CN102174035A - 芳香双酰肼类plk1抑制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类芳香双酰肼化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo like激酶1抑制剂的用途。

Description

芳香双酰肼类PLK1抑制剂及其用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及芳香双酰肼类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为polo样激酶1抑制剂的用途。

背景技术

近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。

研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关。肿瘤细胞分裂频率较正常细胞快，各种调控微管聚合、中心体复制、纺锤体形成以及胞质分裂的蛋白常常过度表达，且活性增强。传统的抗肿瘤化疗药物中重要的一类就是通过作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，从而达到干扰肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长的目的，如临床广泛使用的长春碱类药物和紫杉醇类药物。但是微管蛋白在正常细胞中也具有极其重要的作用，还参与神经突触信号传导，因此传统的微管蛋白干扰剂存在较大的毒副作用，如紫杉醇对外周神经系统有明显的毒性，另外它们的吸收分布性能也不太理想。所以现在人们将目光投向那些在肿瘤细胞中过度表达且能调控微管蛋白功能、影响纺锤体作用的特异性蛋白，如微管驱动蛋白(kinesin)、Aurora激酶、Polo-like激酶(PLKs)等。

PLKs为丝/苏氨酸激酶，在多种有机体中结构保守。人类细胞内共包含3个紧密相关的成员，即PLK1、PLK2(也称为Serum-Inducible Kinase，Snk)、PLK3(也称为Fibroblast Growth Factor-Inducible Kinase，Fnk或Prk)，另外还有一个相对较远的成员，即PLK4(又称SNK akin Kinase，Sak)。通常PLKs具有高度保守的N端丝/苏氨酸蛋白激酶域(约252个氨基酸残基)，同时根据亚型不同包含1个(PLK4)或2个(PLK1-3)位于C端保守的磷酸肽结合部位--polo-box(60-70个残基)，两个串联起来的polo-box构成了polo-box domain(PBD)。迄今对PLK1的研究最多，其功能和调控机制较为清晰。

PLK1主要参与调节中心体成熟；活化CDK1-cyclin B，以进入有丝分裂；募集γ微管蛋白环状复合物，促进双极纺锤体形成、姐妹染色体分离；磷酸化分裂后期促进复合物(anaphase-promotingcomplex/cyclosome，APC/C)，抑制早期有丝分裂抑制子(early mitotic inhibitor，EMI-1)，驱动有丝分裂进程。研究发现，PLK1能促进分裂细胞中膜形成，磷酸化驱动蛋白样动力蛋白MKLP1和nuclear distributiongene C(NUDC)，参与胞质分裂。实际上在分裂后期PLK1能促进Rho GTP酶交换因子Ect2定位至纺锤体中部，启动胞质分裂，Ect2在细胞皮质处激活RhoA，RhoA触发肌动球蛋白收缩环的聚集，同时促进细胞中间凹陷缢缩。亚细胞区域定位实验表明，PLK1在不同时期定位于中心体、赤道板、着丝粒及胞质分裂处。在G0期到S期之间，PLK1的表达量和活性停留在较低水平，从G2期开始上升，于M期达到顶峰。但PLK1并不是从G2期到分裂前期的必需因子，而PLK1受到抑制时，则会较大程度地延长过渡到前中期(prometaphase)所需的时间。

许多证据表明，PLK1是一个很有吸引力的抗肿瘤治疗靶标。首先，PLK1在多种肿瘤(乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、皮肤癌、头颈癌、食道癌、胃癌、前列腺癌)中均过度表达，它的表达在特定肿瘤中是不良预后的标志之一，而且在正常细胞中(除胎盘、脾脏、卵巢、睾丸等生长增殖较快的细胞外)PLK1的表达水平很低，有时甚至无法测出。第二，PLK1的组成性活化可诱导NIH 3T3成纤维细胞的恶性转化。第三，PLK1磷酸化p53，使后者丧失促肿瘤细胞凋亡作用。第四，无论是野生型还是失活型(Lys82Met mutant)，PLK1的过度表达均引起多核化。第五，高活性PLK1(Thr210Aspmutant)的表达可越过DNA损伤引起G2期停滞检查。重要的是，许多学者的工作表明，用反义技术、siRNA技术或小分子抑制剂敲除肿瘤细胞中的PLK1能造成瘤细胞双极纺锤体形成受阻，生长抑制，甚至凋亡。向Hela细胞中注射特异性抗体可明显抑制细胞的迷乱增殖，分裂细胞呈单极纺锤体现象(指染色体聚集在示分离的中心体附近组成一个单中心核)，在10种细胞系中使病毒表达PLK1显性负基因，可致两种细胞系发生“有丝分裂灾难”。与此相反，敲除正常细胞系中的PLK1并没有表现出明显的细胞周期受阻和生长抑制，如正常上皮细胞中表达显性负性PLK1仅表现为生长缓慢，但中心体成熟正常，较少引发细胞凋亡，另外，抑制PLK1活性可以抑制肿瘤细胞在软琼脂上形成细胞群落，还能抑制鼠肿瘤畸形嫁接模型的肿瘤生成。

目前，许多公司都开展了针对PLK1的抑制剂研究，对PLKs的分子生物学功能的研究文献日益增多，相关专利也不断出现。Cyclacel、GlaxoSmithKline、Onconova、Boehringer Ingelheim、SuperGen和日本新药株式会社等公司均开发出了自己PLK1抑制剂，其中BI2536已进入临床II期研究。但总体而言，目前PLK1抑制剂及其结构类型尚不多，而且许多报道的PLK1抑制剂为非特异性抑制剂，如Wortmannin、Scytonemin、Staurosporine、morin、ON-01910及HMN-214，仅BI2536、GSK-461364和LFM-A13为PLK1选择性抑制剂。由于PLKs其它亚型表现出部分抑制肿瘤发生的作用，如PLK3在DAN损伤时促进检查修复，因此研究PLK1选择性抑制剂成为当前热点。

发明内容

本发明应用分子动力学研究抑制剂与Polo like kinase 1的相互作用模式，分别构建了基于配体和基于结构的药效团模型，结合已建立的的Docking模型，对含100万个化合物的小分子库进行虚拟筛选，依据ADME预测及经验原则，从命中化合物中选择目标化合物，经体外酶活性和细胞活性筛选，获得了芳香双酰肼类先导化合物，根据结合模式与药效团模型分析，对先导物进行改造，设计并合成了一系列衍生物。体外PLK1抑制活性及肿瘤细胞增殖抑制活性实验均表明本类化合物具有较好的PLK1抑制活性和抑制肿瘤生长能力。

本发明的目的在于，提供一类具有PLK1抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的还一目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗PLK1单独或两者同时参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中的用途。

为实现上述目的，本发明提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中A是取代或非取代，至多两环的30碳以下的芳基或杂芳基。如

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各独立地表示-H，-OH，-NO₂，-NH₂，-CO(NHR⁵’)，-NHCOR⁵’，-CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OCH₃，-O(CH₂)_mCH₃，-S(CH₂)_mCH₃，-NH(CH₂)_mCH₃，苯基，环戊基；其中，R⁵’表示-H，-CH₃，

苯基；m＝1至2。

其中，X表示O、S或NR⁶，中R₆表示-H，-CH₃。

其中，B表示键或-CH₂-；

其中，C是取代的苯基。如

其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰各独立地表示-H，-NO₂，-NH₂，-CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CH₂CH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OCH₃，-CO(NR¹¹R¹²)，-OR¹³，-SR¹³，-COOR¹⁴，-NR¹⁵R¹⁶，-NR¹⁷(CO)R¹⁸；其中R¹¹、R¹²各独立地表示-H，1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R¹³表示甲基，乙基；R¹⁴表示甲基，乙基；R¹⁵、R¹⁶各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；R¹⁷、R¹⁸各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-1H-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；m＝1-2

其中L表示键，-H，氧原子，硫原子，-NHCO-，-CONH-。

其中D表示键，-H，-NO₂，-NH₂，CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-CO(NR¹⁹R²⁰)，-NR²¹(CO)R²²，-NR²³R²⁴；其中R¹⁹、R²⁰各独立地表示-H，1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R²¹、R²²各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-1H-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；R²³、R²⁴各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；m＝1-2。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。

上述通式I的化合物及其药学上可接受的盐可以是：

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-1)

3-氯-6-甲硫基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-2)

3-氯-6-氟-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-3)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-4)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-5)

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-6)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-二甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-7)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-8)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环丙基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-9)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(哌啶-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-10)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-11)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基哌啶-4-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-12)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(3-吗啉基丙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-13)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(二乙基氨基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-14)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-15)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(吡啶-3-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-16)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-17)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-18)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-((2H-四氢吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-19)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-20)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-21)

N-(2-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯氧基)乙基)乙酰胺(II-22)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-23)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-吗啉乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-24)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-25)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-26)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(苯氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-27)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基吡咯烷-2-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-28)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-29)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-30)

3-氯-5，6-二甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-31)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-32)

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-(4-硝基苯基)乙酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-33)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-溴苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-34)

3-氯-6-氯-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-35)

3-氯-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-36)

3-氯-7-硝基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-37)

3-氯-6-甲氧基-N’-苯甲酰基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-38)

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-39)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-三氟甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-40)

3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯甲酸乙酯(II-41)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-42)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-43)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-44)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-45)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-46)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-47)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酰肼(II-48)

6-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-49)

4-(2-(3-氯-6-(4-氰基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-50)

2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-51)

2-甲氧基-4-(2-(6-甲氧基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-52)

2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-53)

2-甲氧基-4-(2-(6-氰基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-54)

2-甲基-4-(2-(6-氰基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-55)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰肼(III-1)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡啶并[d]咪唑-2-甲酰肼(III-2)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰肼(IV-1)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(V-1)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-甲酰肼(VI-1)

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)乙酰胺(VII-1)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)乙酰胺(VII-2)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-3)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(VII-4)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-5)

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-6)

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-7)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-8)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-9)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-10)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-11)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(二甲氨基)丙酰胺(VII-12)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)丙酰胺(VII-13)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-14)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-15)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-吗啉基乙酰胺(VII-16)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-17)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-18)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(VII-19)

N-(4-(2-(3-氯-6-苯氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-20)

4-(2-(3-氯-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VII-21)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基苯甲酰胺(VIII-1)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-2)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-二乙氨基乙基)苯甲酰胺(VIII-3)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-苯基苯甲酰胺(VIII-4)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-5)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-异丙基苯甲酰胺(VIII-6)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(哌啶-1-甲酰基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(VIII-7)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-8)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-9)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-10)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-11)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-12)

N-(4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(IX-1)

4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(IX-2)

4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-异丙基苯甲酰胺(IX-3)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(X-1)

4-(2-(3-氯-6-苯氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-2)

4-(2-(3-氯-6-乙酰氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-3)

4-(2-(3-氯-6-(4-氰基苯氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-4)

3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(XI-1)

3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-1)

2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-苯基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-2)

2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-环戊基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-3)

2-(2-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-苯基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-4)

本发明的部分化合物制备方法如下：

方法1a：

方法1b：

方法1c：

方法1d：

方法1e：

方法2：

方法3：

方法4：

方法5：

方法6：

本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。

生物活性测试结果表明，本发明所提供通式I化合物及其药学上可接受的盐具有PLK1抑制效果，同时对肿瘤细胞株的生长有一定的抑制作用。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等，其中可以是由PLK1介导的癌症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于抗癌药物的制备。

部分化合物的药理学试验如下：

1.PLK1抑制活性测试

1)实验材料：

Polo-like kinase Assay/Inhibitor Screening Kit、96孔板、10X wash buffer、Kinase buffer、20XATP、Anti-Phospho-Threonine Polyclonal PPT-07、HRP-conjugated Anti-rabbit IgG、Substrate Reagent底物试剂、Stop Solution、PLK positive control(Cat#CY-E1163，每瓶浓度：2Unit/100μL，使用前需稀释使浓度为0.1mUnit/well)。

2)实验步骤：

·溶液配制wash buffer：100ml 10X wash buffer加900ml去离子水，混匀。Kinase reaction buffer：0.5ml 20X ATP加9.5ml kinase buffer中，混匀。Test sample：母液浓度10^-2，用kinase buffer稀释至10^-5M备用。PLK positive control：吸取1μL PLK positive control(2Unit/100μL)加1999μL去离子水中配成浓度为10μUnit/μL工作液备用。

·96孔板每孔加入10μL test sample(final conc.10^-5M)，溶剂对照孔每孔加入10μL kinase buffer，需冰上操作。

·每孔加入80μL kinase reaction buffer，需冰上操作。

·每孔加入10μL PLK positive control启动反应，室温下混合均匀。将板用锡箔袋封好后30℃下孵育30-60min。96孔板操作表如下所示：

·将板内液体轻拍打倒出，然后每孔用wash buffer洗5次，洗时注意每孔均充满wash buffer，洗后液体轻轻拍打倒出或者吸出。

·每孔加入100μL Anti-Phospho-Threonine Polyclonal PPT-07，将板用锡箔袋封好，室温下孵育30min。弃去剩余抗体，不可倒回原试剂瓶。

·按照第6步方法洗孔5次。

·每孔加入100μL HRP-conjugated Anti-rabbit IgG，板用锡箔袋封好，室温下孵育30min。弃去剩余液体，不可倒回原试剂瓶。

·按照第6步方法洗孔5次。

·每孔加入100μL Substrae Reagent，室温下孵育5-15min。

·严格按照第11步加入Substrate Reagent的顺序，每孔加入100μL Stop Solution终止反应。

·在加入Stop Solution 30min之内，450nm波长下酶标仪读取每个孔的OD值，并计算抑制率。

·按照上述流程再测试5×10^-5M、5×10^-6M、10^-6M、5×10^-7M、10^-7M时的抑制率，计算IC₅₀。

3)部分实验结果

(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)

2.体外肿瘤细胞抑制活性测试

本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性。

采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)比色法测试本发明化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性，所选细胞株为人肺癌细胞A549，人低分化胃腺癌细胞BGC-823，人肝癌细胞SMMC-7721和人早幼粒细胞白血病细胞HL-60，阳性对照药为阿霉素和羟基喜树碱。

测试时，取处于指数生长期、状态良好的细胞一瓶，加入浓度为0.25％的胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/ml，制成细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，180μl/孔，置恒温CO₂培养箱中培养24h。然后换液，加入受试药物，20μl/孔，培养48h。将MTT加入96孔板中，20μl/孔，培养箱中反应4h。吸去上清液，加入DMSO，150μl/孔，平板摇床上振摇10min。

用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的光密度(OD值)，细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。

部分结果如下表所示：

(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)

对表的说明：

(1)抗肿瘤活性判断标准

(3)抗肿瘤药物初筛样本数n＝3。

具体实施方式

熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；¹HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet 2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。

实施例1

3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼(I’-1)

于100ml三颈瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸15.15g(0.1mol)，甲醇30ml，常温搅拌，缓慢滴加过量SOCl₂(20ml)，然后加热至70℃，回流反应4h，之后减压蒸除未反应的SOCl₂及甲醇，冷却后有白色固体析出，加入饱和Na₂CO3溶液500ml，抽滤后红外干燥，未纯化直接进行下一步反应。

将上步所得固体8.0g溶于15ml甲醇中，缓慢加入水合肼15ml，滴加时有白色固体析出。加毕后补加5ml甲醇稀释反应液。于100℃下搅拌1h后，TLC检测，有新物质生成，且原料酯基本消失。冷却至室温后，抽滤，滤饼以少量水及乙酸乙酯清洗，红外干燥，固体以乙醇重结晶，得白色针状晶体7.2g，mp.216～217℃，产率90％，mp.158～160℃(文献值159～161℃)。

实施例2

对甲基苯甲酰肼(I’-2)

制备方法类似于(I’-1)，得样品6.0g，收率90％，mp.116～118℃(文献值116～118℃)。

实施例3

4-肼酰基苯甲酸(I’-3)

制备方法类似于(I’-1)，得样品1.68g，收率93％，mp.230～232℃。

实施例4

3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸(IIa-1)

于250ml三颈瓶中加入9.3g(69mmol)对甲氧苯甲醛，7.8g(75mmol)丙二酸及36ml吡啶，搅拌2min后升温至118℃回流2h，冷却至室温，冰浴下加入60ml稀盐酸，搅拌1h，抽滤得浅棕色滤饼，水洗，红外干燥。用95％乙醇重结晶得白色针状晶体10.8g，产率90％，mp.165～166℃(文献值163～164℃)。

将上步产物10.0g(56.1mmol)，吡啶1.0ml(12.4mmol)，DMF 2.0ml(25.8mmol)加入500ml反应瓶中，常温下搅拌，并逐滴加入SOCl₂15ml(205.6mmol)，加毕后升温至130℃。反应约3h后冷却至60℃以下，向反应瓶中分两次加入600ml正己烷，加热煮沸30min，将上清液倾倒于干净烧瓶中(下层深棕色油状物弃去)，冷冻12h，析出黄色固体，抽滤，滤饼真空干燥，得黄色粉末5.1g，产率35％，mp.109～113℃(文献值116～119℃)。

将上步产物2.61g(10mmol)投入水中，静置24h，以浓盐酸调节PH至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼红外干燥，得白色粉末2.2g，收率90.65％，mp.219～220℃，MS 241.01[M-H]^-。

¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ11.90(1H，s，-COOH)，7.81-7.83(1H，d，ArH)，7.68(1H，s，ArH)，7.12-7.21(1H，dd，ArH)，3.87(3H，s，-CH₃).

实施例5

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-1)

常温下向250ml三颈瓶中加入IIa-12.42g(10mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将I-1(2.71g，12mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，抽滤，粗品经柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)得淡黄色固体1.31g，收率35％，mp.228～230℃，MS 375.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.39(s，3H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，5-H)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，7-H)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.57(s，1H，-NH).

实施例6

3-氯-6-甲硫基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-2)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.0g，收率22％，mp.198～199℃，MS 467.04[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.69(s，3H，-SCH₃)，3.86(s，6H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.24(d，1H，ArH)，7.28(s，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.34(s，1H，-N’H)，10.60(s，1H，-NH).

实施例7

3-氯-6-氟-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-3)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.1g，收率32％，mp.201～203℃，MS 439.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.72(s，3H，-OCH₃)，3.84(s，6H，-OCH₃)，7.27(s，2H，ArH)，7.47-7.54(m，1H，ArH)，7.94-7.98(m，1H，ArH)，8.14-8.11(d，1H，ArH)，10.53(s，1H，-N’H)，10.63(s，1H，-NH).

实施例8

3-氯-6-甲氧基N’-(4-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-4)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.1g，收率32％，mp.188～190℃，MS 390.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.70(s，3H，-NHCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.26(s，1H，-NH-)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.57(s，1H，-NH).

实施例9

3-氯-6-甲氧基N’-(3-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-5)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.4g，收率30％，mp.188～189℃，MS 390.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.70(s，3H，-NHCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.26(s，1H，-NH-)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.80-7.85(m，4H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.57(s，1H，-NH).

实施例10

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-6)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.3g，收率30％，mp.178～180℃，MS 390.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.70(s，3H，-NHCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.63(s，1H，-NH-)，7.19-7.23(dd，1H，ArH)，7.29-7.34(d，2H，ArH)，7.79-7.83(m，4H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.57(s，1H，-NH).

实施例11

3-氯-6-甲氧基N’-(4-二甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-7)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.7g，收率40％，mp.185～186℃，MS 404.08[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-NHCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.92-6.96(d，2H，ArH)，6.97-7.05(d，1H，ArH)，7.35-7.43(s，1H，ArH)，7.58-7.62(d，2H，ArH)，7.91-7.97(s，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.57(s，1H，-NH).

实施例12

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-8)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.0g，收率15％，mp.145～146℃，MS 458.12[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.40-1.68(m，6H，cyclohexyl)，1.72-1.99(m，4H，cyclohexyl)，3.88(s，3H，-OCH₃)，5.81-5.96(m，1H，cyclohexyl)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.13(s，1H，-NH-)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.32(s，1H，-N’H)，10.56(s，1H，-NH).

实施例13

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环丙基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-9)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体2.0g，收率16％，mp.135～137℃，MS 416.08[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ0.41-0.51(m，4H，cyclopropyl)，2.98-3.12(m，1H，cyclohexyl)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.14(s，1H，-NH-)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.88-7.98(m，3H，ArH)，10.32(s，1H，-N’H)，10.56(s，1H，-NH).

实施例14

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(哌啶-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-10)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.9g，收率23％，mp.143～145℃，MS 444.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.40-1.68(m，6H，piperidin)，3.22-3.49(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.32(s，1H，-N’H)，10.56(s，1H，-NH).

实施例15

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-11)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.0g，收率23％，mp.145～146℃，MS 459.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.18-2.37(m，4H，piperazin)，2.84(s，3H，-NCH₃)，3.18-4.04(m，4H，piperazin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，5-H)，7.32-7.35(d，2H，3’-H and 5’-H)，7.73-7.74(d，1H，7-H)，7.80-7.85(m，3H，-ArH)，10.42(s，1H，-N’H)，10.56(s，1H，-NH).

实施例16

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基哌啶-4-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-12)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.7g，收率11％，mp.147～149℃，MS 473.14[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.32-1.45(m，4H，piperidin)，2.46(s，3H，-NCH₃)，2.65-2.80(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.85-4.09(m，1H，piperidin)，6.80(s，1H，-NH-)，7.01-7.11(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.69(s，1H，-N’H)，10.75(s，1H，-NH).

实施例17

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(3-吗啉基丙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-13)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.1g，收率12％，mp.126～127℃，MS 503.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.60-1.74(m，2H，morpholin)，2.15-2.26(m，4H，morpholin)，2.20-2.32(m，2H，-CH₂-)，2.98-3.10(m，2H，-CH₂-)，3.69-3.78(m，4H，morpholin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.43(s，1H，-NH-)，7.01-7.11(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.67(s，1H，-N’H)，10.74(s，1H，-NH).

实施例18

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(二乙基氨基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-14)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体2.1g，收率20％，mp.116～117℃，MS 475.16[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.75-2.77(m，6H，-CH₃)，3.50-4.08(q，8H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.38(s，1H，-NH-)，7.01-7.11(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.67(s，1H，-N’H)，10.74(s，1H，-NH).

实施例19

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-15)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.4g，收率19％，mp.117～119℃，MS 473.14[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.60-1.74(m，4H，pyrrolidin)，2.19-2.34(m，6H)，3.20-3.66(m，2H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.38(s，1H，-NH-)，7.01-7.11(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.67(s，1H，-N’H)，10.74(s，1H，-NH).

实施例20

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(吡啶-3-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-16)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.6g，收率37％，mp.135～136℃，MS 453.04[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，7.15-7.39(m，4H，ArH)，7.47-7.54(m，1H，5-H)，7.94-7.98(m，1H，ArH)，8.00-8.18(m，2H，ArH)，8.14-8.11(d，1H，ArH)，9.77(s，1H，-NH-)，10.53(s，1H，-N’H)，10.63(s，1H，-NH).

实施例21

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-17)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.3g，收率31％，mp.144～146℃，MS 492.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，6.98-7.02(m，2H，ArH)，7.10(br-s，2H，ArH)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.57(s，1H，-NH)，10.73(s，1H，-NH-).

实施例22

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-18)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.0g，收率35％，mp.114～116℃，MS 473.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.40-1.68(m，6H，cyclohexyl)，1.72-1.99(m，5H，cyclohexyl)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90-3.98(d，2H，-CH₂-)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.32(s，1H，-N’H)，10.56(s，1H，-NH).

实施例23

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-((2H-四氢吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-19)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.5g，收率40％，mp.116～119℃，MS 475.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.40-1.68(m，4H，tetrahydro-pyran)，3.65-3.92(m，6H，tetrahydro-pyran)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.23(dd，1H，ArH)，7.32-7.35(d，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.85(m，3H，ArH)，10.32(s，1H，-N’H)，10.56(s，1H，-NH).

实施例24

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-20)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.5g，收率40％，mp.280～282℃，MS 554.01[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，6H，ArH)，8.38～8.45(1H，m，ArH)，8.36(s，1H，-NH-)，10.13(s，2H，-NHN’H-).

实施例25

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-21)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.6g，收率13％，mp.281～283℃，MS 454.08[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.90-6.96(m，1H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.40-8.50(m，2H，ArH)，10.09(s，1H，-NH-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.15(s，1H，-NHN’H-).

实施例26

N-(2-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯氧基)乙基)乙酰胺(II-22)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.0g，收率15％，mp.212～213℃，MS 462.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.84(s，3H，-CH₃)，3.53(t，3H，-CH₂-)，3.83(t，2H，-OCH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，8.01(s，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例27

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-23)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.1g，收率21％，mp.202～204℃，MS 448.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.82(s，6H，-CH₃)，3.53(t，3H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.11(t，2H，-OCH₂-)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，4-H)，8.01(s，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例28

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-吗啉乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-24)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体2.8g，收率41％，mp.195～197℃，MS 490.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.85-2.87(m，4H，morpholin)，3.53(t，3H，-CH₂-)，3.63-3.70(m，4H，morpholin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.11(t，2H，-OCH₂-)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，8.01(s，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例29

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-25)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体2.5g，收率41％，mp.190～192℃，MS 488.12[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.52-1.55(m，6H，piperidin)，2.77-2.80(m，4H，piperidin)，3.53(t，3H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.11(t，2H，-OCH₂-)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，8.01(s，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例30

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-26)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.5g，收率10％，mp.200～202℃，MS 454.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.38-7.41(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，8.18-8.20(m，1H，ArH)，8.31-8.32(m，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例31

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(苯氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-27)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.5g，收率22％，mp.204～205℃，MS 496.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，6.55-6.64(m，3H，ArH)，7.05-7.24(m，4H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，8.06(s 1H，-NH-)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例32

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基吡咯烷-2-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-28)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.4g，收率20％，mp.182～184℃，MS 460.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.70-1.76(m，4H，pyrrolidin)，2.17-2.30(m，5H，pyrrolidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.31-4.35(m，2H，pyrrolidin)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例33

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-29)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.6g，收率26％，mp.165～166℃，MS 473.03[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.61(s，3H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.70-6.76(m，2H，ArH)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例34

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-30)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.7g，收率26％，mp.204～205℃，MS 509.04[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，6.84-6.89(m，2H，ArH)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.10-7.14(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例35

3-氯-5，6-二甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-31)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体2.9g，收率42％，mp.220～222℃，MS 479.30[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.74(s，2H，-CH₂-)，3.82(s，2H，-CH₂-)，3.85(s，6H，-OCH₃)，3.93(s，2H，-CH₂-)，7.26(s，2H，ArH)，7.77(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，ArH)，10.55(s，1H，-N’H)，10.86(s，1H，-NH).

实施例36

3-氯-6-甲氧基-N’-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-32)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体2.5g，收率41％，mp.201～202℃，MS 421.05[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.83(s，6H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.08-7.10(d，1H，ArH)，7.20-7.24(dd，1H，ArH)，7.53-7.59(m，3H，ArH)，7.74-7.75(d，1H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例37

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-(4-硝基苯基)乙酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-33)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体3.0g，收率60％，mp.160～161℃，MS 442.10[M+Na-H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.74(s，2H，-CH₂-)，3.87(s，6H，-OCH₃)，7.19-7.22(d，1H，5-H)，7.61-7.64(d，2H，2’-H and 6’-H)，7.71-7.72(d，1H，7-H)，7.78-7.80(d，1H，7-H)，8.21-8.24(d，1H，4-H)，10.56(s，1H，-N’H)，10.65(s，1H，-NH).

实施例38

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-溴苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-34)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体2.0g，收率50％，mp.168～170℃，MS 439.00[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，7.21-7.24(d，1H，ArH)，7.74-7.89(m，6H，ArH)，10.40(s，1H，-N’H)，10.76(s，1H，-NH).

实施例39

3-氯-6-氯-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-35)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.2g，收率51％，mp.175～176℃，MS 456.40[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.74(s，3H，-OCH₃)，3.86(s，6H，-OCH₃)，7.28(s，2H，ArH)，7.674-7.68(d，1H，ArH)，7.93-7.96(d，1H，ArH)，8.37-8.38(d，1H，ArH)，10.60(s，1H，-N’H)，10.65(s，1H，-NH).

实施例40

3-氯-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-36)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.0g，收率50％，mp.212～213℃，MS 421.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.74(s，3H，-OCH₃)，3.86(s，6H，-OCH₃)，7.29(s，2H，ArH)，7.62-7.65(m，2H，ArH)，7.94-7.97(m，1H，ArH)，8.16-8.19(m，1H，ArH)，10.56(s，1H，-N’H)，10.65(s，1H，-NH).

实施例41

3-氯-7-硝基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-37)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.0g，收率20％，mp.210～212℃，MS 488.10[M+Na]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.75(s，3H，-OCH₃)，3.86(s，6H，-OCH₃)，7.29(s，ArH)，7.91-7.94(t，1H，ArH)，8.45-8.46(d，1H，ArH)，8.68-8.67(d，1H，ArH)，10.70(s，1H，-N’H)，11.00(s，1H，-NH).

实施例42

3-氯-6-甲氧基-N’-苯甲酰基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-38)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体1.3g，收率50％，mp.158～160℃，MS 359.30[M-H]^-。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.89(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.24(dd，1H，ArH)，7.51-7.56(m，2H，ArH)，7.59-7.64(m，1H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.81-7.84(d，1H，ArH)，7.92-7.94(m，2H，ArH)，10.36(s，1H，-NH-)10.64(s，1H，-N’H-).

实施例43

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-39)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.1g，收率40％，mp.176～178℃，MS 391.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，3.92(s，3H，-OCH₃)，7.06-7.11(m，1H，ArH)，7.18-7.22(m，2H，ArH)，7.51-7.57(m，1H，ArH)，7.72-7.83(m，3H，ArH)，10.15(s，1H，-N’H)，10.45(s，1H，-NH).

实施例44

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-三氟甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-40)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体2.0g，收率40％，mp.178～179℃，MS 429.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.24(dd，1H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，7.92-8.13(m，4H，ArH)，10.45(s，1H，-N’H)，10.90(s，1H，-NH).

实施例45

3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯甲酸乙酯(II-41)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体2.2g，收率39％，mp.234～235℃，MS 431.41[M-H]^-。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.34-1.39(t，3H，-CH₃)，3.89(s，3H，-OCH₃)，4.34-4.41(q，2H，-CH₂CH₃)，7.20-7.24(dd，1H，ArH)，7.68-7.74(m，2H，ArH)，7.81-7.84(d，1H，ArH)，8.17-8.19(dd，2H，ArH)，8.53(s，1H，ArH)，10.43(s，1H，-N’H)，10.88(s，1H，-NH).

实施例46

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-42)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.9g，收率33％，mp.234～235℃，MS 404.01[M-H]^-。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.89(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.24(dd，1H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.81-7.84(d，1H，ArH)，8.14-8.173(d，2H，ArH)，8.38-8.40(d，2H，ArH)，10.49(s，1H，-N’H)，11.00(s，1H，-NH).

实施例47

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-43)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.9g，收率33％，mp.237～238℃，MS 404.01[M-H]^-。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.89(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.24(dd，1H，ArH)，7.74-7.75(d，1H，ArH)，7.81-7.89(m，2H，ArH)，8.35-8.38(d，1H，ArH)，8.46-8.48(d，1H，ArH)，8.76(s，1H，ArH)，10.49(s，1H，-N’H)，11.00(s，1H，-NH).

实施例48

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-44)

制备方法类似于(II-1)，得白色固体0.5g，收率35％，mp.210～212℃，MS 389.10[M-H]^-。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.20-7.24(d，1H，ArH)，7.20-7.24(m，2H，ArH)，7.44-7.50(m，3H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.36(s，1H，-N’H)，10.63(s，1H，-NH).

实施例49

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-45)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.4g，收率30％，mp.255～256℃，MS 376.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，5.74(s，2H，-NH₂)，6.57(m，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.13(s，2H，-NHN’H-).

实施例50

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-46)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.5g，收率31％，mp.258～260℃，MS 376.11[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，5.74(s，2H，-NH₂)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.13(s，2H，-NHN’H-).

实施例51

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-47)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.5g，收率40％，mp.192～193℃，MS 391.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.05-7.08(m，2H，ArH)，7.73-7.74(d，1H，ArH)，7.80-7.83(m，1H，ArH)，7.90-7.93(m，3H，ArH)，7.80-7.83(d，1H，ArH)，10.33(s，1H，-N’H)，10.52(s，1H，-NH).

实施例52

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酰肼(II-48)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.3g，收率30％，mp.229～231℃，MS 370.31[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ11.71(s，1H，NH)，10.51(s，1H，NH)，10.46(s，1H，NH)，7.65(d，1H，ArH)，7.44(d，1H，ArH)，7.29(s，2H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，7.19(t，1H，ArH)，7.04(t，1H，ArH)，3.85(s，6H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃).

实施例53

6-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-49)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.5g，收率30％，mp.221～223℃，MS 417.21[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ10.67(s，1H，NH)，10.49(s，1H，NH)，8.12(s，1H，ArH)，7.87(d，1H，ArH)，7.62(d，1H，ArH)，7.26(s，2H，ArH)，7.06(dd，1H，ArH)，3.85(s，9H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃).

实施例54

4-(2-(3-氯-6-(4-氰基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-50)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.2g，收率32％，mp.256～257℃，MS 618.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，4H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.36(br-s，1H，-NH-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例55

2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-51)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.5g，收率29％，mp.201～202℃，MS 557.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，2.26(s，3H，-CH₃)，2.34(s，3H，-CH₃)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，3.83(s，3H，-OCH₃)，7.01-7.10(d，5H，ArH)，7.19-7.22(d，4H，ArH)，7.64-8.10(m，7H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例56

2-甲氧基-4-(2-(6-甲氧基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-52)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.5g，收率29％，mp.201～202℃，MS 557.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，2.34(s，3H，-CH₃)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，7.01-7.10(d，5H，ArH)，7.19-7.22(d，4H，ArH)，7.64-8.10(m，7H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例57

2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-53)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.5g，收率29％，mp.201～202℃，MS 557.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，1.80(br-s，2H，cyclopemyl)，2.03(br-s，4H，cyclopentyl)，2.18(br-s，2H，cyclopentyl)，2.26(s，3H，-CH₃)，2.34(s，3H，-CH₃)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，3.83(s，3H，-OCH₃)，4.78(br-m，1H，cyclopentyl)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，4H，ArH)，7.64-8.10(m，6H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例58

2-甲氧基-4-(2-(6-氰基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-54)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体1.4g，收率23％，mp.211～212℃，MS 568.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，2.34(s，3H，-CH₃)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，3.83(s，3H，-OCH₃)，7.01-7.10(d，5H，ArH)，7.19-7.22(d，4H，ArH)，7.64-8.10(m，7H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例59

2-甲基-4-(2-(6-氰基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-55)

制备方法类似于(II-1)，得淡黄色固体0.7g，收率30％，mp.205～206℃，MS 544.22[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，1.80(br-s，2H，cyclopentyl)，2.03(br-s，4H，cyclopentyl)，2.18(br-s，2H，cyclopentyl)，2.26(s，3H，-CH₃)，2.34(s，3H，-CH₃)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，4.78(br-m，1H，cyclopentyl)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，4H，ArH)，7.64-8.10(m，6H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例60

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰肼(III-1)

常温下向250ml三颈瓶中加入苯并咪唑-2-甲酸1.62g(10mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将I’-1(2.71g，12mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，抽滤，粗品经柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶100)得淡黄色固体1.07g，收率29％，mp.234～236℃，MS 371.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ13.40(s，1H，NH)，10.89(s，1H，NH)，10.52(s，1H，NH)，7.77(d，1H，ArH)，7.56(d，1H，ArH)，7.33(m，2H，ArH)，7.28(s，2H，ArH)，3.85(s，6H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃).

实施例61

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡啶并[d]咪唑-2-甲酰肼(III-2)

制备方法类似于(III-1)，得淡黄色固体0.5g，收率21％，mp.294～296℃，MS 372.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ13.68(s，1H，NH)，11.03(s，1H，NH)，10.56(s，1H，NH)，8.52(s，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，7.36(m，1H，ArH)，7.28(s，2H，ArH)，3.85(s，6H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃).

实施例62

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰肼(IV-1)

常温下向250ml三颈瓶中加入吡咯-2-甲酸1.11g(10mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将I’-1(2.71g，12mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，抽滤，粗品经柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶100)得淡黄色固体0.8g，收率25％，mp.192～194℃，MS 320.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ11.60(s，1H，NH)，10.30(s，1H，NH)，9.99(s，1H，NH)，7.26(s，2H，ArH)，6.93(m，2H，ArH)，6.13(dd，1H，ArH)，3.84(s，6H，CH₃)，3.72(s，3H，CH₃).

实施例63

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(V-1)

常温下向250ml三颈瓶中加入苯并咪唑-2-甲酸1.12g(10mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将I’-1(2.71g，12mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，抽滤，粗品经柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶100)得淡黄色固体0.96g，收率30％，mp.147～149℃，MS 321.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ13.43(s，1H，NH)，10.12(s，2H，NH)，7.82(s，1H，ArH)，7.26(s，2H，ArH)，6.77(s，1H，ArH)，3.84(s，6H，CH₃)，3.79(s，3H，CH₃).

实施例64

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-甲酰肼(VI-1)

常温下向250ml三颈瓶中加入苯并咪唑-2-甲酸1.51g(10mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将I’-1(2.71g，12mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，抽滤，粗品经柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶100)得淡黄色固体0.93g，收率26％，mp.273～275℃，MS 360.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ11.41(s，1H，NH)，10.34(s，1H，NH)，10.07(s，1H，NH)，7.72(d，1H，ArH)，7.27(s，2H，ArH)，6.95(s，1H，ArH)，6.58(d，1H，ArH)，3.84(s，6H，CH₃)，3.73(s，3H，CH₃).

实施例65

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)乙酰胺(VII-1)

按照与制备II-1类似的方法制备出II-43。将II-43(0.81g，2mmol)、还原铁粉(0.33g，6mmol)与NH₄Cl(0.32g，6mmol)置于50ml单颈瓶中，加75％的乙醇水溶液25ml，机械搅拌，回流3h，趁热抽滤，滤饼以热乙酸乙酯洗涤(10ml×2)，与滤液合并，减压浓缩，暗处静置过夜，抽滤，滤饼红外干燥。取上步产物(0.38g，1mmol)、BOP(0.66g，1.5mmol)、冰醋酸(0.072g，1.2mmol)和DIPEA 1ml加入单颈瓶中，以DMF 20ml溶解，室温反应24h，将反应液倾入100ml冰水中，以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤两次，有机相以无水MgSO₄干燥10h，抽滤，滤液浓缩后以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得淡黄色固体0.29g，收率70％，mp.212～213℃，MS 418.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.04(s，3H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(m，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例66

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)乙酰胺(VII-2)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.3g，收率60％，mp.214～216℃，MS 418.06[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.05(s，3H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例67

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-3)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.16g，收率20％，mp.205～206℃，MS 537.12[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90(s，2H，-CH₂-)，6.57(s，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例68

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(VII-4)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.5g，收率20％，mp.220～221℃，MS 484.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.47(s，3H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.31(s，1H，ArH)，10.25(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，H-pyrazole).

实施例69

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-5)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.8g，收率72％，mp.193～194℃，MS 475.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.50-2.60(t，2H，-CH₂-)，2.84(s，6H，-CH₃)，3.70-3.80(t，2H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.31(s，1H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例70

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-6)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.8g，收率72％，mp.190～191℃，MS 475.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.50-2.60(t，2H，-CH₂-)，2.84(s，6H，-CH₃)，3.70-3.80(t，2H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.31(s，1H，ArH)，10.00(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例71

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-7)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.6g，收率42％，mp.231～232℃，MS 537.12[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90(s，2H，-CH₂-)，6.57(m，2H，ArH)，6.58-6.68(m，2H，ArH)，7.00-7.13(m，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，5H，ArH)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例72

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-8)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.9g，收率42％，mp.217～219℃，MS 448.07[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.05(s，3H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例73

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-9)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.9g，收率42％，mp.214～215℃，MS 448.07[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.05(s，3H，-CH₃)，3.85(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例74

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-10)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体1.0g，收率32％，mp.208～209℃，MS 567.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90(s，2H，-CH₂-)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例75

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-11)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体1.0g，收率33％，mp.206～207℃，MS 567.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-CH₃)，3.86(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90(s，2H，-CH₂-)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例76

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(二甲氨基)丙酰胺(VII-12)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体2.0g，收率47％，mp.206～207℃，MS 505.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90(t，2H，-CH₂-)，4.31(t，2H，-CH₂-)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例77

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)丙酰胺(VII-13)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体2.0g，收率47％，mp.205～207℃，MS 505.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.06(s，6H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.90(t，2H，-CH₂-)，4.31(t，2H，-CH₂-)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例78

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-14)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体2.0g，收率47％，mp.205～207℃，MS 574.17[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.26(s，6H，-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，1.41-1.64(m，4H，piperidin)，2.39-2.60(m，5H，piperidin)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.13(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例79

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-15)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体1.8g，收率45％，mp.205～207℃，MS 574.17[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.26(s，6H，-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，1.41-1.64(m，4H，piperidin)，2.39-2.60(m，5H，piperidin)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例80

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-吗啉基乙酰胺(VII-16)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体2.6g，收率57％，mp.234～235℃，MS 503.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.85-2.87(m，4H，morpholin)，3.06(s，2H，-CH₂-)，3.63-3.70(m，4H，morpholin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例81

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-17)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体2.3g，收率58％，mp.227～229℃，MS 516.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperazin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperazin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例82

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-18)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体1.5g，收率34％，mp.250～251℃，MS 580.12[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，4H，piperidin)，2.95(s，3H，-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.90(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例83

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(VII-19)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.6g，收率56％，mp.230～231℃，MS 515.14[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，2.26(s，3H，-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例84

N-(4-(2-(3-氯-6-苯氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-20)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.5g，收率12％，mp.174～176℃，MS 510.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.05(s，3H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.90-7.00(m，3H，ArH)，7.19-7.22(d，3H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例85

4-(2-(3-氯-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VII-21)

制备方法类似于(VII-1)，得淡黄色固体0.8g，收率36％，mp.165～166℃，MS 514.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperdin)，2.26(s，3H，-CH₃)，2.34(s，3H，-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperdin)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例86

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基苯甲酰胺(VIII-1)

常温下向250ml三颈瓶中加入IIa-12.42g(10mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将I-3(2.16g，12mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，以浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤，粗品经柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶100)得白色固体3.23g，收率80％，mp.265～267℃，MS 403.01[M-H]^-。

将上步产物(2.02g，5mmol)、BOP(3.3g，7.5mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(1.07g，7.5mmol)加入三颈瓶中，以DMF 20ml溶解，室温反应24h，将反应液倾入100ml冰水中，以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤两次，有机相以无水MgSO₄干燥10h，抽滤，滤液浓缩后以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得淡黄色固体2.2g，收率82％，mp.232～233℃，MS 530.16[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.26(s，3H，-CH₃)，2.26-2.40(m，8H，piperazin)，2.53-2.61(t，2H，-CH₂-)，3.56-3.64(t，2H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.78(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例87

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-2)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体1.5g，收率88％，mp.245～246℃，MS 501.12[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.64-1.89(m，4H，piperidin)，2.26(s，3H，-CH₃)，2.41-2.51(m，4H，piperidin)，3.57-3.63(m，1H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.07(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例88

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-二乙氨基乙基)苯甲酰胺(VIII-3)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体2.3g，收率85％，mp.214～215℃，MS 503.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ0.88-1.05(t，6H，-CH₃)，2.32-2.51(t，4H，-CH₂-)，2.53-2.63(t，2H，-CH₂-)，3.45-3.69(t，2H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.78(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例89

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-苯基苯甲酰胺(VIII-4)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体1.1g，收率60％，mp.213～215℃，MS 480.06[M+H]⁺。

δ3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(m，2H，ArH)，7.31-7.45(m，2H，ArH)，7.61-7.82(m，6H，ArH)，10.10(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例90

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-5)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体1.5g，收率81％，mp.233～234℃，MS 501.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.68-2.51(m，8H，pyrrolidin)，2.53-2.65(t，2H，-CH₂-)，3.53-3.65(t，2H，-CH₂-)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.78(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例91

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-异丙基苯甲酰胺(VIII-6)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体1.2g，收率64％，mp.199～200℃，MS 446.10[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.12-1.30(d，6H，-CH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，3.99-4.35(m，1H)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.12(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例92

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(哌啶-1-甲酰基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(VIII-7)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体2.0g，收率54％，mp.188～189℃，MS 472.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.48-1.60(m，6H，piperidine)，3.71-3.83(m，4H，piperidine)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例93

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-8)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体0.8g，收率34％，mp.196～197℃，MS 495.07[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.88(s，3H，-OCH₃)，4.35(s，2H，-CH₂-)，6.57(s，2H，ArH)，7.09-7.11(m，2H，ArH)7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.45-8.47(m，2H，ArH)，8.76(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例94

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-9)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体1.9g，收率60％，mp.203～205℃，MS 560.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperazin and-CH₃)，2.50-2.64(t，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperazin)，3.53-3.67(t，2H，-CH₂-)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.13(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例95

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-10)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体2.0g，收率60％，mp.205～207℃，MS 560.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperazin and-CH₃)，2.50-2.64(t，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperazin)，3.53-3.67(t，2H，-CH₂-)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.26(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.13(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例96

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-11)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体0.9g，收率32％，mp.215～216℃，MS 531.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.64-1.89(m，4H，piperidin)，2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.26(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，10.13(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例97

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-12)

制备方法类似于(VIII-1)，得淡黄色固体3.0g，收率42％，mp.224～225℃，MS 525.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ3.83(s，3H，-OCH₃)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.35(s，2H，-CH₂-)，6.57(s，2H，ArH)，7.09-7.11(m，2H，ArH)7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.45-8.47(m，2H，ArH)，8.76(s，1H，-NHCO-)，10.48(s，1H，-NHN’H-)，10.75(s，1H，-NHN’H-).

实施例98

N-(4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(IX-1)

于250ml三颈瓶中加入4-苄氧基苯甲醛(14.6g，69mmol)，丙二酸(7.8g，75mmol)及36ml吡啶，搅拌2min后升温至118℃回流2h，冷却至室温，冰浴下加入60ml稀盐酸，搅拌1h，抽滤得浅棕色滤饼，水洗，红外干燥。用95％乙醇重结晶得白色针状晶体15.8g，产率90％，mp.173～175℃。

将上步产物14.3g(56.1mmol)，吡啶1.0ml(12.4mmol)，DMF 2.0ml(25.8mmol)加入500ml反应瓶中，常温下搅拌，并逐滴加入SOCl₂15ml(205.6mmol)，加毕后升温至130℃。反应约3h后冷却至60℃以下，向反应瓶中加入分两次加入600ml正己烷，加热煮沸30min，将上清液倾倒于干净烧瓶中(下层深棕色油状物弃去)，冷冻12h，析出黄色固体，抽滤，滤饼真空干燥，得黄色粉末4.7g，产率26％，mp.132～134℃(文献值133～134℃)。

将上步产物3.23g(10mmol)投入水中，静置24h，以浓盐酸调节PH至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼红外干燥，得白色粉末2.91g。将该产物全数投入三颈瓶中，加入DMF 20ml与EtSNa(0.8g，9.5mmol)，在氮气保护下回流反应24h，反应液用乙醚萃取，醚相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后滤液用减压浓缩即得关键中间体1。

将上步产物2.50g(8mmol)、间甲氧基碘代苯(2.24g，9.6mmol)、Cs₂CO₃(3.13g，9.6mmol)与CuO(0.124g，1.6mmol)投入10ml的封管中，加入3ml DMF，通入氩气，5min后密封，微波辐射(200w)5h，温度控制在150℃左右。待反应冷却至室温后，将反应液倒入50ml冰水中，以浓盐酸酸化，抽滤，滤饼红外干燥即得关键中间体2。

常温下向250ml三颈瓶中加入中间体2(1.0g，3mmol)，二氯亚砜10ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将N-(4-肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(0.8g，3.6mmol)、Na₂CO₃(1.27g，12mmol)与水(20ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，减压蒸除THF，静置过夜，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼红外干燥即得关键中间体3。

将上步所得中间体3投入三颈瓶中，加入DMF 20ml与EtSNa(0.25g，3mmol)，在氮气保护下回流反应36h，反应液用乙醚萃取，醚相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后滤液用减压浓缩，经硅胶柱柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得淡黄色固体0.67g，收率85％，mp.268～269℃，MS 526.09[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.05(s，3H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，3’-H and 5’-H)，6.90-7.00(m，2H，ArH)，7.19-7.22(d，3H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，9.89(s，1H，-OH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例99

4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(IX-2)

制备方法类似于(IX-1)，得淡黄色固体0.6g，收率29％，mp.272～274℃，MS 609.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.10-1.59(m，5H，piperidin)，2.26(s，3H，-CH₃)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.83(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.90-7.00(m，2H，ArH)，7.19-7.22(d，3H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，9.89(s，1H，-OH)，8.07(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例100

4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-异丙基苯甲酰胺(IX-3)

制备方法类似于(IX-1)，得淡黄色固体0.6g，收率29％，mp.272～274℃，MS 609.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ0.88-1.32(d，6H，-CH₃)，3.83(s，3H，-OCH₃)，3.95-4.39(m，1H，-CH-)，6.57(s，2H，ArH)，6.90-7.00(m，2H，ArH)，7.19-7.22(d，3H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，9.89(s，1H，-OH)，8.07(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例101

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(X-1)

于250ml三颈瓶中加入对氟苯甲醛(8.56g，69mmol)，丙二酸(7.8g，75mmol)及36ml吡啶，搅拌2min后升温至118℃回流2h，冷却至室温，冰浴下加入60ml稀盐酸，搅拌1h，抽滤得浅棕色滤饼，水洗，红外干燥。用95％乙醇重结晶得白色针状晶体10.31g，产率90％，mp.205～207℃(文献值204～206℃)。

将上步产物10.0g(60mmol)，吡啶2.0ml，DMF 2.0ml加入500ml反应瓶中，常温下搅拌，并逐滴加入SOCl₂15ml(205.6mmol)，加毕后升温至130℃。反应约3h后冷却至60℃以下，向反应瓶中加入分两次加入600ml正己烷，加热煮沸30min，将上清液倾倒于干净烧瓶中(下层深棕色油状物弃去)，冷冻12h，析出黄色固体，抽滤，滤饼真空干燥，得黄色粉末4.78g，产率32％，mp.107～109℃(文献值106～108℃)。

将上步产物3.0g(12mmol)投入水中，静置24h，以浓盐酸调节PH至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼红外干燥，得白色粉末2.54g。将该产物溶于30ml DMF中，加入40％的甲胺水溶液10ml，密封，50℃反应过夜，减压浓缩后得到灰色固体。进一步将其溶入50ml二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)，室温搅拌48h，减压蒸除溶剂，加入20ml冰水，以浓盐酸酸化，抽滤，滤饼红外干燥，得白色固体2.3g。

将上步产物、N-(4-肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(1.56g，7mmol)、BOP(4.64g，10.5mmol)和DIPEA2ml加入单颈瓶中，以DMF 20ml溶解，室温反应24h，将反应液倾入100ml冰水中，以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤两次，有机相以无水MgSO₄干燥10h，抽滤，滤液浓缩后溶于30ml二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟乙酸6ml，室温反应过夜。减压蒸除二氯甲烷，向残液中倒入20ml冰水，并以饱和NaHCO₃溶液调节PH到8～9，抽滤，滤饼经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得淡黄色固体0.69，收率23％，mp.262～264℃，MS 447.92[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.05(s，3H，-CH₃)，2.68(s，3H，-NHCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.26(br-s，1H，-NH-)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例102

4-(2-(3-氯-6-苯氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-2)

制备方法类似于(X-1)，得淡黄色固体0.58g，收率25％，mp.259～260℃，MS 530.17[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.36(br-s，1H，-NH-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例103

4-(2-(3-氯-6-乙酰氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-3)

制备方法类似于(X-1)，得淡黄色固体0.41g，收率15％，mp.270～271℃，MS 558.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.04(s，3H，-CH₃)，2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.36(br-s，1H，-NH-)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例104

4-(2-(3-氯-6-(4-氰基苯氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-4)

制备方法类似于(X-1)，得淡黄色固体0.29g，收率19％，mp.256～257℃，MS 617.16[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，4H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.36(br-s，1H，-NH-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例105

3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(XI-1)

于250ml三颈瓶中加入对甲酰基苯甲酸甲酯(11.32g，69mmol)，丙二酸(7.8g，75mmol)及36ml吡啶，搅拌2min后升温至118℃回流2h，冷却至室温，冰浴下加入60ml稀盐酸，搅拌1h，抽滤得浅棕色滤饼，水洗，红外干燥。用95％乙醇重结晶得白色针状晶体12.8g，产率90％，mp.246～248℃(文献值245～247℃)。

将上步产物12.37g(60mmol)，吡啶2.0ml，DMF 2.0ml加入500ml反应瓶中，常温下搅拌，并逐滴加入SOCl₂15ml(205.6mmol)，加毕后升温至130℃。反应约3h后冷却至60℃以下，向反应瓶中加入分两次加入600ml正己烷，加热煮沸30min，将上清液倾倒于干净烧瓶中(下层深棕色油状物弃去)，冷冻12h，析出黄色固体，抽滤，滤饼真空干燥，得黄色粉末6.07g，产率35％，mp.121～123℃(文献值122～124℃)。

将上步产物5.0g(17.3mmol)投入水中，静置24h，以浓盐酸调节PH至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼红外干燥，得白色粉末4.5g。

常温下向250ml三颈瓶中加入上步产物(4.0g，14.8mmol)，二氯亚砜20ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将4-(肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(4.53g，14.8mmol)、Na₂CO₃(1.57g，14.8mmol)与水(30ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，减压蒸除THF，静置过夜，析出淡黄色固体，抽滤，直接将滤饼溶入20ml乙醇中，并加入KOH(0.83g，14.8mmol)，50℃搅拌2h，减压蒸除乙醇，以浓盐酸酸化，抽滤，滤饼红外干燥，得关键中间体4.36g。

将上步所得关键中间体4.36g、HATU(3.04g，8mmol)和DIPEA 2ml投入单颈瓶中，并以15ml DMF溶解，搅拌15min，加入EDCI(1.53g，8mmol)，通入干燥过的甲胺气体，TLC检测，直至中间体消失。将反应液倾入100ml冰水中，以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤两次，有机相以无水MgSO₄干燥10h，抽滤，经硅胶柱柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得淡黄色固体1.33g，收率30％，mp.279～281℃，MS 558.15[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.04(s，3H，-CH₃)，2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.38(s，H，-NH-)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例107

3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-1)

于250ml三颈瓶中加入对甲酰基苯甲酸甲酯(11.32g，69mmol)，丙二酸(7.8g，75mmol)及36ml吡啶，搅拌2min后升温至118℃回流2h，冷却至室温，冰浴下加入60ml稀盐酸，搅拌1h，抽滤得浅棕色滤饼，水洗，红外干燥。用95％乙醇重结晶得白色针状晶体12.8g，产率90％，mp.246～248℃(文献值245～247℃)。

将上步产物12.37g(60mmol)，吡啶2.0ml，DMF 2.0ml加入500ml反应瓶中，常温下搅拌，并逐滴加入SOCl₂15ml(205.6mmol)，加毕后升温至130℃。反应约3h后冷却至60℃以下，向反应瓶中加入分两次加入600ml正己烷，加热煮沸30min，将上清液倾倒于干净烧瓶中(下层深棕色油状物弃去)，冷冻12h，析出黄色固体，抽滤，滤饼真空干燥，得黄色粉末6.07g，产率35％，mp.121～123℃(文献值122～124℃)。

将上步产物5.0g(17.3mmol)投入水中，静置24h，以浓盐酸调节PH至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼红外干燥，得白色粉末4.5g。

常温下向250ml三颈瓶中加入上步产物(4.0g，14.8mmol)，二氯亚砜20ml，DMF数滴，搅拌2min后升温，回流2h，减压蒸除过量溶剂，冷却至室温，向三颈瓶中加入干燥的THF(10ml)备用。将4-(肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(4.53g，14.8mmol)、Na₂CO₃(1.57g，14.8mmol)与水(30ml)加入单颈瓶中，滴加上步产物的THF溶液，不断搅拌，室温反应24h，减压蒸除THF，静置过夜，析出淡黄色固体，抽滤，直接将滤饼溶入20ml乙醇中，并加入KOH(0.83g，14.8mmol)，50℃搅拌2h，减压蒸除乙醇，以浓盐酸酸化，抽滤，滤饼红外干燥，得关键中间体4.36g。

将上步所得关键中间体4.36g、EDCI(1.53g，8mmol)、(NH₄)₂CO₃和DIPEA 2ml投入单颈瓶中，并以15ml DMF溶解，常温搅拌72h，将反应液倾入100ml冰水中，以二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤两次，有机相以无水MgSO₄干燥10h，抽滤，经硅胶柱柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得淡黄色固体1.74g，收率30％，mp.283～284℃，MS 544.13[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.38(s，2H，-NH₂)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例108

2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-苯基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-2)

制备方法类似于(XII-1)，得淡黄色固体0.8g，收率21％，mp.262～263℃，MS 586.20[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.04(s，3H，-CH₃)，2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，6.57(s，3H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，5H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.38(s，3H，-NH₂)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例109

2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-环戊基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-3)

制备方法类似于(XII-1)，得淡黄色固体1.5g，收率23％，mp.235～237℃，MS 578.24[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ1.80(br-s，2H，cyclopentyl)，2.03(br-s，4H，cyclopentyl)，2.18(br-s，2H，cyclopentyl)，2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.78(br-m，1H，cyclopentyl)，6.57(s，2H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，3H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，3H，ArH)，8.38(s，2H，-NH₂)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

实施例110

2-(2-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-苯基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-4)

制备方法类似于(XII-1)，得淡黄色固体1.5g，收率23％，mp.235～237℃，MS 578.24[M+H]⁺。

¹HNMR[DMSO-d₆]δ2.04(s，3H，-CH₃)，2.23-2.42(m，7H，piperidin and-CH₃)，2.48(s，3H，-CH₃)，3.06(s，2H，-CH₂-)，2.84-2.95(m，4H，piperidin)，6.57(s，3H，ArH)，6.59-6.69(d，2H，ArH)，7.01-7.10(d，5H，ArH)，7.19-7.22(d，1H，ArH)，7.64-7.82(m，4H，ArH)，8.38(s，3H，-NH₂)，10.01(s，1H，-NHCO-)，10.03(s，1H，-NHCO-)，10.13(s，1H，-NHN’H-)，10.40(s，1H，-NHN’H-).

Claims (11)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中A是取代或非取代，至多两环的30碳以下的芳基或杂芳基。如 

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各独立地表示-H，-OH，-NO₂，-NH₂，-CO(NHR⁵’)，-NHCOR⁵’，-CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OCH₃，-O(CH₂)_mCH₃，-S(CH₂)_mCH₃，-NH(CH₂)_mCH₃，苯基，环戊基；其中，R⁵’表示-H，-CH₃， 

苯基；m＝1至2。

其中，X表示O、S或NR⁶，其中R⁶表示-H，-CH₃。

其中，B表示键或-CH₂-；

其中，C是取代的苯基。如 

其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰各独立地表示-H，-NO₂，-NH₂，-CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CH₂CH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OCH₃，-CO(NR¹¹R¹²)，-OR¹³，-SR¹³，-COOR¹⁴，-NR¹⁵R¹⁶，-NR¹⁷(CO)R¹⁸；其中R¹¹、R¹²各独立地表示-H，1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R¹³表示甲基，乙基；R¹⁴表示甲基，乙基；R¹⁵、R¹⁶各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；R¹⁷、R¹⁸各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4- 哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-1H-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；m＝1-2

其中L表示键，-H，氧原子，硫原子，-NHCO-，-CONH-。

其中D表示键，-H，-NO₂，-NH₂，CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-CO(NR¹⁹R²⁰)，-NR²¹(CO)R²²，-NR²³R²⁴；其中R¹⁹、R²⁰各独立地表示-H，1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R²¹、R²²各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-1H-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；R²³、R²⁴各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；m＝1-2。

2.权利要求1的化合物，A表示，取代或非取代，至多两环的30碳以下的芳基或杂芳基。如 

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各独立地表示-H，-OH，-NO₂，-NH₂，-CO(NHR⁵’)，-NHCOR⁵’，-CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OCH₃，-O(CH₂)_mCH₃，-S(CH₂)_mCH₃，-NH(CH₂)_mCH₃，苯基，环戊基；其中，R⁵’表示-H，-CH₃， 

苯基；m＝1至2。

其中，X表示O、S或NR⁶，其中R⁶表示-H，-CH₃。

3.权利要求1的化合物，B表示键或-CH₂-。

4.权利要求1的化合物，C是取代的苯基。如 

其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰各独立地表示-H，-NO₂，-NH₂，-CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CH₂CH₃，-CF₃，-F，-Cl， -Br，-I，-OCH₃，-CO(NR¹¹R¹²)，-OR¹³，-SR¹³，-COOR¹⁴，-NR¹⁵R¹⁶，-NR¹⁷(CO)R¹⁸；其中R¹¹、R¹²各独立地表示-H，1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R¹³表示甲基，乙基；R¹⁴表示甲基，乙基；R¹⁵、R¹⁶各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；R¹⁷、R¹⁸各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-1H-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；m＝1-2。

5.权利要求1的化合物，L表示键，-H，氧原子，硫原子，-NHCO-，-CONH-。

6.权利要求1的化合物，D表示键，-H，-NO₂，-NH₂，CH₃，-(CH₂)_mCH₃，-CF₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-CO(NR¹⁹R²⁰)，-NR²¹(CO)R²²，-NR²³R²⁴；其中R¹⁹、R²⁰各独立地表示-H，1-甲基-4-哌啶基，苯基，异丙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，1-哌啶基，苄基；R²¹、R²²各独立地表示-H，甲基，4-二甲氨基苄基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，1-(4-(N，N-二乙基氨基)哌啶基)甲基，1-甲基-4-哌啶基，4-吡啶-甲基，1-甲基-4-哌啶基甲基，1-环丙基甲基-4-哌啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，(5-甲基-1H-吡唑)-4-基，1-吗啉基甲基，1-甲基哌嗪基甲基，1-甲磺酰基哌嗪基甲基；R²³、R²⁴各独立地表示-H，甲基，乙基，3-吡啶基，2-苯并咪唑基，4-(3-三氟甲基-4-氯)苯基，2-嘧啶基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，2-(1-吡咯烷基)乙基，环己基，环丙基，1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶基，3-吗啉基丙基；m＝1-2。

7.权利要求1的化合物，其结构为：

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-1)

3-氯-6-甲硫基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-2)

3-氯-6-氟-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-3)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-4)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-5)

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-6)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-二甲氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-7)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-8)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环丙基氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-9)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(哌啶-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-10)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-11)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基哌啶-4-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-12) 

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(3-吗啉基丙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-13)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(二乙基氨基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-14)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-15)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(吡啶-3-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-16)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-17)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-环己基甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-18)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-((2H-四氢吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-19)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-20)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-21)

N-(2-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯氧基)乙基)乙酰胺(II-22)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-23)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-吗啉乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-24)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-25)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-26)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(2-(苯氨基)乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-27)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基吡咯烷-2-氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-28)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-29)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-硫基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-30)

3-氯-5，6-二甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-31)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-32)

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-(4-硝基苯基)乙酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-33)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-溴苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-34)

3-氯-6-氯-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-35)

3-氯-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-36)

3-氯-7-硝基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-37)

3-氯-6-甲氧基-N’-苯甲酰基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-38)

3-氯-6-甲氧基-N’-(2-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-39)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-三氟甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-40)

3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯甲酸乙酯(II-41)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-42)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-硝基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-43) 

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-44)

3-氯-6-甲氧基-N’-(3-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-45)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-氨基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-46)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-47)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酰肼(II-48)

6-甲氧基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(II-49)

4-(2-(3-氯-6-(4-氰基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-50)

2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-51)

2-甲氧基-4-(2-(6-甲氧基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-52)

2-甲氧基-4-(2-(6-甲基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-53)

2-甲氧基-4-(2-(6-氰基-3-苯基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-54)

2-甲基-4-(2-(6-氰基-3-环戊基苯并[b]噻吩-2-苯甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(II-55)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰肼(III-1)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰肼(III-2)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰肼(IV-1)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(V-1)

N′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-甲酰肼(VI-1)

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)乙酰胺(VII-1)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)乙酰胺(VII-2)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-3)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(VII-4)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-5)

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-3-二甲氨基丙酰胺(VII-6)

N-(3-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺 (VII-7)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-8)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-9)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-10)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)苯基)乙酰胺(VII-11)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(二甲氨基)丙酰胺(VII-12)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)丙酰胺(VII-13)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-14)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)乙酰胺(VII-15)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-吗啉基乙酰胺(VII-16)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-17)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)乙酰胺(VII-18)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(VII-19)

N-(4-(2-(3-氯-6-苯氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(VII-20)

4-(2-(3-氯-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VII-21)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基苯甲酰胺(VIII-1)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-2)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-二乙氨基乙基)苯甲酰胺(VIII-3)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-苯基苯甲酰胺(VIII-4)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-5)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-异丙基苯甲酰胺(VIII-6)

3-氯-6-甲氧基-N’-(4-(哌啶-1-甲酰基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(VIII-7)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-8)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(VIII-9)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯 甲酰胺(VIII-10)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(VIII-11)

4-(2-(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-甲基)苯甲酰胺(VIII-12)

N-(4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(IX-1)

4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(IX-2)

4-(2-(3-氯-6-(3-羟基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基-N-异丙基苯甲酰胺(IX-3)

N-(4-(2-(3-氯-6-甲氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(X-1)

4-(2-(3-氯-6-苯氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-2)

4-(2-(3-氯-6-乙酰氨基苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-3)

4-(2-(3-氯-6-(4-氰基苯氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰基)肼酰基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(X-4)

3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-N-甲基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺(XI-1)

3-氯-2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-1)

2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-苯基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-2)

2-(2-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-环戊基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-3)

2-(2-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-氨甲酰基)苯甲酰基)肼酰基)-3-苯基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(XII-4)。

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。

9.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

10.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Polo like激酶1抑制剂有关的疾病的药物中的用途。

11.权利要求10的用途，其中PLK1抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。