JPH05294954A - 新規ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

新規ベンゾピラン誘導体

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JPH05294954A
JPH05294954A JP5009421A JP942193A JPH05294954A JP H05294954 A JPH05294954 A JP H05294954A JP 5009421 A JP5009421 A JP 5009421A JP 942193 A JP942193 A JP 942193A JP H05294954 A JPH05294954 A JP H05294954A
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nitro
methyl
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Hiroshi Koga
弘 古賀
Hiroyuki Nahata
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】Ｋ+チャンネル活性を有する新規なベンゾピラ
ン誘導体を提供すること。 【構成】一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ2およびＲ
3は低級アルキル基などを示し、Ｒ4およびＲ5は水素原
子、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基など
を示し、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮなどを示し、Ｙは
水酸基、置換アミノ基などを示す）で表されるベンゾピ
ラン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な化合物
である新規なベンゾピラン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、種々の薬理作用を有するベン
ゾピラン誘導体が知られている。例えば、特開時６０−
９７９７４号、同６１−４７４１６号、同６３−１６５
３１７号、同６３−１９６５８１号、同６３−２０１１
８２号、同６３−３０３９７７号、同６４−２６５７８
号、同６４−３８０８７号、特開平２−１２９１８４号
公報及び Journal of Medicinal Chemistry vol.３３，
Ｎｏ.６，ｐｐ.１５２９−１５４１，１９９０等には、
ベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒素原子と直接結合
した様々なベンゾピラン誘導体が開示されており、これ
らの化合物が抗高血圧作用を有し、心臓疾患等の治療に
使用され得ることが記載されている。
【０００３】上記各文献に開示されているベンゾピラン
誘導体のうち、下記式で表されるクロマカリムはニコラ
ンジル、ピナシジルなどと共に、Ｋ+チャンネルに作用
する新しい種類の降圧薬として最近注目されている。
【０００４】
【化２】 またベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒素原子と直接
結合していないベンゾピラン誘導体についても、特開昭
６３−３０３９７７号、同６４−３８０８７号、ＷＯ９
０／１４３４６号公報、Journal of Heterocyclic Chem
istry vol.１１（５），ｐｐ．７９７−８０２，１９７
４及び Journal of Medicinal Chemistry vol.３３，Ｎ
ｏ.６，ｐｐ.１５２９−１５４１，１９９０等に開示さ
れている。とりわけ、ＷＯ９０／１４３４６号公報に
は、ベンゾピラン環の４位にアミド基又はチオアミド基
を有する本発明化合物と類似した化合物が開示されてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これら
の類似化合物やクロマカリムと同等以上のＫ+チャンネ
ル作用活性を有し、ベンゾピラン環の４位の炭素原子が
窒素原子と直接結合していないベンゾピラン誘導体の合
成及びＫ+チヤンネル作用活性に関して鋭意研究を重ね
た結果、文献未記載の下記の新規なベンゾピラン誘導体
がこのような薬理活性を有することを発見し、この知見
に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
の一般式（Ｉ）で表される新規化合物であり、優れたＫ
+チャンネル作用活性を有する。
【０００７】
【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ2及びＲ3
は、同一又は異なって低級アルキル基、置換基としてハ
ロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を有する置換低級
アルキル基又は一緒になって酸素原子もしくはイオウ原
子をヘテロ原子にもつ複素環を示す。但し、Ｒ2及びＲ3
が同時に低級アルキル基を示すことはない。Ｒ4及びＲ5
は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級
ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニト
ロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルスルホニル
基又はアリールスルホニル基を示す。Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又
は＝Ｎ−Ｚを示し、ここでＺは水素原子、低級アルキル
基、アリール基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ
基、カルバモイル基又はスルファモイル基を示す。Ｙは
−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8又は−ＳＲ9を示し、ここでＲ6及
びＲ7は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級アル
コキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ
基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和低級アル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基を示すか、又はＲ6及びＲ7
は一緒になって窒素原子とともに、置換基を有していて
もよい複素環を示し、Ｒ8及びＲ9は水素原子、低級アル
キル基又はアリール基を示す） 一般式（Ｉ）で示される化合物の定義において、低級ア
ルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基を意味し、好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基である。このような低
級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
【０００８】低級アルコキシ基とは炭素数１〜６のアル
コキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ
−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが
挙げらける。
【０００９】ハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素を意味し、好ましくは塩素、フッ素である。
【００１０】置換基としてハロゲン原子もしくは低級ア
ルコキシ基を有する置換低級アルキル基としては、例え
ばメトキシメチル基、フルオロメチル基等が挙げられ
る。
【００１１】酸素原子もしくはイオウ原子をヘテロ原子
にもつ複素環としては、例えばテトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
【００１２】アシルアミノ基としては、例えばアセチル
アミノ基、プロピオン酸アミノ基、酪酸アミノ基、吉草
酸アミノ基などの低級アルキルカルボン酸アミノ基が挙
げられる。
【００１３】エステル基としては、例えばメチルエステ
ル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、ブチル
エステル基などの低級アルキルエステル基が挙げられ
る。
【００１４】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピル
スルホニル基、ブチルスルホニル基などの低級アルキル
スルホニル基が挙げられる。
【００１５】アリールスルホニル基としては、例えばフ
ェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、トリルス
ルホニル基、キシリルスルホニル基、ビフェニルスルホ
ニル基などが挙げられる。
【００１６】置換基を有していてもよいシクロアルキル
基としては、ハロゲン原子や低級アルキル基などで置換
されているシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１７】置換基を有していてもよいヘテロアリール
基としては、例えばピリジル基、ピリミジニル基、キノ
リニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル
基、イミダゾリル基、チアジアゾール基、テトラゾリル
基などのヘテロ原子を含有するアリール基が挙げられ
る。
【００１８】一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば
以下の様にして製造することができる。すなわち、一般
式（III）
【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同一の意味を示
す）で表される化合物に一般式（IV）
【化５】 （式中、Ｘ及びＹは前記と同一の意味を示す。Ｌはハロ
ゲン原子、−ＯＲ10又は−ＳＯｎＲ11等の脱離基を示
す。ここでＲ10及びＲ11は水素原子、低級アルキル基又
はアリール基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される
化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させること
によって得られる。
【００１９】ここに用いる塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコ
キシド、アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム等が挙げら
れる。
【００２０】また、前記一般式（Ｉ）の本発明化合物
は、前記一般式（III）で表される化合物に、一般式
（Ｖ） Ｘ＝Ｃ＝Ｗ （Ｖ） （式中、Ｘは前記と同一の意味を示し、Ｗは酸素原子、
イオウ原子又はＮ−Ｒ12を示し、ここでＲ12はＲ6又は
Ｒ7と同一の意味を示す）で表される化合物を反応させ
て得ることもできる。この一般式（Ｖ）で示される化合
物としては、例えばメチルイソチオシアネート等が挙げ
られる。
【００２１】前記一般式（Ｉ）で示される化合物はま
た、一般式（VI）
【化６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同一の
意味を示す）で表される化合物を還元することによって
得られる一般式（VII）
【化７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同一の
意味を示す）で表される化合物を脱水することによって
も得られる。
【００２２】還元反応は不活性溶媒中、還元剤例えば、
ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4、ＬｉＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｌｉ
ＡｌＨ4等の水素化ホウ素あるいは金属水素化物を作用
させるか、又はパラジウム炭素やラネーニッケル等を用
いる接触還元によって行うことができる。
【００２３】脱水反応は、不活性溶媒中、パラトルエン
スルホン酸、塩化水素などの酸を用いるか、又は塩基の
存在下、パラトルエンスルホニルクロライドやアセチル
クロライド等の酸ハロゲン化物あるいは無水酢酸等の酸
無水物を用いることによって行われる。ここで用いられ
る塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機
塩基又は水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、
カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等が挙げられる。
【００２４】前記一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（VI
II）
【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同一の意味を示
す）で表される化合物と不活性溶媒中、ＨＮＲ6Ｒ7（こ
こでＲ6及びＲ7は前記と同一の意味を示す）を適当な縮
合剤を用いて反応させることによっても得られる。
【００２５】ここで用いられる縮合剤としては、例え
ば、カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィ
ンと２,２'−ジピリジルジスルフィドなどのアミド化試
薬などが挙げられる。
【００２６】また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得る
こともできる。
【００２７】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、
後記試験例から明らかなように、優れたＫ+チャンネル
活性化作用を示し、平滑筋弛緩剤すなわち、抗喘息剤、
降圧剤、抗狭心症剤、尿失禁治療剤などのＫ+チャンネ
ル活性化剤の活性成分として使用しうる。一般式（Ｉ）
で表される化合物の投与量は、疾患の種類や重度に依存
するが、一般に約０.０００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日と
し、好ましくは０.００１〜０.１ｍｇ／ｋｇ／日とす
る。また投与経路は、経口投与、非経口投与、局所投与
なと必要に応じて選択することができる。Ｋ+チャンネ
ル活性化剤の担体としては、担体として通常使用される
ものを使用することができる。
【００２８】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の中
でも、一般式（II）
【化９】 （式中、Ｘ'は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝Ｎ−ＣＮを示し、Ｙ'は
−ＮＲ10Ｒ11を示す。ここで、Ｒ10及びＲ11は同一又は
異なって水素原子、低級アルキル基又はシアノ基で置換
された低級アルキル基を示す。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記
と同一の意味を示す)で表される化合物をはじめとす
る、ベンゾピラン環の６位にニトロ基を有する化合物は
優れたＫ+チャンネル活性化作用を示す（試験例参
照）。特にＲ6又はＲ7（Ｒ10又はＲ11）の一方が水素原
子である化合物は活性が強い。本発明化合物の具体例と
して下記のものを挙げることができる。
【００２９】
【表１】
【化１０】 実施例 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｘ Ｙ 1(1) OH Me CH2OMe NO2 H S NHMe 1(2) H Me CH2OMe NO2 H O NHMe 2 H Me CH2OMe NO2 H S NHMe 3 H Me CH2OMe NO2 H N-CN NHMe 4 H Me CH2OMe NO2 H N-CN NMe2 5(1) OH CH2OMe CH2OMe NO2 H S NHMe 5(2) H CH2OMe CH2OMe NO2 H O NHMe 6 H CH2OMe CH2OMe NO2 H S NHMe 7 H CH2F CH2F NO2 H O NHMe 8 H CH2F CH2F NO2 H S NHMe 9 H CH2F CH2F NO2 H N-CN NHMe 10 H CH2F CH2F NO2 H O NHCH2CH2CN 11(1) OH ーCH2CH2OCH2CH2- NO2 H S NHMe 11(2) H ーCH2CH2OCH2CH2- NO2 H O NHMe 12 H ーCH2CH2OCH2CH2- NO2 H S NHMe 13 H ーCH2CH2OCH2CH2- NO2 H N-CN NHMe 14 H ーCH2CH2OCH2CH2- NO2 H N-CN NMe2 15 H ーCH2CH2SCH2CH2- NO2 H O NHMe 16 H CH2F CH2F NO2 H S NHCH2CH2CN 17(2) H CH2F CH2F Cl Cl O OH 17(3) H CH2F CH2F Cl Cl O NHMe 18 H CH2F CH2F Cl Cl S NHMe 19 H CH2F CH2F Cl Cl O NHCH2CH2CN 20 H CH2F CH2F Cl Cl S NHCH2CH2CN 21(3) H CH2F CH2F Br H O OH 21(4) H CH2F CH2F Br H O NHCH2CH2CN 22 H CH2F CH2F Br H O NHMe 23(1) H CH2F CH2F NO2 H O OEt 23(2) H CH2F CH2F NH2 H O OEt 23(3) H CH2F CH2F I H O OEt 23(4) H CH2F CH2F CF3 H O OEt 23(5) H CH2F CH2F CF3 H O OH 23(6) H CH2F CH2F CF3 H O NHMe 24 H CH2F CH2F CF3 H S NHMe 25 H CH2F CH2F CF3 H O NHCH2CH2CN 26(1) H CH2F CH2F C2F5 H O OEt 26(2) H CH2F CH2F C2F5 H O OH 26(3) H CH2F CH2F C2F5 H O NHMe 27 H CH2F CH2F C2F5 H S NHMe 28 H CH2F CH2F C2F5 H NーCN NHMe 29・41 H CH2F CH2F C2F5 H O NHCH2CH2CN 30(1) H CH2F CH2F n-C3F7 H O OEt H CH2F CH2F H H O OEt 30(2) H CH2F CH2F n-C3F7 H O OH 30(3) H CH2F CH2F n-C3F7 H O NHMe 31 H CH2F CH2F n-C3F7 H S NHMe 32 H CH2F CH2F n-C3F7 H O NHCH2CH2CN 33(1) H CH2F CH2F H H O OH 33(2) H CH2F CH2F H H O NHMe 34 H CH2F CH2F H H O NHCH2CH2CN 35(1) H CH2F CH2F CN H O OEt 35(2) H CH2F CH2F CN H O OH 35(3) H CH2F CH2F CN H O NHMe 36 H CH2F CH2F CN H O NHCH2CH2CN 37 H CH2F CH2F NO2 H O NHCH2CH2CN (3,4-シ゛ヒト゛ロ) 38 H CH2F CH2F NO2 H S NHCH2CH2CN (3,4-シ゛ヒト゛ロ) 39(2) H CH2F CH2F NH2・HCl H O NHCH2CH2CN 40 H CH2F CH2F I H O NHCH2CH2CN 42(3) H CH2F Me NO2 H O OH 42(4) H CH2F Me NO2 H O NHMe 43 H CH2F Me NO2 H S NHMe 44 H CH2F Me NO2 H O NHCH2CH2CN 45 H CH2F Me NO2 H S NHCH2CH2CN 46(3) H CF3 Me NO2 H O OH 46(4) H CF3 Me NO2 H O NHMe 47 H CF3 Me NO2 H S NHMe 48 H CF3 Me NO2 H O NHCH2CH2CN 49 H CF3 Me NO2 H S NHCH2CH2CN 50(1) H CH2F CH2F n-C4F9 H O OEt 50(2) H CH2F CH2F n-C4F9 H O OH 50(3) H CH2F CH2F n-C4F9 H O NHMe 51 H CH2F CH2F n-C4F9 H O NHCH2CH2CN 52(1) H CH2F CH2F Cl H O OEt 52(2) H CH2F CH2F Cl H O OH 52(3) H CH2F CH2F Cl H O NHMe 53 H CH2F CH2F Cl H O NHCH2CH2CN 以下、本発明化合物の製造について、実施例に基づいて
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって
制限されるものではない。
【００３０】実施例１ ２−メトキシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）３,４−ジヒドロ−２−メトキシメチル−２−メ
チル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オン
５ｇ及び乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの
混合物に窒素気流下、氷冷下で攪拌しながら、カリウム
第三ブトキシド２.５ｇを加え５分攪拌した。その後、
メチルイソチオシアナート１.７ｍｌを乾燥Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ｍｌに溶解して加え、５℃で１８時
間攪拌した。氷水を加えエーテルで洗った後、水層を塩
酸酸性にし、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：
１）で精製して融点１３９−１４１℃の３−ヒドロキシ
−２−メトキシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド５.
１ｇを得た。
【００３１】ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.40(3H,s),3.28(3H,
d),3.31(3H,s),3.65(2H,s),6.98(1H,d),7.95(1H,dd),7.
98(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３２４（Ｍ+) （２）３−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−Ｎ,２−
ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボチオアミド５.１ｇ、テトラヒドロフラン７５ｍ
ｌ及びメタノール１２５ｍｌの混合物に氷冷攪拌下、ナ
トリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ4)３.０ｇを加
え、氷冷下２時間攪拌し、次いで室温で２４時間攪拌し
た。反応液を減圧留去し、水を加えてメチレンクロライ
ドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して２
ｇのＮ−メチル−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−メトキシメチル−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミドを得た。次い
で、得られたベンゾピラン誘導体を１ｇ用い、パラトル
エンスルホニルクロライド１.１７ｇ及びピリジン２５
ｍｌを加え１時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残
渣に氷水を加え、塩酸酸性にしてメチレンクロライドで
抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘ
キサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して融点１２８−
１３０℃の２−メトキシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド
６８０ｍｇを得た。
【００３２】ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.40(3H,s),2.88(3H,
d),3.30(3H,s),3.49(2H,s),6.06(1H,s),6.81(1H,d),7.1
8(1H,brs),7.91(1H,dd),8.38(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：２９２（Ｍ+)実施例２ ２−メトキシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシメチ
ル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド０.９ｇ、パラトルエン
スルホン酸１水和物０.１２ｇ及びトルエン２５ｍｌの
混合物を２時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、水洗
乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝
１：９９）で精製して融点１４６−１４８℃の２−メト
キシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド６００ｍｇを得
た。
【００３３】ＮＭＲ（CDCl3)δ：1.47(3H,s),3.23(3H,
d),3.31(3H,s),3.49(2H,s),5.80(1H,s),6.78(1H,d),7.9
2(1H,dd),7.93(1H,brs),8.25(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３０８（Ｍ+)実施例３ Ｎ−シアノ−２−メトキシメチル−Ｎ′,２−ジメチル
−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミジン ２−メトキシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド１５８
ｍｇ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム１５
７ｍｇ、トリエチルアミン１７２μｌ及び乾燥テトラヒ
ドロフラン４ｍｌの混合物を、３時間加熱還流した。室
温まで冷却後、シアナミド３４ｍｇ及びナトリウムハイ
ドライド（６０％）２５ｍｇ加え、４時間加熱還流し
た。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝
１：９９）で精製し、酢酸エチルから再結晶して融点１
２１−１２５℃のＮ−シアノ−２−メトキシメチル−
Ｎ′,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−アミジン２０ｍｇを得た。
【００３４】ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.28(3H,s),3.02(3H,
d),3.40(3H,s),3.58(2H,s),6.01(1H,s),6.90(1H,d),7.5
1(1H,brs),7.88(1H,d),8.01(1H,dd). ＭＳ ｍ／ｚ：３１６（Ｍ+）実施例４ Ｎ−シアノ−２−メトキシメチル−Ｎ′,Ｎ′,２−トリ
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−ア
ミジン ２−メトキシメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド１３０ｍ
ｇ、ヨウ化メチル８３μｌ及び乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌの混合物に氷冷攪拌下、ナトリウムハ
イドライド（６０％）２１ｍｇを加え、室温で１５時間
攪拌した。氷水を加えエーテルで抽出した。有機層を水
洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝
１：９９）で精製して２−メトキシメチル−Ｎ,Ｎ,２−
トリメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミド１３０ｍｇを得た。次いで、これにロー
ソン試薬１０３ｍｇ及びベンゼン８ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン：ＡｃＯ
Ｅｔ＝３：１）で精製すると２−メトキシメチル−Ｎ,
Ｎ,２−トリメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミド１４０ｍｇを得た。次いで
これにヨードメタン２９０μｌ、シアナミド１０４ｍｇ
及び乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌを加え、氷冷攪拌
下、ナトリウムハイドライド（６０％）９６ｍｇ加え、
室温で１５時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサ
ン：ＡｃＯＥｔ＝２：３）で精製して融点１４３−１４
６℃のＮ−シアノ−２−メトキシメチル−Ｎ′,Ｎ′,２
−トリメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−アミジン１２５ｍｇを得た。
【００３５】ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.51(3H,s),3.03(3H,
s),3.21(3H,s),3.32(3H,s),3.54(2H,brs),5.88(1H,s),
6.85(1H,d),7.55(1H,d),8.02(1H,dd). ＭＳ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ+）実施例５ ２,２−ビスメトキシメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）３,４−ジヒドロ−２,２−ビスメトキシメチル−
６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オン５.１
ｇ及び乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混
合物に、窒素気流下、氷冷下で攪拌しながら、メチルイ
ソチオシアナート１.３５ｍｌを加え、次いでカリウム
第三ブトキシド２.２ｇを加えて１５分攪拌した後、さ
らに５℃で１１時間攪拌した。氷水を加えエーテルで洗
った後、水層を塩酸酸性にし、エーテルで抽出した。有
機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ
2Ｃｌ2＝２：９８）で精製して融点９７−１０１℃の３
−ヒドロキシ−２,２−ビスメトキシメチル−Ｎ−メチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミド２.８ｇを得た。
【００３６】ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.28(3H,d),3.35(6H,
s),3.70(4H,s),6.98(1H,d),7.43(1H,dd),8.04(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３５４（Ｍ+） （２）３−ヒドロキシ−２,２−ビスメトキシメチル−
Ｎーメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボチオアミド２.７ｇ、テトラヒドロフラン１２
ｍｌ及びメタノール４６ｍｌの混合物に氷冷攪拌下、ナ
トリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ4）１.１ｇを加
え、氷冷下２時間攪拌し、次いで室温で２４時間攪拌し
た。反応液を減圧留去し、水を加えメチレンクロライド
で抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して１.
０ｇの３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ビス
メトキシメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボチオアミドを得た。次いで、
得られたベンゾピラン誘導体を７００ｍｇ用い、パラト
ルエンスルホニルクロライド０.７５ｇ及びピリジン１
１ｍｌを加え３０分加熱還流した後、溶媒を留去した。
残渣に氷水を加え、塩酸酸性にしてメチレンクロライド
で抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：
ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９５）で精製して融点１４
７−１４９℃の２,２−ビスメトキシメチル−Ｎ−メチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド５００ｍｇを得た。
【００３７】ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.94(3H,d),3.37(6H,
s),3.60(4H,s),6.08(1H,s),6.35(1H,brs),6.88(1H,d),
8.01(1H,dd),8.48(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３２２（Ｍ+）実施例６ ２,２−ビスメトキシメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ビスメトキ
シメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド５５０ｍｇ、パラトルエ
ンスルホン酸１水和物０.１６ｇ及びトルエン８ｍｌの
混合物を１.５時間加熱還流した。トルエンを加え、水
洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝
１：９９）で精製してオイル状の２,２−ビスメトキシ
メチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミド１１０ｍｇを得た。
【００３８】ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.25(3H,d),3.35(6H,
s),3.58(4H,s),5.82(1H,s),6.85(1H,d),7.97(1H,dd),8.
02(1H,brs),8.34(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ+）実施例７ ２,２−ビスフルオロメチル−Ｎーメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−３，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４.
０５ｇ及び乾燥ベンゼン１０ｍｌの混合物に、氷冷下で
攪拌しながら、トリメチルシリルシアニド２.５２ｍｌ
を加え、ヨウ化亜鉛０.８２ｇを加え、室温で１２時間
攪拌した。さらに、ピリジン８ｍｌとオキシ塩化リン
４.４１ｍｌを加え、６時間加熱還流した。残渣に氷水
を加え、塩酸酸性にしてメチレンクロライドで抽出し
た。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ヘキサン＝７：３）で精製して融点１３６−１３
７℃の４−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン０.９９ｇを得た。
【００３９】ＮＭＲ（CDCl3）δ：4.57(4H,d),6.50(1H,
s),6.97(2H,dd),8.14(2H,dd),8.23(1H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：２６６（Ｍ+） （２）４−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン０.９３ｇ、酢酸２０
ｍｌ、水１０ｍｌ、濃硫酸１０ｍｌの混合物を４.５時
間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぐと結晶が析
出した。この結晶を重曹水で溶解してメチレンクロライ
ドで洗った。水層を塩酸酸性にし、メチレンクロライド
で抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して融点
１７１−１７２℃の２,２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸０.
８３ｇを得た。
【００４０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９８（Ｃ＝
０） ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ+） （３）２,２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸０.７８ｇ及びテ
トラヒドロフラン５ｍｌの混合物を氷冷撹拌下、カルボ
ニルジイミダゾール０.６７ｇを加え１時間撹拌した。
その後、４０％メチルアミン（メタノール溶液）６.３
ｍｌを加え、氷冷下１時間撹拌し、次いで室温で１４時
間撹拌した。炭酸カリウム水溶液を加えエーテルで抽出
した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：９９で精製して融点１７８−１７
９℃の２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド
０.１３ｇを得た。
【００４１】ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.80(3H,d),4.68(4H,
d),6.21(1H,s),7.08(1H,d),8.10(1H,dd),8.46(1H,brs),
8.48(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：２９８（Ｍ+）実施例８ ２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド０.０８
ｇ、ローソン試薬０.０６ｇ及びベンゼン２ｍｌの混合
物を１時間加熱還流した。溶媒を留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ2Ｃ
ｌ2）で精製し、さらに酢酸エチルとヘキサンの混合溶
媒で再結晶して融点１３４−１３５℃の２,２−ビスフ
ルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド７１ｍｇを得た。
【００４２】ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.30(3H,d),4.60(4H,
d),5.85(1H,s),6.98(1H,d),7.97(1H,brs),8.07(1H,dd),
8.37(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+）実施例９ Ｎ−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ′−メチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミジ
ン ２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド８４
ｍｇ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム１４
０ｍｇ、トリエチルアミン０.０６ｍｌ及び乾燥テトラ
ヒドロフラン２ｍｌの混合物を、２時間加熱還流した。
室温まで冷却後、シアナミド４２ｍｇ及びナトリウムハ
イドライド（６０％）３８ｍｇを加え、４時間加熱還流
した。氷水を加えメチレンクロライドで抽出した。有機
層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2
Ｃｌ2＝１：９９）で精製した。酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒から再結晶して融点２５９−２６１℃のＮ−
シアノ−２,２ービスフルオロメチル−Ｎ′−メチル−
６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミジン２
１.５ｍｇを得た。
【００４３】ＮＭＲ（CDCl3-DMSO-d6）δ：2.96(3H,d),
4.77(4H,d),6.20(1H,s),7.17(1H,d),7.81(1H,d),8.12(1
H,dd). ＭＳ ｍ／ｚ：３２２（Ｍ+）実施例１０ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈー１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ２,２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸３０ｍｇ及びテトラヒド
ロフラン２ｍｌの混合物に氷冷撹拌下、カルボニルイミ
ダゾール２８ｍｇを加え１時間撹拌した。その後、２−
シアノエチルアミン０.１０ｍｌを加え、氷冷下１時間
撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌した。炭酸カリウム
水溶液を加えメチレンクロライドで抽出した。有機層を
水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒で再結晶して融点１７３−１７４℃の
Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド２６.６ｍｇを得た。
【００４４】ＮＭＲ（CDCl3-CF3COOD）δ：2.89(2H,t),
3.81(2H,t),4.61(4H,d),6.24(1H,s),7.05(1H,d),8.15(1
H,dd),8.29(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ+）実施例１１ Ｎ−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カルボアミ
ド （１）３,４−ジヒドロ−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２,４′−テトラヒドロピラン］−３
−オン４.８ｇ及び乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６
０ｍｌの混合物に、窒素気流下、メチルイソチオシアナ
ート１.６５ｇを加えた。次いで、氷冷下で撹拌しなが
らカリウム第三ブトキシド２.３９ｇを加えて１時間撹
拌した後、５℃で１７時間撹拌した。氷水を加えエーテ
ルで洗った。水層を塩酸酸性にし、エーテルで抽出し
た。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して融点２１７
−２１８℃の３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロ
スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４'−テトラヒド
ロピラン］−４−カルボチオアミド３.８ｇを得た。
【００４５】ＮＭＲ（CDCl3-DMSO-d6）δ：1.47-2.50(4
H,m),3.17(3H,brs),3.81(4H,dd),7.07(1H,dd),7.96(1H,
dd),8.03(1H,brs),9.70(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３３６（Ｍ+） （２）３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロスピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テトラヒドロピ
ラン］−４−カルボチオアミド３.７ｇ、テトラヒドロ
フラン１００ｍｌ及びメタノール１００ｍｌの混合物を
氷冷撹拌下、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢ
Ｈ4）２.８ｇを加え、氷冷下３０分撹拌し、次いで室温
で２４時間撹拌した。反応液を減圧留去し、水を加えメ
チレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶
媒を留去して３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カルボチオアミ
ド１.７ｇを得た。次いで、これを１.５ｇ用い、パラト
ルエンスルホニルクロライド２.１ｇ及びピリジン６０
ｍｌを加え１時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残
渣に氷水を加え、塩酸酸性にしてメチレンクロライドで
抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：９９）で精製して融点１８３−１
８４℃のＮ−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カ
ルボアミド１.２ｇを得た。
【００４６】ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.55-2.10(4H,m),2.9
0(3H,d),3.80(4H,dd),6.00(1H,s),6.50(1H,brd),6.89(1
H,d),7.97(1H,dd),8.37(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（Ｍ+）実施例１２ Ｎ−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カルボチオ
アミド ３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−
ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テ
トラヒドロピラン］−４−カルボチオアミド１.６６
ｇ、パラトルエンスルホン酸１水和物１.０ｇ及びトル
エン１００ｍｌの混合物を１.５時間加熱還流した。水
を加えメチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾
燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：
９９）で精製して融点２２３−２２５℃のＮ−メチル−
６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピランー２,４′
−テトラヒドロピラン］−４−カルボチオアミド０.９
３ｇを得た。
【００４７】ＮＭＲ(CDCl3-DMSO-d6)δ：1.75-2.10(4H,
m),3.22(3H,d),3.83(4H,dd),5.83(1H,s),6.95(1H,d),8.
02(1H,dd),8.36(1H,d),9.65(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３２０（Ｍ+）実施例１３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２ ,４′−テトラヒドロピラン］−
４−アミジン Ｎ−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カルボチオ
アミド２００ｍｇ、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム１９２ｍｇ、トリエチルアミン２０９μｌ及び
乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を、２時間加熱
還流し、さらに室温まで冷却後、シアナミド４２ｍｇ及
びナトリウムハイドライド（６０％）３０ｍｇ加え、２
時間加熱還流した、氷水を加えメチレンクロライドで抽
出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ
2Ｃｌ2）で精製し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒か
ら再結晶して融点２９３−２９４℃のＮ−シアノ−Ｎ′
−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２,４′−テトラヒドロピラン］−４−アミジン１４
ｍｇを得た。
【００４８】ＮＭＲ(CDCl3-CD3OD)δ：1.80-2.10(4H,
m),3.10(3H,s),3.70-4,00(4H,m),6.02(1H,s),7.02(1H,
d),7.90(1H,d),8.15(1H,dd) ＭＳ ｍ／ｚ：３２８（Ｍ+）実施例１４ Ｎ−シアノ−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−６−ニトロスピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テトラヒドロピ
ラン］−４−アミジン Ｎ−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カルボアミ
ド０.６４ｇ、ヨウ化メチル１.０５ｇ及び乾燥Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物に氷冷撹拌下、
ナトリウムハイドライド（６０％）０.１３ｇ加え、室
温で１７時間撹拌した。氷水を加えエーテルで抽出し
た。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去するとＮ,Ｎ−ジ
メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２,４′−テトラヒドロピラン］−４−カルボアミド０.
６５ｇを得た。次いで、これにローソン試薬０.６３ｇ
及びベンゼン３０ｍｌを加え、１.５時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：
９９）で精製してＮ,Ｎ−ジメチル−６−ニトロスピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テトラヒドロピ
ラン］−４−カルボチオアミド０.４３ｇを得た。次い
でこれにヨードメタン１.８０ｇ、シアナミド０.２８ｇ
及び乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、氷冷撹拌
下、ナトリウムハイドライド（６０％）０.２９ｇを加
え、室温で１７時間撹拌した。氷水を加えメチレンクロ
ライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：９９）で精製して融
点２０２−２０３℃のＮ−シアノ−Ｎ′,Ｎ′−ジメチ
ル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,
４′−テトラヒドロピラン］−４−アミジン０.２８ｇ
を得た。
【００４９】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.80-2.21(4H,m),3.01
(3H,s),3.24(3H,s),3.55-4.10(4H,m),5.94(1H,s),7.01
(1H,d),7.65(1H,d),8.06(1H,dd). ＭＳ ｍ／ｚ：３４２（Ｍ+）実施例１５ Ｎ−メチル−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２,４′−テトラヒドロチオピラン］−４−カルボ
アミド （１）３,４−ジヒドロ−６−ニトロスピロ［２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２,４'ーテトラヒドロチオピラン］−
４−オン３.０８ｇ及び乾燥ベンゼン４０ｍｌの混合物
に、氷冷下で撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド
１.８ｍｌを加え、ヨウ化亜鉛１.２２ｇを加え、室温で
１９時間撹拌した。そこへピリジン６ｍｌとオキシ塩化
リン３.１ｍｌを加え、５.５時間加熱還流した。残渣に
氷水を加え、塩酸酸性にしてメチレンクロライドで抽出
した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ2
Ｃｌ2）で精製して融点１７５−１７６℃の６−ニトロ
スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テトラヒ
ドロチオピラン］−４−カルボニトリル０.２８ｇを得
た。
【００５０】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.60-3.40(8H,m),6.42
(1H,s),6.96(1H,d),8.11(1H,dd),8.20 (1H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：２８８（Ｍ+） （２）６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２,４′−テトラヒドロチオピラン］−４−カルボニト
リル０.１３ｇ、酢酸１０ｍｌ、水５ｍｌ、濃硫酸５ｍ
ｌの混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中
に注ぐと結晶が析出した。この結晶を重曹水に溶解して
メチレンクロライドで洗った。水層を塩酸酸性にし、メ
チレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶
媒を留去して得た残渣を酢酸エチルとメタノールの混合
溶媒で再結晶して融点２５９−２６１℃（dec.）の６−
ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テ
トラヒドロチオピラン］−４−カルボン酸５５ｍｇを得
た。
【００５１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９６（Ｃ＝
０） ＭＳ ｍ／ｚ：３０７（Ｍ+） （３）６−ニトロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２,４′−テトラヒドロチオピラン］−４−カルボン酸
８０ｍｇ及びテトラヒドロフラン７ｍｌの混合物を氷冷
撹拌下、カルボニルジイミダゾール８０ｍｇを加え１時
間撹拌した後、４０％メチルアミン（メタノール溶液）
０.７ｍｌを加え、氷冷下１時間撹拌し、次いで室温で
２０時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液を加えメチレン
クロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留
去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：９９）で精製
し、さらに酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶し
て融点２０８−２０９℃のＮ−メチル−６−ニトロスピ
ロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４′−テトラヒドロ
チオピラン］−４−カルボアミド２８ｍｇを得た。
【００５２】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.62-3.34(8H,m),2.94
(3H,d),5.98(1H,s),6.22(1H,brs),6.94(1H,d),8.09(1H,
dd),8.44(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３２０（Ｍ+）実施例１６ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド０.１１ｇ、ローソン試薬０.１７ｇ及びベンゼン
１０ｍｌの混合物を２時間加熱還流した。溶媒を留去し
て得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：
ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：９９）で精製し、さらに酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して融点１１４
−１１６℃のＮ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボチオアミド４２ｍｇを得た。
【００５３】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.91(2H,t),4.02(2H,d
t),4.56(2H,d),4.59(2H,d),5.86(1H,s),
6.95(1H,d),8.04(1H,dd),8.32(1H,d),8.37(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３５３(Ｍ+)実施例１７ ６,７ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メ
チルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）６,７−ジクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
を出発原料として実施例７（１）と同様な方法で融点９
８−９９℃の６,７ージクロロ−４−シアノー２,２−ビ
スフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを得た。
【００５４】ＮＭＲ(CDCl3)δ：4.49(2H,d),4.50(2H,
d),6.36(1H,s),6.95(1H,s),7.35(1H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：２８９(Ｍ+) （２）６,７ージクロロ−４−シアノー２,２−ビスフル
オロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い実施例７
（２）と同様な方法で融点１９２−１９３℃の６,７ー
ジクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピランー４−カルボン酸を得た。
【００５５】ＮＭＲ(CDCl3ーCD3OD)δ：4.50(2H,d),4.54
(2H,d),6.67(1H,s),6.97(1H,s),8.15(1H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：３０８(Ｍ+) （３）６,７ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施例
７（３）と同様な方法で融点１４１−１４２℃の６,７
ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボアミドを得た。
【００５６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.87(3H,d),4.45(2H,
d),4.48(2H,d),5.88(1H,s),6.26(1H,brs),6.91(1H,s),
7.55(1H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：３２１(Ｍ+)実施例１８ ６,７ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メ
チルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ６,７ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メ
チルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを用
い実施例８と同様な方法で融点１４２−１４３℃の６,
７ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチ
ルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミドを
得た。
【００５７】ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.22(3H,d),4.49(2H,
d),4.52(2H,d),5.74(1H,s),6.96(1H,s),7.46(1H,s),7.6
7(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３３７(Ｍ+)実施例１９ ６,７ージクロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド ６,７ージクロロ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸０．０９ｇとチオニ
ルクロライド３ｍｌの混合物を３時間加熱還流した。溶
媒を留去して得た残渣をメチレンクロライド５ｍｌに溶
解し、氷冷下、２−シアノエチルアミン０．０７ｇ、ト
リエチルアミン０．１０ｇ及びメチレンクロライド２ｍ
ｌの混合液中に滴下し、次いで室温で１．５時間撹拌し
た。塩酸酸性にし、メタノールーメチレンクロライドの
混合溶媒で抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：メタノール：メチレンクロライド＝１：９
９）で精製することによって融点１３５−１３６℃の
６,７ージクロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド０．０９ｇを得た。
【００５８】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.68(2H,t),3.59(2H,d
t),4.48(2H,d),4.51(2H,d),5.99(1H,s),6.70-7.08(1H,
m),6.97(1H,s),7.61(1H,s). ＭＳ ｍ／ｚ：３６０(Ｍ+)実施例２０ ６,７ージクロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボチオアミド ６,７ージクロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミドを用い実施例１６と同様な方法で融点１５４
−１５５℃の６,７ージクロロ−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミドを得た。
【００５９】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.87(2H,t),3.97(2H,d
t),4.49(2H,d),4.52(2H,d),5.77(1H,s),6.98(1H,s),7.4
5(1H,s),8.25(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３７６(Ｍ+)実施例２１ ６−ブロモ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド （１）４−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン４．２ｇ、塩化第一ス
ズ９．６ｇ及びエチルアルコール１４０ｍｌの混合物を
８０℃で２時間加熱撹拌した。冷却後、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加え液性をアルカリ性としメチレンク
ロライドで抽出した。有機層を２規定塩酸水溶液で抽出
し、この抽出液を２規定水酸化ナトリウム水溶液で液性
をアルカリ性とした後、メチレンクロライドで抽出し
た。有機層を乾燥後、溶媒を留去することによって６−
アミノ−４−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン粗生成物２．４ｇを得た。
【００６０】ＮＭＲ(CDCl3)δ：4.57(4H,d),6.36(1H,
s),6.28-6.94(3H,m) ＭＳ ｍ／ｚ：２３６(Ｍ+) （２）濃硫酸１０ｍｌを４０℃に加温し、亜硝酸ナトリ
ウム７６０ｍｇを加えた後反応液を室温に冷却し６−ア
ミノ−４−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン２．０ｇの酢酸溶液２０ｍｌを加え
た。この反応液を、硫酸銅五水和物４．２ｇ、臭化ナト
リウム２．６ｇおよび亜硫酸ナトリウム１．１ｇより予
め調製した臭化第一銅の臭化水素溶液１２ｍｌに、氷冷
下滴下し室温に昇温し１時間撹拌した。水を加えメチレ
ンクロライドで抽出する。有機層を２規定塩酸水溶液お
よび１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した
後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液：酢酸：ヘキサン＝１：５）で精
製し、酢酸エチルエステルとヘキサンの混合溶媒で再結
晶することによって融点１０５−１０７℃の６−ブロモ
−４−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン６９０ｍｇを得た。
【００６１】ＮＭＲ(CDCl3)δ：4.55(4H,d),6.41(1H,
s),6.75(1H,d),7.13-7.83(2H,m). ＭＳ ｍ／ｚ：２９９(Ｍ+) （３）６−ブロモ−４−シアノ−２,２−ビスフルオロ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い実施例７（２）
と同様な方法で融点１６５−１６６℃の６−ブロモ−
２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ー４−カルボン酸を得た。
【００６２】ＮＭＲ(CDCl3)δ：4.58(4H,d),6.58(1H,
d),7.29(1H,dd),8.14(1H,d),9.81(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３１８(Ｍ+) （４）６−ブロモ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施例１０
と同様の方法で融点１４０−１４２℃の６−ブロモ−Ｎ
−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【００６３】ＮＭＲ(CDCl3ーCD3OD)δ：2.75(2H,t),3.63
(2H,t),4.61(4H,d),6.04(1H,s),6.81(1H,d),7.36(1H,d
d),7.69(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３７０(Ｍ+)実施例２２ ６−ブロモ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ６−ブロモ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い実施例７（３）と
同様の方法で融点１８７−１８８℃の６−ブロモ−２,
２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【００６４】ＮＭＲ(CDCl3ーCD3OD)δ：3.68(3H,s),4.56
(4H,d),5.94(1H,s),6.77(1H,d),7.31(1H,dd),7.63(1H,
d). ＭＳ ｍ／ｚ：３３１(Ｍ+)実施例２３ ２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボア
ミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸４１．７ｇ、硫酸
２０ｍｌおよびエチルアルコール３００ｍｌの混合物を
６時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ析出した
結晶を濾取し融点９６−９８℃の２,２−ビスフルオロ
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボン酸エチルエステル４２．７ｇを得た。
【００６５】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.42(3H,t),4.38(2H,
q),4.58(4H,d),6.69(1H,s),6.94(1H,d),8.07(1H,dd),8.
92(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３１３(Ｍ+) （２）２,２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステルを
用いて実施例２１（１）と同様な方法で６−アミノ−
２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た。
【００６６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.31(3H,t),3.0-4.0(2
H,m),4.36(2H,q),4.55(4H,d),6.2-6.9(3H,m),7.26(1H,
d). ＭＳ ｍ／ｚ：２８３(Ｍ+) （３）６−アミノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
４．０ｇ、硫酸１．６６ｇおよび水４０ｍｌの混合物に
氷冷下亜硝酸ナトリウム１．０９ｇ、メチレンクロライ
ド１０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物を加え１０分間氷
冷下撹拌した。さらに、反応混合物にヨウ化カリウム
２．８５ｇおよび水５ｍｌの混合物を加え室温下１．５
時間撹拌した。反応混合液に水を加えメチレンクロライ
ドにて抽出した。有機層を２０％亜硫酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し
減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：
１）に付し融点８９−９０℃の２,２−ビスフルオロメ
チル−６−ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボン酸エチルエステル３．６７ｇを得た。
【００６７】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.39(3H,t),4.33(2H,
q),4.58(4H,d),6.60(1H,s),6.67(1H,d),7.02(1H,dd),8.
30(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３９４(Ｍ+) （４）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
１．００ｇ、トリフルオロ酢酸カリウム０．８４ｇ、ヨ
ウ化第一銅１．１８ｇトルエン４ｍｌおよびＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を窒素ガス雰囲気
下トルエンを除きながら５．５時間１５０℃にて加熱撹
拌した。反応混合物に２規定塩酸および酢酸エチルの混
合液を加えセライトを用いて不溶物を濾別した。濾液よ
り有機層を分取し水層を酢酸エチルにて抽出した。得ら
れた有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘキ
サン＝１０：１）に付し２,２−ビスフルオロメチル−
６−トリフルオロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボン酸エチルエステル０．５１ｇを油状物として
得た。
【００６８】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.36(3H,t),4.31(2H,
q),4.53(4H,d),6.63(1H,s),6.94(1H,d),7.47(1H,dd),8.
31(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３３６(Ｍ+) （５）２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロ
メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル０．５１ｇ、水酸化カリウム０．１３ｇおよ
びエチルアルコール１０ｍｌの混合物を室温下２時間撹
拌した。反応混合物に氷水および塩酸を加え析出した結
晶を濾取することにより２,２−ビスフルオロメチル−
６−トリフルオロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボン酸０．４３ｇを得た。
【００６９】ＭＳ ｍ／ｚ：３０８(Ｍ+) （６）２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロ
メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用
い実施例７（３）と同様な方法で融点１６２−１６４℃
の２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチ
ル−Ｎ−メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミドを得た。
【００７０】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.88(3H,d),4.53(4H,
d),5.99(1H,s),6.48(1H,brs),6.95(1H,d),7.48(1H,dd),
7.82(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３２１(Ｍ+)実施例２４ ２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチ
オアミド ２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボア
ミドを用い実施例８と同様な方法で融点１４５−１４７
℃の２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメ
チル−Ｎ−メチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボチオアミドを得た。
【００７１】ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.25(3H,d),4.54(4H,
d),5.77(1H,s),6.93(1H,d),7.44(1H,dd),7.54(1H,brs),
7.66(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３３７(Ｍ+)実施例２５ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボアミド ２,２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を実施例１
０と同様な方法で融点１３５−１３６℃のＮ−（２−シ
アノエチル）−２,２−ビスフルオロメチル−６−トリ
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミドを得た。
【００７２】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.70(2H,t),3.63(2H,
q),4.57(4H,d),6.08(1H,s),6.96(1H,brs),6.98(1H,d),
7.50(1H,dd),7.84(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３６０(Ｍ+)実施例２６ ６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロメチ
ル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステルお
よびペンタフルオロプロピオン酸カリウムを用い実施例
２３（４）と同様な方法で６−ペンタフルオロエチル−
２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た。
【００７３】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.40(3H,t),4.38(2H,
q),4.60(4H,d),6.69(1H,s),7.00(1H,d),7.45(1H,dd),8.
30(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３８６(Ｍ+) （２）６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオ
ロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エ
チルエステルを用い実施例２３（５）と同様な方法で６
−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得た。
【００７４】ＭＳ ｍ／ｚ：３５８(Ｍ+) （３）６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオ
ロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を
用い実施例７（３）と同様な方法で融点１２７−１２８
℃の６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロ
メチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミドを得た。
【００７５】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.82(3H,d),4.46(4H,
d),5.93(1H,s),6.82(1H,brs),6.92(1H,d),7.40(1H,dd),
7.72(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３７１(Ｍ+)実施例２７ ６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロメチ
ル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミド ６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロメチ
ル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミドを用い実施例８と同様な方法で融点１４８−１４
９℃の６−ペンタフルロエチル−２,２−ビスフルオロ
メチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボチオアミドを得た。
【００７６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.27(3H,d),4.53(2H,
d),4.56(2H,d),5.80(1H,s),6.97(1H,d),7.40(1H,dd),7.
55(1H,brs),7.63(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３８７(Ｍ+)実施例２８ Ｎ−シアノ−６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビス
フルオロメチル−Ｎ’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−アミジン ６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロメチ
ル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミド０．１４ｇ、ヨウ化エチル０．３１ｇ、水素
化ナトリウム０．０１７ｇおよびテトラヒドロフラン５
ｍｌの混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物にシ
アナミド０．０８１ｇおよび水素化ナトリウム０．０１
７ｇを加え２２時間加熱還流した。反応混合物に塩酸を
少量加え減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）に付し融点１７８−１７９℃のＮ−シアノ−６
−ペンタフルロエチル−２,２−ビスフルオロメチル−
Ｎ’−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−アミジン
０．０７ｇを得た。
【００７７】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.88(3H,d),4.56(4H,
d),5.88(1H,s),6.98(1H,d),7.12(1H,d),7.46(1H,dd),7.
72(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３９５(Ｍ+)実施例２９ Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルロエチル−
２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボアミド ６−ペンタフルオロエチル−２,２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い実
施例１０と同様な方法で融点１４４−１４５℃のＮ−
（２−シアノエチル）−６−ペンタフルロエチル−２,
２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミドを得た。
【００７８】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.72(2H,t),3.65(2H,
q),4.60(4H,d),6.09(1H,s),6.80(1H,brs),7.02(1H,d),
7.52(1H,dd),7.83(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４１０(Ｍ+)実施例３０ ２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロ
ピル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヨウドー２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステルお
よびヘプタフルオロ酪酸カリウムを用い実施例２３
（４）と同様な方法で２,２−ビスフルオロメチル−６
−ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−カルボン酸エチルエステルおよび２,２−ビスフル
オロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
エチルエステルをそれぞれ油状物として得た。
【００７９】２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタ
フルオロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボン酸エチルエステルの同定データ： ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.36(3H,t),4.32(2H,q),4.57(4H,d),
6.69(1H,s),7.02(1H,d),7.46(1H,dd),8.29(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４３６(Ｍ+) ２,２−ビスフルオロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸エチルエステルの同定データ： ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.38(3H,t),4.34(2H,q),4.58(4H,d),
6.58(1H,s),6.8-7.5(3H,m),7.94(1H,dd). ＭＳ ｍ／ｚ：２６８(Ｍ+) （２）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオ
ロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
エチルエステルを用い実施例２３（５）と同様な方法で
２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロ
ピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得
た。
【００８０】ＭＳ ｍ／ｚ：４０８(Ｍ+) （３）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオ
ロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
を用い実施例７（３）と同様な方法で２,２−ビスフル
オロメチル−６−ヘプタフルオロプロピル−Ｎ−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを油状物
として得た。
【００８１】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.94(3H,d),4.59(4H,
d),6.02(1H,s),6.39(1H,brs),7.01(1H,d),7.47(1H,dd),
7.82(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４２１(Ｍ+)実施例３１ ２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロ
ピル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボチオアミド ２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロ
ピル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミドを用い実施例８と同様な方法で融点１２５−１
２６℃の２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフル
オロプロピル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミドを得た。
【００８２】ＮＭＲ(CDCl3)δ：3.24(3H,d),4.55(4H,
d),5.82(1H,s),6.98(1H,d),7.42(1H,dd),7.55(1H,brs),
7.62(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４３７(Ｍ+)実施例３２ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ヘプタフルオロプロピルー２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボアミド ２,２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロ
ピルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い
実施例１０と同様な方法で融点１３５−１３６℃のＮ−
（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチル−
６−ヘプタフルオロプロピルー２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボアミドを得た。
【００８３】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.70(2H,t),3.62(2H,
q),4.58(4H,d),6.05(1H,s),6.80(1H,brs),6.98(1H,d),
7.43(1H,dd),7.78(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４６０(Ｍ+)実施例３３ ２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸エチルエステルを用い実施例２
３（５）と同様な方法で２,２−ビスフルオロメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得た。
【００８４】ＭＳ ｍ／ｚ：２４０(Ｍ+) （２）２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸を用い実施例７（３）と同様な
方法で融点１３８−１３９℃の２,２−ビスフルオロメ
チル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミドを得た。
【００８５】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.85(3H,d),4.49(4H,
d),5.86(1H,s),6.11(1H,brs),6.7-7.5(4H,m). ＭＳ ｍ／ｚ：２５３(Ｍ+)実施例３４ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸を用い実施例１０と同様な方法でＮ−
（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを油状物と
して得た。
【００８６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.71(2H,t),3.62(2H,
q),4.57(4H,d),5.99(1H,s),6.2-7.6(5H,m). ＭＳ ｍ／ｚ：２９２(Ｍ+)実施例３５ ６−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
０．４０ｇ、青酸第一銅０．１１ｇおよびＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ｍｌの混合物を２時間１５０℃にて
加熱撹拌した。反応混合物に２規定塩酸を加え酢酸エチ
ルにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナトリウムにて
乾燥した。減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ヘキサン＝３：
１）に付し融点１１５−１１７℃の６−シアノ−２,２
−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボン酸エチルエステル０．２２ｇを得た。
【００８７】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.34(3H,t),4.31(2H,
q),4.54(4H,d),6.68(1H,s),6.90(1H,d),7.45(1H,dd),8.
33(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：２９３(Ｍ+) （２）６−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステルを
用い実施例２３（５）と同様な方法で融点１６５−１６
７℃の６−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得た。
【００８８】ＭＳ ｍ／ｚ：２６５(Ｍ+) （３）６−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い実施例７
（３）と同様な方法で融点２０６−２０７℃の６−シア
ノ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【００８９】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：2.73(3H,d),4.66(4H,
d),6.13(1H,s),7.07(1H,d),7.68(1H,dd),7.86(1H,d),8.
4-8.6(1H,m). ＭＳ ｍ／ｚ：２７８(Ｍ+)実施例３６ ６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ６−シアノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い実施例１０と同様
な方法で融点１７０−１７２℃の６−シアノ−Ｎ−（２
−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【００９０】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：2.78(2H,t),3.47(2H,
q),4.66(4H,d),6.14(1H,s),7.09(1H,d),7.72(1H,dd),7.
87(1H,d),8.8-9.0(1H,m). ＭＳ ｍ／ｚ：３１７(Ｍ+)実施例３７ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−３,４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド０．３３ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．２０
ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌおよびメチルアルコー
ル１０ｍｌの混合物を室温下３０分間撹拌した。反応混
合物を減圧下濃縮し、２規定塩酸を加え酢酸エチルにて
抽出し硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧下濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液、酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）に付し融点１３７−１３８
℃のＮ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロ
メチル−３,４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド０．１７ｇを得た。
【００９１】ＮＭＲ(CDCl3,DMSO-d6)δ：2.35(2H,dd),
2.67(2H,t),3.54(2H,q),3.6-4.2(1H,m),4.55(4H,d),6.9
7(1H,d),7.9-8.2(2H,m),8.64(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３３９(Ｍ+)実施例３８ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−３,４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミドを用い実施例３７と同様な方法で融点１８３
−１８４℃のＮ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチル−３,４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミドを得た。
【００９２】ＮＭＲ(CDCl3,DMSO-d6)δ：2.2-3.3(4H,
m),2.8-4.7(3H,m),4.62(4H,d),7.04(1H,d),8.03(1H,d),
8.10(1H,dd),10.73(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３５５(Ｍ+)実施例３９ ６−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド塩酸塩 （１）Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオ
ロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボアミドを用い実施例２１（１）と同様な方法で６
−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフ
ルオロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボア
ミド０．３４ｇを油状物として得た。
【００９３】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.59(2H,t),3.1-3.9(4
H,m),4.48(4H,d),5.90(1H,s),6.4-7.0(3H,m),7.30(1H,b
rs)。
【００９４】ＭＳ ｍ／ｚ：３０７(Ｍ+) （２）６−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２
−ビスフルオロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボアミド０．３４ｇにメチルアルコールおよび少量
の濃塩酸を加え減圧下濃縮し融点２０２−２０５℃の６
−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフ
ルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボア
ミド塩酸塩０．３５ｇを得た。
【００９５】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：2.77(2H,t),3.45(2H,
q),4.64(4H,d),6.11(1H,s),7.00(1H,d),7.18(1H,dd),7.
51(1H,d),9.3-10.2(1H,m).実施例４０ Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ６−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド塩酸塩を用い実施例２３（３）と同様な方法で融
点１３０−１３２℃のＮ−（２−シアノエチル）−２,
２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【００９６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.87(2H,t),3.75(2H,
q),4.68(4H,d),6.09(1H,s),6.76(1H,d),6.87(1H,brs),
7.64(1H,dd),7.92(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３９４(Ｍ+)実施例４１ Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロメチル
−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチ
ル−６−ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミドを用い実施例２６（１）と同様な方法で実施例２
９で示したＮ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフル
オロメチル−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【００９７】実施例４２ ２−フルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）２−フルオロメチル−２−メチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン８．２４ｇをクロロホルム１０
０ｍｌに溶解し水冷撹拌下、臭素２．７ｍｌを滴下し室
温下２０時間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣にジオ
キサン１００ｍｌと２規定水酸化ナトリウム溶液を加
え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物中に氷水を加
えると結晶が析出した。この結晶を濾取し水洗した後メ
チレンクロライドに溶解し、水洗乾燥後、溶媒を留去す
ると融点１１６−１１７℃の４−ブロモ−２−フルオロ
メチル−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン１１．０１ｇを得た。
【００９８】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.48(3H,d),4.32(2H,
d),6.06(1H,s),6.81(1H,d),8.00(1H,dd),8.25(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３０１(Ｍ+) （２）４−ブロモ−２−フルオロメチル−２−メチル−
６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン５．６ｇ、青酸第
一銅１．８４ｇおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５
０ｍｌの混合物を窒素気流下、５時間加熱還流した。氷
冷下、塩酸水溶液を加えると結晶が析出した。この結晶
を濾取し、水洗した後メチレンクロライドに溶解し、水
洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開液、メチレンクロライド）で精製し
て融点１６９−１７１℃の４−シアノ−２−フルオロメ
チル−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン３．２７ｇを得た。
【００９９】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.54(3H,d),4.44(2H,
d),6.47(1H,s),6.93(1H,dd),8.08(1H,dd),8.17(1H,br
s). ＭＳ ｍ／ｚ：２４８(Ｍ+) （３）４−シアノ−２−フルオロメチル−２−メチル−
６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い実施例７
（２）と同様な方法で融点１９５−１９８℃の２−フル
オロメチル−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピランー４−カルボン酸を得た。
【０１００】ＮＭＲ(CDCl3ーDMSO-d6)δ：1.48(3H,d),4.
45(2H,d),6.76(1H,s),6.88(1H,d),8.00(1H,dd),8.72(1
H,brs),8.98(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：２６７(Ｍ+) （４）２−フルオロメチル−２−メチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施例
７（３）と同様な方法で融点１７１−１７３℃の２−フ
ルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。
【０１０１】ＮＭＲ(CDCl3ーDMSO-d6)δ：1.46(3H,d),2.
82(3H,d),4.37(2H,d),6.00(1H,s),6.80(1H,d),7.65-8.1
4(1H,m),7.92(1H,dd),8.40(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：２８０(Ｍ+)実施例４３ ２−フルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ２−フルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを用い実施
例８と同様な方法で融点１４１−１４４℃の２−フルオ
ロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボチオアミドを得た。
【０１０２】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.43(3H,d),3.15(3H,
d),4.30(2H,d),5.67(1H,s),6.72(1H,d),7.82(1H,dd),8.
14(1H,d),8.24(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：２９６(Ｍ+)実施例４４ Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロメチル−２−
メチル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド ２−フルオロメチル−２−メチル−６−ニトロー２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い実施例１９と
同様な方法で融点１６５−１６７℃のＮ−（２−シアノ
エチル）−２−フルオロメチル−２−メチル−６−ニト
ロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得
た。
【０１０３】ＮＭＲ(CDCl3ーDMSO-d6)δ：1.48(3H,d),2.
72(2H,t),3.58(2H,dt),4.41(2H,d),6.14(1H,s),6.87(1
H,d),7.99(1H,dd),8.48(1H,d),8.58(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３１９(Ｍ+)実施例４５ Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロメチル−２−
メチル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロメチル−２−
メチル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミドを用い実施例１６と同様な方法で油状のＮ−
（２−シアノエチル）−２−フルオロメチル−２−メチ
ル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミドを得た。
【０１０４】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.47(3H,d),2.88(2H,
t),3.98(2H,dt),4.36(2H,d),5.80(1H,s)6.81(1H,d),7.9
2(1H,dd),8.23(1H,d),8.51(1H,brt). ＭＳ ｍ／ｚ：３３５(Ｍ+)実施例４６ ２−トリフルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニト
ロー２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）２−トリフルオロメチル−２−メチル−６−ニト
ロー２Ｈ−１−ベンゾピランを用い実施例４２（１）と
同様の方法で油状の４−ブロモ−２−トリフルオロメチ
ル−２−メチル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピラン
を得た。
【０１０５】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68(3H,s),6.13(1H,
s),6.93(1H,d),8.28(1H,dd),8.34(1H,d) ＭＳ ｍ／ｚ：３３７(Ｍ+) （２）４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２−メチ
ル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピランを用い実施例
４２（２）と同様の方法で融点１０５−１０７℃の４−
シアノ−２−トリフルオロメチル−２−メチル−６−ニ
トロー２Ｈ−１−ベンゾピランを得た。
【０１０６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.77(3H,s),6.48(1H,
s),7.05(1H,d),8.24(1H,dd),8.31(1H,d) ＭＳ ｍ／ｚ：２８４(Ｍ+) （３）４−シアノ−２−トリフルオロメチル−２−メチ
ル−６−ニトロー２Ｈ−１−ベンゾピランを用い実施例
７（２）と同様の方法で融点１７２−１７４℃の２−ト
リフルオロメチル−２−メチル−６−ニトロー２Ｈ−１
−ベンゾピランー４−カルボン酸を得た。
【０１０７】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.73(3H,s),6.81(1H,
s),6.90(1H,d),8.04(1H,dd),8.93(1H,d),9.49(1H,brs). ＭＳ ｍ／ｚ：３０３(Ｍ+) （４）２−トリフルオロメチル−２−メチル−６−ニト
ロー２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実
施例７（３）と同様の方法で融点１９６−１９７℃の２
−トリフルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロ
ー２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボアミドを得た。
【０１０８】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68(3H,s),2.99(3H,
d),5.99(1H,s),5.78-6.47(1H,m),6.97(1H,d),8.11(1H,d
d),8.45(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３１６(Ｍ+)実施例４７ ２−トリフルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニト
ロー２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボチオアミド ２−トリフルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニト
ロー２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボアミドを用い
実施例８と同様の方法で融点１５８−１６０℃の２−ト
リフルオロメチル−Ｎ,２−ジメチル−６−ニトロー２
Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボチオアミドを得た。
【０１０９】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68(3H,s),3.27(3H,
d),5.82(1H,d),6.92(1H,d),8.00(1H,dd),8.28(1H,d),8.
03-8.48(1H,m). ＭＳ ｍ／ｚ：３３２(Ｍ+)実施例４８ Ｎ−（２−シアノエチル）ー２−トリフルオロメチル−
２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランー４
−カルボアミド ２−トリフルオロメチル−２−メチル−６−ニトロー２
Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施例１
０と同様の方法で融点１９１−１９３℃のＮ−（２−シ
アノエチル）ー２−トリフルオロメチル−２−メチル−
６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボアミ
ドを得た。
【０１１０】ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.72(3H,s),2.80(2H,
t),3.50(2H,q),6.32(1H,s),7.20(1H,d),8.18(1H,dd),8.
49(1H,d),9.07(1H,brt). ＭＳ ｍ／ｚ：３５５(Ｍ+)実施例４９ Ｎ−（２−シアノエチル）−２−トリフルオロメチル−
２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランー４
−カルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２−トリフルオロメチル−
２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランー４
−カルボアミドを用い実施例１６と同様の方法で油状の
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−トリフルオロメチル−
２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピランー４
−カルボチオアミドを得た。
【０１１１】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.69(3H,s),2.93(2H,
t),4.07(2H,q),5.83(1H,s),6.83(1H,d),8.05(1H,dd),8.
38(1H,d),8.76(1H,brt). ＭＳ ｍ／ｚ：３７１(Ｍ+)実施例５０ ６−ノナフルオロブチル−２,２−ビスフルオロメチル
−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボア
ミド （１）２,２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
０．３０ｇ、ヨウ化ノナフルオロブチル３．５０ｇ、銅
粉０．３０ｇ、ヨウ化第一銅０．３２ｇおよびヘキサメ
チルホスフォリックトリアミド３ｍｌの混合物を２２時
間７０℃にて加熱撹拌し、さらにヨウ化ノナフルオロブ
チル１．７５ｇを加え５時間１５０℃にて加熱撹拌し
た。反応混合物に２規定塩酸および酢酸エチルの混合液
を加えセライトを用いて不溶物を濾別した。濾液より有
機層を分取し水層を酢酸エチルにて抽出した。得られた
有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウム
にて乾燥後減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開液、メチレンクロライド：ヘキサ
ン＝５：１）に付し６−ノナフルオロブチル−２,２−
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カ
ルボン酸エチルエステル０．１９ｇを油状物として得
た。
【０１１２】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.38(3H,t),4.36(2H,
q),4.59(4H,d),6.68(1H,s),7.01(1H,d),7.48(1H,dd),8.
30(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４８６(Ｍ+) （２）６−ノナフルオロブチル−２,２−ビスフルオロ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸エチ
ルエステル０．１９ｇ、水酸化カリウム０．０３ｇおよ
びエチルアルコール３ｍｌの混合物を室温下１時間撹拌
した。反応混合物に氷水および塩酸を加え析出した結晶
を濾別することにより融点１８０−１８１℃の６−ノナ
フルオロブチル−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピランー４−カルボン酸０．１５ｇを得た。
【０１１３】ＭＳ ｍ／ｚ：４５８(Ｍ+) （３）６−ノナフルオロブチル−２,２−ビスフルオロ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用
い実施例７（３）と同様な方法で６−ノナフルオロブチ
ル−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾピランー４−カルボアミドを油状物として得
た。
【０１１４】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.94(3H,d),4.56(4H,
d),5.92(1H,brs),5.98(1H,s)6.99(1H,d),7.45(1H,dd),
7.78(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：４７１(Ｍ+)実施例５１ Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ノナフルオロブチル−
２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ー４−カルボアミド ６−ノナフルオロブチル−２,２−ビスフルオロメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施
例１０と同様な方法で融点８５−８６℃のＮ−（２−シ
アノエチル）−６−ノナフルオロブチル−２,２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボ
アミドを得た。
【０１１５】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.69(2H,t),3.60(2H,
q),4.55(4H,d),6.08(1H,s),6.83(1H,brs),6.99(1H,d),
7.47(1H,dd),7.81(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：５１０(Ｍ+)実施例５２ ６−クロロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボアミド （１）６−アミノ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピランー４−カルボン酸エチルエステル塩
酸塩０．４１ｇ、硫酸０．１３ｇ、亜硫酸ナトリウム
０．１０ｇおよび水１２ｍｌの混合物を１時間氷冷下撹
拌した後、この反応混合物を塩化第一銅０．３０ｇおよ
び濃塩酸１０ｍｌの混合物に氷冷下滴下し、３時間室温
にて撹拌しさらに３時間７０℃にて加熱撹拌した。反応
混合物に２規定塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。得
られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムに
乾燥後減圧下濃縮し得られた残渣にエチルアルコール５
０ｍｌおよび硫酸２ｍｌの混合物を加え２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧下半量まで濃縮し残渣に水を加
えメチレンクロライドにて抽出した。得られた有機層を
飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下
濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）に付し融
点７６−７８℃の６−クロロー２,２−ビスフルオロメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸エチル
エステル０．０７ｇを得た。
【０１１６】ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.37(3H,t),4.31(2H,
q),4.54(4H,d),6.62(1H,s),6.81(1H,d),7.18(1H,dd),7.
98(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３０２(Ｍ+) （２）６−クロロー２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピランー４−カルボン酸エチルエステル
０．０７ｇ、水酸化カリウム０．０５ｇおよびエチルア
ルコール３ｍｌの混合物を室温下１時間撹拌した。反応
混合物に氷水および塩酸を加え析出した結晶を濾取する
ことにより融点１５１−１５２℃の６−クロロ−２,２
−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−
カルボン酸０．０５ｇを得た。
【０１１７】ＭＳ ｍ／ｚ：２７４(Ｍ+) （３）６−クロロ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施例７
（３）と同様な方法で融点１７５−１７６℃の６−クロ
ロ−２,２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾピランー４−カルボアミドを得た。
【０１１８】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.93(3H,d),4.56(4H,
d),5.88(1H,brs),5.96(1H,s),6.82(1H,d),7.21(1H,dd),
7.54(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：２８７(Ｍ+)実施例５３ ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２,２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボ
アミド ６−クロロ−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピランー４−カルボン酸を用い実施例１０と同様
な方法で融点１３４−１３６℃の６−クロロ−Ｎ−（２
−シアノエチル）−２,２−ビスフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピランー４−カルボアミドを得た。
【０１１９】ＮＭＲ(CDCl3)δ：2.72(2H,t),3.64(2H,
q),4.54(4H,d),6.01(1H,s),6.57(1H,brs),6.82(1H,d),
7.18(1H,dd),7.51(1H,d). ＭＳ ｍ／ｚ：３２６(Ｍ+) 次に、試験例により、本発明化合物のＫ+チャンネルに
対する優れた作用活性について説明する。
【０１２０】試験例１ 摘出ラット大動脈を用いた試験 雄性 Sprague Dawley ラット（４５０−６００ｇ）から
胸部大動脈を取り出し、２ｍｍ幅の輪状標本とした。こ
の標本を Krebs-Henseleit 溶液（ＮａＣｌ：１１９、
ＫＣｌ：４.８、ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ：２.５３、ＫＨ2
ＰＯ4：１.２、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ：１.２、ＮａＨＣ
Ｏ3：２４.８、グルコース：１０(ｍＭ)、３７℃）を含
む１０ｍｌのオルガン・バス（Organ bath）中に２ｇの
張力下で懸垂させ、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2ガスを通気さ
せた。標本の収縮反応をＦＤピックアップにて等尺性に
記録した。１−１.５時間の平衡化の後、組織を収縮さ
せるため３０ｍＭ ＫＣｌを添加し、ＫＣｌによる持続
的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性として５０％抑
制濃度（ＩＣ50）を求めることにより評価した。
【０１２１】試験化合物は上記実施例により得られた本
発明化合物及び比較対照化合物としてクロマカリムを用
いた。結果を以下の表２に示す。
【０１２２】試験例２ モルモット気管筋を用いた試験 雄性 Hartley 系モルモット（４５０−５５０ｇ）から
気管を取り出し、鎖状標本とした。標本を９５％Ｏ2、
５％ＣＯ2ガスを通気させた前記 Krebs-Henseleit 溶液
（３７℃）を含むバス中に懸垂させ、標本の収縮反応を
１ｇの張力下で等尺性に記録した。自発張力に対するア
ミノフィリン１ｍＭの弛緩作用を１００％とした時の試
験化合物の５０％弛緩活性を示す濃度（ＩＣ50）を求め
評価した。
【０１２３】試験化合物は試験例１と同様にして行っ
た。結果を表２に示す。
【０１２４】
【表２】 （表２） 実施例 ラット大動脈 モルモット気管筋 ＩＣ50（Ｍ） ＩＣ50（Ｍ） １（２） ５.９ ×１０-8 ８.６ ×１０-8 ２ １.７ ×１０-8 ２.９ ×１０-8 ３ ９.７ ×１０-8 ２.６ ×１０-7 ７ ６.０ ×１０-9 １.０ ×１０-8 ８ ２.８ ×１０-10 ３.０ ×１０-9 ９ １.４ ×１０-8 ４.１ ×１０-8 １０ ２.１ ×１０-9 ５.０ ×１０-9 クロマカリム １.８ ×１０-7 ７.９ ×１０-7 試験例３ 抗喘息作用の検討 ハートレー系雄性モルモット（６００−８００ｇ、ＣＲ
Ｊ）をペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ，ip）にて
麻酔後、頚部に正中切開を加え、気管、左頚静脈及び左
頚動脈を露出し、それぞれにカニューレを挿入した。気
管カニューレを介して人工呼吸を行うと同時に気道内圧
を測定した。頚動脈カニューレを介して血圧を観血的に
測定し、その脈波より心拍数を計測した。麻酔維持用の
ペントバルビタールは静脈カニューレより持続的に投与
した。腹部を正中切開後十二指腸を露出し、十二指腸内
投与用カニューレを接着した。術後３０−６０分の回復
期間の後、ヒスタミン（５−１０μｇ／ｋｇ）を１０分
毎に繰り返し静脈内投与し、気道内圧上昇反応が安定し
て得られることを確認した後検体を十二指腸内投与し
た。ヒスタミンの用量は、静脈内投与による気道内圧上
昇値が２０−４０ｃｍＨ2Ｏとなるように選んだ。検体
投与後も１０分毎にヒスタミンを静脈内投与し、検体投
与前後におけるヒスタミン誘発気道内圧上昇値を比較し
検体の薬効の指標とした。検体はすべて０.３％ＣＭＣ
懸濁液として十二指腸内投与した。
【０１２５】本発明化合物の作用を下表に示した。作用
はヒスタミン誘発気道内圧上昇反応を５０％抑制するの
に必要な化合物の用量（ＥＤ50，ｍｇ／ｋｇ）で示し
た。
【０１２６】
【表３】 （表３） 実施例 作用（ＥＤ50，ｍｇ／ｋｇ） １（２） ０.１ ７ ０.０１ クロマカリム １.０−３.０
【０１２７】
【発明の効果】本発明の新規化合物は優れたＫ+チャン
ネル活性化作用を有し、従ってＫ+チャンネル活性化作
用を利用する医薬組成物（例えば抗喘息剤）等の技術分
野において、多大な貢献をなすことが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＶ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 493/10 Ｃ 9164−4Ｃ 495/10 9164−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ2及びＲ3
    は、同一又は異なって低級アルキル基、置換基としてハ
    ロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を有する置換低級
    アルキル基又は一緒になって酸素原子もしくはイオウ原
    子をヘテロ原子にもつ複素環を示す。但し、Ｒ2及びＲ3
    が同時に低級アルキル基を示すことはない。Ｒ4及びＲ5
    は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級
    ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
    級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニト
    ロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルスルホニル
    基又はアリールスルホニル基を示す。Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又
    は＝Ｎ−Ｚを示し、ここでＺは水素原子、低級アルキル
    基、アリール基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ
    基、カルバモイル基又はスルファモイル基を示す。Ｙは
    −ＮＲ6Ｒ7、−ＯＲ8又は−ＳＲ9を示し、ここでＲ6及
    びＲ7は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級アル
    コキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ
    基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和低級アル
    キル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基
    を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有して
    いてもよいヘテロアリール基を示すか、又はＲ6及びＲ7
    は一緒になって窒素原子とともに、置換基を有していて
    もよい複素環を示し、Ｒ8及びＲ9は水素原子、低級アル
    キル基又はアリール基を示す）で表されるベンゾピラン
    誘導体。
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