MX2010011724A - Moduladores de neurotransmision de dopamina. - Google Patents

Moduladores de neurotransmision de dopamina.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,(2,3-dihidro-1,4-benzodixin-2-il)metanamina, útiles como moduladores de la neurotransmisión de dopamina, y más específicamente como estabilizadores dopaminérgicos. En otros aspectos la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y para composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Description

MODULADORES DE NEUROTRANSMISION DE DOPAMINA Campo de la Invención La presente invención—se refiere a nuevos derivados de 1- (2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2-il) -metanamina, útiles como moduladores de neurotransmisión de dopamina, y más específicamente como estabilizadores dopaminérgicos .
En otros aspectos la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y para composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.
Antecedentes de la Invención La dopamina es un neurotransmisor en el cerebro. Debido a este descubrimiento, hecho en los 50, la función de la dopamina en el cerebro ha sido intensivamente explorada. A la fecha, está bien establecido que la dopamina es esencial en varios aspectos de la función cerebral incluyendo las funciones motora, cognitiva, sensorial, emocional y autónoma (por ejemplo, la' regulación del apetito, la temperatura corporal, el sueño) . De esta forma, la modulación de la función dopaminérgica puede ser benéfica en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos que afectan las funciones cerebrales. De hecho, los fármacos que actúan, directa o indirectamente en los receptores de dopamina centrales se utilizan comunmente en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y ef. 214199 esquizofrenia. Sin embargo, los farmacéuticos dopaminérgicos actualmente disponibles pueden tener severos efectos secundarios. Una clase de compuestos que actúan a través del sistema de dopamina del cerebro son los estabilizadores dopaminérgicos, que han demostrado que son útiles en el tratamiento tanto de trastornos neurológicos como psiquiátricos.
Los efectos farmacológicos típicos que son característicos de los estabilizadores dopaminérgicos pueden resumirse como: 1) producción aumentada en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de mamíferos; 2) ninguno o solamente débiles efectos en el comportamiento en por otro lado ratas sin tratar; y 3) la inhibición de efectos en el comportamiento inducido por compuestos psicoestimulantes o psicomiméticos en las ratas. En la presente invención esto es referido como un perfil estabilizante dopaminérgico.
O 2005/105776 describe arilsulfonil benzodioxanos útiles como moduladores de los receptores 5-HT6 y 5-HT2A.
WO 2006/116158 describe derivados de benzodioxano y benzodioxolano útiles como agonistas parciales o agonistas en los receptores 5-HT2C.
Avner et al . in Journal of Medicinal Chemistry 1974 17 (2)197-200 describe 1, 4-benzodioxanos sustituidos como antagonistas reversibles e irreversibles en receptores adrenérgicos .
Se han descrito varios 1 , 4-benzodioxanos clorinados como ligandos para los receptores al a2 , ver Pharmacology 1983 26 (5) 258-69; -Molecular Pharmacology 1981 20 (2) 295-301; Croatica Chemica Acta 1957 29 363-367; y Gazzetta Ghimica Italiana 1957 87 1303-1305.
El compuesto 3-morfolin-4-ilmetil-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbonitrilo se describe como una síntesis del intermediario a través de Funke et al.: Synthesis of 7-substituted-2-aminomethyl-1 , 4 -benazodioxanes; Gazzetta Chimica Italiana 1961 91 1268-1281.
Finalmente US 5,126,366 describe ciertos derivados de aminofenoxialquilo de benodioxano; US 5,166,367 y US 5,189,171 describen ciertos derivados de benzodioxan antipsicótico; US 5,235,055 describe ciertos derivados de quinolina antipsicóticos de benzodioxanmetilamina; US 5,245,051 describe ciertos derivados de cromano antipsicóticos de benzodioxan metilamina; y US 5,318,988 describe ciertos 2-aminometil-crómanos .
Sin embargo, los derivados de 1- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il)metanamina de la presente invención y su uso como estabilizadores dopaminérgicos nunca se ha reportado.
Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente., invención es proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central . Un objeto más es la provisión de compuestos para la modulación de sistemas dopaminérgicos en cerebro de mamíferos, que incluyen el cerebro humano. Aún otro objeto es la provisión de nuevos compuestos con un perfil estabilizador dopaminérgico. Un objeto más es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de la administración oral. Aún otro objeto es la provisión de compuestos "con más propiedades ~ farmacodinámicas óptimas tales como, por ejemplo, comportamiento cinético, biodisponibilidad, solubilidad y eficacia. Un objeto más es proporcionar compuestos que sean superiores "~a" los compuestos dopaminérgicos actualmente conocidos en el tratamiento de varios trastornos relacionados con disfunciones del SNC, - en términos de eficacia o efectos secundarios .
La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de los efectos farmacológicos de los compuestos de la Fórmula 1 en el sistema dopaminérgico en el cerebro. A través del ensayo farmacológico in vivo en la rata se demuestra que los compuestos de la . presente invención tienen efectos sobre los índices bioquímicos en el cerebro con los aspectos característicos de los antagonistas de dopamina.
En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1 cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1, R2, R3, R4, R57 R6, R7 y X-son como se definen a continuación.
En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, ' que " comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un - compuesto de la. invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier -mezcla de sus estereoisómeros, o una de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente . aceptables, - junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, . cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación - de una composición farmacéutica para el tratamiento,- prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o a una afección de un mamífero, que incluye un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible par-a - reaccionar a * la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central.
En un aspecto más, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o afección del cuerpo de un animal viviente, que incluye un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central, cuyo método comprende el paso de administrar al cuerpo del animal viviente en la. necesidad del mismo. una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros aspectos de la invención serán evidentes para el experto .en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
Descripción Detallada de la Invención Derivados de 1- (2 , 3 -dihidro- 1, 4 -benzodioxin-2 -i1) metanamina En su primer aspecto la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula 1: cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde: X es 0, S, NH o CH2 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de SOR8, S02R8, S02NH2, SO2NHCH3 y S02N(CH3); R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CN, F, Cl, Br, I y CH3; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 4 , 4, 4-trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH( CH2CH (OH) CH3, CH2CH2COCH3; cicloalquilo de C3-C6, R4 se selecciona del grupo que consiste de H alquilo de Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3, GH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2 CH2CH2F, 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo, 4 , 4 , 4 -trifluorobutilo CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmehte estar sustituido con alquilo de C1-C5; R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de H y CH3; ... .
R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilos de Ci-C3/ CF3, CHF2, CH2F y CN.
En una modalidad más preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1A, cualquiera de sus - estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente. _ .. En una modalidad más preferida el. compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula IB . . cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente.
En una modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, S, NH o CH2.
En una modalidad más preferida X es 0.
En otra modalidad más preferida X es S .
En una tercera modalidad más preferida X es NH.
En una cuarta modalidad más preferida X es CH2.
En otra modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros - o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de SOR8, S02R8, S02NH2, S02NHCH3 y S02N(CH3); y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Cx-C3, CF3, CHF2, CH2F y C .
En una modalidad más preferida R1 es SOR8; y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Cx-C3, CF3, CHF2, CH2F y CN.
En otra modalidad más preferida R1 es S02R8; y R8 se selecciona del- grupo que consiste de—alquilo de Ci-C3( CF3) CHF2, CH2F y CN.
En una tercera modalidad más preferida R1 es S02R8; y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C3 y CF3.
— En una cuarta modalidad más preferida R1 es S02NH2.
En una quinta modalidad más preferida R1 es S02NHCH3.
En una sexta modalidad más preferida R1 es S02N(CH3) .
En una séptima modalidad más preferida R1 se selecciona del grupo que consiste de S02CH3 y S02CF3. .
En una tercera modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o uno- de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CN, F, Cl, Br, I y CH3.
En una modalidad más preferida R2 es H.
En otra modalidad más preferida R2 es CN.
En una tercera modalidad más preferida R2 es F.
En una cuarta modalidad más preferida R2 es Cl.
En una quinta modalidad más preferida R2 es Br.
En una sexta modalidad más preferida R2 es I.
En una séptima modalidad más preferida R2 es CH3. En una octava modalidad más preferida R2 se selecciona del grupo que consiste de H, F y Cl .
En una cuarta modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2 , CH2CH2F, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo , 4,4,4- trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2COCH3 , cicloalquilo de C3 En una modalidad más. preferida R3 es alquilo de Ci- C5. - .
En otra modalidad más preferida R3 es alilo.
JEn. una tercera modalidad más preferida R3 es .. En . una : cuarta modalidad más preferida R3 es CH2CH2CH2F.
En una quinta modalidad más preferida R3 es CH2CH2CHF2.
En^ uria sexta modalidad más preferida R3 es CH2CH2F. En una séptima modalidad más preferida R3 es 3,3,3-trif luoropropilo .
En una octava modalidad más preferida R3 es 4,4,4-trifluorobutilo ..
En una., novena modalidad más preferida R3 es CH2CH2OH.
En una décima modalidad más preferida R3 es CH2GH2CH2OH.
En una décimo primera modalidad más preferida R3 es CH2CH(OH)CH3.
En una décima segunda modalidad más preferida R3 es CH2CH2COCH3. " " ' En una décimo tercera modalidad más preferida R3 es cicloalquilo de C3-C6.
En una décimo cuarta modalidad más preferida R3 es En una décimo quinta modalidad más preferida R3 es - En una décimo sexta modalidad más preferida R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C5( alilo, 3,3,3-trifluoropropilo, CH2CH2OCH3 y CH2CH2OH.
En una quinta modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4- trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2CH20H, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3, En una modalidad más preferida R4 es H.
- En otra modalidad más preferida R4 es alquilo de Ci- - C5.
En una tercera modalidad más preferida R4 es alilo. En una cuarta modalidad más preferida R4 es CH2CH2OCH3.
En una quinta modalidad más preferida R4 es CH2CH2CH2F .
En una sexta modalidad más preferida R4 es CH2CH2CHF2.
En una séptima modalidad más preferida R4 es CH2CH2F.
En una octava modalidad más preferida R4 es 3,3,3- trifluoropropilo .
En una novena modalidad más preferida R4 es 4,4,4- trifluorobutilo .
En una décima modalidad .más preferida R4 es CH2CH2OH .
-- En una décimo primera modalidad más preferida R4 es CH2CH2CH2OH .
En una décima segunda modalidad más preferida R4 es . CH2CH(OH)CH3. ._ En una décimo tercera modalidad más preferida R4 es CH2CH2COCH3.
En una décimo cuarta modalidad más preferida En una décimo quinta modalidad más preferida R4 es O-/ En una. décimo sexta modalidad más preferida R4 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de C1-C5.
En una sexta modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de C1-C5.
En una modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de C1-C5.
En otra modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de C1-C5.
En una tercera modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular un átomo de .oxígeno y/o un átomo de nitrógeno adicional; y cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de C1-C5.
En una cuarta modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular un átomo de oxígeno, y cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de Ci-C5.
En una quinta modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de Ci-C5.
En una sexta modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo -heterocíclico de seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular un átomo de oxígeno .
En una séptima modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman acetidina, pirrolidina, . piperidina, alquilo de Ci-C5- piperidina o morfolina.
En una octava modalidad más ' preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo acetidina.
- En una novena modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidina.
En una décima modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperidina. - En una décimo primera modalidad más preferida R3 y R4 junto" con el átomo de nitrógeno al...cual están unidos forman a grupo de alquilo de Ci-C5-piperidina .
En una décima segunda modalidad más preferida R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo morfolina.
En una séptima modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales f rmacéuticamente aceptables, en donde R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste~"de H y CH3.
En una modalidad más preferida cada uno de R5, R6 y R7 es H.
En una octava modalidad preferida el compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula 1, 1A o IB, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X representa 0 o CH2 ; R1 representa S02R8; R2 representa H, F o Cl; R3 representa alquilo de Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo o CH2CH2OH; y R4 representa H o alquilo de C1-C5; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una acetidina, una pirrolidina, una piperidina, un alquilo de Ci-C5-piperidina o un grupo morfolino; R5, R6 y R7 todos representan H; y R8 representa alquilo de C1-C3 o CF3.
En una. modalidad más preferida el compuesto de la invención es N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} -PROPAN-1-AMINA; N-{ [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL}-PROPAN-1-AMINA; N-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL} -PROPAN-1-AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1,4 -BENZODIOXIN- 2 - 1L] METIL } ETANA INA; N-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} ETANAMINA; 1- ( [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; l-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; l-{ [(2R) -7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXI - 2 - 1L] METANAMINA ; N-METIL- 1 - [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METANAMINA; 1-{ [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIRROLIDINA; 3-METIL-l- { [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; 2 -METIL-N- { [ (2R) -7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METILjPROPAN- 1 -AMINA; 2-METIL-N-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4- BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}PROPAN- 1 -AMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) 2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL} -N-PROPILPROPAN- 1-AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -TL] METIL} -N- PROPAN- 1-AMINA; N-{ [ 5 - FLUORO- 7 -METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; - N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] ETIL}ETANAMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILMETA AMINA; N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PROPAN- 1 -AMINA; N-{ [ (2S) -7- (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-l 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} ETANAMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL] METIL} -N-PROPAN-1-AMINA; N- { [ (2S) -7- (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL }PROPAN-l-AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; 4-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}MORFOLINA; "" " N-{ [- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}BUTAN-1-AMINA; N, -DIMETIL-N- { 7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METANAMINA; N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-2-AMINA; N-ETIL-N- { [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL} -N- PROPAN- 1 -AMINA; 2- ({ [7-;(METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL.}AMINO)ETANOL; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; 2-METOXI-N-{ [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; 1- { [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}AZETIDINA; 2-METIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA; N- { [ (2S) -8-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METI L } ETA AMINA ; N-{ [(2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODlOXIN-2-IL]METIL}-N- (3,3 , 3 -TRIFLUOROPROPILO) AMINA; N- { [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}-N- (3,3, 3 -TRIFLUOROPRO ILO) AMINA; 1- [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] -N- ETILMETANAMINA ; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; 4- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}MORFOLINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}BUTAN---1-AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL} -N-PROPILPROPAN- 1 -AMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL] -N, N-DIMETILMETANAMINA; N-ETIL-N- { [ ( 5-FLUORO-7 -METILSULFO IL) -2 , 3-DIHIDRO 1,4- BENZODIOXIN-2-IL] METIL}ETANAMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2- IL] ETIL} PROPAN-2 -AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1.4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} -N-METILPROPAN-1-AMINA; ·. N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO 1, 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA; 2- ({ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL)AMINO) ETANOL; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILETANAMINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] -METIL}-2 -METOXIETANAMINA-; l-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZ0DI0XIN-2-IL] ETIL }AZETIDINA; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } -2 -METILPROPAN- 1 -AMINA; l-{ ( [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PIRROLIDINA; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PROP-2 -EN-1 -AMINA; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}BUTAN- 1 -AMINA; N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN-2-IL] METIL}- - PROPILPROPAN- I -AMINA; 1- [ (2S) -5 -CLORO- 7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] -N, -DIMETILMETANAMINA; N-ETIL-N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-1, 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}ETANAMINA; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } PROPAN- 2 -AMINA ; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}-N-METILPROPAN- 1 -AMINA; N-ETIL-N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3- DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}PROPAN- 1 -AMINA; 2- ({ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}AMINO) ETANOL ; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N-METILETA AMINA ; N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-2-METOXIETANAMINA; l-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] ETIL}AZETIDINA; .
N- { [ ( 2S) - 5 -CLORO- 7 - (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-2-METILPROPAN-l-AMINA; l-{ [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN- 2 - IL] METILjPIRROLIDINA; N-{ [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-PROPAN-l-AMINA; N-{ t (2S) -5 -CLORO- 7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} - 3 -FLUOROPROPAN- 1 -AMINA ; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}-2 , 2-DIMETILPROPAN-l-AMINA; l-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; 1- [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILMETANAMINA ; ..
N- { [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-1,4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} - PROPAN- 1-AMINA; 2 , 2 -DIMETIL-N- { [ ( 2S ) - 7 - (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL }PROPAN-l -AMINA.;.
N-METIL- 1 - [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METANAMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3, 4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 - IL] METIL}ETANAMINA; N-{ [7-.(METILSULF0NIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2- IL]METIL}PR0P-2-EN-l-AMINA; - - 4 - { [7 - (METILSULFONIL) -3, -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 - IL] METIL}MORFOLINA; N-{ [7- (METIESULTONIL) -3 , 4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 - IL] ETIL}BUTAN-1 -AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3, -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 - IL] METIL} -N-PROPILPROPAN-1 -AMINA; N,N-DIMETIL-1- [7 -METILSULFONIL) - 3 , 4 -DIHIDRO- 2H- CROME - 2 - 1L] META AMINA ; N-ETIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H- CROMEN- 2-IL] METIL }ETANAMINA,· N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL]METIL}PROPAN-2 -AMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO- 2H- CROMEN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA; N-ETIL-N- { [7- (METILSULFONIL) - 3 , 4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA; : 2- ( { [7- (METILSULFONIL) -3 , -DIHIDRO-2H-CROMEN-2- IL] METIL}AMINO) ETANOL; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H- CROMEN-2 -IL] ETIL}ETANAMINA; 2-METOXI-N-{ [7- (METILSULFONIL) - 3 , 4 -DIHIDRO- 2H- CROMEN- 2 -IL] METIL}ETANAMINA; _ 1- {7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL] METIL}AZETIDINA; 2 -METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METIL}PROPAN-l-AMINA; 1- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METIL} PIRROLIDINA; ' " l-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METIL} PIPERIDINA; 3-FLUORO-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2- IL] ETIL}PROPAN- 1-AMINA; 4- ( [ (S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] ETIL}MORFOLINA; O N- ( { (2S) -7 - [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -2 , 3-DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN^2-IL}METIL) PROPAN-2 -AMINA; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad más preferida el compuesto de la invención es N-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -PROPAN- 1-AMINA; cualquiera de sus estereoisómeros—o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una tercera modalidad más preferida el compuesto de la invención es N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una cuarta modalidad más preferida, el compuesto de la invención es N-{ [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}ETANAMINA; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describe anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención.
Definición de los Sustituyentes En el contexto de esta invención alquilo de C3.-C5 significa una cadena recta o cadena ramificada de uno a cinco átomos de carbono, que incluye pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo.
Cicloalquilo de C3-C5 designa un grupo alquilo cíclico que contiene de tres a seis- átomos de carbono, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo .
El término "alilo" se refiere al grupo -CH2-CH=CH2. Los anillos heterocíclicos de cuatro a seis miembros comprenden por lo menos átomo de nitrógeno que incluye por ejemplo, pero no se limita a, acetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina.
Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de_ la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración prevista. Las formas' adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente) y formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, si limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxicas, sales tales como sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, de nitrato, de perclorato, de fosfato, de sulfato, de formiato, de acetato, de acotonato, de ascorbato, de bencelsulfonato, de benzoato, de cinamato, de citrato, de embonato, de enantato, de mandelato, de metansulfonato, de naftalen-2-sulfonato, de ftalato, de salicilato, de sorbato, de estearato, de succinato-,-—de tartrato, de toluen-p-sulfonato, y similar. Tales sales pueden formarse a través de procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, que no pueden considerarse como farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como -intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. _ Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de aluminio, de litio, de colina, de •lisinio, y de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención :-que contiene .un grupo aniónico. Las sales catiónicas pueden formarse a través de procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen sales de alquil-onio, de cicloalquil- onio, y sales de cicloalquilalquil -onio .
Los ejemplos de formas de pre- o profármaco del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos adecuados de las sustancias de acuerdo con la -invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o privatizables del compuesto progenitor. De particular interés son los compuestos modificados en el grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Los ejemplos de derivados adecuados son ásteres o amidas .
El compuesto químico de la invención puede ser provisto en forma disoluble o indisoluble junto con un solvente farmacéuticamente . aceptable tal como agua, etanol y similar. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, trihidrato, el tetrahidrato, y similar. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a formas indisolubles, para los propósitos de esta invención.
Isómeros' Estéricos Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de la presente, invención pueden existir en diferentes formas estereoisómericas , que incluyen enantiómeros , diaestereómeros o cis-trans-isómeros .
La invención incluye todos los isómeros y cualquiera de sus mezclas incluyendo mezclas racémicas .
Las formas racémicas pueden resolverse en antípodos ópticos a través de métodos y técnicas conocidas. Una forma de separar. los compuestos enantiómeros (incluyendo intermediarios enantioméricos) es, en el caso de un compuesto que un ácido quiral, a través del uso de una amina ópticamente activa y liberando la sal resuelta, diaestereomérica a través del tratamiento con un ácido. Otro método para resolver racematos en los antípodos ópticos se basa en la cromatografía en una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención de esta forma pueden resolverse en sus antípodos ópticos, por ejemplo, a través de cristalización fraccional de sales D o L (tartratos, mandelatos, o alcanfor-sulfonatos) por ejemplo.
Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse a través de la formación de amidas diaestereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o a través de la formación de los carbamatos diaestereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar.
Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos se conocen en la técnica. Tales métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) .
Los compuestos activos ópticos también pueden prepararse de materiales de partida activos ópticos.
N-óxidos En el contexto de esta invención un N-óxido designa un derivado de óxido de una amina terciaria, que incluye un átomo de nitrógeno de un compuesto N-heterocíclico aromático, compuestos N-heterocíclicos o aromáticos, una trialquilamina, y una trialquenilamina . Por ejemplo, los N-óxidos de un compuesto que contiene un piridilo pueden ser el derivado de l-oxi-piridin-2 , -3 o -4-ilo.
Los N-óxidos de los compuestos de la invención pueden prepararse a través de la oxidación de la base de nitrógeno correspondiente utilizando un agente de oxidación convencional tal como peróxido ácido en la presencia de un ácido tal como ácido acético a temperatura elevada, o mediante la reacción con perecido tal como ácido peracético en un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo acetato de metilo, o en cloroformo .o diclorometano con ácido 3 -cloroperóxibenzoico .
Compuestos Marcados Los compuestos de. la invención pueden utilizarse en su forma marcada o no marcada. En contexto de esta invención el compuesto marcado tiene uno o más . átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o. número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. La marcación permitirá la fácil detección cuantitativa del compuesto.
Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas para diagnóstico, radio-rastreadores, o agentes de monitoreo en varios métodos de diagnóstico, y para formación de imágenes del receptor in vivo .
El isómero marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un .radio-núclido como una marcación. Los radio-núclidos emisores de positrón todos son candidatos para el uso. En el contexto de esta invención el radionúclidos~preferiblemeñte se selecciona de 2H (deuterio) , 3H (tritio), UC, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, y 18F.
El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede" seleccionarse de Tomografía de Emisión de Posición (PET) Tomografía Computarizada Formadora de Imágenes de Fotón Individual (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia · Magnética (MRS) , · Formación" " de Imágenes de Resonancia Magnética (MRI), y Tomografía de Rayos C Axial Computarizada (CAT) , o sus combinaciones.
Métodos de Preparación Los compuestos -químicos de la invención pueden prepararse a través de métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo, los descritos en los ejemplos operativos. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presenté" solicitud se conocen o pueden fácilmente prepararse a través de métodos convencionales de químicos comercialmente disponibles.
- También un compuesto de la invención puede convertirse en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en la- presente pueden aislarse a través de técnicas convencionales, por ejemplo, a través de extracción, cristalización destilación, cromatografía, etc.
Los expertos en la técnica apreciarán que, con el fin de obtener . compuestos de la invención en ocasiones alternativas, y en otras ocasiones, en una zona más conveniente, los pasos -del proceso individuales mencionados aquí anteriormente . pueden llevarse a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden llevarse a . .cabo en una etapa diferente en la ruta general (es decir, transformaciones -químicas pueden llevarse a cabo sobre diferentes intermediarios a los asociados aquí anteriormente con una reacción particular) .
Actividad Biológica Los efectos farmacológicos típicos que son característicos para estabilizadores dopaminérgicos son una producción incrementada de dopamina en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro del mamífero. Esto se puede ilustrar midiendo los cambios en los índices bioquímicos - en -el cerebro con "aspectos característicos y antagonistas de dopamina, por ejemplo, produciendo aumentos en concentraciones de metabolitos de dopamina tales como ácido 3 , 4-dihidroxifenil-acético (DOPAC) en el estrato. El incremento típico en los niveles de DOPAC (estrato)- posibles para lograr están en el intervalo de 350-400% de control.
Los compuestos representativos de la invención se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Valores ED50 estimados en aumentos DOPAC (ácido 3 , 4 -dihidroxifenilacético) en el estrato de la rata después de la administración sistémica del compuesto de prueba. Para métodos y cálculos estadísticos ver las pruebas anexas.
Ejemplos ED50 DOPAC* umol/kg 47 Ejemplo 2 (39-76) 6.1 Ejemplo 3- (5.4-8.3) 12 Ejemplo 7 (8.9-21) 29 Ejemplo 16 (8.9-21) Ejemplo 19 <3.7 Ej emplos ED50 DOPAC* umol/kg Ejemplo 21 6\ 8 (5.8-8.2) 14 Ejemplo 23 (12-17) Los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen propiedades moduladoras de dopamina y ambos y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos del sistema nervioso central, que incluyen trastornos tanto psiquiátricos como neurológicos . Particularmente, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos del SNC en donde el sistema dopaminérgico está disfuncional debido a causas directas o indirectas. Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse para mejorar todas las formas de psicosis, incluyendo esquizofrenia y ezquisofreniforme y trastornos bipolares así como trastornos psicóticos inducidos por fármacos, psicosis laprogénica y alucinosis y psicosis no iatrogénica y alucinosis pueden tratarse.
En una modalidad preferida la enfermedad, trastorno o afección contemplada de acuerdo con la invención es una forma de psicosis, en particular esquizofrenia, un trastorno ezquisofreniforme , un trastorno bipolar, o un trastorno psicótico inducido por fármaco.
Los trastornos del humor y la ansiedad, la enfermedad de presión y obsesiva-compulsiva también puede tratarse con los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención.
Los compuestos con efectos moduladores en los sistemas dopaminérgicos también pueden utilizarse para mejorar la función motora y cognitiva y en el tratamiento de alteraciones emocionales relacionadas con la edad, trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, demencia y daño cognitivo relacionado con la edad) , y trastornos del desarrollo (tales como, trastornos del espectro Autismo, ADHD, Parálisis Cerebral, Síndrome de Gilíes de la Tourett) así como daño cerebral posterior. El ...daño cerebral puede inducirse por causa traumática, inflamatoria, infecciosa, neoplásica, vascular, hipóxica o metabólica o a través de reacciones tóxicas a los químicos exógenos, en donde los químicos exógenos se seleccionan del grupo que consiste de sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos y toxinas ambientales.
También pueden utilizarse para tratar trastornos de abuso de sustancias así como trastornos caracterizados por abuso de- alimento. También son útiles para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste de trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos del comer, obesidad- y dolores de cabeza y otros dolores en las funciones caracterizadas por un tono muscular incrementado.
Las indicaciones neurológicas incluyen el uso de compuestos y" sus- composiciones" farmacéuticas para mejorar la función mental y motora" en la enfermedad de Parkinson, y síndromes parkinsonianos relacionados, discinesias (incluyendo las discinesias inducidas por L-DOPA) y distonías. También -pueden utilizarse para corregir tics y temblores de diferentes orígenes. Además, pueden utilizarse para aliviar el dolor en afecciones caracterizadas por un tono muscular incrementado .
También pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento así como trastornos del movimiento inducidos por fármaco. Las piernas inquietas y trastornos relacionados así como narcolepsia pueden tratarse con los compuestos incluidos de acuerdo con la- invención .
Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos de demencia relacionados.
Los efectos de los compuestos de la invención en locomoción espontánea se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Efectos de los compuestos de la presente invención en la actividad locomotora en ratas sin experimentación previa al fármaco. Los animales se colocaron en medidores de motilidad inmediatamente después de la administración del fármaco y la actividad locomotora se registró durante 60 minutos (conteo/60 minutos ± SEM) .
Ejemplo Grupo de 3.7 11 33 Control umol/kg umol/kg umol/kg E emplo 2 10244 10728 10346 11427 ± 832 ± 1557 - ± 857 ± 1559 Ejemplo 3 8716 10297 8973 6830 ± 1719 ± 860 ± 2186 ± 128 Ejemplo 7 8563 7905 5469 3334 ± 1112 ± 656 ± 734 ± 780 Ejemplo 16 11694 13645 11807 18642 ± 2724 ± 3301 ± 2628 ± 2454 Ejemplo 19 7422 6123 3191 1936 ± 731 ± 710 ± 387 + 370 Ejemplo 21 9550 12080 8930 4430 ± 1385 ± 1292 ± 631 ± 775 Ejemplo 23 9144 9551 9722 7700 ± 2115 ± 1284 ± 1247 ± 1039 Los efectos de los compuestos de la invención en el aumento en la actividad inducida por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, d-anfetamina y congéneres se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Efectos de los compuestos de la presente invención en la reducción de la hiper-locomoción inducida por anfetamina. Para los métodos y cálculos estadísticos ver las pruebas anexas .
Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención .
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención,- y su uso en el tratamiento de trastornos SNC. Ambos ácidos orgánico o inorgánico pueden utilizarse para formar sales de adición de ác-ido farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de acuerdo con la . invención . Las -sales de adición de ácido adecuadas de los "compuestos de la presenté invención incluyén las formadas con sales farmacéuticamente aceptables - tales como -las mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención también puede comprender sustancias utilizadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Las sustancias son bien conocidas por el experto en la técnica y pueden por ejemplo ser adyuvantes, portadores y conservantes farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica, los compuestos de acuerdo con la presente invención normalmente se administrarán oralmente, rectalmente, nasalmente, o a través de inyección, en la forma de preparaciones farmacéuticas que' comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre o como una sal de adición de ácido no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como clorhidrato, lactato, acetato o sulfamato, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Usualmente la sustancia activa constituirá entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para preparaciones previstas para inyección y entre 0.2 y 50% en peso para ..preparaciones adecuadas para administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que contiene el compuesto de acuerdo con la invención en la forma de unidades de dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado puede mezclarse con un excipiente sólido, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de- papa, almidón de maíz y amilopectina , derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinil-pirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol , ceras, _ parafina y similares, y después comprimirse en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los centros (preparados como se describe anteriormente) , pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, y óxido de titanio y similar. Alternativamente, la tableta puede recubrirse con un polímero conocido por el experto en la técnica, disolverse en un solvente orgánico fácilmente volátil o una mezcla de solventes orgánicos. Los colorantes pueden adicionarse a estos recubrimientos con el fin de fácilmente distinguir entre tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo .
Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, la sustancia activa puede mezclarse con, por ejemplo, aceite vegetal o poliet ilenglicol . Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la- sustancia activa utilizando cualquiera de los excipientes mencionados para tabletas, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina) , derivados de celulosa o gelatina. También líquidos o semisólidos del fármaco pueden rellenarse en cápsulas de gelatina dura.
Los ejemplos de formulaciones de tableta y cápsula adecuados para administración oral se dan a continuación: Tableta I mg/tableta Compuesto 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de la pasta) 2.25 Estearato de. magnesio 3.0 Tableta II mg/tableta Compuesto 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tableta III mg/tableta Compuesto 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 Cápsula mg/cápsula Compuesto 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden prepararse en la forma de supositorios que comprenden la sustancia activa mezclada con una base grasa neutral, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden la sustancia activa mezclada con aceite de vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita en la presente, el balance siendo azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol .
Opcionalmente las preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes , sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por el experto en la técnica.
En las soluciones para aplicaciones parenterales a través de inyección pueden prepararse de una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de la sustancia activa, preferiblemente a una concentración de 0.5% a aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizadores y/o agentes reguladores del pH y pueden convenientemente ser provistas en varias ampollas de unidad de dosificación. El uso y la administración a un paciente a ser tratado sería fácilmente evidente para un experto en la técnica.
Para administración intranasal o administración a través de inhalación, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en la forma de una solución, polvo seco o suspensión. La administración puede tomar lugar a través de un contenedor de aspersión con bomba que se aprieta o bombea por el paciente o a través. de la presentación de aspersión en aerosol de un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorofluorometano, .. triclorofluorometano , diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Los compuestos de la invención también administrarse a través de un inhalador de polvo seco, ya sea como un polvo finamente dividido en combinación con la sustancia portadora (por ejemplo, un sacárido) o como micro-esfera. El inhalador, aspersión de bomba o aspersión en aerosol puede ser una dosis individual o múltiple. Las dosis pueden controlarse a través de una válvula que suministra una cantidad medida del compuesto activo.
Los compuestos, de la invención también pueden administrarse en una formulación de liberación, controlada. Los compuestos se liberan a una velocidad requerida para mantener la actividad farmacológica constante durante un periodo de tiempo deseable. Las formas -'de dosificación proporcionan el suministro de un fármaco al cuerpo durante un periodo de tiempo predeterminado y de esta forma mantienen niveles de fármaco en el intervalo terapéutico durante periodos de tiempo más largos que las formulaciones no controladas convencionales. Los compuestos también pueden formularse en .formulaciones de liberación controlada en donde la liberación del compuesto activo se activa. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede limitarse a una región específica del- sistema digestivo a través de la sensibilidad del pH de la formulación. Las formulaciones son bien conocidas por el experto en la técnica.
Los detalles adicionales sobre técnicas para formulaciones y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. , Easton, PA) .
Dependiendo del trastorno y el paciente a ser tratado y las rutas de administración, las composiciones pueden administrarse a dosis variables. La dosificación también dependerá de la relación de la potencia a la capacidad de absorción y la frecuencia y la ruta de administración. Las dosis pueden administrarse una, dos o más veces al día. Los compuestos de esta invención pueden administrarse a sujetos en dosis en el intervalo de 0.01 mg a 500 mg por kg de peso corporal por día, aunque las variaciones necesariamente ocurrirán dependiendo del peso, sexo y condición del sujeto que se está tratando, el estado de la enfermedad que se está tratando y la ruta particular de administración seleccionada. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0.1 mg a 10 mg por kg de peso corporal por día, la dosificación individual o dividida es más deseablemente utilizada en humanos para el tratamiento de enfermedades. Alternativamente, el nivel de dosis es tal que una concentración en suero de entre 0.1 nM a 10 µ? del compuesto se obtiene.
EJEMPLOS La invención además se ilustra en los ejemplos siguientes y como se describen en los Esquemas de Reacción 1-4, que en ninguna forma pretenden limitar el alcance de la invención.
Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 4 Los sustituyentes en los Esquemas de Reacción 1 -4, son como siguen: z es un grupo saliente, G1 es R1 o un grupo que puede transformarse en R1, A es alquilo, hidrógeno o un grupo protector. R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente .
Ejemplo 1 N- { [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO^l , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -PROPAN-1 -AMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2,3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin- 2 - il] metilo (0.4 g, 0.90 mmoles) , propan-1-amina (1 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 30 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y en un pequeño tapón de sílice (DCM/MeOH) . Rendimiento: 0.2 g, 90%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 223°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 5), 256 (4), 207 (5), 73 (5), 72 (bp) .
Ejemplo 2 N-{ [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -PROPAN-1 -AMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [(2S)-7- (metilsulfonil) -2, 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.7 g, 1.8 mmoles), propan- 1-amina (1 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y cromatografía en columna de vaporización instantánea EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.4 g, 73%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 228°C; MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 3), 207 (4), 73 (5), 72 25 (bp) , 70 (5) . [a] = +67° (MeOH) .
Ejemplo 3 N-{ [(2S) -7- (METILSULFO IL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL} -PROPAN- 1-AMINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.4 g, 0.9 mmoles) , propan- 1-amina (1 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y en un pequeño tapón de - sílice (DCM/MeOH) . Rendimiento: 0.2 g, 90%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 35 228°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 2), 79 (3), 73 (5), 72 (bp) , 70 (5). [a]=-73° (MeOH) .
Ejemplo 4 N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN- 2-IL] METIL}ETANAMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.7 g, 1.8 mmoles), etanamina (1 mi, 70% en agua) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación— de microondas a 120°C por 30 min. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea y sobre una columna SCX-3 (TEA/MeOH) . Rendimiento: 0.4 g, 72%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 261°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 271 (M+, 19) , 226 (4) , 2.07 (9) , 10 79 (6) , 58 (bp) .
Ejemplo 5 N-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1, 4 - BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} ETANAMINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-7- (metilsulfonil) -2 , 3 -dihidro.- 1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (1.0 g, 2.51 mmoles) , etanamina (2 mi, 70% en agua) y ACN (6 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en columna SCX-3 (TEA/MeOH) y cromatografía en columna de vaporización instantánea ( Isooctano/EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.53 g, 78%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 271°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 271 (M+, 29), 58 (100), 59 (10), 272 (7), 79 (5). [a] = -66° (MeOH) .
Ejemplo 6 1 -{ [7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} PIPERIDINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato DE [7- (metilsulfonil) -2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.6 g, 1.5 mmoles), piperidina (1 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y por cromatografía de vaporización instantánea a través de un pequeño tapón de sílice (DCM/MeOH, 5:95). Rendimiento: 0.4 g, 85%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 248°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 311 (M+, 1), 310 (M+, 2), 207 (3), 99 (7), 98 (bp) .
Ejemplo 7 - - 1- { [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} PIPERIDINA Preparación de. acuerdo con el Ejemplo 3 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -7- (metilsulfonil ) -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.4 g, 1 mmoles) , piperidina (1 mi) y ACN (3 mi). Rendimiento: 0.3 g, 94%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 227°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 311 (M+, 1), 310 (M+, 1), 99 (7), 98 (bp) , 79 (2), 55 (4) . [a] = -65° (MeOH) .
Ejemplo 8 l-{ [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL } PIPERIDINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2S)-7- (metilsulfonil) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.5 g, 1.1 mmoles), piperidina (1 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y por cromatografía de vaporización instantánea, primero con (DCM/MeOH) como eluyente y después (EtOAc/MeOH) como eluyente. Rendimiento: "0.2 g, 72%. La amina se., convirtió en. la—sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de EtOH/Et20. P. f . 226°C. MS m/z (intensidad relativa, .70 eV) 311 (M+, 1), 310 (M+, 1), 99 (7), 98 (bp) , 79 (2), 55 (4). [a] = +62° (MeOH) .
Ejemplo 9 N-METIL- 1 - [7- ( ETILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2 - IL] METANAMINA Preparación de- acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -2, 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-2-il] metilo (0.4 g, 0.9 mmoles) , metanamina (33% en EtOH, 1 mi) y ACN .(3. mi). Rendimiento: 0.2 g, 76%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 273 °C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 79), 79 (bp) , 70 (70), 63 (59), 51 (83) .
Ejemplo 10 N-METIL- 1- [ (2S) -7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN- 2 - IL] METANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 3 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -7- (metilsulfonil) -2 , 3- dihidro-1, 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.4 g, 1 mmoles), metanamina (33% en EtOH, 1 mi) y ACN (3 mi). Rendimiento: 0.2 g, 89%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. -P. f . 248°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, bp) , 79 (86), 70 (59), 63 (50), 51 (71 ) . [a] = -59° (MeOH) .
Ejemplo 11 1- { [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PIRROLIDINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato DE [7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.4 g, 0.9 mmoles) , pirrolidina (1 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y dos veces en cromatografía en columna de vaporización instantánea ( Isooctano/EtOAc/ MeOH) . Rendimiento: 0.2 g, 75%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 221°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 1), 85 (6) , 84 (bp) , 79 (2) , 55 (4) .
Ejemplo 12 3-METIL-l-{ [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [(2S)-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.20 g, 0.5 mmoles), 3 -metilpiperidina (0.35 mi, 3 mmoles) y ACN (2 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 30 min. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea (Isooctano/EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.097 g, 85%. La amina se convirtió en la sal de ácido fumárico y se cristalizó de MeOH/ (i-Pr) 20. P. f. 159°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 325 (M+, 1), 1 13 (83), 1 12 (bp) , 69 (43), 55 (46) . [a] = +50° (MeOH) .
Ejemplo 13 2-METIL-N-{ [ (2R) -7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} PROPAN- 1 -AMINA - Una mezcla de 4--metilbencensulfonato de [(2S)-7-(métilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.2 g, 0.5 mmoles) , 2-metilpropan-l-amina (1 mi) y ACN (2 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 30 min. Purificación en columna SCX-3 (TEA/MeOH) y cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.1 g, 77%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 213°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 4), 256 (16), 207 (11), 86 (bp) , 57 (8). [a] = +65° (MeOH).
Ejemplo 14 2-METIL-N- {[ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN- 2 - IL] ETIL } PROPAN- 1 -AMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [(2R)-7- (metilsulf-onil ) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.19 g, 0.48 mmoles), 2-metilpropan-l-amina (0.9 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas- a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM/MeOH) . Rendimiento: 0.11 g, 74%. La amina se convirtió en la sal de ácido "clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 214°C. MS "m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 6) , 86 (100) , 256 (.21), 57 (8), 70 (6) . [a] = -58° (MeOH) .
Ejemplo 15 . " - 5 N-METIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1, 4- BENZODIOXIN- 2 -IL] METIL}PROPAN-l -AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 14 utilizando ¦--.·.¦ 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4- benzodioxin-2-il] metilo. (0.-175 g, 0.44 mmoles) , N- -1? metilpropan-l-amina (0.35 mi) y ACN (2 mi). Rendimiento: 0.11 g, 84%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico ----- y se cristalizó de Me0H/Et20. P. f. 222°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 1) 86 "(100), 58- (8), 84 (6), 87 (6)- 15 Ejemplo 16 N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN* - - IL] METIL} -N-PROPILPROPAN-1 -AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 14 utilizando 4 -metilbencensulfonato. de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro- 20 1, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.175 g, 0.44 mmoles), N- . propilpropan-1 -amina (1 mi) y ACN (3 mi) . Rendimiento: 0.11 g, 77%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 182°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 327 (M+, 1) 114 (100), 298 (17), 115 (8), 86 25 (6).
Ej emplo 17 N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2-, 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N- PROPAN- 1 -AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [5-fluoro-7-(metilsulfonil )-- 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin- 2 - il ] metilo (0.3 g, 0.7 mmoles) , propan- 1 - amina (1 mi) y ACN (2 mi). Rendimiento: 0.2 g, 70%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 198°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 10), 281 (38) , 207 (85) , 72 (bp) , 70 (39) .
Ejemplo 18 N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } ETANAMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [5-fluoro- 7 - (met ilsulfoni 1 ) - 2 , 3 -dihidro- 1 , ,-benzodioxin- 2 -il]metilo. (0.3 g, 0.8 mmoles), etanamina (1 mi, 70% en agua) y ACN (2 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y en cromatografía en columna de vaporización instantánea ( Isooctano/EtOAc/MeOH) .
Rendimiento: 0.1 g, 61 %. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de EtOH. P. f . 256°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 12), 70 (17), 59 (20), 58 (bp), 56 (19) .
Ejemplo 19 N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDR0-1, 4-BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL}????????? Preparación de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.56 g, 1.33 mmoles) , etanamina (1 mi, 70% en agua) y ACN (3 mi). Rendimiento: 0.32 g, 83%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 274°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 3), 70 (3), 59 (4), 58 (bp), 56 (3). [a] = -58° (MeOH) .
Ejemplo 20 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILMETAAMINA Una mezcla de -metilbencensulfonato de [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metilo (0.4 g, 1 mmoles) , metanamina (1 mi, 40% en agua) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0.2 g, 69%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de EtOH/Et20. P.f. 243°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (M+, 81), 97 (48), 70 (bp) , 20 69 (73) , 63 (58) .
Ejemplo 21 N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA A una mezcla de N-benci 1 -N- { [ ( 2S ) - 8 - f luoro- 7 -(metilsulfonil)-2,3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2 -il] metilo}propan-l-amina (0.36 g, 0.97 mmoles), metanol (5 mi) y Pd/C (0,1 g) bajo N2 , trietilsil.ano (4,7 mi, 30 mmoles) se agregó por goteo. La solución se agitó por 16 h a temperatura ambiente y filtró a través de Celite. El solvente se evaporó a sequedad. La cromatografía de columna de vaporización instantánea.- (í sooctano/EtOAc/ -Et3N) produjo el compuesto del título. Rendimiento: 0.12 g, 41 %. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 226°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 4), 274 (7), 73 (5), 72 (bp) , 70 (8) . [a] = -60° (MeOH) .
Ejemplo 22 N- { [ ( 2S ) - 7 - (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO - 1, 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL } ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 2 ut i 1 izando [ ( 2R) - 7 - ( trif luoromet ilsul fonil )_- 2 , 3 - dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] met il - 4 -metilbencensul fonato (0.27 g, 0.68 mmoles), etanamina (1 mi, 70% en agua) y ACN (2 mi) . Rendimiento: 0.170 g, 76%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se recristalizó de acetoni t rilo . P. f. 208°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 325 (M+, 1) 58 (bp), 56 (8), 79 (5), 59 (4) . [a] = -40° (MeOH) .
Ejemplo 23 ¦ N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2- IL] METIL} -N-PROPAN- 1-AMINA Una mezcla de .4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4 -dihidro-2H-chromen-2- il] metilo (0.30 g, .0.75 mmoles), propari-1 -amina (1 mi) y acetonitrilo (5 mi) se agitó a reflujo durante la noche. Purificación en una columna SCX-3- (TEA/MeOH) y por HPLC preparativa- (regulador de pH MeOH/NH3) . Rendimiento: 0.19 g, 89%. "La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y - se recristalizó de acetonitrilo. P. f. 214°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 2.83 (M+, 12), 254 (12), 131 (6), 73 (5), 72 (bp) .
Ejemplo 24 N- { [ ( 2S ) - 7 - (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1, 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] ETIL} PROPAN- 1 -AMINA " Preparación de acuerdo con el Ejemplo 2 utilizando ~.[ (2R) - 7- (trifluorometilsulfonil) -2,3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin- 2-il] metil-4-metilbencensulfonato (0.39 g, 0.98 mmoles), propan-1 -amina (1 mi,) y ACN (2 mi). Rendimiento: 0.150 g, 45%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se recristalizó de acetonitrilo. P. f. 175°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 339 (M+, 2) 310 (10), 270 (6), 72 (bp) , 70 (6). [a]= +50° (MeOH) .
Ejemplo 25 N-{ [7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2IL] METIL}PR0P-2-EN-l-AMINA Una—mezcla de * .4-metil'béncensulfonato de ( [7-(metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metilo 0.018 g, 0.046 mmoles) , prop-2 -en-1-amina (0.5 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 283 (M+, 4), 79 (4), 71 (6), 70 (bp) , 68 (4) .
..-Ejemplo 26 t 4- { [7- (METILSULFONIL) -2 ,3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - 1L] METIL}MORFOLINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), morfolina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 313 (M+, 1), 101. (6), 100 (bp) 70 (2), 56 (4).
- Ejemplo 27 N-{ [7~-. (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-1 , 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}BUTAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4-metilbencensulfonato de3 [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4-.benzodioxin-2-il]metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), butan-1 -amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 6), 256 (5), 87 (6), 86 (bp) , 70 (5).
Ejemplo 28 N N-DIMETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-1, 4- BENZ0DI0XIN-2-IL] METANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles) , timetilmetanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 271 (M+, 1), 84 (2), 79 (3), 59 (4), 58 (bp) .
Ejemplo 29 N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDR0-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), N-etiletanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 1), 87 (6), 86 (bp) , 84 (2), 58 (5).
Ejemplo 30 N, { [7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}PROPAN-2-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), propan-2- amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 211 (34), 139 (4), 98 (5), 70 (7), 58 (bp) .
Ejemplo 31 N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL} -N-PROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2 - il] metilo (0.018 g, 0..046 mmoles) , N-etilpropan-l-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 2), 270 (9), .87 (6), 86 (bp) , 58 (7) .
Ejemplo 32 2- ({ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}AMINO) ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [7 - (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), 2-aminoetanol (0.5 mi), ACN (3 mi). 1H-NMR (400 MHz , CD3OD) : d 7.47 (1 H, d, J 2), d 7.42 (1 H, dd, J 8, 2), d 7.07 (1 H, d, J 8.0), d 4.43 (1 H, dd, J 12, 2.4), d 4.37 (1 H, m) ) , d 4.09 (1 H, dd J 12, 7.2), d 3.68 (2H,.t, J 5.6), d 3.07 (3H, s) , d 2.94. (2H, m) , 2.80 (2H, m) ppm (los valores están en Hz y los cambios relativos del pico del solvente a 3.31 ppm) .
Ejemplo 33 N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 - BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -2 , 3 -dihidro- 1 , -benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), N-metiletanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 1), 84 (2), 79 (2), 73 (5), 72 (bp) .
Ejemplo 34 2-METOXi-N- { [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles) , 2-metoxietanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 2), 256 (19) , 88 (bp) , 56 (12), 58 (7) .
Ejemplo 35 1- { ( [7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO- 1 , ,4-BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL}AZETIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [7 - (metilsulfonil) -2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2-il] metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), 2-azetidina (0.1 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 283 (M+, 1), 79 (3), 71 (5), 70 (bp) , 51 (3).
Ejemplo 36 2-METIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-5 benzodioxin-2-il]metilo (0.018 g, 0.046 mmoles), 2- metilpropan-l-amina (0.5 mi),. ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (?+, 6), 256 (20), 86 (bp) , 70 (6), 57 (8) .
Ejemplo 37 N-{ [ (2S) -8-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}ETA AMINA Preparación _de acuerdo con el Ejemplo 21, utilizando N-bencil -N- { [ (2S) -8-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metilo} , etanamina (0.95 g, 2.5 mmoles) , metanol (5 mi), Pd/C (0,2 g) y trietilsilano (12 mi, 75 mmoles) . Rendimiento 0.27 g, 15 37%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20.
P.f. 270°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 5), 97 (4), 69 (4), '58 (bp) , 56 (5). [a] = -64° (MeOH) .
Ejemplo 38 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-l, 4- BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.47 g, 1.09 mmoles) , etanamina (.1 mi, 70% en agua) y ACN (7 mi) .
Rendimiento: 0.278 g, 83%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P.f. 267°C.
MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 4), 63 (3), 59 (4), 58 (bp) , 56 (5). [a] = -62° (MeOH).
Ejemplo 39 N-{ [(2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -N- (3 , 3 , 3 -TRIFLUOROPROPIL) AMINA Una mezcla de [ (2S) -7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-1 , -benzodioxin-2 - il] metilamina (0.31 g, 1.27 mmoles) , 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (0.16 mi, 1.4 mmoles) K2C03 (0.35 g, 2.5 mmoles) y ACN (4 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 40 min. El producto se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa (MeOH/NH3 regulador de pH) . Rendimiento: 0.19 g, 44%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico 'y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f.204°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 339 (M+, 3) , 127 (5) , 126 (bp) , 79 (4), 51 (4) . [a] = -52° (MeOH) .
Ejemplo 40 N- { [ (2S) -5-FLU0R0-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] ETIL} -N- ( S, S, S-TRIFLUOROPROPIL) AMINA Una mezcla de 1- [ (2S) -5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metanamina (0.3 g, 1.1 mmoles) , 1 , 1 , 1-trifluoro-3 -yodopropano (0.16 mi, 1.4 mmoles) K2C03 (0.32 g, . 2.3 mmoles) y ACN (4 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 30 min. La mezcla se filtró y evaporó a sequedad y el producto se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc) . Rendimiento: 0.12 g, 31 %. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 233°C.
MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 357 (?+, 1), 274 (3), 127 (5), 126 (bp) , 69 (3). [a] = -53° (MeOH) .
Ejemplo 41 1- [ (2S) -5-FLUORCL=_7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILMETA AMINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-7- (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.7 g, 1.7 mmoles) , metanamina (1 mi, 40% en agua) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. La mezcla se evaporó a sequedad a sequedad y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/MeOH) . Rendimiento 0.31 g, 65%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de EtOH/MeOH/Et20. P. f. 260°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (M+, 57), 97 (50), 70 (bp) , 69 (80), 63 (58). [a] = -60° (MeOH) .
Ejemplo 42 N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROP-2 -EN-1-AMINA Una mezcla de [5-fluoro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metil -4 -metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), prop-2-en-l-amina (0.5 30 mi) y ACN (2.5 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 2) , 71 (.5) 70 (bp) , 69 (4) 68 (5) .
Ejemplo 43 4- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}MORFOLINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 minóles) , morfolina (0.5 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 331 (M+, 1), 101 (5), 100 (bp) , 98 (4), 56 (5) .
Ejemplo 44 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN-2- IL] METIL}BUTAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 -il] metil-4-metilbencensulfonato ~ (0.005 g, 0.012 mmoles) , butan-l-amina (0.5 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 2), 274 (7), 87 (6), 86 (bp) , 70 (6) .
Ejemplo 45 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N-PROPILPROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5 -fluoro- 7 - (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2 -il]metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), N-propilpropan-l-amina (0.5 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 345 (M+, 0.5) , 316 (21), 115 (8) , 114 (bp) , 112 (6) .
Ejemplo 46 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] -N, N-DIMETILMETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -il] metil-4 -metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles) , N-metilmetanamina (0.5 mi, 2.0 M en MeOH) , ACN (2.5 mi) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 84 (2) , 69 (2) , 59 (3) , 58 (bp) .
Ejemplo 47 N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA —- ..
Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3 -dihidro- 1 ,4 -benzodioxin-2 -il] metil-4-metilbeñcensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles) , N-et iletanamina (0.5 mi), ACN (2.5 mi) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 0.2), 87 (6) , 86 (bp) , 58 (5) , 56 (3) .
Ejemplo 48 N-{ [5-FLUORO-7- (METI-LSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] ETIL } PROPAN- 2 -AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2- il] metil -4 -metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles) , propan-2 -amina (0.5 ml) , ACN (2.5 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 2), 288 (17), 84 (6), 72 (bp) , 56 (6) .
Ejemplo 49 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -N-METILPROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2 -il] metil -4 -metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), N-methyl-propan-1-amina (0.5 ml) , ACN (2.5 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 0.5), 288 (8), 86 (bp) , 84 (6) , 58 (8) .
Ejemplo 50 N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO- 1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PROPAN-l-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2,3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2 -il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), N-etilpropan-l-amina (0.5 ml) , ACN (2.5 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 331 (M+, 0.5), 101 (7), 100 (bp) , 98 (8), 58 (8) .
Ejemplo 51 2- ({ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}AMINO)ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles) , 2-aminoetanol (0.5 mi), ACN (2.5 mi). 1H-NMR (400 MHz , MeOD) : d 7.36 (2H, m) , d 4.54 (1 H, dd, J 12, 2.4), d 4.44 (1 H, m) , d 4.18 (1 H, dd, J 12-, 7.2), d 3.71 (2H, t, J 5.6), d 3.13 (3H, s) , d 2.98 (2H, m) , 2.81 (2H, m) ppm (Los valores J están en Hz y los cambios relativos al solvente pico a.._3.31 ppm) .
Ejemplo 52 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]MEHIL} -N-METILETA AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5 - fluoro-7 - (metilsulfonil ) -2,3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2-il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), N-metiletanamina (0.5 mi) , ACN (1 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 0.5), 84 (2)/ 73 (4), 72 (bp) , 69 (2). - Ejemplo 53 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -2 -METOXIETANAMI A Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil -4 -metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), 2-metoxietanamina (0.5 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 319 (M+, 1), 274 (23), 88 (bp) , 70 (8), 56 (13).
- - . Ejemplo 54 l-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}AZETIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5 - fluoro-7- (metilsulfonil) -2,3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2- il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles) , azetidina (0.1 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 1), 244 (3), 71 (5), 70 (bp) , 69 (4) .
Ejemplo 55 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDR0-1, 4- BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL} -2 -METILPROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil ) -2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2- il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), 2- metilpropan-l-amina (0.5 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (.intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 2) , 274 (38) , 86 (bp) , 70 (8) , 57 (8) .
Ejemplo 56 l-{ [5-FLU0R0-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIRROLIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 42 utilizando [5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2, 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 -~ il] metil-4-metilbencensulfonato (0.005 g, 0.012 mmoles), pirrolidina (0.5 mi), ACN (2.5 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 315 (?+, 0.7), 1 10 ('3), 85 (6), 84 (bp) , 55 (4) .
-Ejemplo 57 ?-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2- IL] METIL} PROP-2 -EN- 1-AMINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-5-cloro-7 - (metilsulfonil ) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 -il]metilo (0.027 g, 0.062 mmoles) , prop-2-en-l-amina (0.5 mi) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 2) , 1 13 (3), 71 (5), 70 (bp) , 68 (3) 63 (3).
Ejemplo 58 N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}BUTAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil ) -2, 3-dihidro-1, -benzodioxin-2-il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), butan-l-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 333 (M+, 2), 290 (6), 87 (7), 86 (bp) , 85 (4) , 70 (7) . · Ejemplo 59— ... .
N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1-j4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} -N-PROPILPROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles) , N-propilpropan-l-amina (0.5 ml) , ACN (3 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 361 (M+, 0.2), 332 (6), 115 (9), 114 (bp) , 86 (7) , 72 (4) .
Ejemplo 60 1- [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-2-IL] -N, N-DIMETILMETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), N-metilmetanamina (0.5 ml , 2.0 M en MeOH) , ACN (3 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 0.4), 85 (2) , 84 (3) , 63 (2) , 59 (4) , 58 (bp) .
Ejemplo 61 N-ETIL-N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), N-etiletanamina (0.5 ml) , ACN (3 ml) . MS. m/z (intensidad relativa, 70 eV) 333 (M+, 0.2), 98 (3), 87 (7), 86 (bp) , 58 (6) , 56 (3) .
Ejemplo 62 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO- 1 , 4 - BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL} PROPAN-2 -AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4 -metilbencensulf.onato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles) , propan-2-amina (0.5 mi), ACN (3 mi) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 319 (M+, 1), 304 (8), 84 (8), 73 (6) , 72 (bp) , 56 (7) .
Ejemplo 63 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N-METILPROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2-il]metilo 4 -metilbencensulfonato (0.027 g, 0.062 mmoles), N-metil-propan-l-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 10 333 (M+, 0.3), 304 (4), 87 (6) , 86 (bp) , 84 (7) , 58 (10) .
Ejemplo 64 N-ETIL-N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), N-etilpropan-l-amina (0.5 mi), ACN (3 mi) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 347 (M+, 0.2), 101 (7), 100 (bp) , 98 (5) , 72 (8) , 58 (9) .
Ejemplo 65 ...... 2- ({ [ (2S) -5-CL0R0-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}AMINO) ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil ) -2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metilo (0.027 g, 0.062 25 mmoles) , 2 -aminoetanol (0.5 mi), ACN (3 mi). 1H-NMR (400 MHz , MeOD) : d 7.57 (1 H, d, J 2.3) , d 7.46 (1 H, d, J 2.3) , d 4.59 (1 H, dd, J 11.6, 2.4), d 4.42 (1 H, m) , d 4.21 (1 H, dd, J 11.6, 7.4), d 3.71 (2H, t, J 5.3), d 3.14 (3H, s) , d 2.97 (2H, d, J 5.8), d 2.82 (3H, m) ppm (Los valores J están en Hz y los cambios relativos al solvente pico a d¦ 4.8 ppm) .
Ejemplo 66 " -- N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-N-METILETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metilo (0.027 g, 0.062 35 mmoles), N-metiletanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV)-319 (M+, 0.3), 85 (3), 84 (3), 73 (5) , 72 (bp) , 63 (2) .
Ejemplo 67 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -1L] METIL} -2 -METOXIETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) - 2 ,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2.-il] metilo " (0.027 g, 0.062 .mmoles), 2 -metoxietanamina (0.5 ml) , ACN (3 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 335 (M+, 1), 290 (18), 88 (bp) , 70 (8) , 58 (8) , 56 (12) ..
Ejemplo 68 l-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] METIL}AZETIDINA _ Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil ) - 2 , 3-dihidró-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), azetidina (-0.1 ml) ,—ACN (3 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 1), 85 (3), 71 (5), 70 (bp) , 68 (2) , 63 (3) .
Ejemplo 69 " , N- { [ ( 2S) -5 -CLORO- 7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-2-METILPROPAN-l-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) - 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), 2-metilpropan-l-amina (0.5 ml) , ACN (3 ml) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 333 (M+, 2), 292 (8), 290 (20), 86 (bp) , -70 (8), 57 (9)· G Ejemplo 70 - l-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL). -2, 3-DIHIDR0-1, 4- BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PIRROLIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles) , pirrolidina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 331 (M+, 0.4), 1 10 (4), 85 (8), 84 (bp) , 63 (2) , 55 (5) .
Ejemplo 71 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} -PROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4-metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 - il] metilo (0.027 g, 0.062 mmoles), propan-1-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 319 (M+, 1), 85 (3), 73 (5), 72 (bp) , 70 (7) , 63 (3) .
Ejemplo 72 N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1,4 -BENZODIOXIN-2 - IL] ETIL} -3 -FLUOROPROPAN- 1-AMINA Se basificó la sal de HCl de 3-Fluoropropan-l-amina (0.178 g, 1.52 mmoles) en una columna de intercambio de ión SCX-3 (TEA/MeOH) . Se calentó 4-metilbencensulfonato de [(2R)- 5-cloro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -il]metilo (0.027 g, 0.062 mmoles) y 3-fluoropropan-1-amina (0.15 M en MeOH/TEA: 4/1 , 5 ral) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 1 h 20 min. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 337 (M+, 0.4), 91 (5), 10 90 (bp) , 85 (3), 70 (17) , 63 (3) .
Ejemplo 73 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3-DIHIDRO-l, 4- BENZODIOXIN-2-IL]METIL} -2, 2 -DIMETILPROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 57 utilizando 4 -metilbencensulfonato de [ (2R) -5-cloro-7- (metilsulfonil) -2,3-dihidro-l,4-bénzodioxin-2-il]metilo ' (0.027 g, 0.062 mmoles) , 2 , 2-dimetilpropan-l-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 347 (M+, 2), 332 (20), 292 (30), 290 (78), 100 (bp) , 70 (16).
Ejemplo 74 l-{ [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} PIPERIDINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [(2R)-5-cloro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -iljmetilo (0.49 g, 1.1 mmoles), piperidina (1 mi, 10.1 mmoles) y MeOH (2 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 25 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y por cromatografía en columna de vaporización instantánea (MeOH/EtOAc) para dar el compuesto del título (0.31 g) . La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20 (0.25 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 345 (M+, 0.5), 124 (3), 99 (7), 98 (bp) , 96 (2), 55 (4) [a] = -60° (MeOH) .
Ejemplo 75 1- [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4- BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILMETANA MINA 5 Una mezcla de 4-metilbencensulfonato DE [(2R)-5- . cloro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 - il]metilo (0.48 g, 1.1 mmoles) , metanamina (1.5 mi, 33% en — EtOH, 4 mmoles) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas--a 120°C por 20 min. Purificación en una columna 0 SCX-3 (TEA/MeOH) y POR cromatografía en columna de - -vaporización instantánea (MeOH/EtOAc) para dar el compuesto del título (0.18 g) . La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 262°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 291 (M+, 43) , 113 (57), 85 (80), 5 70 (bp) , 63 (84), 50 (60) [a] = -61° (MeOH).
Ejemplo 76 N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -PROPAN-1-AMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [(2R)-5-0 - fluoro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2 - il]metilo (0.2 g, 0.5 mmoles), propan- 1-amina (1 mi) y ACN (3 •mi-)- se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y por cromatografía de vaporización instantánea 5 (isooctano/EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.12 g, 79%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 192°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 2), 73 (5), 72 (bp) , 70 (11), 69 (7), 63 (5). [a] = -64° (MeOH) .
Ejemplo 77 ,. . .2 , 2 -DIMETIL-N- { [ (2S) -7.- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1( 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] ETIL} PROPAN-1-AMINA Una mezcla de 4 -metilbencensulfonato de [(2R)-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (0.196 g, 0.5 mmoles) ," 2 , 2 -dimetilpropan- 1-amina (1 mi, 8.5 mmoles) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. Purificación en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) y por cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0.1 g. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 242°C. MS m/z (intensidad relativa, "70 eV) 313 (M+," 6), 298 (32), 257 (14), 256 (bp) , 207 (12), 100 (92). [a] = -53° (MeOH).
Ejemplo 78 .. .
N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDR0-2H-CR0MEN- 2-IL] METANAMINA Preparación de "acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), metanamina (33% en EtOH, 0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 255 (?+, 92), 132 (52), 131 (bp) , 77 (76), 70 (48).
Ejemplo 79 N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles) , etanamina (2.0 M en MeOH, 0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 269 (M+, 5), 131 (6), 77 (6), 58 (bp) , 56 (4).
Ejemplo 80 N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), prop-2-en-l -amina (0.5 mi), ACN (3 mi) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 281 (M+, 6), 131 (8), 77 (6), 10 71 (5), 70 (bp) .
Ejemplo 81 4- { [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METIL}MORFOLINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), morfolina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 311 (M+, 2), 132 (3), 131 (5), 101. (6), 100 (bp) , 56 (6).
Ejemplo 82 N- { [7 - (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL]METIL}BUTAN-1- AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), butan-l-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 6), 254 (9), 131 (8), 87" (7), 86 (bp) , 77 (7).
Ejemplo 83 N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - ILjMETIL} -N-PROPILPROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), N-propilpropan-1-amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 325 (M+, 1), 296 (7), 131 (4), 115.. (10), 114 (bp) , 86 (6) .
Ejemplo 84 N, N-DIMETIL-1- [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil ) -3 , 4 -dihidro-2H-croméh-2-"il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), N-metilmetanamina (2.0 M en MeOH, 0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 269 (M+, 2), 131 (4), 77 (4), 63 (2) , 59 (4) , 58 (bp) .
Ejemplo 85 N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDR0-2H-CR0MEN- 2-IL] METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4- metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4 -dihidro-2H- cromen-2 -il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles) , N- etiletanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 1), 131 (4), 87 (6), 86 (bp) , 58 (5), 56 (3).
Ejemplo 86 .. N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METIL}PR0PAN-2 -AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4- metilbencensulfonato de- ¦ [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H- cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), propan-2 -amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 283 (M+, 6), 268 (8), 77 (7), 20 72 (bp) , 56 (6).
Ejemplo 87 N-METIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3, 4 -DIHIDRO-2H- CROMEN-2 -IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-...metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H- cromen-2 -il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), N-metilpropan-1-¦ amina (N-,N-) (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 2), 131 (5), 87 (6), 86 (bp) , 77 (5) , 58 (7) .
Ejemplo 88 N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilo (0.020 g ¡ 0.0504 mmoles) , N-etilpropan-1-amina (0.5 mi), ACN- (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 31 1 (M+, 1), 282 (5), 101 (8), 100 (bp) , 72 (6), 58 (9).
Ejemplo 89 2- ( { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METIL}AMINO) ETANOL Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil)--3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), 2 -aminoetanol (0.5 mi), ACN (3 mi). ^-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7.37-7.39 (2H, m) , d 7.23 (1 H, d, J 8 Hz) , d 4.18- 4.24 (1 H, m) , d 3.63-3.72 (2H) , d 3.02 (3H, s) , d 2.81 -3.00 (6H, m) , d 1.97-2.08 (1 ?, m) , d 1.83-1.87 (1 ?, m) .
Ejemplo 90 N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL]METIL}ETANAMINA - .
Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2 -il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), N-metiletanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 283 (M+, 2), 131 (4), 77 (4), 73 (5), 72 (bp) , 63 (2).
Ejemplo 91 2-METOXI-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL]METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles) , 2-metoxietanamina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 6), 254 (38), 131 (8), 88 (bp) , 58 (8) , 56 (12) .
Ejemplo 92 1- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL]METIL}AZETIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2-il]metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), azetidina (0.2 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 281 (M+, 3) , 131 (6) , 77 (5) , 71 (5) , 70 (bp) .
Ejemplo 93 2 -METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CR0MEN-2-IL]METIL}PR0PAN-l-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), 2-metilpropan-l- amina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 6), 254 (33) , .130 (7), 87 (7), 86 (bp) , 57 (9).
Ejemplo 94 l-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL]METIL}PIRROLIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de _ [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles) , pirrolidina (0.5 mi) , ACN (3 mi) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 295 (M+, 2), 131 (4), 85 (6), 84 (bp) , 77 (3), 55 (-4)..
Ejemplo 95 l-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CR0MEN-2-IL] METIL}PIPERIDINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 25: 4-metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il] metilo (0.020 g, 0.0504 mmoles), piperidina (0.5 mi), ACN (3 mi). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 309 (M+, 1), 131 (4), 99 (7), 98 (bp) , 77 (3), 55 (5).
Ejemplo 96 3-FLUORO-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H- CROMEN-2-IL]METIL} PROPAN-1-AMINA La sal de HCl de 3 -fluoropropan-1-amina (0.178 g, 1.52 mmoles) se basificó en una columna de intercambio de ión SCX-3 (TEA/MeOH) . Se calentó 4 -metilbencensulfonato de [7- (metilsulfonil) -3 , 4 -dihidro-2H-cromen-2 - il] metilo (0.020 g, 0.0561 mmoles) y 3-fluoropropan-1-amina (0.15 M en MeOH/TEA: 4/1 , 5 mi) bajo radiación de microondas a 120°C por 1 h 20 min. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 3), 131 (8), 91 (9), 90 (bp) , 86 (18), 70 (18).
- Ejemplo 97 - - - 4 - { [ (S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN-2- IL] METIL}MORFOLINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-iljmetilo (0.39 g, 0.95 mmoles), morfolina (0.3 mi, 3.4 mmoles) y ACN (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 70 min. Purificación en una columna SCX-3 .(.TEA/MeOH) y por cromatografía en columna de vaporización instantánea y 35 (isooctano/EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.17 g. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de MeOH/Et20. P. f. 251°C MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 331 (M+, 1), 207 (2), 101 (6), 100 (bp) , 69 (2) , 56 (5) .
Ejemplo 98 N- ({ (2S) -7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -2, 3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL}METIL) PROPAN-2 -AMINA Una mezcla de { (2R) -7- [ (trifluorometil) sulfonil] -2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2 - il }métil) -4 -metilbencensulfonato (0.45g, 1.0 mmoles), propan-2 -amina (1 mi) y ACN (2 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20-min. La mezcla de reacción se purificó en una columna de intercambio de catión SCX-3 (MeOH/TEA) y por cromatografía de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc/MeOH) . Rendimiento: 0.150 g, 44%. La amina se convirtió en la sal de ácido clorhídrico y se cristalizó de ACN. P. f. 196.2-196.5°C. ESI MS m/z (intensidad relativa) 340 (M+l , bp) , 341 (16), 381 (14), 102 (8), 342 (6). [a] = -62° (MeOH) . ¦-. ·-._ PREPARACIONES Preparación 1 5 -BROMO- 2- (OXIRA - 2- ILMETOXI ) BENZALDEHIDO . Una mezcla de 5-bromo-2-hidorizbenzaldehído (10 g, 50 mmoles) , epibromohidrina (13.6 g, 100 mmoles) y K2C03 (10.3 g, 75 mmoles) en DMF (50 -mi) se calentó a 60 °C por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua y EtOAc . Las fases se separaron y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc) para dar el compuesto- del título (12.3 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 256 (M+, 41) , 201 (77) , 200 (bp) , 199 (84), 63 (60) .
Preparación 2 5 -BROMO-2- (OXIRAN-2 -ILMETOXI) FENIL FORMIATO A . una solución de 5-bromo-2- (oxiran-2- ilmetoxi) benzaldehído (12.3 g, 47.7 mmoles) en DCM (50 ml) se agregó m-CPBA (12.8 g, 57.2 mmoles) . La solución se calentó a reflujo por 3 h y 30 min y después se llevó a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (saturado) y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se separó con salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó a sequedad para dar el compuesto del título crudo. Rendimiento crudo: 12.3 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 272 (M+, 7), 244 (50), 189 (95) , 188 (bp) , 57 (93) .
Preparación 3 (7-BROMO-2 , 3-DIHIDRO-l, 4 -BENZODIOXIN-2 - IL) METANOL 5-bromo-2- (oxiran-2 - ilmetoxi ) fenil formiato (12.6 g, 46.0 mmoles) se disolvió en dioxano (50 ml) y se agregó KOH (10%) /NaOH (20%) . Se agregó agua y EtOAc y las fases se separaron. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron para dar el compuesto del título (10.3 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 245 (M+, 96) 244 (M+, bp) , 213 (29) , 189 (46) , 188 (49) .
Preparación 4 [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METANOL Se calentaron 4 lotes de una mezcla de (7-bromo-2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 -yl ) metanol (0.5 g, 2.0 mmoles), metansulfinato de sodio (85%) (0.37 g, 3.1 mmoles), Cul (0.039 g, 0.2 mmoles), L-prolina (0.047 g, 0.4 mmoles) y K2C03 (0.056 g, 0.4 mmoles) en DMSQ (4 mi) bajo radiación de microondas a 140°C por 1 h en un recipiente enjuagado con nitrógeno. Los lotes se mezclaron y diluyeron con agua y HCl (1 N) . La solución resultante se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y purificaron en cromatografía en columna . _de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título (0.89 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 244 (M+, bp) , 213 (40) , 165 (27), 134 (22), 79 (18).
Preparación 5 4-METILBENCENSULFONATO DE [7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL Una mezcla de [7- (metilsulfonil) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metanol (0.9 g, 3.7 mmoles), cloruro de p-toluensulfonilo (1.0 g, 5.5 mmoles), TEA (0.76 mi, 5.5 mmoles) y 4-DMAP (0.4 g, 3.7 mmoles) en DCM (20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 h y 30 min. La solución se diluyó con DCM y lavó con HCl (1 N) , agua y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el compuesto del título (1.1 g) . MS m/z (intensidad relativa,— 70 eV) 398 (M+, 51), 226 (bp) , 225 (23), 213 (30), 91 (62).
Preparación 6 5-BROMO-2- [ (2S) -OXIRA -2 - ILMETOXI] BENZALDEHIDO Preparación de acuerdo con la Preparación 1 utilizando 5-bromo-2-hidorizbenzaldehído (6 g, 30 mmoles) , (S) -glicidiltosilato (8.2 g, 36 mmoles) , K2C03 (4.9 g, 36 mmoles) y DMF (12 ml) . Se agregó agua (100 mi) y la solución se extrajo con EtOAc (3x100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%, 100 ml) , HCl (1 N, 100 ml) , salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto del- título crudo (8.3 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 38), 256 (M+, 39)·, 200 (bp) , 199 (87) , 57 (88) .
Preparación 7 " 5-BROMO-2- [ (2S) -OXIRA - 2 -ILMETOXI] FENIL FORMIATO Preparación de acuerdo con la Preparación 2 utilizando 5-bromo-2- [ (2S) -oxiran-2 - ilmetoxi] benzaldehído (8.3 g, 32 mmoles), DCM (100 ml) y m-CPBA (77%, 10.9 g, 48.6 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo por 3 h. Rendimiento crudo: 8.5 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 274 (M+, 10), 273 (M+, 9), 189 (98), 188 (bp) , 57 (77).
Preparación 8 [ (2R) - 7 -BROMO- 2, 3 -DIHIDRO- 1,4 -BENZODIOXIN- 2- IL] METANOL Se disolvió 5-bromo-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil formiato (8.5 g, 31 mmoles) en dioxano. A 0°C, se agregó KOH (10%) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h y 30 min y después sé concentró. Se agregó -agua. Se agregó HCl acuoso (1 N) para neutralizar y la solución después se extrajo con EtOAc (3x75 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( a2S04) y evaporaron a sequedad. La purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) el compuesto del título crudo (4.4 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 245 (M+, 97) 244. (M+, bp) , 189 (48)-, -188 (50) 70 (39).
Preparación 9 [ [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZ0DI0XIN-2-IL]META 0L Dos lotes de [ (2R) -7-bromo-2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2-il] metanol (2.2 g, 8.9 mmoles) , metansulfinato de sodio (85%) (1.6 g, 13.3 mmoles), Cul (0.2 g, 0.9 mmoles), L-proli-na (0.2 g, 1.8 mmoles) y—K2C03 (0.2 g, 1.8 mmoles) en DMSO (20 mi) se calentaron bajo radiación de microondas a 140°C por 3 h en recipientes enjuagados con nitrógeno. Se agregó agua y EtOAc . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%), HC1 (1 N) y salmuera. La solución resultante se secó (Na2S04) y evaporó, a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) para dar- el compuesto del título (1.7 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 244 (M+, bp) , 213 (39) , 165 (26) , .134 (22) , 79 (23) .
Preparación 10 4 -METILBENcENESULFONATO DE [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL Preparación de acuerdo con la Preparación 5 utilizando [ [ (2R) -7- (metilsulfonil) -2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2-il] metanol (2.1 g, 8.6 mmoles) , cloruro de p-toluensulfonilo (2.5 g, 12.8 mmoles), TEA (1.8 mi, 12.8 mmoles) y 4-DMAP (1.0 g, 8.6 mmoles) y DCM (seco, 20 mi), se agregó- DCM (50 mi) y la solución se lavó con HCl (100 mi, 1N) , agua (100 mi) y salmuera (100 mi) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (3.0 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 398 (M+, 49), 226 (bp) , 225 (24) , 213 (30) , 91 (68) .
Preparación 11 5 -BROMO-2- [ (2R) -OXIRA - 2 - ILMETOXI ] BENZALDEHIDO Preparación de acuerdo con la Preparación 1 utilizando 5-bromo-2 -hidorizbenzaldehído (6 g, 29 mmoles) , (R) -glicidiltosilato (6.7 g, 29 mmoles), K2C03 (4.9 g, 35 mmoles) y DMF (12 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%, 100 mi), HCl (1 N, 100 mi), salmuera (100 mi) y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) para dar el compuesto del título crudo (6.8 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 38), 256 (M+, 39), 200 (bp) , 199 (87), 57 (88).
Preparación 12 5-BROMO-2- [ (2R) -OXIRAN-2 - ILMETOXI ] FENIL FORMIATO - Preparación de acuerdo con la Preparación 2 utilizando 5-bromo-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] benzaldehído (6.8 g, 26 mmoles) , DCM (75 mi) y m-CPBA (77%, 8.9 g, 39.5 mmoles) . Rendimiento crudo: 7.0 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 274 (M+, 10), 273 (M+,9), 189 (98), 188 (bp) , 57 (77) .
Preparación 13 [ (2S) -7-BROMO-2,3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2- IL] METANOL Preparación de acuerdo con la Preparación 8 utilizando 5-bromo-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil formiato (7.0 g, 25 mmoles), dioxano (30 mi) y KOH (10%, 15 mi), agitó por 1 h. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea (Isooctano/EtOAc) . Rendimiento crudo: 3.7 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 245 (M+, 97) 244 (M+, bp) , 189 (48), 188 (50) 79 (39).
Preparación 14 [ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METANOL Una mezcla de [ (2S) -7-bromo-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2 -il] metanol (0.6 g, 2.3 mmoles), metansulfinato de sodio (85%) (0.4 g, 3.4 mmoles), Cul (0.043 g, 0.2 mmoles), L-prolina (0.052 g, 0.5 mmoles) y NaOH (0.018 g, 0.5 mmoles) en DMSO (3 mi) se calentó bajo radiación de microondas a 140°C por 2 h 30 min en un recipiente enjuagado con nitrógeno. La mezcla se mezcló con otros 2 lotes y se agregó agua y EtOAc . La solución se extrajo^con EtOAc (3x50 mi) . Las- fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl .(.5%), HCl (1 N) y salmuera. La solución resultante se secó (Na2S04) y evaporó a sequedad. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) para dar el compuesto del título (1.2 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 244 (M+, bp) , 213 (39), 165 (26), 134 (22), 79 (23) .
Preparación 15 4- METILBENCENESULFONATO DE [(2R)-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL Preparación de acuerdo, con la Preparación 10 utilizando [ [ (2S) -7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metanol (1.2 g, 5.0 mmoles) , DCM (25 mi), cloruro de p-toluensulfonilo (1.4 g, 7.5 mmoles), TEA (1.0 mi, 12.8 mmoles) y 4-DMAP (0.6 g, 5.0 mmoles). Rendimiento: 1.8 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 398 (M+, 49), 226 (bp),~225 5 (24), 213 (30), 91 (68).
Preparación 16 4 -BROMO-2 -FLUOROFENILACETATO Una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (5 g, 30 mmoles) y anhídrido acético (13.4 10 g, 130 mmoles) en piridina (10.6 mi, 130 mmoles) se calentó a 100°c por 3 h y después se llevó a temperatura ambiente y vertió agua, se agregó HCl (1 N y 6 N) y la solución se extrajo con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con-bicarbonato de sodio (saturado, 3x50 mi) , - se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (5.8 g) . MS m/ z (intensidad relativa, 70 eV) 233 (M+, 11), 232 (M+, 12), 191 (95), 190 (bp) , 161 (8.)..- Preparación 17 1 - (5-BR0M0-S-FLUORO-2-HIDROXIFENIL) ETANONA Se agregó A1C13 (5.0 g, 38 mmoles) en porciones a 4-bromo-2 -fluorofenil acetato 20 (5.8 g, 25 mmoles). La mezcla se calentó a'150°C por 3 h y después se llevó a temperatura ambienté." Se agregó lentamente agua (helada) y después EtOAc . La mezcla resultante se agitó vigorosamente, y .después las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (5.3 g) . MS 25 m/z (intensidad relativa, 70 eV) 233 (M+, 55), 232 (M+, 56), 218 (98), 217 (bp) , 161 (10).
Preparación 18 1- [5 -BROMO- 3 -FLUORO- 2- (OXIRAN-2-ILMETOXI) FENIL] ETANONA" " Una mezcla de 1- (5-bromo-3-fluoro-2-hidroxifenil) etanona (3.7 g, 15.8 mmoles), epibromhidrina (2.6 mi, 31.7 mmoles) y K2C03 (3.3 g, 23.8 mmoles) en DMF (20 mi) se calentó a 60°C por 1 h 50 min. La solución se llevó a temperatura ambiente y se agregó agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%) , HC1 (1 N) y salmuera y se secaron (Na2S04) y evaporaron a. sequedad. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc) para dar el compuesto del título (3.9 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 13), 288 (M+, 14), 218 (91), 217 (bp) , 81 (39), 57 (95).
Preparación 19 5 -BROMO-3 -FLUORO-2- (OXIRA -2 - ILMETOXI ) FENIL ACETATO Una solución de 1- [5-bromo-3-fluoro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) fenil] etanona (1.3 g, 4.5 mmoles) y m-CPBA (4.0 g, 18 mmoles) en DCM (25 mi) se calentó a reflujo. Después de 22 h se agregó más m-CPBA (2.7. g, 12 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo por otras 22 h y después se llevó a temperatura ambiente. El sólido se filtró y enjuagó. El filtrado resultante se lavó con bicarbonato de sodio (saturado) , salmuera y además se secó (Na2S04) y evaporó a sequedad para dar el compuesto del título crudo (2.6 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 5) , 304 (M+, 6) , 263 (97), 262 (bp) , 206 (49), 57 (65).
Preparación 20 - ( 7 -BROMO- 5 -FLUORO-2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL) METANOL Se agitó 5-bromo-3-fluoro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) fenil acetato (2.6 g, 8.7 mmoles) en dioxano a temperatura ambiente. Se agregó KOH acuoso (10%) hasta que se alcanzó un pH básico (1:1 agua/KOH (10%)). Se agregó agua y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron.y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (0.8 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 263 (M+, 97), 262 (M+, bp) , 218 (39) , 207 (50) , 206 (51) .
Preparación 21 [5-FLUORO- 7 - (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]META OL Una mezcla de (7-bromo-5-fluoro-2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2-il)metanol (0.6 g, 2.3 mmoles) , metansulfinato de sodio (85%) (0.4 g, 3.5 mmoles), Cul (0.04 g, 0.2 mmoles), L-prolina (0.05 g, 0.5 mmoles) y K2C03 (0.06 g, 0.5 mmoles) en DMSO (6 mi) se calentó en dos lotes bajo radiación de microondas a 140°C por 2 h en recipientes enjuagados con nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, los lotes se mezclaron, se agregó agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%) , HCl (1 N) , salmuera, se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad. El producto se mezcló con otro lote del mismo compuesto. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título (0.2 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 262 (M+, bp) , 231 (32), 206 (12), 183 (17), 152 (14) .
Preparación 22 . . 4-METILBENCENSULFONATO DE [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METILO - Una solución de [5 -fluoro- 7 - (metilsulfonil) -2 , 3 - dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metanol (0.4 g, 1.7 mmoles) , cloruro de toluensulfonilo (0.5 g, 2.6 mmoles), TEA (0.4 mi, - 2.6 mmoles) y 4-DMAP (0.2 g, 1.7 mmoles) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura "ambiente por 1 h. Se agregó DCM y la mezcla resultante se lavó con HCl (1 N) y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y evaporó a sequedad para dar el ¦ compuesto del título (0.7 g) . MS-m/z (intensidad relativa, 70 eV) 416 (M+, 31), 244 (bp) , 243 (26), 231 (19), 91 (70).
Preparación 23 1- (5-BROMO-3-FLUORO-2- [ (2R) -OXIRAN-2- ILMETOXI] FENIL) ETANONA . ... . Preparación de acuerdo con la Preparación 1 utilizando 1- (5-bromo-3-flouro-2-hidroxifenil) etanona (16.8 g, 72 mmoles), (R) -glicidiltosilato (18.1 g, 79 mmoles), 0 K2C03 (15.0 g, 108 mmoles) y DMF' (60 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%) , HGl (1 N) . La cromatografía de columna- de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc) produjo el compuesto del título (8.3 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 290 (M+, 9) , 288 (M+, 9) , 5 217 (bp)", 81 (47), 57 (46) .
Preparación 24 " 5-BROMO-3-FLUORO-2- [ (2R) -OXIRAN- 2 - ILMETOXI ] FENIL ACETATO Preparación de .acuerdo . con la Preparación 7 utilizando 1- (5-bromo-3-fluoro-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxifenil) etanona (19.5 g, 67 mmoles) , CHCI3 y m-CPBA (77%, 60.5 g, 27 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo por 24h. Además se utilizó el producto crudo (Preparación 25). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 306 (M+, 4), 304 (M+, 4) 262 (bp) , 69 (69) , 57 (99) .
Preparación 25 [(2S) -7-BROMO-5-FLUORO-2, 3-DIHIDR0-1, 4.-BENZ0DI0XIN-2-IL] METANOL Se agitó 1- (5-bromo-3-fluoro-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil acetato (crudo, máx 67 mmoles) en dioxano a 0°C. Se agregó NaOH (15%) hasta que la mezcla alcanzó un pH 14. La mezcla se agitó por 30 min a temperatura ambiente y después se concentró. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y evaporaron- a sequedad para dar el compuesto del título crudo. Rendimiento: 10.3 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 262 (M+, bp) , 264 (M+, bp) , 206 (70), 81 (58), 69 (55), 57 (53).
Preparación 26 [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] METANOL Preparación de acuerdo con la Preparación 21 utilizando [ (2S) -7-bromo-5-fluoro-2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 - il] metanol (2.35 g, 8.9 mmoles) , metansulfinato de sodio (85%) (1 .29 g, 107 mmoles), Cul (0.34 g,l .8 mmoles), L-prolina (0.41 g, 3.6 mmoles) y NaOH (0.071 g, 1.8 mmoles) en DMSO (6 mi). Rendimiento 0.98 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 262 (M+, bp) , 231 (35), 183 (22) , 152 (23) , 57 (30) .
Preparación 27 4-METILBENCENSULFONATO DE [ (2R) -5-FLUORO-7- ( ETILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METILO Preparación de acuerdo con la Preparación 10 utilizando [ [ (2S) -5-fluoro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metanol (0.97 g, 3.7 mmoles), DCM (20 mi), p- cloruro de toluensulfonilo (1.06 g, 5.6 mmoles), TEA (0.78 mi, 5.6 mmoles) y 4-DMAP (0.46 g, 3.7 mmoles). Rendimiento: 1.47 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 416 (M+, 40), 244 (bp) , 243 (26), 231 (19), 91 (50).
Preparación 28 4- [ (TRIFLUOROME IL) SULFONIL] FENOL Una mezcla de 4- [ (trifluorometil) tio] fenol (4.5 g, 23.2 mmoles), Na2W04-2H20 (0.08 g, 0.24 mmoles) y peróxido ácido (6 mi, 59 mmoles) en ácido acético (25 mi) se calentó a 65°C durante la noche. Se agregó Na2S205 (sat.) y NaOH (20%) (hasta un H 8) y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título crudo (6.0 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 226 (M+, 18) , .157 (bp) , 109 (14) , 93 (52) , 65 (53) .
Preparación 29 ACETATO DE 4- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL Preparación de acuerdo con la Preparación 16 utilizando 4- [ (trifluorometil) sulfonil] fenol (4.5 g, 23.2 mmoles) , anhídrido acético (13.4 g, 130 mmoles) y piridina (10.6 mi, 130' mmóles) . Rendimiento crudo: 6.8 g. MS ~m/z (intensidad relativa, 70 eV) 268 (M+, 6), 157 (bp) , 93 (84).., 65 (52), 64 (43) .
Preparación 30 1- (2-HIDROXI-S-TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENIL} ETANONA Preparación de acuerdo con · la Preparación 17 utilizando AICI3 (4.66 g, 35 mmoles) y 4- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil acetato(6.8 g, 23.2 mmoles) . Rendimiento 3.2 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 268 (M+, 37), 253 (32), 199 (bp) , 120 (29), 107 (22).
Preparación 31 1- {2- [ (2R) -OXIRAN-2-ILMETOXI] -5- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] FENILjETANONA Preparación de acuerdo con la Preparación 23 utilizando .1- {2-hidroxi-5- [ (trlfluorometil) sulfonil] fenil }etanona (3.2 g, 11.9 mmoles) , (R) -glicidiltosilato (3.2 g, 14 mmoles), K2C03 (2.0 g, 14.3 mmoles) y DMF (30 mi) . Rendimiento 2.2 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 324 (M+, 4), 277 (83), 255 (69), 253(67), 199..__(bp) .
Preparación 32 .. - - ACETATO DE 2- [ (-2R) -OXIRAN-2 - ILMETOXI] -5- ¦¦__.[ (TRIFLETOROMETIL) SULFONIL] FENIL -. Preparación de acuerdo con la Preparación 19 utilizando 1- {2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] -5- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil }etanona (1.2 g,_ 3.7 mmoles) y m-CPBA (4.95 g, 22.5 mmoles) en CHCI3 (50 mi). Rendimiento crudo 1.0 .g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 298 (34), 229 (77)-, 165 (bp) , 107 -(39) , 79' (30).
Preparación 33 [.(2S) -7- (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDR0-1, 4- BENZODIOXIN-2--IL] METANOL Preparación de acuerdo con la Preparación 20 utilizando 2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] -5- [ (trifluorometil) sulfonil] fenil acetato (1.0 g, 3.7 mmoles), dioxano (10 mi) y KOH (10%, 10 mi) , la mezcla se agitó a temperatura "ambiente por 1 h. Rendimiento 1.0 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 298 (M+, 29), 229 (72), 165 (bp) , 107 (67) , 79 (33) .
Preparación 34 4 -METILBENCENSULFONATO DE [(2R) -7- (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METILO Preparación de acuerdo con la Preparación utilizando [7- (trifluorometilsulfonil) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 -il] metanol (0.75 g, 2.5 mmoles) , cloruro de toluensulfonilo (0.72 g, 3.8 mmoles), TEA (0.42 mi, 3 mmoles) y 4-DMAP (0.37 -g-, 3.0 mmoles) en DCM (40 mi) , se agitó 18 h. Rendimiento 0.28~g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 452 (M+, bp) , 383 (41 ), 280 (82), 211 (80), 91 (84).
Preparación 35 2- (BENCILOXI) - 1-CLORO-3 -FLUOROBENCENO Una mezcla de 2-cloro-6-flüorofenol (25 g, 170 mmoles), acetona (200 mi), K2C03 (47.08 g, 340 mmoles) y bencilbromuro (22.31 mi, 187 mmoles) se calentó a 65°C por 16 h. La soluciónase filtró" y evaporó. Se agregó agua (100 mi), y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (32.3 g) : MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 236 (M+, 2), 117 (4), 92 -(8), 91 (bp) , 65 (13) .
Preparación 36 2- (BENCILOXI) -3 -FLUOROFENOL Una mezcla de 2- (benciloxi) -l-cloro-3-fluorobenzene (3 g, 12.71 mmoles) , dioxano (6 ml) , KOH (0.78 g, 14 mmoles) , agua (6 ml) , Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.12 g, 0.13 mmoles) y 2 -di-terbutilfosfin-2, 4, 6 -triisopropilbifenilo (0.22 g, 0.51 mmoles) se enjuagó con N2 y calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 7 min. Se agregó HC1 (1 N) y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad. La cromatografía de columna de vaporización instantánea ¦ ( isooctano/EtOAc) produjo el compuesto del título (1.86 g) . MS m/z " (intensidad relativa, 70 eV) 218 (M+, 4), 92 (8), 91 (bp) , 65 (13) , 51 (9) .
Preparación 37 2- ( [2- (BENCILOXI) -3-FLUOROFENOXI] METIL}OXIRA O Preparación de acuerdo con la Preparación 23 utilizando 2- (benciloxi) -3-fluorofenol (8.9 g, 40.8 mmoles), K2C03 (11.3 g, 81.6 mmoles) (R) -glicidiltosilato (10.2 g, 44.9 mmoles) y DMF (50 ml) , se agitó a 60°C por 16 h. Rendimiento 9.15 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 274 (M+, 6), 153 (5) , 92 (8) , 91 (bp) , 65 (10) .
Preparación 38 2-FLUORO-6- (OXIRA - 2 - ILMETOXI ) FENOL A una mezcla de 2- { [2- (benciloxi) -3- fluorophenoxy] metil Joxirano (8 g, 29.2 mmoles), etanol (65 ml) y Pd/C (0,5 g) bajo N2, se agregó trietilsilano (9.3 ml , 58.2 mmoles) por goteo. La solución se agitó por 16 h a temperatura ambiente y filtró a través de Celite. El solvente se evaporó, Na2C03 (10%) se agregó y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad. La cromatografía de columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) produjo el compuesto del título (3.5 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 184 (M+, bp) , 153 (44), 139 (31), 128 (99), 57 (23) .
Preparación 39 [ (2S) -8-FLUORO-2, 3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL] META OL Preparación de acuerdo con la Preparación 20 utilizando 2-fluoro-6- (oxiran-2-ilmetoxi) fenol (3.9 g, 21.2 mmoles) , dioxano (20 mi) y KOH (10%, 10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. Rendimiento 3.8 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 338 (50), 166 (bp) , 165 (42) , 139 (24) , 91 (51) .
Preparación 40 4-METILBENCENSULFONATO DE . [ (2R) -8-FLUOR0-2 , 3 - DIHIDRO-1 , 4-BENZODIOXIN-2-IL] METILO Preparación de acuerdo con la Preparación 22 utilizando [ ( 2S) - 8 -fluoro-2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2 -il]metanol (7.05 g, 38.0 mmoles), cloruro de toluensulfonilo (10.9 g, 57 mmoles), TEA (8.0 mi, 57 mmoles) y 4-DMAP (4.7 g, 38.0 mmoles) en DCM (75 mi), se agitó por 1.5 h. La cromatografía de columna de vaporización instantánea produjo 11.9 g del compuesto del título. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 184 (90), 153 (43), 139 (29), 128 (bp) , 57 (25).
Preparación 41 N-{ [ (2S) -8-FLUORO-2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 -IL]METIL}ETANAMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando -metilbencensulfonato de [ (2R) -8-fluoro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo 4 (4.0 g, 11.8 mmoles) , etanamina (5 mi, 70% en agua) y ACN (10 mi) . La cromatografía de columna de vaporización instantánea ( Isooctano/EtOAc/MeOH) produjo 2.0 g del compuesto del título. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 211 (?+',. 17), 70 ( 10 ) , '59 (4 ) , 58 (bp) , 56 (4).
Preparación 42 N-BENCIL-N- { [ (2S) -8-FLUORO-2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} ETANAMINA Una mezcla de N- { [ (2S) - 8 - fluoro-2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2-il]metil}etanamina (1.95 g, 9.2 mmoles), K2C03 (2.55 g, 18.5 mmoles), bencilbromuro (1.3 mi, 11.1 mmoles), una espátula de Nal (< 5 mg) y acetonitrilo se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. La solución se filtró y evaporó, se agregó Na2C03 (10%)· y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad. La purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) produjo 2.3 g del compuesto del título. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 149 . (10).,. 148,. (86) , 92 (8), 91 (bp) , 65 (7).. .
Preparación 43 N-BENCIL-N-{ [ (2S) - 8 -FLUORO- 7 - (METILTIO) -2,3-DIHIDRO-l,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETA AMINA Una . mezcla de N-bencil-N- { [ (2S) -8-fluoro-2 , 3 -dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metil}etanamina (2.2 g, 7.3 mmoles) y 2 , 2-tetrametilpiper.idina (2.5 mi, 14.6 mmoles) se agregó por goteo a n-BuLi (10 mi, 25 mmoles) en THF (seco, 10 mi) bajo N2 a -75°C, seguido por la adición de sulfuro de dimetilo (1.32 _ml, 14.6 mmoles).. en THF (seco, 10 mi). La mezcla se agitó por 30 min a -75°C, y después se calentó a temperatura ambiente. Se agregó NH4CI (sat.) y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2S03 (15%), salmuera, se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad.- La cromatografía de columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) produjo el compuesto del título (1.3 g) . ' MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 347 (2), 149 (12), 148 (100), 92 (7), 91 (92).
Preparación 44 N-BENCIL-N- { [ (2S) 8-FLUORO- 7 -METILSULFONIL) 2,3-DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} ETA AMINA Preparación de acuerdo con la Preparación 28 utilizando N-bencil-N-{ [ (2S) -8-fluoro-7- (metiltio) -2, 3-dihidro-1, 4 -benzodioxin-2 - il] metil } etanamina (1.2 g, 3,5 mmoles) , Na2W04-2H20 (0.01 g, 0.035 mmoles) y peróxido ácido (0.9 mi, 8.6 mmoles) en ácido acético (10 mi) se calentó a 50 °C por 2h. El producto se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc) produciendo el compuesto del título (1.0 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 149 (11 ), 148 (bp) , 92 (6), 91 (72) , 65 (4) .
Preparación 45 N-{ [(2S) -8-FLUORO-2,3-DIHIDRO-l,4-BEZODIOXIN-2-IL]METIL}-N-PROEAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con el Ejemplo 5 utilizando 4-metilbencensul-fonato de [ (2R) -8-fluoro-2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metilo (4.0 g, 11.8 mmoles), etanamina (5 mi, 70% en agua) y ACN (10 mi) . La cromatografía de columna de vaporización instantánea (isooctano/EtQAc) produjo el compuesto del título (2.35 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 225 (M+, 25), 98 (8), 73 (5), 72 (bp) , 70 (13).
Preparación 46 N-BENCIL-N- { [ (2S) -8-FLUORO-2, 3-DIHIDRO-l, 4-BEZ0DI0XIN-2-IL]METIL}-N-PROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con la Preparación 42 utilizando N- { [ (2S) -8-fluoro-2,3-dihic±TO-l,4-benzodioxin-2-il]metilo}-N-propan-l-amina (2.3 g, 10.2 mmoles), K2CO3 (2.82 g, 18.5 mmoles), bencilbromuro (1.3 mi, 11.1 mmoles), una espátula de Nal y acetonitrilo (10 mi). Rendimiento 2.2 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 163 (10), 162 (77) , 92 (8) , 91 (bp) , 65 (7) .
Preparación 47 N-BENCIL-N-{ [ (2S) -8-FLUORO-7- (METILTIO) -2, 3-DIHIDRO-1,4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL} -N-PROPAN-1-????? Preparación de acuerdo con la Preparación 43 utilizando N-bencil-N-{ [ (2S) -8-fluoro-2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metilo}-N-propan-1-amina (2.2 g, 7.0 mmoles) , 2, 2-tetrametilpiperidina (3.5 mi, 21 mmoles), n-BuLi (9.5 mi, 23.8 mmoles), dimetilsulfuro (1.25 mi, 14 mmoles) y THF (seco, 20 mi) . La cromatografía de columna de vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) produjo el compuesto del título (0.8 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70.eV) 361 (3), 163 (12), 162 (bp).., 92 (5),· 91 (60). ..--·- Preparación 48 N-BENCIL-N-{ [ (2S) -8-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3-DIHIDRO-1,4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N-PROPAN-1-AMINA Preparación de acuerdo con la Preparación 44 utilizando N-bencil-N-{ [ (2S) -8-fluoro-7- (metiltio) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il]metil} -N-propan-1-amina (0.78 g, 2.15 mmoles), Na2W0-2H20. (0.007 g, 0.025 mmoles), peróxido ácido (0.55 mi, 5.5 mmoles) y ácido acético (10 mi). Rendimiento 0.36 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 163 (13), 162 (bp) , 92 (7), 91 (88), 65 (5) ..
Preparación 49 ACETATO DE 4 -BROMO-2 -CLOROFENIL Preparación de acuerdo con la Preparación 16 ...utilizando 4 -bromo-2 -clorofenol (6 g, 29 mmoles) y anhídrido - acético (13.4 g, 130 mmoles) en piridina (10.5 mi, 130 mmoles). Rendimiento 7.4 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 210 (25) , 208 (bp) , 206 (79), 63 (21), 62 (9), 250 (M+, 5 8) .
. Preparación 50 1¦ - (5-BR0M0-S-CL0R0-HIDR0XIFENIL) ETANONA Preparación de acuerdo con la Preparación 17 utilizando AICI3 (4.7 g, 36 mmoles) y 4-_. bromo-2-clorofenil ••..10 acetato (5.9 g, 24 mmoles). Rendimiento 5.5 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 250 (M+, 41), 248 (M+, 31 ), 235 . (bp).,. 233 (79) , 62 (26) .
Preparación 51 1- [-BROMO-S-CLORO- 2- (OXIRAN-2- 15 ILMETOXI) FENILIETANONA Una mezcla . de 1- (5-bromo-3-cloro-2- hidroxifenil) etanona (5.5 g, 21.9 mmoles), (2R)-(- ) Glicidiltosilato (10 g, 43.8 mmoles) y K2C03 (4.5 g, 32.9 mmoles) en DMF (25 mi) se calentó a 60°C por 25 h. La 20 solución se llevó a temperatura ambiente y se agregó agua y EtOAc. La . fase acuosa se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%), HCl (1 N) y salmuera y después se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad. Purificación en cromatografía en columna de 25 vaporización instantánea (isooctano/EtOAc) para dar el compuesto del título (5.0 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 250 (30), 248 (M+, 26), 235 (bp) , 233 (85), 57 (90), 306 (M+, 9) .
Preparación 52 5-BROMO-3-CLORO-2- (OXIRA -2 - ILMETOXI ) FENIL ACETATO Una solución de 1- [5-bromo-3-cloro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) fenil] etanona (1 .7 g, 5.6 mmoles) y m-CPBA (2.4 g, 14 mmoles) en DCM (30 mi) se calentó a 50°C. Después de 22 h se agregó más m-CPBA (2.4 g, 14 mmoles) y. la mezcla se calentó a 50°C por otras 44 h y después se llevó a temperatura ambiente. El sólido se filtró y enjuagó. El filtrado resultante se lavó con bicarbonato de sodio (saturado) , salmuera y además se secó (Na2S04) y evaporó a sequedad para dar el compuesto del tituló crudo (2.7 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 280 (bp) , 278 (84) , 224 (54), 222 (52), 57 (79), 322 (M+,5).
Preparación 53 (7-BROMO-5-CLORO-2, 3-DIHIDRO-l, 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL) METANOL A una solución de 5-bromo-3-doro-2- (oxiran-2-ilmetoxi ) fenil acetato (4.4 g ¡ 13.7 mmoles) en dioxano (20 mi) se agregó KOH (10%, 40 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó agua y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad. Purificación en cromatografía en columna de vaporización instantánea ( isooctano/EtOAc) para dar el compuesto del título (0.34 g) .MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 280 (M+, bp) , 278 (78), 224 (68), 222 (54), 57 (37) .
Preparación 54 [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METANOL Preparación de acuerdo con la Preparación 9 utilizando (7 -bromo- 5 -cloro-2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin-2-yl)metanol (1.07 g, 3.8 mmoles) , metansulfinato de sodio (85%) (0.6 g, 5.7 mmoles), Cul (0.07 g, 0.4 mmoles), L-prolina (0.09 g, 0.8 mmoles) y K2C03 (0.04 g, 0.8 mmoles) en DMSO (10 mi) .Rendimiento (0.33 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 280 (38), 278 (M+, bp) , 247 (35), 207 (18), 57 (18) .
Preparación 55 4 -METILBENCENSULFONATO DE [ ( 2R) - 5 -CLORO- 7 - (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METILO Preparación de acuerdo con la Preparación 22 utilizando [ (2S) -5-cloro-7- (metilsulfonil ) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metanol (0.33 g, 1.2 mmoles), DCM (10 mi), p- cloruro de toluensulfonilo (0.34 g, 1.8 mmoles), TEA (0.18 mi, 1.8 mmoles) y 4-DMAP (0.15 g, 1.2 mmoles) . Rendimiento: 0.47 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 344 (28), 342 (bp) , 340 (74), 263 (18), 233 (31) . No se encontró el ión molecular, sin embargo la fragmentación fue consistente con el título del compuesto.. Se utilizó directamente, en el siguiente paso (Ejemplo 38) sin análisis adicional.
Preparación 56 1- [2-METOXI-4- (METILTIO) FENIL] ETANONA Se agregó tiometóxido de ~ sodio (1.3 g, 18.5 mmoles) en DMF (15 mi) al 1- (4-fluoro-2-metoxifenil) etanona (2.85 g, 16.9 mmoles) en DMF (5 mi). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó _-HCl (1%), la fase acuosa se extrajo. con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl (5%) , salmuera y se concentraron para dar el compuesto del título, (3.6 g) MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 196 (M+, 35), 182 (1 1 ), 181 (bp) , 166 (8), 136 (10) .
Preparación 57 1- [2-HIDROXI-4- (METILTIO) FENIL] ETANONA Se agregó tribromuro de boro (1? mi, 1 N en DCM, 19 mmoles) a una mezcla de .1- [2-mehoxi-4- (metiltio) fenil] etanona cruda (3.6 g, 16.9 mmoles) y DCM (25 mi)- a 10 0°C. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Se agregó agua helada, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un tapón corto de sílice (EtOAc) y se concentraron para dar el compuesto del título (3.0 g) MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 183 (6), 182 (M+, 53), 168 (10), 167 (bp) , 152 (6).
Preparación 58 1· - [2-HIDROXI-4- (METILSULFONIL) FENIL] ETANONA Preparación de acuerdo con la Preparación 28 utilizando 1- [2-hidroxi-4- (metiltio) fenil] etanona (3.0 g, 16.6 mmoles) , Na2W04-2H20 (0.056 g, 0.17 mmoles) y peróxido ácido (4.2 mi, 41.3 mmoles) en ácido acético (15 mi) se calentó a 60°C durante la noche. Rendimiento: 3.0 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 214 (M+, 18)-, 200 (12), 199 (bp) , 137 (47), 120 (13).
Preparación 59 - ... 7- (METILSULFONIL) -4-OXO-4H-CROMEN-2-CARBOXILATO Una solución de sodio (1.87 g,~81.5 mmoles) en EtOH (70 ml~) :. se agregó a una mezcla. de 1- [2-hidroxi-4- (metilsulfonil) fenil] etanona (3.52 g, 16.3 mmoles), oxalato de dietilo (7.14 g, 48.9 mmoles) y EtOH (40 mi). La mezcla se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó HC1 (conc.) , EtOAc y HCl (10%) . Las fases se separaron, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ~ (Na2S04) , filtraron y concentraron. Purificación por cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/isooctane/MeOH) para dar el compuesto del título. Rendimiento- 5.5 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (15), 296 (M+, bp) , 268 (27), 217 (60), 189 (19).
Preparación 60 7- (METILSULFONIL) CROMAN- 2 -CARBOXILATO DE ETILO - Una mezcla de 7- (metilsulfonil) -4-oxo-4H-cromen-2 - carboxilato de etilo (1.3 g, 4.4 mmoles) , paladio sobre carbono (10%, 0.44 g) , MeOH (45 mi) y AcOH (5 mi) se hidrogenó a 2.812 kg/cm2 (40 Psi) por 64 h_a 60°C. Filtración a través de Celite (EtOAc) y la evaporación seguida por filtración a través de un- tapón de Al203 (EtOAc/ACN) para dar el compuesto del título. Rendimiento : - 0.6 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV)- 307 (64), 302 (91), 286 (14), 285 (M+l, bp) , 21 1 (18) .
Preparación 61 · [7- (METILSULFONIL) -3, 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METANOL . Una mezcla de 7- (metilsulfonil) croman-2 -carboxilato de etilo (0.6 g, 2.1 mmoles), LiBH4 (0.18 g, 8.5 mmoles) y THF (8 mi) se agitó a 0°C por 15 rain y 2h a temperatura ambiente. Se agregó HCl (10%) y EtOAc, la fase orgánica se secó (Na2S04) , filtró y concentró para dar el compuesto del título. Rendimiento 0.66 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 507 (20), 4-85 (25), 265 (23), 244 (13), 243 (M+l, bp) .
Preparación 62 4-METILBENCENESULFONATO DE [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 - DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METILO Preparación de acuerdo con la Preparación 22 utilizando [7- (metilsulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanol (0.4 g, 1 .65 mmoles), ), DCM (25 mi), cloruro de p-toluensulfonilo (0.47 g, 2.5 mmoles), TEA (0.28 mi, 2.0 mmoles) y 4-DMAP (0.24 g, 2.0 mmoles) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Rendimiento: 0.59 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 419 (62), 416 (14), 415 (25), 414 (bp) , 397 (M+l, 39) .
Preparación 63 [ (2S) -7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXI -2 - 1L] METILAMINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metilo (1.1 g, 2.5 mmoles), NH3 (4 mi, 7N en metanol) se calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 20 min. El producto se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc/MeOH) . Rendimiento 0.31 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 243 (M+, 35) , 214 (bp) , 199 (35) , 79 (25) , 56 (22) .
Preparación 64 [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METILAMINA Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de [(2R)-5-fluoro-7- (metilsulfonil) -2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2- il] metilo (0.7 g, 1.7 mmoles), NH3 (6 mi, 7N en metanol) se calentó bajo radiación de microondas a 120 °C por 20 min. El producto se evaporó a sequedad y se purificó en una columna SCX-3 (TEA/MeOH) . Rendimiento 0.34 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, bp) , 217 (49), 97 (39), 69 (55), 56 (79).
Preparación 65 7-HIDROXICROMA -2-CARBOXILATO DE ETILO Una mezcla de 7-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxilato de etilo (10 g, 41 mmoles) en MeOH (20 mi) y AcOH (20 mi) se hidrogenó a 3.515 kg/cm2 (50 Psi) por 4 días. Filtración y evaporación para dar el compuesto del título.. Rendimiento: 9.2 g. MS m/z (intensidad relativa, 70' eV) 222 (M+, 44), 149 (bp) , 148 (22), 147 (46), 121 (25).
Preparación 66 7- ( [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] OXI}CROMAN-2-CARBOXILATO DE ETILO Una mezcla de 7-hidroxicroman-2-carboxilato de etilo (9.8 g, 44 mmoles) en CH2C12 (150 mi) se enfrió a 0°C, se agregó piridina (6.97 g, 88 mmoles) y- anhídrido trifluoromentansulfónico (8.9 mi, 53 mmoles) en porciones durante 40 min y después se llevó a temperatura ambiente y se agitó por 2h se agregó. HCl (ac, 10%) y la solución se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 (10% en H20) , Na2C03 (sat.), se secaron (Na2S04) y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título crudo (13.2 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 354 (M+.,...41), 281 (bp) , 280 (16) , 147 (42) , 103 (19) .
Preparación 67 7- [ (TRIISOPROPILSILIL) TIO] CHROMAN-2 -CARBOXILATO DE ETILO A una suspensión de NaH (1.02 g, 25.6 mmoles, 60% en . aceite mineral) en tolueno (60 mi) se agregó triisopropilsilantiol (4.24 g, 22.3 inmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente por 30 min, a la mezcla se agregó una solución de 7-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} croman-2 -carboxilato de etilo (6.07 g, 17.1 mmoles) en THF (60 mi) y tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0.39 g, 0.34 mmoles), y la mezcla se desgaseó bajo N2. Después de calentar a 90°C por 1.5 h bajo N2, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc/isooctano) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 6.84 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) -394 (M+, 27), 277 (52), 352 (26) , 351 (bp) , 251 (50) . .
Preparación 68 7 -MERCAPTOCROMAN-2 -CARBOXILATO DE ETILO A una mezcla de 7- [ (triisopropilsilil) tio] croman-2-carboxilato de etilo (5.6 g, 14.2 -mmoles) en EtOH (100 mi) se agregó HC1 concentrado (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Evaporación a sequedad para dar el compuesto del título. Rendimiento: 3.4 g. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 238 (M+, 75), 165 (bp) , 163 (56) , 132 (50) , 131 (43) .
Preparación 69 7- (METILTIO) CROMAN-2 -CARBOXILATO DE ETILO Una mezcla de 7-mercaptocroman-2-carboxilato de etilo. -(.3.4 g,..14.3 mmoles) , yoduro de metilo (3.03 g, 21 .4 " mmoles) y K2C03 (7.88 g, 57 mmoles) en ACN (1 00 mi) se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La filtración y evaporación de los solventes dieron el compuesto del título (3.28 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 252 (M+, bp) , 179 (94), 177 ' (40) , 132 (55) , 131 (63) .
Preparación 70 7- (METILSULFONIL) CROMAN- 2 -CARBOXILATO DE ETILO Una mezcla de 7- (metiltio) croman-2-carboxilato de ¦ etilo (3.28 -g, 13.0 mmoles), Na2 04-2H20 (0.04 g, 0.13 mmoles) y peróxido ácido (3.3 mi, 32.5 mmoles) en ácido acético (40 mi) se calentó a 60°C por 1 h. Se agregó Na2S205 (5%, 150 mi) y la solución se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 (10%) , se secaron (MgS04) y evaporáronla sequedad para dar l compuesto del título crudo (2.44 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 284 (M+, 37), .21 1 (bp) , 149 (27), 132 (54), 131 (55) .
Actividad Biológica Se utilizaron las siguientes pruebas para la evaluación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Prueba in vivo: Comportamiento La actividad conductual puede determinarse utilizando otro monitor de la actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA) , conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Apple Macintosh equipada con un tablero de interface digital (NB DIO-24, National Instruments, USA). Cada monitor de actividad consiste de una estructura metálica cuadrática (A x L=40cm x 40 cm) equipada con sensores de foto-rayo. Durante las mediciones de la actividad conductual, se puso una rata en una jaula acrílica transparente (AxLxA, 40x40x30 cm) que a su vez se colocó en el monitor de la actividad. Cada monitor de actividad está equipado con tres filas de sensores de foto-rayos infrarrojos, cada fila consiste de 16 sensores. Dos filas se colocan a lo largo de la parte frontal y el lado del piso de la jaula, a un ángulo de 90°, y la tercera fila se coloca a 10 cm por arriba del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de foto-rayo se separan 2.5 cm. Cada monitor de actividad se adapta a una caja atenuadora de sonido y luz que contiene un frágil alojamiento de luz y un ventilador.
El software de computadora se escribe utilizando ® programación orientada al objeto (LabVIEW , National instruments, Austin, TX, USA) .
Los datos conductuales de cada monitor de actividad, representan la posición (central horizontal de la actividad vertical de la gravedad) del animal en cada vez, se registran a una frecuencia de muestreo de 25 Hz y recolectan utilizando una aplicación de escritura normal LABView™. Los datos de cada sesión de. grabación se almacenan y analizan con respecto a la distancia desplazada. Cada sesión de grabación conductual dura 60 min, iniciando aproximadamente a los 4 min después de la inyección del compuesto de prueba. Se aplican procedimientos de registro conductual similares para ratas inexpertas con el fármaco y pre-tratadas con fármaco. Las ratas pre-tratadas con d-anfetamina recibieron una dosis de 1.5 mg/kg i.p. 10 min antes de la sesión de grabación en el monitor de la actividad. Las ratas pre-tratadas con MK-801 recibieron una dosis de 0.7 mg/kg i.p. 90 min antes de la sesión de grabación en el monitor de la actividad. Los resultados se presentan como conteos/60 minutes, o conteos/30 minutos, en unidades de longitud arbitrarias. Las comparaciones estadísticas se llevaron a cabo utilizando la prueba t de Student contra el grupo de control. En los animales pre-tratados con MK-801 o anfetamina, las comparaciones estadísticas se hicieron contra los controles con MK801 o d-anfetamina, respectivamente. Los valores ED50 para la reducción de hiper-locomoción inducida por anfetamina se calcularon para adaptar la curva. Para la mayor parte de los compuestos, la evaluación se basó en 16 animales pre-tratados con anfetamina, con un intervalo de dosis de 0, 11, 33 y 100 mol/kg s.c. en un solo experimento, con dosis complementarias en experimentos separados. Los cálculos se basaron en la distancia durante los últimos 45 minutos de una hora de medición. Las distancias se normalizaron para controlar con anfetamina y se adaptaron al menos a la minimización cuadrada de la función "Fin- (Fin-Control) / (1 + (dosis/ED50) decllve) " . Los cuatro._ parámetros (Control, Fin, ED50 y .Declive) se adaptaron con las restricciones: ED50>0, 0.5<Declive<3 , Fin=0% .de control. La restricción con Fin bloqueado se hace para .. enfocarse sobre la patencia en lugar de la eficacia. Para estimar los niveles de confianza estimados para los parámetros, la adaptación se repite 100 veces con un peso cuadrado uniformemente distribuido aleatorio (0 a 1) para cada valor medido. Los intervalos ED50 presentados cubren 95% de estos valores.
Prueba in vivo: Neuroquímica ... Después de las sesiones de actividad conductual, las ratas se decapitaron y se extirparon rápidamente sus cerebros y. se pusieron en un plato petri helado. El cerebro anterior límbico, el estrato, la corteza frontal y las partes hemisféricas restantes de cada rata se desecaron y congelaron. Cada parte del . cerebro se analizó posteriormente con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos.
Las sustancias transmisoras de monoaminas (NA (noradrenalina) , DA (dopamina) , 5- HT (serotonina) ) así como su amina (NM (normetanefriña) , 3-MT (3-metoxitiramina) ) y metabolitos ácidos (DOPAC (ácido 3 , 4 -dihidroxifenilacético) , 5-HIAA —(5-ácido hidroxiindol acético)-., HVA (ácido homovanílico) ) se cuantificaron en homogenatos del tejido cerebral . mediante separaciones HPCL y detección electroquímica . - El método analítico se basó .en dos separaciones cromatográficas dedicadas para aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un'- auto- inyector común con una válvula de 10 puertos— dos .-ciclos de muestra para la inyección simultánea-^en losados sistemas. Ambos sistemas se equiparon con una columna de fase inversa (Luna C18(2), dp 3 µp?, 50*2mm i.d., Phenomenex) y la detección electroquímica se logró a dos potenciales en electrodos de carbono cristalinos (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). El efluente de la columna se pasó a través de una conexión T para la célula de detección a una salida de desperdicios. Esto se logró a través de dos válvulas- se sdlenoide, que bloquean ya sea la salida de desperdicio o de detección. Al prevenir que el frente -cromatográfico llegue--al detector, se logran mejores condiciones de detección. La fase móvil acuosa (0.4 ml/min) para cada sistema ácido contiene ácido cítrico 14 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 15% (v/v) y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección con relación a la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.60V. La fase móvil de emparejamiento de ión acuosa (0.5 ml/min) para el sistema amina contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 9% (v/v) , MeC 10.5% v/v), ácido decan sulfónico 0.45 mM, y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección con relación a la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.65V.
Los valores ED50 para el aumento de DOPAC en el estrato se calcularon mediante la adaptación del a curva. Para la mayor parte de los compuestos, la evaluación se basó en 20 animales son un intervalo de dosis de 0, 3.7, 11, 33 y 100 ymol/kg s.c. en un solo experimento, con dosis complementarias en experimentos separados . Los niveles DOPAC se normalizaron para controlar y adaptar al menos la minimización cuadrada para la función "Fin- (Fin- Control) / (1 + (dosis/ED50) decllve) " . Los cuatro parámetros (Control, Fin, ED50 y Declive) se adaptaron con las restricciones: ED5o>0, 0.5<Declive<3 , 350<Fin<400% del control. Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, la adaptación se repitió 100 veces con un peso cuadrado distribuido uniformemente aleatorio (0 a 1) para cada valor medido. Se presentan los intervalos ED50 que cubren 95% de estos valores.
Prueba in vivo; Biodisponibilidad Oral Los experimentos se llevaron a cabo 24 horas después del implante de catéteres arterial y venoso. El compuesto de prueba se administró oralmente a 12.5 mol/kg o intravenosamente a 5 mol/kg utilizando los catéteres venosos, n=3 por grupo. Las muestras de. sangre arterial se tomaron durante seis horas a 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y, 360 minutos después de la administración del compuesto de prueba. La biodisponibilidad oral se calculó como la proporción de la AUC (área bajo la curva) obtenida después de la administración oral sobre la AUC obtenida después de la administración intravenosa para cada rata. El parámetro AUC se calculó de acuerdo con lo siguiente: AUC: el área bajo la concentración en plasma contra la curva del tiempo de cero, a la última concentración medida (Cúltima,- (Clast por sus siglas en inglés)), calculada por el método trapezoidal log/lineal.
Los niveles del compuesto de prueba se midieron por medio de cromatografía liquida-espectroscopia de masa (LC-MS) (Hewlett-Packard 1100MSD Series) . El módulo LC-MS incluye el sistema de bomba cuaternario, desgaseador al vacío, auto-muestreador termo-regulado , compartimiento de columna termo-regulado, detector de arreglo de diodo, y cámara de aspersión API -ES. El manejo de los datos se llevó a cabo con sistema HP ChemStation rev.A.06.03. Configuración de instrumento: Modo MSD: Polaridad MSD de monitoreo de ión seleccionado (SIM) : Temperatura de gas positiva: 350°C gas de secado: 13.0 1/min de gas nebulizador: 3.515 kg/cm2 (50 psig) de voltaje capilar: 5000 V de voltaje del fragmentador : 70 V__ Columna analítica: Zorbax eclipse XDB-C8 (4.6*150 mm, 5 ym) a 20°C. La fase móvil es ácido acético (0.03%) (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) . La velocidad de flujo de la fase móvil es 0.8 ml/min. La elución se inició a 12% del solvente B isocrático por 4.5 minutos, después aumentando la linealidad a 60% por 4.5 minutos.
Procedimiento de extracciones : Las muestras de -5- plasma (0.25-0.5 mi) se diluyeron con agua al mi, y 60 pmoles ' (100 µ?) del estándar interno (-)-OSU6241 se agregaron. El pH se ajustó a 11 mediante la adición de 25 µ? de Na2C03 .saturado. Después del mezclado, las muestras se extrajeron con 4. mi de diclorometano por agitación por 20 min. La capa 10' orgánica después de la centrifugación se transfirió a un tubo más pequeño y se evaporó a sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo después se disolvió en en 120 µ? de fase móvil (ácido acético (0.03%) : acetonitrilo, 95:5) por medio- de -análisis LC-MS (1-0 µ? inyectado). El ión selectivo 15 (MH+) se monitoreó para cada Ejemplo, y MH+ 296 para (-)- OSU6241 ( (3- [3- (etilsulfonil ) fenil] - 1-propilpiperidina) .
Se preparó una curva estándar sobre un intervalo de 1-500 pmoles mediante la adición de cantidades apropiadas del compuesto de prueba a muestras de plasma en blanco. 20 Prueba in vivo: Estabilidad metabólica en mierosomas de hígado de rata 1 Los microsomas de hígado de rata se aislaron como se describe por Fórlin [Fórlin L: Effects of Clophen A50, 3- methylcholantrene , pregnenolone- 16aq-carbonithle y 25 Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450- dependent monooxygenaser system in rainbow trout, salmo gairdneri, of different age and sex; Tox .. Ap l . Pharm . 1980 «.-..54 (3) 420-430] con modificaciones menores, por ejemplo, 3 ml/g. de hígado de 0.1 M regulador de pH de Na/K*P04 con 0.15M 5 de KC1, pH 7.4, .(.regulador de pH 1) se agregaron antes de la homogenización, el homogenato se centrifugó por 20 minutos en lugar de 15, el sobrenadante se ultracentrifugó a 100,000 g .en lugar... de_„..105,000 g„ ..y los. gránulos de la ultracentrifugación se volvieron a suspender en 1 ml/g de 0 hígado de 20% v/v 87% .de glicerol en regulador, de pH 1.
Se mezcló 1 µ?, 0.2 o 1 mM de la sustancia de prueba diluida en agua,,, y 10.. µ? _20 mg/ml .de microsoma de hígado de rata con 149 µ? de regulador de pH 1 a 37 °C y la reacción se inició por la adición de 40 µ? de 4.1 mg/ml de 5 NADPH. Después de 0 o 15 minutos de incubación a 37°C en un bloque de calentamiento (Calentador LAB-LINE, MULTI-BLOK o Agitador Iab4you, TS-100 Thermo a 700 rpm) la reacción se detuvo por la adición de 10.0 µ? de .acetonitrilo puro. La precipitación de la proteína después se eliminó rechazando el 0 gránulo después de la centrifugación 10 , 000 g por 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) a 4°C. El compuesto se prueba se analizó utilizando—?-PLC-MS (Hewlett-Packard 1100 MSD Series) con una columna Zorbax SB-C18 (2.1*150 mm, 5 µp?) utilizando 0.03% de ácido fórmico y acetonitrilo como fase móvil 5 (gradiente) o. Zorbax Eclipse XDB-C18 (3*75 mm, 3.5µ??) utilizando 0.03% de ácido acético y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) . La producción se calculó como la fracción del compuesto de prueba eliminada después de 15 minutos, expresada en porcentaje de niveles de 0 min, es decir 100* [compuesto de prueba concentrado a 0 min - concentración a 15 min] / conc . a 0 min.
La preparación de microsomas de hígado se llevo a cabo como se describe por Forlin [Forlin L: Effects of Clophen A50, 3 -methylcholantrene , pregnenolone- 16aq-carbonithle y Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome ?-450-dependent monooxygenaser system en rainbow trout, salmo gairdneri, of different age y sex; Tox. Ap l . Pharm. 1980 54 (3) 420-430] .
Los protocolos para la incubación con microsomas de hígado se describen en Crespi & Stresser [Crespi CL, DM Stressser. Fluoromethc screening for metabolism based drug-drug interactions; J. Pharm. Tox. Meth. 2000 44 325-331] y Renwick et al. [Renwick et al.: Metabolism of 2,5-bis (trifluorometil) -7-benciloxi-4-trifluorometilcoumahn for human hepatic CYP isoforms: evidence for selectivity towards CYP3A4; Xenobiotica 2001 31 (4) 187-204] .
Microdiálisis Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley con pesos de 220-32° g en todos, los experimentos. Antes del experimento, los animales se alojaron agrupados, cinco animales en cada jaula, con libre acceso a agua y comida. Los ~ animales se alojaron al menos una semana antes de la llegada antes de utilizarse en la cirugía en los experimentos. Cada rata se utilizó solamente una vez para microdiálisis .
Se utilizó una versión modificada de acuerdo con Waters et al. [Waters N, Lofberg L, Haadsma-Svensson S, Svensson K, Sonesson C y Carlsson A: Differential effects of dopamina D2 y D3 receptor antagonists in regard to dopamina reléase, in vivo receptor displacement y behaviour." J. Neural. Transm. Gen. Sect . 1994 98 (1) 39-55] -of the 1-shaped probé according to Santiago & Wésterink [Santiago M, Westerink BHC: Characterization of the in vivo reléase of dopamina as recorded for different types of intracerebral microdialysis probes; Naunvn-Schmiedeberq' s Arch. Pharmacol . 1990 342 407-414] . La membrana de la diálisis que se utilizó es el copolímero AN69 de poliacrilonitrilo/metalilsulfonato de sodio (HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 pm: Gambro, Lund, Suecia) . En el estrato dorsal se utilizaron sondas con una longitud expuesta de 3 mm de la membrana de diálisis y la longitud correspondiente de la corteza pre-frontal es 2.5 mm. Las ratas se operaron bajo inhalación de anestesia con isoflurano mientras se montaban en un instrumento estereotáxico Ko f . Las coordenadas se calcularon con relación al vértice; estrato dorsal AP +1 , ML ± 2.6, DV - 6.3; corteza Pf, AP +3.2, 8o ML ±1.2, DV-4.0 de acuerdo con Paxinos... & Watson [Paxinos G, Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates;. Academic Press, New York 1986] . La s.onda de diálisis se. colocó en un orificio perforado bajo instrucciones, estereotáxicas y cementado con cemento dental de fosfatina.
• .. Las ratas se alojaron- individualmente en jaulas durante .. 48 ...h antes de los experimentos de diálisis, permitiéndoles recuperarse . de la cirugía minimizando el riesgo de interacciones :con el fármaco con el anestésico durante los siguientes experimentos. Durante este período las ratas tuvieron acceso libre a comida y agua. En el día del experimentO"_::las / ratas se conectaron a una bomba de micro-perfusión a través de una pieza giratoria y se volvieron a colocar en la jaula en donde se pudieron mover libremente dentro de su -confinamiento . El medio de perfusión es una solución de Ringer conteniendo en mmoles/1: NaCl ; 140, CaCl2; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2; 1.0 y ácido ascórbico; 0.04 de acuerdo con Moghaddam & Bunney [Moghaddam B, Bunney BS : Ionic Composition of Microdialysis Perfutilizando Solution Alters the Pharmacological Responsiveness . and Basal Outflow of Striatal Dopamina; J. Neurochem. 1989 53 652-15 654] . La bomba se configuró a una . velocidad de perfusión de 2 µ?/min y se recolectaron muestras de 40 µ? cada 20 min.
Cada muestra se analizó en dos sistemas HPLC . En un auto- inyector (CMA 200) con una válvula de 10 puertos (Valco C10WE) , controlando dos ciclos de muestras en serie (4µ1 y 20µ1), cada muestra dializada de cerebro se cargó en ambos ciclos simultáneamente. Se introdujo una inyección de muestra de 20 µ? en el sistema de intercambio de columna (fase inversa combinada con emparejamiento de ion de fase inversa) para determinación de dopamina (DA) , noradrenalina (NA) , normetanefriña (NM) , 3 -metoxitiramina . (3-MT) y serotonina (5-hidroxitriptamina , 5-H.T), .mientras la muestra de 4 µ? se introdujo en una columna de fase inversa para la cromatografía de los metabolitos de .moñoamina de ácido 3 , -di-hidroxifenilácido - acético (DOPAC) , ácido homovanílico (HVA) y ácido 5 -hidroxi indoleacético (5-HIAA) . Las corrientes generadas por los dos detectores EC se convirtieron en datos digitales y se evaluaron utilizando el software Chromeleon (Dionex) en una PC. La producción de la muestra del método con el tiempo es de 4.5 min y dos experimentos paralelos se analizaron normalmente de forma simultánea en el sistema.
Después del experimento, las ratas se desacoplaron de la bomba de perfusión y se decapitaron. Sus -cerebros se extirparon rápidamente y se fijaron en solución Neo-fix (Kebo-lab,~ Suecia) para la posterior inspección de la localización de la sonda. El Comité de Utica Animal en Góteborg, Suecia aprobó los procedimientos aplicados en estos experimentos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de la Fórmula 1 : cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; caracterizado porque : X es 0, S, NH o CH2 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de SOR8, S02R8, S02NH2, S02NHCH3 y S02N(CH3); R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CN, F, Cl, Br, I y CH3; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, C¾CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3 , cicloalquilo de C3-C6, ; y R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-C5/ alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, 4 , 4 , 4 -trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3 , o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de C1-C5; R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de H y CH3; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C3 , CF3, CHF2, CH2F y CN. - - 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X es 0, S, NH o CH2. 3. - El compuesto de conformidad con cualquiera de sus reivindicaciones 1-2, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado . porque : R1 se selecciona del grupo que consiste de SOR8, S02R8, S02NH2, SO2NHCH3 y S02N(CH3); y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C3, CF3, CHF2/ CH2F y CN. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N- óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, CN,- F, Cl , Br, I y CH3. • : 5·. - ' El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N- óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3 , 3 ,.3 -trifluoropropilo, " .4 , 4 , 4 -trifluorobutilo , CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2COCH3 , cicloalquilo 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla - de- -sus estereoisómeros, o uno de sus N- óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros, cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente comprender como un miembro anular, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de nitrógeno adicional; y cuyo anillo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido con alquilo de Ci-C5. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque R5, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste de H y CH3. . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X representa 0 o CH2; R1 representa S02R8; R2 representa H, F o Cl ; R3 representa alquilo de Ci-C5, alilo, CH2CH2OCH3, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo o CH2CH2OH; y - . R4 representa H o alquilo de C1-C5; o R3 y R4 junto con el..-.átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una acetidina, . una pirrolidina, una piperidina, un alquilo de" C -Cs-piperidina o un grupo morfolino; R5, R6 y R7 todos representan H; y R8 representa alquilo de C1-C3 o CF3. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-{ [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -PROPAN-1-?????; N- { [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -PROPAN- 1-AMINA; N- { [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL} -PROPAN- 1-AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2-IL]METIL}ETANAMINA; N-{ [ (2S) -7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL} ETANAMINA; 1- ( [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL.]METIL}PIPERIDINA; l-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PIPERIDINA; 1- { [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PIPERIDINA; N-METIL- 1- [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 - BENZODIOXIN-2- IL] METANAMINA N-METILr 1- [ ( 2S) -.7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL] METANAMINA; 1-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 -IL] METIL} PIRROLIDINA; . 3-METIL-l- { [ (2R) -7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZ0DI0XIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; 2 -METIL-N- { [ (2R-) -7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2- IL] ETIL}PROPAN- 1 -AMINA; 2-METIL-N-{ [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PROPAN-1-AMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN-2-IL] ETIL}PRO AN- 1-AMINA; N- { [7- (METILSULFONIL) 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN-2 -IL]METIL}-N-PR0PILPR0PAN-1-AMINA; N- { [5 -FLUORO- 7 - (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-TL]METIL}-N-PROPAN-l-AMINA; N-{ [5 -ELUORO- 7 -METILSULFONIL ) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1,4-BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } ETA AMINA ; " . N- { [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO- 1,4-BENZ0DIÓXIN-2-TL]METIL}ETANAMINA; - l- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN- 2 ILJ--.N-.METILMETA AMINA ; N- { [ ( 2S) - 5 -FLUORO- 7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-1, 4-BENZ0DI0XIN-2-IL"]METIL}PR0PAN-l-AMINA; N-{-[ (2S) -7- (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l 4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETA AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 -IL] METIL} -N-PROPAN-1 -AMINA; N- { [ (2S) -7- (TRIFLUOROMETILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } PROPAN- 1 -AMINA ; N-"{ [7 - (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; 4-{ [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}MORFOLINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}BUTAN- 1 -AMINA; N, -DIMETIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] ETANAMINA; N-ETIL-N- { [7.- (METILSULFONIL) - 2,3 -DIHIDRO-1 , 4 - BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } ETANAMINA ; N-{ [7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-2-AMINA; N-ETIL-N- { [7- ( ETILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL} -N-PROPAN-l -AMINA; 2- ( { [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}AMINO)ETAN0L; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } ETANAMINA ; 2-METOXI-N- { [7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] METIL } ETA AMINA ; ¦ 1 - { [7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}AZETIDINA; 2-METIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA; N- { [ (2S) -8-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } ETA AMINA ; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; N-{ [(2S) -7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-N- (3 , 3 , 3 -TRIFLUOROPROPILO) AMINA; N- { [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL} -N- (3,3,3 -TRIFLUOROPROPILO) AMINA; 1- [ (2S) -5-FLU0R0-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-l , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] -N-METILMETANAMINA ; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2 - IL] METIL } PROP-2 -EN-1 -AMINA; 4-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } MORFOLINA ; 5 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN-2-IL] METIL } BUTAN- 1 -AMINA ; N- { [5 -FLUORO- 7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-N-PROPILPROPAN-l-AMINA; 1- [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1,4- 10 BENZODIOXIN-2-IL] -N, N-DIMETILMETANAMINA; N-ETIL-N-{ [ (5-FLUORO-7-METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN-2-IL]METIL}ETANAMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL } PROPAN-2 -AMINA; 15 N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1.4 - BENZODIOXIN-2-IL] METIL} -N-METILPROPAN- 1 -AMINA; N-ETIL-N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL } PROPAN- 1 -AMINA ; 2- ( { [5 -FLUORO- 7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - 20 BENZODIOXIN-2-IL] METIL}AMINO) ETANOL; N- { [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] -N-METILETA AMINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4- BENZODIOXIN-2-IL] -METIL}-2-METOXIETANAMINA; -"2.5 ' 1- { [5 - FLUORO-7 - (METILSULFONIL) - 2,3 -DIHIDRO- 1 , 4- BENZ0DI0XIN-2-IL] METIL}AZETIDINA; N-{ [5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4- BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-2-METILPROPAN-l-AMINA; 1 - { ( [5 -FLUORO- 7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1,4- 5 BENZODIOXIN-2-IL] ME.TIL}PIRROLIDINA; N- { [ (2S) -5 -CLORO- 7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4- BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PROP-2 -EN- 1 -AMINA; .. . . N- { [ ( 2S ) - 5 -CLORO- 7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - . BENZODIOXIN-2---IL] METIL.}BUTAN-1 -AMINA; 10 N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN- 2 - IL] ETIL}-N- PROPILPROPAN- I -AMINA ; 1- [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) - 2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL] -N, N-DIMETILMETANAMINA; N-ETIL-N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3- 15 DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}ETANAMINA; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2, 3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PROPAN-2-AMINA; N-{"[ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}-N-METILPROPAN- 1 -AMINA; • 20 N-ETIL-N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3- DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN- 2 - IL] METIL}PROPAN- 1 -AMINA; 2- ({ [ (2S-).--5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}AMINO) ETANOL; N-{ [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1,4- 25 BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}-N-METILETANAMINA; N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL}-2"-METOXIETANAMINA; l-{ [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}AZETIDINA.; .. N-{ [..(2.S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 - BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-2-METILPROPAN-l-AMINA; 1- { [ (2S) - 5-CLORO- 7 - (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1,4- BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}PIRROLIDINA; N- { [ ( 2S) -5 -CLORO- 7 - (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4-BENZODIOXIN-2-IL]METIL}-PROPAN-l-AMINA; N- { [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2,3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL}-3 -FLUOROPROPAN- 1-AMINA; N-{ [(2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-2 -IL] METIL}-2 , 2 -DIMETILPROPAN-1-AMINA; l-{ [ (2S) -5-CLORO-7- .( ETILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4- BENZODIOXIN-2-IL]METIL}PIPERIDINA; 1- [ (2S) -5-CLORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN-2-IL] - -METILMET5A AMINA; N-{ [ (2S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO-1,4 -BENZODIOXIN-2 - IL] METIL} -PROPAN-1-AMINA; - 2 , 2-DIMETIL-N- { [ (2S) -7- (METILSULFONIL) -2 , 3-DIHIDRO-1, 4-BENZODIOXIN-2-IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA; N-METIL-1- [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL] METANAMINA; N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2- IL]METIL}ETANAMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 -IL]METIL}PROP-2-EN-l-AMINA; 4- { [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 -IL]METIL}MORFOLINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 -IL]METIL}BUTAN-1 -AMINA; N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 -IL] METIL} -N-PROPILPROPAN-1 -AMINA; N, N-DIMETIL- 1 - [7 -METILSULFONIL) - 3 , 4 -DIHIDRO- 2H- CROMEN-2-IL] METANAMINA; N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL]METIL} ETANAMINA ; N- { [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H- CROMEN-2 -IL]METIL}PROPAN-2-AMINA; N-METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) - 3 , 4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN-2-IL] METIL }PROPAN-l -AMINA; N-ETIL-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN-2-IL] METIL} PROPAN- 1 -AMINA; 2- ({ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4-DIHIDRO-2H-CROMEN-2- IL]METIL}AMINO) ETANOL; N-METIL-N--{-[_7^.(METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO- 2H-CROMEN- 2 - IL] METIL }ETANAMINA; 2-METOXI-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN- 2 -IL] METIL }ETANAMINA; 1- {7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METIL}AZETIDINA; 2 -METIL-N- { [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL] METIL} PROPAN- 1-AMINA; l-{ [7- (METILSULFONIL) -3,4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 - IL]METIL}PIRROLIDINA; l-{ [7- (METILSULFONIL) -3, 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2 -IL] METIL} PIPERIDINA; 3-FLUORO-N-{ [7- (METILSULFONIL) -3 , 4 -DIHIDRO-2H-CROMEN-2-IL]METIL}PROPAN-l-AMINA; 4- ( [ (S) -5-FLUORO-7- (METILSULFONIL) -2 , 3 -DIHIDRO- 1 , 4 -BENZODIOXIN-2-IL] METIL}MORFOLINA; O N- ({ (2S) -7- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] -2 , 3-DIHIDRO-1, 4-BENZODIÓXIN-2-IL}METIL) PROPAN-2 -AMINA; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 11.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12. - Un compuesto" dé conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N- óxidos, o una dé sus sales farmacéuticamente aceptables, caractérizado porque es para utilizarse como un medicamento. 13. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, "cualquiera de sus estereoisómeros "ó cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus Dióxidos , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque es para utilizarse en el tratamiento, prevención o alivio de uña enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, que incluye un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central. 14. - El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento. 15. - El uso de conformidad con la reivindicación 14, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o una afección de un mamífero, que incluye un humano, cuya enfermedad, trastorno o afección es el sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central . . 16. - El uso -de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad, trastorno o afección es trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, di.scinesias , discinesias inducidas por L-DOPA, distonías, tics, temblor, enfermedad de Huntington, psicosis -iatrogénicas y alucinosis, psicosis y alucinosis no iatrogénica, esquizofrenia, trastorno ezquisofreniforme , trastorno bipolar, .trastornos del humor, trastornos de ansiedad, depresión, enfermedad — obsesiva-compulsiva, trastornos del neuro-desarrollo, trastornos del espectro del Autismo, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastornos neurodegenerativos, demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos del comer, obesidad, dolores de cabeza, dolores en afecciones determinadas por un tono muscular aumentado, abuso de sustancias, enfermedad de Alzheimer, o - trastornos de demencia relacionados con la enfermedad de Alzheimer. 17.- Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o una afección del cuerpo de un animal viviente., que incluyen un humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección es sensible a la modulación de la función dopaminérgica en el sistema nervioso central, caracterizado porque comprende el paso de administrar al cuerpo del animal viviente en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o cualquiera de sus estereoisómeros , o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o uno de sus N-óxidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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