CN111320575B - 吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111320575B CN111320575B CN202010269555.1A CN202010269555A CN111320575B CN 111320575 B CN111320575 B CN 111320575B CN 202010269555 A CN202010269555 A CN 202010269555A CN 111320575 B CN111320575 B CN 111320575B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridine
- reaction
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002946 anti-pancreatic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 174
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 136
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 106
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 66
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 66
- -1 boronic acid compound Chemical class 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 22
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 101100153172 Pisum sativum TIC32 gene Proteins 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Br HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101001139230 Rattus norvegicus Glycine N-acyltransferase-like protein Keg1 Proteins 0.000 claims 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 abstract description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 56
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 44
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 36
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 29
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 29
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 13
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 13
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWQWWUXRGIIBAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxyanilino)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 KWQWWUXRGIIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 8
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 8
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1O YDMRDHQUQIVWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-phenylborane Natural products OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- WXSQITFJYJPLKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopyridin-2-yl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=C(C#N)C=C1)F WXSQITFJYJPLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWZBZURQPMNECW-UHFFFAOYSA-N N-(2-bromopyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COc1ccc(cc1)S(=O)(=O)Nc1cccnc1Br UWZBZURQPMNECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREWSCMOGIXMDQ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=CC(B(O)O)=C1OC VREWSCMOGIXMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=C(B(O)O)C(OC)=C1 SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZLFNQLIKOGDR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=C(OC)C(B(O)O)=C1 QOZLFNQLIKOGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1B(O)O BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULQUTYJXDLRFL-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC(B(O)O)=CC(OC)=C1OC RULQUTYJXDLRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIURRYWQBBCCK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC(OC)=CC(B(O)O)=C1 XUIURRYWQBBCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CC(O)=C1 WFWQWTPAPNEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical group COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical group C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-iodo-2-(trifluoromethyl)propane Chemical group FC(F)(F)C(I)(C(F)(F)F)C(F)(F)F WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical group C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical group COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical group ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEURHPYOCPOFIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=C(C=C1)C#N)F LEURHPYOCPOFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical group ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBFPSUGPLTZAP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-(2-phenylpyridin-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PPBFPSUGPLTZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHNXBVAXEBETLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(2-methoxyphenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=C(C=CC=C1)OC OHNXBVAXEBETLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWYWPGIMAZXEN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC AFWYWPGIMAZXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QREKCEZKMZAIRB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(3-methoxyphenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=CC=C1)OC QREKCEZKMZAIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMMKTFJOCBYDG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(3-nitrophenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] KPMMKTFJOCBYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELKURKWJZIAJM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(4-methoxyphenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC=C(C=C1)OC PELKURKWJZIAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQXXMWUZOTMLL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-(4-nitrophenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C(=NC=CC=1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] UAQXXMWUZOTMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEMMVKKDPTCNZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=C(N=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F DAEMMVKKDPTCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- AYFZCONLWRLNGH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C=CC=C1OC)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC AYFZCONLWRLNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTUMKZOHOUTDN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=C(N=CC=C2)C3=C(C=C(C=C3)OC)OC QKTUMKZOHOUTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYXBBYPQOXMHZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)OC)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC JWYXBBYPQOXMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBNRKUOEBEEHW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC YWBNRKUOEBEEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXKUFRPVQOCFF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-hydroxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC YHXKUFRPVQOCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSLCNYLVXWHLT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC NBSLCNYLVXWHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKQWHAHXGJSYHD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)OC)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC DKQWHAHXGJSYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJJGICPOZQVFJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-aminophenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC LCJJGICPOZQVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOSTPPIXMXRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-cyanophenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC ZSOSTPPIXMXRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKBUEVXCWIGGS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-hydroxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC YBKBUEVXCWIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTQHVXWBZTJJH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-aminophenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC RZTQHVXWBZTJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFIGYUBEJPUGL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)F WUFIGYUBEJPUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHSZEHYMHPIMC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)F LRHSZEHYMHPIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZVRGFEKJSFSU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)F GVZVRGFEKJSFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXYXJBABDFVFM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)F LQXYXJBABDFVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGOVAEUELBDFNJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)F CGOVAEUELBDFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZBCZKZBKCZBX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyano-3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)F NPZBCZKZBKCZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYLVMLALGIJCG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-cyanophenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC YQYLVMLALGIJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHGAYRPXHNENT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyphenyl)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC WAHGAYRPXHNENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- IBTBRGCHEVGBMP-UHFFFAOYSA-N OB(C1=C(C2OCOC2)C=CC=C1)O Chemical compound OB(C1=C(C2OCOC2)C=CC=C1)O IBTBRGCHEVGBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SIBXNUKKFPFSLH-UHFFFAOYSA-N [2-(furan-3-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C1=COC=C1 SIBXNUKKFPFSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical group ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N fijianolide B Natural products CC1CC(=C)CC(O)C2OC2CC(OC(=O)C=C/CC3OC(C)(CC=C3)C1)C(O)C=CC4CC(=CCO4)C IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N laulimalide Chemical compound C(/[C@H](O)[C@H]1OC(=O)\C=C/C[C@@H]2C=CC[C@H](O2)C[C@H](CC(=C)C[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]2C1)C)=C\[C@@H]1CC(C)=CCO1 MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000026232 mitotic prophase Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SRAIVTRLOMDPOI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2h-triazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=NNN=C1C1=CC=CC=C1 SRAIVTRLOMDPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical group C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012985 polymerization agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吡啶‑2‑芳基‑3‑磺酰胺类化合物及其合成方法和制备抗肿瘤药物或微管蛋白聚合抑制剂应用。本发明吡啶‑2‑芳基‑3‑磺酰胺类化合物具有结构通式(I)，X,Y,Z取自C或者N原子，R1表示单取代或多取代的基团；R2表示单取代或多取代的基团；R3表示氢或不同C1‑5烷氧基取代的苯磺酰基。吡啶‑2‑芳基‑3‑磺酰胺类化合物在制备药物中的应用，将其作为活性成分用于制备抗肿瘤药物或微管蛋白聚合抑制剂。抗肿瘤药物为抗结肠癌、抗乳腺癌、抗肝癌、抗肺癌、抗胃癌或抗胰腺癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及微管蛋白聚合抑制剂技术领域，具体涉及吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和制备抗肿瘤药物或微管蛋白聚合抑制剂应用。
背景技术
微管作为真核细胞的重要组分，参与细胞骨架的构建，在维持细胞形态、信号传导、物质输送和细胞分裂等环节中发挥重要的作用。微管主要由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体装配而成，装配后呈中空管状。此外，γ-微管蛋白虽然不是微管的组分，但参与微管的组装。微管具有一定的动力学特征，包括聚合和解聚过程。微管在有丝分裂前期聚合成纺锤体，能够牵引染色体移向细胞两极进入两个子细胞，完成细胞增殖。由于微管在细胞有丝分裂中起到关键性的作用，因此，使其在抗肿瘤药物研究中成为一个非常重要的靶点。
当前，微管蛋白抑制剂主要分为两大类，一类是促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂，如临床上常用的紫杉醇；另一类是抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂，如临床上常用的长春碱和长春新碱。微管蛋白作用位点主要包括4个：紫杉醇位点、长春碱位点、秋水仙碱位点和Laulimalide位点。由于紫杉醇位点和长春碱位点已经有抗肿瘤药物，如紫杉醇和长春新碱，它们是临床上常用的抗肿瘤药物，但肿瘤患者服用一段时间后会出现耐药的情况，且具有一定的毒副作用。另外，秋水仙碱虽然可以很好的结合在微管蛋白的秋水仙碱位点上，但其结构毒性大，导致其难以成药，因此研究人员把关注重点放在了作用于秋水仙碱位点的微管蛋白解聚剂的研发，如雅培公司研发的ABT-751，已经进入临床II期，但有报道表明ABT-751存在一定的神经毒性，并未见其临床III期试验的推进。考虑到当前仍然未有作用于秋水仙碱位点的微管蛋白解聚剂上市，因此开发新型微管蛋白解聚剂意义重大。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物。本发明的另一个目是提供一类新型吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物的合成方法。本发明的再一个目的是探索所述化合物的作用靶点，已经被证明是微管蛋白解聚剂，可作为进一步开发的候选或先导化合物，制备新的抗肿瘤药物。
本发明所合成的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物具有如下的结构通式(I)：
其中：X,Y,Z取自C或者N原子，R1表示单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、C1-5烷氧基、卤素(氟、氯、溴)、氰基、羟基、氨基、硝基、苄氧基、三氟甲基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、二苯并[b,d]呋喃-4-基；R2表示单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、萘基、卤素(氟、氯、溴)；R3表示氢或不同C1-5烷氧基取代的苯磺酰基。
更优选的是，上述式(I)中，X,Y,Z取自C或者N原子，R1表示单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、甲氧基、氟、氰基、羟基、氨基、硝基、苄氧基、三氟甲基、苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基、二苯并[b,d]呋喃-4-基；R2表示单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、萘基、氯、溴；R3表示氢或甲氧基取代的苯磺酰基。
本发明合成了以下一些代表性的化合物(具体为HP1-HP40)：
该类化合物体外抗肿瘤活性试验表明其对多种不同的肿瘤细胞包括PRF-PLC-5、HCC-LM3、BT474、SK-BR-3、RKO、SW620、SW480、A549、H460、PanC-1、SGC-7901等均具有较强的抑制活性，同时对微管蛋白聚合具有强烈的抑制活性。化合物(HP20)对其中10种肿瘤细胞系的活性与临床II期抗肿瘤微管蛋白聚合抑制剂ABT-751相比，与之相当或更优。化合物(HP32)对其中3种肿瘤细胞系(RKO、PanC-1和BT474)的抑制活性优于ABT-751，且对其他4种肿瘤细胞系(HCC-LM3、SK-BR-3、SW620和SGC-7901)也具有较好的抑制活性。本发明发现的活性化合物可作为进一步开发的候选或先导化合物，制备新的抗肿瘤药物。
本发明合成路线如下所示：
一种吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：
a)2-溴-3-氨基吡啶与式3的硼酸化合物反应，得到式1的中间体化合物；
b)式1的中间体化合物与式4的化合物反应，生成式I结构的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物；
其中，式3、式1中的R1与式I结构中的R1具有相同含义，式4中的R2与式I结构中的R2具有相同含义；
或者，
A)2-溴-3-氨基吡啶与式4的化合物反应，得到式2的中间体化合物；
B)式2的中间体化合物与)2-溴-3-氨基吡啶反应，生成式I结构的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物；
其中，式3中的R1与式I结构中的R1具有相同含义，式4、式2中的R2与式I结构中的R2具有相同含义。
步骤a)中，所述的反应采用碳酸钾和Pd(PPh3)4作为催化剂。所述的反应在氮气保护下进行。所述的反应的温度为80～120℃。所述的反应的溶剂采用甲苯和水的混合溶剂。
步骤b)中，所述的反应采用4-二甲氨基吡啶和吡啶的反应体系。所述的反应的温度为60～70℃。所述的反应的溶剂采用二氯甲烷。
步骤A)中，所述的反应采用4-二甲氨基吡啶和吡啶的反应体系。所述的反应的温度为60～70℃。所述的反应的溶剂采用二氯甲烷。
步骤B)中，所述的反应采用碳酸钾和Pd(PPh3)4作为催化剂。所述的反应在氮气保护下进行。所述的反应的温度为80～120℃。所述的反应的溶剂采用甲苯和水的混合溶剂。
吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物在制备药物中的应用，将其作为活性成分用于制备抗肿瘤药物或微管蛋白聚合抑制剂。所述抗肿瘤药物为抗结肠癌、抗乳腺癌、抗肝癌、抗肺癌、抗胃癌或抗胰腺癌的药物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
该类化合物体外抗肿瘤活性试验表明其对多种不同的肿瘤细胞包括PRF-PLC-5、HCC-LM3、BT474、SK-BR-3、RKO、SW620、SW480、A549、H460、PanC-1、SGC-7901等均具有较强的抑制活性，同时对微管蛋白聚合过程具有强烈的抑制活性。化合物(HP20)对其中10种肿瘤细胞系的抑制活性与临床II期抗肿瘤微管蛋白抑制剂ABT-751相比，与之相当。化合物(HP32)对其中3种肿瘤细胞系(RKO、PanC-1和BT474)的抑制活性优于ABT-751，且对其他4种肿瘤细胞系(HCC-LM3、SK-BR-3、SW620和SGC-7901)也具有较好的抑制活性。本发明发现的活性化合物可作为进一步开发的候选或先导化合物，制备新的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为10μM浓度下，不同化合物对Tubulin聚合抑制活性图，其中，1-Paclitaxel(紫杉醇)、2-Control(DMSO)，3-ABT-751，4-HP32。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
实施例1代表性化合物HP1的制备：
1、中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成(步骤a)：称取2-溴-3-氨基吡啶(1,500mg)与2-甲氧基苯硼酸(483mg,1.1eq)溶解于甲苯/水混合溶剂(2/1,v/v)中，加入碳酸钾(1.6g,4eq)和Pd(PPh3)4(167mg,0.05eq)作为催化剂，反应瓶在80℃和氮气氛围下，搅拌反应8小时后结束反应。减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯/水萃取3次，取乙酸乙酯层，旋干，硅胶色谱柱层析纯化可得中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基(310mg,产率60％)。
2、终产物HP1的合成(步骤b)：称取中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基(100mg)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，61mg,1eq)溶解于二氯甲烷中，加入1ml吡啶，另取4-甲氧基苯磺酰氯(103mg,1eq)溶于含少量二氯甲烷的EP管中，用移液枪移取EP管中的溶液缓慢滴加至混合体系中，转移到60℃油浴锅中，搅拌回流6h。反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，用乙酸乙酯/水萃取3次，取乙酸乙酯层，旋干，硅胶色谱柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂)可得终产物HP1(120mg,产率66％)。
化合物(HP1)：4-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。白色固体。熔点：130.1-130.8℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(1H,dd),8.00(1H,dd),7.36-7.26(2H,m),7.16-7.12(2H,m),6.96(1H,d),6.86(1H,dd),6.74(1H,dd),6.62-6.58(2H,m),3.85(3H,s),3.80(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H18N2O4S(M+H)+371.1060,found371.1056.
实施例2代表性化合物HP2的制备：
1、中间体2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，产率70％。
2、终产物HP2的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率65％。
化合物(HP2)：4-甲氧基-N-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。白色固体。熔点：132.3-133.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.73(1H,s),8.48(1H,dd),7.54(1H,dd),7.47(2H,d),7.34-7.24(2H,m),7.07-7.00(3H,m),6.96(2H,d),3.81(3H,s),3.76(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.forC19H18N2O4S(M+H)+371.1060,found 371.1056.
实施例3代表性化合物HP3的制备：
1、中间体2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成4-甲氧基苯硼酸，产率75％。
2、终产物HP3的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率60％。
化合物(HP3)：4-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。淡黄色固体。熔点：166.8-167.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(1H,dd),8.01(1H,dd),7.53(2H,d),7.23(1H,dd),7.04(2H,d),6.91(2H,d),6.86(2H,d),3.85(3H,s),3.84(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H18N2O4S(M+H)+371.1060,found 371.1058.
实施例4代表性化合物HP4的制备：
1、中间体2-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成2,3-二甲氧基苯硼酸，产率55％。
2、终产物HP4的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率63％。
化合物(HP4)：N-(2-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：106.8-107.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(1H,s),8.42(1H,dd),7.63(1H,dd),7.42(2H,d),7.36(1H,dd),7.08(1H,dd),6.98(1H,t),6.93(2H,d'),6.41(1H,dd),3.85(3H,s),3.80(3H),3.50(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C20H20N2O5S(M+H)+401.1166,found 401.1174.实施例5代表性化合物HP5的制备：
1、中间体2-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成2,4-二甲氧基苯硼酸，产率50％。
2、终产物HP5的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率59％。
化合物(HP5)：N-(2-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。淡黄液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(1H,s),8.38(1H,dd),7.60(1H,dd),7.40(2H,d),7.30(1H,dd),6.92(2H,d),6.72(1H,d),6.58(1H,d),6.45(1H,dd),3.82(3H,s),3.81(3H,s),3.34(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C20H20N2O5S(M+H)+401.1166,found 401.1168.
实施例6代表性化合物HP6的制备：
1、中间体2-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成2,5-二甲氧基苯硼酸，产率52％。
2、终产物HP6的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率54％。
化合物(HP6)：N-(2-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：110.1-110.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(1H,s),8.44(1H,dd),7.66(1H,dd),7.38(1H,dd),7.29(2H,d),7.01-6.92(2H,m),6.86(2H,d),6.28(1H,d),3.79(3H,s),3.69(3H,s),3.64(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C20H20N2O5S(M+H)+401.1166,found401.1172.
实施例7代表性化合物HP7的制备：
1、中间体2-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成2,6-二甲氧基苯硼酸，且反应温度调整为85℃，产率48％。
2、终产物HP7的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率48％。
化合物(HP7)：N-(2-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：145.0-145.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.77(1H,s),8.27(1H,dd),7.63(2H,d),7.60(1H,dd),7.35(1H,t),7.22(1H,dd),7.02(2H,d),6.67(2H,d),3.81(3H,s),3.55(6H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.forC20H20N2O5S(M+H)+401.1166,found 401.1164.
实施例8代表性化合物HP8的制备：
1、中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3,4-二甲氧基苯硼酸，产率53％。
2、终产物HP8的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率52％。
化合物(HP8)：N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：161.8-162.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.72(1H,s),8.46(1H,dd),7.46(2H,d),7.43(1H,dd),7.27(1H,dd),7.14(1H,dd),7.09(1H,s),6.95-6.91(3H,m),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.73(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C20H20N2O5S(M+H)+401.1166,found 401.1163.
实施例9代表性化合物HP9的制备：
1、中间体2-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3,5-二甲氧基苯硼酸，产率59％。
2、终产物HP9的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率61％。
化合物(HP9)：N-(2-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：148.3-149.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.73(1H,s),8.47(1H,dd),7.49(1H,dd),7.46(2H,d),7.33(1H,dd),6.95(2H,d),6.92(2H,d),6.49(1H,t),3.81(3H,s),3.74(6H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.forC20H20N2O5S(M+H)+401.1166,found 401.1171.
实施例10代表性化合物HP10的制备：
1、中间体2-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3,4,5-三甲氧基苯硼酸，产率79％。
2、终产物HP10的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率58％。
化合物(HP10)：4-甲氧基-N-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：143.6-144.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.79(1H,s),8.48(1H,dd),7.49(1H,dd),7.46(2H,d),7.33(1H,dd),6.94(2H,d),6.80(2H,s),3.80(3H,s),3.76(6H,s),3.72(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C21H22N2O6S(M+H)+431.1271,found 431.1268.
实施例11代表性化合物HP11的制备：
1、中间体N-(2-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-溴-3-氨基吡啶，产率66％。
2、终产物HP11的合成(步骤c)：称取中间体N-(2-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg)、2-羟基苯硼酸(88mg,1.1eq)、四三苯基膦钯(33mg,0.05eq)和碳酸钾(120mg,1.5eq)，溶解于四氢呋喃/水(2/1,v/v)混合体系中，反应瓶置于70℃油浴中搅拌回流5h。反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，用乙酸乙酯/水萃取3次，取乙酸乙酯层，旋干，硅胶色谱柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚混合溶剂)可得终产物HP11(102mg,产率49％)。
化合物(HP11)：N-(2-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：150.8-151.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.80(1H,s),8.62(1H,s),8.48(1H,d),7.73(1H,dd),7.40(1H,dd),7.23(1H,t),7.15(2H,d),6.94(1H,d),6.83(1H,d),6.75(2H,d),6.72(1H,d),3.77(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H16N2O4S(M+H)+357.0904,found 357.0896.
实施例12代表性化合物HP12的制备：
1、终产物HP12的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP11的制备步骤c，不同的是将反应原料2-羟基苯硼酸替换成3-羟基苯硼酸，产率55％。
化合物(HP12)：N-(2-(3-羟基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：185.8-186.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.64(1H,s),9.42(1H,s),8.43(1H,dd),7.54(2H,d),7.43(1H,dd),7.27(1H,dd),7.15(1H,t),6.99(2H,d),6.91-6.90(2H,m),6.77(1H,dd),3.81(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H16N2O4S(M+H)+357.0904,found357.0900.
实施例13代表性化合物HP13的制备：
1、终产物HP13的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP11的制备步骤c，不同的是将反应原料2-羟基苯硼酸替换成4-羟基苯硼酸，产率57％。
化合物(HP13)：N-(2-(4-羟基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：149.1-150.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.62(1H,s),9.61(1H,s),8.41(1H,dd),7.52(2H,d),7.40(1H,dd),7.35(2H,d),7.22(1H,dd),6.98(2H,d),6.73(2H,d),3.82(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H16N2O4S(M+H)+357.0904,found 357.0904.
实施例14代表性化合物HP14的制备：
1、中间体2-(4-苄氧基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成4-苄氧基苯硼酸，产率82％。
2、终产物HP14的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(4-苄氧基苯基)吡啶-3-氨基，产率68％。
化合物(HP14)：N-(2-(4-(苄氧基)苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：109.9-110.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.71(1H,s),8.44(1H,dd),7.51-7.40(10H,m),7.25(1H,dd),6.99(2H,d),6.95(2H,d),5.15(2H,s),3.80(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H22N2O4S(M+H)+447.1373,found 447.1380.
实施例15代表性化合物HP15的制备：
1、中间体2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成4-三氟甲基苯硼酸，产率57％。
2、终产物HP15的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-3-氨基，产率56％。
化合物(HP15)：4-甲氧基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：165.5-166.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.90(1H,s),8.53(1H,dd),7.71(2H,d),7.68(2H,d),7.50(1H,dd),7.45(2H,d),7.39(1H,dd),6.95(2H,d),3.80(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H15F3N2O3S(M+H)+409.0828,found 409.0833.
实施例16代表性化合物HP16的制备：
1、中间体2-(4-硝基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成4-硝基苯硼酸，产率45％。
2、终产物HP16的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(4-硝基苯基)吡啶-3-氨基，产率50％。
化合物(HP16)：4-甲氧基-N-(2-(4-硝基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：170.2-171.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(1H,s),8.56(1H,dd),8.20(2H,d),7.74(2H,d),7.51(1H,d),7.43-7.41(3H,m),6.94(2H,d),3.80(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H15N3O5S(M+H)+386.0805,found 386.0801.
实施例17代表性化合物HP17的制备：
1、终产物HP17的合成(步骤d)：称取HP16(100mg)、氯化铵(138mg,10eq)和铁粉(43mg,3eq)，溶解于乙醇/水混合体系(3/1,v/v)中，在100℃下搅拌回流2h，反应结束后硅藻土抽滤除去铁粉。减压蒸馏旋掉溶剂，用乙酸乙酯/水萃取3次，取乙酸乙酯层，旋干，硅胶色谱柱层析纯化可得终产物HP17，产率80％。
化合物(HP17)：N-(2-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。黄色固体。熔点：170.0-170.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.53(1H,s),8.36(1H,d),7.55(2H,d),7.35(1H,dd),7.28(2H,d),7.14(1H,dd),7.00(2H,d),6.53(2H,d),5.32(2H,s),3.82(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.forC18H17N3O3S(M+H)+356.1063,found 356.1059.
实施例18代表性化合物HP18的制备：
1、中间体2-(3-硝基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3-硝基苯硼酸，产率48％。
2、终产物HP18的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(3-硝基苯基)吡啶-3-氨基，产率52％。
化合物(HP18)：4-甲氧基-N-(2-(3-硝基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：185.1-185.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(1H,s),8.57(1H,dd),8.22-8.20(2H,m),7.97(1H,d),7.68-7.63(1H,m),7.56(1H,dd),7.44(1H,dd),7.36(2H,d),6.89(2H,d),3.77(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H15N3O5S(M+H)+386.0805,found 386.0793.
实施例19代表性化合物HP19的制备：
1、终产物HP19的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP17的制备步骤d，不同的是将反应原料HP16替换成HP18，产率63％。
化合物(HP19)：N-(2-(3-氨基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。黄色固体。熔点：115.1-115.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.49(1H,s),8.38(1H,dd),7.58(2H,d),7.45(1H,dd),7.25(1H,dd),7.02-6.99(3H,m),6.67(1H,s),6.61-6.57(2H,m),5.08(2H,s),3.82(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H17N3O3S(M+H)+356.1063,found356.1063.
实施例20代表性化合物HP20的制备：
1、中间体2-(4-氰基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成4-氰基苯硼酸，产率75％。
2、终产物HP20的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(4-氰基苯基)吡啶-3-氨基，产率50％。
化合物(HP20)：N-(2-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：208.0-208.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.90(1H,s),8.54(1H,dd),7.82(2H,d),7.65(2H,d),7.49(1H,dd),7.43(2H,d),7.39(1H,dd),6.96(2H,d),3.82(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H15N3O3S(M+H)+366.0907,found 366.0907.
实施例21代表性化合物HP21的制备：
1、中间体2-(3-氰基苯基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3-氰基苯硼酸，产率72％。
2、终产物HP21的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(3-氰基苯基)吡啶-3-氨基，产率62％。
化合物(HP21)：N-(2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：200.2-201.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(1H,d),8.09(1H,d),7.67(1H,d),7.53-7.46(4H,m),7.36(1H,dd),7.08(1H,s),6.93(2H,d),6.55(1H,s),3.89(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H15N3O3S(M+H)+366.0907,found 366.0910.
实施例22代表性化合物HP22的制备：
1、中间体2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基苯硼酸，产率62％。
2、终产物HP22的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡啶-3-氨基，产率67％。
化合物(HP22)：N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：170.9-171.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.69(1H,s),8.44(1H,d),7.47(1H,d),7.45(2H,d),7.29(1H,dd),6.99-6.93(4H,m),6.87(1H,d),6.05(2H,s),3.81(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H16N2O5S(M+H)+385.0853,found 385.0862.实施例23代表性化合物HP23的制备：
1、中间体2-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成二苯并[b,d]呋喃-4-基苯硼酸，产率75％。
2、终产物HP23的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)吡啶-3-氨基，产率61％。
化合物(HP23)：N-(2-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：162.3-163.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.675(1H,s),8.54(1H,dd),8.16(1H,d),8.14(1H,d),7.72(1H,dd),7.61(1H,d),7.53-7.35(6H,m),7.24(1H,dd),6.77(2H,d),3.60(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H18N2O4S(M+H)+431.1060,found431.1060.
实施例24代表性化合物HP24的制备：
1、中间体2-苯基吡啶-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成苯硼酸，产率88％。
2、终产物HP24的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-苯基吡啶-3-氨基，产率83％。
化合物(HP24)：4-甲氧基-N-(2-苯基吡啶-3-基)苯磺酰胺。白色固体。熔点：141.6-142.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.74(1H,s),8.48(1H,dd),7.52-7.45(5H,m),7.38-7.35(3H,m),7.31(1H,dd),6.98(2H,d),3.81(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H16N2O3S(M+H)+341.0954,found341.0939.
实施例25代表性化合物HP25的制备：
1、中间体[2,4'-二吡啶]-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成吡啶-4-基硼酸，溶剂替换成二氧六环/水混合溶剂(2/1,v/v)，反应温度调整至120℃，需要回流，产率51％。
2、终产物HP25的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成[2,4'-二吡啶]-3-氨基，产率55％。
化合物(HP25)：N-([2,4'-二吡啶]-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。黄色固体。熔点：176.5-177.4℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(2H,d),8.46(1H,dd),7.97(1H,dd),7.57(2H,d),7.33(1H,dd),7.11(2H,d),6.88(2H,d),3.85(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C17H15N3O3S(M+H)+342.0907,found342.0900.
实施例26代表性化合物HP26的制备：
1、中间体[2,3'-二吡啶]-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成吡啶-3-基硼酸，溶剂替换成二氧六环/水混合溶剂(2/1,v/v)，反应温度调整至120℃，需要回流，产率44％。
2、终产物HP26的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成[2,3'-二吡啶]-3-氨基，产率55％。
化合物(HP26)：N-([2,3'-二吡啶]-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。黄色固体。熔点：154.6-155.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.55(1H,s),8.46(1H,d),8.39(1H,s),7.99(1H,d),7.55(2H,d),7.53(1H,d),7.32-7.29(2H,m),6.87(2H,d),3.84(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C17H15N3O3S(M+H)+342.0907,found 342.0907.
实施例27代表性化合物HP27的制备：
1、中间体2-(嘧啶-5-基)基-3-氨基的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成嘧啶-5-基硼酸，溶剂替换成二氧六环/水混合溶剂(2/1,v/v)，反应温度调整至120℃，需要回流，产率45％。
2、终产物HP27的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(嘧啶-5-基)基-3-氨基，产率55％。
化合物(HP27)：4-甲氧基-N-(2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：164.7-165.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.08(1H,s),9.17(1H,s),8.88(2H,s),8.59(1H,dd),7.49(1H,dd),7.45-7.42(3H,m),6.98(2H,d),3.81(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C16H14N4O3S(M+H)+343.0859,found 343.0844.
实施例28代表性化合物HP28的制备：
1、终产物HP28的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，4-甲氧基苯磺酰氯的用量为3倍，催化剂DMAP替换成三乙胺(3eq)，不加吡啶，反应温度调整至70℃，产率76％。
化合物(HP28)：N-(2-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯磺酰胺。黄色固体。熔点：176.3-177.2℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.72(1H,dd),7.73(4H,d),7.37(1H,dd),7.29(1H,dd),7.24(1H,dd),6.95(1H,t),6.87-6.83(5H,m),3.88(6H,s),3.86(3H,s),3.74(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C27H26N2O8S2(M+H)+571.1203,found 571.1203.
实施例29代表性化合物HP29的制备：
1、终产物HP29的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，4-甲氧基苯磺酰氯的用量为3倍，催化剂DMAP替换成三乙胺(3eq)，不加吡啶，反应温度调整至70℃，产率78％。
化合物(HP29)：N-(2-(2,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯磺酰胺。黄色固体。熔点：182.1-182.9℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(1H,dd),7.69-7.65(5H,m),7.29(1H,dd),7.21(1H,dd),6.85(4H,d),6.43(1H,dd),6.31(1H,d),3.89(6H,s),3.83(3H,s),3.62(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C27H26N2O8S2(M+H)+571.1203,found 571.1185.
实施例30代表性化合物HP30的制备：
1、终产物HP30的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-氨基，4-甲氧基苯磺酰氯的用量为3倍，催化剂DMAP替换成三乙胺(3eq)，不加吡啶，反应温度调整至70℃，产率78％。
化合物(HP30)：N-(2-(2,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯磺酰胺。黄色固体。熔点：154.1-155.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(1H,dd),7.64-7.53(4H,m),7.43(1H,dd),7.23(1H,dd),7.19(1H,d),7.04(4H,d),6.92-6.84(2H,m),3.88(6H,s),3.68(3H,s),3.53(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.forC27H26N2O8S2(M+H)+571.1203,found 571.1177.
实施例31代表性化合物HP31的制备：
1、终产物HP31的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤b，不同的是将反应原料中间体2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-氨基替换成2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡啶-3-氨基，4-甲氧基苯磺酰氯的用量为3倍，催化剂DMAP替换成三乙胺(3eq)，不加吡啶，反应温度调整至70℃，产率77％。
化合物(HP31)：N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯磺酰胺。黄色固体。熔点：188.8-189.7℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.70(1H,dd),7.72(4H,d),7.31-7.26(2H,m),7.22(1H,dd),7.09(1H,d),6.88(4H,d),6.70(1H,d),5.93(2H,s),3.90(6H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C26H22N2O8S2(M+H)+555.0890,found 555.0880.
实施例32代表性化合物HP32的制备：
1、中间体4-(3-氨基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP1的制备步骤a，不同的是将反应原料2-甲氧基苯硼酸替换成3-氟-4-氰基苯硼酸，产率80％。
2、终产物HP32的合成(步骤d)：称取中间体4-(3-氨基吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈(100mg)和DMAP(28mg,0.5eq)溶于二氯甲烷中，另外称取4-甲氧基苯磺酰氯(106mg,1.1eq)溶于少量二氯甲烷中，将其缓慢滴加至反应体系中，置于70℃油浴回流反应12小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯/水萃取3次，取乙酸乙酯层，旋干，硅胶色谱柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)可得终产物HP32，产率44％。
化合物(HP32)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。白色固体。熔点：158.6-159.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.95(1H,s),8.56(1H,dd),7.90(1H,t),7.55(1H,dd),7.51-7.43(3H,m),7.40(2H,d),6.96(2H,d),3.82(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H14FN3O3S(M+H)+384.0813,found 384.0816.
实施例33代表性化合物HP33的制备：
1、终产物HP33的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为4-甲基苯磺酰氯，产率40％。
化合物(HP33)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：176.6-177.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(1H,dd),7.99(1H,dd),7.59(1H,t),7.46(2H,d),7.37(1H,dd),7.24(2H,d),7.12(1H,dd),6.86(1H,dd),6.74(1H,s),2.44(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H14FN3O2S(M+H)+368.0864,found 368.0868.
实施例34代表性化合物HP34的制备：
1、终产物HP34的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为4-氯苯磺酰氯，产率38％。
化合物(HP34)：4-氯-N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。灰白固体。熔点：180.9-181.8℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(1H,d),7.94(1H,d),7.66(1H,t),7.55(2H,d),7.44(2H,d),7.38(1H,dd),7.17(1H,d),7.02(1H,d),6.59(1H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H11ClFN3O2S(M+H)+388.0317,found 388.0310.
实施例35代表性化合物HP35的制备：
1、终产物HP35的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为4-溴苯磺酰氯，产率53％。
化合物(HP35)：4-溴-N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。灰白固体。熔点：192.8-193.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.28(1H,s),8.60(1H,dd),7.89(1H,t),7.65(2H,d),7.57(1H,dd),7.52-7.46(3H,m),7.38(2H,d).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H11BrFN3O2S(M-H)-429.9667,found 429.9682.
实施例36代表性化合物HP36的制备：
1、终产物HP36的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为4-三氟甲基苯磺酰氯，产率68％。
化合物(HP36)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：183.7-184.6℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(1H,d),7.93(1H,d),7.74(4H,m),7.63(1H,t),7.39(1H,dd),7.16(1H,d),6.99(1H,d),6.80(1H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H11F4N3O2S(M-H)-420.0435,found 420.0456.
实施例37代表性化合物HP37的制备：
1、终产物HP37的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为苯磺酰氯，产率60％。
化合物(HP37)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。白色固体。熔点：188.8-189.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.14(1H,s),8.56(1H,dd),7.91(1H,t),7.64-7.60(1H,m),7.53-7.42(8H,m).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H12FN3O2S(M+H)+354.0707,found 354.0716.
实施例38代表性化合物HP38的制备：
1、终产物HP38的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为2-萘磺酰氯，产率51％。
化合物(HP38)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)萘基-2-磺酰胺。白色固体。熔点：168.9-169.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.25(1H,s),8.57(1H,dd),8.09(1H,s),8.04-7.97(3H,m),7.73-7.63(3H,m),7.59(1H,dd),7.52(1H,dd),7.47-7.40(3H,m).HRMS(ESI,m/z)calcd.forC22H14FN3O2S(M-H)-402.0718,found 402.0744.
实施例39代表性化合物HP39的制备：
1、终产物HP39的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为4-三氟甲氧基苯磺酰氯，产率35％。
化合物(HP39)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：162.6-163.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(1H,d),7.94(1H,d),7.67(2H,d),7.63(1H,d),7.38(1H,dd),7.28(2H,d),7.16(1H,d),7.01(1H,d),6.77(1H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H11F4N3O3S(M-H)-436.0384,found 436.0403.
实施例40代表性化合物HP40的制备：
1、终产物HP40的合成：反应条件及后处理方法同代表性化合物HP32的制备步骤d，不同的是将反应原料4-甲氧基苯磺酰氯替换为3,4-二甲氧基苯磺酰氯，产率66％。
化合物(HP40)：N-(2-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺。淡黄固体。熔点：141.5-142.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.92(1H,s),8.57(1H,d),7.88(1H,t),7.60(1H,d),7.49-7.44(3H,m),6.99-6.91(3H,m),3.82(3H,s),3.67(3H,s).HRMS(ESI,m/z)calcd.for C20H16FN3O4S(M-H)-412.0773,found 412.0794.
实施例41上述化合物的抗肿瘤活性测定：
体外抗肿瘤活性测试所用化合物均由本发明合成、纯化得到；样品存储液(20mM)：称取2-3mg置于1.5ml EP管中，然后用DMSO配制成溶液，-30℃保存，实验时根据需要浓度用对应的培养基稀释。取对数生长期的细胞，胰酶消化计数，用培养基调整细胞密度，96孔板内每孔接种5000-6000个cell，每孔100μl，培养24小时后，弃去培养基，加入用对应培养基稀释后的药物(5个浓度，分别为10μM、5μM、2.5μM、1.25μM和0.625μM)，每个浓度设置5个复孔，另外设置阳性对照组(ABT-751)和阴性对照组(DMSO)。药物作用72小时后，弃去培养基，每孔加入100μl MTS溶液(含对应培养基，比例为培养基：MTS＝9:1)，于37℃烘箱作用30分钟，之后用酶标仪在490nm处检测96孔板每孔吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：抑制率(％)＝(1-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100％，存活率(％)＝100％-抑制率(％)，对于0.625μM浓度时抑制率大于50％的样品，需要重新设置浓度梯度再次筛选。实验结果采用Graphpad prism 6.0软件计算抑制率、IC50值和相关系数。实验结果见表1至表3。
表1.化合物HP1-HP31(10μM)和ABT-751(10μM)对不同肿瘤细胞系的抑制率
表2.化合物HP15、HP16、HP20、HP24和ABT-751对不同肿瘤细胞系的IC50值
a每个数值用平均值±标准偏差(Mean±SD)值表示，方差分析：p＜0.05
表3.化合物HP32-HP40对不同肿瘤细胞系的IC50值
a每个数值用平均值±标准偏差(Mean±SD)值表示，方差分析：p＜0.05
bN.D表示没有测试。
实施例42化合物HP32的Tubulin聚合抑制活性测定(微管蛋白试剂盒#BK004P购自Cytoskeleton公司)
一、具体实验方法
1.样品配制：
General Tubulin Buffer：加10ml dd H2O配成General Tubulin Buffer存储液，涡旋后置于冰上或放置在4℃冰箱。
GTP Stock：加100μl dd H2O，配成100mM GTP存储液，快速涡旋。分为10管，每管10μl。放置在-30℃冰箱。
微管蛋白(4mg/管)：先取1ml General Tubulin Buffer存储液(放在冰上)，取10μl 100mM GTP存储液配成浓度为1mM G-PEM存储液，涡旋混匀。再取配好的400μl冷的G-PEM存储液到微管蛋白粉末中(4mg)，冰上放置3分钟。轻轻的用移液枪上下吹打或者涡旋，直到蛋白完全重悬(不超过2-3分钟)，得到浓度为10mg/ml的需要冻存的微管蛋白存储液。
使用冰冷的315μl 1mM G-PEM存储液稀释210μl微管蛋白存储液得到体积为525μl浓度为4mg/ml的马上要用的微管蛋白测试液(每100μl微管蛋白存储液需要150μl 1mM G-PEM存储液)。混合均匀，置于冰上，待最后加样。
紫杉醇(paclitaxel)：加100μl DMSO溶解配成浓度为2mM浓度的紫杉醇存储液，涡旋，放置于-30℃冰箱。取95μl室温的General Tubulin Buffer存储液，加入5μl 2mM浓度的紫杉醇存储液，即可得到100μl浓度为100μM的紫杉醇待测液，涡旋待用。
待测化合物(HP32和ABT-751)：母液浓度2mM。取95μl室温的General TubulinBuffer存储液，加入5μl 2mM浓度的待测化合物，即可得到100μl浓度为100μM的待测化合物待测液，涡旋待用。
阴性对照孔(DMSO)：取95μl室温的General Tubulin Buffer存储液，加入5μlDMSO，即可得到100μl阴性对照待测液，涡旋待用。
2.操作步骤：
准备工作：Costar half area 96孔板在酶标仪37℃预热30分钟，调整仪器参数为温度37℃，吸光度为340nm，pathlength为0.5cm，Kinetic模式(每1分钟间隔，共60分钟，读数61次)，设置前期5秒中等强度(medium)震荡，开始测试前后不能震荡。
2.1.吸取10μl室温阴性对照待测液到预热的96孔板中代表标准的阴性对照聚合反应。
2.2.吸取10μl室温浓度为100μM的紫杉醇待测液到预热的96孔板中代表标准的增强阴性对照聚合反应。
2.3.吸取10μl浓度为100μM的HP32和ABT-751待测液到预热的96孔板中代表待测的实验结果。
2.4.96孔板在37℃预孵2分钟。
2.5.吸取100μl浓度为4mg/ml微管蛋白测试液到对应的96孔板的孔中。立即将96孔板放置在分光光度仪中，在37℃下开始动态记录(每1分钟记录一次，共记录1小时)。
2.6实验结果(OD340)在Graphpad prism 6.0软件中进行分析。
二、实验结果
微管蛋白聚合分析实验结果显示(图1)，HP32和ABT-751在10μM浓度下能够很好的抑制微管蛋白的聚合，紫杉醇作为阳性对照可以很好的促进微管蛋白的聚合。实验结果证明本发明所合成的代表性化合物HP32的确是微管蛋白解聚剂。
Claims (8)
1.一种吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物，其特征在于，为HP15、HP16、HP20、HP24、HP25、HP32、HP33、HP38结构所示的化合物：
2.如权利要求1所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物在制备药物中的应用。
3.如权利要求2所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分用于制备抗肿瘤药物或微管蛋白聚合抑制剂。
4.如权利要求3所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗结肠癌、抗乳腺癌、抗肝癌、抗肺癌、抗胃癌或抗胰腺癌的药物。
5.如权利要求1所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)2-溴-3-氨基吡啶与式3的硼酸化合物反应，得到式1的中间体化合物；
b)式1的中间体化合物与式4的化合物反应，生成式I结构的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物；
其中，式3、式1中的R1与式I结构中的R1具有相同含义，式4中的R2与式I结构中的R2具有相同含义；式I结构中的R1和R2为HP15、HP16、HP20、HP24、HP25、HP32、HP33、HP38结构中对应的基团。
6.如权利要求5所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤a）中，所述的反应采用碳酸钾和Pd(PPh3)4作为催化剂，所述的反应在氮气保护下进行，所述的反应的温度为80~120℃，所述的反应的溶剂采用甲苯和水的混合溶剂。
7.如权利要求5所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，步骤b）中，所述的反应采用4-二甲氨基吡啶和吡啶的反应体系，所述的反应的温度为60~70℃，所述的反应的溶剂采用二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)2-溴-3-氨基吡啶与式4的化合物反应，得到式2的中间体化合物；
B) 式2的中间体化合物与式3的化合物反应，生成式I结构的吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物；
其中，式4、式2中的R2与式I结构中的R2具有相同含义，式3中的R1与式I结构中的R1具有相同含义；式I结构中的R1和R2为HP15、HP16、HP20、HP24、HP25、HP32、HP33、HP38结构中对应的基团。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010269555.1A CN111320575B (zh) | 2020-04-08 | 2020-04-08 | 吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010269555.1A CN111320575B (zh) | 2020-04-08 | 2020-04-08 | 吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111320575A CN111320575A (zh) | 2020-06-23 |
| CN111320575B true CN111320575B (zh) | 2022-04-05 |
Family
ID=71169739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010269555.1A Active CN111320575B (zh) | 2020-04-08 | 2020-04-08 | 吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111320575B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112321477B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-07-12 | 中国药科大学 | 一种3,5-二甲基-4-砜基-1h-吡咯类化合物、制备方法和用途 |
| CN112898198B (zh) * | 2020-12-24 | 2023-04-07 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种含氮芳杂环硝基化合物及其制备方法和应用 |
| CN113861110B (zh) * | 2021-11-05 | 2024-03-01 | 中国药科大学 | 一种多取代磺酰胺类化合物、制备方法及其医药用途 |
-
2020
- 2020-04-08 CN CN202010269555.1A patent/CN111320575B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Design, Synthesis, and in vitro and in vivo Evaluations of (Z)-3,4,5-T rimethoxystyrylbenzenesulfonamides/sulfonates as Highly Potent Tubulin Polymerization Inhibitors;Rasala Mahesh，et al.;《ChemMedChem》;20171231;第2017卷(第12期);第678-700页 * |
| Flow synthesis and biological activity of aryl sulfonamides as selective carbonic anhydrase IX and XII inhibitors;Emiliano Rosatelli，et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20141231;第24卷(第15期);第3422-3425页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111320575A (zh) | 2020-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111320575B (zh) | 吡啶-2-芳基-3-磺酰胺类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN114605401B (zh) | 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途 | |
| JP4624791B2 (ja) | キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法 | |
| JP6466433B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 | |
| CN114920759B (zh) | 杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途 | |
| JP2004529874A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
| US20090253143A1 (en) | Fluorophore compounds | |
| KR19990067685A (ko) | 사이클릭 및 헤테로사이클릭 N-치환된 α-이미노하이드록삼산및 카복실산 | |
| JP2010523616A (ja) | ジフェニル−ジヒドロ−イミダゾピリジノン | |
| JPH05294954A (ja) | 新規ベンゾピラン誘導体 | |
| CN111187261B (zh) | 基于吲哚母核的atx抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN105017259A (zh) | 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Shi et al. | Synthesis and biological evaluation of 1, 2, 4-triazole and 1, 3, 4-thiadiazole derivatives as potential cytotoxic agents | |
| CN116874432A (zh) | 用作β2-肾上腺素受体别构拮抗剂的苯并咪唑类衍生物 | |
| Wang et al. | Synthesis and antidiabetic performance of β-amino ketone containing nabumetone moiety | |
| Kenworthy et al. | Tethered aminohydroxylation using acyclic homo-allylic sulfamate esters and sulfonamides as substrates | |
| Bui et al. | Synthesis of sulfonylurea derivatives and their α-glucosidase inhibitory activity | |
| CN110511197B (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
| Shen et al. | Catalyst-free synthesis of isoindolin-1-imine derivatives via multi-component reaction in water medium | |
| MX2007014224A (es) | Estirilsulfonamidas, su obtencion y uso como agentes farmaceuticos. | |
| CN113912595A (zh) | 一类含有噻唑或噻二唑结构的化合物及其应用 | |
| CN112028831A (zh) | 一种苯并吡唑类化合物、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用 | |
| WO2004024727A2 (en) | Synthesis of indolizines | |
| CN113461640B (zh) | Lpar1抑制剂、医药用途及其制备方法 | |
| AU2014221468B2 (en) | Substituted (R)-3-(4-methylcarbamoyl-3-fluorophenylamino)tetrahydrofuran-3-enecarboxylic acid (variants) and ester thereof, method for producing and using same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |