CN112321477B - 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112321477B
CN112321477B CN202011379306.4A CN202011379306A CN112321477B CN 112321477 B CN112321477 B CN 112321477B CN 202011379306 A CN202011379306 A CN 202011379306A CN 112321477 B CN112321477 B CN 112321477B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
pyrrole
chloro
methyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011379306.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112321477A (zh
Inventor
尤启冬
姜正羽
赵开梅
朱鹏举
陆朦辰
徐晓莉
郭小可
王磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202011379306.4A priority Critical patent/CN112321477B/zh
Publication of CN112321477A publication Critical patent/CN112321477A/zh
Priority to PCT/CN2021/126883 priority patent/WO2022111202A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112321477B publication Critical patent/CN112321477B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3,5‑二甲基‑4‑砜基‑1H‑吡咯类化合物、制备方法和用途，化学结构为：

Description

一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及新化合物的合成、制备方法和用途，具体涉及一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物、制备方法和用途。
背景技术
细胞凋亡又称细胞程序性死亡，其对于清除有害细胞和潜在的危险细胞以及维持细胞内环境有重要作用。Mcl-1作为抗凋亡蛋白通常在肿瘤细胞中过表达，并且与癌症的发生和耐药性的产生密切相关，因而作为肿瘤治疗的潜在靶点被深入研究。
内源性凋亡通路中的一个重要过程是促凋亡蛋白Bax/Bak互相结合形成二聚体使线粒体外膜去极化，使得细胞色素c等凋亡因子外流，诱导下游凋亡信号通路转导。Mcl-1则能够通过其疏水沟槽与Bax/Bak结合抑制其二聚体的形成从而抑制细胞凋亡。
小分子的BH3模拟物能够模拟BH3结构域与Mcl-1蛋白的结合从而抑制Mcl-1与促凋亡蛋白的相互作用，这一策略被广泛地应用于Mcl-1小分子抑制剂的设计。近年来，越来越多小分子抑制剂被报道，一些具有高活性及良好成药性Mcl-1正在进行临床研究，有望成为新的癌症治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物、制备方法和用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物，具有如下的化学结构：
Figure BDA0002808944060000011
其中，R1为H、甲基、乙基、异丙基中的任一种；
R2为H、甲基、乙基、异丙基中的任一种；
R3为苄基、3-噻吩基、1-萘基、2-吡啶基、环戊基、环己基、-Ar中的任一种，其中Ar为4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-联苯、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、2-乙酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苯甲酰及苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-羧基苯基、不同位置单羟基取代的苯基。
上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1和R2为甲基，R3的定义同上，合成路线如下：
Figure BDA0002808944060000021
不同种类的巯基化合物原料，在三乙胺磺酰氯的作用下形成活性中间体，与原料I-1反应生成不同的硫醚中间体I-2；原料I-3和I-4在乙腈中，以碳酸钾为缚酸剂，进行亲核取代反应得到中间体I-5；以碳酸铯为碱，I-2和I-5进行亲核取代反应得到中间体I-6，I-6经m-CPBA氧化生成I-7，I-7在NaOH作用下水解生成不同的目标产物。
上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1为H，R2为H或者甲基，R3为4-甲基苯基，合成路线如下：
Figure BDA0002808944060000022
甲基取代或无取代的原料II-1与异腈酸甲酯在碳酸银的催化作用下，回流得到中间体II-2；碳酸铯作为碱，II-2与中间体5反应得到中间体II-3，II-3水解得到目标产物。
上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1和R2为甲基、乙基或异丁基，R3为4-甲基苯基，合成路线如下：
Figure BDA0002808944060000031
原料丙二酸二乙酯在亚硝酸钠、醋酸作用下生成肟中间体III-2，III-2与不同的2,4-二羰基化合物，在锌粉、醋酸钠的条件下，回流得到吡咯中间体III-3，III-3与4-甲基苯硫酚反应得到III-6，再经亲核取代反应，氧化，水解得到目标物。
上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物用于制备Mcl-1抑制剂的用途。
上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物在制备治疗对Mcl-1抑制剂敏感的肿瘤的药物方面的应用。
有益效果：
本发明提供的3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物具有较好的Mcl-1抑制活性，对Bcl-2抗凋亡蛋白家族的其他亚型Bcl-2、Bcl-xL和Bfl-1具有良好的选择性。此外，该类化合物对Mcl-1抑制剂敏感性肿瘤细胞株表现出了良好的抗肿瘤细胞生长的能力。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、化合物制备
实施例1
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-1)的制备
Figure BDA0002808944060000041
(1)3,5-二甲基-4-(对甲苯硫基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的制备
将4-甲基苯硫酚(2.5g，20mmol，2eq)、三乙胺(cat.)溶于30ml DCM，冰浴条件下缓慢滴加SO2Cl2(2eq)，撤去冰浴，室温条件下搅拌1h后将上述溶液加入到3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1eq)的DCM(30ml)溶液中，室温反应0.5h。反应完全后，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液至气泡完全消失，用DCM萃取(3次)，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥、悬干溶剂，粗品用DCM重结晶，得到白色固体1.5g，产率51.9％。
(2)5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯的制备
将4-氯-3,5-二甲基苯酚(25.6mmol，4g，1eq)溶于40ml乙腈中，加入碳酸钾(3eq)、1,3-二溴丙烷(3eq)，回流3h。反应完全后冷却至室温，加入150ml水，EA萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，悬干有机相，制砂，柱层析(PE)，得无色液体6g，产率85.2％。
(3)标题化合物的制备
将上述3,5-二甲基-4-(对甲苯硫基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1mmol，0.289g，1eq)溶于20ml DMF中，加入碳酸铯(2eq)，50℃搅拌5min后加入上述5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯(2eq)，反应完全后冷却至室温，加入60ml水，EA萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，悬干有机相，制砂，柱层析(EA：PE＝20:1)得到无色液体0.35g，产率76.4％。上述无色液体(0.35g，0.76mmol)溶于DCM 20ml中，冰浴条件下加入m-CPBA(2eq)，室温搅拌0.5h，反应完全后，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶20ml，用DCM萃取(3次)，合并有机相、饱和食盐水洗、硫酸钠干燥、悬干溶剂，粗品用DCM重结晶，得到白色固体0.3g，产率58.0％。将上述白色固体(0.3g，0.58mmol，1eq)溶于乙醇/四氢呋喃混合溶液(7ml/7ml)，加入NaOH(2M，10eq)，50℃加热搅拌过夜，反应完全后冷却至室温，加1M HCl至pH＝1，过滤、水洗滤饼、干燥得淡黄色固体0.252g，产率95％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝6.1Hz,2H),6.63(s,2H),4.49(t,J＝6.7Hz,2H),3.88(t,J＝5.3Hz,2H),2.42(s,3H),2.38(s,3H),2.36(s,9H),2.18(m,J＝12.3,6.4Hz,2H).HRMS(ESI):calcd forC25H28ClNO3S[M-H]-457.1398,found 456.1399.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝8.251min,96.115％.
实施例2
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-2)的制备
Figure BDA0002808944060000051
(1)4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
在1-(乙炔基磺酰基)-4-甲基苯(500mg,3mmol)，Ag2CO3(0.1eq)和1,4-二氧六环(20ml)的混合物中加入异腈酸甲酯(1eq)，80℃加热1h。反应完全后冷却至室温后加入60ml水EA萃取3次，合并有机相、饱和食盐水洗、硫酸钠干燥、悬干溶剂得粗品。粗品柱层析(PE：EA＝8：1)得黄色油状物150mg，产率:18％。
(2)1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
在4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(150mg,0.5mmol)的DMF溶液中，加入Cs2CO3(2eq)，50℃搅拌5min后，加入实施例1中制得的5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯。反应完全后冷却至室温，加入60ml水，EA萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，悬干有机相，制砂，柱层析(EA：PE＝20:1)得到黄色油状物100mg，产率:42％。
(3)标题化合物的制备
本品用上述1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯化合物经水解得到，方法同实施例1。白色粉末67mg，产率:69％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(s,1H),6.71(s,2H),4.46(t,J＝5.1Hz,2H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.28(s,6H),2.17–2.08(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C23H24ClNO5S[M+NH4]+479.1402,found479.1402.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝8.076min,96.038％.
实施例3
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-甲基-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-3)的制备
Figure BDA0002808944060000052
本品由1-甲基-4-(丙-1-烯-1-基磺酰基)苯、异腈酸甲酯和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例2合成，产率:72％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(s,2H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),3.83(t,J＝5.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.44(s,3H),2.38(s,6H),2.25(dt,J＝11.6,5.8Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C24H26ClNO5S[M+Na]+498.1112,found 498.1116.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝9.083min,98.189％.
实施例4
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二乙基-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-4)的制备
Figure BDA0002808944060000061
(1)3,5-二乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的制备
0℃条件下，在丙二酸二乙酯(3.2g,20mmol，1eq)中加入NaNO2溶液(6M,3eq)。室温搅拌24h，反应液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相、饱和食盐水洗、硫酸钠干燥。悬干溶剂得粗品无色液体2g。
在上述无色液体中加入冰醋酸(100mL)、3,5-庚二酮(1eq)、锌粉(3eq)和乙酸钠(3eq)，混合物搅拌加热回流2h。反应完全后，反应液冷却至室温，过滤，滤液加入300ml水，用EA萃取3次，合并有机相、饱和食盐水洗、硫酸钠干燥，悬干得粗品，粗品柱层析(PE：EA＝15:1)纯化得到白色固体500mg，产率:12％。
(2)标题化合物的制备
本品由3,5-二乙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、对甲基苯硫酚和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯制得，制备方法同实施例1，白色固体，120mg，产率:24％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(s,2H),6.64(s,2H),4.53(t,J＝7.1Hz,2H),3.93(t,J＝5.4Hz,2H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),3.06(q,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.37(s,6H),2.26–2.15(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI):calcd forC27H32ClNO5S[M+Na]+540.1582,found 540.1582.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝16.018min,96.009％.
实施例5
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-5-甲基-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-5)的制备
Figure BDA0002808944060000062
本品由丙二酸二乙酯、2,4-己二酮、对甲基苯硫酚和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯制得，粗品的制备方法同实施例4，粗品经柱层析(DCM；MeOH＝20:1)得到白色固体46mg，产率56％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),6.73(s,2H),4.42(t,J＝6.2,2H),3.88(t,J＝5.0Hz,2H),2.87(q,J＝7.3Hz,2H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),2.28(s,6H),2.04(dt,J＝10.9,5.4Hz,2H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H).HRMS(ESI):calcd for C26H30ClNO5S[M+Na]+526.1425,found 526.1426.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝12.782min,98.091％.
实施例6
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-5-甲基-4-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-6)的制备
Figure BDA0002808944060000071
本品由丙二酸二乙酯、2,4-己二酮、对甲基苯硫酚和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯制得，粗品的制备方法同实施例4，粗品经柱层析(DCM；MeOH＝20:1)得到白色固体55mg，产率62％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.64(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.63(s,2H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.26(s,3H),2.18(s,6H),1.93(s,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI):calcdfor C26H30ClNO5S[M+Na]+526.1425,found 526.1425.HPLC(80:20methanol:water with1‰TFA):tR＝14.702min,97.737％.
实施例7
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-5-异丁基-3-甲基-4-甲苯基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-7)的制备
Figure BDA0002808944060000072
本品由丙二酸二乙酯、6-甲基-2,4-庚二酮、对甲基苯硫酚和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯制得，粗品的制备方法同实施例4，粗品经柱层析(DCM；MeOH＝20:1)得到白色固体63mg，产率71％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),6.70(s,2H),4.51–4.33(m,2H),3.81(t,J＝5.1Hz,2H),2.82(d,J＝6.9Hz,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,6H),2.00(s,2H),1.77(s,1H),0.76(d,J＝6.3Hz,6H).HRMS(ESI):calcd for C28H34ClNO5S[M+NH4]+549.2184,found 549.2180.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝16.854min,97.336％.
实施例8
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-异丁基-5-甲基-4-甲苯基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-8)的制备
Figure BDA0002808944060000081
本品由丙二酸二乙酯、6-甲基-2,4-庚二酮、对甲基苯硫酚和5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯制得，粗品的制备方法同实施例4，粗品经柱层析(DCM；MeOH＝20:1)得到白色固体75mg，产率86％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.94(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(s,2H),4.42(t J＝6.7Hz,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(d,J＝7.3Hz,2H),2.33(s,3H),2.26(s,6H),2.24(s,3H),2.00–1.88(m,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,6H).HRMS(ESI):calcd for C28H34ClNO5S[M+NH4]+549.2184,found 549.2185.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝22.916min,96.785％.
实施例9
4-(苄基磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-9)
Figure BDA0002808944060000082
本品由苄硫醇、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:62％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(s,3H),7.12(d,J＝6.7Hz,2H),6.65(s,2H),4.45(s,2H),4.29(s,2H),3.93(s,2H),2.59(s,3H),2.39(s,6H),2.10(s,2H),2.02(s,3H).HRMS(ESI):calcd for C25H28ClNO5S[M+Na]+512.1275,found512.1266.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝9.794min,97.934％.
实施例10
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-4-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-10)
Figure BDA0002808944060000091
本品由2-巯基吡啶、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:57％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.64(d,J＝3.7Hz,1H),8.08(s,2H),7.63(s,1H),6.73(s,2H),4.42(s,2H),3.87(s,2H),2.53(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,6H),2.03(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C25H28ClNO3S[M+H]+477.1253,found477.1242.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝6.488min,98.051％.
实施例11
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-11)
Figure BDA0002808944060000092
本品由2-巯基噻吩、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:54％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.15(s,1H),6.73(s,2H),4.42(s,2H),3.87(s,2H),2.54(s,3H),2.44(s,3H),2.28(s,6H),2.03(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C22H24ClNO5S2[M+Na]+504.0682,found504.0686.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝8.641min,98.534％.
实施例12
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-4-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-12)
Figure BDA0002808944060000093
本品由1-萘硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:63％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.43–8.33(m,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),8.11–8.01(m,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),6.70(s,2H),4.44(t,J＝6.7Hz,2H),3.84(t,J＝5.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.27(s,6H),2.24(s,3H),2.10–1.99(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C28H28ClNO5S[M+Na]+548.1275,found 548.1266.HPLC(80:20methanol:waterwith 1‰TFA):tR＝13.955min,95.107％.
实施例13
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-(环己基磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-13)
Figure BDA0002808944060000101
本品由环己硫醇、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:57％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.61(s,2H),4.53(s,2H),3.87(s,2H),3.40(s,1H),2.61(d,J＝13.0Hz,6H),2.34(s,6H),2.18(s,2H),2.07–1.52(m,10H).HRMS(ESI):calcd for C24H32ClNO5S[M+Na]+504.1587,found 504.1580.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝9.162min,96.493％.
实施例14
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-(环戊基磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-14)
Figure BDA0002808944060000102
本品由环戊硫醇、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:53％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.61(s,2H),4.53(s,2H),3.87(s,2H),3.40(s,1H),2.61(d,J＝13.0Hz,6H),2.34(s,6H),2.18(s,2H),2.01–1.60(m,8H).HRMS(ESI):calcd for C23H30ClNO5S[M+NH4]+485.1877,found 485.1877.
实施例15
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((2,6-二甲基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-15)
Figure BDA0002808944060000111
本品由2,6-二甲基巯基苯酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:55％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(s,2H),4.54(t,J＝6.9Hz,2H),3.89(t,J＝5.4Hz,2H),2.60(s,6H),2.57(s,3H),2.36(s,6H),2.30(s,3H),2.23–2.14(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C26H30ClNO5S[M+Na]+526.1425,found 526.1423.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝15.329min,97.155％.
实施例16
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-16)
Figure BDA0002808944060000112
本品由3,5-二甲基巯基苯酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:58％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,2H),7.20(s,1H),6.63(s,2H),4.53(t,J＝7.0Hz,2H),3.91(t,J＝5.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),2.39(s,6H),2.36(s,6H),2.23–2.13(m,2H).HRMS(ESI):calcd forC26H30ClNO5S[M+Na]+526.1425,found 526.1425.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝15.590min,96.092％.
实施例17
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-乙基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-17)
Figure BDA0002808944060000121
本品由4-乙基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:62％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,2H),4.52(t,J＝7.0Hz,2H),3.96–3.84(m,2H),2.81–2.70(m,2H),2.69(d,J＝4.3Hz,3H),2.59(s,3H),2.37(d,J＝7.5Hz,6H),2.17(t,J＝6.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI):calcd for C26H30ClNO5S[M+Na]+526.1431,found 526.1424.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝15.275min,98.986％.
实施例18
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-异丙基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-18)
Figure BDA0002808944060000122
本品由对异丙基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:63％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),6.72(s,2H),4.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(d,J＝5.2Hz,2H),2.92(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,6H),2.01(s,2H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI):calcd for C27H32ClNO5S[M+Na]+540.1587,found 540.1577.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝20.331min,97.317％.
实施例19
4-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-19)
Figure BDA0002808944060000123
本品由4-叔丁基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:61％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(s,2H),4.31(s,2H),3.79(s,2H),2.47(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,6H),1.94(s,2H),1.17(s,9H).HRMS(ESI):calcd forC28H34ClNO5S[M+Na]+554.1744,found 554.1736.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝25.537min,95.823％.
实施例20
4-([1,1'-联苯]-4-基磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-20)
Figure BDA0002808944060000131
本品由4-苯基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),7.93–7.37(m,9H),6.74(s,2H),4.42(s,2H),3.88(s,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,6H),2.05(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.34(s),156.23(s),145.58(s),142.30(s),140.64(s),139.26(s),137.22(s),132.89(s),129.06(s),128.50(s),127.56(d,J＝18.9Hz),127.30(s),126.85(s),126.58(s),120.29(s),119.15(s),114.31(s),64.51(s),43.00(s),30.45(s),20.95(s),12.18(s),11.26(s).HRMS(ESI):calcd forC30H30ClNO5S[M+H]+552.1611,found 552.1603.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝2.076min,98.474％.
实施例21
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-21)
Figure BDA0002808944060000132
本品由对氟苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:68％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),7.76(d,J＝5.3Hz,1H),7.65(dd,J＝16.2,8.5Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,2H),4.32(t,J＝6.9Hz,2H),3.77(t,J＝4.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.27(s,3H),2.18(s,6H),1.94(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C24H25ClFNO5S[M+Na]+516.1024,found 516.1021.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝10.369min,95.484％.
实施例22
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-22)
Figure BDA0002808944060000141
本品由对氯苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:64％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(s,2H),4.42(t,J＝8.1Hz,2H),3.87(t,J＝4.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.36(s,3H),2.28(s,6H),2.04(s,2H).HRMS(ESI):calcdfor C24H25Cl2NO5S[M+Na]+532.0728,found 532.0726.HPLC(80:20methanol:water with1‰TFA):tR＝15.248min,95.159％.
实施例23
4-((4-溴苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-23)
Figure BDA0002808944060000142
本品由对溴苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:67％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),7.65(dd,J＝16.7,8.6Hz,4H),6.63(s,2H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),3.78(t,J＝5.0Hz,2H),2.43(d,J＝6.2Hz,3H),2.27(s,3H),2.18(s,6H),1.94(s,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ162.52(s),156.71(s),143.29(s),139.57(s),136.97(s),132.96(s),128.30(s),127.98(s),127.18(s),125.57(s),121.34(s),118.10(s),115.05(s),65.20(s),60.21(s),42.94(s),30.18(s),20.90(s),11.94(s),11.09(s).HRMS(ESI):calcd for C24H25BrClNO5S[M+Na]+578.0203,found 578.0198.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝16.322min,97.869％.
实施例24
4-((4-乙酰苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-24)
Figure BDA0002808944060000151
本品由4-乙酰基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:42％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.71(s,2H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.85(t,J＝5.9Hz,2H),2.59(s,3H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),2.25(s,6H),2.01(s,2H).13CNMR(75MHz,DMSO)δ197.73(s),162.57(s),156.74(s),139.28(s),137.99(s),137.00(s),129.13(s),125.34(d,J＝37.2Hz),121.06(s),115.06(s),65.13(s),42.77(s),30.37(s),27.29(s),20.89(s),11.57(s),10.56(s).HRMS(ESI):calcd for C26H28ClNO6S[M+Na]+540.1218,found 540.1217.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝7.502min,97.428％.
实施例25
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-25)
Figure BDA0002808944060000152
本品由4-甲氧基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:56％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(s,2H),4.40(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(t,J＝4.3Hz,2H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),2.28(s,6H),2.02(s,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ162.72(d,J＝19.1Hz),156.72(s),138.83(s),136.97(s),135.89(s),128.49(s),127.77(s),125.56(s),120.99(s),119.55(s),115.01(d,J＝7.5Hz),65.20(s),56.11(s),42.82(s),30.26(s),20.88(s),11.95(s),11.03(s).HRMS(ESI):calcd for C25H28ClNO6S[M+Na]+528.1218,found 528.1221.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝9.522min,95.393％.
实施例26
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-26)
Figure BDA0002808944060000161
本品由4-硝基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:63％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(s,2H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.18(s,6H),1.95(s,2H).HRMS(ESI):calcdfor C24H25ClN2O7S[M-H]+519.0998,found 519.0990.HPLC(80:20methanol:water with1‰TFA):tR＝10.447min,95.757％.
实施例27
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-乙氧基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-27)
Figure BDA0002808944060000162
本品由4-乙氧基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:58％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(s,2H),4.40(t,J＝6.3Hz,2H),4.08(dd,J＝13.6,6.7Hz,2H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C26H30ClNO6S[M+Na]+542.1380,found 542.1373.
实施例28
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-4-((4-苯氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-28)
Figure BDA0002808944060000163
本品由4-苯氧基硫代苯酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:65％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(dd,J＝15.6,8.3Hz,4H),6.63(s,2H),4.53(t,J＝6.6Hz,2H),3.91(t,J＝5.0Hz,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.36(s,6H),2.24–2.12(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C30H30ClNO6S[M+NH4]+585.1821,found 585.1819.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝22.460min,96.239％.
实施例29
4-((4-苯甲酰基苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-29)
Figure BDA0002808944060000171
本品由4-苯甲酰基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:56％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.85–7.79(m,2H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),6.63(s,2H),4.55(t,J＝6.9Hz,2H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),2.71(s,3H),2.61(s,3H),2.35(s,6H),2.19(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C31H30ClNO6S[M+NH4]+597.1821,found 597.1815.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝15.325min,95.339％.
实施例30
4-((3-乙酰基苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-30)
Figure BDA0002808944060000172
本品由1-(3-巯基苯基)乙酮、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:54％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),8.25(d,J＝12.4Hz,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),6.75(s,2H),4.45(t,J＝6.2Hz,2H),3.90(t,J＝4.5Hz,2H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),2.42(s,3H),2.30(s,6H),2.07(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C26H28ClNO6S[M+NH4]+535.1664,found 535.1660.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝7.762min,95.784％.
实施例31
4-((2-乙酰基苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-31)
Figure BDA0002808944060000181
本品由1-(2-巯基苯基)乙酮、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:59％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),7.67(dd,J＝47.1,19.2Hz,4H),6.77(s,2H),4.44(s,2H),3.92(s,2H),2.45(s,6H),2.25(d,J＝15.6Hz,9H),2.06(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C26H28ClNO6S[M+NH4]+535.1664,found 535.1661.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝23.096min,97.237％.
实施例32
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-32)
Figure BDA0002808944060000182
本品由3-甲氧基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:67％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),7.55–7.45(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.16(m,2H),6.77(s,2H),4.42(s,2H),3.90(d,J＝11.5Hz,2H),3.80(s,3H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,6H),2.04(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C25H28ClNO6S[M+NH4]+523.1664,found 523.1663.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝35.646min,97.083％.
实施例33
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-33)
Figure BDA0002808944060000191
本品由2-乙氧基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:34％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.67–7.55(m,1H),7.13(d,J＝5.1Hz,2H),6.73(s,2H),4.44(s,2H),3.90(s,2H),3.72(s,3H),2.52(s,3H),2.26(d,J＝8.3Hz,9H),2.04(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C25H28ClNO6S[M+NH4]+523.1664,found 523.1667.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝7.366min,95.109％.
实施例34
4-((4-氨基苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-34)
Figure BDA0002808944060000192
本品由4-氨基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:47％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(d,J＝5.1Hz,2H),6.58(d,J＝8.7Hz,2H),6.03(s,2H),4.39(t,J＝6.9Hz,2H),3.87(t,J＝5.7Hz,2H),2.51(s,3H),2.35(s,3H),2.28(s,6H),2.01(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C24H27ClN2O5S[M+Na]+513.1221,found513.1225.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝5.130min,95.033％.
实施例35
4-((4-羧基苯基)磺酰基)-1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-35)
Figure BDA0002808944060000201
本品由4-巯基苯甲酸、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:65％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.76(s,2H),4.45(s,2H),3.89(s,2H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),2.30(s,6H),2.07(s,2H).HRMS(ESI):calcd for C25H26ClNO7S[M+NH4]+537.1457,found 537.1461.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝6.632min,97.747％.
实施例36
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((4-羟基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-36)
Figure BDA0002808944060000202
本品由4-羟基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:76％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),10.51(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(s,2H),4.43(t,J＝6.7Hz,2H),3.89(t,J＝5.5Hz,2H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),2.31(s,6H),2.05(dt,J＝13.0,6.6Hz,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ162.64(s),161.74(s),156.74(s),138.59(s),136.98(s),134.22(s),128.69(s),127.70(s),125.56(s),120.94(s),119.94(s),116.16(s),115.07(s),65.23(s),42.76(s),30.29(s),20.89(s),11.96(s),11.02(s).HRMS(ESI):calcd for C24H26ClNO6S[M+NH4]+509.1508,found 509.1507.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝14.949min,95.270％.
实施例37
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((3-羟苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-37)
Figure BDA0002808944060000211
本品由3-羟基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:37％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),10.18(s,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝9.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,2H),4.44(s,2H),3.91(s,2H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),2.31(s,6H),2.05(dd,J＝12.3,6.3Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C24H26ClNO6S[M+NH4]+509.1508,found509.1507.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝6.465min,97.143％.
实施例38
1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-((2-羟基苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(DDO-38)
Figure BDA0002808944060000212
本品由2-羟基苯硫酚、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯按照实施例1的方法制备，产率:56％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,2H),4.55(t,J＝7.0Hz,2H),3.90(t,J＝5.4Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(s,3H),2.37(s,6H),2.20(dt,J＝12.1,5.9Hz,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ162.73(s),158.73(s),156.73(s),156.22(s),140.24(s),139.05(s),136.98(s),135.05(s),129.23(s),128.71(d,J＝20.7Hz),125.55(s),120.18(s),118.89(s),117.80(s),115.12(s),112.59(s),65.17(s),42.58(s),21.50(s),20.91(s),11.91(s),11.26(s).HRMS(ESI):calcd for C24H26ClNO6S[M+NH4]+509.1508,found 509.1505.HPLC(80:20methanol:water with 1‰TFA):tR＝6.325min,99.161％.
二、药理实验
2.1采用荧光偏正的方法(FP实验)测试化合物对Mcl-1、Bcl-2、Bfl-1的抑制活性
Mcl-1抑制活性测试方法：测试使用384孔黑板(型号为Corning#3575)，测试终体积选择60μL，所测试化合物和荧光探针GR16-NH2-FITC溶于DMSO(10mmol母液)中备用。将化合物用assay buffer(20mM Tris,150mM NaCl,3mM DTT,pH 7.5)倍比稀释12个浓度梯度，每个孔板加入20μL稀释好的化合物，再依次加入20μL assay buffer稀释好的5nM GR16-NH2-FITC和5nM蛋白。每个化合物浓度设定两个附孔，每次实验设置空白对照(20μL GR16-NH2-FITC+40μL assaybuffer，记为Pmin)和阴性对照(20μL GR16-NH2-FITC+20μL蛋白+20μL assay buffer，记为Pmax)。之后在4℃摇床上震摇孵育30min，用Synergy读板器扫板，激发波长设置为485nm，发射波长设置为535nm，测试孔读数记为Ptest。
抑制率计算公式为：抑制率(％)＝[1-(Ptest-Pmin)/(Pmax-Pmin)]×100％，采用GraphpadPrism 6.0软件计算IC50。
Bcl-2抑制活性的测试方法：测试使用384孔黑板(型号为Corning#3575)，测试终体积选择60μL，所测试化合物和荧光探针FAM-Bid溶于DMSO(10mmol母液)中备用。将化合物用assay buffer(55mM Hepes,274mM NaCl,1.48mM Na2HPO4,pH＝7)稀释为20μM，每个孔板加入20μL稀释好的化合物，再依次加入20μL assay buffer稀释好的2nM/LFAM-Bid和60nM/L蛋白。每个化合物浓度设定两个附孔，每次实验设置空白对照(20μLFAM-Bid+40μL assaybuffer，记为Pmin)和阴性对照(20μLFAM-Bid+20μL蛋白+20μL assay buffer，记为Pmax)。之后在4℃摇床上震摇孵育30min，用Synergy读板器扫板，激发波长设置为485nm，发射波长设置为535nm，测试孔读数记为Ptest。
抑制率计算公式为：抑制率(％)＝[1-(Ptest-Pmin)/(Pmax-Pmin)]×100％。
Bfl-1抑制活性的测试方法：测试使用384孔黑板(型号为Corning#3575)，测试终体积选择60μL，所测试化合物和荧光探针FITC-Bid溶于DMSO(10mmol母液)中备用。将化合物用assay buffer(55mM Hepes,274mM NaCl,1.48mMNa2HPO4,pH＝7)稀释为20μM，每个孔板加入20μL稀释好的化合物，再依次加入20μL assay buffer稀释好的1nM/LFITC-Bid和40nM/L蛋白。每个化合物浓度设定两个附孔，每次实验设置空白对照(20μLFITC-Bid+40μLassay buffer，记为Pmin)和阴性对照(20μLFITC-Bid+20μL蛋白+20μL assay buffer，记为Pmax)。之后在4℃摇床上震摇孵育30min，用Synergy读板器扫板，激发波长设置为485nm，发射波长设置为535nm，测试孔读数记为Ptest。
抑制率计算公式为：抑制率(％)＝[1-(Ptest-Pmin)/(Pmax-Pmin)]×100％。
2.2对肿瘤细胞的抗增殖实验(MTT实验)
测试本发明所述化合物对人类多发性骨髓瘤细胞株H929的抗增殖活性。实验方法为：选用H929肿瘤细胞，将细胞接种于96孔平板中(每孔约有4000个细胞)，于37℃，5％CO2条件下孵育24小时后，将不同浓度的化合物加入至细胞中，再培养72小时后，各小孔中分别加入20μl MTT的PBS溶液(浓度为5mg/ml)，于37℃孵育4小时，除去MTT和培养基，每个小孔中分别加入150μLDMSO，于490nm下检测(采用Thermo Multiskan Spectrum读板器)，测试结果Graphpad Prism6分析。
三、实验结果
3.1FP实验
FP实验结果表明所有化合物均具有Mcl-1抑制活性，其中部分化合物具有低微摩尔级抑制活性，结果见表1。
表1化合物的Mcl-1抑制活性结果
Figure BDA0002808944060000231
3.2MTT实验
在体外的细胞毒活性评价中，部分化合物对Mcl-1抑制剂敏感性肿瘤细胞株H929表现出了良好的抗肿瘤细胞生长的能力，对Mcl-1抑制剂不敏感的细胞株K562活性较差。实验结果见表2。
表2 DDO-11、DDO-17、DDO-23、DDO-24、DDO-25、DDO-38的抗细胞增殖活性
Figure BDA0002808944060000241
本发明提供的3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物具有较好的Mcl-1抑制活性，对Bcl-2抗凋亡蛋白家族的其他亚型Bcl-2、Bcl-xL和Bfl-1具有良好的选择性。此外，该类化合物对Mcl-1抑制剂敏感性肿瘤细胞株H929表现出了良好的抗肿瘤细胞生长的能力。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (6)

1.一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物，其特征在于，具有如下的化学结构：
Figure FDA0003640006240000011
其中，R1为H、甲基、乙基、异丙基中的任一种；
R2为H、甲基、乙基、异丙基中的任一种；
R3为苄基、3-噻吩基、1-萘基、2-吡啶基、环戊基、环己基、-Ar中的任一种，其中Ar为4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-联苯、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、2-乙酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苯甲酰及苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-羧基苯基、不同位置单羟基取代的苯基。
2.权利要求1所述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1和R2为甲基，R3的定义同权利要求1，合成路线如下：
Figure FDA0003640006240000012
不同种类的巯基化合物原料，在三乙胺的作用下形成活性中间体，与原料I-1反应生成不同的硫醚中间体I-2；原料I-3和I-4在乙腈中，以碳酸钾为缚酸剂，进行亲核取代反应得到中间体I-5；以碳酸铯为碱，I-2和I-5进行亲核取代反应得到中间体I-6，I-6经m-CPBA氧化生成I-7，I-7在NaOH作用下水解生成不同的目标产物。
3.权利要求1所述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1为H，R2为H或者甲基，R3为4-甲基苯基，合成路线如下：
Figure FDA0003640006240000021
甲基取代或无取代的原料II-1与异腈酸甲酯在碳酸银的催化作用下，回流得到中间体II-2；碳酸铯作为碱，II-2与中间体I-5反应得到中间体II-3，II-3水解得到目标产物。
4.权利要求1所述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1和R2为甲基、乙基或异丁基，R3为4-甲基苯基，合成路线如下：
Figure FDA0003640006240000022
原料丙二酸二乙酯在亚硝酸钠、醋酸作用下生成肟中间体III-2，III-2与不同的2,4-二羰基化合物，在锌粉、醋酸钠的条件下，回流得到吡咯中间体III-3，III-3与对甲基苯硫酚反应得到III-6，再经亲核取代反应，氧化，水解得到目标物。
5.权利要求1所述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物用于制备Mcl-1抑制剂的用途。
6.权利要求1所述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物在制备治疗对Mcl-1抑制剂敏感的肿瘤的药物方面的应用。
CN202011379306.4A 2020-11-30 2020-11-30 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途 Active CN112321477B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011379306.4A CN112321477B (zh) 2020-11-30 2020-11-30 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途
PCT/CN2021/126883 WO2022111202A1 (zh) 2020-11-30 2021-10-28 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011379306.4A CN112321477B (zh) 2020-11-30 2020-11-30 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112321477A CN112321477A (zh) 2021-02-05
CN112321477B true CN112321477B (zh) 2022-07-12

Family

ID=74308352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011379306.4A Active CN112321477B (zh) 2020-11-30 2020-11-30 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN112321477B (zh)
WO (1) WO2022111202A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112321477B (zh) * 2020-11-30 2022-07-12 中国药科大学 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途
CN113816889B (zh) * 2021-10-11 2023-08-22 中国药科大学 一类4-磺酰亚胺-1H-吡咯类Mcl-1抑制剂及其抗肿瘤医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017011323A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
CN106478606B (zh) * 2016-09-21 2019-05-10 沈阳药科大学 N-取代吲哚类衍生物及其应用
US11760752B2 (en) * 2019-03-21 2023-09-19 University Of Maryland, Baltimore Carboxylic acid, acyl sulfonamide and acyl sulfamide-derivatized bicyclic aza-heteroaromatics as selective Mcl-1 inhibitors and as dual Mcl-1/Bcl-2 inhibitors
CN111320575B (zh) * 2020-04-08 2022-04-05 浙江大学 吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用
CN112321477B (zh) * 2020-11-30 2022-07-12 中国药科大学 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022111202A1 (zh) 2022-06-02
CN112321477A (zh) 2021-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112321477B (zh) 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途
MXPA04005864A (es) Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
JP7339677B2 (ja) フルオロスルホニル含有化合物、その中間体、製造方法および使用
Al-Bogami et al. Divergent reaction pathways for one-pot, three-component synthesis of novel 4H-pyrano [3, 2-h] quinolines under ultrasound irradiation
CA2404439A1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
JP2004269496A (ja) ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用
CN111087344A (zh) 含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法
WO1998003272A1 (fr) Procedes pour la preparation de composes de 4-amino-5-chloro-6-(1-fluoroethyle)pyrimidine
Chang et al. MeONH2· HCl-Mediated α-Methylenation/Conjugate Addition of α-Sulfonyl o-Hydroxyacetophenones with Methyl Sulfoxides: Route to 3-Sulfonylchroman-4-ones
JPS62238236A (ja) アルコキシサリチル酸誘導体の製造方法
CN111592509B (zh) 一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法
CN113683658B (zh) 一种修饰蛋白质组氨酸残基的方法
JP6695908B2 (ja) ベンズアミド化合物の製造方法
EP1537074B1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2006312801A1 (en) Styrylsulfonamides, their manufacture and use as pharmaceutical agents
Khder et al. Synthesis of some heterocyclic compounds derived from Ortho-Carboxybenzaldehyde
Chanda et al. A facile one‐pot synthesis of novel substituted 1, 2, 3, 4‐tetrahydropyrimidine, part 2: Synthesis of 1‐(aralkyl/aryl)‐3‐(alkyl/aralkyl/aryl)‐5‐aroyl‐1, 2, 3, 4‐tetrahydropyrimidines
An et al. Efficient formation of C–S bond using heterocyclic thiones and arynes
Rad et al. Highly efficient one-pot synthesis of N-acylsulfonamides using cyanuric chloride at room temperature
CN111362973A (zh) 一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法
CA2163601C (fr) Derives d'acide 2-aminobenzenesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzenesulfonyle
WO2004113258A1 (ja) 炭素−炭素結合生成反応
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
CN106146417B (zh) 一种利用醛亚硫酸氢钠加合物制备4-芳基-nh-1,2,3-三唑的方法
Katritzky et al. The preparation of N-acylbenzotriazoles from aldehydes

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant