CN106478606B - N-取代吲哚类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及N‑取代吲哚类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备髓细胞白血病因子‑1（Mcl‑1）和/或Bcl‑2蛋白抑制剂及其用于治疗癌症中的用途。所述衍生物的结构通式如下：各取代基定义如权利要求书和说明书所述。

Description

N-取代吲哚类衍生物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及N-取代吲哚类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)和/或Bcl-2蛋白抑制剂及其用于治疗癌症中的用途。
背景技术：
细胞凋亡，又称程序性死亡，是机体维持人体内环境稳态、清除损坏或异常细胞的生理过程。细胞凋亡过程的紊乱是肿瘤发生和发展的一个重要标志，也是肿瘤对化疗药物耐受的机制之一。
Bcl-2蛋白家族在线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡通路中发挥着重要的调节作用。该蛋白家族主要分为三大类：抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等；促凋亡蛋白Bax和Bak等；以及促凋亡BH3-only蛋白，包括Bim、Noxa、Puma等。在生物学功能方面，促凋亡蛋白Bax与Bak的寡聚化可引起线粒体外膜孔道的开放，导致细胞色素C、Omi和SMAC等促凋亡因子的释放，进一步引起大规模的caspase级联反应；Bim、Bad、Puma、Noxa等BH3-only蛋白能够通过直接或间接的方式激活Bax或Bak导致细胞凋亡的发生，而Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1通过抑制Bax、Bak、BH3-only蛋白起负调控内源性凋亡的作用。Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等抗凋亡蛋白的高表达与肿瘤耐药和复发密切相关。近十年，靶向Bcl-2蛋白家族抗凋亡蛋白的小分子抑制剂已经成为抗肿瘤药物研究热点之一。
Mcl-1(myeloid cell leukemia 1)是Bcl-2蛋白家族的一员，其异常表达会使阻止细胞发生凋亡。研究发现Mcl-1在多种癌症中均有高表达，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌胰腺癌、卵巢癌、以及黑色素瘤和白血病。此外Mcl-1的过表达会使癌症对一些一线肿瘤治疗药物如紫杉醇、长春新碱、吉西他滨等产生耐药机制。同时对正在临床试验阶段的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-263产生耐药性。利用RNA干扰技术特异性的下调Mcl-1能够抑制细胞的增殖，在体外实验中发现能够诱导胰腺癌细胞发生凋亡，在小鼠模型中发现能够显著抑制肿瘤生长。利用基因沉默的手段抑制Mcl-1也能够有效的杀伤某些特定亚型的非小细胞肺癌细胞。研究表明，直接抑制Mcl-1是一种治疗癌症的有效手段。开发选择性的Mcl-1小分子抑制剂干扰Mcl-1与促凋亡蛋白的结合，无论作为工具药探讨Mcl-1机制还是用于肿瘤的治疗都具有重要意义。目前尚未有上市的Mcl-1的小分子抑制剂，Bcl-2小分子抑制剂ABT-199与2016年批准上市也证实了靶向Bcl-2家族蛋白对肿瘤治疗的积极意义。
本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列N-取代吲哚类衍生物，体分子水平测试结果表明，该类衍生物具有良好的抗凋亡蛋白结合能力；体外细胞水平测试结果表面，该类衍生物具有良好的肿瘤细胞生长抑制活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供N-取代吲哚类衍生物及其制备方法，和其作为Mcl-1/Bcl-2抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及通式I所示的衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1为氢、-CONR6R7；R6、R7独立选自氢、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基；优选地，R6、R7独立选自氢、甲基、哌啶基、哌嗪基、苯基；
A为O、S、CH2；优选O或S；a为2-6之间任意整数；优选为2或3；
R2为一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；R3为氢、卤素；
R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，n为1-6之间任意整数；优选n＝1；
R5任选以下取代基：羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、C1-C6烷基氨甲酰基、含1-4个氮原子的五元杂环、羧基取代的C5-C12芳基、四氮唑、羧基苯基；
本发明优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢；A为O或S，优选O；a＝2或3；
R2为选一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；R3为氢、卤素；
R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，n为1-6之间任意整数，优选n＝1；
R5任选以下取代基：羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、氨甲酰基、四氮唑、羧基苯基；
本发明优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢；A为O或S；a＝3；
R2为选一个或多个如下取代基：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；R3为氢、卤素；
R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，其中n＝1；
R5任选以下取代基：羟基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、四氮唑、羧基苯基；
本发明优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1为-CONR6R7；R6、R7独立选自于氢、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基；A为O；a＝3；
R2为选一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；R3为氢；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，其中n＝1；R5任选以下取代基：羧基、羧基苯基；
本发明优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1为-CONR6R7；R6、R7为甲基、哌啶基、哌嗪基、或R6为甲基时，R7为氢、或R6为苯基时，R7为氢；A为O；a＝3；
R2为一个或多个如下取代基：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、如甲氧基、乙氧基、苯氧基；
R3为氢；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，其中n＝1；R5任选以下取代基：羧基、羧基苯基；
本发明涉及如下具体的化合物及其盐：
2-((2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(1)
2-((2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(2)
2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(3)
2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(4)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(5)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(6)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(7)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(8)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(9)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(10)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(11)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(12)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(13)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(14)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(15)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(17)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(18)
2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(19)
2-((1-(3-(间甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(20)
2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(21)
2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(22)
2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(23)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(24)
2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(25)
2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(26)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(27)
2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(28)
2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(29)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(30)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸(31)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(32)
2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(33)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(34)
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸(35)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸(36)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇(37)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯(38)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺(39)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺(40)
2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(41)
2-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(42)
3-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(43)
4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(44)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(45)
3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(46)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(47)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(48)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(49)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(50)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(51)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(52)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸(53)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸(54)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(55)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(56)
5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(57)
4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(58)
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴；“烷基”是指直链或支链的烷基。
此外,本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物,它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的N-取代吲哚类衍生物，及其立体异构体和药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明衍生物可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1，因此，本发明衍生物可用于与Bcl-2抗凋亡蛋白家族异常表达相关的疾病中的应用，如各种癌症等。
通过体外活性筛选研究，我们发现本发明衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明衍生物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用.联合治疗通过将各个治疗组分同时,顺序或隔开给药来实现。
下文中的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解,下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1：为合成上述优选化合物1-14及其同类化合物的合成路线：
其中R1为氨甲酰基和取代氨甲酰基，基团或取代基选自于氢、(C1-C4)烷基、哌啶基、芳基；R3为氢原子，A，R2，R4同通式I所述(R4不为COOH)。
反应试剂与条件以及其他说明：
其中PG为酚羟基保护基，优选但不限定为甲基、苄基。
a)与脂肪胺或脂肪胺水溶液通过活性酯法成酰胺，其中催化剂优选但不限定为HOBt，EDCI体系；b)保护基脱除，优选三溴化硼/二氯甲烷体系；c)碱(优选碳酸钾、碳酸铯)、乙腈、30℃、R4基团的卤代衍生物(如溴/氯乙酸乙酯、溴/氯乙腈、o,m,p位置取代的溴甲基甲酸甲酯/乙酯；d)碱(优选碳酸钾、碳酸铯)，乙腈，3-溴丙氧基R2取代苯，80℃；e)碱性条件水解，优选NaOH和LiOH为碱，甲醇或四氢呋喃为反应溶剂，温度优选30℃。
路线2：为合成上述优选化合物19-34，36，38，41-55及其同类化合物的合成路线：R1为氢，A，R2-R4同通式I所述。
反应试剂与条件以及其他说明：
R1为氢，A，R2-R4同通式I所述(R4不为COOH)。
a)碱(优选碳酸钾、碳酸铯)、乙腈、30℃、R4基团的卤代衍生物(如溴/氯乙酸乙酯、溴/氯乙腈、o,m,p位置取代的溴甲基甲酸甲酯/乙酯；b)碱(优选碳酸钾、碳酸铯)，乙腈，3-溴丙氧基R2取代苯，80℃；c)碱性条件水解，优选NaOH和LiOH为碱，甲醇或四氢呋喃为反应溶剂，温度优选30℃；d)NCS或NBS，DMF，0℃。
路线3：为合成上述优选化合物15-18，56-58及其同类化合物的合成路线：
反应试剂与条件以及其他说明：
A，R1-R3同通式I所述。
a)氯化铵、叠氮化钠、DMF；为制备中四氮唑基团的合成方法。
路线4：整合了合成上述优选化合物35、37、39、40及其同类化合物的合成路线：
反应试剂与条件以及其他说明：
a)二氯亚砜，乙醇，回流反应；b)碱(优选碳酸钾、碳酸铯)，乙腈，3-溴丙氧基R2取代苯，80℃；c)碱性条件水解，优选NaOH和LiOH为碱，甲醇或四氢呋喃为反应溶剂，温度优选30℃；d)四氢铝锂，四氢呋喃，室温；e)HATU,DMAP,DIEA，四氢呋喃，脂肪类磺酰胺或含芳环的磺酰胺(优选苯磺酰胺和甲磺酰胺)。
具体实施方式：
本发明结合下面实施例包括化合物及中间体的合成方法做进一步说明，但并不限制本发明的范围。核磁共振氢谱用Bruker ARX-300或AVANCE-600MHz型核磁共振波谱仪测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
关键中间体A(6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸)的合成：
a:2-叠氮基-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯的合成
向500mL茄型瓶中加入钠(6.42g，0.28mol),300mL无水乙醇，制备乙醇钠。将茴香醛(12.65g,0.093mol)，叠氮乙酸乙酯(36g,0.28mol)混合，-5℃～0℃滴入乙醇钠溶液中，反应6h，停止反应。将反应液倒入2000mL水中，搅拌，析出固体，抽滤，水洗滤饼至滤液无色，干燥滤饼，得淡黄色粗品13.659g。粗品不经分离纯化直接进行下一步反应。LC-MS:m/z＝248.2[M+H]+。
b:6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
向500mL茄型瓶中加入(13.659g，0.055mol),300mL二甲苯，135℃回流，反应20min，停止反应。向反应液中加入50mL甲醇，蒸干溶剂。乙醇重结晶得淡黄针状固体6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯7g，两步反应收率为35％。LC-MS:m/z＝220.2[M+H]+。
c:6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸的合成
向100mL茄型瓶中加入6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g，6.84mmol)，1mol/L氢氧化钠水溶液14mL，70℃回流1h，停止反应。蒸除甲醇，加入100mL水，用二氯甲烷洗水层(100mL×3)，用2N盐酸调pH至2，析出沉淀，搅拌，抽滤，水洗，干燥滤饼得白色固体6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.2g)。产物不经分离纯化直接进行下一步反应。LC-MS:m/z＝189.1[M-H]-。
实施例1：2-((2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物1A：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向100mL茄形瓶加入6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(0.2g,1.0mmol),无水四氢呋喃30mL,用DIEA调pH至8，0℃下加入HOBt(0.16g,1.2mmol)，EDCI(0.23g,1.2mmol)反应30min，加入25％(w％)氨水(0.21g,1.5mmol)，转移至室温反应8h，停止反应。蒸除溶剂，加入100mL水、100mL乙酸乙酯萃取，水洗有机层(100mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗一遍，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干滤液，得淡黄色固体6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.2g)，粗品不经分离纯化直接进行下一步反应。LC-MS:m/z＝191.2[M+H]+。
化合物1B：6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向100mL茄型瓶中加入6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.306g，1.6mmol)和50mL干燥的二氯甲烷，N2保护下，于-30℃加入三溴化硼(0.446mL，4.8mmol)，反应1h后转移至室温。5h后，加入水淬灭反应。蒸干溶剂，加入50mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液洗(50mL×2)，水洗(50mL×2),饱和氯化钠水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干滤液，得淡黄色粗品6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺，粗品不经分离纯化直接进行下一步反应。LC-MS:m/z＝177.1[M+H]+。
化合物1C：2-[(2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
100mL茄型瓶中加入6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.1g，0.568mmol),溴乙酸乙酯(0.075mL,0.682mmol),碳酸铯(0.369g,1.136mmol),2mL DMF,30mL乙腈。室温下反应1h，蒸干溶剂，加入100mL水、100mL乙酸乙酯萃取，水洗有机层(100mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干滤液，得到淡黄色固体2-[(2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯，以二氯甲烷/甲醇15/1(V:V)柱层析得淡黄色固体0.083g，收率56％。LC-MS:m/z＝263.2[M+H]+。
化合物1D：2-[(2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
100mL茄型瓶中加入2-[(2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯(0.083g，0.31mmol)、2-溴乙氧基苯(0.124g,0.62mmol)、碳酸铯(0.2g,0.6mmol)、2mL DMF、30mL乙腈，80℃回流，反应3h，蒸干溶剂，加入100mL水、100mL乙酸乙酯萃取，水洗有机层(100mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗一遍，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干滤液，得到淡黄色固体2-[(2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。以二氯甲烷/甲醇20/1(V:V)柱层析得淡黄色固体0.08g，收率69％。LC-MS:m/z＝383.4[M+H]+。
化合物1：2-[(2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸
向100mL茄型瓶中加入2-[(2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯(0.07g，0.15mmol)，1N氢氧化钠的水溶液(0.4mL,0.45mmol)，30mL甲醇，回流反应4h，停止反应。蒸干溶剂，加入80mL水，用冰醋酸调pH为2，析出大量白色固体，抽滤，水洗滤饼3次，烘干后，粗品经高压制备液相分离(液相条件为0-10％水/90％-100％乙腈/0.1％冰醋酸)，得白色固体化合物1产物0.05g。收率75％。LC-MS m/z:353.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.7Hz,2H),7.22-7.16(m,2H),7.09(s,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.2,3.5Hz,3H),5.46(s,2H),4.88(t,J＝5.4Hz,2H),4.22(t,J＝5.5Hz,2H)。
按照实施例1的相同或相似的制备方法，选择适当的原料，制得实施例化合物2～58。
实施例2：2-((2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物2A：2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯按照相同的反应条件反应，合成化合物2A，2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率56％。LC-MS:m/z＝397.4[M+H]+。
化合物2：2-((2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物2A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物2。收率78％，LC-MS m/z:367.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.94(d,J＝10.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(s,2H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),5.48(s,2H),4.91(t,J＝5.2Hz,2H),4.23(t,J＝5.4Hz,2H),2.18(s,3H)。
实施例3：2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物3A：2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯按照相同的反应条件反应，合成化合物3A，2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率65％。LC-MS:m/z＝401.4[M+H]+。
化合物3：2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物3A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物3。收率76％，LC-MS m/z:370.9[M-H]-.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.92(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(s,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.89(s,1H),6.87(s,1H),6.86-6.84(m,1H),5.51(s,2H),4.92(t,J＝5.3Hz,2H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例4：2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物4A：2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯按照相同的反应条件反应，合成化合物4A，2-[(2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率66％。LC-MS:m/z＝428.4[M+H]+。
化合物4：2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物4A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物4。收率70％，LC-MS m/z:398.0[M-H]-.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),7.04(s,1H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.97(t,J＝4.8Hz,2H),4.45(t,J＝4.5Hz,2H)。
实施例5：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物5A：2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯按照相同的反应条件反应，合成化合物5A，2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率64％。LC-MS:m/z＝427.5[M+H]+。
化合物5：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物5A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物5。收率60％，LC-MS m/z:397.4[M-H]-。
实施例6：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物6A：2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(3-溴丙氧基)-4-甲基苯按照相同的反应条件反应，合成化合物6A，2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率68％。LC-MS m/z:411.5[M+H]+。
化合物6：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物6A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物6。收率69％，LC-MS m/z:381.4[M-H]-。
实施例7：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物7A：2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯按照相同的反应条件反应，合成化合物7A，2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率68％。LC-MS m/z:453.5[M+H]+。
化合物7：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物7A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物7。收率59％，LC-MS m/z:423.5[M-H]-。
实施例8：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物8A：2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
以实施例1中化合物1C为原料，与1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯按照相同的反应条件反应，合成化合物8A，2-[(2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯。收率78％。LC-MS m/z:489.5[M+H]+。
化合物8：2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
以化合物8A为原料，经与化合物1相同的反应条件进行水解反应，得白色固体化合物8。收率75％，LC-MS m/z:459.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),7.85(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.22(s,1H),7.11(s,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.97–6.88(m,6H),6.74(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.67(t,J＝6.7Hz,2H),4.60(s,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.19–2.09(m,2H).
实施例9：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物9A：6-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
以6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和40％(w％)甲胺水溶液为原料，参考实施例1中合成化合物1A方法，合成化合物9A，为淡黄色固体，粗品不经纯化进行下一步反应。LC-MS m/z:205.2[M+H]+。
化合物9B：6-羟基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1B方法，以9A为原料合成化合物9B，为淡黄色固体，粗品不经纯化进行下一步反应。LC-MS m/z:191.2[M+H]+。
化合物9C：2-[(2-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1C方法，以9B为原料合成化合物9C。收率66％。LC-MSm/z:277.3[M+H]+。
化合物9D：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以9C和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物9D。收率61％。LC-MS m/z:473.9[M+H]+。
化合物9：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以9D为原料合成化合物9。收率45％，LC-MS m/z:443.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.34(d,J＝4.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.99–6.96(m,1H),6.77-6.74(m,1H),6.73(s,2H),4.64(t,J＝6.8Hz,2H),4.59(s,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.27(s,6H),2.15–2.06(m,2H).
实施例10：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物10A：2-{[(2-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1C方法，以2-溴甲基苯甲酸甲酯代替溴乙酸乙酯，以9B为原料合成化合物10A，收率55％。。LC-MS m/z:339.4[M+H]+。
化合物10B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以10A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物10B，收率46％。LC-MS m/z:536.0[M+H]+。
化合物10：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以10D为原料合成化合物10。收率35％，LC-MSm/z:520.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),8.34(d,J＝4.3Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(t,J＝6.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.01(s,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(s,2H),5.30(s,2H),4.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.82(t,J＝5.2Hz,2H),2.74(d,J＝4.2Hz,3H),2.20(s,6H),2.17–2.07(m,2H).
实施例11：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物11A：6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
以6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和33％(w％)二甲胺水溶液为原料，参考实施例1中合成化合物1A方法，合成化合物11A，为淡黄色固体，粗品不经纯化进行下一步反应。LC-MSm/z:219.3[M+H]+。
化合物11B：6-羟基-N,N-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1B方法，以11A为原料合成化合物11B，为淡黄色固体，粗品不经纯化进行下一步反应。LC-MS m/z:205.2[M+H]+。
化合物11C：2-{[(2-二甲基氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
参考实施例10中合成化合物10A方法，以11B和2-溴甲基苯甲酸甲酯为原料合成化合物11C。收率67％。LC-MS m/z:353.4[M+H]+。
化合物11D：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲基
参考实施例1中合成化合物1D方法，以11C和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物11D，收率56％。LC-MS m/z:550.1[M+H]+。
化合物11：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以11D为原料合成化合物11。收率48％，LC-MSm/z:534.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.72(s,2H),6.65(s,1H),5.37(s,2H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(s,6H),2.23(s,6H),2.11–2.01(m,1H).
实施例12：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物12A：(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
以6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和哌啶为原料，参考实施例1中合成化合物1A方法，合成化合物12A，为淡黄色固体，粗品不经纯化进行下一步反应。LC-MS m/z:259.3[M+H]+。
化合物12B：(6-羟基-1H-吲哚-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
参考实施例1中合成化合物1B方法，以12A为原料合成化合物12B，为淡黄色固体，粗品不经纯化进行下一步反应。LC-MS m/z:245.3[M+H]+。
化合物12C：2-(((2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例10中合成化合物10A方法，以12B和2-溴甲基苯甲酸甲酯为原料合成化合物12C。收率69％。LC-MS m/z:393.4[M+H]+。
化合物12D：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以12C和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物12D。收率56％。LC-MS m/z:590.1[M+H]+。
化合物12：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以12D为原料合成化合物12。收率58％，LC-MSm/z:574.1[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.72(s,2H),6.57(s,1H),5.35(s,2H),4.38(t,J＝6.5Hz,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),3.59–3.47(m,4H),2.22(s,6H),2.11–2.01(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.54–1.42(m,4H).
实施例13：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物13A：2-{[(2氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
参考实施例10中合成化合物10A方法，以1B和2-溴甲基苯甲酸甲酯为原料合成化合物13A。收率60％。LC-MS m/z:325.3[M+H]+。
化合物13B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以13A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物13B。收率66％。LC-MS m/z:522.0[M+H]+。
化合物13：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以13B为原料合成化合物13。收率37％，LC-MSm/z:505.9[M-H]-。
实施例14：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物14A：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以12C和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物14A，收率55％。LC-MS m/z:583.7[M+H]+。
化合物14：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以14A为原料合成化合物14。收率28％，LC-MSm/z:567.7[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(d,J＝1.3Hz,1H),6.83–6.75(m,3H),6.56(s,1H),5.39(s,2H),4.41(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),3.53–3.41(m,4H),2.11–2.02(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.52–1.41(m,4H),1.20(s,9H).
实施例15：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物15A：6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1C方法，以1B和溴乙腈为原料合成化合物15A，收率77％。LC-MS m/z:216.2[M+H]+。
化合物15B：1-(2-苯氧乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1D方法，以15A和2-溴乙氧基苯为原料合成化合物15B，收率57％。LC-MS m/z:336.4[M+H]+。
化合物15：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将0.23g(0.7mmol)化合物15B溶于6mL干燥DMF中，搅拌下分别加入0.13g NaN3(2.1mmol)和0.11g NH4Cl(2.1mmol)，升温至100℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入60mL水中，固体析出，抽滤、水洗、干燥得淡黄色固体，粗品经高压制备液相分离(液相条件为0-10％水/90％-100％乙腈/0.1％冰醋酸)，得白色固体化合物15。收率67％，LC-MS m/z:377.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.91(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.36-7.16(m,3H),7.17-7.08(m,2H),6.88(dd,J＝11.1,7.8Hz,3H),6.77(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.89(t,J＝5.3Hz,2H),4.70(s,2H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H)
实施例16：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物16A：1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1D方法，以15A和1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯为原料合成化合物16A。收率58％。LC-MS m/z:350.4[M+H]+。
化合物16：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例15中合成化合物15方法，以16A为原料合成化合物16。收率57％，LC-MSm/z:391.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.11(s,1H),7.08-6.91(m,3H),6.87-6.62(m,3H),4.86(t,J＝5.3Hz,2H),4.67(s,2H),4.20(t,J＝5.5Hz,2H),2.19(s,3H)
实施例17：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物17A：1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1D方法，以15A和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯为原料合成化合物17A。收率68％。LC-MS m/z:354.3[M+H]+。
化合物17：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例15中合成化合物15方法，以17A为原料合成化合物17。收率66％，LC-MSm/z:395.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.90(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.14-7.09(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.91-6.82(m,2H),6.78(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.88(t,J＝5.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.24(t,J＝5.4Hz,2H)
实施例18：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
化合物18A：1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-6-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例1中合成化合物1D方法，以15A和1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯为原料合成化合物18A。收率69％。LC-MS m/z:381.4[M+H]+。
化合物18：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
参考实施例15中合成化合物15方法，以18A为原料合成化合物18。收率40％，LC-MSm/z:423.2[M+H]+,422.0[M-H]-。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.14(d,J＝9.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝4.5Hz,2H),7.14-7.03(m,3H),6.78(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.93(t,J＝5.0Hz,2H),4.71(s,2H),4.44(t,J＝4.6Hz,2H)
实施例19：2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物19A：2-((1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以6-羟基吲哚和溴乙酸乙酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物19A，收率65％。LC-MS m/z:220.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.37–6.31(m,1H),4.75(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物19B：2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和2-溴乙氧基苯为原料合成化合物19B。收率69％。LC-MS m/z:354.4[M+H]+。
化合物19：2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以19B为原料合成化合物19。LC-MS m/z:324.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.95–6.88(m,3H),6.67(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J＝3.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.88(t,J＝6.1Hz,2H),2.22–2.11(m,2H).
实施例20：2-((1-(3-(间甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物20A：2-((1-(3-(间甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和1-(3-溴丙氧基)-3-甲基苯为原料合成化合物20A。收率55％。LC-MS m/z:368.4[M+H]+。
化合物20：2-((1-(3-(间甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以20A为原料合成化合物20。收率35％。LC-MSm/z:338.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝1.4Hz,1H),6.81–6.64(m,4H),6.34(d,J＝2.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.85(t,J＝6.1Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(p,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.91,158.85,154.42,139.45,136.72,129.69,128.16,123.11,121.83,121.44,115.59,111.79,109.78,101.10,94.59,65.46,64.68,42.57,29.83,21.55.
实施例21：2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物21A：2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和4-(3-溴丙氧基)-1-氯-2-甲基苯为原料合成化合物21A。收率67％。LC-MS m/z:402.9[M+H]+。
化合物21：2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以21A为原料合成化合物21。收率33％。LC-MSm/z:372.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.78(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J＝3.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.21–2.12(m,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.40,157.20,154.02,136.52,136.31,129.50,127.72,124.68,122.75,121.00,117.28,113.58,109.32,100.70,94.30,65.14,64.85,42.10,29.28,19.75.
实施例22：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物22A：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和1-(3-溴丙氧基)-3,5-二甲基苯为原料合成化合物22A。收率70％。LC-MS m/z:382.5[M+H]+。
化合物22：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以22A为原料合成化合物22。收率39％。LC-MSm/z:352.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝3.1Hz,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.52(s,2H),6.34(d,J＝3.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.20(s,6H),2.14(p,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.90,158.86,154.40,139.08,136.73,128.16,123.11,122.70,121.45,112.57,109.78,101.12,94.58,65.43,64.54,42.54,29.85,21.49.
实施例23：2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物23A：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和5-(2-溴乙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物23A。收率59％。LC-MS m/z:402.9[M+H]+。
化合物23：2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以23A为原料合成化合物23。收率35％。LC-MSm/z:372.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.92(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(d,J＝1.9Hz,1H),6.73(s,2H),6.69(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),2.25(s,6H).
实施例24：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物24A：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物24A。收率56％。LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
化合物24：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以24A为原料合成化合物24。收率32％。LC-MSm/z:386.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝3.1Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.67(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.34(d,J＝3.1Hz,1H),4.59(s,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.15(p,J＝6.4Hz,2H).
实施例25：2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物25A：2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯为原料合成化合物25A。收率66％。LC-MS m/z:384.4[M+H]+。
化合物25：2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以25A为原料合成化合物25。收率45％。LC-MSm/z:354.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝3.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.88–6.81(m,4H),6.67(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J＝3.1Hz,1H),4.60(s,2H),4.27(t,J＝6.8Hz,2H),3.81(t,J＝6.1Hz,2H),3.68(s,3H),2.14(p,J＝6.4Hz,2H).
实施例26：2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物26A：2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-氯苯为原料合成化合物26A。收率61％。LC-MS m/z:388.9[M+H]+。
化合物26：2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以26A为原料合成化合物26。收率42％。LC-MSm/z:358.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H),7.20(d,J＝3.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J＝2.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.16(p,J＝6.3Hz,2H).
实施例27：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物27A：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物27A。收率58％。LC-MS m/z:410.5[M+H]+。
化合物27：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以27A为原料合成化合物27。收率41％。LC-MSm/z:380.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝3.1Hz,1H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.34(d,J＝3.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.84(t,J＝6.1Hz,2H),2.15(p,J＝6.4Hz,2H),1.24(s,9H).
实施例28：2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物28A：2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯为原料合成化合物28A。收率56％。LC-MS m/z:416.5[M+H]+。
化合物28：2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以28A为原料合成化合物28。收率47％。LC-MSm/z:416.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.22(d,J＝3.1Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.02–6.89(m,7H),6.68(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),4.62(s,2H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.87(t,J＝6.1Hz,2H),2.17(p,J＝6.4Hz,2H).
实施例29：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物29A：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和3-溴丙氧基-3,5-二甲基苯基硫醚为原料合成化合物29A。收率62％。LC-MS m/z:398.5[M+H]+。
化合物29：2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以29A为原料合成化合物29。收率42％。LC-MSm/z:368.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝3.1Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(s,2H),6.78(s,1H),6.68(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J＝3.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.22(t,J＝6.6Hz,2H),2.89–2.78(m,2H),2.18(s,6H),2.04–1.93(m,2H).
实施例30：2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
化合物30A：2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以19A和3-溴丙氧基-4-叔丁基苯基硫醚为原料合成化合物30A。收率62％。LC-MS m/z:426.6[M+H]+。
化合物30：2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以30A为原料合成化合物30。收率32％。LC-MSm/z:396.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.36(d,J＝3.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.94(m,2H),1.25(s,9H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ170.85,154.48,149.04,136.72,132.59,128.95,128.16,126.39,123.21,121.46,109.66,101.12,94.93,65.67,44.58,34.58,31.48,30.13,29.78.
实施例31：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸
化合物31A：2-((1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以4-羟基吲哚和溴乙酸乙酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物31A。收率55％，LC-MS m/z:220.2[M+H]+。
化合物31B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以31A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物31B。收率63％，LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
化合物31：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以31B为原料合成化合物31。收率31％。LC-MSm/z:386.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96(s,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.45(d,J＝3.0Hz,1H),6.39(d,J＝7.7Hz,1H),4.75(s,2H),4.30(t,J＝6.7Hz,2H),3.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.16(p,J＝6.3Hz,2H).
实施例32：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
化合物32A：2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以5-羟基吲哚和溴乙酸乙酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物32A。收率64％，LC-MS m/z:220.2[M+H]+。
化合物32B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以32A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物32B。收率61％，LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
化合物32：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以32B为原料合成化合物32。收率36％。LC-MSm/z:386.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.82–6.66(m,3H),6.33(d,J＝2.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.15(p,J＝6.3Hz,2H).
实施例33：2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
化合物33A：2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以32A和1-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基苯为原料合成化合物33A。收率69％。LC-MS m/z:384.4[M+H]+。
化合物33：2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以33A为原料合成化合物33。收率40％。LC-MSm/z:354.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.88–6.82(m,4H),6.77(dd,J＝8.9Hz,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.30(t,J＝6.8Hz,2H),3.80(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,3H),2.14(p,J＝6.3Hz,2H).
实施例34：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
化合物34A：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以32A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物34A。收率57％。LC-MS m/z:410.5[M+H]+。
化合物34：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以34A为原料合成化合物34。收率40％。LC-MSm/z:380.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(2-H,d,J＝3.0Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝9.4,2.6Hz,2H),6.77(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.30(t,J＝6.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.1Hz,2H),2.16(p,J＝6.4Hz,2H),1.25(s,9H).
实施例35：1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸
化合物35A：1H-吲哚-6-甲酸乙酯
在100mL茄型瓶中加入原料1H-吲哚-6-甲酸1.89g(10mmol)，40mL乙醇溶解，于冰浴下缓慢加入二氯亚砜2.17mL(30mmol)，滴毕升温回流反应4h，蒸干溶剂，加水100mL，100mL乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层至中性，水洗，饱和氯化钠水洗，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，蒸干滤液，得粗品35A，以石油醚：丙酮＝3：1(V:V)为洗脱剂柱层析得纯品35A。收率55％。LC-MS m/z:190.2[M+H]+。
化合物35B：1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D的合成方法，以35A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物35B。收率40％。LC-MS m/z:386.9[M+H]+。
化合物35：1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以34B为原料合成化合物35。收率44％。LC-MSm/z:356.8[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),8.14(s,1H),7.61(s,2H),7.58(d,J＝3.0Hz,1H),6.75(s,2H),6.53(d,J＝2.7Hz,1H),4.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.86(t,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.22–2.16(m,1H).
实施例36：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸
化合物36A：4-((1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸乙酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以6-羟基吲哚和溴丁酸乙酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物36A。收率78％。LC-MS m/z:248.3[M+H]+。
化合物36B：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸乙酯
参考实施例1中合成化合物1D的合成方法，以36A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物36B。收率68％。LC-MS m/z:444.9[M+H]+。
化合物36：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以36B为原料合成化合物36。收率34％。LC-MSm/z:414.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(d,J＝3.1Hz,1H),6.94(d,J＝1.9Hz,1H),6.77(s,2H),6.64(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.34(d,J＝3.0Hz,1H),4.28(t,J＝6.5Hz,2H),3.90–3.80(m,4H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),2.28(s,6H),2.21–2.11(m,2H),1.95–1.85(m,2H).
实施例37：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇
化合物37：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇
于50mL茄型瓶中加入0.1g化合物24A(0.24mmol)，25mL四氢呋喃溶解后于冰浴下加入四氢铝锂/四氢呋喃溶液(0.03g/1mL,0.72mmol)，转移至室温反应2h。缓慢加入水淬灭反应，抽滤后，滤液蒸干得粗品，粗品经高压制备液相分离(液相条件为0-10％水/90％-100％乙腈)，得76mg白色固体化合物37。收率85％。LC-MS m/z:374.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.77(s,2H),6.65(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),6.33(d,J＝2.9Hz,1H),4.84(t,J＝5.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),3.91–3.80(m,4H),3.68(dd,J＝10.2,5.1Hz,2H),2.26(s,6H),2.20–2.11(m,2H).
实施例38：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
化合物38：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯
化合物24A的合成即为38。收率56％。LC-MS m/z:416.9[M+H]+。
实施例39：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺
化合物39：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺
于50mL茄型瓶中加入0.1g化合物24A(0.24mmol)，25mL四氢呋喃溶解，室温下加入HATU(0.11g,0.288mmol)，DMAP(0.035g,0.288mmol)，DIEA(0.037g,0.288mmol)，甲基磺酰胺(0.027g,0.288mmol)室温过夜反应。蒸干溶剂，加水、乙酸乙酯各100mL，1M NaOH水溶液洗有机层(100mL×1)，1M盐酸(100mL×1)，水洗(100mL×3)，饱和氯化钠水洗(100mL×2)，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干滤液得粗品，粗品经高压制备液相分离(液相条件为0-10％水/90％-100％乙腈/0.1％冰醋酸)，得白色固体化合物39产物99mg，收率89％。LC-MS m/z:465.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.1Hz,1H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),6.76(s,2H),6.71(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝3.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.84(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.27(s,6H),2.20–2.08(m,2H).
实施例40：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺
化合物40：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺
参考实施例39中化合物39的合成，以24A和苯磺酰胺为原料合成化合物40，收率87％。LC-MS m/z:528.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝3.1Hz,1H),6.86(d,J＝1.1Hz,1H),6.77(s,2H),6.62(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.34(d,J＝2.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.20(t,J＝6.6Hz,2H),3.82(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.17–2.07(m,2H).
实施例41：2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物41A：2-(((1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以6-羟基吲哚和2-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物41A。收率70％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物41B：2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以41A和1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物41B。收率55％。LC-MS m/z:458.6[M+H]+。
化合物41：2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以41B为原料合成化合物41。收率35％。LC-MSm/z:442.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),7.92(dd,J＝7.7Hz,1.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.43(m,2H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),1.21(s,9H).
实施例42：2-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物42A：2-(((1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以5-羟基吲哚和2-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物42A。收率75％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物42B：2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以42A和1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物42B。收率55％。LC-MS m/z:458.6[M+H]+。
化合物42：2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以42B为原料合成化合物42。收率39％。LC-MSm/z:442.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.1Hz,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.82–6.75(m,2H),6.34(d,J＝2.9Hz,1H),5.44(s,2H),4.50(t,J＝5.2Hz,2H),4.22(t,J＝5.2Hz,2H),1.22(s,9H).
实施例43：3-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物43A：3-(((1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以5-羟基吲哚和3-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物43A。收率78％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物43B：3-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以43A和1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物43B。收率50％。LC-MS m/z:458.6[M+H]+。
化合物43：3-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以43B为原料合成化合物43。收率33％。LC-MSm/z:442.5[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.24(dd,J＝9.4Hz,2.5Hz,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9Hz,2.4Hz,1H),6.82–6.75(m,2H),6.34(d,J＝3.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.50(t,J＝5.2Hz,2H),4.22(t,J＝5.2Hz,2H),1.22(s,9H).
实施例44：4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物44A：4-(((1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以5-羟基吲哚和4-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物44A。收率68％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物44B:4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以44A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物44B。收率51％。LC-MS m/z:472.6[M+H]+。
化合物44：4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以44B为原料合成化合物44。收率37％。LC-MSm/z:456.6[M-H]-。
实施例45：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物45A2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以42A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物45A。收率55％。LC-MS m/z:472.6[M+H]+。
化合物45：2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以45A为原料合成化合物45。收率35％。LC-MSm/z:456.6[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.89–6.76(m,3H),6.32(d,J＝3.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.29(t,J＝6.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.1Hz,2H),2.16(p,J＝6.4Hz,2H),1.24(s,9H).
实施例46：3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物46A3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以43A和1-(3-溴丙氧基)-4-叔丁基苯为原料合成化合物46A。收率65％。LC-MS m/z:472.6[M+H]+。
化合物46：3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以46A为原料合成化合物46。收率30％。LC-MSm/z:456.6[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝2.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.29(t,J＝6.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.15(p,J＝6.4Hz,2H),1.24(s,9H).
实施例47：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物47A：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以41A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物47A。收率66％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物47：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以47A为原料合成化合物47。收率40％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(t,J＝6.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.21(d,J＝2.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.76(s,2H),6.70(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),6.35(d,J＝2.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),2.22(s,6H),2.16–2.12(m,1H).
实施例48：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物48A：3-(((1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以6-羟基吲哚和3-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物48A。收率58％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物48B：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以48A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物48B。收率69％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物48：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以48B为原料合成化合物48。收率44％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.1Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.78(s,2H),6.73(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.9Hz,1H),5.00(s,2H),4.29(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.23(s,6H),2.19–2.11(m,2H).
实施例49：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物49A：4-(((1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以6-羟基吲哚和4-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物49A。收率48％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物49B：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以49A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物49B。收率67％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物49：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以49B为原料合成化合物49。收率34％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.77(s,2H),6.73(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.35(d,J＝2.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.28(t,J＝6.3Hz,2H),3.83(t,J＝5.8Hz,2H),2.23(s,6H),2.18–2.10(m,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.58,156.88,154.85,142.90,137.01,136.95,130.49,129.86,128.11,127.87,125.60,122.97,121.49,115.09,110.13,101.25,94.83,69.43,64.85,42.39,30.00,20.88.
实施例50：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物50A：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以42A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物50A。收率63％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物50：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以50A为原料合成化合物50。收率35％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.76(s,2H),6.33(d,J＝2.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.15(p,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.68,156.87,152.88,139.68,136.98,132.51,131.60,130.85,129.71,129.67,128.95,128.10,127.83,125.54,115.20,112.22,110.93,104.16,100.82,68.67,65.08,42.78,29.83,20.88.
实施例51：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物51A：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以43A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物51A。收率61％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物51：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以51A为原料合成化合物51。收率39％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.75(s,2H),6.32(d,J＝2.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.15(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例52：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物52A：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以44A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物52A。收率51％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物52：4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以52A为原料合成化合物52。收率31％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.75(s,2H),6.32(d,J＝2.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.14(p,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.59,156.86,152.65,143.41,136.97,131.62,130.39,129.88,129.71,128.89,127.67,125.53,115.19,112.21,110.91,104.28,100.80,69.58,65.06,42.76,29.83,20.89.
实施例53：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物53A：2-(((1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以4-羟基吲哚和2-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物53A。收率49％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物53B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以53A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物53B。收率59％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物53：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以53B为原料合成化合物53。收率21％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。
实施例54：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物54A：3-(((1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中化合物1C的合成，以4-羟基吲哚和3-溴甲基苯甲酸甲酯为原料，采用相同的反应条件，合成化合物54A。收率59％。LC-MS m/z:282.3[M+H]+。
化合物54B：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以54A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物54B。收率60％。LC-MS m/z:478.9[M+H]+。
化合物54：3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以54B为原料合成化合物54。收率25％。LC-MSm/z:462.9[M-H]-。
实施例55：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
化合物55A：2-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
于50mL茄型瓶中加入化合物42A(0.2g,0.71mmol)，10mL DMF，冰浴条件下缓慢滴加入NCS(0.104g,0.78mmol)/DMF溶液5mL。室温反应1h，终止反应，加入200mL水，100mL乙酸乙酯萃取，水洗有机层(100mL×4次)，饱和氯化钠水溶液洗有机层(100mL×3次)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干滤液，得粗品55A，以石油醚：乙酸乙酯12：1为洗脱体系柱层析得白色固体0.21g，收率95％。LC-MS m/z:316.8[M+H]+。
化合物55B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
参考实施例1中合成化合物1D方法，以55A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物55B。收率95％。LC-MS m/z:513.4[M+H]+。
化合物55：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸
参考实施例1中合成化合物1方法，以55B为原料合成化合物55。收率35％。LC-MSm/z:497.4[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.50–7.41(m,2H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.74(s,2H),5.46(s,2H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.86(t,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,6H),2.16(p,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.68,156.81,153.60,139.21,136.95,132.54,130.86,130.69,129.85,128.30,128.00,126.37,125.63,125.55,115.23,113.82,112.05,102.41,100.51,68.58,65.10,43.16,29.81,20.89.
实施例56：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
化合物56A：2-(1H-吲哚-6-基)氧基)乙腈
参考实施例1中合成化合物1C方法，以6-羟基吲哚和溴乙腈为原料合成化合物56A。收率75％。LC-MS m/z:173.2[M+H]+。
化合物56B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙腈
参考实施例1中合成化合物1D方法，以56A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物56B。收率71％。LC-MS m/z:369.8[M+H]+。
化合物56：6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
参考实施例15中合成化合物15方法，以56B为原料合成化合物56。收率37％。LC-MSm/z:410.8[M-H]-。
实施例57：5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
化合物57A：2-(1H-吲哚-5-基)氧基)乙腈
参考实施例1中合成化合物1C方法，以5-羟基吲哚和溴乙腈为原料合成化合物57A。收率85％。LC-MS m/z:173.2[M+H]+。
化合物57B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙腈
参考实施例1中合成化合物1D方法，以57A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物57B。收率68％。LC-MS m/z:369.8[M+H]+。
化合物57：5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
参考实施例15中合成化合物15方法，以57B为原料合成化合物57。收率33％。LC-MSm/z:410.8[M-H]-。
实施例58：4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
化合物58A：2-(1H-吲哚-4-基)氧基)乙腈
参考实施例1中合成化合物1C方法，以4-羟基吲哚和溴乙腈为原料合成化合物58A。收率65％。LC-MS m/z:173.2[M+H]+。
化合物58B：2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙腈
参考实施例1中合成化合物1D方法，以58A和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3二甲基苯为原料合成化合物58B。收率62％。LC-MS m/z:369.8[M+H]+。
化合物58：4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚
参考实施例15中合成化合物15方法，以58B为原料合成化合物58。收率32％。LC-MSm/z:410.8[M-H]-。
以下为化合物的活性评价实验
实施例59：荧光偏振分析法测定化合物对Bcl-2/Mcl-1的抑制常数
合成一个带有21个氨基酸残疾的Bid-BH3肽段(氨基酸：QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR)，于N端标记上6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(FAM)为荧光标签(FAM-Bid)，Bcl-2家族蛋白竞争结合实验中所用的反应体系为GST-Bcl-2蛋白(140nM)或Mcl-1蛋白(55nM)，和FAM-Bid(10nM)溶于反应体系中(100mM K3PO4，pH＝7.5；100μg/mL牛γ白蛋白；0.02％叠氮化钠)。在96孔板中，每孔加入100μL反应体系，然后加入溶于DMSO的待测化合物，化合物在体系中的终浓度分别为100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM，每个浓度设3个平行孔。同时设立两个对照组，一个对照组为反应体系中只含有Bcl-2(Mcl-1)和FAM-Bid(相当于0％抑制率)，另一个对照组中的反应体系只含有FAM-Bid。96孔板经过4个小时的避光孵育后，进行酶标仪检测。荧光极化值(mP)在由530nM波长激发产生的485nM发射波长下测量。用蛋白抑制率对化合物剂量对数作图求出IC50值，根据文献中的公式计算出检测化合物的竞争性抑制常数Ki(Nikolovska-Coleska Z,et al.Development and optimizationof a binding assay for the XIAP BIR3domain using fluorescencepolarization.Anal Biochem.2004,332,261-273).该测试以(-)-Gossypol为阳性对照。
抗细胞增殖的体外抑制活性试验
1.细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)在37～40℃水浴中迅速全部融化，使细胞迅速越过极易受损的0～5℃温度范围。在无菌条件下用移液枪吸出细胞放入离心管中，在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入培养液，吹打混匀细胞，移入培养瓶中放入二氧化碳培养箱中培养，4h后换液一次。
2.细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以细胞贴满培养瓶底部为准。
3.细胞埋板
细胞生长贴满培养瓶底部时用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10uL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
4.细胞加药
先用50μl DMSO溶解药物。而后加入适量培养液，使药物溶解成2mg/mL药液。然后在24孔板中将药物溶解成16，8，4，2，1μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养24h。
5.Trypan blue试验测定方法
化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用采用细胞计数法考察。将一定密度(4×104个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板，2mL/孔，加入不同浓度药物共同孵育72小时后于显微镜下计数，根据以下公式求得细胞生长抑制率，按下式计算抑制率：
并求得半数生长抑制浓度IC50(使细胞生长抑制率达50％时的药物浓度)。
采用Trypan blue实验测试化合物对HL-60、NB4细胞的生长抑制活性。
下表1为化合物分子水平以及细胞水平活性(实验数值为3次独立实验平均值)：
表1：目标化合物相关的活性
体外实验表明，部分N-取代吲哚衍生物对Bcl-2/Mcl-1表现出与棉酚相当或更优的结合能力，体外抗增殖实验结果表面，部分化合物在体外对肿瘤细胞具有生长抑制活性，表明N-取代吲哚衍生物具有开发成为Bcl-2抗凋亡蛋白家族抑制剂的前景，可进行更加深入的活性研究，开发出更优活性的化合物用于制备预防和治疗因Bcl-2抗凋亡蛋白家族表达异常导致的相关疾病药物。此外，由于大多数化合物对Mcl-1蛋白也表现出了结合能力，可能会增加肿瘤细胞对传统化疗药物的敏感性，从而作为联合用药的组合之一进行使用。

Claims (12)

1.通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢、-CONR6R7；R6、R7独立选自氢、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基；
A为O、S；
a为2-6之间任意整数；
R2为一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；
R3为氢、卤素；
R4为-O-(CH2)n-R5，n为1-6之间任意整数；
R5任选以下取代基：羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、C1-C6烷基氨甲酰基、含1-4个氮原子的五元杂环、羧基取代的C5-C12芳基。
2.权利要求1所述的通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1为氢、-CONR6R7；R6、R7独立选自氢、甲基、哌啶基、苯基。
3.权利要求1所述的通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
所述的含1-4个氮原子的五元杂环为四氮唑。
4.权利要求1所述的通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
所述的羧基取代的C5-C12芳基为羧基苯基。
5.权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基。
6.权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
a为2或3。
7.权利要求5所述的通式I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，
其中，
a为2或3。
8.如下的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
2-((2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(1)
2-((2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(2)
2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(3)
2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(4)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(5)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(6)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(7)
2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(8)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(9)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(10)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(11)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(12)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(13)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(14)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(15)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(17)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(18)
2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(19)
2-((1-(3-(间甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(20)
2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(21)
2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(22)
2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(23)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(24)
2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(25)
2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(26)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(27)
2-((1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(28)
2-((1-(3-(3,5-二甲基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(29)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯基)巯基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(30)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸(31)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(32)
2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(33)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸(34)
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸(35)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)丁酸(36)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙醇(37)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯(38)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺(39)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺(40)
2-(((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(41)
2-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(42)
3-((1-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(43)
4-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(44)
2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(45)
3-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(46)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(47)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(48)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(49)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(50)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(51)
4-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(52)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸(53)
3-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸(54)
2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(55)
6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(56)
5-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(57)
4-((1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚(58)。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任何一项所述的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8中任何一项所述的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备与Bcl-2家族抗凋亡蛋白异常表达相关的疾病药物中的应用。
11.权利要求1-8中任何一项所述的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌或卵巢癌。
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