KR20070009664A - 5-ｈｔ6 수용체, 5-ｈｔ2ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산 - Google Patents

5-ｈｔ6 수용체, 5-ｈｔ2ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산 Download PDF

Info

Publication number
KR20070009664A
KR20070009664A KR1020067023073A KR20067023073A KR20070009664A KR 20070009664 A KR20070009664 A KR 20070009664A KR 1020067023073 A KR1020067023073 A KR 1020067023073A KR 20067023073 A KR20067023073 A KR 20067023073A KR 20070009664 A KR20070009664 A KR 20070009664A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
dihydro
benzo
benzenesulfonyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020067023073A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100823805B1 (ko
Inventor
제이콥 버거
슈 하이 자오
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070009664A publication Critical patent/KR20070009664A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100823805B1 publication Critical patent/KR100823805B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 뿐만 아니라 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 섭식 장애, 헌팅톤병 및 위장관 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006080596165-PCT00067
상기 식에서,
m, n, p, Ar, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

5-ＨＴ6 수용체, 5-ＨＴ2Ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에 유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산{ARYLSULFONYL BENZODIOXANES USEFUL FOR MODULATING THE 5-HT6 RECEPTOR, THE 5-HT2A RECEPTOR OR BOTH}
본 발명은 치환된 벤조다이옥산 및 벤즈옥사진 화합물, 이들을 함유하는 약학 조성물, 약제의 제조를 위한 그의 용도 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립트아민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 지칭되는 다수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서의 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 기준으로, 5-HT6 수용체는 중추 신경계 질환의 병리학 및 치료에 있어 특정 역할을 할 수 있다고 하였다. 특히, 5-HT2 선택성 및 5-HT6 선택성 리간드는 특정 CNS 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울병, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어, 식욕부진, 대식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 상기 화합물은 또한 특정 위장관(GI) 장애, 예를 들면, 기능성 장 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다(예를 들면, 문헌 [B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 1403-1412, 1994; D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 320-327, 1993; A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 11, 1-5, 1995; and A.J. Seight et al., Serotonin ID Research Alert, 2(3), 115-118, 1997]을 참조하시오).
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 밝혀졌지만, 5-HT6 수용체, 5-HT2A 수용체 또는 둘다를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 계속 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112006080596165-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 3이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S- 또는 -NRa-이고, 이때 Ra는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐 또는 C1-6 알킬설포닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 하이드록시-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성할 수 있으며;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이거나; 또는
2개의 R3은 그들이 결합된 원자와 함께 C4-6 탄소환 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R3 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R4 및 R5 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 함께 =NRf를 형성할 수 있고, 이때 Rf는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 시아노, -SO2Rb, -C(=O)-NRcRd, -SRc, -C(=O)-Rc이고, 이때 Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 특정 태양에서, 하기 화학식 1c의 화합물을 하기 화학식 g의 아민과 반응시켜 하기 화학식 1d의 화합물을 생성하는 것을 포함할 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00002
R1R2NH
Figure 112006080596165-PCT00003
상기 식에서,
n, p, Ar, R1, R2, R3 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 전술한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 및 전술한 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 전술한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 치환된 퀴놀리논 화합물, 관련된 조성물, 치료제로서의 사용 방법, 및 그의 제조방법을 제공한다. 특정 태양에서, 본 발명은 피페라지닐-치환된 퀴놀리논 화합물 및 관련된 약학 조성물, 및 중추신경계(CNS) 질환 및 위장관 질환의 치료에 있어 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본원에 인용된 모든 특허 및 문헌은 본원에 그대로 참고로 인용된다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용 된 하기의 용어는 하기에 나타낸 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나의" 및 "그"는 달리 명확히 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함함을 주지해야 한다.
"작용물질"은 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증대시키는 화합물을 말한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자로 된 알킬기 또는 잔기, 즉, C1-C6 알킬을 말한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 뷰테닐렌, 펜테닐렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같 은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다. 예시적인 알콕시알킬기로는, 예로서, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 등이 포함된다.
"알킬카보닐"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 옥소이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 -SO2-이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐알킬"은 화학식 -Ra-SO2-Rb의 잔기를 의미하며, 이때 Ra는 알킬이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알킬설포닐알킬로는, 예로서, 3-메탄설포닐프로필, 2-메탄설포닐에틸, 2-메탄설포닐프로필 등이 포함된다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 이때 R'는 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"로는 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등이 포함된다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 생성할 수 있다. "알킬아미노알킬"로는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로 필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다. "다이알킬아미노알킬"로는 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.
"아미디닐"은 화학식
Figure 112006080596165-PCT00004
또는
Figure 112006080596165-PCT00005
의 기를 의미하며, 이때 R은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬이다.
"아미디닐알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의된 바와 같은 아미디닐이고, R은 알킬렌이다.
"아미도"는 기 -C(O)-NRR'를 의미하며, 이때 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"길항물질"은 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 말한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 그의 부분 수소화된 유도체를 포함하여, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"아릴옥시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 아릴 잔기이다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 알킬렌기이고 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다)를 의미하며; 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아르알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 아르알킬 잔기이다.
"카바밀"은 화학식
Figure 112006080596165-PCT00006
의 기를 의미하며, 이때 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 나이트릴이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이때 각각의 치환체는 독립적으로, 달리 언급하지 않는 한, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아 미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "구아니디닐"은 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112006080596165-PCT00007
상기 식에서,
R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자를 거치는 것으로 이해되며, 여기서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이 알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 가지며 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재할 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 그의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하여, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기이다.
"헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb를 의미하며, 이때 Ra는 알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기이다.
"헤테로아르알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아르알킬 잔기이다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 같거나 다른 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등이 포함된다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 부분집합을 말하며, 특히 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환되지만, 단, 동일한 탄소원자는 하나보다 많은 하이드록시기를 갖지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 말한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로환"은 1, 2, 또는 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하고, 1 내지 3개의 고리로 이루어지는 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로환 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로환 잔기의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로환알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로환이고, R은 알킬렌이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이미다졸리닐"은 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112006080596165-PCT00008
상기에서, R'는 수소 또는 알킬이다. 이미다졸리닐기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"이미다졸리닐알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의된 바와 같은 이미다졸리닐이고, R은 알킬렌이다.
"이미다졸리닐아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하며, 이때 R"는 본원에 정의된 바와 같은 이미다졸리닐이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "이미다졸리닐아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"피리미디닐아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하며, 이때 R"는 피리미디닐(바람직하게는 피리미딘-2-일)이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "피리미디닐아미노알킬"의 피리미디닐 잔기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, "피리미디닐아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"테트라하이드로피리미디닐"은 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 바람직하게는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 의미하며, 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "테트라하이드로피리미디닐"로는 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일이 포함된다.
"테트라하이드로피리미디닐아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하며, 이때 R"는 테트라하이드로피리미디닐이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "테트라하이드로피리미디닐아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"유레아"는 화학식
Figure 112006080596165-PCT00009
의 기를 의미하며, 이때 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"유레아알킬"은 기 R-R'를 의미하며, 이때 R'는 유레아이고 R은 알킬렌이다.
"치환되거나 치환되지 않는"이란, "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로환"과 함께 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로환을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들면, 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등으로 치환되거나 치환되지 않은, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 티에닐옥시 및 다이할로포스피노일옥시가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며 그 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련되어 기술되는 반응 조건하에서 불활성인 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥 산, 피리딘 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며 동물 및 인간 약제 용도로도 허용됨을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 생성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 생성된 산부가염; 또는 모화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 생성되는 염이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말 레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 주지해야 한다.
용어 "전구약물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 전구약물이 포유동물 대상에 투여될 대 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 말한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 변형기가 생체내에서 분해되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 변형시켜 제조한다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들면, N,N-다이메틸아미노카보닐), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논, 화학식 I 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다(문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs", p 1-92, Elesevier, New York-Oxford, 1985] 등 참조).
"보호기"는 그의 합성 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 또다른 비보호 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소원자를 차단하는 보호기에 의존한 다. 예를 들면, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 합성 절차중의 바람직하지 않는 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 기를 말한다. 예시적인 질소 보호기로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-뷰톡시카보닐(BOC) 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 전문가는 보다 용이한 제거 및 후속 반응을 견디는 능력에 따라 기를 선택하는 방법을 인지할 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 생성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 생성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로 그 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 결합함으로써 생성되며, 상기 결합은 하나 이상의 수화물을 생성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 설치류를 포함한 연구용 동물, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 조류 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타내지 않은 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진행을 저지하는 것, 또는 (iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
화학 반응에 대해 언급될 때, 용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하기에 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 부가 또는 혼합함을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가되는 두 시약의 혼합으로부터 바로 생성되지 않을 수도 있음을, 즉 결국 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 혼합물중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 인지해야 한다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 이용하여 제조되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자상에 나타낸 임의의 개방된 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 본 발명의 벤조다이옥산, 벤즈옥사진 및 벤조티아진 화합물의 위치의 번호는 하기 식에 따라 매겨진다:
Figure 112006080596165-PCT00010
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006080596165-PCT00011
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 3이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S- 또는 -NRa-이고, 이때 Ra는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐 또는 C1-6 알킬설포닐이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 하이드록시-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성할 수 있으며;
R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이거나; 또는
2개의 R3은 그들이 결합된 원자와 함께 C4-6 탄소환 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R3 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R4 및 R5 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 함께 =NRf를 형성할 수 있고, 이때 Rf는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 시아노, -SO2Rb, -C(=O)-NRcRd, -SRc, -C(=O)-Rc이고, 이때 Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성체 뿐 아니라 생성될 수 있는 이성체의 다양한 혼합물도 포함함을 주지해야 한다. 더욱, 본 발명의 범위는 또한 본 발명 화합물의 용매화물, 염 및 전구약물도 포함한다.
화학식 I의 많은 태양에서, X는 -O-이다.
본 발명의 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112006080596165-PCT00012
상기 식에서,
m, n, p, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, m은 0이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1 또는 2이다. 바람직하게, n은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R4 및 R5는 함께 =NRf를 형성하며, 이때 Rf는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R4 및 R5 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 4-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소 와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, m은 1이고, R3은 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, m은 1이고, R1 및 R2 중 하나는 R3 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기 또는 유레아기를 형성한다. 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 바람직하게는 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다. 바람직한 헤테로아릴로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미딜이 포함된다. 바람직한 헤테로환로는 이미다졸리닐 및 테트라하이드로피리미디닐이 포함된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 아세틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C3-8 사이클로알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 아릴-C1-6 알킬이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 벤질이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1 및 R2 중 하나는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
본 발명의 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112006080596165-PCT00013
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
q는 0 내지 4이고;
R7은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 시아노, -SO2Rb, -C(=O)-NRcRd, -SRc, -C(=O)-Rc이고, 이때 Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
m, p, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 특정 태양에서, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 III의 특정 태양에서, m은 0이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1 또는 2이다. 바람직하게, n은 1이다.
화학식 III의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R4 및 R5는 함께 =NRf를 형성하며, 이때 Rf는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R4 및 R5 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 4-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 6-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, m은 1이고, R3은 알킬이다.
화학식 III의 특정 태양에서, m은 1이고, R1 및 R2 중 하나는 R3 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기 또는 유레아기를 형성한다. 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 바람직하게는 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬 카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다. 바람직한 헤테로아릴로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미딜이 포함된다. 바람직한 헤테로환로는 이미다졸리닐 및 테트라하이드로피리미디닐이 포함된다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 아세틸이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C3-8 사이클로알킬이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또 는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 아릴-C1-6 알킬이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 벤질이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, m은 0이고, p는 0이고, R4 및 R5는 수소이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
화학식 III의 화합물은, 특정 태양에서, 보다 특히, 하기 화학식 IV의 화합물일 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00014
상기 식에서,
n, p, q, R1, R2, R3, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물은, 특정 태양에서, 보다 특히, 하기 화학식 V의 화합물일 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00015
상기 식에서,
n, p, q, R1, R2, R3, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1 또는 2이다. 바람직하게, n은 1이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 4-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 6-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기 또는 유레아기를 형 성한다. 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 바람직하게는 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다. 바람직한 헤테로아릴로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미딜이 포함된다. 바람직한 헤테로환로는 이미다졸리닐 및 테트라하이드로피리미디닐이 포함된다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 아세틸이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C3-8 사이클로알킬이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 아릴-C1-6 알킬이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 벤질이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R3 중 하나는 C1-6 알킬이고 다른 하나는 수소이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R3은 둘다 수소이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R3은 둘다 C1-6 알킬이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R3은 둘다 그들이 결합된 원자와 함께 C4-6 탄소환 고리를 형성한다.
화학식 V의 특정 태양에서, R3은 C1-6 알킬이다.
화학식 V의 특정 태양에서, R3은 수소이다.
화학식 V의 특정 태양에서, R3은 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 바람직하게, 상기 태양에서, R3은 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5-원 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은, 특정 태양에서, 하기 화학식 VI의 화합물일 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00016
상기 식에서,
n, q, R1, R2 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은, 특정 태양에서, 하기 화학식 VII의 화합물일 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00017
상기 식에서,
n, q, R1, R2 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1 또는 2이다. 바람직하게, n은 1이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다. 바람 직하게, 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 4-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 6-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기 또는 유레아기를 형성한다. 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 바람직하게는 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다. 바람직한 헤테로아릴로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미 딜이 포함된다. 바람직한 헤테로환로는 이미다졸리닐 및 테트라하이드로피리미디닐이 포함된다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 아세틸이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C3-8 사이클로알킬이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 아릴-C1-6 알킬이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 벤질이다.
화학식 VI 또는 화학식 VII의 특정 태양에서, n은 1이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하 나는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
본 발명의 화합물은, 특정 태양에서, 하기 화학식 VIII의 화합물일 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00018
상기 식에서,
q, R1, R2 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은, 특정 태양에서, 하기 화학식 IX의 화합물일 수 있다:
Figure 112006080596165-PCT00019
상기 식에서,
q, R1, R2 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 4-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 6-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기 또는 유레아기를 형성한다. 상기 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 바람직하게는 구아니디닐기를 형성한다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이다. 바람직한 헤테로아릴로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 피리미딜이 포함된다. 바람직한 헤테로환로는 이미다졸리닐 및 테트라하이드로피리미디닐이 포함된다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 아세틸이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, n은 1이고, p는 0이고, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C3-8 사이클로알킬이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 아릴-C1-6 알킬이다. 바람직하게, 상기 태양에서, R1은 수소이고, R2는 벤질이다.
화학식 VIII 또는 화학식 IX의 특정 태양에서, q는 0 내지 2이고, R7은 C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노이고, R1 및 R2 중 하나는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 하이드록시이다.
화학식 VIII의 특정 태양에서, q는 0 또는 1이고, R7은 할로이고, R1 및 R2 중 하나는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 수소이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 또는 R7 중 어느 것이라도 알킬이거나 또는 알킬 잔기 를 함유하는 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉, C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타낸 융점은 달리 언급하지 않는 한 상응하는 하이드로클로라이드 염을 나타낸다.
Figure 112006080596165-PCT00020
Figure 112006080596165-PCT00021
Figure 112006080596165-PCT00022
Figure 112006080596165-PCT00023
Figure 112006080596165-PCT00024
Figure 112006080596165-PCT00025
Figure 112006080596165-PCT00026
본 발명의 화합물은 하기에 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 나타낸 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 다음과 같은 참조문헌에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다: 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-15, 1991], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5, 1989] 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]. 하기의 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단을 이용하여 특성화할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃ 범위의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20 ℃에서 수행한다.
하기의 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용할 수 있는 한가지 합성 절차를 예시한 것으로, 이때 n, X, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006080596165-PCT00027
반응식 A의 단계 1에서는, 아릴설포닐 화합물(a)을 알루미늄 트라이클로라이드와 같은 루이스산의 존재하에 아세틸 클로라이드 또는 유사 아실 할라이드로 처리하여 아실 아릴설포닐 화합물(b)을 제공한다. 상기 언급한 바와 같이, X는 O, S 또는 NRa일 수 있으므로, 아릴설포닐 화합물(a)은 페놀, 티오페놀 또는 아닐린 화합물일 수 있다. X가 NRa이고 Ra가 수소인 태양에서는, 통상적인 아민 보호기 기술을 이용할 수 있다. 아릴설포닐 화합물(a)은 아릴설포닐 할라이드 또는 헤테로아릴설포닐 할라이드를 적절히 보호된 페놀(이때, X는 O이다), 티오페놀(이때, X는 S이다) 또는 아닐린(이때, X는 NRa이다)과 반응시킨 후 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기와 같이 아릴설포닐 화합물(a)을 제조하는 한 방법은 성-은(Sung-Eun) 등의 EP 0 514 935 B1 호에 기술되어 있다.
단계 2에서, 아실 아릴설포닐 화합물(b)을 할로메틸 옥시레인(c)과 같은 할로알킬 사이클릭 옥사이드와 알킬화 반응시켜 아릴설포닐 메틸록시레인 에터 화합물(d)을 수득한다. 상기 반응은 극성 용매 조건하에서 약염기의 존재하에 수행할 수 있다.
단계 3에서, 화합물(d)을 메타-클로로 과벤조산(MCPBA)와 같은 과산 또는 다른 과산으로 처리하여 베이어-빌라거(Bayer-Villager) 산화를 수행하여 아릴 설포닐 아세테이트 중간체(도시하지 않음)를 생성하고, 이것을 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 환화를 수행하고 알콜 화합물(e)을 수득한다. 화합물(e)은 X가 O인 벤조다이옥산, X가 S인 벤조티아진, 또는 X가 NRa인 벤즈옥사진일 수 있다.
단계 4에서, 알콜(e)을 메탄 설포닐 클로라이드로 처리하여 메실레이트 화합물(f)을 생성한다. 단계 5의 반응은 극성 비양자성 용매 조건하에서 트라이알킬아민 촉매의 존재하에 달성할 수 있다.
단계 5에서, 메실레이트 화합물(f)을 아민(g)과 반응시켜 화합물(h)을 수득한다. 상기 반응은 극성 양자성 용매 조건하에서 가열하에 수행할 수 있다. 화합물(h)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A의 절차는 아릴설포닐기 및 아미노알킬기가 중심 벤조다이옥산(또는 벤즈옥사진 또는 벤조티아진) 고리 시스템에 대해 "메타" 관계로 위치한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 즉, 아릴설포닐기가 중심 고리 시스템의 7-위치에 위치 하고, 아미노알킬기가 2-위치에 위치한다. 상기 언급했듯이, 화합물(h)은 상기 절차에 의해 제조될 때, 고리 시스템의 2-위치에서 입체화학에 대해 거울상이성체적으로 순수할 수 있다.
반응식 A의 절차에는 많은 변형이 가능하다. 예를 들면, 단계 5에서 아민(g)은 R1 및 R2가 고리를 형성하는 사이클릭 아민일 수 있다. 아민(g) 대신 시아네이트를 사용하여 메실레이트(f)와 반응시켜, 시아노기의 환원 및 필수적인 알킬화 후에, n이 2인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 다른 변형 방법도 자체로 당해 분야에 숙련된 자에게 인지될 것이다.
상기 반응식 A의 절차는 할로메틸 옥시레인(c)에 대해 동일한 입체화학을 갖는 화합물(h)을 제공한다.
하기의 반응식 B는 출발 물질의 입체화학이 최종 생성물에서 유지되는, 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 또다른 합성 절차를 예시한다. 반응식 B에서, p, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006080596165-PCT00028
반응식 B의 단계 1에서는, 아릴설포닐페놀(i)을 다이옥솔란 토실레이트(j)와 반응시켜 에터 화합물(k)을 생성한다. 상기 반응은 극성 비양자성 용매 조건하에서 탄산칼륨 또는 유사한 약염기의 존재하에 수행할 수 있다.
에터 화합물(k)은 단계 2에서 가수분해되어 다이올 화합물(l)을 수득한다.
문헌 [S.L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 123, 12202-12206, 2001]의 절차를 이용하여, 상기 다이올(l)은 단계 3에서 환화되어 알콜 화합물(m)을 생성한다.
단계 4에서, 알콜 화합물(m)은 상응하는 메실레이트(n)로 전환시키고, 상기 메실레이트는 차례로 단계 5에서 상기 반응식 A에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 아민(g)과 반응시켜, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 아미노알킬 벤조다이 옥산 화합물(o)을 수득한다.
하기의 반응식 C는 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 또다른 합성 절차를 예시하며, 여기서, p, Ar, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006080596165-PCT00029
반응식 B의 단계 1에서는, 아릴설포닐 화합물(b)을 벤질 브로마이드로 알킬화시켜 벤질 에터 화합물(p)을 수득한다. 상기에서 지적했듯이, X가 NRa인 태양에서는, 본 단계 및 다른 단계에서 적절한 아민 보호기 기술을 이용할 수 있다.
단계 2에서, 화합물(p)을 반응식 A의 단계 3에 대해 기술한 방식으로 과산으로 처리하여 베이어-빌라거 산화를 수행하여 아세테이트 화합물(q)을 생성한다.
아세테이트 화합물(q)은 단계 3에서 염기-촉매화 가수분해에 적용하여 화합물(q)에서 아세테이트기를 제거하고 페놀 화합물(r)을 수득한다.
단계 4에서, 상기 반응식 A의 단계 2에 대해 기술한 방식으로 화합물(r)을 할로메틸 옥시레인(c)과 같은 할로알킬 사이클릭 옥사이드로 알킬화시켜 메틸옥시레인 에터(s)를 수득한다.
단계 5에서, 화합물(s)을 탈벤질화시킴으로써 환화를 수행하여 페놀 중간체(도시하지 않음)를 형성한 후, 이것을 환화시켜 알콜 화합물(t)을 수득한다. 화합물(t)은 X가 O인 벤조다이옥산, X가 S인 벤조잔티안, 또는 X가 NRa인 벤즈옥사진일 수 있다. 상기 반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 단계 5의 환화 반응은 할로메틸 옥시레인(c)과 관련된 입체화학(도시하지 않음)을 유지하여, 고리 시스템 화합물(t)의 2-위치에 대해 거울상이성체적으로 순수한 생성물이 제공된다.
단계 6에서, 반응식 A의 단계 5에 대해 전술한 방식으로 알콜 화합물(t)을 메탄 설포닐 클로라이드와 반응시켜 메실레이트 화합물(u)을 생성한다.
반응식 B의 단계 7에서, 메실레이트 화합물(u)을 상기 반응식 A의 단계 5에 대해 기술한 방식으로 아민(g)과 반응시켜 화합물(v)를 수득한다. 화합물(v)은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이며, 상기에서 관련된 바와 같이 고리 시스템의 2-위치에서 입체화학에 대해 거울상이성체적으로 순수할 수 있다. 다르게는, 메실레이트 화합물(u)을 시아네이트와 반응시켜, 후속 환원 및 알킬화 후에, n이 2인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 C의 절차에는 많은 변형이 가능하며 그 자체로 당해 분야에 숙련된 자에게 인지될 것이다.
하기의 반응식 D는 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 또다른 합성 절차를 예시하며, 이때, p, Ar, X, R1, R2, R3 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다. 상기 반응식에서, Ar은 각 경우에 같거나 다를 수 있다.
Figure 112006080596165-PCT00030
반응식 D의 단계 1에서는, 아릴설포닐카테콜 화합물(w)을 다이토실레이트와 같은 다이아릴설포네이트(x)로 알킬화시켜 벤조다이옥산(y)을 수득한다. 벤조다이옥산(y)은 위치이성체의 혼합물일 수 있으며, 상기 혼합물은 상기 단계 또는 후속 단계에서 분리하거나, 또는 분리하지 않고 함께 사용할 수 있다. 단계 2에서, 벤조다이옥산(y)으로부터 보호기(P)를 제거하여 알콜(z)을 수득한다. 단계 3에서, 알콜 화합물(z)을 전술한 방식으로 메탄설포닐 클로라이드 또는 유사 알킬설포닐 할라이드와 반응시켜 상응하는 메실레이트(1a)로 전환시킨다. 메실레이트(1a)는 차례로 단계 4에서 상기 반응식 A에 대해 기술한 바와 동일한 방식으로 아민(g)과 반응시켜, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 아미노알킬 벤조다이옥산 화합물(1b)을 수득한다.
R1 및 R2가 수소인 본 발명의 화합물은 반응식 E에 제시된 바와 같이, 추가로 반응시켜 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미디닐, 구아니디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리닐아미노 및 다른 작용기를 수득할 수 있다.
Figure 112006080596165-PCT00031
반응식 E에서, 아릴설포닐 아민 화합물(1e)을 보호시키고, 환원 조건하에서 메틸화시킨 후 탈보호시켜 메틸아미노 화합물(1f)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(1f)은 또다른 알킬화(도시하지 않음)를 수행하여 상응하는 다이메틸아미노 또 는 다른 다이알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다.
화합물(1e)은 또한 극성 비양자성 용매 조건하에서 아민 촉매의 존재하에 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 유레아 화합물(1g)을 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물(1e)은 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 유레아 화합물(1h)을 수득할 수 있다. 또다른 대안으로서, 화합물(1e)을 2-메틸설파닐-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸로 처리하여 이미다졸리닐아미노 화합물(1i)을 수득할 수 있다. 또다른 대안으로, 화합물(1e)은 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터)와 반응시켜 아세트아미딘 화합물(1j)을 수득할 수 있다.
반응식 D의 절차에는 많은 변형이 가능하며, 그 자체로 당해 분야에 숙련된 자에게 인지될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 보다 구체적인 세부사항은 하기의 실시예 부분에서 설명한다.
본 발명의 화합물은 5-HT6, 5-HT2A 수용체 또는 둘다를 포함하여 5-HT 수용체에 대해 선택적 친화도를 가지며, 따라서 다음과 같은 특정 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다: 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인식 기억력의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어, 식욕부진, 대식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애. 상기 화합물은 또한 특정 위장관(GI) 장애, 예를 들면, 기능성 장 질환 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 약리학은 당해 분야에 인지된 절차에 의해 측정하였다. 방사성리간드 결합 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서 시험 화합물의 친화도를 측정하기 위한 시험관내 기술은 하기에 기술되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개개 이성체, 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료제 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대해 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향되는 적응증, 및 관련된 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 따라, 전형적으로 일일 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 일일 1 내지 100 ㎎, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 ㎎이다. 상기 질환을 치료하는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 과도한 실험없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용을 근거로 해당 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척수내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 제형을 포함한 약학 제형으로서, 또는 흡입에 의한 투여에 적당한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통상적인 일일 투여 방법을 이용하는 경구적인 것이며, 질병의 정도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 ㎎의 활성 성분, 또는 보다 광범위하게 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이 적당한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁 제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 활성 화합물을 제형화시켜 담체를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 활성성분이 담체와 함께 존재하는 캡슐을 제공함을 포함하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고형 제제가 포함된다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조 할 수 있다. 고형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사, 소부피 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 부형제, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피용 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아 카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여형의 경우, 이것은 적절하고 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강내 투여를 포함하여 호흡관에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 약 5 ㎛ 이하의 소 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 미세화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클 로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적당한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착제 고체 지지체에 결합된다. 문제의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절 한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 그의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에서 기술한다.
하기의 제조예 및 실시예는 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.
실시예 1
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민
실시예 1의 합성 절차는 하기 반응식 F에서 개략된다.
Figure 112006080596165-PCT00032
단계 1
1-(5-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐)-에탄온
Figure 112006080596165-PCT00033
단계 1에서 사용된 4-벤젠설포닐-페놀은, 성-은 등의 EP 0 514 935 B1 호에 기술된 절차에 따라, 아니솔을 AlCl3의 존재하에 벤젠설포닐 클로라이드로 처리하고, 생성된 화합물을 환류하에 아세트산 중에서 HBr로 처리하여 4-벤젠설포닐-페놀을 수득함으로써 제조하였다.
클로로아세틸 클로라이드(2.35 g, 0.030 몰)를 0 ℃에서 이황화탄소(50 ㎖) 중의 4-벤젠설포닐-페놀(2.34 g, 0.010 몰)의 용액에 가하였다. 주위 온도에서 10 분후에, 알루미늄 트라이클로라이드를 소량으로 가하였다. 반응물을 130 ℃에서 가열 환류시키고, 이황화탄소를 증류시킨 후, 반응물을 180 ℃에서 45 분간 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 10% 수성 HCl(25 ㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 고체 잔사를 실리카겔 상에서(헥산-에틸 아세테이트, 7:3) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐)-에탄온을 백색 고체(1.924 g, 70%)로 수득하였다. 샘플을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켰다: MS;(M)＋276, 융점 155.5-157.3 ℃.
유사하게, 1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-하이드록시-페닐]-에탄온을 제조하였다: 융점 164.5-165.1 ℃.
단계 2
1-(5-벤젠설포닐-2-(S)-옥시라닐메톡시-페닐)-에탄온
Figure 112006080596165-PCT00034
(R)-(-)-에피클로로하이드린(1.93 g, 0.021 몰)을 아세토나이트릴(5 ㎖) 중의 1-(5-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐)-에탄온(1.92 g, 0.007 몰) 및 탄산칼륨(1.44 g, 0.011 몰)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 7:3) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-벤젠설포닐-2-(S)-옥시라닐메톡시-페닐)-에탄온을 백색 고체(1.456 g, 63%)로 수득하였다. 샘플을 다이에틸 에터-헥산으로부터 재결정화시켰다: 융점 115.1-116.8 ℃. (R)-(-) 에피클로로하이드린을 (S)-(+) 에피클로로하이드린으로 대체하는 것을 제외하고 유사하게, 1-(5-벤젠설포닐-2-(R)-옥시라닐메톡시-페닐)-에탄온을 제조하였다. 융점 111.9-113.5 ℃. 1-(5-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐)-에탄온을 1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-하이드록시-페닐]-에탄온으로 대체하는 것을 제외하고 유사하게, 상기 절차에 의해 1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-(S)-옥시라닐메톡시-페닐]-에탄온을 수득하였다: 융점 112.7-114.9 ℃. 1-(5-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐)-에탄온을 1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-하이드록시-페닐]-에탄온으로 대체하고 (R)-(-) 에피클로로하이드린을 (S)-(+) 에피클로로하이드린으로 대체하여, 1-[5-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2-(R)-옥시라닐메톡시-페닐]-에탄온을 수득하였다: 융점 118.3-120.5 ℃.
단계 3
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일)-메탄올
Figure 112006080596165-PCT00035
클로로폼(20 ㎖) 중의 1-(5-벤젠설포닐-2-(S)-옥시라닐메톡시-페닐)-에탄 온(2.04 g, 0.059 몰) 및 메타-클로로퍼옥시벤조산(4.13 g, 0.018 몰, 최대 77%)의 용액을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 클로로폼으로 희석하고 여과하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 메탄올(5 ㎖)에 용해시킨 상기 조 잔사(0.85 g, 0.0024 몰)를 0 ℃에서 10% 수산화칼륨 수용액(4 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% 수성 염산에 이어 포화 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하여 (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(R)-일)-메탄올을 오일(1.44 g, 77%)로서 수득하였다: MS(M+H)＋307.
단계 4
메탄설폰산 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸 에스터
Figure 112006080596165-PCT00036
0 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.550 g, 0.0048 몰)를 다이클로로메탄(10 ㎖) 중의 (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(R)-일)-메탄올(0.73 g, 0.00238 몰) 및 트라이에틸 아민(0.48 g, 0.0048 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분간 교반한 다음, 다이클로로메탄(20 ㎖)으로 희석 하고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메탄설폰산 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(S)-일-메틸 에스터를 포말(0.67 g, 73%)로 수득하였다: MS(M+H)＋385.
단계 5
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민
Figure 112006080596165-PCT00037
메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 아민의 2M 용액 및 메탄설폰산 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(S)-일-메틸 에스터(0.87 g, 2.26 밀리몰)를 100 ℃에서 전자레인지에서 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조 물질을 실리카겔(다이클로로메탄-메탄올, 98:2(v/v)로 용출) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(R)-일메틸)-메틸-아민을 백색 고체(0.557 g, 77%)로 수득하고, 이것을 하이드로클로라이드염으로 전환시켰다: MS(M)＋319; 융점 240.0-243.6 ℃, [α]=+40.5°(메탄올; c=1).
유사하게, 다음을 제조하였다:
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(S)-일메틸)-메틸-아민 하이드로클로라이드염: MS(M)＋319; 융점 247.1-249.9 ℃, [α]=-40°(메탄올; c=1);
[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(R)-일메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드염: MS(M+H)＋338; 융점 245.8-246.4 ℃, [α]=+40°(메탄올; c=0.5); 및
[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(S)-일메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드염: MS(M+H)＋338; 융점 249.0-250.9 ℃, [α]=-40°(메탄올; c=0.5).
실시예 2
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민
실시예 2는 (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민을 제조하기 위한 대안적인 절차를 제공하며, 하기 반응식 G에 개략되어 있다.
Figure 112006080596165-PCT00038
단계 1
4-(S)-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페녹시메틸)-2,2-다이메틸-[3,3]다이옥솔란
Figure 112006080596165-PCT00039
톨루엔-4-(R)-설폰산 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일-메틸 에스터(0.99 g, 0.003 몰)를 아세토나이트릴(4 ㎖) 중의 4-벤젠설포닐-2-브로모-페놀(0.91 g, 0.003 몰, 실시예 1에서 기술한 바와 같은 성-은 등의 절차에 의해 제조) 및 탄산칼륨(0.88 g, 0.0006 몰)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 72 시간동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하 고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 다이에틸 에터-헥산으로부터 결정화에 의해 정제하여 4-(S)-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페녹시메틸)-2,2-다이메틸-[3,3]다이옥솔란을 백색 결정(1.41 g, 84%)으로 수득하였다. 융점 115.8-118.5 ℃. [α]=+20.2°(메탄올; c=1).
단계 2
3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페녹시)-프로판 1-2-(R)-다이올
Figure 112006080596165-PCT00040
아세톤(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 4-(S)-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페녹시메틸)-2,2-다이메틸-[3,3]다이옥솔란(1.07 g, 0.0025 몰) 및 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트(0.38 g, 0.0015 몰)의 용액을 12 시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 유성 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고 차가운 10% 수성 염산, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 잔사 (다이에틸 에터-헥산)을 재결정화시켜 3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페녹시)-프로판 1-2-(R)-다이올을 백색 결정으로 수득하였다. 융점 104.6-105.9 ℃.
단계 3
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일)-메탄올
Figure 112006080596165-PCT00041
톨루엔(1 ㎖) 중의 3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페녹시)-프로판 1-2-(R)-다이올(0.390 g, 0.001 몰), Pd(OAc)2(0.007 g, 0.00003 몰, 3 몰%), 라세미-2-(다이-t-뷰틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.012 g, 0.00003 몰, 3 몰%) 및 K3PO4(0.320 g, 0.0015 몰, 1.5 당량)의 현탁액을 아르곤 대기하에 80 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후 혼합물을 에틸 아세테이트(1 ㎖)로 희석하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 1:1(v/v)로 용출) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2(R)-일)-메탄올을 오일로 수득하고, 이것을 정치시키면 고형화되었다(0.160 g, 52%). 융점 112.0-113.5 ℃. [α]=+36.7°(CHCl3; c=1).
단계 4
메탄설폰산 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸 에스터
Figure 112006080596165-PCT00042
실시예 1의 단계 4의 절차를 이용하여, 메탄설폰산 7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸 에스터를 제조하였다: MS(M+H)＋385.
단계 5
(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민
Figure 112006080596165-PCT00043
실시예 1의 단계 5의 절차를 이용하여, (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸 아민을 하이드로클로라이드염으로 제조하였다: MS(M+H)＋320, 융점 218.2-220.5 ℃, [α]=+49°(메탄올; c=1).
실시예 3
(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸)-메틸-아민
실시예 3의 합성 절차는 하기 반응식 H에 개략되어 있다.
Figure 112006080596165-PCT00044
단계 1
1-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페닐)-에탄온
Figure 112006080596165-PCT00045
벤질 브로마이드(1.443 g, 0.0087 몰)를 아세토나이트릴(5.0 ㎖) 중의 1-(5-벤젠설포닐-2-하이드록시-페닐)-에탄온(2.01 g, 0.0073 몰) 및 탄산칼륨(2.01 g, 0.015 몰)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 7:3) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페닐)-에탄온을 백색 고체(2.17 g, 81%)로 수득하였다. 샘플을 다이에틸 에터-헥산으로부터 재결정화시켰다: 융점 80.5-82.4 ℃.
단계 2
아세트산 5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페닐 에스터
Figure 112006080596165-PCT00046
클로로폼(20 ㎖) 중의 1-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페닐)-에탄온(2.16 g, 0.059 몰) 및 메타-클로로퍼옥시벤조산(3.98 g, 0.018 몰, 최대 77%)의 용액을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 클로로폼으로 희석하고 여과하고 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아세트산 5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페닐 에스터(2.1 g, 93%)를 수득하였다: 융점 106.9-111.1 ℃.
단계 3
5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페놀
Figure 112006080596165-PCT00047
0 ℃에서 10% 수산화칼륨 수용액(4 ㎖)을 메탄올(5 ㎖) 중의 5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페닐 에스터(1.18 g, 0.0031 몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% 수성 염산으로 세척하고 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하여 5-벤젠설포닐-2-벤질옥시-페놀을 백색 고체(0.865 g, 82.4%)로 수득하였다. 샘플을 다이에틸 에터로부터 재결정화시켰다: MS(M-H)-339; 융점 144.5-147.8 ℃.
단계 4
2-(S)-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시메틸)-옥시레인
Figure 112006080596165-PCT00048
상기 실시예 1의 단계 2의 절차에 따라, 2-(S)-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시메틸)-옥시레인을 제조하였다: MS(M+H)＋397.
유사하게, 2-(R)-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시메틸)-옥시레인을 제조하였다: MS(M+H)＋397.
단계 5
(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-(R)-2-일)-메탄올
Figure 112006080596165-PCT00049
에탄올(5 ㎖) 중의 2-(S)-(5-벤젠설포닐-2-벤질옥시메틸)-옥시레인(0.29 g, 0.73 밀리몰), 칼륨 포메이트(0.307 g, 0.0036 몰) 및 목탄상 10% 팔라듐(0.002 g)의 혼합물을 30 분동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트, 1:1(v/v)로 용출) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일)-메탄올을 오일로 수득하고, 이것은 정치시 고형화되었다(0.155 g, 69%): MS(M+H)＋307.
유사하게, (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일)-메탄올을 제조하였다.
단계 6
메탄설폰산 6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸 에스터
Figure 112006080596165-PCT00050
실시예 1의 단계 4의 절차를 이용하여, 메탄설폰산 6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸 에스터를 제조하였다: MS(M+H)＋385.
유사하게, 메탄설폰산 6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸 에스터를 제조하였다.
단계 7
(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸 아민
Figure 112006080596165-PCT00051
실시예 1의 단계 5의 절차를 이용하여, (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸 아민을 하이드로클로라이드염으로 제조하였다: MS(M+H)＋320, 융점 218.2-220.5 ℃, [α]=+45°(메탄올; c=1).
동일한 절차에 따라, (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일-메틸)-메틸 아민 하이드로클로라이드염을 또한 제조하였다: MS(M+H)＋320, 융점 209.0-212.0 ℃, [α]=-44°(메탄올; c=0.5).
실시예 4
제형
다양한 경로로 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에 사용된 바와 같이 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006080596165-PCT00052
성분을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐에 분배하였다; 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근사하다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006080596165-PCT00053
성분을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물 함유)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112006080596165-PCT00054
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형
Figure 112006080596165-PCT00055
활성 성분을 일부의 주입용 물에 용해시켰다. 그 다음, 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 나머지 주입용 물로 용액을 중량까지 채우고 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 포장하였다.
좌약 제형
Figure 112006080596165-PCT00056
성분을 스팀 욕조상에서 함께 용융하고 혼합하고, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.
국소용 제형
Figure 112006080596165-PCT00057
물을 제외하고 모든 성분을 혼합하고 교반하면서 약 60 ℃로 가열하였다. 약 60 ℃에서 충분량의 물을 강하게 교반하면서 가하여 성분을 유화시킨 다음 물을 약 100 g이 되기에 충분량으로 가하였다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로 제조하였다. 제형은, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분을 함유하거나 함유하지 않는다. 염산을 가하여 pH를 조정할 수 있다. 코 스프레이 제형은 전형적으로 작동 당 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
실시예 5
방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I 화합물의 시험관내 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명 화합물의 시험관내 결합 활성은 다음과 같이 측정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]LSD의 결합을 경쟁시킴으로써 5-HT6 리간드 친화도를 이중으로 측정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]케탄세린(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디놀)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합을 경쟁시킴으로써 5-HT2A 리간드 친화도를 이중으로 측정하였다. 상기 막은, 문헌 [Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43, pp. 320-327, 1993]에 기술된 방법에 의해 HEK 293 세포주로부터, 및 문헌 [Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115(4):622-628, 1995]에 기술된 바와 같이 CHO-K1 세포주로부터 제조하였다.
5-HT6 수용체에서의 친화도 평가의 경우, 모든 측정은 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스콜브산을 250 ㎕의 반응 부피로 함유하는 분석용 완충액(37 ℃에서 pH 7.4)에서 수행하였다. 5-HT2A 수용체에서의 친화도 평가의 경우, 모든 측정은 50mM 트리스-HCl, 5mM 아스콜브산, 4mM CaCl2를 250 ㎕의 반응 부피로 함유하는 분석용 완충액(32 ℃에서 pH 7.4)에서 수행하였다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브 를 37 ℃에서 진탕 수조에서 75 분(5-HT6의 경우) 동안, 또는 32 ℃에서 60 분(5-HT2A의 경우)동안 배양하고, 패커드(Packard) 96 웰 세포 수집기를 이용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 침지시킴) 상으로 여과시키고 얼음 냉각시킨 50mM 트리스-HCl로 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 패커드 탑카운트(Packard Topcount)를 사용하여 분당 방사능 수로 측정하였다.
결합 부위로부터 [3H]LDS 또는 [3H]케탄세린의 전위는 다음의 4-파라미터 로지스틱 방정식에 농도-결합 데이터를 적합화시킴으로써 정량화하였다:
결합 = 기초값 + [(B최대-기초값)/(1+10-Hill(log[리간드]-logIC50))]
상기 식에서,
Hill은 힐(Hill) 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사성리간드의 농도이고,
IC50은 방사성리간드의 최대 특이 결합의 절반을 제공하는 방사성리간드의 농도이다.
특이 결합 창은 Bmax와 기초 파라미터 사이의 차이이다.
본 실시예의 절차를 이용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하였으며 선택적 5-HT6 길항물질, 선택적 5-HT2A 길항물질, 또는 둘다인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 화합물 (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아 민은 5-HT6 수용체에 대해 약 9.78의 pKi를 나타내었고, [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸]-메틸-아민은 5-HT2A 수용체에 대해 약 7.74의 pKi를 나타내었다.
실시예 6
인지력 향상
본 발명 화합물의 인지력-향상 특성은 동물 인지 모델: 대상 인식 과제 모델에서 나타날 수 있다. 4개월된 수컷 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 화합물은 매일 제조하였으며 생리 식염수에 용해하고 3개 용량으로 시험하였다. 투여는 항상 T1 60 분전에 복강내(주입 부피 1 ㎏)에 행하였다. 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주입 30 분 후에 주입하였다. 동일한 두 시험 군은 24 마리의 래트로 이루어졌으며 두가지 실험으로 시험하였다. 용량의 시험 순서는 무작위로 측정하였다. 실험은 이중 맹검 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 모든 래트를 각 용량 조건하에 1회 처리하였다. 대상 인식 시험은 문헌 [Ennaceur, A., Delacour, J., A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res., 31, 47-59, 1988]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명을 그 특정 태양과 관련하여 기술하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물로 대체될 수 있음을 주지해야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 진의 및 범위에 대해 특정 상황, 물질, 물질 조성물, 방법, 방법의 단계를 적합하게 하기 위해 많은 수정이 행해질 수 있다. 이러한 모든 수정은 본원에 첨부된 청구의 범위의 범주내에 포함되는 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112006080596165-PCT00058
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    n은 1 내지 3이고;
    p는 0 내지 3이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    X는 -O-, -S- 또는 -NRa-이고, 이때 Ra는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐 또는 C1-6 알킬설포닐이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 하이드록시-C1-6 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사 이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로환이거나; 또는
    R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성할 수 있으며;
    R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이거나; 또는
    2개의 R3은 그들이 결합된 원자와 함께 C4-6 탄소환 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R3 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R4 및 R5 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 =NRf를 형성할 수 있고, 이때 Rf는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 시아노, -SO2Rb, -C(=O)-NRcRd, -SRc, -C(=O)-Rc이고, 이때 Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 고리를 형성하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    p가 0인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006080596165-PCT00059
    상기 식에서,
    m, n, p, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    p가 0인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Ar이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006080596165-PCT00060
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    q는 0 내지 4이고;
    R7은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 시아노, -SO2Rb, -C(=O)-NRcRd, -SRc, -C(=O)-Rc이고, 이때 Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    m, p, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    q가 0인 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    q가 1이고, R7이 할로인 화합물.
  19. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112006080596165-PCT00061
    상기 식에서,
    n, p, q, R1, R2, R3, R6 및 R7은 제 16 항에서 정의한 바와 같다.
  20. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112006080596165-PCT00062
    상기 식에서,
    n, p, q, R1, R2, R3, R6 및 R7은 제 16 항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112006080596165-PCT00063
    상기 식에서,
    n, q, R1, R2 및 R7은 제 16 항에서 정의한 바와 같다.
  22. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식 VII의 화합물:
    화학식 VII
    Figure 112006080596165-PCT00064
    상기 식에서,
    n, q, R1, R2 및 R7은 제 16 항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제 21 항에 있어서,
    하기 화학식 VIII의 화합물:
    화학식 VIII
    Figure 112006080596165-PCT00065
  24. 제 21 항에 있어서,
    하기 화학식 IX의 화합물:
    화학식 IX
    Figure 112006080596165-PCT00066
    상기 식에서,
    q, R1, R2 및 R7은 제 21 항에서 정의한 바와 같다.
  25. 제 23 항에 있어서,
    q가 0 또는 1이고;
    R7이 할로이고;
    R1 및 R2 중 하나가 C1-6 알킬이고 다른 하나가 수소인 화합물.
  26. 제 9 항에 있어서,
    (+-)-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조 [1,4]다이옥신-2-일메틸)-메틸-아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸)-메틸-아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민;
    (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-메틸-아민;
    (6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸)-메틸-아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민;
    [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일메틸]-메틸-아민;
    [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸]-메틸-아민;
    C-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(S)-일]-메틸아민;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-(R)-일메틸)-피롤리딘;
    벤질-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아민;
    메틸-[7-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아민;
    에틸-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아민;
    [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-다이메틸-아민;
    [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아이소프로필-아민;
    1-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아제티딘;
    [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-(2-메톡시-에틸)-아민;
    4-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-모폴린;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-아제티딘;
    1-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아지리딘;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-벤질-아민;
    C-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-다이메틸-아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-아이소프로필-아민;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-아지리딘;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-(2-메톡시-에틸)-아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-에틸-아민;
    메틸-[7-(톨루엔-3-설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아민;
    메틸-[7-(톨루엔-2-설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸]-아민;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-피페라진;
    N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-구아니딘;
    7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2,2'-스피로-3-피롤리딘;
    N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-N-메틸-하이드록실아민;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-1H-이미다졸;
    N-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-아세트아마이드;
    2-(3-메틸아미노메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설포닐)-벤조나이트릴;
    1-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-피롤리딘-3-올;
    3-(3-메틸아미노메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설포닐)-벤조나이트릴;
    (7-벤젠설포닐-2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-메틸-아민;
    (7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-유레아;
    [2-(6-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-에틸]-메틸-아민; 및
    [2-(7-벤젠설포닐-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-에틸]-메틸-아민
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물:
  27. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 효과량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  28. 대상에서 중추 신경계 질환 상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    질환 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 섭식 장애 및 헌팅톤병으로부터 선택되는 용도.
  30. 대상에서 위장관의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 상기에서 기술하고 청구한 바와 같은 본 발명.
KR1020067023073A 2004-05-05 2005-04-27 5-ｈｔ6 수용체, 5-ｈｔ2ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산 KR100823805B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56831404P 2004-05-05 2004-05-05
US60/568,314 2004-05-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070009664A true KR20070009664A (ko) 2007-01-18
KR100823805B1 KR100823805B1 (ko) 2008-04-21

Family

ID=34965191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067023073A KR100823805B1 (ko) 2004-05-05 2005-04-27 5-ｈｔ6 수용체, 5-ｈｔ2ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7368567B2 (ko)
EP (1) EP1748995B1 (ko)
JP (1) JP2007536302A (ko)
KR (1) KR100823805B1 (ko)
CN (1) CN100540546C (ko)
AR (1) AR048936A1 (ko)
AT (1) ATE458727T1 (ko)
AU (1) AU2005238179B2 (ko)
BR (1) BRPI0510642A (ko)
CA (1) CA2566196A1 (ko)
DE (1) DE602005019562D1 (ko)
ES (1) ES2338668T3 (ko)
HK (1) HK1104533A1 (ko)
IL (1) IL178819A0 (ko)
MX (1) MXPA06012621A (ko)
NO (1) NO20065510L (ko)
NZ (1) NZ550441A (ko)
RU (1) RU2372344C2 (ko)
TW (1) TWI298636B (ko)
WO (1) WO2005105776A1 (ko)
ZA (1) ZA200608588B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2582273C (en) * 2004-09-30 2013-10-29 Douglas William Bonhaus Compositions and methods for treating cognitive disorders using serotonin receptor antagonists
WO2006066756A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Chroman derivatives and uses thereof in the treatment of cns disorders
GT200600159A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados benzodioxano y benzodioxolano y usos de los mismos
BRPI0618206A2 (pt) 2005-11-03 2011-08-23 Hoffmann La Roche arilsulfonil cromanos como inibidores de 5-ht6, bem como composição farmacêutica, uso e processo para produção dos mesmos
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
EP2041079A1 (en) 2006-06-20 2009-04-01 F. Hoffmann-Roche AG Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
MX2010011498A (es) 2008-04-29 2010-11-12 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
MX2010011724A (es) 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
CN114890978B (zh) * 2022-04-19 2023-07-25 宿迁医美科技有限公司 酚类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
TW224941B (ko) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5506192A (en) * 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
DE69128477T2 (de) * 1990-07-27 1998-07-16 Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo Benzopyranderivat
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
ES2145129T3 (es) * 1992-08-17 2000-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de benzopirano y benzoxazina.
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
GB9309716D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
CZ418597A3 (cs) 1995-06-30 1998-06-17 Pharmacia & Upjohn Company 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1019035A4 (en) * 1996-08-21 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6559144B2 (en) * 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
ATE390404T1 (de) * 1997-02-27 2008-04-15 Takeda Pharmaceutical Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100660788B1 (ko) * 1998-12-04 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤조푸란 유도체, 그 제조법 및 용도
CA2404736C (en) * 2000-04-03 2011-12-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing amine derivatives
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
EP1432696A1 (en) * 2001-10-04 2004-06-30 Wyeth Chroman derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2003029239A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE316523T1 (de) * 2002-05-13 2006-02-15 Hoffmann La Roche Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
WO2005037223A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
US20070208166A1 (en) 2003-10-24 2007-09-06 Exelixis, Inc. Tao Kinase Modulators And Method Of Use

Also Published As

Publication number Publication date
US20050250943A1 (en) 2005-11-10
TWI298636B (en) 2008-07-11
EP1748995B1 (en) 2010-02-24
ATE458727T1 (de) 2010-03-15
MXPA06012621A (es) 2006-12-15
IL178819A0 (en) 2007-03-08
DE602005019562D1 (de) 2010-04-08
AU2005238179B2 (en) 2010-08-26
US7368567B2 (en) 2008-05-06
KR100823805B1 (ko) 2008-04-21
WO2005105776A8 (en) 2007-01-11
NZ550441A (en) 2009-07-31
TW200605894A (en) 2006-02-16
AR048936A1 (es) 2006-06-14
CN1960983A (zh) 2007-05-09
CA2566196A1 (en) 2005-11-10
WO2005105776A1 (en) 2005-11-10
HK1104533A1 (en) 2008-01-18
RU2006138180A (ru) 2008-06-10
BRPI0510642A (pt) 2007-11-20
ES2338668T3 (es) 2010-05-11
RU2372344C2 (ru) 2009-11-10
JP2007536302A (ja) 2007-12-13
EP1748995A1 (en) 2007-02-07
ZA200608588B (en) 2008-06-25
NO20065510L (no) 2007-01-12
AU2005238179A1 (en) 2005-11-10
CN100540546C (zh) 2009-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100823805B1 (ko) 5-ｈｔ6 수용체, 5-ｈｔ2ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산
US7378415B2 (en) Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
KR100843053B1 (ko) 중추 신경계 질환의 치료를 위한 5-하이드록시트립트아민수용체(5-ｈｔ)의 조절제로서1-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1ｈ-퀴나졸린-2-온 유도체 및 각각의1ｈ-벤조(1,2,6)티아다이아진-2,2-다이옥사이드 및1,4-다이하이드로-벤조(ｄ)(1,3)옥사진-2-온 유도체
KR100691090B1 (ko) 퀴놀리논/벤즈옥사지논 유도체 및 이들의 용도
KR100827915B1 (ko) 벤즈옥사진 유도체 및 그의 용도
US7307089B2 (en) Aryloxy quinolines and uses thereof
EP1797051B1 (en) Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
KR100965190B1 (ko) 크로만 유도체 및 중추 신경계 장애의 치료에서 그의 용도
KR100984897B1 (ko) 5-ｈｔ6 억제제로서 아릴설포닐 크로만
Berger et al. Arylsulfonyl chromans as 5-HT 6 inhibitors
MXPA06007907A (en) 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1h-quinazolin-2-one derivatives and the respective 1h-benzo(1,2,6)thiadiazine-2,2-dioxide and 1,4-dihydro-benzo(d) (1,3)oxazin-2-one derivatives as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor (5-ht) for the treatment of diseases of the central nervous system

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee