JP5876140B2 - 皮質のドーパミン作動性及びnmda受容体介在のグルタミン酸作動性神経伝達の新規なモジュレータ - Google Patents
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Description
その第一の態様において、本発明は、式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体:
R1は、CH3又はCF3を表し;
R2は、C1−C4−アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル及び4,4,4−トリフルオロブチルから成るグループから選択され;及び
R3は、H、CH3及びCH2CH3 から成るグループから選択され;又は
R2及びR3は、一緒になって、CH2(CH2)CH2又はCH2(CH2)3CH2を形成し;
R4は、F又はClを表し;及び
R′及びR′′は、独立して、水素又はメチルを表す。
R1は、CH3又はCF3よりなるグループから選択され;
R2は、C1−C4アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2−シクロプロピル、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル及び4,4,4−トリフルオロブチルからなるグループから選択され;
R3は、H、CH3及びCH2CH3からなるグループから選択され;及び
R4は、F及びClからなるグループから選択される。
R1は、CH3又はCF3からなるグループから選択され;
R2は、C1−C4アルキル、アリル、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2CH3、CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル及び4,4,4−トリフルオロブチルからなるグループから選択され;
R3は、H、CH3及びCH2CH3からなるグループから選択され;又は、
R2及びR3は、一緒になって、CH2(CH2)3CH2を形成し;及び
R4は、F及びClからなるグループから選択される。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−1−アミン;
N−エチル−2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタンアミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]−N−メチル−プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−2−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]シクロペンタミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]−2−メチル−ブタン−2−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]シクロブタミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−2−アミン;
1−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ピペリジン;
N,N−ジエチル−2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタンアミン;
N−1,1−二−ジュウテリウム−プロピル−[2−(3−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチル]−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−フェノキシ]エチル}アミン;
N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−N−イソブチルアミン;
1−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]アゼチジン;
1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)−N−プロピル−プロパン−2−アミン;又は
2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)−N−プロピル−プロパン−1−アミン;
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩;
である。
この発明の文脈において、C1−C4−アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチルを含むが、それに限定されない、1〜4個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖を意味する。
発明化合物は、意図した投与に好適ないかなる形体で提供してもよい。好適な形体は、発明化合物の薬学的に(即ち、生理学的に)許容される塩を含む。
本発明化合物は、エナンチオマ、ジアステレオマ又はシス−トランス異性体を含む異なった立体異性体が存在し得ることは、当業者に認識されるであろう。
この発明の文脈において、N−オキシドは、芳香族性のN−ヘテロ環化合物、非芳香族性のN−ヘテロ環化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンを含む第三級アミンの酸化物誘導体を指定する。
発明化合物は標識化又は非標識化形体で使用してもよい。この発明の文脈において、標識化合物は、自然界で、普通に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で代替された一つ又はそれ以上の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
発明の化合物は、重水素化類似体の形体で提供され得る。重水素は、低周波数で振動する炭素との結合を形成し、その結果、C−H結合がより強くなる。従って、薬物の「重い水素」(重水素)形態は、分解に対してより安定であり、そして生体内でより長く存続する。
発明の化学化合物は、例えば、実施例に記載されたものなどの化学的合成のための従来の方法により製造され得る。本出願に記載された工程用の出発物質は公知であり、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に製造され得る。
本発明による化合物は、皮質及び大脳基底核ドーパミン作動性及びN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体が介在するグルタミン酸作動性神経伝達の調節作用を有し、そしてそれら及びそれらの医薬組成物の両者は、精神性及び神経性障害を含む多数の中枢神経系障害の処置に有用である。特に、化合物及びそれらの医薬組成物は、ドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性のシステムが、直接的又は間接的な原因で機能不全に陥ったCNS障害の処置に使われてもよい。
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、皮質及び大脳基底核のドーパミン作動性及びN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体が介在するグルタミン酸神経伝達のモジュレータであり、従ってドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性機能の調節に関連する一連の疾患の処置に有用である。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン
エタノール(32ml)の、1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(2.65g、8.9mmol)及びプロパン−1−アミン(5.24ml、63.7mmol)の混合物を、3つのアリコートに分割し、それぞれを、120℃、30分間、マイクロ波放射下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、揮発分が蒸発する前に集めた。フラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノール=1:0〜1:1)による精製により、標題の化合物(2.14g、87%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:191℃;MS:m/z(相対強度、70eV)275(M+,2),246(32),73(5),72(bp),56 (11)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−1−アミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(4ml)中の、1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.3g、1.01mmol)及びブタン−1−アミン(0.61ml、0.5907mmol)。収率:290mg(99%)。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:204℃;MS:m/z(相対強度、70eV)289(M+,1),246(35),86(bp),56(12),87(12)。
N−エチル−2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタンアミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(6ml)中の、1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.321g、1.08mmol)及びエタンアミン(4.3ml、8.6mmol、2M/メタノール)。収率:255mg(90%)。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:200.8−201.1℃;MS:m/z(相対強度、70eV)261(M+,3),94(6),59(12),58(bp),56(8)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]−N−メチル−プロパン−1−アミン
ギ酸中(5.75ml)、実施例1(0.54g,1.95mmol)及びホルムアルデヒド(40%溶液、5.1ml)の混合物を85℃、5時間加熱した。溶液を雰囲気温度に到達させ、水(5ml)及びジエチルエーテルを加え、相を分離させ、水相は水酸化ナトリウム水溶液(5M)を加えて塩基性にした。水相は酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、圧力下で蒸発し、粗生成物を得て、それを、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=100:0、その後、徐々に0:100に変化させた)で精製した。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:128−130℃、MS:m/z(相対強度、70eV).289(M+,1),260(26),87(6),86(bp), 58(6)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−2−アミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した;エタノール(5ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68mmol)及びsec−ブチルアミン(1.37ml、13.46mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜85:15)による精製で標題の化合物(342mg、70%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:166.5℃、MS:m/z(相対強度、70eV)289(M+,1),261(25),260(bp),86(49),70(12)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]シクロペンタンアミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(5ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68mmol)及びシクロペンチルアミン(1.34ml、13.46mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜85:15)による精製で標題の化合物(443mg、87.4%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:207.5℃、MS:m/z(相対強度、70eV)301(M+,2),272(7),99(24),98(bp),70 (7)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]−2−メチル−ブタン−2−アミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(5ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68mmol)及びtert−アミルアミン(1.61ml、13.46mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜85:15)による精製で標題の化合物(389mg、76.2%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:190.2℃;MS:m/z(相対強度、70eV)303(M+,0),288(21),276(10),275(41),274(bp),84(10)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]シクロブタンアミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(4ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68 mmol)及びシクロブタミン(1.17ml、13.46 mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜85:15)による精製で標題の化合物(400mg、82.7%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:202℃;MS:m/z(相対強度、70eV)287(M+,0),260(33),259(91),216(bp),215(23),56(73)。
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−2−アミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(4ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68 mmol)及びイソプロピルアミン(1.15 ml,13.46mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜85:15)による精製で標題の化合物(421mg、90.9%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:173℃;MS:m/z(相対強度、70eV)275(M+,4),261(16),260(41),73(32),72(bp)。
1−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ピペリジン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(5ml)中の、1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68mmol)及びピペリジン(1.33ml、13.46mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜85:15)による精製で標題の化合物(480mg、94.7%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:194.6℃;MS:m/z(相対強度、70eV)301(M+,1),99(8),98(bp),96(4),55 (5)。
N,N−ジエチル2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタンアミ
ン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(4ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.68mmol)及びジエチルアミン(1.39ml、13.46mmol)。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1:0〜1:1)による精製で標題の化合物(300mg、61.6%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:172.3℃;MS:m/z(相対強度、70eV)289(M+,1),274(6),87(6),86(bp),58(5)。
N−[2−(3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(5ml)中の1−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.59mmol)及びプロパン−1−アミン(1.04ml、12.76mmol)。収率:368mg(79.1%)。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。Mp:195−197℃;MS:m/z(相対強度、70eV)291(M+,1),264(8),262(22),73 (9),72(bp)。
N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−N−プロピルアミンD2
アセトニトリル(10ml)中の、2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エタンアミン(0.3g、1.26mmol)、4−メチルベンゼンスルホン酸プロピルD2(1.04ml、12.76mmol)及び炭酸カリウム(0.35g、2.52mmol)。混合物をマイクロ波放射下で、120℃、45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、揮発分を蒸発するまえに集めた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1:0〜1:1)による精製で標題の化合物(0.15g、44%)を得た。アミンは塩酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチルエーテルで再結晶した。MS:m/z(相対強度、70eV)277(M+,2),248(26),138(3),94(3),74(bp)。
N−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−フェノキシ]エチル}アミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(5ml)中の、1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.05g、0.16mmol)及びアミノメチルシクロプロパン(0.11ml、1.3mmol)。MS:m/z(相対強度、70eV)287(M+,2),246(6),138(2),84(bp),56(14)。
N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−N−イソブチルアミン
一部を除いて、実施例1に基づき製造を実施した:エタノール(5ml)中の、1−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.05g、0.16mmol)及びイソブチルアミン(0.2ml、1.3mmol)。MS:m/z(相対強度、70eV)289(M+,1),246(bp),138(2),86(70),56(17)。
1−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]アゼチジン
1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン(0.5g、1.6mmol)、アゼチジン(0.23ml、3.2mmol)及び炭酸カリウム(0.58g、4.2mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解した。混合物をシール容器内で120℃、2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(100ml)を加え、固体を濾別し、そして揮発分を蒸発させた。アミンをフマル酸塩に転換し、そしてメタノール/ジエチル エーテルから再結晶した。MS:m/z(相対強度、70eV)273(M+,1),94(5),82(3),71(5),70(bp)。
1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)−N−プロピル−プロパン−2−アミン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.16g、5.51mmol)を、無水1,2−ジクロロエタン(20ml)中の1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−2−オン(0.905g、3.67mmol)、プロピルアミン(0.24g、4.04mmol)、酢酸(0.5g、8.33mmol)及びモレキュラーシーブ(2g、4Å、4〜8メッシュ)の撹拌した混合物に加えた。混合物を雰囲気温度で24時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして炭酸ナトリウム(100ml、10%水溶液)を加えた。水相は、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル:メタノール=1:0〜4:1)。0.3 g、28%。MS:m/z(相対強度、70eV)289(M+,1),260 (9),152(4),87(6),86(bp)。
2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)−N−プロピル−プロパン−1−アミン
トルエンスルホニルクロリド(0.60g、3.1mmol)を、4−ジメチルアミノピリジン(0.41g、3.4mmol)、トリエチルアミン(0.53g、5.2mmol)の撹拌した混合物、及び無水ジクロロメタン(20ml)中の、1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−2−オール及び2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−1−オール(0.65g、2.63mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を、雰囲気温度で5時間撹拌し、HCl(100ml、5%水溶液)を加え、合わせた有機相をブライン(50ml)及び炭酸ナトリウム(50ml、5%水溶液)で洗浄した。
製造1
3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノール
窒素を、無水ジメチルスルホキシド(70ml)中の3−ブロモ−5−フルオロフェノール(10g、51.31mmol)の溶液を通して10分間泡立たせ、その後、メタンスルフィン酸ナトリウム(8.27g、76.96 mmol)、ヨウ化銅(I)(5.86g、30.79mmol)、L−プロリン(7.09g、61.57mmol)及び炭酸カリウム(4.25g、30.79mmol)を加えた。窒素流を更に10分間継続し、その後、混合物を、100℃で、24時間加熱した。酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)を加えて、相を分離させた。水相を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、合わせた有機相を、塩化リチウム水溶液(100ml、5%)及び塩化水素水溶液(100ml、5%)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン=0:1〜1:1)による精製で標題化合物(7.17g、73%)を得た。MS:m/z(相対強度、70eV)190(M+,81), 175(27),128(50),111(bp),83(58)。
1−(2−ブロモエトキシ)−3−フルオロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン
アセトニトリル(36ml)中の、3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノール(4.2g、22.08mmol)、1.2−ジブロモエタン(24ml、27.7mmol)及び炭酸カリウム(6.1g、44.2mmol)の混合物を6個のアリコートに分け、それぞれは、マイクロ波照射下で120℃、30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、集めた。揮発分を蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液(100ml、10%)を加え、混合物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(75ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン=0:1〜1:0)による精製で標題化合物(4.77g、73%)を得た。MS:m/z(相対強度、70eV、298(M+,18), 296(M+,18),109(bp),107(99),82 (15)。
2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル−カルバミン酸tert−ブチル
無水THF(20ml)中のトリフェニルホスフィン(1.9g、7.3mmol)の混合物をN2(g)でフラッシュし、そして、DEAD(3.1ml,6.9mmol)を滴下しながら加え、そして、1.2−ジブロモエタンに続いて、3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノール(1.1g、6.1mmol)、その後、boc−グリシノール(1.0ml、6.1mmol)を小分けして加えた。混合物を70℃で20時間撹拌し、室温に冷却し、そして水及びEtOAcを加えた。水相を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相はNaOH(3M、50ml)及びブライン(75ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン=0:1〜1:0)による精製で標題化合物(1.4g、70%)を得た。MS:m/z(相対強度、70eV、298(M+,18),296(M+,18),109(bp),107(99),82(15)。
2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エタンアミン
EtOH(18ml)中の、2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル−カルバミン酸tert−ブチル(1.4g、4.2mmol)の混合物に、HCl(1.25M/EtOH、6ml)を加えた。混合物を雰囲気温度で20分間撹拌した。水相をNaOH(1M、50ml)水溶液を加えて、塩基性にし、そして酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相は、ブライン(75ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させ、標題の化合物(0.77g、77%)を生成した。MS:m/z(相対強度、70eV、298(M+,18),296 (M+,18),109(bp),107(99),82(15)。
3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェノール
製造1に基づく製造:3−ブロモ−5−クロロフェノール(4.0g、19.3mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(3.1g、28.9mmol)、ヨウ化銅(I)(2.2g、11.5mmol)、L−プロリン(2.7g、23.1mmol)、炭酸カリウム(1.6g、11.6mmol)、無水ジメチルスルホキシド(70ml)。収率:3.7g(92%)。MS:m/z(相対強度、70eV)206(M+,88),191(36),144(58),127(bp),99 (76)。
1−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロ−5−メチルスルホニル−ベンゼン
製造1に基づく製造:3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェノール(2.8g、13.5mmol)、1.2−ジブロモエタン(12ml、135mmol)、炭酸カリウム(3.7g、27.1mmol)、アセトニトリル(15ml)。収率:2.1g、50%)。MS:m/z(相対強度、70eV)314(M+,35), 312(M+,25),206(7),126(9),109 (98),107(bp)。
2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−1−オール
1−ブロモ−2−プロパノール(70%)及び2−ブロモ−1−プロパノール(30%)(5.81g、41.8mmol)の混合物を、無水のジメチルホルムアミド(10ml)中の、3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノール(1.59g、8.36mmol)及び炭酸カリウム(2.37g、16.71mmol)溶液に加えた。混合物を120℃、20時間加熱し、混合物を雰囲気温度に冷却することを可能とし、そして水(100ml)を加えた。水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相をLiCl(5%水溶液、4×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン:酢酸エチル=1:0〜3:2)による精製。0.65g(1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−2−オール及び2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−1−オールの混合物)、31%。MS:m/z(相対強度、70eV)248(M+,14),204(54),203(bp),191(37),190(44)。
1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)プロパン−2−オン
1−クロロアセトン(95%、2.66g、27.34mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(10ml)中の、3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノール(80%、1.3g、5.46mmol)及び炭酸カリウム(2.26g、16.40mmol)の溶液に撹拌しつつ加えた。混合物を120℃、20分間加熱し、混合物を雰囲気温度に冷却することを可能とし、そして水(100ml)を加えた。水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相をLiCl(5%水溶液、4×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(イソオクタン:酢酸エチル=1:0〜3:2)による精製。0.905g、67%。MS:m/z(相対強度、70eV)246(M+,79),204(55),203(bp),141(30),94 (67)。
線条体における3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)
哺乳類脳の上行性ドーパミン作動性突起の端子部における亢進した代謝回転は、ドーパミンアンタゴニストの特性を使って脳の生化学的指標の変化、例えば、線条体における3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)のようなドーパミン代謝産物の濃度の上昇、を測定することによって明らかにすることができる。
先行技術としてのドーパミン受容体アンタゴニストは、深刻な自発運動の低下(強硬症)を誘発することが知られている。本発明の化合物の自発運動への影響は、表2に示した。
d−アンフェタミン処置後の活動の増加は、高ドーパミン作動症の標準モデルである。このモデルで、自発運動を大きく増加させるために十分に高い用量で、d−アンフェタミンを全身投与することによってドーパミン作動性神経伝達は増加される。この自発運動の亢進を中和する化合物の能力は、抗ドーパミン作用を反映する。さらに、d−アンフェタミン誘導の自発運動亢進の拮抗作用は、抗精神病活性の標準アッセイとして広く用いられている(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68, p 793−795を参照)。
抗精神病活性の別の動物モデルは、グルタミン酸アンタゴニストMK−801の投与に基づく。グルタミン酸アンタゴニスト(即ち、NMDAアンタゴニスト)は、ヒトに精神病を誘発することができ(Psychopharmacology, 4th Generation of progress Chapter 101, p. 1205 and 1207を参照)、且つ動物に行動の異常を誘発することができる。従って、統合失調症及び精神病状態に作用する薬物の能力は、実験的に誘導した低グルタミン酸作動性の状態を基にした行動モデルを用いて測定することができる。この研究では、ラットが異常な、自発運動が亢進した行動を示す低グルタミン酸作動性の状態を創るために、NMDAアンタゴニストのMK−801(0.7mg/kg、腹腔内投与)を使用した。
MK−801誘導の自発運動亢進(0.7mg/kg、試験化合物の90分前に腹腔内投与)の低減に及ぼす本発明の化合物の影響。方法及び統計的計算は、下記の試験方法を参照。試験化合物投与直後に動物を運動計測器に入れ、自発運動は投与後45分と60分の間を記録した(カウント/15分±SEM)。
脳のドーパミン作動性システムは、他の伝達システムと強く相互作用することが知られている(Psychopharmacology, 4th Generation of progress, Chapter 101, pages 1208−1209を参照)。
本発明による化合物を評価するために、以下の試験を使用した。
行動活性は、Omnitech Digiscanアナライザー及びデジタルインターフェースボード装備のApple Macintoshコンピュータと接続した8Digiscan活性モニター(RXYZM (16) TAO,
Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA)を用いて測定した。各活性モニターは、光線センサーを装備した正方形の金属フレーム(W×L=40cm×40cm)からなる。行動活性を測定する間、ラットは透明なアクリル製のケージ(W×L×H=40×40×30cm)に入れ、それは替って活性モニターに入れた。それぞれの活性モニターは、3列の赤外光線センサーを装備し、各列は16個のセンサーで構成した。2つの列はケージの前と横に床と平行に90°の角度で置き、3つ目の列は縦の活性を測定するために床上10cmに置いた。光線センサーは、2.5cmの間隔をあけた。各活性モニターは、弱い室内灯及び送風機を含む同一の音と光を弱めた箱に取り付けた。
に対する信頼性のレベルを推定するために、全ての測定値に対して、無作為の均等に分布した重量の二乗(0〜1)でフィットを100回繰り返した。提示されたED50値域は、これらの値の95%の範囲にわたった。
行動活性のセッションの後、ラットは頭部を切除し、それらの脳を迅速に取出し氷冷したペトリ皿に載せた。それぞれのラットの辺縁前脳、線条体、前頭皮質及び残りの半球部分を解剖し凍結させた。次に、各脳部分は、そのモノアミン類及びそれらの代謝物の含量について分析した
実験は、動脈及び静脈カテーテルを埋め込んだ後、24時間行った。試験化合物は、経口的に12.5μg/kg又は静脈カテーテルを用いて静脈内に5μg/kgで、グループ当たりn=3に投与した。次に、動脈血液サンプルは、6時間の間に試験化合物投与後0、3、9、27、60、120、180、240、300及び360分に採取した。経口のバイオアベイラビリティは、各ラットについて、経口投与後に得られたAUC(濃度曲線下面積)が静脈内投与後に得られたAUCを超える率として計算した。パラメータのAUCは、以下に従って計算した:
ラット肝ミクロソームは、Foerlinの記載通りに(Foerlin L: Tox Appl Pharm. 54 (3)
420-430, 1980)小さな変更を加えて単離した。例えば、0.15MのKClを含む0.1MのNa/K*PO4緩衝液、pH7.4(緩衝液1)の3mL/gの肝を、ホモジナイズする前に添加し、ホモジネートの遠心を15分の代わりに20分間行い、上清の超遠心を105,000gの代わりに100,000gで行い、超遠心からのペレットを緩衝液1中20%v/v87%グリセロールの1mL/g肝に再懸濁した。
全実験を通して体重が220〜320gの雄性のSprague−Dawleyラットを使用した。実験の前に動物を各ケージに5頭ずつ、水及び餌の自由摂取でグループ飼育した。動物は、到着後外科手術及び実験で使用する前に少なくとも1週間飼育した。各ラットは、1回のマイクロ透析のためにだけ使用した。
BHC; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1990 342 407-414)のWatersらの修正版(Waters et al.; J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994 98 (1) 39-55)を使用した。我々が使用した透析膜は、AN69ポリアクリロニトリル/メタリルスルホン酸ナトリウムの共重合体(HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 μm: Gambro, Lund, Sweden)である。線条体背側部では、我々は露出長が3mmの透析膜を持つプローブ使用し、前頭前皮質では、対応する長さは2.5mmであった。ラットは、Kopfの定位固定装置に搭載されている間にイソフルラン吸入麻酔下で手術した。座標は、ブレグマ;線条体背側部AP+1,ML±2.6、DV−6.3;Pf皮質、AP+3.2,8°ML±1.2、DV−4.0に対して、PaxinosとWatsonに従って計算した(Paxinos G, Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates; New York, Academic Press 1986)。透析プローブは、定位誘導の下に穿頭孔に置き、歯科用セメントのホスファチンで固定した。
総RNAは、ChomczynskiとSacchiによって報告されたグアニジンイソチオシアネート法(Chomczynski P & Sacchi N; Anal. Biochem. 1987 162 156-159)によって製造した。RNAペレットは、MQ水に溶解し、−80℃で保存した。サンプル濃度は、NanoDrop ND-1000によって分光光度法で測定した。rRNAの品質指標数(quality indicator number)及び完全性数(integrity number)は、Experion(Bio-Rad)で無作為に測定した。
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT)(受入番号AF001282)
センス:5’−GGCCAGACTTGTTGGATTTG−3’
アンチセンス:5’−CCGCTGTCTTTTAGGCTTTG−3’
サイクロフィリンA(受入番号M19533)
センス:5’−GTCTCTTTTCGCCGCTTGCT−3’
アンチセンス:5’−TCTGCTGTCTTTGGAACTTTGTCTG−3’
活動調節遺伝子(Arc)(受入番号U19866)
センス:5’−GTCCCAGATCCAGAACCACA−3’
アンチセンス:5’−CCTCCTCAGCGTCCACATAC−3’
Claims (17)
- 式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体:
R1は、CH3又はCF3を表し;
R2は、C1−C4−アルキル、アリル、C(CH3)2CH2CH3、CH2−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3,3,3−トリフルオロプロピル及び4,4,4−トリフルオロブチルから成るグループから選択され;及び
R3は、H、CH3及びCH2CH3から成るグループから選択され;又は
R2及びR3は、一緒になってCH2(CH2)CH2又はCH2(CH2)3CH2を形成し;
R4は、F又はClを表し;及び
R′及びR′′は、独立して、水素又はメチルを表す、
上記化合物。 - 請求項1に記載の式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学
的に許容されるそれらの塩であって、ここで、R1は、CH3を表す、上記化合物。 - 請求項1又は2に記載の式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、R2は、C1−C4−アルキル、C(CH3)2CH2CH3、CH2−シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから成るグループから選択される、上記化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載の式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、R3は、H及びCH3から成るグループから選択される、上記化合物。
- 請求項1又は2に記載の式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、R2及びR3は、一緒になってCH2(CH2)CH2又はCH2(CH2)3CH2を形成する、上記化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載の式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここでR4は、Fを表す、上記化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載の式1のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ここで、R′及びR′′は、独立して、水素を表す、上記化合物。
- N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−1−アミン;
N−エチル−2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタンアミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]−N−メチル−プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−2−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]シクロペンタミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]−2−メチル−ブタン−2−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]シクロブタミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−2−アミン;
1−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ピペリジン;
N,N−ジエチル−2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタン
アミン;
N−1,1−二−ジュウテリウム−プロピル−[2−(3−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェノキシ)−エチル]−アミン;
N−(シクロプロピルメチル)−N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−フェノキシ]エチル}アミン;
N−{2−[3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−N−イソブチルアミン;
1−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]アゼチジン;
1−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)−N−プロピル−プロパン−2−アミン;又は
2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)−N−プロピル−プロパン−1−アミン;
である、請求項1に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]プロパン−1−アミン;
N−[2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エチル]ブタン−1−アミン;
N−エチル−2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェノキシ)エタンアミン;又は
薬学的に許容されるそれらの塩
である、請求項1に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体。 - 少なくとも一つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、治療上有効な量の、請求項1〜10のいずれか1項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる、薬学的組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を含んでなる薬剤。
- 疾患、障害又は状態が、ヒトを含む、哺乳類の中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する、その疾患又は障害又は状態を処置、予防又は軽減する薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載のフェノキシ−エチル−アミン誘導体、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそのN−オキシド、又は重水素化されたその類似体、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- 請求項13に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、精神病、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、精神病性障害、薬物誘発性精神病性障害、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性障害、認知症、加齢関連認知機能障害、自閉症スペクトラム障害、ADHD、脳性麻痺、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、脳損傷、睡眠障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張亢進が特徴の状態での痛み、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジー、L−DOPA誘発ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニー、チック及び振せん認知症、ハンチントン病、薬物誘発性運動障害、下肢静止不能症、ナ
ルコレプシー、アルツハイマー病及びアルツハイマー病に関連する障害のグループから選択される、上記使用。 - 請求項14に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、精神病、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、不安障害、うつ病、強迫性障害、認知症、加齢関連認知機能障害、自閉症スペクトラム障害、ADHD、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、L−DOPA誘発ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、ジストニー、ハンチントン病及びアルツハイマー病のグループから選択される、上記使用。
- 請求項14に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、統合失調症、L−DOPA誘発ジスキネジー及びハンチントン病のグループから選択される、上記使用。
- 請求項16に記載の使用であって、疾患、障害又は状態が、L−DOPA誘発ジスキネジーである、上記使用。
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