JP4624791B2 - キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法 - Google Patents

キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4624791B2
JP4624791B2 JP2004540124A JP2004540124A JP4624791B2 JP 4624791 B2 JP4624791 B2 JP 4624791B2 JP 2004540124 A JP2004540124 A JP 2004540124A JP 2004540124 A JP2004540124 A JP 2004540124A JP 4624791 B2 JP4624791 B2 JP 4624791B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
heteroaryl
coor
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004540124A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006508068A (ja
Inventor
バンクストン，ドナルド
ナガラスナム，ドハナファラン
アスガリ，ダブード
シャオ，ジャンシン
リウ，シャオーガオ
クハイア，ウデイ
ワン，チュングアン
ハート，ベエアリー
ボイヤー，スティーブン
ウェーバー，オラフ
リンチ，マーク
Original Assignee
バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション filed Critical バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション
Publication of JP2006508068A publication Critical patent/JP2006508068A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4624791B2 publication Critical patent/JP4624791B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤またはその中間体として有用なキナゾリン化合物およびその誘導体の製造方法に関する。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、腫瘍発育の阻害、勃起不全の処置、およびＲｈｏキナーゼによって仲介される他の適応症、例えば冠心疾患の処置に有用である。
高血圧、勃起不全、冠脳循環損傷、神経退化障害および癌を含む多数のヒトおよび動物病の病理学はアクチン細胞骨格の変化に直接リンクすることができる。これらの病気は満たされない医学的需要を提供する。アクチン細胞骨格はすべての有核細胞に見られるアクチンフィラメントとアクチン結合タンパクの網目からなる。平滑筋細胞においては、アクチン細胞骨格の集合および脱集合は平滑筋細胞の収縮および弛緩に責任ある一次的起動力である。非筋肉細胞においては、アクチン細胞骨格の動的再配置は細胞形、細胞運動性、アクチンストレス線維形成、細胞接着および軸索退縮、ファゴサイト−シスまたは細胞分裂のような特化された細胞機能の調節に責任がある（ｖａｎ Ａｅｌｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １９９７，１１，２２９５）。
アクチン細胞骨格は、ＧＴＰアーゼのＲａｓスーパーファミリーのサブセットであるタンパクのファミリーによってコントロールされる。このサブセットは、現在ＲｈｏＡないしＥおよびＲｈｏＧ（集合的にＲｈｏと呼ばれる）、Ｒａｃ１および２、Ｃｄｃ４２ＨｓおよびＧ２５Ｋ、およびＴＣ１０イソフォームよりよる（Ｍａｃｋａｙ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８，２７３，２０６８５）。これらのタンパクは固有のＧＴＰアーゼ活性を有するＧＴＰ（グアニンヌクレオチド三リン酸）結合タンパクである。それらは分子スイッチとして作用し、そして不活性ＧＤＰ（グアニンヌクレオチド二リン酸）結合状態と活性ＧＴＰ結合状態の間をサイクルする。生化学的および遺伝子操作を用いて、各ファミリーメンバーへ機能を帰属させることが可能となった。活性化時、Ｒｈｏタンパクはアクチンストレス繊維、アクチンフィラメントの厚い束、および収束接着コンプレックスにおいてインデグリンのクラスター化の生成をコントロールする。活性化される時、Ｒａｃタンパクは細胞表面上の膜状物または膜波うちの生成をコントロールし、そしてＣｄｃ４２は糸状足生成をコントロールする。一所になってこのタンパクファミリーは、細胞運動、軸索誘導、細胞分裂、および細胞形および極性の変化を含むキー細胞機能のコントロールにおいて重要な部分を果たす。
細胞タイプおよび活性化レセプターに応じて、Ｒｈｏタンパクは異なる生物学的応答をコントロールすることができる。平滑筋細胞においては、Ｒｈｏタンパクは平滑筋縮の間カルシウム感作に責任を有する。非平滑筋細胞においては、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼはリソフオスファチジン酸（ＬＰＡ）、トロンビンおよびトロンボキサンのようなアゴニストに対する細胞応答に責任がある（Ｆｕｋａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｃｏｌ Ｓｃｉ ２００１，２２，３２）。アゴニスト応答はヘテロトリマーＧタンパクＧアルファ１２またはＧアルファ１３を介して連結されるが（Ｇｏｅｔｚ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｅｒ Ｒｅｓ １９９９，５９，４７３２；Ｂｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９５，２７０，２４６３１）、他のレセプターも関与し得る。活性化時Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼは、ＰＩＰ５キナーゼ、Ｒｈｏｔｈｅｋｉｎ，Ｒｈｏｐｈｉｌｉｎ，ＰＫＮおよびＲｈｏキナーゼイソフォームＲＯＣＫ−１／ＲＯＫベータおよびＲＯＣＫ−１／ＲＯＫアルファを含む多数の下流エフェクターを活性化する（Ｍａｃｋａｙ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８，２７３，２０６８５；Ａｓｐｅｎｓｔｒｏｍ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９９，１１，９５；Ａｍａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０００，２６１，４４）。
Ｒｈｏキナーゼはウシ脳から単離したＲｈｏＡ相互作タンパクと同定された（Ｍａｔｓｕｉ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １９９６，１５，２２０８）。それはタンパクキナーゼの筋緊張性ジストロフィーファミリーの一員であり、そしてアミノ末端にセリン／スレオニンキナーゼドメインと、中央域にコイルしたコイルドメインと、そしてカルボキシ末端にＲｈｏ相互作用ドメインを含んでいる（Ａｍａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０００，２６１，４４）。そのキナーゼ活性はＧＴＰ結合ＲｈｏＡへ結合する時増強され、そして細胞中へ導入される時それは活性化ＲｈｏＡの活性の多くを再現する。平滑筋細胞ではＲｈｏキナーゼはカルシウム感作および平滑筋収縮を仲介し、そしてＲｈｏキナーゼの阻害は筋収縮によって誘発された５−ＨＴおよびフェニレフリンアゴニストをブロックする。非平滑筋細胞中へ導入される時、Ｒｈｏキナーゼはストレス繊維生成を誘発し、そしてＲｈｏＡによって仲介される細胞トランスフォーメーションを必要とする（Ｓａｈａｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９９，９，１３６）。Ｒｈｏキナーゼはフォスフォリル化を通じ、ミオシン軽鎖（Ｓｏｍｌｙｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）２０００，５２２，Ｐｔ ２，１７７）、ミオシン軽鎖フォスファターゼ結合サブユニット（Ｆｕｋａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８，１４１，４０９）およびＬＩＭ−キナーゼ２（Ｓｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ ２００１，２７６，６７０）を含む多数の下流タンパクを調節する。
動物モデルにおいてＲｈｏキナーゼ活性の阻害は、ヒト病気の処置のためのＲｈｏキナーゼ阻害剤の多数の利益を証明した。いくつかの特許は（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（ピリジン−４−イルアミノカルボニル）シクロヘキサンジ塩酸塩モノハイドレート（ＷＯ００／０７８３５１，ＷＯ００／０５７９１３）および置換イソキノリンスルホニル（ＥＰ００１８７３７１）を動物モデルにおいて活性を有するＲｈｏ阻害剤としてクレームしているように見える。これらは高血圧（Ｕｅｈａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，９９０）、動脈硬化（Ｒｅｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２０００，４６６，７０）、再狭窄（Ｅｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０００，２７８，Ｈ１７４４；Ｎｅｇｏｒｏ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９９，２６２，２１１）、脳虚血（Ｕｅｈａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，９９０；Ｓｅａｓｈｏｌｔｚ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １９９９，８４，１１８６；Ｈｉｔｏｍｉ，ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２０００，６７，１９２９；Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００，３５，２０３）、脳けいれん（Ｓａｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ２０００，８７，１９５；Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ２０００，４６，４４０）、陰莖勃起不全（Ｃｈｉｔａｌｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００１，７，１１９）のような心脈管病、ニューロン退化および脊髄傷害（Ｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ２０００，９３，９４；Ｔｏｓｈｉｍａ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２０００，３１，２２４５）、およびＲｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞成育および転移を阻止することを示した新形成（Ｉｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９，５，２２１；Ｓｏｍｌｙｏ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０００，２６９，６３３；Ｇｉｎｇｒａｓ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２０００，３４８ Ｐｔ ２，２７３）、血小板凝集（Ｋｌａｇｅｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９９，１４４，７４５；Ｒｅｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２０００，１２，６４５）、白血球凝集（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００，４０３，２０３；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １９９９，１８，５０１）のような動脈血栓障害、喘息（Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１，１３２，１１１；Ｎａｋａｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００，３８９，１０３）、眼内圧力の調節（Ｈｏｎｊｏ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１，４２，１３７）、および骨吸収（Ｃｈｅｌｌａｉａｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００，３７５，１１９９３；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １９９５，１０８，２２８５）のモデルを含む。
患者におけるＲｈｏキナーゼの阻害は、クモ膜下出血後の脳けいれんおよび虚血のコントロールのための利益を有する（Ｐｈａｒｍａ Ｊａｐａｎ １９９５，１４７０，１６）。
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として有用な、そのため高血圧、動脈硬化、再狭窄、脳虚血、脳けいれん、ニューロン退化、脊髄障害、乳房、大腸、前立腺、卵巣、脳および肺の癌およびそれらの転移、血栓障害、喘息、緑内障、骨粗しょう症、それに勃起不全すなわちＲｈｏキナーゼによって仲介される勃起不全の処置に有用性を有する化合物の製造方法を提供する。勃起不全は性交に適した勃起を得るまたは持続することの不能として定義される。ＷＯ９４／２８９０２，Ｕ．Ｓ．Ｐ．６，１０３，７６５およびＵ．Ｓ．Ｐ．６，１２４，４６１参照。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004624791
 の化合物の製造方法であって；
式１
Figure 0004624791
の化合物を式
Figure 0004624791
の化合物と反応させて式２
Figure 0004624791
の化合物を製造し；式２の化合物を環化して式３
Figure 0004624791
の化合物を生成させ；式３の化合物のヒドロキシル基を脱離基で置換して式４’
Figure 0004624791
の化合物を生成させ、場合により式４’の化合物を単離し；前記式４’の化合物と式５
Figure 0004624791
の混合物を反応させ、場合により前記式（Ｉ）の化合物を単離することを含み；
式３，４’，５および（Ｉ）において、
ａおよびｂは各自独立して−ＣＲ5 ＝，−Ｎ＝，または−ＮＲ6 −であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ6 であり；
ｂは−ＣＲ5 ＝または−Ｎ＝であり；
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ1 ，Ｒ6 およびＲ8 −Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ2 −Ｒ5 は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；
ＬＧはＢｒまたはＳ−アルキルであり；そして
ＱはＣＯＮＨ2 であり；
ただしＡはフェニルでない、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
さらに本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004624791
の化合物の製造方法であって；
式４
Figure 0004624791
の化合物と、式５
Figure 0004624791
の化合物を反応させることを含み；
式３，４，５および（Ｉ）において、
ａおよびｂは各自独立して−ＣＲ5 ＝，−Ｎ＝，または−ＮＲ6 −であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ6 であり；
ｂは−ＣＲ5 ＝または−Ｎ＝であり；
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ1 ，Ｒ6 およびＲ8 −Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ2 −Ｒ5 は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；
ＬＧはＢｒまたはＳ−アルキルであり；そして
ただしＡはフェニルでない、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、式３
Figure 0004624791
の化合物を、式２
Figure 0004624791
の化合物から製造する方法であって；
Ｑが−ＣＯＮＨ2 である式２の化合物を約０．１Ｎないし約１０Ｎ水性水酸化物と混合し、そして約３０℃ないし約１２０℃の温度へ加熱することを含み、ここで、
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ9 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ5 は（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ8-11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；そして
式２および３は互変異性体、光学異性体またはそれらの塩を包含する、式３の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、式３
Figure 0004624791
の化合物を、式Ａ−ＣＯ2 Ｈのカルボキシル酸と式１
Figure 0004624791
の化合物から製造する方法であって；
単一の容器中で、任意に触媒量のＤＭＦを加えて前記カルボキシル酸を塩素化剤で処理して式Ａ−ＣＯ−Ｃｌの酸クロライドを生成させ；
攪拌下室温で非求核アミン塩基および非プロトン性溶媒を加えて式２
Figure 0004624791
の化合物を生成させ；そして
塩基を加え、反応を実行するのに十分な時間約５０℃まで混合物を加熱することを含み；
ここで、
ＱはＣＯ−ＮＨ2 であり；
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ5 は（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ8-11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；そして
式２および３は互変異性体、光学異性体またはそれらの塩を包含する、式３の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、 式（Ｉ）
Figure 0004624791
の化合物の製造方法であって；
式３
Figure 0004624791
の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧで置換して式４
Figure 0004624791
の化合物を生成させ、場合により前記式４の化合物を単離し；
前記式４の化合物と式５
Figure 0004624791
の混合物を反応させ、場合により前記式（Ｉ）の化合物を単離することを含み；
式３，４，５および（Ｉ）において、
ａおよびｂは各自独立して−ＣＲ5 ＝，−Ｎ＝，または−ＮＲ6 −であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ6 であり；
ｂは−ＣＲ5 ＝または−Ｎ＝であり；
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ1 ，Ｒ6 およびＲ8 −Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ2 −Ｒ5 は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；
ＬＧはＢｒまたはＳ−アルキルであり；そして
ただしＡはフェニルでない、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）
Figure 0004624791
の化合物の製造方法であって；
式１
Figure 0004624791
の化合物を式
Figure 0004624791
の化合物と反応させて式２
Figure 0004624791
の化合物を製造し；式２の化合物を環化して式３
Figure 0004624791
の化合物を生成させ；式３の化合物のヒドロキシル基を脱離基で置換して式４’
Figure 0004624791
の化合物を生成させ、場合により式４’の化合物を単離し；前記式４’の化合物と式５
Figure 0004624791
の混合物を反応させ、場合により前記式（Ｉ）の化合物を単離することを含み；
式３，４’，５および（Ｉ）において、
ａおよびｂは各自独立して−ＣＲ5 ＝，−Ｎ＝，または−ＮＲ6 −であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ6 であり；
ｂは−ＣＲ5 ＝または−Ｎ＝であり；
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ1 ，Ｒ6 およびＲ8 −Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ2 −Ｒ5 は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；
ＬＧはＢｒまたはＳ−アルキルであり；そして
ＱはＣＮであり；
ただし式（Ｉ）の化合物は
Figure 0004624791
でない、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004624791
の化合物の製造方法であって；
式４’
Figure 0004624791
の化合物と、式５
Figure 0004624791
の化合物を反応させることを含み；
式３，４’，５および（Ｉ）において、
ａおよびｂは各自独立して−ＣＲ5 ＝，−Ｎ＝，または−ＮＲ6 −であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ6 であり；
ｂは−ＣＲ5 ＝または−Ｎ＝であり；
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
Ｒ1 ，Ｒ6 およびＲ8 −Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ2 −Ｒ5 は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
ｐ＝０、１，２または３であり；そして
ただし式（Ｉ）の化合物は
Figure 0004624791
でない、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、式（Ｉ’）
Figure 0004624791
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を製造する方法であって、ここで式（Ｉ’）中、
Ｙは＝Ｎ−または＝ＣＲ17であり；
Ｘは−（ＣＨ2 ）x −，−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）n −，−ＮＲ7 −ＣＯ−（ＣＨ2 ）n −，−ＮＲ7 −ＳＯ2 −（ＣＨ2 ）n −，−ＮＲ7 −（ＣＨ2 ）n −，または−（Ｏ）Ｃ−ＮＲ7 −であり；
各ｎは独立して０，１，２または３の整数であり；
ｘは０−３であり；
ｐは０−３であり；
ａおよびｃは各自独立して−ＣＲ5 ＝，−Ｎ＝，または−ＮＲ6 −であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ6 −であり；
ｂは−ＣＲ5 または−Ｎ＝であり；
ＡはＨ，ハロゲン、−ＣＯＯＲ8 ，−ＣＯ−Ｒ8 ，シアノ、−ＯＲ8 ，−ＮＲ8 Ｒ9 ，−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ，−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ9 ，−ＮＲ8 −ＣＯＲ9 ，−ＮＲ8 −ＣＯ−ＯＲ9 ，−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ，−ＳＲ8 ，−ＳＯ2 −Ｒ8 ，−ＳＯ2 −Ｒ8 Ｒ9 ，−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 であるか、または
Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯＯＲ8 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって３回まで置換されることができ；
環Ｂはどの位置でもＲ5 によって任意に独立して３回まで置換され；
Ｒ1 およびＲ6 −Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ2 −Ｒ5 は各自独立して（ｉ）水素；（ｉｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10−、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉｉ）１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｖ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルケニル；（ｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖｉ）アリール；（ｖｉｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｘ）−ＣＯＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘｉ）−ＯＣＯ2 Ｒ10；（ｘｉｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉｉ）シアノ；（ｘｉｖ）−ＯＲ16；（ｘｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖｉ）ニトロ；（ｘｖｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2 −Ｒ12；（ｘｘｉ）−ＳＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｖ）−ＳＯ2 −ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖｉ）アミジノ；（ｘｘｖｉｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉｉ）スルホ；（ｘｘｉｘ）−Ｂ（ＯＨ）2 ；（ｘｘｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2 ；または（ｘｘｘｉ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
Ｒ12はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
Ｒ13はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルコキシであり；
Ｒ14はＣ1-6 アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ15はＣ1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6 アルキルまたはＣ5-10ヘテロアリールであり；
Ｒ17はＨ，Ｃ1-6 アルキルまたはＣＮであり；
ただしｘが０のときＡは水素でなく、そして式（Ｉ）は
Figure 0004624791
でなく；
該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）
Figure 0004624791
の化合物を式（ＩＩＩ）
Figure 0004624791
の化合物と塩基の存在下反応させて式（ＩＶ）
Figure 0004624791
の化合物を製造し、そして場合により式（ＩＶ）の化合物をアリールボロン酸またはＡ−ＮＨ2 と反応させるか；
または
（ｂ）置換塩化ベンゾイルをジメチルアミンと反応させて式（Ｖ）
Figure 0004624791
の化合物を製造し、ここで式（Ｖ）中のＲ’’’は（ｉ）各自ペルハロまで任意にハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8 ；（ｖｉｉ）−ＣＯ−Ｒ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）Ｃ1 −Ｃ10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＯＲ9 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 −Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 であり；
式（Ｖ）の化合物をクロロ−２−アミノベンゾニトリルと反応させて式（ＶＩ）
Figure 0004624791
の化合物を製造し、そして式（ＶＩ）の化合物をアミノインダゾールと反応させることを含む、式（Ｉ’）の化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、下式
Figure 0004624791
の化合物の製造方法であって、
３−フルオロ−４−フェニル安息香酸
Figure 0004624791
を４−ブロモ−２−フルオロビフェニルと反応させて２−〔（３−フルオロ−４−フェニルフェニル）カルボニルアミノ〕ベンズアミド
Figure 0004624791
を製造し、環化して２−（３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
Figure 0004624791
を製造し、これを４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−フェニルフェニル）キナゾリン
Figure 0004624791
を生成するように反応させ、次にこれをアミノインダゾールと反応させて目的化合物を得ることを含む方法に関する。
特に本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004624791
の化合物を前記した式３の化合物から製造する方法にも関し、該方法は
（１）前記式３の化合物を塩素化剤（任意にＤＭＦを添加）と加熱して式４’
Figure 0004624791
の化合物を生成させ、
（２）式４’の化合物を単離し、
（３）高沸点溶媒中、式４’の化合物と、式５
Figure 0004624791
の化合物との混合物へ非求核塩基を加え、
（４）前記混合物を還流下反応を実行するのに十分な時間（５ないし約２０時間）加熱し、
（５）式（Ｉ）の化合物を単離する、ステップよりなる。
さらに本発明は、式３
Figure 0004624791
の化合物を式２
Figure 0004624791
の化合物から製造する方法に関し、該方法は
（１）（ａ）Ｑが−ＣＯ−ＮＨ2 である式２の化合物を、約０．１Ｎないし約１０Ｎ（または２０％）の水性水酸化物と混合するか、または
（ｂ）Ｑが−ＣＮである式２の化合物を、約０．１Ｎないし約１０Ｎ（または２０％）の水性水酸化物と約３ないし３０％のＨ2 Ｏと混合するか、または約０．５ないし２．５Ｍの鉱酸と混合し、
（２）混合物を約３０℃から約１２０℃の温度に加熱する、ステップよりなる。
本発明はまた、式３の化合物を式１
Figure 0004624791
の化合物と、式Ａ−ＣＯ2 Ｈのカルボキシル酸とから製造する方法に関し、該方法は
（１）場合により触媒量のＤＭＦを添加して前記カルボキシル酸を塩素化剤で処理して式Ａ−ＣＯ−Ｃｌの酸クロライドを生成させ、
（２）非求核性塩基および非プロトン性溶媒を攪拌下室温で添加して式２の化合物を生成させ、そして
（３）塩基を加え、混合物を約５０℃へ反応を実行するのに十分な時間（約９０分）加熱するステップよりなり、これらステップは単一容器中で実施され、そして式１，２および３中、ＱはＣＯＮＨ2 であり、Ｒ5 ，Ａおよびｐは上で定義したとおりであり、互変異性体、光学異性体および塩を包含している。
本発明によって包含される製造方法の概略的表示は下記反応スキームＩに要約される。記載した構造中、Ａ，Ｒ1 −Ｒ5 ，ａ，ｂ，ｃおよびｐは前記した意味を有する。
反応スキームＩ
Figure 0004624791
この具体例において、ニトリルまたはアミド１と、そして脂肪族または芳香族酸クロライド（Ａ−ＣＯ−Ｃｌ，商業的に入手可能、またはカルボキシル酸Ａ−ＣＯ2 Ｈから事前にまたはその場で調製）との混合物が、ジアルキルアミン、ＤＭＡＰ．ピリジン等の塩基の存在下連結される。ニトリルおよびアミドは商業的に容易に入手可能であるか、またはもし必要ならば、対応するアントラニル酸またはアントラニル酸エステルから簡単な方法で調製できる。酸クロライド、出発物質Ａ−ＣＯ−Ｃｌが商業的に入手できない場合は、対応するカルボキシル酸からＳＯＣｌ2 ，ホスゲンまたはオキサリルクロライドのような塩素化剤を使用し、任意にＤＭＦを添加して標準的製造方法（Ｈａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９９６，１１８（３２），７５２９−４１）によって製造し得る。カルボキシル酸が商業的に入手できない場合は、対応するヒドロキシメチル−またはメチル置換化合物（すなわちＡ−ＣＨ2 ＯＨまたはＡ−ＣＨ3 ）のような適当な前駆体の酸化、対応するハロ化合物（すなわちＡ−Ｃｌ，Ａ−ＢｒまたはＡ−Ｉ）のパラジウム触媒を用いるカルボキシル化、または二酸化炭素によるグリニヤー試薬（対応するハロ化合物Ａ−Ｃｌ，Ａ−ＢｒまたはＡ−Ｉから調製）の反応停止のような標準的方法（Ｂｕｅｒｓｔｉｎｇｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．ＥＰ ２０３６０７；Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ，１９９７，１６，２２７３−７４；ｖｏｎ Ｇｅｌｄｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９９，４２（１８），３６６８−７８）によって製造することができる。
次に式２の生成物は、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、式３の複素環へ環化され、そして環化を実行するのに十分な温度、典型的には４０−９０℃へ加熱することによって容易化される。化合物がニトリルの場合、反応混合物はＨ2 Ｏ2 （通常３−３０％濃度）を含有し、または代りに反応は０．１ないし３．０Ｎ鉱酸中で実施される。次に式３の化合物は、ＳＯＣｌ2 ，ＰＯＣｌ3 ／ＰＣｌ5 ，ＰＯＣｌ3 ，ＰＯＢｒ3 またはＰ2 Ｓ5 ／ＥｔＩ（２ステップ）のような試薬で処理することによって式４の化合物へ変換され、そしてＤＭＦの触媒量の添加および加熱によって容易化される。次に式４の化合物はＤＭＦ，ＴＨＦまたはＤＭＦのような水混和性共溶媒中で、酢酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウムのような塩基の存在下、または希薄（０．１Ｍ）塩酸中、式５のアミノ複素環および水と反応を実施するのに十分に加熱して反応することが許容される。出発物質４が特に反応性の場合、望ましくない副反応（例えば４の３への加水分解）は、水混和性共溶媒へ添加される水の量を溶解および反応に必要とする最低量へ減らすことによって最小化される。
この一般的方法から選択される特定の条件は、所望の生成物の収率を最適化するため選んだ出発物質の特定の構造に依存することを理解すべきである。
式（Ｉ）において、例えばＡのための好適なアリールまたはヘテロアリール基は、限定ではないが、１−３環を含有する５−１２炭素原子芳香環または環系を含み、その少なくとも１つの環は芳香環であり、そのうち１以上、例えば１以上の環の１−４炭素原子は酸素、窒素またはイオウ原子によって置換されることができる。各環は、典型的には３−７原子を有する。例えば、アリールまたはヘテロアリールは、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−または４−トリアジニル、１−，２−または３−ピロリル、１−，２−，４−または５−イミダゾリル、１−，３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−，５−または６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾール−１−，４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−，３−，４−，５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２，３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリタジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾフラニル、２−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−または７−インドリル、１−，２−，４−または５−ベンズイミダゾリル、１−．３−，４−，５−，６−または７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−，４−，５−，６−または７−ベンズイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−または７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンズイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−または７−ベンズ−１，３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−，７−または８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−または９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−または９−アクリジニル、２−，４−，５−，６−，７−または８−キナゾリニル、または付加的に任意に置換されたフェニル、２−または３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ビラゾリル、２−チアゾリルまたは５−チアゾリル等であることができる。
好ましくは基Ａは、シクロヘキシル、または各自任意に３回まで独立して、（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキルまたはＣ2 −Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）１−３ハロゲン原子で任意に置換されたＣ5 −Ｃ12アリール；（ｉｖ）Ｃ5 −Ｃ12ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）ＣＯ−ＯＲ8 ；（ｖｉｉ）−ＣＯ−Ｒ8 ；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8 ；（ｘ）−ＮＲ8 Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1-10アルキル−ＮＲ8 Ｒ9 ；（ｘｉｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8 −ＣＯ−ＯＲ9 ；（ｘｖｉ）−ＮＲ8 −ＳＯ2 −Ｒ9 ；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8 ；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2 −Ｒ8 ；（ｘｉｘ）−ＳＯ2 −ＮＲ8 Ｒ9 ；または（ｘｘ）ＮＲ8 −ＣＯ−ＮＨＲ9 によって置換されたＣ5 −Ｃ12アリールまたはＣ5 −Ｃ12ヘテロアリールを含む。
さらに好ましい基Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルおよびピラジニルを含み、各自独立して３回までハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシフェニル、ナフチル、−ＯＲ10，または
Figure 0004624791
で置換され、ここで各Ｚは独立にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＮ，ＮＯ2 ，Ｃ1-10アルコキシカルボニル、−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ11，または−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ11であり、ｙは１−３であり、そしてＲ4 は前に記載したとおりである。
加えて好ましい基Ａは、
Figure 0004624791
を含み、ここでＲ15はＨ；任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキルカルボニル、またはハロゲンで置換されたフェニル；ピリミジルまたはピリジルであり、そしてＲ16はＨ，フェニル、−ＣＯＯＲ10，
Figure 0004624791
である。
上で同定した術語は一貫して以下の意味を有する。
「Ｃ1-6 アルキル」は、１ないし約６炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２，３−ジメチルブチル等を含む。
「Ｃ1-10アルキル」は、１ないし約１０炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
「Ｃ3-8 シクロアルキル」は、３ないし約８炭素原子の飽和単環アルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような基を含む。
「Ｃ3-10シクロアルキル」は、３ないし約１０炭素原子の飽和単環アルキル基を意味する。
「Ｃ1-6 アルコキシ」は、１ないし約６炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等のような基を含む。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「鉱酸」は、塩酸、硫酸、硝酸等を意味する。
アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルコキシ基がフッ素で置換されていると記載されている時は、任意の利用し得る炭素原子においてペルフロロまで１以上のフッ素原子で置換されることができる。
アルキルがオキソで置換されていると記載されている時は、二重結合酸素原子により、結合する炭素と共にカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−を形成するように置換されていることを意味する。
いずれかの基が置換されていると記載されている時は、該基のいずれかの位置にあることができる１以上の示した置換基を持つことができる。いずれかの基上に２以上の置換基がある時は、各置換基は他の置換基とは独立に定義され、従って同じかまたは異なることができる。
術語「任意に置換」は、そのように修飾された基が未置換か、または同定した置換基で置換されることができることを意味する。
Ｒ5 は、式１，２，３，４または（Ｉ）の化合物のベンゾ部分へ、任意の利用可能な炭素原子において結合することができ、２以上のＲ5 置換基がある時（すなわちｐ＝２または３）、各置換基は他の置換基と独立して定義され、従って同一または異なることができる。
「水性水酸化物」は、ＯＨ- を含有する水溶液、通常アルカリ金属水酸化物から作られた水溶液を意味する。
「水混和性共溶媒」は、反応が実施される温度において少なくとも一部水と混和できる有機溶媒を意味する。そのような溶媒は、限定でなく、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような非プロトン性溶媒、そしてトルエンのような共沸混合物を形成し得る溶媒を含む。
「非求核性アミン塩基」は、求核置換反応を受ける傾向なしに酸と反応または中和することができる塩基を意味する。そのような塩基はジアザビシクロウンデカンおよび４−ジメチルアミノピリジンを含む。
「非プロトン性溶媒」とは、Ｈ+ イオンを提供するように容易に解離しない、すなわち約２０以下のｐＫａを有するＨ原子を含有しない溶媒を意味する。そのような溶媒の例は、ジメチルホルムアミドＤＭＦ、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ベンゼン、ジメトキシエタンＤＭＥ、ジグリム、ジオキサンを含む。
式１，２，３，４，５または（Ｉ）の化合物上の感受性または反応性置換基は、上記の製造方法のどれかの間保護および脱保護されることを必要とし得る。一般に保護基はこの分野で良く知られた慣用方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９をみよ）によって付加し、そして除去することができる。
本発明は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩の製造にも関する。好適な薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフロロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基塩を含む。加えて、薬学的に許容し得る塩は、アルカリ陽イオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類陽イオン（例えばＭｇ++，Ｃａ++またはＢａ++）、アンモニウム陽イオンを含んでいる無機塩基の酸塩、それにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ウンデー７−セン（ＤＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化によって生ずるもののような脂肪族、芳香族置換アンモニウムおよび４級アンモニウム陽イオンを含む、有機塩基の酸塩を含む。そのような塩の調製は、上の製造プロセスの後、式（Ｉ）の化合物を用いて最終慣用ステップを介して進行し得る。
略号
ここで以下の略号が使用される時、それらは以下の意味を有する。
Ａｃ2 Ｏ 無水酢酸
ａｎｈｙ 無水
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＣＤ3 ＯＤ メタノールｄ４
Ｃｅｌｉｔｅ けい藻土濾過剤、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＣＨ2 Ｃｌ2 塩化メチレン
ＣＩ−ＭＳ 化学的イオン化質量スペクトロスコピー
ＣＯＮＣ 濃
ｄｅｃ 分解
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱デテクター
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ2 Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ3 Ｎ トリエチルアミン
ＨＰＬＣ ＥＭ−ＭＳ 高速液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量スペクト ロコピー ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
Ｐｈ3 Ｐ トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）〕パラジウム
（ＩＩ）
Ｐｄ（Ｐｈ3 Ｐ）4 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 酢酸パラジウム
Ｐ（Ｏ）Ｃｌ3 オキシ塩化リン
ＲＴ 保持時間（ＨＬＰＣ）
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフロロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
さらに考究することなく、当業者は上の説明を用いて本発明をその全範囲において利用することができるものと信じられる。それ故以下の好ましい特定具体例は単に例証であって、少しも開示の残部の限定ではないと考えるべきである。
以上および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で述べられ、すべての部およびパーセントは特記しない限り重量による。
以上まはた以下で引用したすべての出願、特許および発表、および２００１年８月２９日出願のＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／３１５，３４１（代理人書類番号Ｂａｙｅｒ−２７ Ｖ２）、２００２年３月２２日出願のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．１０／１０３，５６５、２００２年３月２２日出願のＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ０２／０８６５９，２００２年３月２２日出願のＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ０２／０８６６０の全体の開示を参照としてここに取入れる。
〔実施例１〕
３−フロロ−４−フェニル安息香酸の製造
Figure 0004624791
マグネシウム（０．９６８ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）と、ヨウ素結晶数個の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の懸濁液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フロロ−ビフェニル（１０．０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）溶液１０ｍｌの滴下により処理した。混合物をゆるやかな還流へ加熱し、反応を確実にした。その時４−ブロモ−２−フロロビフェニルの残っている溶液をフラスコへ３分間をかけて滴下した。次に内容物をマグネシウムの未消費が観察されなくなるまでアルゴン下還流下攪拌した。その後反応混合物を−１０℃まで冷却し、ドライアイス（７０ｇ）で処理した。反応混合物を２０％塩酸（５０ｍｌ）で反応停止し、分相した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、元の体積の約１／３へ濃縮した。内容物をヘキサン（２００ｍｌ）で処理し、沈澱を濾過し、高真空下で乾燥し、白色結晶性固体として３−フロロ−４−フェニル安息香酸（６．３７ｇ，７４％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；１３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。元素分析Ｃ13Ｈ9 ＦＯ2 に対する計算値Ｃ，７２．３３；Ｈ，４，２０；Ｆ，８．７９：実測値Ｃ，７１．９５；Ｈ，４．１１；Ｆ，９．０７
〔実施例２〕
２−〔（３−フロロ−４−フェニルフェニル）カルボニルアミノ〕ベンズアミドの製造
Figure 0004624791
オキザリルクロライド（５ｍｌ）中の実施例１の生成物（０．５ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ１滴で処理し、混合物を６０℃へ４５分加熱した。生成する透明黄色溶液を黄色固体へ濃縮し、高真空下６０分乾燥した。この固体とアントラニルアミド（０．３１４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，０．３７１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理し、内容物を室温で２時間攪拌した。この時ＴＬＣ（シリカゲル６０，１０％メタノール／ジクロロメタン，ＵＶ検出）分析は完全な反応を示した。混合物を濾過し、黄白色固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を食塩水（２５ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）および再び食塩水（２５ｍｌ）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、高真空下４時間乾燥し、黄白色固体として生成物（０．５９ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，７６％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，６Ｈ）；７．７８（ｍ，３Ｈ）；７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．８９，８．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３．１２（ｓ，１Ｈ）。元素分析Ｃ20Ｈ15Ｎ2 ＦＯ2 に対する計算値Ｃ，７１．８５；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．３８：実測値Ｃ，７１．６７；Ｈ４．４７；Ｎ，８．３５；質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ，フロー注入）：ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋１）
〔実施例３〕
２−（３−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−（３Ｈ）−キナゾリノンの製造
Figure 0004624791
方法Ａ（ワンポット）
オキザリルクロライド（５ｍｌ）中の実施例１の生成物（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ１滴で処理し、混合物を６０℃へ６０分加熱した。生成する透明黄色溶液を黄色固体へ濃縮し、高真空下２時間乾燥した。この固体とアントラニルアミド（０．３１４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、ジイソピルエチルアミン（０．５ｍｌ，０．３７１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理し、内容物を室温で９０分攪拌した。この時ＴＬＣ（シリカゲル６０，１０％メタノール／ジクロロメタン、ＵＶ検出）分析は完全な反応を示した。混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を５０℃（内温が４４℃へ達した時完全な溶解が発生）へ９０分加熱し、有機溶媒をロータリエバポレーターにより除去した。水性懸濁液をｐＨが約２に調節されるまで２．０Ｎ塩酸（約５ｍｌ）の滴下によって処理した。沈澱を濾過し、ケーキを水（４×３０ｍｌ）で洗い、高真空下４０℃で１８時間乾燥し、白色固体として生成物（０．６７ｇ，２．１２ｍｍｏｌ，９２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｍ，３Ｈ）；１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；元素分析Ｃ20Ｈ13Ｏ2 Ｎ2 ＦＯに対する計算値Ｃ，７５．９４；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．８６：実測値Ｃ，７５．６６；Ｈ４．２９；Ｎ，８．７７；質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋１）
方法Ｂ
オキザリルクロライド（５ｍｌ）中の実施例１の生成物（０．５ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ１滴で処理し、混合物を６０℃へ６０分加熱した。生成する透明黄色溶液を黄色固体へ濃縮し、高真空下６０分乾燥した。この固体とアントラニルアミド（０．３１４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，０．３７１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理し、内容物を室温で２時間攪拌した。この時ＴＬＣ（シリカゲル６０，１０％メタノール／ジクロロメタン，ＵＶ検出）分析は完全な反応を示した。混合物を濾過し、高真空下２時間乾燥した。次に黄色固体をメタノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし，溶液を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を４５℃へ２時間加熱し、有機溶媒をロータリエバポレーターにより除去した。水性懸濁液を２．０Ｎ塩酸でｐＨが約２に調節されるまで（５ｍｌ）滴下することによって処理した。沈澱を濾過し、ケーキを水（４×３０ｍｌ）で洗い、軽い真空下４０℃で３時間乾燥し、白色固体として生成物（０．６６ｇ，２．０９ｍｍｏｌ，９０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．５２（ｍ，４Ｈ，芳香族）；７．６４（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．１６（ｍ，３Ｈ，芳香族）；１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ）；元素分析Ｃ20Ｈ13Ｎ2 ＦＯ・０．２０Ｈ2 Ｏに対する計算値Ｃ，７５．０８；Ｈ，４．２２；Ｎ，８．７６：実測値Ｃ，７５．０８；Ｈ４．０３；Ｎ，８．６７；質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋１）
方法Ｃ
メタノール（１００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）中の実施例２の化合物（２４．１０ｇ，７２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４０ｍｌ，２４０ｍｍｏｌ）で処理し、内容物を４０℃で６０分攪拌した。この時ＴＬＣ（シリカゲル６０，１０％メタノール／ジクロロメタン，ＵＶ検出）は完全な反応を示した。有機溶媒をロータリエバポレーターで除去し、水相をｐＨが７へ調節されるまで濃塩酸の滴下によって処理した。生成した白色沈澱を濾過し、水（２×２００ｍｌ）で洗い高真空下室温で２日、そして４５℃で２時間乾燥し、白色粉末として生成物（２１．６０ｇ，６８．２８ｍｍｏｌ，９５％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．５０（ｍ，４Ｈ，芳香族）；７．６４（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．１６（ｍ，３Ｈ，芳香族）；１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ）：質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋１）
方法Ｄ
ステップ１，Ｎ−（２−シアノフェニル）（３−フロロ−４−フェニルフェニル）カルボキサマイドの製造
Figure 0004624791
オキザリルクロライド（５ｍｌ）中の実施例１の化合物（０．５ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦの１滴で処理し、混合物を６０℃へ４５分加熱した。生成した透明黄色溶液を黄色固体へ濃縮し、高真空下６０分乾燥した。この固体と、アントラニルニトリル（０．２７３ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）とを乾燥トルエン（５ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，０．３７１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理し、内容物を室温で６時間攪拌した。この時ＴＬＣ（シリカゲル６０，１０％メタノール／ジクロロメタン、ＵＶ検出）分析は完全な反応を示した。混合物を濾過し、白色の結晶性固体を２０％酢酸エチル／ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、高真空下３５℃で１６時間乾燥し、綿毛状白色固体として目的物（０．４９ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，６７％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．５０（ｍ，４Ｈ，芳香族）；７．６２（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．７６（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．９２（ｍ，３Ｈ，芳香族）；１０．７６（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）：元素分析Ｃ20Ｈ13Ｎ2 ＦＯ2 にに対する計算値Ｃ，７５．９４；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．８６： 実測値Ｃ，７５．７１；Ｈ，４．２０；Ｎ，８．９２：質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ，フロー注入）：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋１）
ステップ２
ステップ１の生成物のサンプル（０．０５０ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中の１．５Ｍ塩酸中で４０℃で６０分攪拌した。その時ＴＬＣ（シリカ６０．２０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン；ＵＶ検出）分析は完全な反応を示した。内容物を濃縮し、無水エタノール（５ｍｌ）に取った。懸濁液を攪拌し、濃縮し、そしてこの操作を追加の２回繰り返した。物質を高真空下４５℃で２時間乾燥し、白色固体として生成物（０．０４７ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，９４％）を得た。ＮＭＲ分析（上を見よ）は化合物が純粋であることを示した。
〔実施例４〕
４−クロロ−２−（３−フロロ−４−フェニルフェニル）キナゾリンの製造
Figure 0004624791
オキシ塩化リン（３０ｍｌ）と無水ＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を１０分間混合し、ステップ３の生成物（０．３００ｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）を収容したフラスコへ加えた。生成した懸濁液をアルゴン下１２時間緩やかな還流へ加熱した。次に暗色の溶液を７０℃へ冷却し、０℃において激しく攪拌した水（１００ｍｌ）へゆっくり加えた。沈澱した固体を１０分間攪拌し、濾過した。ケーキを水（２×２５ｍｌ）で洗い、高真空下３５℃で２時間乾燥し、黄色固体として目的物（０．２８５ｇ，０．８５１ｍｍｏｌ，９０％）を得た。この固体の一部（０．１２５ｇ）を溶出液として２０％ジクロロメタン／ヘキサンを用いてシリカゲルの短いプラグを通過させ、白色針状晶として題記化合物（０．０９ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．２６（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ20Ｈ12Ｎ2 ＣｌＦに対する計算値Ｃ，７１．７５；Ｈ，３．６１；Ｎ，８．３７；Ｃｌ，１０．５９；実測値Ｃ，７１．５４；Ｈ３．４８；Ｎ，８．２９；Ｃｌ，１０．６１：質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋１），ＴＬＣ（シリカゲル６０，４０％ジクロロメタン／ヘキサン，ＵＶ検出）：１スポット，ｒｆ＝０．５０
〔実施例５〕
１Ｈ−インダゾル−５−イル〔２−（３−フロロ−４−フェニルフェニル〕キナゾリン−４−イル〕アミンの製造
Figure 0004624791
エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ，１０ｍｌ）中の実施例４の生成物（１．００ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）と５−アミノインダゾール（０．４４ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水（２ｍｌ）中の酢酸カリウム（０．４４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。内容物を１６時間還流し、室温へ冷却した。混合物を水（２００ｍｌ）へ注ぎ、沈澱を濾過し、水（２×５０ｍｌ）で洗い、６０分間風乾した。固体をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、溶液をヘキサン（５００ｍｌ）へ注いだ。生成した沈澱を濾過し、高真空下６０℃で１８時間乾燥し、黄色固体として目的化合物（１．０２ｇ，７９％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．４６（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．６３（ｍ，５Ｈ，芳香族）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；７．８７（ｍ，２Ｈ，芳香族）；８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−）；８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，芳香族）；１０．０４（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）；１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，−ＮＨ）：質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋１）
ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）塩を製造するため、無水エタノール（１２ｍｌ）中の生成物（０．６０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（８．５ｍｌ）中のパラトルエンスルホン酸モノハイドレート（０．３９ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。内容物を４０℃で６０分攪拌し、沈澱を濾過した。ケーキをエタノール（３×１５ｍｌ）で洗い、高真空下４０℃で１８時間乾燥し、淡橙色結晶性固体としてトシレート塩（０．７１ｇ，８５％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ）；７．０９，７．４７（ＡＡ’ＢＢ’カルテット，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，５Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５０（ｂｒｓ，ｓ，１Ｈ）
元素分析Ｃ27Ｈ18Ｎ5 Ｆ・ＣＨ3 Ｃ6 Ｈ5 ＳＯ2 Ｈに対して：
計算値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，４．３４，Ｎ，１１．６０
実測値：Ｃ，６７．３５；Ｈ，４．４６；Ｎ，１１，４９
質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋１）
〔実施例６〕
Ｎ−〔２−（アミノカルボニル）フェニル〕−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサマイドの製造
Figure 0004624791
チオニルクロライド（２．２ｍｌ，３０．５ｍｍｏｌ）中の２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−５−カルボキシル酸（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発により揮発分を除去した。ＣＨＣｌ3 （３０ｍｌ）中の残渣とアントラニルアミド（７５０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液へピリジン（６７０μｌ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間混合した。揮発分を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ炭酸ナトリウムの間に分配した。水相と有機相の間に生成した沈澱を濾過によって集め、真空乾燥して所望の中間体（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９５／５），ｍｐ＝２３０−２３５℃，ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｍ+ ）＝２８３
〔実施例７〕
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−キナゾリノールの製造
Figure 0004624791
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の実施例６からのジアミド（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ１０Ｎ ＮａＯＨ（１．０６ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１６時間還流へ加熱し、混合物を室温へ冷却し、揮発分を蒸発した。水性混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝５へ調節する。生成した沈澱を濾過によって集め、所望生成物８５６ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ，収率９１％）を得る。
Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９５／５），ｍｐ＝２８９−２９４℃，ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｍ+ ）＝２６５
〔実施例８〕
４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）キナゾリンの製造
Figure 0004624791
ＣＨＣｌ3 （１２ｍｌ）中の実施例７からの化合物（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液へチオニルクロライド（９９０μｌ，１３．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０μｌ，０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流へ４時間加熱し、室温へ冷却し、揮発分を蒸発する。残渣を減圧乾燥し、所望の中間体（２８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，収率８９％）を得る。
Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８０／２０），ｍｐ＝１８６−１９２℃，ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｍ+ ）＝２８３
〔実施例９〕
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−キナゾリンアミンの製造
Figure 0004624791
実施例８の化合物（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、５−アミノインダゾール（４７．１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、０．１Ｍ塩酸（３５０μｌ）の混合物を還流温度へ１６時間加熱する。反応物を室温へ冷却し、溶媒を減圧で蒸発する。残渣をＭｅＯＨとこね、減圧乾燥し、目的物（４３．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，収率３２％）を得る。
Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９０／１０），ｍｐ＝２６７−２７２℃，ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｍ+ ）＝３８０
〔実施例１０−１１〕
実施例６−９のために記載したのと類似の操作に従い、そして出発物質として適応するクロロキナゾリンおよび５−アミノインダゾールを使用することにより、表１に記載した化合物を同様に製造した。
Figure 0004624791
Figure 0004624791
注：
２５）Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）；ｍｐ＝２７２−２７７ ℃；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｍ+ ）＝３０２
２６）Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）；ｍｐ＝３１１−３１９ ℃；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｍ+ ）＝３３０
〔実施例１２〕
Ｎ−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−キノキサニル）−４−キナゾリンアミンの製造
Figure 0004624791
ステップ１
乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中アントラニルニトリル（７．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ２−キノキサロイルクロライド（９．１１ｍｍｏｌ，１．２当量）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、水酸化ナトリウム溶液（２％，５０ｍｌ）を加える。混合物を冷却し、３０分攪拌する。生成した白色沈澱を濾過により集め、食塩水と冷エーテルで洗う。白色固体生成物が得られる（１．５１ｇ，７３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ+ ）＝２７５，ＲＴ（ＨＰＬＣ／ＭＳ）＝３ｍｉｎ
ステップ２
ステップ１で製造したアミド（９．５ｍｍｏｌ，１当量）をジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁する。ＮａＯＨ溶液（２０％，６０ｍｌ）およびＨ2 Ｏ2 溶液（３０％，３０ｍｌ）を３回に分けて加える。激しいガスの発生が見られる。反応混合物を攪拌し続け、必要時ガスの発生が止むまで冷却する。反応混合物を１２０℃（油浴）にもたらし、この温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃塩酸でｐＨ＝７に中和する。沈澱が生成し、漏斗上に集め、水で洗い、減圧乾燥する。黄色固体が得られ、さらに精製することなく次のステップに使用される。ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ+ ）＝２７５，ＲＴ（ＨＰＬＣ／ＭＳ）＝３．２８
ステップ３
キナゾリン（１０．９ｍｍｏｌ）をＰＣｌ5 （１０．９ｍｍｏｌ）を含むオキシ塩化リン（２１４．６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１１５℃で１８時間攪拌する。生成した黄色溶液を氷水３００ｍｌへ注ぎ、攪拌する。灰色の沈澱が生成し、冷水で洗う。生成物はさらに精製することなく次のステップで使用する。ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ+ ）＝２９３，ＲＴ（ＨＰＬＣ／ＭＳ）＝３．４０
ステップ４
ＴＨＦ／Ｈ2 Ｏ（７０ｍｌ／２５ｍｌ）中の４−クロロキナゾリンと、酢酸カリウム（１４．２５ｍｍｏｌ）と、５−アミノインダゾール（１０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間攪拌する。生成する固体を濾過により集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製し、黄色粉末として生成物（１．１９ｇ，３２％，３ステップ）を得る。ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ+ ）＝３９０，ＲＴ（ＬＣ／ＭＳ）＝２．４１
〔実施例１３〕
５−フロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−メチルフェニル）−４−キナゾリンアミンの製造
Figure 0004624791
ステップ１
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を含んでいるピリジン（３ｍｌ）とＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）中の６−フロロ−２−アミノベンゾニトリル（２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液へ、２−トリルクロライド（３１６ｍｌ，１．２当量）を加える。反応混合物を室温で４８時間振とうし、冷水（３ｍｌ）へ注ぎ、１時間振とうする。生成する固体を濾過し、水洗して白色固体（９０％）を得る。ＬＣ−ＭＳは所望の化合物に一致する。
ステップ２
上の生成物を水性ＮａＯＨ（２０％，２ｍｌ）とジオキサン（１ｍｌ）中に懸濁する。過酸化水素（３０％，１ｍｌ）をガスの激しい発生を避けるために少しずつ加える。反応混合物を８５℃で２０時間振とうし、酢酸でｐＨ＝７に中和する。生成した沈澱を濾過して集め、水およびエーテルで洗い、Ｐ2 Ｏ5 上で２日間乾燥する。生成物をＰＯＣｌ3 （４ｍｌ）中に懸濁し、９０℃で一夜振とうする。ＰＯＣｌ3 を減圧除去し、トルエンと同時蒸発する。生成する黄色残渣を一夜減圧乾燥し、さらに精製することなく次のステップに用いる。
ステップ３
上の生成物（２ｍｍｏｌと推計）と、５−アミノインダゾール（３ｍｍｏｌ，１．５当量）と、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、９０℃で２４時間振とうする。反応懸濁液を濾過し、以下の条件でＨＰＬＣによって精製する。
カラム：ＹＭＣ Ｃ１８Ｐｒｏ，２０×１５０ｍ／ｍ；勾配：Ａ＝Ｈ2 Ｏ，０．１％ＴＦＡ，Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ，０．１％ＴＦＡ；勾配１０分，フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ
淡黄色固体生成物が得られる。（Ｍ＋Ｍ+ ）＝３７０，ＲＴ（ＬＣ／ＭＳ）＝２．１９ｍｉｎ
実施例１３について上に記載した方法に従い、そして適応する出発物質を使用して、表２に掲げた化合物が合成された。
Figure 0004624791
Figure 0004624791
〔実施例３７〕
４−エチルチオ−２−（３−フロロ−４−フェニルフェニル）キナゾリンの製造
Figure 0004624791
ピリジン（２０ｍｌ）中の実施例３の生成物（２．０ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）と五硫化リン（０．５６０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１１４℃へ５時間加熱した。その時ＴＬＣ（シリカゲル６０，１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、ＵＶ検出）分析は反応完了を示した。内容物を６０℃へ冷却し、４０℃において激しく攪拌した水（５０ｍｌ）へゆっくり加えた。混合物を２０分間攪拌し、濾過し、高真空下乾燥して黄色固体として２−（３−フロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリンチオン２．０５ｇ（６．１７ｍｍｏｌ，９８％）を得た。ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中のこの物質（０．５００ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をヨードエタン（０．２６ｍｌ，０．０５０７ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）で一度に処理し、重炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、激しく攪拌した水（３０ｍｌ）へ注ぎ、濾過した。生成したケーキを真空下４０℃で１５時間乾燥し、淡黄色固体として４−エチルチオ−２−（フロロ−４−フェニルフェニル）キナゾリン（０．４７１ｇ，１．３１ｍｍｏｌ，８７％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ3 ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ3 ）；７．５０（ｍ，３Ｈ，芳香族）；７．６９（ｍ，４Ｈ，芳香族）；７．９９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；８．０９（ｍ，１Ｈ，芳香族）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，芳香族）
質量スペクトル（ＨＰＬＣ／ＥＳ）：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋１）
〔実施例３８〕
１Ｈ−インダゾル−５−イル（３−フロロ−４−フェニルフェニル）キナゾリン−４−イルアミンの製造
Figure 0004624791
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−アミノインダゾール（０．０２０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のカリウム−ｔ−ブトキサイド（０．０１７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。反応混合物は２０分以内に緑から赤へ変化し、そして内容物を室温で２時間混合した。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例３７の化合物（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。内容物を室温で２時間攪拌した。その時ＴＬＣ（シリカゲル６０，５％メタノール／ジクロロメタン，ＵＶ検出）分析は出発キナゾリンの完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）へ注ぎ、有機層を食塩水（２０ｍｌ，３×３０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。物質を２時間風乾し、淡緑色固体として目的物（０．３１ｇ，５１％）を得た。ＮＭＲデータは実施例５で得た化合物と一致した。
２００１年３月２３日出願の米国仮出願Ｎｏ．６０／２７７，９７４，２００１年８月２９日出願の米国仮出願Ｎｏ．６０／３１５，３４１，２００１年８月２９日出願の米国仮出願Ｎｏ．６０／３１５，３８８．２００２年３月２２日出願の米国特許出願Ｎｏ．１０／１０３，５６５，２００２年３月２２日出願の特許出願Ｎｏ．１０／１０３，５６６，２００２年３月２２日出願の国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ０２／０８６５９および２００２年３月２２日出願の国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ０２／０８６６０に対応する、以上または以下で引用したすべての出願、特許および発表を参照としてここに取入れる。
以上の実施例は、一般的にまたは特定的に記載した本発明の反応剤および／または作業条件をもって以上の実施例のそれらに代えることによって同様の成功度をもって繰り返すことができる。
以上の記載から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく種々の用途および条件に適応させるため種々の変更および修飾を加えることができる。

Claims (1)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004624791
    の化合物の製造方法であって；
    式４’
    Figure 0004624791
    の化合物を式５
    Figure 0004624791
    の化合物を反応させることを含み；
    式（Ｉ）、式４’および式５中；
    ａおよびｃは各自独立して−ＣＲ５＝，または−ＮＲ６−であって、ａまたはｃの１つは−ＮＲ６−であり；
    ｂは−Ｎ＝であり；
    Ａは３−２０原子を含み１−４環を含んでいる単環または多環基であり、環あたり任意に１−３のＮ，ＯまたはＳを含み、そして場合によりアリールまたはヘテロアリールであることができ、該単環または多環基は（ｉ）各自任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ10アルケニル；（ｉｉ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）アリール；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）ハロゲン；（ｖｉ）−ＣＯＯＲ8；（ｖｉｉｉ）シアノ；（ｉｘ）−ＯＲ8；（ｘ）−ＮＲ8Ｒ13；（ｘｉ）ニトロ；（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9；（ｘｉｉｉ）−Ｃ1−Ｃ10アルキル−ＮＲ8Ｒ9；（ｘｉｖ）−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ8−ＣＯＯＲ9；（ｘｖｉ）−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ9；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ8；（ｘｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｒ8；（ｘｉｘ）−ＳＯ2−ＮＲ8Ｒ9；または（ｘｘ）−ＮＲ8−ＣＯ−ＮＨＲ9によって３回まで置換されることができ；
    Ｒ1，Ｒ6およびＲ8−Ｒ11は各自独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ2，Ｒ３，Ｒ４は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）任意に１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）ハロゲン；（ｖｉｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯＲ10；（ｘ）−ＯＣＯ2Ｒ10；（ｘｉ）−ＣＨＯ；（ｘｉｉ）シアノ；（ｘｉｉｉ）−ＯＲ16；（ｘｉｖ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｖ）ニトロ；（ｘｖｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｖｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖｉｉｉ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｉｘ）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ12；（ｘｘ）−ＳＲ16；（ｘｘｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｘｉｉ）−ＳＯ2―Ｒ１６；（ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｖ）アミジノ；（ｘｘｖｉ）グアニジノ；（ｘｘｖｉｉ）スルホ；（ｘｘｖｉｉｉ）−Ｂ（ＯＨ）2；（ｘｘｉｘ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2；または（ｘｘｘ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
    Ｒ5は各自独立して（ｉ）各自アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ14、−ＯＣＯＲ14、−ＯＲ10、−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロアリールオキシ、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-10アルコキシ、またはペルハロまでハロゲンによって任意に置換されたＣ2-10アルケニル；（ｉｉ）任意に１−３炭素原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されているＣ3−Ｃ10シクロアルキル；（ｉｉｉ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル；（ｉｖ）部分不飽和Ｃ5-10ヘテロサイクリル；（ｖ）アリール；（ｖｉ）ヘテロアリール；（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ10；（ｖｉｉｉ）−ＯＣＯＲ10；（ｉｘ）−ＯＣＯ2Ｒ10；（ｘ）−ＣＨＯ；（ｘｉ）シアノ；（ｘｉｉ）−ＮＲ10Ｒ15；（ｘｉｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｉｖ）−ＮＲ10−ＣＯ−Ｒ12；（ｘｖ）−ＮＲ10−ＣＯＯＲ11；（ｘｖｉ）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ12；（ｘｖｉｉ）−ＳＲ16；（ｘｘｖｉｉｉ）−ＳＯＲ16；（ｘｉｘ）−ＳＯ2−Ｒ10；（ｘｘ）−ＳＯ２−ＮＲ10Ｒ11；（ｘｘｉ）ＮＲ10−ＣＯ−ＮＨＲ11；（ｘｘｉｉ）；アミジノ；（ｘｘｉｉｉ）グアニジノ；（ｘｘｉｖ）スルホ；（ｘｘｖ）−Ｂ（ＯＨ）２；（ｘｘｖｉ）−ＯＣＯＮ（Ｒ10）2；または（ｘｘｉｉｉ）−ＮＲ10ＣＯＮ（Ｒ10）であり；
    Ｒ12はＨ，Ｃ1-6アルキルまたはＣ5-10アリールであり；
    Ｒ13はＨ，Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
    Ｒ14は低級アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ15は低級アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ＯＨ，ＣＮ，−ＣＯＯＲ10，−ＣＯＲ14または−ＯＣＯＲ14であり；
    Ｒ16はＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル、またはＣ5-10ヘテロアリールであり；
    ｐ＝０、１，２または３であり；
    ただし式（Ｉ）の化合物は
    Figure 0004624791
    でなく、そして式４’は４，７−ジクロロ−２−フェニルキナゾリンでないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
JP2004540124A 2002-09-24 2003-09-24 キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法 Expired - Fee Related JP4624791B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/252,369 US7645878B2 (en) 2002-03-22 2002-09-24 Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
PCT/US2003/029538 WO2004029045A2 (en) 2002-09-24 2003-09-24 Process for preparing quinazoline rho-kinase inhibitors and intermediates thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010216425A Division JP2011021027A (ja) 2002-09-24 2010-09-28 キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006508068A JP2006508068A (ja) 2006-03-09
JP4624791B2 true JP4624791B2 (ja) 2011-02-02

Family

ID=29549713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004540124A Expired - Fee Related JP4624791B2 (ja) 2002-09-24 2003-09-24 キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法
JP2010216425A Pending JP2011021027A (ja) 2002-09-24 2010-09-28 キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010216425A Pending JP2011021027A (ja) 2002-09-24 2010-09-28 キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US7645878B2 (ja)
EP (2) EP1953152A1 (ja)
JP (2) JP4624791B2 (ja)
AU (1) AU2003270785A1 (ja)
CA (2) CA2507381C (ja)
MX (1) MXPA05003273A (ja)
WO (1) WO2004029045A2 (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1626714E (pt) * 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) * 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
US7410974B2 (en) * 2003-08-08 2008-08-12 Ulysses Pharmaceutical Products, Inc. Halogenated Quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
TW200536851A (en) 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
AU2005251735A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CA2700988A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
US7851623B2 (en) * 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
AU2008319366B2 (en) * 2007-10-29 2012-03-01 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US8394826B2 (en) 2009-05-01 2013-03-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
SG178592A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Bristol Myers Squibb Co Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
EP2638149B1 (en) 2010-11-12 2019-05-15 Georgetown University Immortalization of epithelial cells and methods of use
EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2016-08-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
JP6301374B2 (ja) 2013-02-21 2018-03-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類
EP3811943B1 (en) 2013-03-15 2023-02-22 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in the treatment of ocular disorders
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
JP2017522016A (ja) 2014-06-27 2017-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 培養哺乳動物輪部幹細胞、その産生方法及びその使用
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
CN107636149A (zh) 2015-04-03 2018-01-26 普罗帕格尼克斯公司 上皮细胞的离体增殖
EP3892718A1 (en) 2015-09-11 2021-10-13 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CA3005707C (en) 2015-11-17 2023-11-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
BR112019003945A2 (pt) 2016-08-31 2019-05-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. composições oftálmicas
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN110506037A (zh) 2017-03-31 2019-11-26 爱瑞制药公司 芳基环丙基-氨基-异喹啉酰胺化合物
US20210189351A1 (en) 2018-08-20 2021-06-24 Propagenix Inc. Epithelial cell spheroids
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
WO2020214537A1 (en) * 2019-04-15 2020-10-22 Tosk, Inc. Modulators of ras gtpase
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
CA3235384A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 Takahiro Ochiya Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
EP4419120A2 (en) 2021-10-22 2024-08-28 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0187371B1 (en) 1984-12-27 1991-06-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
IL78649A0 (en) 1985-05-30 1986-08-31 Basf Ag Benzoate derivatives,their preparation and their use as pesticides
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
DK0912559T3 (da) * 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
DE69737631T3 (de) * 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US6124461A (en) 1998-05-26 2000-09-26 Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction
JP3720264B2 (ja) 1998-08-17 2005-11-24 千寿製薬株式会社 緑内障予防・治療剤
MXPA01001893A (es) * 1998-08-21 2002-04-24 Parker Hughes Inst Derivados de quinazolina.
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
CA2368675C (en) 1999-03-25 2008-08-12 Welfide Corporation Agent for prophylaxis and treatment of interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
CA2369552A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Hisashi Kai Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis
WO2000064478A1 (fr) 1999-04-27 2000-11-02 Mitsubishi Pharma Corporation Medicaments destines a soigner et a prevenir les maladies du foie
WO2000078351A1 (fr) 1999-06-18 2000-12-28 Mitsubishi Pharma Corporation Promoteurs de l'osteogenese
CN1474815A (zh) 2000-09-20 2004-02-11 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 4-氨基-喹唑啉
EP1326892A2 (en) 2000-10-12 2003-07-16 University of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
US20020132832A1 (en) 2001-01-05 2002-09-19 Mills Thomas M. Treatment of erectile dysfunction
US20030087919A1 (en) * 2001-03-23 2003-05-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
US20030125344A1 (en) * 2001-03-23 2003-07-03 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05003273A (es) 2005-10-18
US7645878B2 (en) 2010-01-12
US20100125139A1 (en) 2010-05-20
EP1542992A2 (en) 2005-06-22
WO2004029045A2 (en) 2004-04-08
JP2011021027A (ja) 2011-02-03
CA2751086A1 (en) 2004-04-08
JP2006508068A (ja) 2006-03-09
US20030220357A1 (en) 2003-11-27
EP1953152A1 (en) 2008-08-06
WO2004029045A3 (en) 2004-07-22
CA2507381C (en) 2012-07-10
CA2507381A1 (en) 2004-04-08
AU2003270785A1 (en) 2004-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4624791B2 (ja) キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法
JP4469179B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
CN114516867B (zh) 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
JP4329003B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
CA2473910C (en) Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
JP2004535447A (ja) ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
KR101335746B1 (ko) 이치환된 프탈라진 헷지호그 경로 길항제
TW201619167A (zh) 苯并惡唑并惡嗪酮類化合物的製備方法及其中間體和晶型
Shan et al. Discovery of novel VEGFR-2 inhibitors. Part 5: Exploration of diverse hinge-binding fragments via core-refining approach
ES2446307T3 (es) Piridazinas tetrasustituidas antagonistas de la ruta de Hedgehog
AU2019260217B2 (en) Formamide compound, preparation method therefor and application thereof
JP5306189B2 (ja) アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用
EP1689718A1 (en) 1-amino-isoquinoline derivatives for the treatment of diseases associated with inappropriate alk5 activity
CN115806560B (zh) 氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用
CN111065635B (zh) 作为mth1抑制剂的新型嘧啶衍生物
WO2024164702A1 (zh) 一种吡咯并吡啶结构的化合物及其制备方法和用途
AU2016316223A1 (en) Urea derivative and use therefor
CN108727230B (zh) 依鲁替尼中间体及其制备方法
JP2012520239A (ja) 医薬を合成するための中間体化合物およびその製造方法
AU2016378477A1 (en) Improved process for making crotonylaminopyridines
TW202039430A (zh) 製備磺胺類藥物的方法
JP2000186081A (ja) メチルアミン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060919

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100629

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100928

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101102

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101104

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131112

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees