CN114920759B - 杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了杂环‑三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途，属于医药及其制备和应用的技术领域。本发明杂环‑三氮唑并噻二唑杂环化合物的结构如式I所示，具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。
Description
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途。
背景技术
SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由两个二个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个具有催化活性的PTP结构域及富含脯氨酸基团及酪氨酸磷酸化尾巴组成。SHP2作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因子的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF-B通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关键的作用。SHP2编码基因发生突变被认作是人类多种疾病的驱动力，例如在努南(NOONAN)综合征中有40-50％的患者发生了PTPN11的突变；在青少年粒单核细胞白血病(JMML)和急性髓细胞白血病(AML)中PTPN11的突变率分别达到35％和6.6％。在白血病中，SHP2突变类型主要是E76K、D61Y、E139D、Q506P等，其中E76K这个突变类型是最常见的，也是与白血病最为密切的。因此，突变型SHP2是潜在的抗肿瘤靶点。
近年来，SHP2抑制剂取得了重要的进展。在发现第一个野生型SHP2变构抑制剂SHP099之后，出现了一些基于SHP099结构改造的变构抑制剂，具体结构如下所示：
当前由各大制药公司开发出的SHP2抑制剂如TNO155、RMC-4630、JAB-3068、ET0038和RLY-1971等抑制剂均处于临床研究当中。遗憾的是，现有的SHP2抑制剂都不是突变型SHP2抑制剂，不能满足临床药物开发的需求。因此，迫切需要发现更多结构新颖、选择性高的抑制剂，为研究突变型SHP2在白血病信号通路中的生物功能提供工具化合物，为白血病治疗提供药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服突变型SHP2抑制剂的稀缺性问题，提供杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联全新骨架类型的突变型SHP2抑制剂、其中间体、合成方法、药物组合物及用途。该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，尤其对E76K突变型SHP2具有高度选择性，在细胞中能有效抑制SHP2下游信号通路的磷酸化水平，对肿瘤细胞具有很好的抑制活性，可以为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段，具有广阔的药物开发前景。
本发明主要通过以下技术方案解决上述技术问题。
[化合物]
本发明提供了一种通式I所示的一类杂环-三氮唑并噻二唑杂环化合物或其药学上可接受的盐，
其中X独立选自O、-CH＝CH-、-N＝CH-，R1、R2分别独立选自-NO2、-NH2、-SH、未取代和取代的芳香环、未取代和取代的杂芳香环、C1-C6链烷基、环烷基、卤素、环氧烷基、烯基、炔基、醚链、-NHRa、-SHRb；其中Ra选自氢、C1-C6链烷基、环烷基、-C(O)-Rc、未取代和取代的芳香环、未取代和取代的杂芳香环、未取代和取代的杂环烷基；Rb选自氢、未取代和取代的芳香环、苯环上有取代或无取代的苄基；Rc选自未取代和取代的芳香环、未取代和取代的杂芳香环。
所述芳香环为苯环或者萘环。
所述杂芳香环包括：呋喃环、噻吩环、哌啶环、吡啶环、吡咯环。
所述杂环烷基为含有1-3个杂原子的C2-C5环烷基，杂原子包括S、N、O；具体可选：四氢呋喃环。
所述取代的基团包括：卤素(F、Cl、Br、I)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NO2、-NHRd；Rd选自氢、C1-C6链烷基、环烷基、-C(O)-Re、未取代和取代的芳香环、未取代和取代的杂芳香环、未取代和取代的杂环烷基；Re选自未取代和取代的芳香环、未取代和取代的杂芳香环。
优选地，当X为O时，为通式Ⅱ，
R1，R2分别独立选自如下结构：NH2、SH、-Cl、-F、-Br、-I、-CH3、
优选地，X为-CH＝CH-时，为式Ⅲ所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
R1，R2分别独立选自如下结构：-NO2、-NH2、-SH、烯基、炔基、C1-C6链烷基、醚链、含氧环烷基、环烷基、卤素、-NHRa、-SRb、未取代和取代的芳香环或杂芳香环、其中Ra选自环丙基、环己基、异丙基、甲基，或者-NHRa选自：
-SRb选自：
未取代和取代的芳香环为
杂芳香环为
优选地，当X为-N＝CH-时，为式Ⅳ所示结构，R1，R2分别独立选自如下结构：
R1，R2分别独立选自如下结构：-NO2、-NH2、-SH、烯基、炔基、C1-C6链烷基、醚链、含氧环烷基、环烷基、卤素、-NHRa、-SRb、未取代和取代的芳香环或杂芳香环、其中Ra选自环丙基、环己基、异丙基、甲基，或者-NHRa选自：
-SRb选自：
未取代和取代的芳香环为
杂芳香环为
最优选地，一类杂环-三氮唑并噻二唑杂环化合物的具体结构为：
[合成方法]
本发明还提供了一种所述通式Ⅰ化合物的合成方法，所述方法通过以下反应方案来实施：合成方案1
试剂和条件：a)二氯亚砜(SOCl2)，无水甲醇，氮气(N2)，80℃，12h；b)水合肼(N2H4.H2O)，甲醇，80℃，12h；c)二硫化碳，氢氧化钾，无水甲醇，室温，12h；d)水合肼(N2H4.H2O)，水，110℃，5h；e)溴化氰，75％乙醇，90℃，16h；f)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温℃，2h；
取I-1溶解于无水甲醇中，在冰浴条件下缓慢滴加二氯亚砜，N2保护后置于80℃油浴锅内回流14h，监测反应完全后，减压蒸馏除去MeOH，固体加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I-2，将I-2溶解于无水甲醇中，滴加水合肼，将该溶液置于80℃油浴锅内回流14h，监测反应完全后，减压蒸馏除去甲醇，固体用水和无水乙醇洗涤，真空干燥，得化合物I-3，将I-3溶解于无水甲醇中，将溶于无水甲醇的KOH溶液缓慢滴加到上述溶液中搅拌，缓慢滴加CS2溶液，室温搅拌15h，监测反应完全后，抽滤固体，用无水乙醚进行洗涤，收集固体，直接投下一步，将I-4溶解在水中，滴加水合肼，将该溶液置于110℃油浴锅内加热回流3h，监测反应完全后，向反应液内加入冰水淬灭，在冰浴条件下用浓盐酸调pH 5-6，抽滤固体，真空干燥得I-5，将I-5，溴化氰溶解于75％乙醇溶液中，将反应液置于90℃油浴锅内加热回流20h，监测反应完全后，减压蒸馏至溶剂剩1/4，加入饱和碳酸钠溶液，抽滤，得固体I-6，将I-6，I-7，HATU，DIPEA溶于DMF中，室温搅拌4h，监测反应完全后，将反应液滴入水中，析出固体，抽滤，经柱层析纯化得化合物I-8。
合成方案2
试剂和条件：a)三氯氧磷，90℃，16h
将II-1，II-2溶解在三氯氧磷中，90℃条件下加热回流16h，用水淬灭反应后加入50％氢氧化钠溶液调pH 7-8，用乙酸乙酯萃取后减压旋干溶剂，经柱层析纯化得化合物II-3。
合成方案3
试剂和反应条件：a)溴化亚铜(CuBr2)，亚硝酸叔丁酯(t-BuNO2)，乙腈，0℃-室温，3h；b)碳酸铯，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温，12h；c)盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)，室温，2-3h。
将化合物III-1和CuBr2溶解于乙腈中，冰浴条件下缓慢滴加t-BuNO2，然后室温下反应3小时，反应完全后用EtOAc和1M/L稀盐酸洗涤，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸得化合物III-2。将粗品III-2、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和碳酸铯加入溶剂DMF中，室温反应12小时后，将反应液滴入水中，用EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压旋蒸除去溶剂，粗品用柱层析纯化得化合物III-3。将固体III-3溶解在盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)中，室温反应2-3小时，抽滤固体，用甲基叔丁基醚(MTBE)和二氯甲烷(DCM)打浆，真空干燥得化合物III-4。
合成方案4
试剂和反应条件：a)氯乙酸，三氯氧磷，90℃，12h；b)碳酸铯，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，DMF，室温，12h；c)盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)，室温，2-3h。
化合物IV-1和氯乙酸溶解在三氯氧磷中，90℃条件下加热回流12小时，将反应液缓慢滴加入水，用50％浓度的氢氧化钠中和至pH7-8，用EtOAc萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，旋干。粗品通过柱层析纯化得白色固体IV-2。将粗品IV-2、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和碳酸铯加入溶剂DMF中，室温反应12小时后，将反应液滴入水中，用EtOAc萃取3次，用饱和食盐水洗涤1-2次，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压旋干溶剂，粗品用柱层析纯化得化合物IV-3。将固体IV-3溶解在盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)中，室温反应2-3小时，抽滤固体，用MTBE和DCM打浆，真空干燥得化合物IV-4。
合成方案5
试剂和反应条件：a)二硫化碳，氢氧化钾，甲醇，90℃，24h；b)碳酸钾，乙腈，室温，12h。
将V-1和氢氧化钾溶解在溶剂甲醇中，滴加二硫化碳溶液，将反应置于90℃油浴内加热回流24小时，监测反应完全后，用6M/L盐酸溶液调碱后经柱层析纯化得化合物V-2，将V-2，V-3和碳酸钾溶于乙腈中，室温反应12h，监测反应完全后抽滤，将滤液旋干后经柱层析纯化得化合物V-4。
除特殊说明外，以上反应中所用试剂为本领域的常规试剂。例如，以上反应可以在如下溶剂中进行：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、甲醇、水或上述溶剂的混合溶剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为室温或加热温度从45℃至110℃。反应时间根据具体反应物而定。所用缩合剂为本领域中常规的缩合剂，所用碱为本领域中常规的无机碱和有机碱，所用酯化试剂和还原试剂为本领域的常规酯化试剂和还原剂。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR或者质谱来检测证明。
[用途]
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病的药物中的用途。
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中的用途。
在所述用途中，通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备E76K突变在内的SHP2获得性突变体、野生型SHP2、SHP1、TCPTP以及PTP1B抑制剂中的应用。
在所述用途中，通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备E76K突变在内的SHP2获得性突变体、野生型SHP2、SHP1、TCPTP以及PTP1B降解剂中的应用。
[药物和药物组合物]
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的所述通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的辅料。其中，所述药物组合物用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病。
本发明还提供了一种用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病或者神经性疾病的药物，所述药物包含如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
所述辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
所述药物或者药物组合物还可以包括载体，所述载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。
所述药物的剂型包括注射液、注射用冻干粉针、控释注射剂、脂质体注射剂、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
有效效果：
本发明含杂环-三氮唑并噻二唑杂环具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。
附图说明
图1为化合物WJ503抑制细胞增殖实验示意图。
图2为化合物WJ50的透析时间与SHP2E76K活性关系示意。
图3为化合物WJ50对SHP2E76K抑制效果示意图。
图4为化合物WJ503对SHP2E76K抑制类型示意图。
具体实施方式
本申请涉及的合成过程具备包括如下步骤：
反应操作1：
试剂和条件：a)二氯亚砜(SOCl2)，无水甲醇，氮气(N2)，80℃，12h；b)水合肼(N2H4.H2O)，甲醇，80℃，12h；c)二硫化碳，氢氧化钾，无水甲醇，室温，12h；d)水合肼(N2H4.H2O)，水，110℃，5h；e)溴化氰，75％乙醇，90℃，16h；f)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温℃，2h；
取I-1溶解于无水甲醇中，在冰浴条件下缓慢滴加二氯亚砜，N2保护后置于80℃油浴锅内回流14h，监测反应完全后，减压蒸馏除去MeOH，固体加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I-2，将I-2溶解于无水甲醇中，滴加水合肼，将该溶液置于80℃油浴锅内回流14h，监测反应完全后，减压蒸馏除去甲醇，固体用水和无水乙醇洗涤，真空干燥，得化合物I-3，将I-3溶解于无水甲醇中，将溶于无水甲醇的KOH溶液缓慢滴加到上述溶液中搅拌，缓慢滴加CS2溶液，室温搅拌15h，监测反应完全后，抽滤固体，用无水乙醚进行洗涤，收集固体，直接投下一步，将I-4溶解在水中，滴加水合肼，将该溶液置于110℃油浴锅内加热回流3h，监测反应完全后，向反应液内加入冰水淬灭，在冰浴条件下用浓盐酸调pH 5-6，抽滤固体，真空干燥得I-5，将I-5，溴化氰溶解于75％乙醇溶液中，将反应液置于90℃油浴锅内加热回流20h，监测反应完全后，减压蒸馏至溶剂剩1/4，加入饱和碳酸钠溶液，抽滤，得固体I-6，将I-6，I-7，HATU，DIPEA溶于DMF中，室温搅拌4h，监测反应完全后，将反应液滴入水中，析出固体，抽滤，经柱层析纯化得化合物I-8。
反应操作2
试剂和条件：a)三氯氧磷，90℃，16h
将II-1，II-2溶解在三氯氧磷中，90℃条件下加热回流16h，用水淬灭反应后加入50％氢氧化钠溶液调pH 7-8，用乙酸乙酯萃取后减压旋干溶剂，经柱层析纯化得化合物II-3。
反应操作3
试剂和反应条件：a)溴化亚铜(CuBr2)，亚硝酸叔丁酯(t-BuNO2)，乙腈，0℃-室温，3h；b)碳酸铯，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温，12h；c)盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)，室温，2-3h
将化合物III-1和CuBr2溶解于乙腈中，冰浴条件下缓慢滴加t-BuNO2，然后室温下反应3小时，反应完全后用EtOAc和1M/L稀盐酸洗涤，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸得化合物III-2。将粗品III-2、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和碳酸铯加入溶剂DMF中，室温反应12小时后，将反应液滴入水中，用EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压旋蒸除去溶剂，粗品用柱层析纯化得化合物III-3。将固体III-3溶解在盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)中，室温反应2-3小时，抽滤固体，用甲基叔丁基醚(MTBE)和二氯甲烷(DCM)打浆，真空干燥得化合物III-4。
反应操作4
试剂和反应条件：a)氯乙酸，三氯氧磷，90℃，12h；b)碳酸铯，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，DMF，室温，12h；c)盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)，室温，2-3h
化合物IV-1和氯乙酸溶解在三氯氧磷中，90℃条件下加热回流12小时，将反应液缓慢滴加入水，用50％浓度的氢氧化钠中和至pH7-8，用EtOAc萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，旋干。粗品通过柱层析纯化得白色固体IV-2。将粗品IV-2、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和碳酸铯加入溶剂DMF中，室温反应12小时后，将反应液滴入水中，用EtOAc萃取3次，用饱和食盐水洗涤1-2次，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压旋干溶剂，粗品用柱层析纯化得化合物IV-3。将固体IV-3溶解在盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)中，室温反应2-3小时，抽滤固体，用MTBE和DCM打浆，真空干燥得化合物IV-4。
反应操作5
试剂和反应条件：a)二硫化碳，氢氧化钾，甲醇，90℃，24h；b)碳酸钾，乙腈，室温，12h
将V-1和氢氧化钾溶解在溶剂甲醇中，滴加二硫化碳溶液，将反应置于90℃油浴内加热回流24小时，监测反应完全后，用6M/L盐酸溶液调碱后经柱层析纯化得化合物V-2，将V-2，V-3和碳酸钾溶于乙腈中，室温反应12h，监测反应完全后抽滤，将滤液旋干后经柱层析纯化得化合物V-4。
下述制备例中，1H-NMR谱采用Bruker AVⅢ-400MHz型核磁共振仪测定；质谱采用型质谱仪测定；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX－Ⅱ)，由安徽良臣硅源材料有限公司生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
试剂和条件：a)二氯亚砜(SOCl2)，无水甲醇，氮气(N2)，80℃，12h；b)水合肼(N2H4.H2O)，甲醇，80℃，12h；c)二硫化碳，氢氧化钾，无水甲醇，室温，12h；d)水合肼(N2H4.H2O)，水，110℃，5h；e)溴化氰，75％乙醇，90℃，16h；f)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温℃，2h；
取3-硝基-4甲氨基苯甲酸I-1(5.0g,0.025mol)溶解于50mL无水甲醇中，在冰浴条件下缓慢滴加二氯亚砜(6.1g,0.05mol)，N2保护后置于80℃油浴锅内回流14h，监测反应完全后，减压蒸馏除去MeOH，固体加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I-2(3.7g，产率70％)
称取I-2(3g，0.014mol)溶解于30mL无水甲醇中，滴加水合肼(3.6g，0.071mol)，将该溶液置于80℃油浴锅内回流14h，监测反应完全后，减压蒸馏除去甲醇，固体用水和无水乙醇洗涤，真空干燥，得化合物I-3(2.1g，产率70％)
称取I-3(2.0g，0.010mol)溶解于20mL无水甲醇中，将溶于无水甲醇的KOH(0.841g，0.015mol)溶液缓慢滴加到上述溶液中搅拌，缓慢滴加CS2(1.142g，0.015mol)溶液，室温搅拌15h，监测反应完全后，抽滤固体，用无水乙醚进行洗涤，收集固体，直接投下一步。
将I-4(2.0g，0.006mol)溶解在20mL水中，滴加水合肼(0.9g，0.018mol)，将该溶液置于110℃油浴锅内加热回流3h，监测反应完全后，向反应液内加入30mL冰水淬灭，在冰浴条件下用浓盐酸调pH 5-6，抽滤固体，真空干燥得I-5(1.2g，产率70％)
称取I-5(1g,0.004mol)，溴化氰(0.530g，0.005mol)溶解于75％乙醇溶液中，将反应液置于90℃油浴锅内加热回流20h，监测反应完全后，减压蒸馏至溶剂剩1/4，加入饱和碳酸钠溶液，抽滤，得红色固体WJ291(0.547g，产率50％)
称取WJ291(0.500g，0.002mol)，2-呋喃甲酸I-7(0.224mol，0.002mol)，HATU(0.760mg，0.002mol)溶于5mL DMF中，滴加DIPEA(0.774g，0.006mol)，室温搅拌4h，监测反应完全后，将反应液滴入水中，析出固体，抽滤，得橙色固体WJ385(0.385g，产率50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.48-8.45(q,J＝4.8Hz,1H),8.38(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.74(q,J＝4.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),6.56(q,J＝1.6Hz,1H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H).MS(ESI):m/z calcd for C15H12N7O4S[M+H]+386.1,found 386.0.
实施例2
试剂和条件：a)三氯氧磷，90℃，16h；
将II-1(294.0mg,1.0mmol)，II-2(167.0mg,1.0mmol)溶解在三氯氧磷(5mL)中，90℃条件下加热回流16h，用水淬灭反应后加入50％氢氧化钠溶液调pH 7-8，用乙酸乙酯萃取后(30mL×2)减压旋干溶剂，经柱层析纯化得橙色固体WJ425(207.0mg,产率：48.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,2H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.07-4.04(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H).MS(ESI):m/z calcd for C18H16N7O4S[M+H]+426.1,found426.2.
实施例3
试剂和反应条件：a)溴化亚铜(CuBr2)，亚硝酸叔丁酯(t-BuNO2)，乙腈，0℃-室温，3h；b)碳酸铯，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，DMF，室温，12h；c)盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)，室温，2-3h；
称取化合物WJ284(511.2mg,1.8mmol)、CuBr2(284.0mg,2.0mmol)溶于乙腈(8mL)中，冰浴条件下缓慢加入t-BuNO2(204.2mg,2.0mmol)，缓慢升温至室温下反应3小时，反应完全后用EtOAc(20mL)和1M/L稀盐酸(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸除去溶剂得化合物III-1(350.3mg,1.0mmol)。将粗品III-1(300.0mg,0.9mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(276.1mg,1.3mmol)和碳酸铯(559.0mg,1.7mmol)加入溶剂DMF(8mL)中，室温反应12小时后，将反应液滴入水中，用EtOAc萃取(20mL×2)，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤有机相，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并除去EtOAc，粗品用柱层析纯化得化合物WJ482(285.1mg,0.6mmol)。将固体WJ482溶解在5mL盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)中，室温反应2-3小时，抽滤固体，用MTBE和DCM淋洗，真空干燥得白色固体WJ418(180.7mg,产率24.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,2H),7.87(t,J＝8.0HZ,1H),7.70(t,J＝8.0HZ,1H),7.57(t,J＝8.0HZ,1H),3.73-3.68(m,4H),1.90-1.78(m,4H),1.35-1.33(m,3H).MS(ESI):m/z calcd for C15H18Cl3N6S[M+H]+419.0,found 383.0.
实施例4
试剂和反应条件：a)氯乙酸，三氯氧磷，90℃，12h；b)碳酸铯，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，DMF，室温，12h；c)盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)，室温，2-3h；
化合物IV-1(984.2mg,3.8mmol)和氯乙酸(359.1mg,3.8mmol)溶解在三氯氧磷(12mL)中，90℃条件下加热回流12小时，将反应液缓慢滴加入水，用50％浓度的氢氧化钠中和至pH7-8，用EtOAc萃取(30mL×3)，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，旋干。粗品通过柱层析纯化得白色固体IV-2(540.6mg,1.7mmol)。将粗品IV-2(540.6mg,1.7mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(545.7mg,2.6mmol)和碳酸铯(1.1g,3.4mmol)加入溶剂DMF(15mL)中，室温反应12小时后，将反应液滴入水中，用EtOAc萃取(20mL×3)，用饱和食盐水洗涤有机相1次(20mL)，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压旋蒸除去溶剂，粗品用柱层析纯化得化合物WJ496(618.3mg，1.3mmol)。将固体WJ496溶解在盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M/L)(10mL)中，室温反应2-3小时，抽滤固体，用MTBE和DCM淋洗，真空干燥得化合物WJ432(296.7mg,产率18.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,2H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),4.62(s,2H),3.41-3.40(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.36(s,3H),MS(ESI):m/z calcd forC16H20Cl3N6S[M+H]+433.1,found 397.0.
实施例5
试剂和反应条件：a)二硫化碳，氢氧化钾，甲醇，90℃，24h；b)碳酸钾，乙腈，室温，12h；
将V-1(259.0mg,1.0mmol)和氢氧化钾(56.1mg,1.0mmol)溶解在溶剂甲醇(15mL)中，滴加二硫化碳溶液(304.6mg,4.0mmol)，将反应置于90℃油浴内加热回流24小时，监测反应完全后，用6M/L盐酸溶液调碱后经柱层析纯化得化合物WJ301(100.0mg,0.3mmol)，将WJ301(80.0mg,0.27mmol)，V-2(58.1mg,0.27mmol)，碳酸钾(74.5mg,0.54mmol)溶解在溶剂乙腈中，室温反应12h，监测反应完全后，抽滤，滤液旋干就经柱层析纯化得白色固体WJ436(50.0mg,产率：42.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.61(q,J＝8.0Hz,2H),4.69(s,2H).MS(ESI):m/z calcd for C16H10Cl2N5O2S2[M+H]+438.0,found438.0.
除了适当替换相应的反应化合物外，以下化合物的制备参照上述制备的方法，得到不同化合物，结果如表1所示。
表1不同杂环-三氮唑并噻二唑杂环化合物的表征数据结果
实验例6：含杂环-三氮唑并噻二唑杂环化合物抑制SHP2活性测试
1)材料：
蛋白：SHP2全长(Met1-Arg 593)，将PTPN11基因克隆到含有N-末端6×His标签的pET-15b质粒中(Cat.No.69661-3)，通过大肠杆菌(BL21)表达系统表达得到His标签融合蛋白并借助AKTA avant25蛋白纯化系统进行分离和纯化。参考文献Nature,2016,535(7610):148-152.
2)过程：采用快速荧光定量检测法，在384孔黑色微孔微孔板(OptiPlate-384Black Opaque，Perkin Elmer)中检测酶活性。底物DiFMUP经SHP2水解得到DiFMU并产生荧光。反应溶液体系为：60mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(HEPES),pH 7.2,75mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,0.05％ Tween-20,5mM dithiothreitol(DTT)，SHP2蛋白(终浓度为0.5nM)与多肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide，终浓度为5μM)在25℃条件下共孵育60min，加入小分子与酶共孵育20min,后加入底物DiFMUP(终浓度25μM)起始反应，反应体系终体积为50μL，DMSO[1％(v/v)]通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)分别检测激发/发射波长340/450nM通道，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为SHP099。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如50μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration-responsemodel)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以SHP099为参照(IC50＝74.1±2.5nM)。所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实验例7：含杂环-三氮唑并噻二唑杂环化合物抑制SHP2 E76K活性测试
一、化合物抑制SHP2 E76K活性测试
1：材料：
蛋白：SHP2 E76K全长(Met1-Arg 593)，使用分子克隆技术将SHP2氨基酸序列的第76位由Glu替换为Lys并克隆到含有N-末端6×His标签的pET15质粒中，通过大肠杆菌(BL21)表达系统表达得到His标签融合蛋白并借助AKTA avant25蛋白纯化系统进行分离和纯化。参考文献:Nature,2016,535(7610):148-152.
2)过程：采用快速荧光定量检测法，在384孔黑色微孔微孔板(OptiPlate-384Black Opaque，Perkin Elmer)中检测酶活性。底物DiFMUP经SHP2水解得到DiFMU并产生荧光。反应溶液体系为：60mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid(HEPES),pH 7.2,75mM NaCl,75mM KCl,1mM EDTA,0.05％ Tween-20,5mM dithiothreitol(DTT)，SHP2 E76K蛋白(终浓度为0.3nM)加入小分子与其共孵育20min,后加入底物DiFMUP(终浓度25μM)起始反应，反应体系终体积为50μL，DMSO[1％(v/v)]通过使用酶标仪(Envision,PerkinElmer)分别检测激发/发射波长340/450nM通道，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为SHP099。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如50μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration-responsemodel)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(StandardDeviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以SHP099为参照(IC50＝4.98±0.26μM)。所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
实验例8：化合物抑制PTP结构域SHP2活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物OMFP，在384黑底孔板中观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
实验例9：化合物抑制野生型SHP1活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物OMFP，观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率(％inhibition)大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试
实验例10：化合物抑制PTP结构域PTP1B活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；荧光底物，OMFP。过程:采用荧光底物OMFP，在384黑底孔板中观察不同化合物对重组酶的活性的抑制。首先选取单点浓度50μM的化合物与酶在室温下孵育，最后迅速加入底物OMFP，OMFP水解底物OMF在被485nM激发光激发后可发射出波长为530nM的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
实验例11：化合物抑制PTP结构域TCPTP活性测试
应用大肠杆菌表达系统表达得到GST融合蛋白；底物，pNPP。过程:采用紫外底物pNPP，观察不同化合物对活性片断的活性抑制，以初步评价化合物的作用效果。TCPTP水解底物pNPP的磷酯键得到的产物在405nM处有很强的光吸收。首先选取单点浓度50μM，2mL的化合物与88mL底物pNPP，直接加入10mL的PTP1B。因此可以直接监测405nM处光吸收的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。如果抑制率大于50％，则选取8个浓度，50μM为首要浓度的化合物做IC50测试。
实验例12：化合物抑制MV-4-11细胞活性测试
1)材料：
细胞株：MV-4-11
试剂：Luminescent Cell Viability Assay Reagent细胞培养基：IMDM，96孔白底板；
2)过程：收集MV-4-11细胞，离心后重悬计数。将细胞以1.0×104个细胞/孔的密度接种于透明96孔细胞培养板中，每孔细胞悬液体积为80μL，将接种细胞后的培养板置于37℃恒温培养箱平衡至少30min，培养条件为37℃+5％CO2。将化合物用培养基(IMDM+10％FBS)稀释至起始浓度500μM，2倍梯度稀释，并保证DMSO浓度小于0.002％。将稀释好的化合物20μL加入细胞中，每个浓度3个复孔(化合物起始终浓度为100μM)，在37℃恒温培养箱中培养7天。使用CellTiter AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(MTS)试剂检测细胞增殖情况，20μL/孔，37℃恒温培养箱中孵育2～3小时，置于酶标仪读值，读取双波长690nm及490nm，计算细胞相对活力。
3)样品处理：样品用DMSO溶解，-20℃保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4)数据处理及结果说明：
测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 6，拟合所使用的模型为四参数剂量效应积分模型(four-parameter concentration-response model)(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(StandardError,SE)表示。
实施例13：化合物的酶动力学性质实验
酶动力学实验技术：研究抑制剂的作用类型，可以进一步明确抑制剂的作用机理，推测抑制剂在酶上的结合部位及作用方式等。首先采用透析法或者大体积稀释法确定化合物是否是可逆抑制剂，如果是可逆抑制剂，则在不同的底物浓度(大约为酶的Km值的1/8到8倍之间)下，检测反应初速度。然后根据Michaelis-Menten方程(公式1)拟合v～[S]曲线，得到Km和Vmax值。
可逆抑制剂又可以细分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂及反竞争性抑制剂，根据Km与Vmax的关系，来具体判定是哪种类型的可逆抑制剂。除了做可逆抑制剂分析试验，同时还需要确定化合物与蛋白的结合快慢。
所有数据都在我们知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确。
所得测试结果见表2。
表2含杂环-三氮唑并噻二唑杂环化合物的生物活性数据
其中，A代表IC50小于等于5μM，B代表5μM<IC50<20μM，C代表20μM<IC50<50μM，D代表IC50>50μM，“-”代表活性未测。
表2中阳性化合物WJ503对MV-4-11细胞的抗增殖活性结果如图1所示。从图1可以看出化合物WJ503(IC50＝13.11±4.45μM)具有一定的抑制细胞生长活性，成剂量依赖型。
表2中阳性化合物WJ503的透析时间与SHP2E76K活性关系如图2所示。图2结果显示，随着时间的延长，WJ503逐步与SHP2 E76K解离，SHP2 E76K的活性逐步恢复，可以看出化合物WJ503为可逆性抑制剂。
表2中阳性化合物WJ503对SHP2E76K抑制效果与时间没有依赖关系如图3所示。图3结果显示，化合物WJ503为快结合抑制剂。
表2中阳性化合物WJ503对SHP2E76K抑制类型结果如图4所示。图4结果显示，化合物WJ503表现出竞争型抑制剂特征。综上所述，化合物503为SHP2E76K蛋白酶的一种可逆竞争型快结合抑制剂。
Claims (6)
1.通式I所示的杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物或其药学上可接受的盐，
通式I所示的杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物具体选自：
2.权利要求1所述的杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病的药物中的应用。
3.权利要求1所述的杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物或其药学上可接受的盐在制备E76K突变型SHP2、野生型SHP2、PTP催化域SHP2、PTP1B以及TCPTP抑制剂中的应用。
4.权利要求1所述的杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物或其药学上可接受的盐在制备E76K突变型SHP2、野生型SHP2、PTP催化域SHP2、PTP1B以及TCPTP降解剂中的应用。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药用辅料包括：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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