CN112898271B - N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及1‑(2‑苯甲酰基肼‑1‑羰基)‑N‑(吡啶‑3‑基)吡咯烷‑2‑甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述的化合物的结构通式如下：
其中：苯环上的R1基团取代为2位、3位、或4位单取代的氟原子、甲基、氯原子、甲氧基、溴原子、硝基或未取代的基团；R2基团取代为2位、3位、或4位单取代的氟原子、甲基、氯原子、甲氧基、溴原子、硝基或未取代的基团。药理研究显示，本发明制备的化合物具有抑制CDK2激酶活性的作用，可用于制备抗肿瘤药物，为今后的肿瘤药物的深入研究和开发开辟了新的途径。本发明提供的制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体涉及1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤，又称癌症，是一个严重的全球公共卫生问题。大多数癌症患者由于其高死亡率和复发率而丧生。其特征在于人体内异常细胞的不受控制的分裂和扩散。因此，有效的新型抗癌药物的合成是现代药物化学最重要的目标之一。现阶段，临床上治疗癌症的主要方法多采用化学药物治疗。目前抗肿瘤药物虽然有一定的疗效，但也存在着耐药性、选择作用差、毒副作用大等问题。因而此专利设计全新的抗肿瘤化合物，以期得到一种更具抗肿瘤效果的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种1-(2-苯甲酰基肼-1- 羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，所制备的化合物在体外激酶实验中显现出了良好的结果，表明具有良好的抗肿瘤活性，同时为药物设计提供新思路。为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案。
一种1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物，所述化合物的结构通式I和II如下：
其中：苯环上的R1基团取代为2位、3位、或4位单取代的氟原子、甲基、氯原子、甲氧基、溴原子、硝基或未取代的基团；R2基团取代为2位、3位、或4 位单取代的氟原子、甲基、氯原子、甲氧基、溴原子、硝基或未取代的基团。
所述的1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物，所述通式为I和II的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前体，结构选自下述任意一种：
(S)-1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7a)；
(S)-1-(2-(2-氟苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7b)；
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(R)-1-(2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (8f)。
所述1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物的制备方法，具体包括以下步骤。
步骤1、将1.05倍量1-羟基苯并三唑加入到1倍量N-叔丁氧基羰基D型/L 型脯氨酸的DMF溶液中，混合物在-5℃的冰浴中搅拌10分钟；加入1.05倍量 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和3倍量三乙胺并搅拌15分钟；将反应混合物在室温下活化30分钟，并加入1倍量间氨基吡啶，在45℃下反应，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，并将所得溶液缓慢倒入水中；乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、减压蒸发得到2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤2、向1倍量2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中，加入10倍量三氟乙酸，在40℃下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂；将产物用乙腈溶解，加入碳酸氢钠，并在50℃下搅拌1小时；抽滤，将滤液旋蒸，所得产物通过硅胶柱纯化，得到N-(吡啶-3- 基)吡咯烷-2-甲酰胺。
步骤3、将1倍量N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺溶于乙腈中，加入2.5 倍量三乙胺，后缓慢加入1倍量氯甲酸苯酯，在-5℃下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂。加水和乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、减压蒸发得到白色固体2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苯基酯。
步骤4、将1倍量2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苯基酯)溶于甲醇中，加入1.5倍量水合肼，在60℃下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂；产物通过硅胶柱纯化，得到白色固体1-(肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
步骤5、向1倍量R基取代的苯甲酸和2.5倍量三乙胺的乙腈溶液中，加入 1倍量甲磺酰氯，在-5℃下反应；将所得溶液滴加到1倍量1-(肼基羰基)-N- (吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酰胺的乙腈溶液中，在室温下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、减压蒸发，产物通过硅胶柱纯化，得到纯的目标化合物。
一种药物组合物包括所述的1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述的1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述的抗肿瘤药物为CDK2抑制剂药物。
进一步地，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
进一步地，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
与现有技术比，本发明的有益效果如下。
本发明制备的1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类抗肿瘤化合物在体外激酶实验中显现出了良好的结果，表明具有良好的抗肿瘤活性，同时为药物设计提供新思路。本发明所提供的通式I，通式II所示的1- (2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类抗肿瘤化合物的制备方法简单可行，收率较好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，这些实施例只是举例说明，不限制本发明范围。
一种1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物，所述化合物的结构通式I和II如下：
其中：苯环上的R1基团取代为2位、3位、或4位单取代的氟原子、甲基、氯原子、甲氧基、溴原子、硝基或未取代的基团；R2基团取代为2位、3位、或4 位单取代的氟原子、甲基、氯原子、甲氧基、溴原子、硝基或未取代的基团。实施例11-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7a)的制备。
步骤1、2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备。
将1-羟基苯并三唑(5.27g，39.02mmol)加入到N-叔丁氧基羰基脯氨酸(2g) (8g，37.17mmol)的DMF(20mL)溶液中。将混合物在-5℃的冰浴中搅拌10 分钟。然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.49g，39.02mmol) 和三乙胺(11.28g，111.50mmol)并搅拌15分钟。随后，将反应混合物在室温下活化30分钟，并加入间氨基吡啶(3.5g，37.17mmol)。将反应在45℃下搅拌10-12小时(通过TLC监测反应完成)，并将所得溶液缓慢倒入150mL水中。乙酸乙酯萃取得到有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发得到黄色固体2-(吡啶-3- 基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。收率：82.3％
步骤2、N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备。
向2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯((5.00g，15.66mmol) 的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入三氟乙酸(17.85g，156.56mmol)，反应在40℃下搅拌3小时。TLC监测反应完成后，减压蒸除溶剂。将产物用乙腈溶解，加入碳酸氢钠，并在50℃下搅拌1小时。抽滤，将滤液旋蒸，所得产物通过硅胶柱纯化，得到浅黄色固体N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。收率：71.2％。
步骤3、2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苯酯的制备。
将N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(4.5g，25.53mmol)溶于乙腈(15ml) 中，加入三乙胺(5.95g，58.53mmol)，搅拌下逐滴加入氯甲酸苯酯(3.68g， 23.53mmol)，在-5℃在冰浴中搅拌5h，并通过TLC监测。反应完成后，减压蒸除溶剂。加入水和乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到白色固体2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苯基酯。收率：85.3％。
步骤4、1-(肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备。
将2-(吡啶-3-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苯基酯(5g，16.06mmol)溶于甲醇中，加入水合肼(1.21g，24.09mmol)，在60℃下搅拌反应10小时，并通过 TLC监测。反应完成后，减压蒸除溶剂。产物通过硅胶柱纯化，得到白色固体 1-(肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺。收率：80.1％。
步骤5、(S)-1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺 (7a)的制备。
向苯甲酸(1.93mmol)和三乙胺(4.01mmol)的乙腈(15ml)溶液中，加入甲磺酰氯(1.93mmol)，并在-5℃冰浴中搅拌1.5h。将所得溶液滴加到1-(肼基羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酰胺(1.93mmol)的乙腈溶液(10ml)中，在室温下搅拌6小时。TLC监测反应完成后，减压蒸除溶剂。加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，产物通过硅胶柱纯化，得到纯的淡黄色固体目标化合物。收率：61.49％[α]20 D＝-140.50(C＝0.05, CH3OH)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.94(s,1H),8.72(s,1H),8.43 (s,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝6.9 Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.21(m,1H),4.47(d,J＝8.4Hz,1H),3.67 (s,1H),3.49(d,J＝7.8Hz,1H),2.17(d,J＝8.1Hz,1H),2.02(d,J＝29.6Hz,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.75,165.24,153.59,142.53,141.15, 136.92,132.37,131.54,128.23,127.26,126.05,122.95,58.63,46.36,29.78,23.91。
实施例2(S)-1-(2-(2-氟苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7b)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
淡黄色固体，产率54.74％。[α]20 D＝-117.86(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),10.05(s,1H),8.71(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J ＝4.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.58–7.53(m,1H), 7.36–7.20(m,3H),4.45(d,J＝8.2Hz,1H),3.67(s,1H),3.49(d,J＝7.9Hz,1H), 2.16(d,J＝8.6Hz,1H),2.00(d,J＝15.5Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.35,162.80,153.57,142.54,141.15, 136.89,132.72,132.65,129.89,129.87,126.08,124.31,124.28,122.96,58.58,46.34, 29.76,23.93。
实施例3(S)-1-(2-(2-氯苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7c)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率60.24％。[α]20 D＝-118.92(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.08(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J＝ 4.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.45(m,2H), 7.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),4.45(d,J＝8.3Hz,1H),3.67 (s,1H),3.49(d,J＝7.9Hz,1H),2.17(d,J＝9.0Hz,1H),1.99(t,J＝8.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.38,165.03,153.55,142.52,141.13, 136.90,134.48,131.20,130.26,129.64,129.19,126.89,126.09,122.97,58.54,46.35, 29.79,23.96。
实施例4(S)-1-(2-(2-硝基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7d)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率53.61％。[α]20 D＝-133.33(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),10.22(s,1H),8.71(s,1H),8.44(s,1H),8.14(s,1H), 8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.74(t,J＝ 7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),4.46(d,J＝7.9 Hz,1H),3.66(s,1H),3.50(d,J＝8.0Hz,1H),2.16(d,J＝8.5Hz,1H),2.03–1.94 (m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.40,164.07,153.53,147.14,142.54, 141.13,136.89,133.42,131.23,130.12,129.37,126.06,124.06,122.97,58.44,46.35, 29.79,23.99。
实施例5(S)-1-(2-(2-溴苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7e)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率58.11％。[α]20 D＝-118.17(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),10.07(s,1H),8.71(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s, 1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.42–7.37(m,1H),7.27(s,1H),4.45(d,J＝7.9Hz,1H),3.66(s,1H),3.50(d,J＝7.8Hz, 1H),2.17(d,J＝8.1Hz,1H),2.00(d,J＝10.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.37,165.85,153.55,142.47,141.07, 136.92,136.58,132.79,131.32,129.24,127.34,126.14,122.99,119.15,58.51,46.36, 29.79,23.96。
实施例6(S)-1-(2-(2-甲基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7f)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率55.97％。[α]20 D＝-155.33(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.93(s,1H),8.72(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝ 4.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.26(dd,J＝12.5,5.5 Hz,3H),4.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.49(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),2.38(s, 3H),2.16(dd,J＝16.5,8.3Hz,1H),2.01(d,J＝23.4Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.60,167.90,153.58,142.53,141.14, 136.90,135.68,134.71,130.30,129.59,127.22,126.08,125.28,122.97,58.60,46.36, 29.80,23.93.19.14。
实施例7(S)-1-(2-(2-甲氧基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7g)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率59.12％。[α]20 D＝-136.25(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.97(s,1H),8.71(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝ 3.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H), 7.30–7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),4.47(d,J＝8.3 Hz,1H),3.88(s,3H),3.65(s,1H),3.49(d,J＝7.6Hz,1H),2.15(d,J＝8.7Hz,1H), 2.00(d,J＝14.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.63,163.32,156.87,153.57,142.55, 141.17,136.88,132.58,130.28,126.11,122.96,121.15,120.39,111.97,58.40,55.78, 46.36,29.75,23.95。
实施例8(S)-1-(2-(3-氟苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7h)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
淡黄色固体，产率50.68％。[α]20 D＝-135.83(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.02(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J＝ 4.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝9.6Hz, 1H),7.55(dd,J＝14.3,7.3Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.21(m,1H), 4.47(d,J＝8.2Hz,1H),3.68(s,1H),3.49(dd,J＝15.4,7.6Hz,1H),2.22–2.14(m, 1H),2.01(dd,J＝18.8,8.7Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.75,163.91,162.74,153.57,142.54, 141.13,136.91,134.57,130.56,126.05,123.45,122.97,118.62,114.14,58.64,46.35, 29.76,23.94。
实施例9(S)-1-(2-(3-氯苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7i)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率57.83％。[α]20 D＝-138.17(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),10.03(s,1H),8.72(s,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J＝ 4.3Hz,1H),7.97–7.90(m,2H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H), 7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),4.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.67 (s,1H),3.49(d,J＝7.8Hz,1H),2.21–2.13(m,1H),2.01(d,J＝17.8Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.72,163.86,153.55,142.54,141.12, 136.90,134.26,133.13,131.47,130.35,127.09,126.04,125.98,122.98,58.62,46.34, 29.76,23.95。
实施例10(S)-1-(2-(3-硝基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7j)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率50.65％。[α]20 D＝-154.17(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.12(s,1H),8.72(s,2H),8.50–8.39(m,2H), 8.32(d,J＝7.7Hz,1H),8.15(d,J＝4.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),4.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.50 (d,J＝8.0Hz,1H),2.19(d,J＝9.2Hz,1H),2.04–1.96(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.68,163.24,153.56,147.68,142.55, 141.12,136.90,133.72,133.59,130.20,126.23,126.06,122.98,122.05,58.62,46.35, 29.76,23.98。
实施例11(S)-1-(2-(3-溴苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7k)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
黄色固体，产率52.01％。[α]20 D＝-137.51(C＝0.05,CH3OH)1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),10.02(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J＝ 2.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J ＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H), 3.67(s,1H),3.49(d,J＝7.6Hz,1H),2.17(d,J＝8.3Hz,1H),2.01(d,J＝17.0Hz, 3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.70,163.78,153.55,142.54,141.13, 136.90,134.46,134.35,130.59,129.97,126.35,126.04,122.97,121.56,58.61,46.34, 29.76,23.95。
实施例12(S)-1-(2-(3-甲基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7l)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
淡黄色固体，产率51.96％。[α]20 D＝-196.17(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.98(s,1H),8.74(s,1H),8.44(s,1H),8.16(d,J＝ 4.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.36(d,J ＝4.5Hz,2H),7.27(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),4.48(d,J＝8.2Hz,1H),3.68(s,1H), 3.49(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),2.35(s,1H),2.17(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),2.04(d,J ＝7.4Hz,2H),1.96(d,J＝7.0Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.76,165.40,153.59,142.52,141.14, 137.52,136.93,132.34,132.10,128.11,127.87,126.07,124.37,122.97,58.64,46.36, 29.79,23.92.20.74。
实施例13(S)-1-(2-(3-甲氧基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7m)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
黄色固体，产率56.21％。[α]20 D＝-123.83(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.95(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝ 4.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(t,J ＝7.9Hz,1H),7.27(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),4.46(d,J＝8.3 Hz,1H),3.81(d,J＝10.3Hz,3H),3.66(d,J＝7.4Hz,1H),3.52–3.46(m,1H),2.17 (dd,J＝16.8,8.0Hz,1H),2.04–1.95(m,3H).。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.76,164.92,159.00,153.55,142.52, 141.11,136.92,133.67,129.40,126.02,122.97,119.52,117.62,112.22,58.64,55.11, 46.34,29.77,23.93。
实施例14(S)-1-(2-(4-氟苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7n)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率53.95％。[α]20 D＝-126.00(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.96(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝ 3.2Hz,1H),7.96(t,J＝7.1Hz,3H),7.33(t,J＝8.5Hz,2H),7.29–7.22(m,1H), 4.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.67(s,1H),3.49(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),2.21–2.14(m, 1H),2.05–1.96(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.76,164.21,153.56,142.46,141.05, 136.94,130.00,129.93,126.11,123.00,115.34,115.17,58.62,46.35,29.76,23.93.
实施例15(S)-1-(2-(4-氯苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7o)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率59.41％。[α]20 D＝-143.15(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.98(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝ 4.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz, 2H),7.26(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),4.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.49(dd,J ＝15.4,7.7Hz,1H),2.17(dd,J＝16.6,7.6Hz,1H),2.05–1.94(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.74,164.25,153.56,142.53,141.12, 136.90,136.45,131.08,129.19,128.41,126.04,122.97,58.63,46.34,29.76,23.94。
实施例16(S)-1-(2-(4-硝基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7p)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率55.73％。[α]20 D＝-157.00(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.10(s,1H),8.72(s,1H),8.45(s,1H),8.34(d,J＝ 7.8Hz,2H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.22(m,1H),4.47(d,J＝8.1Hz,1H),3.68(s,1H),3.50(d,J＝7.4Hz,1H),2.18(d, J＝8.6Hz,1H),2.01(d,J＝19.7Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.66,163.69,153.57,149.21,142.54, 141.13,137.97,136.89,128.80,126.07,123.50,122.97,58.63,46.35,29.76,23.97。
实施例17(S)-1-(2-(4-溴苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(7q)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率57.59％。[α]20 D＝-122.50(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.99(s,1H),8.71(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝ 4.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz, 2H),7.27(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),4.45(d,J＝8.3Hz,1H),3.67(s,1H),3.49(dd,J ＝15.8,7.9Hz,1H),2.23–2.12(m,1H),2.07–1.95(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.73,164.37,153.54,142.52,141.10, 136.91,131.44,131.35,129.36,126.05,125.40,122.98,58.62,46.34,29.76,23.94。
实施例18(S)-1-(2-(4-甲基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7r)的制备同(7a)。
淡黄色固体，产率62.71％。[α]20 D＝-146.67(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.91(s,1H),8.72(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝ 4.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.27(t,J＝9.6Hz,3H), 4.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.67(s,1H),3.48(dd,J＝15.6,7.7Hz,1H),2.35(s,3H), 2.16(dd,J＝16.4,8.5Hz,1H),2.07–1.95(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.78,165.14,153.56,142.51,141.53, 141.12,136.92,129.55,128.76,127.28,126.03,122.97,58.63,29.78,23.91,20.82。
实施例19(S)-1-(2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(7s)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率68.57％。[α]20 D＝-140.83(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.88(s,1H),8.72(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝4.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(dd,J＝7.9,4.8 Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),4.45(d,J＝7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.67(s,1H), 3.48(dd,J＝15.8,7.8Hz,1H),2.16(dd,J＝16.5,8.5Hz,1H),2.07–1.95(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.82,164.75,161.78,153.55,142.50, 141.09,136.93,129.15,126.04,124.50,122.98,113.49,58.62,55.21,46.35,29.78, 23.91。
实施例20(R)-1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(8a)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体目标化合物。收率：65.79％[α]20 D＝+140.80(C＝0.05,CH3OH)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.98(s,1H),8.82(s,1H),8.23(s,1H), 8.10(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝6.9Hz, 1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.26–7.19(m,1H),4.45(d,J＝8.2Hz,1H),3.68(s, 1H),3.50(d,J＝7.9Hz,1H),2.14(d,J＝8.5Hz,1H),2.01(d,J＝25.6Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.92,164.24,153.55,142.61,141.13, 135.98,132.57,131.64,128.12,127.45,125.95,122.96,58.62,46.36,29.77,23.91。
实施例21(R)-1-(2-(2-氟苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(8b)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
淡黄色固体，产率60.54％。[α]20 D＝+117.79(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),10.09(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J ＝4.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.54(m,1H), 7.35–7.22(m,3H),4.45(d,J＝8.3Hz,1H),3.65(s,1H),3.49(d,J＝7.8Hz,1H), 2.18(d,J＝8.6Hz,1H),2.02(d,J＝15.7Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.52,162.79,153.62,142.59,141.13, 136.91,132.74,132.64,129.87,129.84,126.02,124.34,124.28,123.02,58.57,46.41, 29.76,23.92。
实施例22(R)-1-(2-(2-氯苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺(8c)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率63.49％。[α]20 D＝+118.89(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),10.05(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.17(d,J＝ 4.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.45(m,2H), 7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),4.45(d,J＝8.3Hz,1H),3.62 (s,1H),3.49(d,J＝7.9Hz,1H),2.14(d,J＝9.0Hz,1H),1.99(t,J＝8.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.41,165.06,153.57,142.58,141.15, 136.86,134.49,131.20,130.29,129.63,129.20,126.91,126.09,123.02,58.54,46.45, 29.77,23.95。
实施例23(R)-1-(2-(2-甲氧基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷 -2-甲酰胺(8d)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率59.87％。[α]20 D＝+136.25(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.01(s,1H),8.75(s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝ 3.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H), 7.30–7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),4.47(d,J＝8.3 Hz,1H),3.88(s,3H),3.65(s,1H),3.49(d,J＝7.6Hz,1H),2.15(d,J＝8.7Hz,1H), 2.00(d,J＝14.1Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.52,163.41,156.87,153.57,142.55, 141.17,136.88,132.58,130.28,126.11,122.96,121.16,120.35,112.02,58.40,55.75, 46.36,29.72,23.94。
实施例24(R)-1-(2-(4-硝基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(8e)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率55.73％。[α]20 D＝+157.00(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.09(s,1H),8.73(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J＝ 7.2Hz,2H),8.13(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.30– 7.21(m,1H),4.48(d,J＝8.1Hz,1H),3.69(s,1H),3.50(d,J＝7.4Hz,1H),2.16(d, J＝8.6Hz,1H),2.02(d,J＝19.7Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.57,163.64,153.58,149.23,142.50, 141.113,137.98,136.92,128.79,126.05,123.54,122.97,58.62,46.34,29.77,23.97。实施例25(R)-1-(2-(4-甲氧基苯甲酰基)肼羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷 -2-甲酰胺(8f)的制备。
制备方法同化合物(7a)。
白色固体，产率67.22％。[α]20 D＝+140.34(C＝0.05,CH3OH)，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.84(s,1H),8.73(s,1H),8.48(s,1H),8.15(d,J＝ 4.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(dd,J＝7.8,4.8 Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),4.49(d,J＝7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.66(s,1H), 3.41(dd,J＝15.8,7.8Hz,1H),2.19(dd,J＝16.5,8.6Hz,1H),2.05–1.95(m,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.79,164.75,161.74,153.53,142.49, 141.04,136.96,129.14,126.05,124.50,122.99,113.51,58.62,55.21,46.34,29.72, 23.94。
实施例26体外激酶活性测试。
筛选方法：无细胞检测CDK2激酶活性。
使用ADP-Glo测定法测定抑制剂对CDK2的化合物抑制活性。反应缓冲液通过50mMHEPES，pH＝7.5、10mM MgCl2、0.1mg/mL BSA，2mM DTT和 1％DMSO进行配制。使用反应缓冲液(50mM HEPES，pH＝7.5、10mM MgCl2、 0.1mg/mL BSA，2mM DTT，1％DMSO)将重组CDK2激酶稀释至2.2μg/mL，并用反应缓冲液稀释ATP(10mM)至250μM，将测试化合物和阳性药物Milciclib (PHA-848125)配制为五个浓度梯度溶液(6×10-2M，6×10-4M，6×10-6M，6×10- 8M， 6×10-10M)，通过在96孔中依次添加2μL ATP溶液，1μL药物溶液和2μL酶溶液开始反应。在添加5μL ADP-Glo试剂之前，在37℃下进行1h测定，并在室温下孵育40分钟。加入10μL激酶检测试剂，并在室温下孵育30分钟，然后使用全波长多功能酶标仪的化学发光模块测量发光值。实验结果见表1。
表1.CDK2激酶活性表。
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 7a | 0.42912 |
| 7b | 3.07330 |
| 7c | 0.40917 |
| 7d | 27108.1 |
| 7e | 50.0149 |
| 7f | 203.563 |
| 7g | 1.22885 |
| 7h | 295.665 |
| 7i | 7033.96 |
| 7j | 895.571 |
| 7k | 1517.05 |
| 7l | 7675.38 |
| 7m | 3357.37 |
| 7n | 168151 |
| 7o | 2506.68 |
| 7p | 0.39655 |
| 7q | 117.435 |
| 7r | 68422.6 |
| 7s | 62.0869 |
| 8a | 0.39776 |
| 8b | 241520 |
| 8c | 0.50594 |
| 8d | 1.59875 |
| 8e | 0.38246 |
| 8f | 64.9237 |
| Milciclib | 0.63704 |
以上实验数据显示，证明本发明提供的1-(2-苯甲酰基肼-1-羰基)-N-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺类化合物具有抑制CDK2激酶活性的作用。本发明中的化合物有较好体外抗肿瘤活性，更具有深入研究和开发新的抗肿瘤药物的价值，也为新药研发提供了更开阔的思路。本发明提供的化合物原料易得，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。
Claims (7)
1.一种1-（2-苯甲酰基肼-1-羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物及其药学上可接受的盐，结构选自下述任意一种：
（S）-1-（2-苯甲酰基肼-1-羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（2-氟苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（2-氯苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（2-硝基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（2-溴苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（2-甲基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（2-甲氧基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（3-氟苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（3-氯苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（3-硝基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（3-溴苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（3-甲基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（3-甲氧基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（4-氟苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（4-氯苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（4-硝基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（4-溴苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（4-甲基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（S）-1-（2-（4-甲氧基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（R）-1-（2-苯甲酰基肼-1-羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（R）-1-（2-（2-氟苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（R）-1-（2-（2-氯苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（R）-1-（2-（2-甲氧基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（R）-1-（2-（4-硝基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
（R）-1-（2-（4-甲氧基苯甲酰基）肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的1-（2-苯甲酰基肼-1-羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备方法具体包括以下步骤：
步骤1、将1.05倍量1-羟基苯并三唑加入到1倍量N- 叔丁氧基羰基D型/L型脯氨酸的DMF溶液中，混合物在-5℃的冰浴中搅拌10分钟；加入1.05倍量1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和3倍量三乙胺并搅拌15分钟；将反应混合物在室温下活化30分钟，并加入1倍量间氨基吡啶，在45℃下反应，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，并将所得溶液缓慢倒入水中；乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、减压蒸发得到2-（吡啶-3-基氨基甲酰基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
步骤2、向1倍量2-（吡啶-3-基氨基甲酰基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中，加入10倍量三氟乙酸，在40℃下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂；将产物用乙腈溶解，加入碳酸氢钠，并在50℃下搅拌1小时；抽滤，将滤液旋蒸，所得产物通过硅胶柱纯化，得到N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
步骤3、将1倍量N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺溶于乙腈中，加入2.5倍量三乙胺，后缓慢加入1倍量氯甲酸苯酯，在-5℃下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂；加水和乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、减压蒸发得到白色固体2-（吡啶-3-基氨基甲酰基）吡咯烷-1-羧酸苯基酯；
步骤4、将1倍量2-（吡啶-3-基氨基甲酰基）吡咯烷-1-甲酸苯基酯）溶于甲醇中，加入1.5倍量水合肼，在60℃下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂；产物通过硅胶柱纯化，得到白色固体1-（肼羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺；
步骤5、向1倍量取代的苯甲酸和2.5倍量三乙胺的乙腈溶液中，加入1倍量甲磺酰氯，在-5℃下反应；将所得溶液滴加到1倍量1-（肼基羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-羧酰胺的乙腈溶液中，在室温下反应，薄层色谱监控反应进程；反应完成后，减压蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥、减压蒸发，产物通过硅胶柱纯化，得到纯的目标化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的1-（2-苯甲酰基肼-1-羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的1-（2-苯甲酰基肼-1-羰基）-N-（吡啶-3-基）吡咯烷-2-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为CDK2抑制剂药物。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药物治疗学上可接受的剂型。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂量为药物治疗学上可接受的剂量。
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