ES2332526T3 - Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** a o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: m es de 0 a 3; p es de 1 a 3; q es 0, 1 ó 2; Ar es arilo no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R")n-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR''R")n- CONRaRb (en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, o heteroarilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR''R")n-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR''R")n-CONRaRb (en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; cada R1 es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, -S(O)t-Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -N(Rd)-C(=O)-Re, o -C(=O)-Re, en donde t es de 0 a 2, Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y Re es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o hidroxilo; **(Ver fórmula)** R2 es n y r son cada uno independientemente 1 ó 2; y X es -NR3 cuando n es 2, o X es -CHNR4R5 cuando n es 1 ó 2, en donde R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, con la condición de 4-(4-clorofeniltio)-1-(metilpiperazino)indano sea excluido.

Description

Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos.
La invención se refiere a compuestos de indano y tetralina sustituidos de la fórmula I, y las composiciones asociadas, el uso de las mismas para la preparación de un medicamento, y los métodos de preparación de los mismos:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
m es de 0 a 3;
p es de 1 a 3;
q es 0, 1 ó 2;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido;
cada R^{1} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o
-C(=O)-R^{e}, en donde t es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o hidroxilo;
R^{2} es 2
n y r son cada uno independientemente 1 ó 2; y
X es -NR^{3} cuando n es 2, o X es -CHNR^{4}R^{5} cuando n es 1 ó 2, en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
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La invención también proporciona los usos de los compuestos de la invención para preparar un medicamento y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados.
Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) como un neurotransmisor modulador principal en el cerebro son mediadas a través de un número de familias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Con base en un alto nivel del mRNA del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central. En particular, los ligandos selectivos de 5-HT2 y selectivo de 5-HT6 han sido identificados como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognoscitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), abstinencia por abuso de fármacos, tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o daño craneal tal como hidrocefalea. Se espera también que tales compuestos sean de uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales como trastornos funcionales del intestino. Ver por ejemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3),
115-8.
La US 2003/0060498 A describe derivados de 5-arilsulfonil indol y su empleo en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer así como trastornos implicados con el estrés tales como síndrome de intestino irritable, trastornos compulsivos obsesivos, obesidad o epilepsia.
Mientras que algunos moduladores de 5-HT6 y 5-HT2A han sido descritos, sigue existiendo una necesidad de compuestos que sean útiles para modular el receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A, o ambos.
La invención proporciona los compuestos de quinolinona sustituidos, las composiciones asociadas, los métodos para el uso como agentes terapéuticos y los métodos de preparación de los mismos. En modalidades específicas, la invención proporciona los compuestos de quinolinona sustituidos con piperazina y las composiciones farmacéuticas asociadas, y los métodos para utilizar los mismos en el tratamiento de enfermedades del sistema del sistema nervioso central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.
A no ser que se indique de otro modo, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Se debe notar que, como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", "una" y "el", "la" incluyen los referentes plurales a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo.
"Agonista" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa la porción hidrocarburo saturada lineal o ramificada, monovalente, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la
invención.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado, lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado, ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Alquenileno" significa un radical hidrocarburo divalente insaturado, lineal, de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, etenileno
(-CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno, 2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno, así como aquellos que son ilustrados en los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Alcoxi" significa un grupo -OR, en donde R es alquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, isopropoxi, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa una porción hidrocarburo aromática, cíclica, monovalente, que consiste de un anillo mono-, bi- o tricíclico aromático. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Arileno" significa un radical arilo divalente en donde el arilo es como se define en la presente. "Arileno" incluye por ejemplo, orto-, meta-, y para-fenileno (1,2-fenileno, 1,3-fenileno y 1,4-fenileno, respectivamente), los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente.
"Arilalquilo" y "aralquilo", los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un radical -R-R' en donde R es un grupo alquileno y R' es un grupo arilo como se define en la presente; por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo, así como aquellos grupos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención de aquí en adelante, son ejemplos de arilalquilo.
"Cicloalquilo" significa una porción carboxicíclica saturada que consiste de anillos mono- o bicíclicos. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxilo, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a no ser que se indique específicamente de otro modo. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares incluyendo los derivados parcialmente insaturados de los mismos tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R-R', donde R es alquileno y R' es cicloalquilo como se define en la presente.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de enlace del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o ciclolaquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Heteroarilo" significa un radical monovalente, monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto de los átomos del anillo, carbono, con el entendimiento de que el punto de enlace del radical heteroarilo estará sobre un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Las porciones heteroarilo anteriormente mencionadas pueden ser parcialmente saturadas. De este modo "heteroarilo" incluye "imidazolinilo", "tetrahidropirimidinilo" y similares.
"Heteroarileno" significa un radical heteroarilo divalente en donde el heteroarilo es como se define en la presente. "Heteroarileno" puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. "Heteroarileno" incluye, por ejemplo, indolileno, pirimidinileno, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
Los términos "halo" y "halógeno" que pueden ser utilizados intercambiablemente se refieren a un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se define en la presente, en el cual uno o más de hidrógenos han sido reemplazados con el mismo o diferentes halógenos. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH_{2}Cl, CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF_{3}), que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en donde al menos un átomo del anillo es el nitrógeno, NH, o N-alquilo, y los átomos de anillo restantes forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa una porción saturada monovalente, que consiste de uno a tres anillos, que incorporan uno, dos o tres o cuatro heteroátomos (elegidos de nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones heterociclilo incluyen, pero no están limitadas a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, así como aquellos que son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención, incluyendo los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Opcionalmente sustituido" cuando se utiliza en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo", significa un radical arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, y R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilaquilo. Los sustituyentes especialmente preferidos son halo, y todavía más preferidos son cloro y flúor.
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado convencionalmente asociado con éste, en la química orgánica sintética, por ejemplo, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a halógeno, alcan- o arilensulfoniloxi, tales como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, así como aquellos los cuales son ilustrados con los ejemplos de los compuestos de la invención.
"Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonistas, antagonistas y similares, como se definen en la presente.
"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede no necesitar ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre, y casos en los cuales no ocurre.
"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de la reacción que se describen en conjunto con ésta, incluyendo por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina y similares. A no ser que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica, ni biológica, ni de otro modo indeseable, e incluye aquella que es aceptable para el uso veterinario así como para el uso farmacéutico en humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, significa las sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definen en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto progenitor. Tales sales incluyen:
las sales por adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o
las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor es ya sea reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión aluminio; o los coordinados con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas por adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en la presente, de la misma sal por adición de ácido.
A título de ilustración se establece que los términos "pro-fármaco" y "fármaco", que pueden ser utilizados intercambiablemente en la presente, se refieren a cualquier compuesto que libere un fármaco progenitor activo de acuerdo a la fórmula I in vivo, cuando tal pro-fármaco es administrado a un sujeto no mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I son preparados mediante la modificación de uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de una manera tal que la o las modificaciones pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto progenitor. Los pro-fármacos incluyen compuestos de la fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo en un compuesto de la fórmula I es enlazado a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de pro-fármacos incluyen, pero no están limitados a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo), de grupos funcionales hidroxilo en los compuestos de la fórmula I, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres de enol de grupos funcionales cetona y aldehído en los compuestos de la fórmula I, y similares, ver Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985), y similares.
"Grupo protector" o "grupo de protección" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional tal que una reacción química puede ser llevada a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente asociado con éste en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención confían en que los grupos protectores bloqueen los átomos de nitrógeno y/o oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo amino-protector" y "grupo protector de nitrógeno" son utilizados intercambiablemente en la presente y se refieren a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra las reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no están limitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (BOC), y similares. Aquellos expertos en la técnica sabrán como elegir un grupo para facilidad de eliminación y para la capacidad de resistir las siguientes reacciones.
A título de ilustración se establece que los términos "solvatos" significa la forma por adición de solvente que contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos son formados mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H_{2}O, siendo capaz tal combinación de formar uno o más hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos significan cualquier miembro de la clase mamaria, incluyendo, pero no limitados a, humanos; primates no humanos tales como chimpancés, y otras especies de monos y micos; animales de granja tales como reses, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo, roedores, tales como ratas, ratones, y cobayos y similares. Los ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, aves y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "Cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, del estado de enfermedad que se trate, la severidad, o la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del médico que atiende o el practicante veterinario, y otros factores.
Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos en la presente" cuando hacen referencia a una variable, incorpora por referencia la amplia definición de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y las más preferidas, si las hay.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye:
(i)
prevenir el estado de enfermedad, por ejemplo, provocar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado de enfermedad, pero que no experimente todavía o no muestra los síntomas del estado de enfermedad.
(ii)
la inhibición del estado de enfermedad, por ejemplo, la detención del desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(iii)
el alivio del estado de enfermedad, por ejemplo, provocando la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas químicos.
Los términos "tratar", "poner en contacto", "hacer reaccionar", cuando se refieren a una reacción química, significan la adición o mezclado de dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de los dos reactivos los cuales fueron inicialmente agregados, por ejemplo, pueden existir uno o más intermedios que son producidos en la mezcla, que al final conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOM^{MR} v.4.0., un sistema computarizado del Instituto Beilstein, para la generación de nomenclatura sistemática del IUPAC.
Las estructuras químicas mostradas en la presente fueron preparadas utilizando ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta que parezca sobre un átomo de carbono, de oxígeno o de nitrógeno en las estructuras indican la presencia de un átomo de hidrógeno.
La invención proporciona los compuestos de la fórmula I:
Se debe entender que el alcance de esta invención abarca no solamente los diversos isómeros que pueden existir, sino también las diversas mezclas de isómeros que pueden ser formadas. Además, el alcance de la presente invención también abarca los solvatos y sales de los compuestos de la fórmula I:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
m es de 0 a 3;
p es de 1 a 3;
q es 0, 1 ó 2;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido;
cada R^{1} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e} o -C(=O)-R^{e}, donde t es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R^{e} es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o hidroxilo;
4
R^{2} es n y r cada uno independientemente es 1 ó 2; y
X es -NR^{3} cuando n es 2, o X es -CHNR^{4}R^{5} cuando n es 1 ó 2, en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno independientemente es hidrógeno o metilo.
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En ciertas modalidades, de la fórmula I, p es 1 ó 2, y en modalidades específicas p es 2. En muchas modalidades, q es 2. En muchas modalidades de la fórmula I, n es 2, y en modalidades específicas X es -NR^{3}. En muchas de tales modalidades, r es 1. En ciertas modalidades de la fórmula I, Ar es arilo opcionalmente sustituido, y más preferentemente fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades específicas, R^{3} es hidrógeno, mientras que en otras modalidades R^{3} es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R^{2} es:
5
En donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la presente.
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En ciertas modalidades de la fórmula I, los presentes compuestos son más específicamente de la fórmula II:
6
En donde m, p, Ar, R^{1} y R^{2} son como se definen en la presente.
En ciertas modalidades de la fórmula II, p es 1 ó 2, y más preferentemente p es 2. En muchas modalidades de la fórmula II, q es 2. En ciertas modalidades de la fórmula II, Ar es arilo opcionalmente sustituido y más preferentemente fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la fórmula II, R^{3} es hidrógeno, mientras que en otras modalidades R^{3} es metilo.
Los compuestos de la invención pueden, en ciertas modalidades, ser más específicamente de la fórmula IIIa o de la fórmula IIIb:
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en donde:
s es de 0 a 4;
cada R^{6} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o
-C(=O)-R^{e}, donde t es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R^{e} es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o hidroxilo y
R^{3} es como se define en la presente.
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En ciertas modalidades de la fórmula IIIa y la fórmula IIIb, s es de 0 a 2, cada uno de R^{6} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
En modalidades preferidas, los compuestos son de la fórmula IIIa. En tales modalidades, R^{3} puede ser hidrógeno o R^{3} puede ser metilo. Preferentemente s es 0 ó 1 y R^{6} es halo tales como flúor o cloro.
Donde cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son alquilo o contienen una porción alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, tal alquilo de 1 a 12 átomos de carbono es preferentemente alquilo inferior, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos representativos de acuerdo con la invención son mostrados en la tabla I junto con el punto de fusión del espectro de masa M+H, y los ejemplos experimentales (descritos a continuación) asociados con cada compuesto. Los puntos de fusión en muchos casos son mostrados para las sales de adición correspondientes como se indican en la tabla 1.
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TABLA 1
8
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Otro aspecto más de la invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en un sujeto. El estado de enfermedad puede comprender por ejemplo psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastorno de déficit de la atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
Otro aspecto más de la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno del tracto gastrointestinal en un sujeto.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona un método para producir un compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden ser elaborados mediante una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos más adelante.
Los materiales iniciales y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están en general ya sea disponibles a partir de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o bien son preparados mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la materia siguiendo los procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementarios; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2004, Volúmenes 1-56. Los esquemas de reacción sintéticos siguientes son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y diversas modificaciones de estos esquemas de reacción sintéticos pueden ser realizadas y serán sugeridas por una persona experta en la técnica teniendo referencia a la descripción contenida en esta Solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios del esquema de reacción sintético pueden ser aislados y purificados si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.
A no ser que se especifique de otro modo, las reacciones descritas en la presente son preferentemente conducidas bajo atmósfera inerte a presión atmosférica, a una temperatura de reacción en el intervalo de aproximadamente
-78ºC hasta aproximadamente 150ºC, más preferentemente de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 125ºC, y lo más preferentemente y convenientemente aproximadamente a aproximadamente temperatura de la habitación (o ambiente) por ejemplo, aproximadamente 20ºC.
El Esquema de reacción A siguiente ilustra un procedimiento sintético utilizable para preparar los compuestos de la invención, en donde X, Ar, m, p, q, n, r, y R^{1} son como se definen en la presente. Numerosas rutas sintéticas para los indanos y las tetralinas son conocidas y pueden ser utilizadas en la preparación de los presentes compuestos, y el procedimiento del esquema de reacción A se expone solo a título de ejemplo.
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Esquema de reacción A
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En el paso 1 del Esquema de reacción A, el compuesto de cetona a es reducido para dar un compuesto alcohol b correspondiente. El compuesto de cetona puede comprender, por ejemplo, un arilsulfonil-indanona en donde q es 2 y p es 1, una arilsulfonil-tetralinona en donde q es 2 y p es 2, una arilsulfornil-benzoazepinona en donde q es 2 y p es 3, o cetona similar de acuerdo con la invención. Los compuestos de arilsulfanil- (q = 0) y arilsulfinil- (q = 1) cetona correspondientes pueden ser utilizados en este paso. Los compuestos de cetona a pueden ser preparados mediante una variedad de técnicas conocidas en la materia, y los ejemplos específicos para preparar tales compuestos son proporcionados más adelante en la sección experimental de esta descripción. La reacción de reducción en el paso 1 puede ser lograda mediante el tratamiento del compuesto de cetona a con borohidruro de sodio bajo condiciones de solvente prótico suave.
En el paso 2, el compuesto alcohol b es sometido a cloración para proporcionar el compuesto de nitrilo-cloro c. Esta reacción puede ser lograda utilizando cloruro de tionilo bajo condiciones de solvente no polar.
Una reacción de N-alquilación es llevada a cabo en el paso 3 mediante alquilación del compuesto d con el compuesto de cloro c para producir el compuesto e el cual es un compuesto la fórmula I de acuerdo con la invención. En el compuesto d, X puede ser -NR^{3} o -CHNR^{4}R^{5} donde R^{3}, R^{4} y R^{5} cada uno pueden ser hidrógeno o metilo. Donde cualquiera de R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, las estrategias de protección y desprotección adecuadas puede ser empleadas en este paso.
Muchas variaciones del procedimiento del Esquema A son posibles y serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Los detalles específicos para producir los compuestos de la fórmula I se definen en la sección de ejemplos más adelante.
Los compuestos de la invención tienen la afinidad selectiva por los receptores de 5-HT, incluyendo el receptor 5-HT_{6} o 5-HT_{2A}, o ambos, y como tales se espera que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del humor, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognoscitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), trastorno de déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés), abstinencia por abuso de fármacos, tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o daño craneal tal como hidrocefalea. Se espera también que tales compuestos sean de uso en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como trastornos funcional del intestino y síndrome de intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta invención fue determinada por procedimientos reconocidos en la técnica. Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los compuestos de prueba en el receptor 5-HT6 y el receptor 5-HT2A en el enlace del radioligando, FLIPR y ensayos funcionales se describe más adelante.
La presente invención incluye las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes que sirven utilidades similares. Los intervalos de dosis adecuados son típicamente de 1-500 mg al día, preferentemente 1-100 mg al día, lo más preferentemente 1-30 mg al día, dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad que va a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación hacia la cual está dirigida la administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica del tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y confiando en el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es en general oral utilizando un régimen de dosis diaria conveniente que puede ser ajustada de acuerdo al grado de afección.
Un compuesto o compuestos de la presente invención junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes convencionales puede adoptar forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y las formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, conmensurada con el intervalo de dosis diario pretendido que va a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como comprimidos, o cápsulas rellenas, semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas para el uso oral, o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal, o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Las formulaciones que comprenden aproximadamente (1) mg de ingrediente activo o más ampliamente, aproximadamente 0.01 a aproximadamente (100) mg por tableta, son en consecuencia formas de dosis unitarias, representativas, adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosis para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida, incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sacos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes solubilizadores lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes conservadores, agentes desintegradores de comprimidos, o un material de encapsulamiento. En polvos, el portador en general es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo es en general mezclado con el portador que tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de aproximadamente (1) a aproximadamente (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" está destinado a incluir la formulación del compuesto activo con el material de encapsulamiento como portador, proporcionando una cápsula en la cual, el componente activo con o sin portadores, es rodeada por un portador, que está en asociación con éste. Similarmente, son incluidos sacos y pastillas. Las comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sacos y pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones de forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas en breve antes del uso a preparaciones de forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en emulsiones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsificantes, por ejemplo, tales como lecitinas, monooleato de sorbitan o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo en agua, y agregando colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas mediante la dispersión del ingrediente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores bien conocidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizado-
res, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas, pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, por (ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, o suspensores, agentes estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución para constitución antes del uso, con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas, soluciones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao es primeramente fundida, y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vaciada dentro de moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o pulverizaciones que contienen además del ingrediente activo tales portadores como son conocidos en la técnica, son también apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o pulverización. Las formulaciones pueden ser proporcionadas en una forma de dosis simples o múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede ser logrado al administrarle al paciente una cantidad apropiada, un volumen predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverización, esto puede ser logrado por ejemplo por medio de una bomba de aspersión, de atomización, dosificadora.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio, e incluyen la administración intranasal. El compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de (5) micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. El ingrediente activo es proporcionado en un paquete presurizado con un propelente adecuado tal como clorofluorocarburo (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotretrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede también contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en una forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El portador en polvo, formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o paquetes tipo blister de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la administración por liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de distribución de fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de distribución son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria, y cuando es crucial el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de distribución transdérmica son frecuentemente acoplados a un soporte sólido adhesivo para la piel. El compuesto de interés puede también ser combinado con un aumentador de la penetración, por ejemplo azone (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de distribución y liberación sostenida son insertados subcutáneamente dentro de la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble lipídica, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosis unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos y ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, saco o una pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones son descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención son descritas en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para facilitar a los expertos en la técnica entender más claramente y llevar a la practica la presente invención. Estos no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de los mismos.
Preparación 1
6-bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
El procedimiento sintético descrito en esta Preparación fue llevado a cabo de acuerdo al proceso mostrado en el Esquema de Reacción C.
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Esquema de reacción B
12
Paso 1
Éster metílico del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico
13
Una solución de 3-fluorobenzaldehído (35.38 g, 285.07 mml) en 35 ml de dimetilformamida (DMF) se agregó a una solución calentada a 48ºC de acrilato de metilo (26.28 mL, 25.03 g, 290.7 mmol) y KCN en polvo bajo atmósfera de Argón. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC por 2 horas y luego se vacío en 500 ml de agua. Esta fase acuosa se extrajo dos veces con 500 ml de éter dietílico y una vez con 250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 50.89 g (242.2 mmol, 84.93%) del éster metílico del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico como un aceite. EM: 211 (M+H)^{+}.
Paso 2
Ácido 4-(3-fluoro-fenil)-butírico
14
Una solución del éster metílico del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico (28.27 g, 134.49 mmol), hidrazina monohidratada (26.1 ml, 26.93 g, 537.96 mmol) y KOH (22.64 g, 403.47 mmol) en 150 ml de etilenglicol se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón y se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con 1.5 litros de agua, se agregaron 500 ml de éter dietílico, y las mezclas se acidificaron por la adición de HCl 6 M con agitación, después de lo cual se agregaron 500 ml adicionales de éter dietílico. La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo dos veces con 250 ml hasta 500 ml de éter etílico/acetato de etilo (3:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera saturada, y luego se secaron sobre Sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite pardo, el cual se eluyó a través de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo (9:1). La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo 18.44 g (101.21 mmol, 75.26%) del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-butírico como un aceite. EM: 183 (M+H)^{+}.
Paso 3
6-fluoro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
15
Una solución de 75 ml del ácido metansulfónico y P_{2}O_{5} se agitó a 85ºC por 15 minutos, en cuyo punto la mayor parte de P_{2}O_{5} se había disuelto. Se agregaron gota a gota 15 ml adicionales de ácido metansulfónico, y la mezcla se agitó a 85ºC por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 ml de agua y se extrajo dos veces con 400 ml de Acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato saturado, con agua, y salmuera saturada, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite que se eluyó a través de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo (9:1). La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo (6.06 g, 36.91 mmol, 53.97%) de la 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona como un aceite amarillo. EM: 165 (M+H)^{+}.
Paso 4
6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 
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16 
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Una solución de 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (5.51 g, 33.56 mmol), bencenotiol (4.07 g, 3.79 mL, 36.92 mmol) y K_{2}CO_{3} (9.28 g, 67.12 mmol) en 50 ml de N-metilo pirrolidinona (NMP) se calentó a 80ºC bajo atmósfera de argón y se agitó a 80ºC por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 ml de agua y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con 250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera saturada, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un aceite el cual se eluyó a través de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo (9:1). La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 8.05 g (31.65 mmol, 94.31%) de 6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona como un aceite amarillo pálido. EM: 255 (MH-H)^{+}.
Paso 5
6-bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 
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17 
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Una solución de 6-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (8.05 g, 31.65 mmol) en metanol/MeCN (50 ml de cada uno) se agitó a temperatura ambiente. Se disolvió OXONE^{MR} (peroximonosulfato de potasio, 77.83 g, 126.60 mmol) en 50 ml de agua y se agregó a la reacción con agitación. La mezcla de reacción se agitó por 15 horas, y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo acuoso resultante se diluyó con 500 ml de agua y se extrajo tres veces con 300 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, con salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un aceite el cual se eluyó a través de gel de sílice con hexano seguido por cloroformo. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 6.55 g (22.87 mmol, 72.27%) de 6-bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona como un sólido blanco, que se recristalizó a partir de éter dietílico/hexanos. EM: 287 (M+H)^{+}.
Similarmente preparado utilizando el procedimiento anterior con 3-clorobencenotiol en el paso 4, fue la 6-(3-cloro-bencensulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. EM: 287 (M+H)^{+}.
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Preparación 2
7-Bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
El procedimiento sintético descrito en esta preparación fue llevado a cabo de acuerdo al proceso mostrado en el Esquema de Reacción D.
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Esquema de reacción C
18 
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Paso 1
Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico
19
Se agregaron fluorobenceno (50 mL, 530 mmol) y tricloruro de aluminio (156 g, 1.17 mol) a 500 ml de cloruro de metileno, y la mezcla de reacción se agitó. Se agregó anhídrido succínico (50 g, 500 mmol) a la mezcla de reacción con agitación todos a la vez, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se apagó mediante adición cuidadosa de HCl al 10%, y la mezcla de reacción se agregó a 500 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con 250 ml de cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron bajo presión reducida para dar 62 g (316 mmol, 59.6%) del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico como un sólido crudo. EM: 197 (M+H)^{+}.
Paso 2
Ácido 4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
20
El ácido 4-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico (10.0 g, 51 mmol), tiofenol (5.2 g, 51 mmol) y carbonato de potasio en polvo (13.8 g, 100 mmol) se agregaron a 25 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC por 2 horas, luego se enfrió y se diluyó por la adición de 250 ml agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron bajo presión reducida para producir 11 g (38.5 mmol, 75.5%) del ácido 4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico como un sólido crudo. EM: 287 (M+H)^{+}.
Paso 3
Ácido 4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico
21
66 g de zinc en polvo se lavaron con HCl al 2%, se agregaron a una solución de 6 g de HgCl_{2} en 50 ml de HCl 6 M. Esta mezcla se agitó vigorosamente por 5 minutos, y el líquido en exceso se decantó. La mezcla se agregó luego a una suspensión mecánicamente agitada de ácido 4-oxo-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico (6.5 g, 22.7 mmol) en 450 ml de HCl 6 M, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La mezcla se decantó luego para eliminar el HCl en exceso, y se apagó por la adición de 250 ml agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron bajo presión reducida para producir 5.0 g (18.4 mmol, 81%) del ácido 4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico como un sólido crudo. EM: 273 (M+H)^{+}.
Paso 4
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
22
El ácido 4-(4-fenilsulfanil-fenil)-butírico (5.0 g, 18.4 mmol) se disolvió en 50 ml tetrahidrofurano (THF). Se agregaron Cloruro de oxalilo (1.8 mL, 20 mmol) y una gota de DMF, y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora, y luego se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 40 ml de 1,2-dicloroetano, y se agregó tricloruro de aluminio (0.85 g, 25 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora, y se apagó por la adición de HCl al 2%. Esta mezcla acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir 2.54 g (10 mmol, 55.5%) de la 7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona como un residuo gomoso. EM: 255 (M+H)^{+}.
Paso 5
7-bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
23
7-fenilsulfanil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona ( ) se disolvió en 50 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente. Se disolvió OXONE^{MR} (13.5 g, 22 mmol) en 10 ml de agua y se agregó a la reacción con agitación. La mezcla de reacción se agitó por 8 horas, y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo acuoso resultante se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un aceite que se eluyó a través de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:1. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 1.7 g (5.9 mmol, 59%) de la 7-bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona como un aceite. EM: 287 (M+H)^{+}. Similarmente preparado utilizando el procedimiento anterior con 4-fluorobencenotiol en el paso 2, fue la 7-(4-fluoro-bencensulfonil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. EM: 287 (M+H)^{+}.
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Preparación 3
5-fenilsulfonil-indan-1-ona
El procedimiento sintético descrito en esta Preparación fue llevado a cabo de acuerdo al proceso mostrado en el Esquema de Reacción D.
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Esquema de reacción D
24 
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Paso 1
5-fenilsulfanil-indan-1-ona 
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25 
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5-fluoro-1-indanona de Aldrich Sigma Chemical Co. (Cat No. 18,566-3) fue tratada con bencenotiol en presencia de carbonato de potasio utilizando el procedimiento del paso 4 del Ejemplo 1 para proporcionar la 5-fenilsulfanil-indan-1-ona. EM: 241 (M+H)^{+}.
Paso 2
5-fenilsulfonil-indan-1-ona 
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26 
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5-fenilsulfanil-indan-1-ona fue tratada con OXONE^{TM} utilizando el procedimiento del paso 5 del Ejemplo 1 para proporcionar la 5-fenilsulfonil-indan-1-ona. EM: 273 (MH-H)^{+}.
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Ejemplo 1 1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)piperazina
El procedimiento sintético descrito en este ejemplo fue llevado a cabo de acuerdo al proceso mostrado en el esquema de reacción E.
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Esquema de reacción E
27 
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Paso 1
6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol
270
La 6-bencensulfonil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (1.31 g, 4.6 mmol) y el borohidruro de sodio (0.35 g, 9.3 mmol) se agregaron a 50 ml de metanol, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora. Se agregaron luego 200 ml de agua a la mezcla de reacción dando como resultado la precipitación de cristales blancos, los cuales fueron recolectados mediante filtración y secados bajo atmósfera de N_{2} para 1.2 g (4.16 mmol, 90%) del 6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol, EM: 289 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso 2
6-bencensulfonil-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
28
El 6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ol (0.65 g, 2.26 mmol) fue disuelto en 50 ml de tolueno y se agregó 1 ml de cloruro de tionilo. La reacción se calentó a reflujo por una hora, y luego se enfrió. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el 6-bencensulfonil-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (0.6 g, 86.3%) como un aceite crudo. EM: 308 (M+H)^{+}.
Paso 3
Éter ter-butílico del ácido 4-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-píperazin-1-carboxílico
29
El 6-bencensulfonil-1-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (0.6 g, 1.96 mmol), el éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (0.65 g, 3.5 mmol), 0.1 g de yoduro de sodio y 0.5 g de carbonato de potasio se agregaron a 50 ml de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 120 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con 200 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el aceite resultante se eluyó a través del gel de sílice (cromatografía de presión media) eluyendo con acetato de etilo/hexanos 20%/80%. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporcionó 0.4 g (0.88 mmol, 45%) del éster ter-butílico del ácido 4-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-carboxílico como un aceite. EM: 458 (M+H)^{+}.
Paso 4
1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina
30
El éster ter-butílico del ácido 4-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazin-1-carboxílico (0.4 g, 0.88 mmol) se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano, y se agregaron 20 ml de HCl al 10% en éter dietílico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por una hora y luego se enfrió. El solvente se evaporó bajo presión reducida se recristalizó a partir de etanol-éter dietílico para producir 0.17 g (0.47 mmol, 53.4%) de la 1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina como una sal de clorhidrato EM: 357 (M+H)^{+}.
Los compuestos adicionales preparados mediante el procedimiento del ejemplo 1, utilizando el material inicial de tetralinona o indanona apropiada en el Paso 1 con la amina protegida apropiada en el Paso 3, se muestran en la tabla 1.
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Ejemplo 2 Formulaciones
Las preparaciones farmacéuticas para la distribución por diversas rutas son formuladas como se muestra en las siguientes tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto activo" como se utilizan en las tablas significa uno o más de los compuestos de la Fórmula I.
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Composición para la Administración Oral
31 
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Los ingredientes son mezclados y envasados en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula podría aproximarse a una dosis diaria total.
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Composición para la Administración Oral
32 
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Los ingredientes son combinados y granulados utilizando un solvente tal como metanol. La formulación es luego secada y probada en comprimidos (que contienen aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina de comprimidos apropiada.
Composición para la Administración Oral
33
Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para la administración oral.
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Formulación Parenteral
35
El ingrediente activo es disuelto en una porción del agua para inyección. Se agrega luego una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer isotónica a la solución. La solución se completa hasta el peso con el resto del agua para inyección, filtrada a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros y envasada bajo condiciones estériles.
Formulación para Supositorio
36
Los ingredientes son fundidos conjuntamente y mezclados sobre un baño de vapor, y vaciados en moldes que contienen 2.5 g del peso en total.
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Formulación Tópica
37
Todos los ingredientes, excepto el agua, son combinados y calentados a aproximadamente 60ºC con agitación. Se agrega luego una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y se agrega luego agua hasta aproximadamente 100 g.
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Formulaciones para Pulverización Nasal
Varias suspensiones acuosas que contienen de aproximadamente 0.025-0.5 por ciento del compuesto activo son preparadas como formulaciones para pulverización nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, y similares. Puede ser agregado ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones para pulverización nasal pueden ser distribuidas vía una bomba dosificadora para pulverización nasal, que distribuye típicamente aproximadamente 50-100 microlitros de la formulación por accionamiento. El esquema de dosificación típico es de 2-4 pulverizaciónes cada 4-12 horas.
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Ejemplo 3 Estudios de enlace de radioligando
Este ejemplo ilustra los estudios de enlace de radioligando in vitro del compuesto de la fórmula I.
La actividad de enlace de los compuestos de esta invención in vitro fue determinada como sigue. Determinaciones por duplicado de la afinidad del ligando 5-HT_{6} fueron realizadas mediante la competencia para el enlace de [^{3}H]LSD en membranas celulares derivadas de células HEK293, que expresan establemente el receptor de 5-HT6 humano recombinante. Determinaciones por duplicado de la afinidad del ligando 5-HT_{2A} fueron realizadas mediante la competencia para el enlace a [^{3}H]Ketanserin (3-(2-(4-(4-fluorobenzoil)piperidinol)etil)-2,4(1H,3H)-quinazolindiona) en membranas celulares derivadas de células CHO-K1 que expresan establemente el receptor 5-HT_{2A} humano recombinante. Las membranas fueron preparadas a partir de células HEK293 mediante el método descrito por Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993), y a partir de las líneas celulares CHO-K1 como se describe en Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Junio; 115(4):622-8 (1995).
Para la estimación de la afinidad del receptor 5-HT_{6}, todas las determinaciones fueron realizadas en amortiguador de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM, sulfato de magnesio 10 mM, EDTA 0.5 mM, ácido ascórbico 1 mM, pH 7.4 a 37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la afinidad en el receptor 5-HT_{2A} todas las determinaciones fueron realizadas en el amortiguador de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM, ácido ascórbico 5 mM, cloruro de calcio 4 mM, pH 7.4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros.
Los tubos de ensayo que contenían [^{3}H] LSD o [^{3}H]Ketanserin (5 nM), el ligando competente, y la membrana fueron incubados en un baño de agua con agitación por 75 minutos a 37ºC (para 5-HT_{6}) ó 60 minutos a 32ºC (para S-HT_{2A}), se filtraron sobre placas Packard GF-B (pre-humedecidas con 0.3% de PEI) utilizando un cosechador de células Packard de 96 pozos y se lavó 3 veces en Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo. El [^{3}H] LSD o el [^{3}H]Ketanserin enlazados fueron determinados como cuentas radioactivas por minuto utilizando Packard TopCount.
El desplazamiento de [^{3}H]LSD o [^{3}H]Ketanserin a partir de los sitios de enlace fue cuantificado mediante el ajuste de los datos de concentración-enlace a una ecuación logística de 4 parámetros:
38
donde Hill es la pendiente de Hill, [ligand] es la concentración del radioligando competente e IC_{50} es la concentración del radioligando que produce un enlace específico medio básico del radioligando. La ventana de enlace específico es la diferencia del Bmax y los parámetros basales.
Utilizando los procedimientos de este Ejemplo, fueron probados los compuestos de la fórmula I y se encontró que son antagonistas de 5-HT_{6} selectivos, antagonistas de 5-HT_{2A} selectivos o ambos. Por ejemplo, el compuesto 1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-4-metil-piperazina mostró un pKi de aproximadamente 9.52 para 5-HT_{6}, y un pKi de aproximadamente 7.76 para 5-HT_{2A}.
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Ejemplo 4 Mejoramiento de la cognición
Las propiedades de mejoramiento de la cognición de los compuestos de la invención pueden ser en un modelo de cognición animal: el modelo de tarea de reconocimiento de objetos: ratas macho Wistar de 4 meses de edad (Charles River, Holanda) fueron utilizadas. Los compuestos fueron preparados diariamente disueltos en solución salina fisiológica y probados a tres dosis. La administración fue siempre dada intraperitonealmente (volumen de inyección 1 ml/kg) 60 minutos antes T1. Se inyectó bromhidrato de escopolamina 30 minutos después de la inyección del compuesto. Se elaboraron dos grupos de prueba iguales de 24 ratas y fueron probados por dos experimentos. El orden de prueba de las dosis fue determinado aleatoriamente. Los experimentos fueron realizados utilizando un protocolo de doble ciego. Todas las ratas fueron tratadas una vez con cada condición de dosis. La prueba de reconocimiento de objetos fue realizada como se describe por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59.

Claims (29)

1. Un compuesto de la fórmula I:
39
a
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
caracterizado porque:
m es de 0 a 3;
p es de 1 a 3;
q es 0, 1 ó 2;
Ar es arilo no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, o heteroarilo de 5 a 12 miembros no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
cada R^{1} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o
-C(=O)-R^{e}, en donde t es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y R^{e} es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o hidroxilo;
R^{2} es 40
n y r son cada uno independientemente 1 ó 2; y
X es -NR^{3} cuando n es 2, o X es -CHNR^{4}R^{5} cuando n es 1 ó 2, en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, con la condición de 4-(4-clorofeniltio)-1-(metilpiperazino)indano sea excluido.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde p es 1 ó 2.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde q es 2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es 2.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde X es -NR^{3}.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde r es 1.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde Ar es arilo no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde Ar es fenilo no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-alquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R^{3} es hidrógeno.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R^{3} es metilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R^{2} es:
41
en donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente en cada aparición hidrógeno o metilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula II:
42
y en donde m, p, Ar, R^{1} y R^{3} son como se describen de conformidad con la reivindicación 1.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde p es 1 ó 2.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde q es 2.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Ar es arilo no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-alquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde Ar es fenilo no sustituido o sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-alquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, -COOR (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo,
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R^{3} es hidrógeno.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R^{3} es metilo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde es de la fórmula IIIa o IIIb:
43
en donde:
s es de 0 a 4;
cada R^{6} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, ciano, -S(O)_{t}-R^{a}, -C(=O)-NR^{b}R^{c}, -SO_{2}-NR^{b}R^{c}, -N(R^{d})-C(=O)-R^{e}, o -C(=O)-R^{e}, donde t es de 0 a 2, R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R^{e} es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o hidroxilo y
R^{3} es como se define en la reivindicación 1.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde s es de 0 a 2, y cada R^{6} es independientemente halo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde dicho compuesto tiene la fórmula IIIa.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde R^{3} es hidrógeno.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde R^{3} es metilo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde s es 0 ó 1 y R^{6} es halo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se elige entre:
1-(5-bencensulfonil-indan-1-il)-piperazina;
1-(5-bencensulfonil-indan-1-il)-pirrolidin-3-ilamina;
1-[5-(4-fluoro-bencensulfonil)-indan-1-il]-piperazina;
1-[5-(2-fluoro-bencensulfonil)-indan-1-il]-piperazina;
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-indan-1-il]-piperazina;
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-indan-1-il]-piperidin-4-ilamina;
1-(7-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina;
1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina;
1-[6-(4-fluoro-bencensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperazina;
1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-piperidin-4-ilamina; y
1-(6-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-4-metil-piperazina.
26. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento útil para tratar un estado de enfermedad del sistema nervioso central.
28. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en donde el estado de enfermedad del sistema nervioso central se selecciona de psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno del déficit de la atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ingestión de alimentos y enfermedad de Huntington.
29. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento útil para tratar un trastorno del tracto gastrointestinal.
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