ES2341489T3 - Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6. - Google Patents
Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde m es un número entero de 0 a 3; X es -CH- o -N-; Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heteroalquilo; hidroxialquilo; halo; nitro; ciano; hidroxi, alcoxi amino; acilamino; monoalquil-amino; di-alquilamino; haloalquilo; haloalcoxi; hetero-alquilo; -COR en donde R is hidrogeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo; -(CR''R'''')n-COOR en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; -(CR''R'''')n-CONRaRb en donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; -S(O)s-Rc en donde s es 0, 1 o 2, y Rc is hidrógeno o alquilo; -SO2-NRcRd en donde cada uno de Rc y Rd es independientemente hidrógeno o alquilo, y -N(Rc)-C(=O)-Rd (en donde cada uno de Rc y Rd is independientemente hidrógeno o alquilo); en donde arilo significa una fracción hidrocarbonica aromática cíclica monovalente constituida por un anillo aromático mono-, bi-, o tricíclico elegido del grupo constituido por fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenedifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomofolinilo, metilenedioxifenilo, etilenedioxifenilo, y sus derivados parcialmente hidrogenados, heteroarilo significa un radical monovalente mono- o bicíclico de 5 a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O, o S, siendo los átomos de anillo restantes C, con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático, elegido del grupo constituido por imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y sus derivados parcialmente hidrogenados, y en donde cicloalquilo significa una fracción carboxílica saturada constituida por anillos mono- o bicíclicos que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquiloamino, o di-alquilamino y que puede estar parcialmente insaturado, y heteroalquilo significa un radical alquilo, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente independientemente elegido del grupo constituido por -ORa, -NRbRc, y -S(O)nRd en donde n es un número entero de 0 a 2, con el entendimiento que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra is hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo; Rb y Rc son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloacilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, amino, acilamino, monoalquiloamino, o dialquiloamino; R1 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, o -C(=O)-Rc, -N(O)a, -NR5R6, o -C(=O)-R7; cada R2 halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, o -C(=O)-Rc; R3 es hidrógeno, o alquilo; s es de 0 a 2; y cada uno de Rc y Rd es independientemente hidrógeno o alquilo; y a es 1 o 2; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o -NR8R9; y cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de 4-ariloxi quinolina
como moduladores de 5-HT6.
Este invento se refiere a compuestos de ariloxi
quinolina y composiciones asociadas, los compuestos para uso como
agentes terapéuticos y métodos para su preparación.
Con mayor detalle el invento proporciona
compuestos de la fórmula I
en
donde
- X es -CH- o -N-;
- Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
- R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c}, -N(O)_{a}, - NR^{5}R^{6}, o -C(=O)-R^{7};
- cada R^{2} halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c};
- R^{3} es hidrógeno, o alquilo;
- s es de 0 a 2; y
- cada uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo; y
- a es 1 o 2;
- cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o -NR^{8}R^{9}; y
- cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo,
o una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona los usos de los
compuestos de la invención para preparar un medicamento y las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
anteriormente mencionados.
Las acciones de la
5-hidroxitriptamina (5-HT) como un
neurotransmisor modulador principal en el cerebro son mediadas a
través de un número de familias de receptores denominadas
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. Con base en un alto nivel del mRNA del
receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que
el receptor 5-HT6 puede jugar un papel en la
patología y tratamiento de trastornos en el sistema nervioso
central. En particular, los ligandos selectivos de
5-HT2 y selectivo de 5-HT6 han sido
identificados como potencialmente útiles en el tratamiento de
ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad,
depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos
obsesivos-compulsivos, trastornos del humor,
migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria
cognoscitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación
tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico,
acatisia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), abstinencia por
abuso de fármacos, tales como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con
trauma espinal y/o daño craneal tal como hidrocefalea. Se espera
también que tales compuestos sean de uso en el tratamiento de
ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales como trastornos
funcionales del intestino. Ver por ejemplo, B.L. Roth et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas
1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et
al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A.J.
Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997,
2(3),
115-8.
115-8.
La WO 03/080580 describe derivados de quinolina
apropiados como moduladores de 5-HT6. Los
compuestos descritos se caracterizan por una sustitución de
arilsulfonilo en posición 3 de la quinolina mientras que la posición
4 está no sustituida.
Mientras que algunos moduladores de
5-HT6 han sido descritos, sigue existiendo una
necesidad de compuestos que sean útiles para modular
5-HT6.
El invento proporciona compuestos de quinolina
sustituidos, composiciones asociadas, métodos para uso como agentes
terapéuticos, y métodos de su preparación. Una modalidad del
presente invento proporciona compuestos de quinolina
piperacinil-sustituidos y composiciones
farmacéuticas asociadas, métodos para utilizarlos en el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y
trastornos del tracto gastrointestinal.
A no ser que se indique de otro modo, los
siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas
a continuación. Se debe notar que, como se utiliza en la
especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas
singulares "un", "uno", "una" y "el", "la"
incluyen los referentes plurales a no ser que el contexto lo dicte
claramente de otro modo.
"Agonista" se refiere a un compuesto que
aumenta la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa la porción hidrocarburo
saturada lineal o ramificada, monovalente, que consiste únicamente
de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de
carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de
uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, "alquilo de 1 a 6
átomos de carbono"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen,
pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, ter-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares
"Alcoxi" significa un grupo -OR, en donde R
es alquilo como se define en la presente. Los ejemplos de porciones
alcoxi incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi,
isopropoxi, y similares
"Antagonista" se refiere a un compuesto que
disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio
receptor.
"Arilo" significa una porción hidrocarburo
aromática, cíclica, monovalente, que consiste de un anillo mono-,
bi- o tricíclico aromático. Los ejemplos de porciones arilo
incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, naftalenilo,
fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, y similares, incluyendo los
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Cicloalquilo" significa una porción
carboxicíclica saturada que consiste de anillos mono- o bicíclicos.
Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente
hidroxilo, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino,
monoalquilamino, o dialquilamino, a no ser que se indique
específicamente de otro modo. Los ejemplos de porciones
cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares
incluyendo los derivados parcialmente insaturados de los mismos
tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa una porción
de la fórmula -R-R', donde R es alquileno y R' es
cicloalquilo como se define en la presente.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres
átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente
independientemente seleccionado del grupo que consiste de
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d}
(donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que
el punto de enlace del radical heteroalquilo es a través de un átomo
de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son
independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o ciclolaquilalquilo, y cuando n
es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados a,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metil-propilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y
similares.
"Heteroarilo" significa un radical
monovalente, monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo,
que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres
heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o
azufre, siendo el resto de los átomos del anillo, carbono, con el
entendimiento de que el punto de enlace del radical heteroarilo
estará sobre un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar
opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los
ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no están limitados
a, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxa-diazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo,
piridazilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo,
triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo,
quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo,
diazepinilo, acridinilo así como aquellos que son ilustrados con los
ejemplos de los compuestos de la invención, incluyendo los
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Las porciones
heteroarilo anteriormente mencionadas pueden ser parcialmente
saturadas. De este modo "heteroarilo" incluye
"imidazolinilo", "tetrahidropirimidinilo" y similares.
Los términos "halo" y "halógeno" que
pueden ser utilizados intercambiablemente se refieren a un
sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se
define en la presente, en el cual uno o más de hidrógenos han sido
reemplazados con el mismo o diferentes halógenos. Los haloalquilos
ejemplares incluyen -CH_{2}Cl, CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CCl_{3}, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF_{3}), y
similares.
"Opcionalmente sustituido" cuando se
utiliza en asociación con "arilo", o "heteroarilo",
significa un radical arilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo que
está opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas
sustituyentes, por ejemplo uno a cuatro sustituyentes, de
preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo,
halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno,
alquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un número entero de
0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo), -S(O)_{s}-R^{c} (en
donde s es un número entero 0, 1 o 2; y R^{c} es hidrógeno o
alquilo), -SO_{2}-NR^{c}R^{d} (en donde cada
uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o
alquilo), y M(R^{c})-C(=O)- (en donde cada
uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o
alquilo).
alquilo).
"Grupo saliente" significa el grupo con el
significado convencionalmente asociado con éste, en la química
orgánica sintética, por ejemplo, un átomo o grupo desplazable bajo
condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos
salientes incluyen, pero no están limitados a halógeno, alcan- o
arilensulfoniloxi, tales como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi,
tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi,
dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi, y similares.
"Modulador" significa una molécula que
interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no
están limitadas a, agonistas, antagonistas y similares, como se
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede no
necesitar ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el
evento o circunstancia ocurre, y casos en los cuales no ocurre.
"Estado de enfermedad" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente
inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones
de la reacción que se describen en conjunto con ésta, incluyendo
por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de
etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina y
similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes
utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes
inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en
general segura, no tóxica, ni biológica, ni de otro modo indeseable,
e incluye aquella que es aceptable para el uso veterinario así como
para el uso farmacéutico en humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto, significa las sales que son farmacéuticamente aceptables,
como se definen en la presente, y que poseen la actividad
farmacológica deseada del compuesto progenitor. Tales sales
incluyen:
- las sales por adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o
- las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor es ya sea reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión aluminio; o los coordinados con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, zinc, y magnesio.
Se debe entender que todas las referencias a las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas por adición
de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se
definen en la presente, de la misma sal por adición de ácido.
"Grupo protector" o "grupo de
protección" significa el grupo que bloquea selectivamente un
sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una
reacción química pueda ser llevada a cabo selectivamente en otro
sitio reactivo no protegido en el significado convencionalmente
asociado con éste en la química sintética. Ciertos procesos de esta
invención confían en que los grupos protectores bloqueen los átomos
de nitrógeno y/o oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por
ejemplo, los términos "grupo amino-protector" y
"grupo protector de nitrógeno" son utilizados
intercambiablemente en la presente y se refieren a aquellos grupos
orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra las
reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los
grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no sin
limitación, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn),
benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo (BOC), y similares. Los
expertos en el arte sabrán como elegir un grupo para facilidad de
eliminación y para la capacidad de resistir las siguientes
reacciones.
"Solvatos" significa la forma por adición
de solvente que contienen ya sea cantidades estequiométricas o no
estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una
tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de
solvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un
solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato,
cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato.
Los hidratos son formados mediante la combinación de una o más
moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua
retiene su estado molecular como H_{2}O, siendo capaz tal
combinación de formar uno o más hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Los mamíferos significan cualquier miembro de la clase
mamaria, incluyendo, pero sin limitación, humanos; primates no
humanos tales como chimpancés, y otras especies de monos y micos;
animales de granja tales como reses, caballos, ovejas, cabras y
cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos;
animales de laboratorio incluyendo, roedores, tales como ratas,
ratones, y cobayos y similares. Los ejemplos de animales no
mamíferos incluyen, pero sin limitación, aves y similares. El
término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a
un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para
efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La
"Cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del
compuesto, del estado de enfermedad que se trate, la severidad, o
la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la
ruta y forma de administración, el juicio del médico que atiende o
el practicante veterinario, y otros factores.
Los términos "aquellos definidos
anteriormente" y "aquellos definidos en la presente" cuando
hacen referencia a una variable, incorpora por referencia la amplia
definición de la variable así como las definiciones preferidas, más
preferidas y las más preferidas, si las hay.
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"Tratar" o "tratamiento" de un estado
de enfermedad incluye:
- (i)
- prevenir el estado de enfermedad, por ejemplo, provocar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado de enfermedad, pero que no experimente todavía o no muestra los síntomas del estado de enfermedad.
- (ii)
- la inhibición del estado de enfermedad, por ejemplo, la detención del desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o
- (iii)
- el alivio del estado de enfermedad, por ejemplo, provocando la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas químicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "tratar", "poner en
contacto", "hacer reaccionar", cuando se refieren a una
reacción química, significan la adición o mezclado de dos o más
reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto
indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce
el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar
directamente de la combinación de los dos reactivos los cuales
fueron inicialmente agregados, por ejemplo, pueden existir uno o
más intermedios que son producidos en la mezcla, que al final
conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.
En general, la nomenclatura utilizada en esta
Solicitud está basada en AUTONOM^{MR} v.4.0., un sistema
computarizado del Instituto Beilstein, para la generación de
nomenclatura sistemática del IUPAC. Por conveniencia, la numeración
IUPAC de las posiciones de los compuestos de quinolina
representativos aquí descritos se muestra mediante la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto del presente invento proporciona
compuestos de la fórmula I:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X es -CH- o -N-;
- Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
- R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c}, -N(O)_{a}, - NR^{5}R^{6}, o -C(=O)-R^{7};
- cada R^{2} halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c};
- R^{3} es hidrógeno, o alquilo;
- s es de 0 a 2; y
- cada uno de R^{c} y R^{d} es independentemente hidrógeno o alquilo; y
- a es 1 o 2;
- cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o -NR^{8}R^{9}; y
- cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo,
o una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, R^{1} es hidrógeno,
halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ciano,
-S(O)_{s}-R^{c},
-C(=O)-NR^{c}=R^{d},
-SO_{2}-NR^{c}R^{d},
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o
-C(=O)-R^{c}, y m, X, Ar, R^{2} and R^{3}
son como aquí se ha definido.
En ciertas modalidades X es N.
En algunas modalidades, R^{1} es hidrógeno,
alquilo, halo, ciano, -N(O)_{a}, alcoxi,
-NR^{5}R^{6}, o -C(=O)-R^{7}, en donde a es 1
o 2; cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente hidrógeno o
alquilo; R^{7} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o -NR^{8}R^{9};
y cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o
alquilo. En otras modalidades, R^{1} es hidrógeno, alquilo, o
halo. En todavía otras modalidades, R^{1} es alquilo. En
modalidades específicas, R^{1} es metilo.
Todavía en otras modalidades, cada R^{2} es
independientemente hidrógeno, alquilo o halo. En algunas
modalidades, R^{2} es hidrógeno.
Otras modalidades de compuestos de fórmula I
incluyen aquellos en donde R^{3} es hidrógeno o alquilo. En
modalidades específicas R^{3} es hidrógeno o metilo.
En algunas modalidades m es 0.
En ciertas modalidades Ar es opcionalmente arilo
sustituido u opcionalmente heteroarilo sustituido en donde cada uno
de los sustituyentes se elige independientemente entre halo,
alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano,
-S(O)_{s}-R^{c},
-C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SO_{2}-NR^{c}R^{d},
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o
-C(=O)-R^{c}, en donde s is 0, 1, o 2; y cada uno
de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad particular los compuestos de
fórmula I tienen mas específicamente la fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- n es un número entero de 0 a 5; y
- cada R^{4} es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, hetero alquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c}, -N(O)_{a}, -NR^{5}R^{6}, o -C(=O)-R^{7},
- s es 0,1, o 2;
- cada uno de R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo; y a es 1 o 2;
- cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo;
- R^{7} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o NR^{8}R^{9}; y
- cada uno de R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo; y
- m R^{1}, R^{2} y R^{3} son como aquí se ha definido.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas modalidades, n es 0, 1 o 2.
En una modalidad, cada R^{4} es
independientemente alquilo, halo, ciano, N(O)^{a},
alcoxi, o NR^{5}R^{6}, -C(=O)-R^{7}, en donde
a es 1 o 2; cada uno de R^{5} y R^{6} es independientemente
hidrógeno o alquilo; R^{7} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o
-NR^{8}R^{9}; y cada uno de R^{8} y R^{9} es
independientemente hidrógeno o alquilo. En otras mdoalidades cada
R^{4} es independientemente alquilo, alcoxi, o halo. Todavía en
otras modalidades cada R^{4} es independientemente alcoxi o halo.
En modalidades específicas, cada R^{4} es independientemente
metoxi, cloro o flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra modalidad particular los compuestos de
fórmula I tienen mas específicamente la fórmula IB:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m, n, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como aquí se ha
definido.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que combinaciones de los
diferentes grupos aquí descritos pueden formar otras modalidades.
De este modo se incorporan dentro del presente invento una variedad
de compuestos diferentes.
Los compuestos representativos de acuerdo con la
invención son mostrados en la tabla I junto con el punto de fusión
del espectro de masa M+H, y los ejemplos experimentales (descritos a
continuación) asociados con cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
al menos un compuesto de la fórmula (I) y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Además, los compuestos de fórmula I se utilizan
para el tratamiento de un estado de enfermedad del sistema nervioso
central (SNC). El estado de enfermedad puede comprender, por
ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de deficit de
atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
Todavía en otro aspecto del presente invento los
compuestos de fórmula I se utilizan para el tratamiento de un
trastorno del tracto gastrointestinal.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto del presente invento proporciona un
método para producir un compuesto de fórmula I. Los métodos objeto
pueden comprender, en ciertas modalidades, hacer reaccionar un
compuesto de quinolina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de piperacina de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para dar un compuesto de
piperacinil quinolina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m, Ar, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como aquí se ha descrito, Y es un grupo
partiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser elaborados mediante una variedad de métodos descritos en los
esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos
más adelante.
Los materiales iniciales y los reactivos
utilizados en la preparación de estos compuestos están en general
ya sea disponibles a partir de proveedores comerciales, tales como
Aldrich Chemical Co., o bien son preparados mediante métodos
conocidos por aquellos expertos en la materia siguiendo los
procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York,
1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes
1-5 y Suplementarios; and Organic Reactions, Wiley
& Sons: New York, 2004, Volúmenes 1-40. Los
esquemas de reacción sintéticos siguientes son meramente
ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos
de la presente invención pueden ser sintetizados, y diversas
modificaciones de estos esquemas de reacción sintéticos pueden ser
realizadas y serán sugeridas por una persona experta en la técnica
teniendo referencia a la descripción contenida en esta
Solicitud.
Solicitud.
Los materiales de partida y los intermedios del
esquema de reacción sintético pueden ser aislados y purificados si
se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero sin
limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía
y similares. Estos materiales pueden ser caracterizados utilizando
medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los
datos espectrales.
A menos que se especifique de otro modo, las
reacciones descritas en la presente son preferentemente conducidas
bajo atmósfera inerte a presión atmosférica, a una temperatura de
reacción en el intervalo de aproximadamente -78ºC hasta
aproximadamente 150ºC, más preferentemente de aproximadamente de
unos 0ºC hasta aproximadamente 125ºC, y lo más preferentemente y
convenientemente a alrededor de la temperatura de la habitación (o
ambiente) por ejemplo, aproximadamente 20ºC.
El Esquema de reacción A siguiente ilustra un
procedimiento sintético utilizable para preparar los compuestos de
la invención, en donde m, Ar, R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como
se ha definido aquí, y cada no de X e Y es independientemente un
grupo partiente. Típicamente, X e Y son grupos partientes
diferentes, por ejemplo, haluros diferentes, para permitir la
reacción selectiva. De este modo puede hacerse reaccionar X o Y de
forma selectiva dependiendo de la reacción deseada. Se conocen
numerosas vías sintéticas para las quinolinas y pueden utilizarse
en la preparación de los compuestos objeto, y el procedimiento del
Esquema A es solo a modo de ejemplo. Ejemplos específicos del
procedimiento del Esquema A se proporcionan en la sección
Experimental siguiente.
\newpage
Esquema
A
En el Esquema A se desprotona un compuesto
hidroxil arilo A-1 con una base, por ejemplo
ter-butóxido potásico. Típicamente esta reacción de
desprotonación se conduce bajo un disolvente aprótico inerte tal
como THF. La reacción del arilóxido desprotonado resultante con el
compuesto de quinolina A-2 proporciona luego un
compuesto de quinolina ariloxi-sustituido
A-3. Esta última reacción puede efectuarse mediante
calentamiento bajo condiciones de disolvente aprótico polar. Debe
apreciarse que la desprotonación puede conducirse in situ en
presencia del compuesto de quinolina A-2. El
compuesto de quinolina ariloxi-sustituido
A-3 que puede prepararse a partir de compuesto de
hidroxil arilo A-1 se acopla luego con el compuesto
de piperacinilo A-4, típicamente en presencia de un
catalizador de acoplamiento de paladio.
Son posibles numerosas variaciones del
procedimiento del Esquema A y resultarán evidentes para los expertos
en el arte disponiendo de la descripción del presente invento. Por
ejemplo, cuando R^{3} es hidrógeno o un grupo protector amino,
este puede sustituirse con otro grupo R^{3}, tal como un grupo de
alquilo, siguiendo la etapa de acoplamiento para introducir un
sustituyente R^{3} deseado de fórmula I.
Detalles mas específicos para producir
compuestos de fórmula I se describen en la sección del ejemplos que
sigue.
Los compuestos de la invención tienen la
afinidad selectiva por los receptores de 5-HT,
incluyendo el receptor 5-HT_{6}, y como tales se
espera que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del
sistema nervioso central tales como la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca,
psicosis, epilepsia, trastornos
obsesivos-compulsivos, trastornos del humor,
migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria
cognoscitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación
tales como anorexia, bulimia y obesidad, ataques de pánico,
acatisia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), abstinencia por
abuso de fármacos, tales como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con
trauma espinal y/o daño craneal tal como hidrocefalea. Se espera
también que tales compuestos sean de uso en el tratamiento de
ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales como trastornos
funcional del intestino y síndrome de intestino irritable.
La farmacología de los compuestos de esta
invención fue determinada por procedimientos reconocidos en la
técnica. Las técnicas in vitro para determinar las
afinidades de los compuestos de prueba en el receptor
5-HT6 en el enlace del radioligando y ensayos
funcionales se describe en el Ejemplo 9.
La presente invención incluye las composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de
isómeros o una sal o solvatos farmacéuticamente aceptable de los
mismos, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente
efectiva mediante cualquiera de los modos de administración
aceptables para los agentes que sirven utilidades similares. Los
intervalos de dosis adecuados son típicamente de
1-500 mg al día, preferentemente
1-100 mg al día, lo más preferentemente
1-30 mg al día, dependiendo de numerosos factores
tales como la severidad de la enfermedad que va a ser tratada, la
edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación
hacia la cual está dirigida la administración y las preferencias y
experiencia del practicante médico involucrado. Una persona de
experiencia ordinaria en la técnica del tratamiento de tales
enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y confiando en
el conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de
averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos
de la presente invención para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de la presente
invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas que
incluyen aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo
bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o
parenteral (incluyendo intramuscular,
intra-arterial, intratecal, subcutánea e
intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante
inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es
en general oral utilizando un régimen de dosis diaria conveniente
que puede ser ajustada de acuerdo al grado de afección.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención junto con uno o más adyuvantes, portadores o diluyentes
convencionales puede adoptar forma de composiciones farmacéuticas y
dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosis unitarias pueden estar comprendidas de ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
activos o principios adicionales, y las formas de dosis unitaria
pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del
ingrediente activo, conmensurada con el intervalo de dosis diario
pretendido que va a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas
pueden ser empleadas como sólidos, tales como comprimidos, o
cápsulas rellenas, semi-sólidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida o líquidos tales como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas
para el uso oral, o en la forma de supositorios para la
administración rectal o vaginal, o en la forma de soluciones
inyectables estériles para el uso parenteral. Las formulaciones que
comprenden aproximadamente (1) mg de ingrediente activo o más
ampliamente, aproximadamente 0.01 a aproximadamente (100) mg por
tableta, son en consecuencia formas de dosis unitarias,
representativas, adecuadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados en una amplia variedad de formas de dosis para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas
de dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente
invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente
aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones
de forma sólida, incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas,
sacos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido
puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como
diluyentes, agentes saborizantes solubilizadores lubricantes,
agentes suspensores, aglutinantes conserva-dores,
agentes desintegradores de comprimidos, o un material de
encapsulamiento. En polvos, el portador en general es un sólido
finamente dividido que es una mezcla con el componente activo
finamente dividido. En comprimidos, el componente activo es en
general mezclado con el portador que tiene la capacidad de enlace
necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente
de aproximadamente (1) a aproximadamente (70) por ciento del
compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen, pero sin
limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto
de fusión, manteca de cacao y similares. El término
"preparación" está destinado a incluir la formulación del
compuesto activo con el material de encapsulamiento como portador,
proporcionando una cápsula en la cual, el componente activo con o
sin portadores, es rodeada por un portador, que está en asociación
con éste. Similarmente, son incluidos sacos y pastillas. Los
comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sacos y pastillas pueden
ser formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración
oral incluyen preparaciones de forma líquida que incluyen
emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas, o preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser
convertidas poco antes del uso en preparaciones de forma líquida.
Las emulsiones pueden ser preparadas en emulsiones, por ejemplo, en
soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes
emulsificantes, por ejemplo, tales como lecitinas, monooleato de
sorbitan o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas
mediante la disolución del componente activo en agua, y agregando
colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes
adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas mediante
la dispersión del ingrediente activo finamente dividido en agua con
material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes
suspensores bien conocidos. Las preparaciones de forma sólida
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener,
además del componente activo, colorantes, saborizantes,
estabilizadores, amortiguadores, endulzantes artificiales y
naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración parenteral (por ejemplo,
mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión
continua) y pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria en
ampollas, jeringas, pre-llenadas, infusión de
pequeño volumen o en recipientes de dosis múltiples con un
conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos
o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales, por (ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos
inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener
agentes de formulación tales como agentes conservadores,
humectantes, emulsificantes, o suspensores, agentes estabilizadores
y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de
un sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución
para constitución antes del uso, con un vehículo adecuado, por
ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración tópica a la epidermis como
ungüentos, cremas, soluciones, o como un parche transdérmico. Los
ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base
acuosa o aceitosa, con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una
base acuosa o aceitosa y en general contendrán también uno o más
agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes
dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes o agentes
colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración
tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos
en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto;
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte
tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales
que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido
adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración como supositorios. Una cera
de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido
graso o manteca de cacao es primeramente fundida, y el componente
activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vaciada dentro de
moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración vaginal. Los pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o pulverizacións que
contienen además del ingrediente activo tales portadores como son
conocidos en la técnica, son también apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por
medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o
pulverización. Las formulaciones pueden ser proporcionadas en una
forma de dosis simples o múltiples. En el último caso de un gotero
o pipeta, esto puede ser logrado al administrarle al paciente una
cantidad apropiada, un volumen predeterminado de la solución o
suspensión. En el caso de un pulverización, esto puede ser logrado
por ejemplo por medio de una bomba de aspersión, de atomización,
dosificadora.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración en aerosol, particularmente
al tracto respiratorio, e incluyen la administración intranasal. El
compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño por
ejemplo del orden de (5) micrómetros o menos. Tal tamaño de
partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica,
por ejemplo, por micronización. El ingrediente activo es
proporcionado en un paquete presurizado con un propelente adecuado
tal como clorofluorocarburo (CFC), por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotretrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado.
El aerosol puede también contener convenientemente un surfactante
tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por
una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes
activos pueden ser proporcionados en una forma de polvo seco, por
ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo
adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales
como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El
portador en polvo, formará un gel en la cavidad nasal. La
composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis
unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de
gelatina o paquetes tipo blister de los cuales el polvo puede ser
administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desea, las formulaciones pueden ser
preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la
administración por liberación sostenida o controlada del
ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención pueden ser formulados en dispositivos de distribución de
fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de
distribución son ventajosos cuando la liberación sostenida del
compuesto es necesaria, y cuando es crucial el cumplimiento del
paciente con un régimen de tratamiento. Los compuestos en los
sistemas de distribución transdérmica son frecuentemente acoplados
a un soporte sólido adhesivo para la piel. El compuesto de interés
puede también ser combinado con un aumentador de la penetración, por
ejemplo Azone
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de distribución y liberación sostenida son insertados
subcutáneamente dentro de la capa subdérmica mediante cirugía o
inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una
membrana soluble lipídica, por ejemplo, caucho de silicona, o un
polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferentemente en formas de dosis unitaria. En tal forma, la
preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene
cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos
empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos y ampollas. También, la
forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, saco o una
pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de
estos en forma
empaquetada.
empaquetada.
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice
of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company,
19th edition, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones
farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la
presente invención se describen en los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para facilitar a los expertos en la técnica entender más claramente
y llevar a la practica la presente invención. Estos no deben ser
considerados como limitativos del alcance de la invención, sino
meramente como ilustrativos y representativos de los mismos.
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Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de
8-bromo-3-metil-4-fenoxiquinolina
intermedia.
A una solución 1 M de fenol (0,143 g, 1,52 mmol)
y ter-butóxido potásico (1,57 ml, 1,57 mmol), en THF
en un tubo sellable se adicionó una solución de
8-bromo-4-cloro-3-metilquinolina
(J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 129-132; 0,130 g,
0,507 mmol) en 6 ml de dimetilformamida anhidra. Se selló el tubo,
y se agitó la mezcla reaccional a 100ºC durante 12 horas. Se dejó
enfriar la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, diluyó con
diclorometano (500 ml), y se lavó con solución de hidróxido sódico
diluida (0,5 M, 300 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con
agua (150 ml), solución de salmura saturada (2 x 200 ml), y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente
dió un aceite ambar que se purificó mediante cromatografía de
sílice-gel instantánea, eluyéndose con cloroformo,
para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite ambar
pálido (0,159 g, 0,507 mmol, rendimiento del 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}-TMS) 0
2.294 (s, 3H, ArCH_{3}), 6.768 (d, J= 0.91 Hz, 2H,
C-2' ArH, C-6' ArH), 7.019 (t, J=
7.38 Hz, 1H, C-6 ArH), 7.249 (m, 3H,
C-3', C-4', C-5',
ArH), 7.888 (dd, J= 8.40, 1.29 Hz, 2H, C-5,
C-7 ArH), 7.979 (dd, J= 7.44, 1.29 Hz, 2H,
C-5, C-7 ArH), 8.952 (s, 1H,
C-2 ArH).
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Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación del éster terbutílico del ácido
4-(3-metil-4-fenoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico
intermedio.
En xileno anhidro (5 ml) se combinó acetato de
paladio(II) (35,0 mg, 0,156 mmol, 10 mol%), BINAP racémico
(97,0 mg, 0,156 mmol, 10 mol%), ter-butóxido sódico
(0,23 g, 2,34 mmol), y Boc-piperacina (0,32 g, 1,72
mmol). Se calentó la mezcla reaccional a 105ºC durante un periodo
de 10 horas, después de lo cual se virtió en agua (200 ml) y se
extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. La evaporación del disolvente dió un aceite pardo
rojizo delgado que se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice instantánera, elución en gradiente con cloroformo, seguido
de metanol/cloroformo al 1%, luego metanol/cloroformo al 5% para dar
0,385 g (0,917 mmol, rendimiento del 58,8%) del compuesto del
epígrafe en forma de un sólido cristalino blanco con un rango de
punto de fusión de 168-169ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}-TMS)
\Box 1.509 (s, 9H, Boc), 2.266 (s, 3H, ArCH_{3}), 3.348 (bt, J=
4.98 Hz, 4H, piperacina), 3.757 (bt, J= 4.98, 4H, piperacina),
6.768 (d, J= 7.72, 2H, C-2', C-6'
ArH), 6.997 (bt, J= 7.37, 1H, C-6 ArH), 7.063 (dd,
J= 7.59, 1.15 Hz, 1H, C-5 ArH), 7.262 (m, 3H,
C-3', C-4', C-5'
ArH), 7.546 (dd, J= 8.38,1.15 Hz, 1H, C-7 ArH),
8.791 (s, 1H, C-2 ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra un proceso para la
preparación de ditrifluoroacetato de
3-metil-8-piperacin-1-il-4-(1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó ácido trifluoroacético puro, o sea
TFA, (2 ml) a éster ter-butílico del ácido
4-(3-metil-4-fenoxi-quinolin-8-il)-piperacin-1-carboxílico
(0,110 g, 0,262 mmol, véase el ejemplo 2) y se agitó la solución
resultante durante 3 minutos a 25ºC. Se separó el TFA vía vacío, se
adicionó tolueno anhidro (20 ml) y se separó para formar un
azeotropo con el disolvente residual, dejando un sólido oleoso
pardo. Este sólido oleoso se disolvió en metanol anhidro (2 ml) y se
adicionó a gotas lentamente acetato de etilo para inducir la
recristalización. Se filtró el sólido resultante, se lavó con
EtOAc/hexano frío (1:1), y a continuación se secó para dar el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo brillante
(0,139 g, 0,254 mmol, 96,9%).
Punto de fusión: 143-144ºC. EM
(EI/CI) m/z 320 (M + 1). Hallado: C, 52.48; H, 4.19; N, 7.53% con 2
mol TFA. Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O: C, 75.21; H,
6.63; N, 13.16, O, 5.01%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de diclorhidrato de
4-(3-fluoro-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del ejemplo 3 y los
reactivos apropiados se preparó diclorhidrato de
4-(3-fluoro-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina
en forma de un sólido amarillo brillante (90,0 mg, 0,267 mmol,
71,58%).
EM (EI/CI) m/z 338 (M + 1). Hallado: C, 49.87;
H, 4.60; N, 8.59% con 2 mol HCl y 0.75 mol CHC13. Calculado para
C_{20}H_{20}FN_{3}O: C, 71.20; H, 5.97; F, 5.63; N, 12.45, O,
4.74%.
\newpage
Ejemplo
5
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de clorhidrato de
4-(3-metoxi-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del ejemplo 3 y los
reactivos apropiados se preparó diclorhidrato de
4-(3-metoxi-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina
en forma de un sólido tostado (60,0 mg, 0,155 mmol, 63,5%).
Punto de fusión: 254-255ºC
(dec.). EM (EI/CI) m/z 350 (M + 1). Hallado: C, 58.13; H, 5.82; N,
9.64 con 2 mol HCl y 0.65 mol H_{2}O. Calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03, O,
9.16%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de diclorhidrato de
4-(4-fluoro-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del ejemplo 3 y los
reactivos apropiados se preparó diclorhidrato de
4-(4-fluoro-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina
en forma de un sólido amarillo brillante (0,190 g, 0,463 mmol,
57,95%).
EM (EI/CI) m/z 338 (M + 1). Hallado: C, 56.18;
H, 5.84; N, 9.40% con 2 mol HCl y 1.60 mol MeOH. Calculado para
C_{20}H_{20}FN_{3}O: C, 71.20; H, 5.97; F, 5.63; N, 12.45, O,
4.74%.
\newpage
Ejemplo
7
Este ejemplo ilustra un procedimiento para la
preparación de diclorhidrato de
4-(3,4-difluoro-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento del ejemplo 3 y los
reactivos apropiados se preparó diclorhidrato de
4-(3,4-difluoro-1-vinil-penta-1,3-dieniloxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina
en forma de un sólido amarillo (70,0 mg, 0,151 mmol, 16,3%).
EM(EI/CI) m/z 356 (M + 1). Hallado: C,
50.85; H, 5.11; N, 9.30% con 3 mol HCl y 0.40 mol H_{2}O.
Calculado para C_{20}H_{19}F_{2}N_{3}O: C, 67.59; H, 5.39;
F, 10.69; N, 11.82, O, 4.50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Este ejemplo ilustra una variedad de
composiciones de formulación.
Las preparaciones farmacéuticas para la
distribución por diversas rutas son formuladas como se muestra en
las siguientes tablas. "Ingrediente activo" o "compuesto
activo" como se utilizan en las tablas significa uno o más de
los compuestos de la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes son mezclados y envasados en
cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula
debería aproximarse a una dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes son combinados y granulados
utilizando un solvente tal como metanol. La formulación es luego
secada y dada la forma de comprimidos (que contienen aproximadamente
20 mg del compuesto activo) con una máquina de comprimidos
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes son mezclados para formar una
suspensión para la administración oral.
El ingrediente activo es disuelto en una porción
del agua para inyección. Se agrega luego una cantidad suficiente
de cloruro de sodio con agitación para hacer isotónica a la
solución. La solución se completa hasta el peso con el resto del
agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de
0.2 micrómetros y se envasa bajo condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes son fundidos conjuntamente y se
mezclan sobre un baño de vapor, y vaciados en moldes que contienen
2.5 g del peso en total.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes, excepto el agua, son
combinados y calentados a aproximadamente 60ºC con agitación. Se
agrega luego una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60ºC
con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y se
agrega luego agua hasta aproximadamente 100 g.
Varias suspensiones acuosas que contienen de
aproximadamente 0.025-0.5 por ciento del compuesto
activo son preparadas como formulaciones para pulverización nasal.
Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos
tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, y similares. Puede ser
agregado ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones
para pulverización nasal pueden ser distribuidas vía una bomba
dosificadora para pulverización nasal, que distribuye típicamente
aproximadamente 50-100 microlitros de la
formulación por accionamiento. El esquema de dosificación típico es
de 2-4 pulverizaciones cada 4-12
horas.
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Ejemplo
9
Este ejemplo ilustra los estudios de enlace de
radioligando in vitro del compuesto de la fórmula I.
La actividad de enlace de los compuestos de esta
invención in vitro fue determinada como sigue.
Determinaciones por duplicado de la afinidad del ligando fueron
realizadas mediante la competencia para el enlace de
[^{3}H]LSD en membranas celulares derivadas de células
HEK293, que expresan establemente el receptor de
5-HT6 humano recombinante. Esta línea celular se
preparó con el método descrito por Monsma et al.,
Molecular Pharmacology, Vol 43 pp. 320-327
(1993).
Todas las determinaciones se realizaron en
tampón de ensayo conteniendo 50 mM de tris-HCl, 10
mM de MgSO_{4}, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a
37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros.
Los tubos de ensayo que contenían [^{3}H] LSD
(5 nM), el ligando competente, y la membrana fueron incubados en un
baño de agua con agitación por 60 minutos a 37ºC, se filtraron sobre
placas Packard GF-B (pre-humedecidas
con 0.3% de PEI) utilizando un cosechador de células Packard de 96
pozos y se lavó 3 veces en Tris-HCl 50 mM enfriado
con hielo. El [^{3}H] LSD enlazado se determinó como cuentas
radioactivas por minuto utilizando Packard TopCount.
El desplazamiento de [^{3}H]LSD a
partir de los sitios de enlace fue cuantificado mediante el ajuste
de los datos de concentración-enlace a una ecuación
logística de 4 parámetros:
donde Hill es la pendiente de Hill,
[ligand] es la concentración del radioligando competente e IC_{50}
es la concentración del radioligando que produce un enlace
específico medio máximo del radioligando. La ventana de enlace
específico es la diferencia entre el Bmax y los parámetros
basales.
Utilizando los procedimientos de este Ejemplo,
fueron probados los compuestos de la fórmula I y se encontró que
son antagonistas de 5-HT_{6} selectivos. Por
ejemplo, el compuesto
6-metoxi-3-metil-4-fenoxi-8-piperacin-1-il-quinolina
exhibió un pKi de aproximadamente 9,45 y
4-(3-cloro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina
exhibió un pKi de proximadamente 9,19 utilizando el procedimiento
anterior.
Si bien el presente invento se ha descrito con
referencia a sus modalidades específicas debe entenderse por los
expertos en el arte que pueden realizarse varios cambios sin
apartarse del alcance del invento que se define en las
reivindicaciones.
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula
en
donde
m es un número entero de 0 a 3;
X es -CH- o -N-;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se
eligen independientemente entre alquilo; cicloalquilo;
cicloalquilalquilo; heteroalquilo; hidroxialquilo; halo; nitro;
ciano; hidroxi, alcoxi amino; acilamino;
monoalquil-amino; di-alquilamino;
haloalquilo; haloalcoxi; hetero-alquilo; -COR en
donde R is hidrogeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo;
-(CR'R'')_{n}-COOR en donde n es un número entero
de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R
es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo; -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} en
donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son,
independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
-S(O)_{s}-R^{c}
en donde s es 0, 1 o 2, y R^{c} is hidrógeno o alquilo;
-SO_{2}-NR^{c}R^{d} en donde cada uno de
R^{c} y R^{d} es independientemente hidrógeno o alquilo, y
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}
(en donde cada uno de R^{c} y R^{d} is independientemente
hidrógeno o alquilo); en donde arilo significa una fracción
hidrocarbonica aromática cíclica monovalente constituida por un
anillo aromático mono-, bi-, o tricíclico elegido del grupo
constituido por fenilo, naftilo, naftalenilo, fenantrilo,
fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo,
bifenilo, metilenedifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo,
difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo,
benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo,
benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo,
benzopirrolidinilo, benzomofolinilo, metilenedioxifenilo,
etilenedioxifenilo, y sus derivados parcialmente hidrogenados,
heteroarilo significa un radical monovalente mono- o bicíclico de 5
a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático
que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre
N, O, o S, siendo los átomos de anillo restantes C, con el
entendimiento que el punto de unión del radical heteroarilo estará
en un anillo aromático, elegido del grupo constituido por
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo,
tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo, piridazilo,
pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo,
benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo,
triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo,
acridinilo y sus derivados parcialmente hidrogenados, y en donde
cicloalquilo significa una fracción carboxílica saturada
constituida por anillos mono- o bicíclicos que pueden estar
sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes, en donde
cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi,
halo, haloalquilo, amino, monoalquiloamino, o
di-alquilamino y que puede estar parcialmente
insaturado, y heteroalquilo significa un radical alquilo, en donde
uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un
sustituyente independientemente elegido del grupo constituido por
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} en
donde n es un número entero de 0 a 2, con el entendimiento que el
punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de
carbono, en donde R^{a} is hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo; R^{b} y R^{c} son
independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquiloalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquiloacilo, y cuando n es
1 o 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo,
amino, acilamino, monoalquiloamino, o dialquiloamino;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo,
haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano,
-S(O)_{s}-R^{c},
-C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SO_{2}-NR^{c}R^{d},
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o
-C(=O)-R^{c}, -N(O)_{a},
-NR^{5}R^{6}, o -C(=O)-R^{7};
cada R^{2} halo, alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, alcoxi, ciano,
-S(O)_{s}-R^{c},
-C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SO_{2}-NR^{c}R^{d},
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o
-C(=O)-R^{c};
R^{3} es hidrógeno, o alquilo;
s es de 0 a 2; y
cada uno de R^{c} y R^{d} es
independientemente hidrógeno o alquilo; y
a es 1 o 2;
cada uno de R^{5} y R^{6} es
independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o
-NR^{8}R^{9}; y
cada uno de R^{8} y R^{9} es
independientemente hidrógeno o alquilo,
o una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo,
haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano,
-S(O)_{s}-R^{c},
-C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SO_{2}-NR^{c}R^{d},
-N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o
-C(=O)-R^{c},
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo, halo,
ciano, -N(O)_{a}, alcoxi, -NR^{5}R^{6}, o
-C(=O)-R^{7},
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo o halo, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en donde
R^{1} es alquilo, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R^{1} es metilo, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
7. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, de la fórmula
en
donde
- n es un número entero de 0 a 5; y
- cada R^{4} es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, -S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c}, -N(O)_{a}, -NR^{5}R^{6}, o -C(=O)-R^{7}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 7, en donde
- cada R^{4} es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, ciano, S(O)_{s}-R^{c}, -C(=O)-NR^{c}R^{d}, -SO_{2}-NR^{c}R^{d}, -N(R^{c})-C(=O)-R^{d}, o -C(=O)-R^{c},
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 7, en donde
- cada R^{4} es independientemente alquilo, halo,
- ciano, N(O)_{s}, alcoxi, -NR^{5}R^{6}, -C(=O)-R^{7},
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 9, en donde
- cada R^{4} es independientemente alquilo, alcoxi o halo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 10, en donde
- cada R^{4} es independientemente alcoxi o halo,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 11, en donde
- cada R^{4} es independientemente metoxi, cloro o flúor,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 12 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 13, en donde m es 0 o 1 y R^{2} es alquilo o halo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 14, en donde m es 0 o 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 15, en donde n es 0, 1 o 2.
17. El compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R^{3} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 15, en donde dicho compuesto se elige del grupo
constituido por:
3-metil-4-fenoxi-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(3-metoxi-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(3-fluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(4-fluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(3,4-difluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(4-metoxi-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(3-cloro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(2-fluoro-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
4-(2-metoxi-fenoxi)-3-metil-8-piperacin-1-il-quinolina;
y
6-metoxi-3-metil-4-fenoxi-8-piperacin-1-il-quinolina.
\newpage
19. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, cuyo procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de quinolina de la fórmula II
siendo Y un grupo
partiente,
con un compuesto de piperacina de la fórmula
III
para obtener un compuesto de
fórmula
I
y si se desea, convertir un
compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
20. Una composición farmacéutica que comprende
uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
21. Un compuesto de fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 así como sus sales
farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento o
prevención de enfermedades.
22. Uso de un compuesto de fórmula I, de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 así como
sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad del
sistema nervioso central o un trastorno del tracto
gastrointestinal.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 22,
con lo que el estado de enfermedad del sistema nervioso central
comprende psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de deficit de
atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer, trastornos de absorción de alimentos y
enfermedad de Huntington.
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