ES2338668T3 - Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos. - Google Patents
Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: m es un número de 0 a 3; n es un número de 1 a 3; p es un número de 0 a 3; Ar es arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR''R'''')n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR''R'''')n-CONRaRb (donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo); o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquiloamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR''R'''')n-COO (donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR''R'''')n-CON-RaRb (donde n es un número entero de 0 a 5, R'' y R'''' son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo); X es -O-, -S- o -NRa- donde Ra es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilocarbonilo C1-6 o alquilosulfonyl C1-6; R1 y R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; o uno de R1 y R2 es hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro es (alquil C1-6)-carbonilo, cicloalquilo C3-8, aril-alquilo C1-6 o un heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de tres a siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto guanidinilo, un resto amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea; cada R3 con independencia de su aparición es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6; o dos de R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico C4-6; o uno de R3 junto con uno de R1 y R2 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones; R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; o uno de R4 y R5 junto con uno de R1 y R2 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones; o R4 y R5 juntos pueden formar =NRf, en el que Rf es hidrógeno o alquilo C1-6; y cada R6 con independencia de su aparición es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, ciano, -SO2Rb, -C(=O) -NRcRd, -SRc, -C(=O)-Rc, en los que cada uno de Rb, Rc y Rd con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo C1-6.
Description
Arilsulfonil benzodioxanos útiles para la
modulación del receptor 5-HT6 y del receptor
5-HT2A o ambos.
Esta invención se refiere a compuestos
benzodioxano y benzoxazina, a composiciones farmacéuticas que los
contienen, al uso de los mismos para la fabricación de un
medicamento y a métodos de obtención de los mismos.
Las acciones de la
5-hidroxitriptamina (5-HT), en su
condición de neurotransmisor modulador principal del cerebro, están
mediadas por un gran número de familias de receptores, denominados
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. En base al alto nivel de mRNA receptor
5-HT6 en el cerebro, se ha constatado que el
receptor 5-HT6 puede desempeñar un papel en la
patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central. Se han identificado en especial ligandos selectivos de
5-HT2 y de 5-HT6 como potencialmente
útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por
ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
ansiedad, la depresión, las manías depresivas, las psicosis, la
epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, las
trastornos de humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer
(ampliación de la memoria cognitiva), los trastornos de sueño, los
trastornos de alimentación, por ejemplo anorexia, la bulimia y la
obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, los trastornos de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD), el trastorno por
déficit de atención (ADD), la abstinencia del uso de drogas o
fármacos, por ejemplo cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
la esquizofrenia y también los trastornos asociados con traumas de
columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la
hidrocefalia. Se cree que tales compuestos pueden ser útiles además
para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI),
por ejemplo trastornos funcionales intestinales. Véase, por ejemplo,
B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268,
páginas 1403-1412, D. R. Sibley y col., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight y
col., Neurotransmission, 1995, 11 1-5 y A.
J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3),
115-8.
Ya se han descrito algunos moduladores
5-HT6 y 5-HT2A, pero continúa
habiendo necesidad de compuestos que sean útiles para modular el
receptor 5-HT6, el receptor 5-HT2A o
ambos.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la
que:
m es un número de 0 a 3;
n es un número de 1 a 3;
p es un número de 0 a 3;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
X es -O-, -S- o -NR^{a}-, en el que R^{a} es
hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})carbonilo o alquilsulfonilo
C_{1-6};
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-6};
o uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6} o un heteroarilo o heterociclilo de cinco
o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de tres a
siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto guanidinilo, un
resto amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea;
cada R^{3} con independencia de su aparición
es alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6} o (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6};
o dos de R^{3} junto con los átomos a los que
están unidos pueden formar un anillo carbocíclico
C_{4-6};
o uno de R^{3} junto con uno de R^{1} y
R^{2} y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo
de cinco o seis eslabones;
R^{4} y R^{5} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o uno de R^{4} y R^{5} junto con uno de
R^{1} y R^{2} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones;
o R^{4} y R^{5} juntos pueden formar
=NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
cada R^{6} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6},
ciano, -SO_{2}R^{b}, -C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SR^{c}, -C(=O)-R^{c}, en los que cada uno de
R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
La invención proporciona además métodos para la
obtención de los compuestos recién mencionados. Los métodos en
cuestión pueden comprender métodos, en ciertas formas de ejecución,
la reacción de un compuesto de la fórmula 1c:
en la que n, p, Ar, R^{3} y
R^{6} tienen los significados definidos en la
descripción,
con una amina de la fórmula g:
g;R^{1}R^{2}NH
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la
descripción,
para formar un compuesto de la fórmula 1d:
La invención proporciona además composiciones
que contienen los compuestos recién mencionados de la invención y
usos de los mismos para la fabricación de medicamentos útiles para
tratar o prevenir las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención proporciona compuestos de
quinolinona sustituida, composiciones asociadas, métodos para el uso
de los mismos como agentes terapéuticos y métodos de obtención de
los mismos. En formas de ejecución específicas, la invención
proporciona compuestos de quinolinona sustituida por piperazinilo y
composiciones farmacéuticas asociadas y métodos para el uso de los
mismos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central (SNC) y trastornos del tracto gastrointestinal.
Todas las publicaciones mencionadas en esta
solicitud se incorporan a la misma en su totalidad como
referencias.
A menos que se diga lo contrario, los siguientes
términos empleados en esta solicitud, incluidas la descripción y las
reivindicaciones, tienen los significados que se indican
seguidamente. Hay que resaltar que las formas singulares
"uno", "una", "el" o "la", empleados en la
descripción y las reivindicaciones adjuntas, abarcan también los
referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo
contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
intensifica la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente
por átomos de carbono e hidrógeno, que posee de uno a doce átomos de
carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo provisto
de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo
C_{1}-C_{6}). Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
divalente, saturado, lineal, que tiene de uno a seis átomos de
carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado, ramificado, que
tiene de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno y
similares.
"Alquenileno" significa un resto
hidrocarburo divalente insaturado lineal, de dos a seis átomos de
carbono, o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de
tres a seis átomos de carbono, p.ej. etenileno (-CH=CH-),
2,2-dimetiletenileno, propenileno,
2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno y
similares.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto alquilo ya definido antes. Los ejemplos
de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R'' es
alcoxi, ya definidos antes. Los ejemplos de restos alcoxialquilo
incluyen, a título ilustrativo, el 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo,
1-metil-2-metoxietilo,
1-(2-metoxietilo)-3-metoxipropilo
y
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alquilcarbonilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es oxo y R'' es
alquilo, definidos en la descripción.
"Alquilsulfonilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es -SO_{2}- y R'' es
alquilo, definidos en esta descripción.
"Alquilsulfonilalquilo" significa un resto
de la fórmula
R^{a}-SO_{2}-R^{b}-, en la que
R^{a} es alquilo y R^{b} es alquileno, definidos en esta
descripción. Los ejemplos de alquilsulfonilalquilo incluyen, a
título ilustrativo, el 3-metanosulfonilpropilo,
2-metanosulfoniletilo,
2-metanosulfonilpropilo y similares.
"Aminoalquilo" significa un resto
-R-R', en el que R' es amino y R es alquileno,
definidos en esta descripción. "Aminoalquilo" incluye al
aminometilo, aminoetilo,
1-amino-propilo,
2-aminopropilo y similares. El resto amino del
"aminoalquilo" puede sustituirse una o dos veces por alquilo
para dar lugar a "alquilaminoalquilo" y
"dialquilaminoalquilo", respectivamente.
"Alquilaminoalquilo" incluye al metilaminometilo,
metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" incluye al dimetilaminometilo,
dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
N-metil-N-etil-aminoetilo
y similares.
"Amidinilo" significa un resto de la
fórmula:
En las que cada R con independencia de su
aparición es hidrógeno o alquilo, definido en esta descripción.
"Amidinilalquilo" significa un resto
-R-R', en el que R' es amidinilo definido en esta
descripción y R es alquileno.
"Amido" significa un resto
-C(O)-NRR', en el que R y R' con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
"Antagonista" significa un compuesto que
disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que contiene un anillo aromático
mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar eventualmente
sustituido del modo indicado en la descripción. Los ejemplos de
restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
naftalenilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo,
azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, incluidos los
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Ariloxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto arilo, ya definido.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un resto
-R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b}
es un grupo arilo ya definidos antes; son ejemplos de arilalquilo el
bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo
y similares.
"Aralcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto aralquilo, ya definido antes.
"Carbamilo" significa un resto de la
fórmula:
en la que R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo.
"Cianoalquilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno, definido
en esta descripción y R'' es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado monovalente, que consta de anillos mono- o
bicíclicos. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido
por uno o más sustituyentes, cada sustituyente con independencia de
su aparición puede ser hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno,
haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se
indique explícitamente lo contrario. Los ejemplos de restos
cicloalquilo incluyen pero no se limitan a: ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares,
incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de
la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R''
es cicloalquilo, ya definidos antes.
"Guanidinilo" tal como se utiliza en esta
descripción significa un resto de la fórmula:
en la que R, R', R'' y R''' con
independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo
ya definido antes, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se
han sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre
sí entre el grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d}(en el que n es un número
entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del
resto heteroalquilo es un átomo de carbono, en el que R^{a} es
hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R^{b} y R^{c} con independencia entre sí son hidrógeno, acilo,
alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n
es 1 ó 2, R^{4} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos
representativos incluyen pero no se limitan a:
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Heteroarilo" significa un resto
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por
lo menos un anillo aromático provisto de uno, dos o tres
heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo
son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto
heteroarilo estará situado en el anillo aromático. El anillo
heteroarilo puede estar eventualmente sustituido del modo ya
definido. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se
limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo,
benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, piridinilo,
piridacilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo,
triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo,
quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo,
diazepinilo, acridinilo y similares, incluidos los derivados
parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Heteroariloxi" significa un resto de la
fórmula -OR, en la que R es un resto heteroarilo, ya definido en
esta descripción.
"Heteroarilalquilo" y
"heteroaralquilo", que pueden utilizarse indistintamente,
significan un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es grupo
alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo, ya definidos en esta
descripción.
"Heteroaralcoxi" significa un resto de la
fórmula -OR, en la que R es un resto heteroaralquilo ya definido en
esta descripción.
\newpage
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido
antes, en el que uno o más hidrógenos se han sustituido por
halógenos iguales o distintos. Los ejemplos de haloalquilos incluyen
-CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoralquilo (p.ej. -CF_{3}) y similares.
"Haloalcoxi" significa un resto de la
fórmula -OR, en la que R es un resto haloalquilo ya definido en esta
descripción. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se
limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
"Hidroxialquilo" constituye un subgrupo de
heteroalquilo y se refiere en particular a un resto alquilo ya
definido en esta descripción que está sustituido por uno o más
grupos hidroxi, con preferencia uno, dos o tres grupos hidroxi, con
la condición de que un mismo átomo de carbono no lleva más de un
grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen pero no se
limitan a: hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metil-propilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-di-hidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hi-droxipropilo.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente, formado por uno, dos o tres anillos, que incorpora
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar
eventualmente sustituido del modo definido anteriormente. Los
ejemplos de restos heterociclilo incluyen pero no se limitan a:
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" significa un resto
-R-R', en el que R' es heterociclilo definido en
esta descripción y R es alquileno.
"Imidazolinilo" tal como se emplea en esta
descripción significa un resto de la fórmula:
en la que R' es hidrógeno o
alquilo. Los grupos imidazolinilo pueden estar opcionalmente
sustituidos del modo definido en esta
descripción.
"Imidazolinilalquilo" significa un resto
-R-R' en el que R' es imidazolinilo recién definido
y R es alquileno.
"Imidazolinilaminoalquilo" significa un
resto -R-R'-R'' en el que R'' es
imidazolinilo definido en esta descripción, R' es amino y R es
alquileno. El resto amino del "imidazolinilminoalquilo" puede
estar opcionalmente sustituido por alquilo.
"Pirimidinilaminoalquilo" significa un
resto -R-R'-R'' en el que R'' es
pirimidinilo (con preferencia
pirimidin-2-ilo), R' es amino y R es
alquileno. El resto pirimidinilo del "pirimidinilaminoalquilo"
puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta
descripción y el resto amino del "pirimidinilaminoalquilo"
puede estar opcionalmente sustituido por alquilo.
"Tetrahidropirimidinilo" significa
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, con preferencia
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo
y puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta
descripción. El "tetrahidropirimidinilo" incluye al
5,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo.
"Tetrahidropirimidinilaminoalquilo"
significa un resto -R-R'-R'' en el
que R'' es tetrahidropirimidinilo, R' es amino y R es alquileno. El
resto amino del "tetrahidropirimidinilaminoalquilo" puede estar
opcionalmente sustituido por alquilo.
\newpage
"Urea" significa un resto de la
fórmula:
en la que R^{g}, R^{h} y
R^{i} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo.
"Ureaalquilo" significa un resto
R-R' en el que R' es urea y R es alquileno.
"Eventualmente sustituido", cuando se usa
en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo" o
"heterociclilo", significa un resto arilo, fenilo, heteroarilo
o heterociclilo que está eventualmente sustituido con independencia
entre sí por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, con preferencia
uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es
hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número
entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno
o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es
un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí
son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo).
"Grupo saliente" significa el grupo que
tiene este significado asociado convencionalmente en química
orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las
condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo
saliente incluyen pero no se limitan a: halógeno, alcano- o
arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y
tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi y similares.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen pero no se
limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos
antes.
"Opcionalmente" o "eventualmente"
significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a
continuación puede ocurrir, pero no de forma obligada y que la
descripción contempla los supuestos en los que el acontecimiento o
circunstancia ocurre y los supuestos en los que no ocurre.
"Enfermedad" o "estado patológico"
significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de reacción descritas en relación con el mismo,
incluyendo por ejemplo el benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano,
piridina y similares. A menos que se diga lo contrario, los
disolventes empleados en las reacciones de la presente invención
son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para fabricar la composición farmacéutica que es por lo
general segura, no tóxica, no molesta en el aspecto biológico ni de
otro tipo e incluye que es aceptable para el uso farmacéutico
humano y también para el veterinario.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
según se ha definido antes y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o
formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, alcanforsulfónico, ácido cítrico,
ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico,
ácido 2-hidroxietano-sulfónico,
ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y
similares; o las sales formadas cuando un protón ácido existente en
el compuesto original se desplaza con un ion metálico, p.ej. un ion
de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se
coordina con una base inorgánica u orgánica. Las bases orgánicas
aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y
similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de
aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico e
hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas por el ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de
adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas
(polimorfas), definidas en esta descripción, de la misma sal de
adición de ácido.
El término "profármaco" (prodrug) denota
cualquier compuesto que libera el principio activo original de la
fórmula I "in vivo" cuando tal profármaco se administra
a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula
I se obtienen modificando uno o más grupos funcionales existentes en
el compuesto de fórmula I de tal manera que las modificaciones
puedan eliminarse "in vivo" para liberar el compuesto
original. Los profármacos incluyen los compuestos de la fórmula I,
en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de
la fórmula I se une a cualquier grupo que pueda eliminarse "in
vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo
libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no
se limitan a: ésteres (p.ej. derivados acetato, formiato y
benzoato), carbamatos (p.ej.
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi de los compuestos de la fórmula I, derivados
N-acilo (p.ej. N-acetilo), bases N
de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales
amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos
funcionales cetona y aldehído de compuestos de la fórmula I y
similares, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp.
1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford
(1985) y similares.
"Grupo protector" significa el grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional de modo que la reacción química puede llevarse a cabo
de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el
sentido asociado convencionalmente con este término en química
sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos
protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno
existentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo
protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se
utilizan de forma indistinta y significan grupos orgánicos idóneos
para proteger el átomo de nitrógeno frente a cualquier reacción no
deseada durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de
grupos protectores de nitrógeno incluyen pero no se limitan a:
trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. El experto
en la materia sabrá elegir el mejor grupo, atendiendo a la facilidad
para su eliminación posterior y a la idoneidad para resistir
inalterado las reacciones que van a seguir.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia
a retener una proporción molar fija de moléculas de disolvente
dentro de su estado sólido cristalino, formando de este modo un
solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un
hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato
formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de
una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el
agua retiene su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es
capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los
mamíferos, incluidos los humanos, pero sin limitarse a ello; los
primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otras especies de
simios y monos; animales de interés ganadero, por ejemplo vacas,
caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo
conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los
roedores, por ejemplo ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los
ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a: aves y
similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo
particulares.
El "tratamiento" de un estado patológico
incluye:
(i) la prevención del estado patológico, es
decir, la acción que impide que los síntomas clínicos se desarrollen
en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a contraer un
estado patológico, pero que todavía no presenta los síntomas de tal
estado patológico.
(ii) la inhibición del estado patológico, es
decir, la interrupción del desarrollo del estado patológico o de
sus síntomas clínicos, o
(iii) la mitigación del estado patológico, es
decir, la acción que provoca una regresión temporal o permanente
del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratamiento", "contacto"
y "reacción" referidos a una reacción química significan la
adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones adecuadas
para obtener el producto indicado y/o deseado. Cabe señalar que la
reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no
resultar directamente de la combinación de dos reactivos añadidos
inicialmente, es decir, puede ser necesaria la obtención de uno o
más productos intermedios en la mezcla reaccionante, que
posteriormente conducen a la formación del producto indicado y/o
deseado.
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se base en el programa informático AUTONOM^{tm} v. 4.0,
un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación
de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras
químicas representadas en esta descripción se obtienen empleando el
programa informático ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta
que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las
estructuras representadas indica la presencia de un hidrógeno. La
numeración de las posiciones del anillo de los compuestos
benzodioxano, benzoxazina y benzotiazina de la invención se realiza
con arreglo a la fórmula:
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en la
que:
m es un número de 0 a 3;
n es un número de 1 a 3;
p es un número de 0 a 3;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
X es -O-, -S- o -NR^{a}-, en el que R^{a} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})carbonilo o alquilsulfonilo
C_{1-6};
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-6};
o uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi o un heteroarilo o heterociclilo
de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de
nitrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de tres a
siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto guanidinilo, un
resto amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea;
cada R^{3} con independencia de su aparición
es alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6} o (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6};
o dos de R^{3} junto con los átomos a los que
están unidos pueden formar un anillo carbocíclico
C_{4-6};
o uno de R^{3} junto con uno de R^{1} y
R^{2} y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo
de cinco o seis eslabones;
R^{4} y R^{5} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o uno de R^{4} y R^{5} junto con uno de
R^{1} y R^{2} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones;
o R^{4} y R^{5} juntos pueden formar
=NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
cada R^{6} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6},
ciano, -SO_{2}R^{b}, -C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SR^{c}, -C(=O)-R^{c}, en los que cada uno de
R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
Se da por supuesto que el alcance de esta
invención abarca no solo los distintos isómeros que puedan existir,
sino también las distintas mezclas de isómeros que puedan formarse.
El alcance de la invención abarca además los solvatos, sales y
profármacos de los compuestos en cuestión.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I, X
es -O-.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos en cuestión se ajustan a la fórmula II:
en la que m, n, p, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, m es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1 ó 2. n es con preferencia 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, p es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
de tres, cuatro, cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de tres, cuatro, cinco o seis
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{4} y R^{5} juntos forman =NR^{f}, en el
que R^{f} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi o un heteroarilo o heterociclilo
de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de
nitrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, uno de R^{4} y R^{5} junto con uno de R^{1}
y R^{2} y los átomos a los que están unidos forman un anillo de
cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un resto guanidinilo, un resto amidinilo,
un resto carbamilo o un resto urea. En tales formas de ejecución,
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de tres a siete eslabones que
contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O
y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de tres eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de cuatro eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de cinco eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, m es 1 y R^{3} es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, m es 1 y uno de R^{1} y R^{2} junto con
R^{3} y los átomos a los que están unidos forman un anillo de
cinco o seis eslabones.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0 y R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno y Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} y R^{2}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
anillo de tres a siete eslabones que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional, elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido y R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
guanidinilo, un grupo amidinilo o un grupo urea. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro
es (alquil C_{1-6})-carbonilo,
cicloalquilo C_{3}-_{8},
aril-alquilo C_{1-6} o un
heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis eslabones que contiene
uno o dos átomos de nitrógeno. Los restos heteroarilo preferidos
incluyen el imidazolilo, pirazolilo, piridilo y pirimidilo. Los
restos heterociclilo preferidos incluyen el imidazolinilo y
tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro
es (alquil C_{1-6})-carbonilo. En
tales formas de ejecución, R^{1} es con preferencia hidrógeno y
R^{2} es acetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro
es cicloalquilo C_{3}-_{8}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro
es aril-alquilo C_{1-6}. En tales
formas de ejecución, R^{1} es con preferencia hidrógeno y R^{2}
es bencilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, Ar es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{1} y
R^{2} es alquilo C_{1-6} y el otro es
hidroxi.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos en cuestión son de la fórmula III:
en la
que:
n es 1 ó 2;
q es un número de 0 a 4;
cada R^{7} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6},
ciano, -SO_{2}R^{b}, -C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SR^{c}, -C(=O)-R^{c}, en los que cada uno de
R^{b}, R^{c} y R_{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; y
m, p, R^{1} y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, m es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1 ó 2. n es con preferencia 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, p es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres,
cuatro, cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de tres, cuatro, cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{4} y R^{5} juntos forman =NR^{f}, en el que R^{f}
es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi o un heteroarilo o heterociclilo
de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de
nitrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, uno de R^{4} y R^{5} junto con uno de R^{1} y R^{2} y
los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un resto guanidinilo, un resto amidinilo, un resto
carbamilo o un resto urea. En tales formas de ejecución, R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de tres a siete eslabones que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de tres eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de cuatro eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de cinco eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, m es 1 y R^{3} es alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, m es 1 y uno de R^{1} y R^{2} junto con R^{3} y los
átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0 y R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un numero de 0 a 2 y R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I o
de la fórmula II, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es alquilo
C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un número de 0 a 2, R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano y R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a
siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un número de 0 a 2, R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano y R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo guanidinilo,
un grupo amidinilo o un grupo urea. En tales formas de ejecución,
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un número de 0 a 2, R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano, uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6} o un heteroarilo o heterociclilo de cinco
o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Los
restos heteroarilo preferidos incluyen imidazolilo, pirazolilo,
piridilo y pirimidilo. Los restos heterociclilo preferidos incluyen
el imidazolinilo y tetrahidropirimidi-
nilo.
nilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un numero de 0 a 2, R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano, uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo. En tales
formas de ejecución, R^{1} es con preferencia hidrógeno y R^{2}
es acetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un numero de 0 a 2, R^{7} s alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ano, uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es
cicloalquilo C_{3-8}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un numero de 0 a 2, R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano, uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es
aril-alquilo C_{1-6}. En tales
formas de ejecución, R^{1} es con preferencia hidrógeno y R^{2}
es bencilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, n es 1, m es 0, p es 0, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, q es
un numero de 0 a 2, R^{7} es alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano, uno de R^{1} y R^{2} es
alquilo C_{1-6} y el otro es hidroxi.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la fórmula III pueden ajustarse de manera más específica a la
fórmula IV:
en la que n, p, q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
de la fórmula III pueden ajustarse de manera más específica a la
fórmula V:
en la que n, p, q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1 ó 2. n es con preferencia 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, p es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
anillo de tres, cuatro, cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres, cuatro,
cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6}) -carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi o un heteroarilo o heterociclilo
de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de
nitrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un resto guanidinilo, un resto
amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete
eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de tres eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de cuatro eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo de cinco eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R y R junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1 y p es 0.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2 y R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
ciano.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de tres a siete eslabones que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo guanidinilo, un grupo amidinilo o un grupo
urea. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman con preferencia un
grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6} o un heteroarilo o heterociclilo de cinco
o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Los
restos heteroarilo preferidos incluyen imidazolilo, pirazolilo,
piridilo y pirimidilo. Los restos heterociclilo preferidos incluyen
el imidazolinilo y tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo. En tales
formas de ejecución, R^{1} es con preferencia hidrógeno y R es
acetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es cicloalquilo
C_{3-8}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es arilalquilo
C_{1-6}. En tales formas de ejecución, R^{1} es
con preferencia hidrógeno y R^{2} es bencilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} y el
otro es hidroxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV,
uno de R es alquilo C_{1-6} y el otro es
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV,
ambos R^{3} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV,
ambos R^{3} son alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV,
ambos R^{3} junto con los átomos a los que están unidos forman un
anillo carbocíclico C_{4-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula V,
R^{3} es alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula V,
R^{3} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula V,
R^{3} junto con uno de R^{1} y R^{2} y los átomos a los que
están unidos forman un anillo de cinco o seis eslabones. En tales
formas de ejecución R^{3} junto con uno de R^{1} y R^{2} y
los átomos a los que están unidos forman con preferencia un anillo
de cinco eslabones.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse a la fórmula VI:
en la que n, q, R^{1}, R^{2} y
R^{7} tienen los significados definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse a la fórmula VII:
en las que n, q, r^{1}, R^{2} y
R^{7} tienen los significados definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1 ó 2. n es con preferencia 1.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí
son hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de tres, cuatro, cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí
son hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres, cuatro,
cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, arilalquilo C_{1-6},
hidroxi o un heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis eslabones
que contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV
o de la fórmula V, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un resto guanidinilo, un resto
amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete
eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cuatro
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cinco
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de seis
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2 y R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
ciano.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de tres a siete eslabones que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo guanidinilo, un grupo amidinilo o un grupo
urea. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman con preferencia un
grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6} o un heteroarilo o heterociclilo de cinco
o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Los
restos heteroarilo preferidos incluyen imidazolilo, pirazolilo,
piridilo y pirimidilo. Los restos heterociclilo preferidos incluyen
el imidazolinilo y tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o ciano, uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo. En tales
formas de ejecución, R^{2} es con preferencia hidrógeno y R^{2}
es acetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
ciano, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es cicloalquilo
C_{3-8}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
ciano, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es aril-alquilo
C_{1-6}. En tales formas de ejecución, R^{1} es
con preferencia hidrógeno y R es bencilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI
o de la fórmula VII, n es 1, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
ciano, uno de R^{1} y R^{2} es alquilo
C_{1-6} y el otro es hidroxi.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse a la fórmula VIII:
en la que q, R^{1}, R^{2} y
R^{7} tienen los significados definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución, los compuestos
en cuestión pueden ajustarse a la fórmula IX:
en la que q, R^{1}, R^{2} y
R^{7} tienen los significados definidos en la
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} con independencia entre
sí son hidrógeno o C_{1-6} alquilo o R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de tres, cuatro, cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} con independencia entre
si son hidrógeno o C_{1-6} alquilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres, cuatro,
cinco o seis eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, arilalquilo C_{1}-6,
hidroxi o un heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis eslabones
que contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un resto guanidinilo, un resto
amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea. En tales formas de
ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos forman con preferencia un grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete
eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cuatro
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cinco
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de seis
eslabones.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2 y R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
ciano.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es alquilo
C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo de tres a siete eslabones que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano
y R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo guanidinilo, un grupo amidinilo o un grupo
urea. En tales formas de ejecución, R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman con preferencia un
grupo guanidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, p es 0, q es un numero de 0 a 2, R^{7}
es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6} o un heteroarilo o heterociclilo de cinco
o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Los
restos heteroarilo preferidos incluyen el imidazolilo, pirazolilo,
piridilo y pirimidilo. Los restos heterociclilo preferidos incluyen
el imidazolinilo y tetrahidropirimidinilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo. En tales
formas de ejecución, R^{1} es con preferencia hidrógeno y R^{2}
es acetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, n es 1, p es 0, q es un numero de 0 a 2,
R^{7} es alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es cicloalquilo
C_{3-8}.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y el otro es aril-alquilo
C_{1-6}. En tales formas de ejecución, R^{1} es
con preferencia hidrógeno y R^{2} es bencilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII o de la fórmula IX, q es un numero de 0 a 2, R^{7} es
alquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o ciano,
uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1-6} y el
otro es hidroxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII, q es 0 ó 1, R^{7} es halógeno, uno de R^{1} y R^{2} es
alquilo C_{1-6} y el otro es hidrógeno.
Cuando uno cualquiera de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es alquilo o contiene
un resto alquilo, dicho alquilo es con preferencia un alquilo
inferior, es decir alquilo C_{1}-C_{6} y con
preferencia especial alquilo C_{1}-C_{4}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos con arreglo a los
métodos de la invención se recogen en la tabla 1. Los puntos de
fusión (p.f.) que se recogen en la tabla 1 se refieren a las
correspondientes sales clorhidrato, a menos que se indique lo
contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por un gran numero de métodos descritos en los esquemas
ilustrativos de reacciones de sintesis que se presentan y exponen a
continuación.
Los materiales y reactivos de partida utilizados
para obtener estos compuestos son por lo general productos
suministrados por proveedores comerciales, por ejemplo la empresa
Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de
los expertos en la materia, acordes con los procedimientos
publicados en obras de referencia como son los manuales Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva
York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of
Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volumenes
1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley &
Sons: Nueva York, 1991, volumenes 1-40. Los
siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente
ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos
de la presente invención y los expertos en la materia podrán intuir
varias modificaciones de dichos esquemas de reacción de síntesis que
sugiere la misma descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos
intermedios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse
y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales,
incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la
destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Dichos
materiales pueden caracterizarse mediante técnicas convencionales,
incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera
inerte y presión atmosférica, a una temperatura comprendida entre
-78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con
preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente,
p.ej. en torno a 20ºC.
El siguiente esquema A ilustra un procedimiento
sintético que puede utilizarse para obtener los compuestos de la
invención, en los que n, X, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la
descripción.
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 1 del esquema A se trata el
compuesto arilsulfonilo a con cloruro de acetilo o con otro haluro
de acilo similar, en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo el
tricloruro de aluminio, para obtener un compuesto acilo
arilsulfonilo b. Tal como se ha señalado anteriormente, X puede ser
O, S o NR^{a}, de modo que el compuesto arilsulfonilo a puede ser
un compuesto fenol, tiofenol o anilina. En las formas de ejecución,
en las que X es NR^{a} y R^{a} es hidrógeno, pueden utilizarse
las técnicas convencionales de grupo protector de amina. El
compuesto arilsulfonilo a puede obtenerse por reacción de un haluro
de arilsulfonilo o un haluro de heteroarilsulfonilo con un fenol
(en el que X es O), tiofenol (en el que X es S) o anilina (en la que
X es NR^{a}) debidamente protegidos y posterior desprotección.
Una obtención de este tipo de un compuesto arilsulfonilo a se
describe en Sung-Eun y col., en EP 0 514 935 B1.
En la etapa 2 se somete el compuesto acilo
arilsulfonilo b a una reacción de alquilación reacción con un óxido
de haloalquilo cíclico, por ejemplo un
halometil-oxirano c, obteniéndose un compuesto éter
de arilsulfonil-metil-oxirano d.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base débil, en un
disolvente polar.
En la etapa 3 se efectúa una oxidación de
Baeyer- Villiger tratando el compuesto d con un perácido, por
ejemplo el ácido
meta-cloro-perbenzoico (MCPBA) u
otro perácido, para obtener un compuesto intermedio acetato de
aril-sulfonilo (no presentado), que se trata con
una base, por ejemplo el hidróxido potásico, para efectuar la
ciclación y obtener el compuesto alcohol e. El compuesto e puede
ser un benzodioxano en el que X es O, una benzotiazina en la que X
es S o una benzoxazina en la que X es NR^{a}.
En la etapa 4 se forma un compuesto mesilato f
por tratamiento del alcohol e con cloruro de metanosulfonilo. La
reacción de la etapa 5 puede realizarse en un disolvente aprótico
polar, en presencia de un catalizador trialquilamina.
En la etapa 5 se hace reaccionar el compuesto
mesilato f con una amina g, obteniéndose el compuesto h. Esta
reacción puede llevarse a cabo en un disolvente prótico polar con
calentamiento. El compuesto h es un compuesto de la fórmula I
acorde con la invención.
El procedimiento del esquema A proporciona
compuestos segun la invención en los que un grupo arilsulfonilo y
un grupo aminoalquilo se colocan en posición "meta" con
respecto al nucleo del sistema cíclico del benzodioxano (o
benzoxazina o benzotiazina). Dicho de otra manera, un grupo
arilsulfonilo se coloca en posición 7 y un grupo aminoalquilo se
coloca en posición 2 del sistema cíclico del nucleo. Tal como se ha
señalado anteriormente, el compuesto h puede ser enantioméricamente
puro con respecto a la estereoquímica de la posición 2 del sistema
de anillo, cuando se obtiene por el procedimiento recién
descrito.
Son posibles muchas variaciones del
procedimiento del esquema A. Por ejemplo, la amina g de la etapa 5
puede ser una amina cíclica en la que R^{1} y R^{2} forman un
anillo. En lugar de la amina g puede utilizarse un cianato para que
reaccione con el mesilato f y, después de la reducción del grupo
ciano y de la necesaria alquilación, obtener compuestos de la
fórmula I en la que n = 2. Otras variaciones resultarán obvias por
sí mismas a los que son expertos en la materia.
El procedimiento del anterior esquema A permite
obtener un compuesto h que tiene la misma estereoquímica con
respecto al halometil-oxirano c.
El siguiente esquema B ilustra otro
procedimiento sintético que puede utilizarse para la obtención de
los compuestos de la invención, en el que la estereoquímica de los
materiales de partida se conserva en el producto final. En el
esquema B, p, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} tienen de nuevo los significados definidos en la
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 1 del esquema B se hace reaccionar
el arilsulfonilfenol i con el dioxolano-tosilato j
para formar el compuesto éter k. Esta reacción puede llevarse a
cabo en presencia de carbonato potásico o una base débil en un
disolvente aprótico polar.
Se hidroliza el compuesto éter k en la etapa 2,
obteniéndose el compuesto diol l.
Empleando el procedimiento de S. L. Buchwald y
col., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12202-12206, se
somete el diol l a una ciclación en la etapa 3 para obtener el
compuesto alcohol m. En la etapa 4 se convierte el compuesto
alcohol m en el correspondiente mesilato n, que a su vez se hace
reaccionar con la amina g en la etapa 5 de la misma manera que se
ha descrito en el anterior esquema A, obteniéndose un compuesto
aminoalquil-benzodioxano o, que es un compuesto de
la fórmula I segun la invención.
En el siguiente esquema C se ilustra otro
procedimiento de síntesis que puede utilizarse para la obtención de
compuestos de la invención, en los que p, Ar, X, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la descripción.
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 1 del esquema B se alquila el
compuesto arilsulfonilo b con bromuro de bencilo para obtener un
compuesto éter de bencilo p. Tal como se ha indicado antes, en las
formas de ejecución en las que X es NR^{a}, en esta etapa y en
otras etapas pueden emplearse técnicas idóneas de grupo protector de
amina.
En la etapa 2 se efectúa una oxidación de
Baeyer-Villiger por tratamiento del compuesto p con
un perácido del modo descrito en la etapa 3 del esquema A, para
formar el compuesto acetato q.
El compuesto acetato q se somete a una
hidrólisis catalizada por base en la etapa 3 para eliminar el grupo
acetato del compuesto q y obtener un compuesto fenólico r.
En la etapa 4 se realiza la alquilación del
compuesto r con un óxido de haloalquilo cíclico, por ejemplo
un
halometil-oxirano c, de la manera descrita en la etapa 2 del anterior esquema A, obteniéndose un éter de metil-oxi-
rano s.
halometil-oxirano c, de la manera descrita en la etapa 2 del anterior esquema A, obteniéndose un éter de metil-oxi-
rano s.
En la etapa se efectúa una ciclación por
desbencilación de s. para formar un compuesto intermedio fenol (no
representado), que seguidamente se somete a ciclación, obteniéndose
el compuesto alcohol t. El compuesto t puede ser un benzodioxano en
el que X es O, una benzotiazina en la que X es S o una benzoxazina
en la que X es NR^{a}. Al igual que en el caso del anterior
esquema A, la reacción de ciclación de la etapa 5 del esquema B
conserva la estereoquímica (no representada) asociada al
halometil-oxirano c, de modo que se obtiene un
producto enantioméricamente puro con respecto a la posición 2 del
compuesto de sistema de anillo t.
En la etapa 6 se forma un compuesto mesilato u
por reacción del compuesto alcohol t con cloruro de metanosulfonilo,
del modo descrito antes en la etapa 5 del esquema A.
En la etapa 7 del esquema B se hace reaccionar
el compuesto mesilato u con la amina g, obteniéndose el compuesto v
del modo descrito en la etapa 5 del anterior esquema A. El compuesto
v es un compuesto de la fórmula I acorde con la invención y puede
ser enantioméricamente puro en lo que respecta a la estereoquímica
de la posición 2 del sistema de anillo, tal como se ha señalado
antes. Como alternativa puede hacerse reaccionar el compuesto
mesilato u con un cianato para obtener, después de la consiguiente
reducción y alquilación, compuestos de la fórmula I en la que n =
2.
En el procedimiento del esquema C son posibles
muchas variaciones que los expertos en la materia podrán hallar con
facilidad.
En el siguiente esquema D se ilustra un
procedimiento sintético adicional que puede aplicarse para obtener
los compuestos de la invención, en los que p, Ar, X, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{6} tienen los significados definidos en la
descripción. En este esquema, Ar puede ser el mismo o diferente en
cada aparición.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 1 del esquema D se alquila un
compuesto arilsulfonilcatecol w con un sulfonato de diarilo x, por
ejemplo un ditosilato, obteniéndose un benzodioxano y. El
benzodioxano y puede ser una mezcla de regioisómeros que pueden
separarse en esta etapa o en una etapa posterior o utilizarse juntos
sin separación. En la etapa 2 se elimina el grupo protector P del
benzodioxano y, obteniéndose el alcohol z. En la etapa 3 se
convierte el compuesto alcohol z en el correspondiente mesilato 1a
por reacción con cloruro de metanosulfonilo u otro haluro de
alquilsulfonilo similar del modo descrito anteriormente. El mesilato
1a se hace reaccionar a su vez con la amina g en la etapa 4 de la
misma manera que se ha descrito en el anterior esquema A,
obteniéndose un compuesto aminoalquil-benzodioxano
1b, que es un compuesto de la fórmula I acorde con la invención.
Los compuestos de la invención, en los que
R^{1} y R^{2} son hidrógeno, pueden someterse a una reacción
ulterior, obteniéndose grupos monoalquilamino, dialquilamino,
amidinilo, guanidinilo, imidazolinilo, imidazolinilamino y otros
grupos funcionales, tal como se indica en el esquema E.
\newpage
Esquema
E
En el esquema E puede protegerse el compuesto
arilsulfonil-amina 1e someterse a metilación en
condiciones reductoras y finalmente desprotegerse para obtener el
compuesto metilamino 1f. El compuesto 1f puede someterse
seguidamente a otra alquilación (no representada) para obtener el
correspondiente compuesto dimetilamino u otro compuesto
dialquilamino.
Se puede también hacer reaccionar el compuesto
1e con el clorhidrato de la
1H-pirazol-1-carboxamidina
en presencia de un catalizador amínico en un disolvente aprótico
polar, obteniéndose el compuesto urea 1g. Como alternativa puede
hacerse reaccionar el compuesto 1e con el
dimetil-acetal de la dimetilformamida, obteniéndose
el compuesto urea 1h. Otra alternativa consiste en tratar el
compuesto 1e con el
2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1H-imidazol,
obteniéndose el compuesto imidazolinilamino 1i. En otra alternativa
más se puede hacer reaccionar el compuesto 1e con imidato de etilo
(éster etílico del ácido acetimídico) para obtener el compuesto
acetamidina 1j.
En el procedimiento del esquema D son posibles
muchas variaciones que los expertos en la materia encontrarán
fácilmente por sí mismos.
Los detalles concretos para la obtención de los
compuestos de la invención se describen en la siguiente sección de
los ejemplos.
Los compuestos de la invención tienen afinidad
selectiva con los receptores 5-HT, incluido el
receptor 5-HT_{6} y el 5-HT_{2A}
o ambos, por lo que se espera que sean útiles para el tratamiento de
ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, las manías
depresivas, las psicosis, la epilepsia, los trastornos
obsesivo-compulsivos, los trastornos de humor, la
migraña, la enfermedad de Alzheimer (intensificación de la memoria
cognitiva), los trastornos de sueño, los trastornos de
alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia y obesidad, los ataques
de pánico, la acatisia, los trastornos de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD), el trastorno por déficit de atención
(ADD), abstinencia del abuso de drogas o fármacos, por ejemplo
cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y
también los trastornos asociados con traumas de columna vertebral
y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Se espera
además que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de
ciertos trastornos del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo el
trastorno intestinal funcional y el síndrome del intestino
irritable.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos de la técnica.
A continuación se describen las técnicas "in vitro"
para determinar las afinidades de los compuestos de ensayo con el
receptor 5-HT6 y con el receptor
5-HT2A mediante ensayos de fijación de radioligando
y ensayos funcionales, descritos a continuación.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la
presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los modos de administración aceptables para los
agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos
de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al
día, con preferencia 1-100 mg al día y con
preferencia especial 1-30 mg al día, en función de
muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la
que va dirigida la administración y las preferencias y la
experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona
experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de
experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos
personales y a la descripción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención se
administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los
contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la
bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o
parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal,
subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la
administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de
administración es en general el oral utilizando un régimen
conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de
la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes
convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas unitarias de
dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del
principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria
deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la
liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso
oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las
formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o,
con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta,
son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e
idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo en calidad de principio activo. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos
dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más
sustancias que actuen además como diluyentes, aromas,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de
encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido
finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente
dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo
general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante
suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la
forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con
preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" designa
la formulación del compuesto activo junto con el material de
encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en
la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por
el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen
los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas,
píldoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas
para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan
las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a
convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes
del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por
ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o
acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el
componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas,
estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden
prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en
agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en
forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y,
además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas,
estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales,
dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas,
jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión
de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además
un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el
polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede
presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para
la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones
bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el ultimo caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos
p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que
puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo
subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los
implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se
subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades
discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación
unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o
incluso una pastilla, o bien puede ser un numero apropiado de
cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. A
continuación se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de la presente
invención.
Las preparaciones y ejemplos que siguen se
presentan para permitir a los expertos en la material una mejor
comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse
como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como
meramente ilustrativas y representativas de la misma.
El procedimiento de síntesis del ejemplo 1 se
describe en el siguiente esquema F.
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Esquema
F
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Etapa
1
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Se obtiene el
4-bencenosulfonil-fenol empleado en
la etapa 1 con arreglo al procedimiento descrito por
Sung-Eun y col. en EP 0 514 935 B1, por tratamiento
del anisol con cloruro de bencenosulfonilo en presencia de
AlCl_{3} y por tratamiento del compuesto resultante con HBr en
ácido acético a reflujo, obteniéndose el
4-bencenosulfonil-fenol.
Se añade el cloruro de cloroacetilo (2,35 g;
0,030 moles) a 0ºC a una solución de
4-bencenosulfonil-fenol (2,34 g;
0,010 moles) en disulfuro de carbono (50 ml). Después de 10 minutos
a temperatura ambiente se añade en pequeñas porciones el tricloruro
de aluminio. Se calienta la mezcla reaccionante a 130ºC con reflujo
y se destila el disulfuro de carbono, después de lo cual se
calienta la mezcla reaccionante a 180ºC durante 45 minutos. Después
de enfriar a temperatura ambiente se trata la mezcla con HCl al 10%
en agua (25 ml), se extrae con acetato de etilo (100 ml x 2), se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Se purifica el
residuo sólido por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (hexano-acetato de etilo; 7:3), obteniéndose
la
1-(5-bencenosulfonil-2-hidroxi-fenil)-etanona
en forma de sólido blanco (1,924 g; 70%). Se recristaliza una
muestra en acetato de etilo-hexano: EM
(M)^{+} = 276, p.f. 155,5-157,3ºC.
De modo similar se obtiene la
1-[5-(3-fluor-benceno-sulfonil)-2-hidroxi-fenil]-etanona:
p.f. 164,5-165,1ºC.
Etapa
2
Se añade la
(R)-(-)-epiclorhidrina (1,93 g; 0,021 moles)
a una suspensión de
1-(5-bencenosulfonil-2-hidroxi-fenil)-etanona
(1,92 g; 0,007 moles) y carbonato potásico (1,44 g; 0,011 moles) en
acetonitrilo (5 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 18
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la
mezcla con acetato de etilo, se filtra, se lava con agua y una
solución saturada de bicarbonato sódico, se seca (Na_{2}SO_{4})
y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo; 7:3), obteniéndose la
1-(5-benceno
sulfonil-2-(S)-oxiranilmetoxifenil)-etanona
en forma de sólido blanco (1,456 g; 63%). Se recristaliza una
muestra en éter de dietilo-hexano: p.f.
115,1-116,8ºC. De manera similar, pero sustituyendo
la (R)-(-)-epiclorhidrina por la
(S)-(+)-epiclorhidrina, se obtiene la
1-(5-benceno
sulfonil-2-(R)-oxiranilmetoxi-fenil)-etanona,
p.f. 111,9-113,5ºC. De manera similar, pero
sustituyendo la
1-(5-bencenosulfonil-2-hidroxi-fenil)-etanona
por la
1-[5-(3-fluor-bencenosulfonil)-2-hidroxi-fenil]-etanona,
el procedimiento anterior permite obtener la
1-[5-(3-fluor-bencenosulfonil)-2-(S)-oxiranilmetoxi-fenil]-etanona:
p.f. 112,7-114,9ºC. Sustituyendo la
1-(5-bencenosulfonil-2-hidroxi-fenil)-etanona
por la
1-[5-(3-fluor-bencenosulfonil)-2-hidroxi-fenil]-etanona
y sustituyendo la (R)-(-)-epiclorhidrina por
la (S)-(+)-epiclorhidrina se obtiene la
1-[5-(3-fluor-benceno-sulfonil)-2-(R)-oxiranilmetoxi-fenil]-etanona,
de p.f. 118,3-120,5ºC.
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Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo durante 18 horas una
solución de la
1-(5-bencenosulfonil-2-(S)-oxiranilmetoxi-fenil)-etanona
(2,04 g; 0,059 moles) y el ácido
meta-cloroperoxibenzoico (4,13 g; 0,018 moles, máx.
del 77%) en cloroformo (20 ml). Después de enfriar a temperatura
ambiente se diluye la mezcla con cloroformo, se filtra, se lava con
agua y una solución saturada de bicarbonato sódico, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Se disuelve este
residuo en bruto (0,85 g; 0,0024 moles) en metanol (5 ml) y se añade
a una solución de hidróxido potásico al 10% en agua (4 ml) a 0ºC.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
elimina el disolvente con vacío y se disuelve el residuo en acetato
de etilo, se lava con ácido clorhídrico al 10% en agua y después
con salmuera saturada, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con
vacío, obteniéndose el
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(R)-il)-metanol
en forma de aceite (1,44 g; 77%); EM (M+H)^{+} = 307.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añade por goteo a 0ºC el cloruro de
metanosulfonilo (0,550 g; 0,0048 moles) a una solución del
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(R)-il)-metanol
(0,73 g; 0,00238 moles) y trietil-amina (0,48 g;
0,0048 moles) en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla a 0º C
durante 45 minutos y después se diluye con diclorometano (20 ml), se
lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío.
Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de
gel de sílice (hexano-acetato de etilo; 1:1),
obteniéndose el metanosulfonato de
7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(S)-il-metilo
en forma de espuma (0,67 g; 73%); EM (M+H)^{+} = 385.
Etapa
5
En un microondas se calienta a 100°C durante 3
horas una solución 2M metilamina en metanol (10 ml) y
metanosulfonato de
7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(S)-il-metilo
(0,87 g, 2,26 mmoles). Se elimina el disolvente a presión reducida
y se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través
de gel de sílice (eluyendo con
diclorometano-metanol; 98:2, v/v), de este modo se
obtiene la
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(R)-ilmetil)-metil-amina
en forma de sólido blanco (0,557 g; 77%), que se convierte en la
sal clorhidrato; EM (M)^{+} = 319; p.f.
240,0-243,6ºC, [\alpha] = +40,5º (metanol; c =
1).
De manera similar se obtienen:
la
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(S)-ilmetil)-metil-amina,
sal clorhidrato; EM (M)+ = 319; p.f. 247,1-249,9°C,
[\alpha] = -40º (metanol; c = 1);
la
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2(R)-ilmetil]-metil-amina,
sal clorhidrato; EM
(M+H)^{+} = 338; p.f. 245,8-246,4º C, [\alpha] = +40º (metanol; c = 0,5); y
(M+H)^{+} = 338; p.f. 245,8-246,4º C, [\alpha] = +40º (metanol; c = 0,5); y
la
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2(S)-ilmetil]-metil-amina,
sal clorhidrato; EM
(M+H)^{+} = 338; p.f. 249,0-250,9ºC, [\alpha] = -40º (metanol; c = 0,5).
(M+H)^{+} = 338; p.f. 249,0-250,9ºC, [\alpha] = -40º (metanol; c = 0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
En el ejemplo 2 se proporciona un procedimiento
alternativo para la obtención de la
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina,
que se describe en el siguiente esquema G.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
G
Etapa
1
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Se añade el
tolueno-4-(R)-sulfonato de
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metilo
(0,99 g; 0,003 moles) a una suspensión de
4-bencenosulfonil-2-bromo-fenol
(0,91 g; 0,003 moles, obtenido por el procedimiento de
Sung-Eun y col., ya descrito en el ejemplo 1) y
carbonato potásico (0,88 g; 0,0006 moles) en acetonitrilo (4 ml). Se
calienta la mezcla a reflujo durante 72 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo, se
filtra, se lava con agua y una solución saturada de bicarbonato
sódico, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Se
purifica el material en bruto por cristalización en éter de
dietilo-hexano, obteniéndose el
4-(S)-(4-bencenosulfonil-2-bromo-fenoximetil)-2,2-dimetil-[3,3]dioxolano
en forma de sólido cristalino blanco (1,41 g; 84%); p.f.
115,8-118,5ºC, [\alpha] = +20,2° (metanol; c =
1).
Etapa
2
Se calienta a reflujo durante 12 horas una
solución de
4-(S)-(4-bencenosulfonil-2-bromo-fenoximetil)-2,2-dimetil-[3,3]dioxolano
(1,07 g, 0,0025 moles) y
tolueno-4-sulfonato de piridinio
(0,38 g, 0,0015 moles) en acetona (20 ml) y agua (5 ml). Se elimina
el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo aceitoso en
acetato de etilo (100 ml), se lava con ácido clorhídrico al 10% en
agua frío, una solución saturada de bicarbonato sódico, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Por recristalización
del residuo (éter de dietilo-hexano) se obtiene el
3-(4-bencenosulfonil-2-bromofenoxi)-propano-1-2-(R)-diol
en forma de cristales blancos; p.f.
104,6-105,9ºC.
Etapa
3
En atmósfera de argón se calienta a 80ºC durante
5 horas una suspensión de
3-(4-bencenosulfonil-2-bromo-fenoxi)-propano-1-2-(R)-diol
(0,390 g, 0,001 moles), Pd(OAc)_{2} (0,007 g,
0,00003 moles, 3% molar),
2-(di-t-butilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (0,012 g, 0,00003, 3% molar) y K_{3}PO_{4} (0,320 g,
0,0015, 1,5 equiv.) en tolueno (1 ml). Después de enfriar a
temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de etilo (1
ml), se lava con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Se purifica el
material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice
(eluyendo con hexano-acetato de etilo; 1:1, v/v),
de este modo se obtiene el
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2(R)-il)-metanol
en forma de aceite que solidifica en reposo (0,160 g; 52%); p.f.
112,0-113,5°C, [\alpha] = +36,7º (CHCl_{3}, c =
1).
Etapa
4
Aplicando el procedimiento de la etapa 4 del
ejemplo 1 se obtiene el metanosulfonato de
7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetilo;
EM (M+H)^{+} = 385.
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Etapa
5
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Aplicando el procedimiento de la etapa 5 del
ejemplo 1 se obtiene la
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina
en forma de sal clorhidrato: EM (M+H)^{+} = 320, p.f.
218,2-220,5ºC, [\alpha]= + 49º (metanol; c =
1).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento sintético del ejemplo 3 se
describe en el siguiente esquema H.
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Esquema
H
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade el bromuro de bencilo (1,443 g; 0,0087
moles) a una suspensión de
1-(5-bencenosulfonil-2-hidroxi-fenil)-etanona
(2,01 g; 0,0073 moles) y carbonato potásico (2,01 g; 0,015 moles) en
acetonitrilo (5,0 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 18
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la
mezcla con acetato de etilo, se filtra, se lava con agua y una
solución saturada de bicarbonato sódico, se seca (Na_{2}SO_{4})
y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo; 7:3), obteniéndose la
1-(5-bencenosulfonil-2-benciloxi-fenil)-etanona
en forma de sólido blanco (2,17 g; 81%). Se recristaliza una
muestra en éter de dietilo-hexano: p.f.
80,5-82,4ºC.
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Etapa
2
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Se calienta a reflujo durante 18 horas una
solución de la
1-(5-bencenosulfonil-2-benciloxi-fenil)-etanona
(2,16 g; 0,059 moles) y ácido
meta-cloroperoxibenzoico (3,98 g; 0,018 moles, máx.
del 77%) en cloroformo (20 ml). Después de enfriar a temperatura
ambiente se diluye la mezcla con cloroformo, se filtra, se lava con
agua y una solución saturada de bicarbonato sódico, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Se purifica el material
en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice
(hexano-acetato de etilo; 1:1), obteniéndose acetato
de
5-bencenosulfonil-2-benciloxifenilo
(2,1 g; 93%); p.f. 106,9-111,1ºC.
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Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade a 0°C una solución de hidróxido
potásico al 10% en agua (4 ml) a una solución del acetato de
5-bencenosulfonil-2-benciloxi-fenilo
(1,18 g; 0,0031 moles) en metanol (5 ml) y se agita la mezcla
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente
con vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con
ácido clorhídrico al 10% en agua, se lava con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío, obteniéndose el
5-bencenosulfonil-2-benciloxi-fenol
en forma de sólido blanco (0, 865 g; 82,4%). Se recristaliza una
muestra en éter de dietilo: EM (M-H)^{-} =
339; p.f. 144,5-147,8ºC.
Etapa
4
Siguiendo el procedimiento de la etapa 2 del
anterior ejemplo 1 se obtiene el
2-(S)-(5-bencenosulfonil-2-benciloximetil)-oxirano;
EM (M+H)^{+} = 397.
De manera similar se obtiene el
2-(R)-(5-bencenosul
fonil-2-benciloximetil)-oxirano;
EM (M+H)^{+} = 397.
Etapa
5
Se calienta a reflujo durante 30 min una mezcla
del
2-(S)-(5-bencenosulfonil-2-benciloximetil)-oxirano
(0,29 g; 0,73 mmoles), formiato potásico (0,307 g; 0,0036 moles) y
paladio al 10% sobre carbón (0, 002 g) en etanol (5 ml). Después de
enfriar a temperatura ambiente se diluye la mezcla con acetato de
etilo y se filtra a través de Celite. Se lava el líquido filtrado
con agua, una solución saturada de cloruro sódico, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra con vacío. Se purifica el
material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice
(eluyendo con hexano-acetato de etilo; 1:1, v/v), de
este modo se obtiene el
(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-il)-metanol
en forma de aceite que solidifica en reposo (0,155 g; 69%); EM
(M+H)^{+} = 307.
De manera similar se obtiene el
(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-il)-metanol.
Etapa
6
Aplicando el procedimiento de la etapa 4 del
ejemplo 1 se obtiene el metanosulfonato de
6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetilo;
EM (M+H)^{+} = 385.
De manera similar se obtiene el metanosulfonato
de
6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetilo.
Etapa
7
Aplicando el procedimiento de la etapa 5 del
ejemplo 1 se obtiene la
(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina
en forma de sal clorhidrato; EM (M+H)^{+} = 320, p.f.
218,2-220,5ºC, [\alpha]= +45º (metanol; c =
1).
Aplicando el mismo procedimiento se obtiene la
sal clorhidrato de la
(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-(S)-il-metil)-metilo
amina; EM (M+H)^{+} = 320, p.f.
209,0-212,0ºC, [\alpha]= -44º (metanol; c =
0,5).
\vskip1.000000\baselineskip
Los preparados farmacéuticos para la
administración por diversas vías se formulan del modo indicado en
las tablas. El término "ingrediente activo" o "principio
activo" empleado en las tablas significa uno o varios compuestos
de la fórmula I.
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Composición para la
administración
oral
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Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale
aproximadamente la dosis diaria total.
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\vskip1.000000\baselineskip
Composición para la
administración
oral
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Se combinan los ingredientes y se granulan
utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se
seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen
unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
\newpage
Composición para la
administración
oral
Se mezclan los ingredientes para formar una
solución destinada a la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
parenteral
Se disuelve el principio activo en una porción
del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la
solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo
el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de
membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de
supositorio
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan
sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con
capacidad para un peso total de 2,5 g.
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Formulación
tópica
Se combinan todos los ingredientes, excepto el
agua, y se calientan con agitación a unos 60°C. Se añade una
cantidad de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los
ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua
para completar 100 g.
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Se preparan diversas suspensiones acuosas que
contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio
activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones
contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa,
etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante
una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100
microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de
dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada
4-12 horas.
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Este ejemplo ilustra los estudios de fijación de
radioligando "in vitro" del compuesto de la fórmula
I.
La actividad de fijación de compuestos de esta
invención "in vitro" se determina del modo siguiente. Se
efectúan por duplicado determinaciones de afinidad de ligando
5-HT_{6} mediante la fijación en competencia de
LSD-[H^{3}] en membranas celulares derivadas de células HEK293 que
expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{6} humano. Se efectúan por duplicado
determinaciones de afinidad de ligando 5-HT2A
mediante la fijación en competencia de cetanserina-[H^{3}]
(3-(2-(4-(4-fluorbenzoil)piperidino)etil)-2,4-(1H,3H)-quinazolinadiona)
en membranas celulares derivadas de células CHO-K1
que expresan de modo estable el receptor recombinante
5-HT_{2A }humano. Las membranas se preparan a
partir de las líneas celulares HEK293 con arreglo al método descrito
por Monsma y col., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp.
320-327, 1993 y a partir de las líneas celulares
CHO-K1 por el método descrito por Bonhaus y col.,
Br. J. Pharmacol. Jun. 115 (4), 622-8,
1995.
Para la estimación de la afinidad del receptor
5-HT_{6}, todas las determinaciones se hacen en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Para la estimación de la
afinidad del receptor 5-HT_{2A}, todas las
determinaciones se hacen en un tampón de ensayo que contiene 50 mM
Tris-HCl, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de
CaCl_{2}, pH 7,4 a 32ºC, en un volumen de reacción de 250
microlitros.
Se incuban los tubos de ensayo que contienen
LSD-[H^{3}] o cetanserina-[H^{3}] (5 nM), ligando competidor,
y la membrana en un baño de agua en agitación durante 75 min. a 37ºC
(para el 5-HT_{6}) o durante 60 min. a 32ºC (para
el 5-HT_{2A}), se filtran sobre placas Packard
GF-B (pre-impregnadas con un 0,3% de
PEI) empleando un recolector celular Packard de 96 hoyos y se lavan
3 veces en 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se
determina el LSD-[H^{3}] o la cetanserina-[H^{3}] fijados
mediante recuento radiactivo por minuto, empleando un aparato
Packard TopCount.
Se cuantifica el desplazamiento del LSD-[H3] o
la cetanserina-[H^{3}] de los sitios de fijación ajustando los
datos de concentración-fijación a una ecuación
lógica de 4 parámetros:
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración de radioligando competidor e
IC_{50} es la concentración de radioligando que provoca una
fijación específica semi-máxima de radioligando. El
intervalo o ventana de fijación específica es la diferencia entre
la Bmax y los parámetros
basales.
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se
ensayan los compuestos de la fórmula I y se constata que son
antagonistas del 5-HT_{6} y/o del
5-HT_{2A}. Por ejemplo, el compuesto
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina
presenta un pKi de aproximadamente 9,78 para el receptor
5-HT6 y la
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-(S)-ilmetil]-metil-amina
presenta un pKi de aproximadamente 7,74 para el receptor
5-HT2A.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades de intensificación cognitiva de
los compuestos de la invención se ponen a prueba en un modelo
cognitivo animal: el modelo del trabajo de reconocimiento de
objetos. Se utilizan para ello ratas Wistar macho de 4 meses de
edad (Charles River, Holanda). Se preparan los compuestos a diario,
se disuelven en solución salina fisiológica y se ensayan en tres
dosis. La administración se ejecuta siempre por vía i.p. (volumen
inyectado: 1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Pasados 30 minutos de la
inyección del compuesto se inyecta el bromhidrato de escopolamina.
Se forman dos grupos de ensayo iguales con 24 ratas y se ensayan a
cargo de dos personas experimentadoras. El orden de ensayo de las
dosis se determina de modo aleatorio. Los ensayos se efectúan
empleando un doble protocolo en blanco. Se tratan todas las ratas
una vez con cada una de las dosis previstas. El ensayo de
reconocimiento de un objeto se realiza con arreglo al método
propuesto por Ennaceur, A., Delacour, J., A new onetrial test for
neurobiological studies of memory in rats. 1: Datos de conducta,
Behav. Brain Res. 31, 47-59.
La presente invención se ha descrito con
referencia a las formas de ejecución específicas de la misma, los
expertos en la materia comprenderán fácilmente que se pueden
introducir diversos cambios y se pueden sustituir compuestos
equivalentes sin apartarse del alcance de la invención. Además, se
pueden introducir modificaciones para adaptar una situación,
material, composición de materias, procesos, etapa o etapas de
proceso particulares al alcance objetivo de la presente invención.
Dichas modificaciones están contempladas dentro del alcance de las
reivindicaciones anexas.
Claims (30)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o una farmacéuticamente aceptable
del
mismo,
en la
que:
m es un número de 0 a 3;
n es un número de 1 a 3;
p es un número de 0 a 3;
Ar es arilo opcionalmente sustituido con uno a
cuatro substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo);
o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro
sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino,
mono-alquiloamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno,
alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COO
(donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CON-R^{a}R^{b}
(donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{a} y R^{b} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo); X es -O-, -S- o
-NR^{a}- donde R^{a} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilocarbonilo
C_{1-6} o alquilosulfonyl
C_{1-6};
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1}-_{6})-alquilo
C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-6};
o uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y el otro es (alquil
C_{1-6})-carbonilo, cicloalquilo
C_{3-8}, aril-alquilo
C_{1-6} o un heteroarilo o heterociclilo de cinco
o seis eslabones que contiene uno o dos átomos de nitrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de tres a
siete eslabones que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
elegido entre N, O y S;
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto guanidinilo,
un resto amidinilo, un resto carbamilo o un resto urea;
cada R^{3} con independencia de su aparición
es alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6} o (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6};
o dos de R^{3} junto con los átomos a los que
están unidos pueden formar un anillo carbocíclico
C_{4-6};
o uno de R^{3} junto con uno de R^{1} y
R^{2} y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo
de cinco o seis eslabones;
R^{4} y R^{5} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o uno de R^{4} y R^{5} junto con uno de
R^{1} y R^{2} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones;
o R^{4} y R^{5} juntos pueden formar
=NR^{f}, en el que R^{f} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
cada R^{6} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6},
ciano, -SO_{2}R^{b}, -C(=O) -NR^{c}R^{d}, -SR^{c},
-C(=O)-R^{c}, en los que cada uno de R^{b},
R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es -O-.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 0.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que n es 1 ó 2.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres,
cuatro, cinco o seis eslabones.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro
substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o
fenilalquilo).
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que p es 0.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es de la fórmula II:
en la que m, n, p, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la reivindicación
1.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que n es 1.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que m es 0.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que p es 0.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro
substituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino,
di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiloalquilo, fenilo o fenilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, fenilo o
fenilalquilo).
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es de la fórmula III:
\newpage
en la
que:
n es 1 ó 2;
q es un número de 0 a 4;
cada R^{7} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6},
ciano, -SO_{2}R^{b}, -C(=O)-NR^{c}R^{d},
-SR^{c}, -C(=O)-R^{c}, en los que cada uno de
R^{b}, R^{c} y R^{d} con independencia entre sí es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; y m, p, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que q es 0.
18. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que q es 1 y R es halógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que dicho compuesto es de la fórmula IV:
en la que n, p, q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en la reivindicación
16.
20. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que dicho compuesto es de la fórmula V:
en la que n, p, q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en la reivindicación
16.
21. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que dicho compuesto es de la fórmula VI:
en la que n, q, R^{1}, R^{2} y
R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación
16.
22. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que dicho compuesto es de la fórmula VII:
23. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que dicho compuesto es de la fórmula VIIIa o de la fórmula
VIIIb:
24. El compuesto de la reivindicación 21, en el
que dicho compuesto es de la fórmula VIIIa o de la fórmula IX:
en la que q, R^{1}, R^{2} y
R^{7} tienen los significados definidos en la reivindicación
21.
25. El compuesto de la reivindicación 23, en el
que:
q es 0 ó 1;
R^{7} es halógeno; y
uno de R^{1 y} R^{2} es alquilo
C_{1-6} y el otro es hidrógeno.
26. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que dicho compuesto se elige entre:
(+-)-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetil)-metil-amina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-metil-amina;
(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetil)-metil-amina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metil-amina;
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-ilmetil]-metil-amina;
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil]-metil-amina;
C-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(S)-il]-metilamina;
1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-(R)-ilmetil)-pirrolidina;
bencil-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-ilmetil]-amina;
metil-[7-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-amina;
etil-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dio-xin-2-ilmetil]-amina;
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-dimetil-amina;
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-isopropil-amina;
1-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-azetidina;
[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-amina;
4-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-morfolina;
1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-azetidina;
1-[7-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-aziridina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-bencil-amina;
C-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-dimetil-amina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isopropil-amina;
1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-aziridina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-amina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-etil-amina;
metil-[7-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-amina;
metil-[7-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil]-amina;
1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-piperazina;
N-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-guanidina;
7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2,2'-espiro-3-pirrolidina;
N-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N-metil-hidroxilamina;
1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-1H-imidazol;
N-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-acetamida;
2-(3-metilaminometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-benzonitrilo;
1-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol;
3-(3-metilaminometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-benzonitrilo;
(7-bencenosulfonil-2-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina;
(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-urea;
[2-(6-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]-metil-amina;
y
[2-(7-bencenosulfonil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etil]-metil-amina.
27. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 mezclado
con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
28. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 27 para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de un estado patológico del sistema
nervioso central en un sujeto.
29. El uso de la reivindicación 28, en el que el
estado patológico se elige entre psicosis, esquizofrenia,
depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de la
memoria, trastorno por déficit de atención, la enfermedad de
Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de
Alzheimer, los trastornos de ingestión de comida y la enfermedad de
Huntington.
30. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 26 para la fabricación de un medicamento
destinado a tratar un trastorno dele tracto gastrointestinal en un
sujeto.
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