.14mg，6.88μmol)及Cs2CO3(67.2mg，206μmol)。随后将混合物在70℃下搅拌2h。完成后，在20℃下用NaHCO3水溶液(2mL)淬灭反应混合物，随后用1mL EtOAc稀释且用EtOAc(2mL×3)萃取。用盐水(2mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过prep-TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(20mg，25％产率)。
步骤2-异丙基氨基甲酸(1R,3S)-3-(5-(1-(11-(3-(2-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)十一基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-3-基)环戊酯.向((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-((11-(4-((1-(叔丁基)-3-((1S,3R)-3-((异丙基氨甲酰基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-5-基)氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)十一基)氧基)苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，17.3μmol)于DCE(0.5mL)中的溶液添加TFA(154mg，1.35mmol，0.1mL)，随后将混合物在80℃下搅拌12h。完成后，过滤并减压浓缩，得到残余物，通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：34％-64％，10min)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.89mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.32-11.83(m,1H),10.33(br s,1H),8.51-8.43(m,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.98-7.88(m,1H),7.68-7.58(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.95(br d,J＝6.8Hz,1H),6.36(br s,1H),5.42-5.34(m,1H),4.99(br d,J＝2.8Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.10(t,J＝6.8Hz,2H),4.01(brt,J＝6.4Hz,3H),3.84-3.76(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.55(br dd,J＝7.6,14.0Hz,2H),3.09-2.99(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.22-2.12(m,3H),2.09(s,2H),2.05-1.96(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.73(br dd,J＝6.4,13.1Hz,8H),1.60(br s,4H),1.55-1.48(m,1H),1.45-1.38(m,2H),1.24(br s,10H),1.20-1.12(m,3H),1.11-1.05(m,4H),1.02(br d,J＝6.4Hz,6H),0.96-0.89(m,1H)。LC-MS(ESI+)m/z 997.6(M+H)+。
实例15.合成4-[[5-氨基-1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-[2-[[1-[2-[3-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基]丙氧基]乙基]三唑-4-基]甲氧基]乙基]苯磺酰胺(I-136)
在20℃下在氮气流下向3-[5-[3-(2-叠氮基乙氧基)丙基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(70mg，200μmol，中间物FD)及4-[[5-氨基-1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-丙-2-炔氧基乙基)苯磺酰胺(83.4mg，181μmol，中间物EE)于DMF(1mL)中的溶液添加CuSO4(14.5mg，90.6μmol)、(2R)-2-[(2R)-3,4-二羟基-5-氧代-2H-呋喃-2-基]-2-羟基-乙醇钠(108mg，543μmol，VCNa)、t-BuOH(0.9mL)及H2O(0.1mL)。随后将反应物在70℃下在氮气气氛下搅拌2h。完成后，过滤混合物，减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(58mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08(br s,1H),9.94(s,1H),8.06-8.02(m,2H),7.91-7.79(m,4H),7.76-7.70(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.79(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),5.33(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.54-4.49(m,2H),4.47(s,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,2H),3.45-3.40(m,2H),3.38(br s,4H),3.31(s,3H),2.91-2.86(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.63(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.81-1.68(m,2H)；LC-MS(ESI+)m/z 847.4(M+H)+。
实例16.合成3-[4-[7-[4-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]磺酰基]吡唑-1-基]庚氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(I-165)
步骤1-3-[4-(7-溴庚基氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮.向3-[4-(7-溴庚基氨基)-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(24.0mg，41.9μmol，中间物JZ)及6-氯-8-异丙基-2-[[1-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-4-哌啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(18.9mg，41.9μmol，中间物KB)于DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(29.0mg，209μmol)及KI(6.97mg，41.9μmol)。将混合物在25℃下搅拌2hr。完成后，在25℃下用H2O(1mL)淬灭反应混合物。随后过滤混合物且分配在EA(10mL)与水(10mL)之间。收集有机层，且用EA(2×8mL)萃取水层。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，88％产率)。LCMS(ESI+)m/z 942.5(M+H)+。
步骤2-3-[4-[7-[4-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]磺酰基]吡唑-1-基]庚氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮.向3-[4-[7-[4-[[4-[(6-氯-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-1-哌啶基]磺酰基]吡唑-1-基]庚氨基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(30.0mg，31.8μmol)于TFA(1.6mL)中的溶液添加TfOH(0.2mL)。将混合物在70℃下搅拌2hr。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。在25℃下向残余物中添加ACN(1mL)及TEA直至pH＝6。真空浓缩混合物，得到残余物。通过prep-HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150*25mm*10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：45％-75％，9min)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(19.2mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.57(s,1H),8.45-8.36(m,1H),8.11-7.74(m,3H),6.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.83-5.58(m,1H),5.28(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.89-3.67(m,2H),3.59(s,3H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),2.94-2.82(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.66-2.58(m,2H),2.46(s,2H),2.40(d,J＝12.4Hz,1H),2.02-1.91(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.73-1.53(m,5H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.35(d,J＝2.4Hz,4H),1.25-1.19(m,2H)。LCMS(ESI+)m/z 822.4(M+H)+。
实例17.降解分析
通过免疫墨点法进行CDK2及CDK1降解
将卵巢癌细胞系OVCAR-8在12孔盘中的完整生长培养基中培养。将每种化合物的连续稀释液自2X储备溶液加入至各个孔中，且将细胞培养24小时。通过离心收集细胞，且加入补充有蛋白酶/磷酸酶抑制剂的冷冻RIPA缓冲液裂解细胞团粒，然后在冰上培育20分钟。离心澄清裂解液，且在上清液中加入5X SDS加样缓冲液，然后加热至100℃持续10分钟。用SDS-PAGE分离样本的等分试样，且转移至硝酸纤维素膜上。使用1:1000稀释度的抗CDK2一抗(Abcam ab32147)及IRDye 800CW山羊抗兔二抗(LICOR)按照标准程序进行免疫墨点法印迹，且使用LICOR Odyssey仪器成像。用抗β-肌动蛋白一抗(Cell Signaling TechnologymAb#4970)对墨点进行染色，以供达到归一化。归一化的CDK2/肌动蛋白值被计算为DMSO处理细胞的百分比，且绘制成图以确定CDK2信号减少50％的浓度(DC50)。测定CDK1降解的方法类似于使用抗CDK1一抗(Abcam ab131450)。
MKN-1细胞中的CCNE1降解
将胃癌细胞系MKN-1在6孔盘中的完整生长培养基中培养。将每种化合物的连续稀释液自2X储备溶液加入至各个孔中，且将细胞培养24小时。培育24小时后，加入补充有蛋白酶/磷酸酶抑制剂的冷冻RIPA缓冲液裂解细胞，且在冰上培育20分钟。离心澄清裂解液，且在上清液中加入5X SDS加样缓冲液，然后加热至100℃持续10分钟。用SDS-PAGE分离样本的等分试样，且转移至硝酸纤维素膜上。使用1:1000稀释度的抗CCNE1一抗(Abcam#ab33911)及IRDye 800CW山羊抗兔二抗(LICOR)按照标准程序进行免疫墨点法，且使用LICOROdyssey仪器成像。用抗β-肌动蛋白一抗(Cell Signaling Technology mAb#3700)对墨点进行染色，以供归一化。归一化的CCNE1/肌动蛋白值被计算为DMSO处理细胞的百分比，且绘制成图以确定CCNE1信号减少50％的浓度。
表10中报告了本发明化合物的CDK2、CDK1及CCNE1的DC50结果。DC50及IC50的字母代码包括：A(<0.01μM)，B(0.01-0.1μM)，C(>0.1-1.0μM)，D(>1.0-5.0μM)及E(>5.0μM)。
表10.
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尽管已描述多个本发明实施例，但显而易见，可改变吾等基础实例以提供利用本发明化合物及方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由随附权利要求书而非以实例方式表示的特定实施例来界定。
Claims (28)
1.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合于CDK2蛋白的CDK结合部分，所述式I化合物为式I-a化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
Ra及Rb独立地为氢或RA，或
Ra及Rb与其所连接的氮一起形成除其所连接的所述氮原子之外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环W、环X及环Y独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元亚杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
DIM为降解诱导部分，其中DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
2.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合于CDK2蛋白的CDK结合部分，所述式I化合物为式I-b化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环W及环X独立地为选自以下的稠环：苯并、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Y为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；或
连接到同一碳原子的两个Rw基团任选地一起形成选自以下的螺稠环：3-5元饱和或部分不饱和碳环基及具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环基；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；并且
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元亚杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
DIM为降解诱导部分，其中DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
3.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合于CDK2蛋白的CDK结合部分，所述式I化合物为式I-c化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环W、环X及环Y独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为苯基，或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元亚杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
DIM为降解诱导部分，其中DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
4.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合于CDK2蛋白的CDK结合部分，所述式I化合物为式I-d化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
Ra及Rb独立地为氢或RA，或
Ra及Rb与其所连接的氮一起形成除其所连接的所述氮原子之外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
环W为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环X为选自以下的双环：萘基、9至10元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的9至10元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、4-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
Lx为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；
w、x及z独立地为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10
元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元亚杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
DIM为降解诱导部分，其中DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
5.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
CBM为能够结合于CDK2蛋白的CDK结合部分，所述式I化合物为式I-e化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环W及环X独立地为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Y为选自以下的环：苯基、4至7元饱和或部分不饱和碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基；
环Z为苯基或4至8元饱和或部分不饱和单环、双环、桥连双环或螺环碳环基或具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环基；
Rw、Rx、Ry及Rz独立地选自氢、RA、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NROR、-CR2NRC(O)R、-CR2NRC(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRS(O)2R、-NP(O)R2、-NRP(O)(OR)2、-NRP(O)(OR)NR2、-NRP(O)(NR2)2及-NRS(O)2R；或
连接到同一碳原子的两个Rw基团任选地一起形成选自以下的螺稠环：3-5元饱和或部分不饱和碳环基及具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环基；
每一RA独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除其所连接的所述氮原子以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；并且
Lx及Ly独立地为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CF2-、-CRF-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
v为0或1；
w、x、y及z独立地为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-Cy-、-O-、-NR-、-SiR2-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR2-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
其中：
每一-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元亚杂芳基及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，
r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
DIM为降解诱导部分，其中DIM为连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分、VHL E3泛素连接酶结合部分、IAP E3泛素连接酶结合部分或MDM2 E3泛素连接酶结合部分。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，且所述化合物呈式I-nn-1：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X1、X2及X3各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的稠环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5至7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至7元部分饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物呈式I-aa：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X1为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X2为碳原子或硅原子；
X3为选自以下的二价部分：-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R1为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；
每一R2独立地为氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A为选自以下的双环或三环：
其中
环B为选自以下的稠环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6元杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地为氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5为氢、C1-4脂肪族基或-CN；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；并且
m为0、1、2、3或4。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种的化合物：
或其医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM为塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分且所述化合物呈式I-nn：
或其医药学上可接受的盐，其中：
环M选自
X1、X6及X7各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
X3及X5各独立地为选自以下的二价部分：共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-；
X4为选自以下的三价部分：
每一R独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
相同氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R3a独立地为氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环及具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每一R7独立地为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基；或
R7及X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环；
相邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环或7-13元饱和、部分不饱和桥连杂环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的螺杂环；
环D选自6至10元芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的杂芳基、5至7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅及硫的杂原子的5至7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂芳基；
L1为共价键或C1-3二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经以下基团置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-；
n为0、1、2、3或4；并且
q为0、1、2、3或4。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物为下式中的任一种的化合物：
或其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM为VHL E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一种：
(i)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、X及Y各如WO 2019/084026中所定义及描述；
(ii)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R1、R3及Y各如WO 2019/084030中所定义及描述；
(iii)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R1'、R2'、R3'、X及X'各如WO 2013/106643及US2014/0356322中所定义及描述；
(iv)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R1'、R2'、R3'、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X'、Y、Z1、Z2、Z3、Z4及o各如WO 2016/149668及US 2016/0272639中所定义及描述；及
(v)
或其医药学上可接受的盐，其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2及o各如WO 2016/118666及US2016/0214972中所定义及描述。
13.根据权利要求6或12所述的化合物，其中所述VHL E3泛素连接酶结合部分选自
及
14.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM为IAP E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一种：
(i)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7各如WO 2017/011590及US2007/037004中所定义及描述；及
(ii)
或其医药学上可接受的盐，其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4及R5各如WO 2014/044622、US2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所描述及定义。
15.根据权利要求6或14所述的化合物，其中所述IAP E3泛素连接酶结合部分选自
及
16.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM为MDM2 E3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一种：
(i)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R7'、R8'、R9'、R10'、R11'、R12'、R1”、A、A'、A”、X、Y及Z各如WO 2017/011371及US 2017/008904中所定义及描述；及
(ii)
或其医药学上可接受的盐，其中变量R12c、R12d、R13、R17、R18b、R18c、R18d、A5、A6、A7、Q1及Ar各如WO 2017/176957及US2019/127387中所定义及描述。
17.根据权利要求6或16所述的化合物，其中所述MDM2 E3泛素连接酶结合部分选自 及
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中L为共价键或二价饱和或部分不饱和直链或分支链C1-20烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地经以下基团置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的化合物中的任一种或其医药学上可接受的盐。
20.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
21.根据权利要求20所述的医药组合物，其进一步包含其它治疗剂。
22.一种抑制或降解患者或生物样本中的CDK2的方法，其包含向所述患者施用或使所述生物样本接触根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
23.一种治疗患者的CDK2介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中CDK2介导的病症、疾病或病况为癌症。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症的特征在于CCNE1的扩增或过度表达。
26.一种根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物的用途，其用以制造用于治疗患者的CDK2介导的病症、疾病或病况的方法的药剂，所述方法包含向所述患者施用所述化合物或组合物。
27.根据权利要求26所述的用途，其中CDK2介导的病症、疾病或病况为癌症。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述癌症的特征在于CCNE1的扩增或过度表达。
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