JP5210637B2 - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドーパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、作用持続時間の長い、新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。
Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性および作用持続時間は十分ではない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmcol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 Koga K.ら，「Eur. J. Pharmacol.」， 2000年， 408巻， p.249-255 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書 英国特許出願公開第２２００１０９号明細書
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性と長い作用持続時間とを有する新規な化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性と長い作用持続時間とを有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0005210637
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、ニトロ基またはシアノ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基または低級アシル基であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ah）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルケニル基、
ｆ）低級アルキニル基、
ｇ）シクロアルキル基、
ｈ）シクロアルキル低級アルキル基、
ｉ）低級アルコキシ基、
ｊ）ハロ低級アルコキシ基、
ｋ）ヒドロキシ基、
ｌ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｍ）カルボキシ基、
ｎ）低級アルコキシカルボニル基、
ｏ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｐ）低級アシル基、
ｑ）低級アルキルスルホニル基、
ｒ）シアノ基、
ｓ）ニトロ基、
ｔ）−Ａ１−ＮＲ１１Ｒ１２、
ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｖ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
ｗ）−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
ｘ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１５、
ｙ）シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｚ）シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される基で置換される低級アルコキシ基、
aa）シアノ基、低級アルコキシカルボニル基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される基で置換される低級アルケニル基、
ab）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基、
ac）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ad）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ基、
ae）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
af）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基、
ag）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルホニル基、および
ah）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）P−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１３は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ１４は、水素原子、低級アルキル基、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基であり；
Ｒ１５は、低級アルキル基、または非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基であり；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４であり；
ｐは、２〜４の整数である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。
また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤を製造するための、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防方法に関し、該方法は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
本明細書において「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４においては、Ｃ１−４低級アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
「低級アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基などが挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、エチニル基、プロパルギル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味する。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０においては、Ｃ１−４低級アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０においては、（Ｃ１−４低級アルコキシ）−ＣＯ−が好適であり、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基がさらに好適であり、メトキシカルボニル基が最も好適である。
「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。
「低級アシル基」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０においては、アセチル基またはプロピオニル基が好適であり、アセチル基がさらに好適である。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基である。
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。
「アロイル基」とは、（アリール）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンゾイル基である。
「アリールスルホニル基」とは、（アリール）−ＳＯ２−で表される基を意味する。
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環を意味する。但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。このようなヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げらる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６を有する、２価の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ３は、好ましくははニトロ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは水素原子であり；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基である。
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ３は、ニトロ基である。
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、ニトロ基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素原子であり、
Ｒ３は、ニトロ基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素原子であり、
Ｒ３は、ニトロ基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、または
ｈ）シアノ基である。
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素原子であり、
Ｒ３は、ニトロ基であり、
Ｒ６は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基であり、
Ｒ７およびＲ９は、水素原子であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基である。
本発明の別の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素原子であり、
Ｒ３は、ニトロ基であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基であり、
Ｒ８およびＲ１０が、水素原子である。
本発明の別の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素原子であり、
Ｒ３は、ニトロ基であり、
Ｒ６は、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基であり、
Ｒ７およびＲ９は、水素原子であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン原子または低級アルキル基である。
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル；
５−（２，６−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−２−メチルベンゾニトリル；
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルベンゾニトリル；
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロベンゾニトリル；
５−（２−ジフルオロメチル−４，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−フルオロベンゾニトリル；
５−（２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸エチル；
５−（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
１−［３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン；
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸エチル；
１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノン；
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル；
３−ジフルオロメチル−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルベンゾニトリル；
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル；
１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン；
１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−１−オン；および
３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルベンゾニトリル。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜６に示す方法により製造することができる。
Figure 0005210637
 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、前記と同義であり；Ｌ１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｒ２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表す。）
工程１−１
化合物（X）およびスルフィン酸誘導体(XI)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒、およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、ビス［トリフルオロメタンスルホン酸（Ｉ）銅］ベンゼン錯体などが挙げられる。配位子としては、例えば、９，９−ジメチル−４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、テトラブチルアンモニウムクロライド、塩化リチウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
工程１−２
スルホン誘導体（XII）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、スルホン誘導体(XII)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程１−３
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版に記載された方法に従って行うことができる。
Figure 0005210637
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＬ１は前記と同義である。）
工程２−１
スルフィン酸誘導体（XIII）および化合物(XIV)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触媒、およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、ビス［トリフルオロメタンスルホン酸 （Ｉ）銅］ベンゼン錯体などが挙げられる。配位子としては、例えば、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、テトラブチルアンモニウムクロライド、塩化リチウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
工程２−２
工程２−１と同様にして、化合物（XVI）およびスルフィン酸誘導体（XVII）からスルホン誘導体（XV）を合成することができる。
工程２−３
スルホン誘導体（XV）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤用いて脱メチル化することにより、フェノール誘導体（XVIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程２−４
フェノール誘導体（XVIII）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。
工程２−５
ニトロフェノール誘導体(XIX)を、工程１−２と同様にして脱メチル化することにより、化合物（Ic）が得られる。
Figure 0005210637
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＬ１は前記と同義であり；Ｂｎはベンジルを表す。）
工程３−１および工程３−２
アリールチオール（XX）および化合物(XIV)を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XXI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
また、同様にして、化合物（XXII）およびアリールチオール（XXIII）からチオエーテル誘導体（XXI）を合成することができる。
また、化合物（XIV）中のＲ６、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一つが、カルボキシ基、低級アシル基またはシアノ基の場合、化合物（XX）と化合物（XIV）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XXI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。
工程３−３
チオエーテル誘導体（XXI）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XXIV）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オクソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
工程３−４
スルホン誘導体（XXIV）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XVIII）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XXIV）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
工程３−５
フェノール誘導体（XVIII）を、工程２−４と同様にしてニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XIX)が得られる。
工程３−６
ニトロフェノール誘導体（XIX）を、工程１−２と同様にして脱メチル化することにより、化合物（Ic）が得られる。
Figure 0005210637
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＢｎは前記と同義である。）
工程４−１
ボロン酸誘導体（XXV）およびスルホニルクロライド誘導体(XXVI)を、不活性溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XXVII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトンと水の混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、塩化パラジウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２時間である。
工程４−２
スルホン誘導体（XXVII）を、工程３−４と同様にして脱ベンジル化することにより、化合物（Ic）が得られる。
Figure 0005210637
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、前記と同義である。）
工程５−１
化合物（XV）を、工程１−２と同様にして脱メチル化することにより、カテコール誘導体（XXVIII）が得られる。
工程５−２
カテコール誘導体（XXVIII）を、不活性溶媒中、ブロモ化剤用いて臭素化することにより、ブロモカテコール誘導体（XXIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。ブロモ化剤としては、例えば、臭素、ピロリドントリブロミドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
工程５−３
ブロモカテコール誘導体（XXIX）を、不活性溶媒中、ベンジル化剤を用いてベンジル化することにより、化合物（XXX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられる。ベンジル化剤としては、例えば、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、室温〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
工程５−４
化合物（XXX）を、不活性溶媒中、シアノ化剤、パラジウム触媒、配位子の存在下に縮合させることにより、ニトリル誘導体（XXXI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。シアノ化剤としては、例えば、シアン化第一銅、シアン化カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。配位子としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、シアン化テトラエチルアンモニウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
工程５−５
ニトリル誘導体（XXXI）を、工程３−４と同様に脱ベンジル化することにより、化合物（Id）が得られる。
Figure 0005210637
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、前記と同義である。）
工程６−１
フェノール誘導体（XVIII）を、工程５−２と同様にして臭素化することにより、ブロモフェノール（XXXII）が得られる。
工程６−２
ブロモフェノール誘導体（XXXII）を、工程５−４と同様にしてシアノ化することにより、ニトリル誘導体（XXXIII）が得られる。
工程６−３
ニトリル誘導体（XXXIII）を、工程１−２と同様にして脱メチル化することにより、化合物（Id）が得られる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。さらに本発明の化合物は、長い作用持続時間を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１−１
４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾニトリル
４−アミノベンゾニトリル(2.00g)、濃塩酸(5.65mL)およびメタノール(30mL)の混合物に３０％過酸化水素水(4.0mL)を室温下にて加え、その混合物を終夜還流撹拌した。冷後、反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(3.47g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.00 (2H, br s), 7.48 (2H, s)
４−アミノベンゾニトリルの代わりに対応するアニリンを用い参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２〜参考例１−４を合成した。これらを表１に示した。
Figure 0005210637
参考例１−２〜参考例１−４の物性値を以下に示した。
参考例１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.79 (2H, br s), 7.75 (2H, s)
参考例１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.27 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J=8.1Hz)
参考例１−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.24 (3H, s), 3.99 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 7.37 (1H, s)
参考例２−１
２−クロロ−５−メトキシアニリン
１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン(2.00g)、亜鉛粉末(5.57g)、塩化アンモニウム(0.63g)、エタノール(20mL)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を２時間還流撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.76g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.74 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.32 (1H, d, J=2.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz)
１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンの代わりに対応するニトロベンゼンを用い参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜参考例２−３を合成した。これらを表２に示した。
Figure 0005210637
参考例２−２〜参考例２−３の物性値を以下に示した。
参考例２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.34 (3H, s), 6.60-6.70 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m)
参考例２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.22 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 6.40-6.59 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m)
参考例３−１
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(3.73g)およびギ酸(30mL)の混合物に、室温下にてヒドロキシルアミン塩酸塩(2.09g)を加えた。還流下５０時間撹拌した後、水(40mL)を加えて、１０分間撹拌した。固体をろ取し、水(10mL)で５回洗浄し、表題化合物(2.69g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.88 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=2.5Hz), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 10.76 (1H, br)
参考例４−１
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド(1.62g)およびテトラヒドロフラン(15ｍL)の混合物に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン(1.05mL)および５０％ジメチルアミン水溶液(5.0mL)を順次加えた。その混合物を室温において３０分間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に減圧下濃縮して、表題化合物(1.62g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.76 (6H, s), 7.78 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.91 (1H, d, J=8.5Hz), 8.06 (1H, d, J=2.2Hz)
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライドおよびジメチルアミンの代わりに対応するスルホニルクロライドおよびアミンを用い参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３を合成した。これらを表３に示した。
Figure 0005210637
参考例４−２および４−３の物性値を以下に示した。
参考例４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.95 (6H, s), 7.63 (2H, s)
参考例４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.09 (3H, s), 6.63 (1H, br), 6.92-6.95 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, m)
参考例５−１
２−（２−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール
２−ブロモベンゾイルクロライド(1.00g)、トリエチルアミン(0.95ｍL)および酢酸エチル(30ｍL)の混合物に、１−アミノプロパン−２−オール(466mg)を室温下加え、終夜撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド(1.19g)を得た。
スルファトリオキシドピリジン錯体(2.20g)およびジメチルスルホキシド(3.3mL)の混合物に、トリエチルアミン(2.56mL)を室温で加え、30分間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド(1.19g)およびジメチルスルホキシド(3.3mL)の混合物を、水冷下反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの３−ブロモ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミドを得た。
クルードの３−ブロモ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミドおよびオキシ塩化リン(4.93g)の混合物を３時間還流下撹拌した。混合物を室温まで冷後、氷水にあけ、酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物(0.89g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40-2.45 (3H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m)
参考例５−２
２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール
２−ブロモベンゾイルクロライドの代わりに３−ブロモベンゾイルクロライドを用い参考例５−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.35-2.45 (3H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m)
参考例６−１
１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン
２，６−ジクロロフェノール(1.63g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に、室温下にて、Ｎ−ヨードコハク酸イミド(2.70g)を加えた。同温度で撹拌後、反応混合物に2mol/L塩酸(100mL)を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮してクルードの２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノールを得た。
クルードの２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて氷冷撹拌下、炭酸カリウムおよびクロロメチルメチルエーテル(1.14mL)を加えた。その混合物を室温下にて３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して水に注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、更に食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンから１０％酢酸エチル−ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(3.19g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.67 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.63 (2H, s)
参考例７−１
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
３−ヨードアニリン(0.60mL)および塩化メチレン(15ｍL)の混合物に、０℃でピリジン(0.61mL)および無水酢酸(0.57mL)を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を冷メタノール(5mL)と酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、固体をヘキサンでろ取し、クルードのＮ−（３−ヨードフェニル）アセトアミドを得た。
クルードのＮ−（３−ヨードフェニル）アセトアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム(60%、275mg)を加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.86mL)を室温にて加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水(50mL)と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して表題化合物(1.13g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.89 (3H, s), 3.24 (3H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=6.9Hz)
参考例８−１
トルエン−４−スルホン酸２，４−ジクロロ−６−シアノフェニル
水素化ナトリウム(55%、306mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、室温下にて３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル(1.08g)を加え、同温にて５分間撹拌した。反応混合物にｐ−トルエンスルホニルクロライド(1.43g)を加え、同温にて14時間撹拌した。反応混合物を水(29mL)で希釈後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕し、表題化合物(1.78g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50 (3H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=2.5Hz), 7.69 (1H, d, J=2.5Hz), 7.90-8.00 (2H, m)
参考例９−１
トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−シアノ−６−メトキシフェニル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル(734mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に、０℃にてピリジン(0.65mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.00mL)を加えた。同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃にて2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して表題化合物(1.08g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.87 (1H, d, J=2.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5Hz)
参考例９−２
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−４−シアノ−６−ジフルオロメチルフェニル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルの代わりに３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（参考例６０−１）を用い参考例９−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.78 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.08-7.51 (9 H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m)
参考例１０−１
３，５−ジクロロ−２−ヨード安息香酸エチル
２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸(3.92g)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で炭酸カリウム(2.89g)、ヨウ化エチル(1.6mL)を続けて加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に水(60mL)を加えた。反応混合物をジエチルエーテルに注ぎ、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。この残渣と2mol/L塩酸(20mL)および酢酸(20mL)の混合物に０℃にて亜硝酸ナトリウム(1.58g)の水(5mL)溶液をゆっくり加えた。室温で３０分間撹拌後、ヨウ化カリウム(4.74g)の水 (5mL)の混合物を０℃で１０分かけて加えた。室温で２時間激しく撹拌後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液(60mL)を加えた。反応混合物をヘキサンで希釈し、水層をヘキサンで抽出した。有機層を2mol/L塩酸、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル／ヘキサン＝１／４溶液にアミノプロピルシリカゲル(5g)加えた。この混合物を１時間撹拌し、セライト（登録商標）層を通し、同じ溶媒で洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(4.40g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 7.44 (1H, d, J=2.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz)
参考例１１−１
２，４，６−トリクロロ安息香酸エチル
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド(1.6mL)およびエタノール(20mL)の混合物に、室温下ピリジン(1.6mL)を加えた。６時間同温で撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、2mol/L塩酸に注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(2.25g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 4.45 (2H, q, J=7.3Hz), 7.35 (2H, s)
参考例１２−１
４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリン
２，６−ジクロロアニリン(3.00g)および塩化メチレン(300mL)の混合物に、臭素(1.04mL)を室温下にて加え、その混合物を３０分間撹拌した。冷後、混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物(4.75g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.46 (2H, br s), 7.32 (2H, s)
２，６−ジクロロアニリンの代わりに対応するアニリンを用い参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−１１を合成した。これらを表４に示した。
Figure 0005210637
参考例１２−２〜参考例１２−１１の物性値を以下に示した。
参考例１２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.11 (2H, br s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m)
参考例１２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.40 (1H, d, J=9.2Hz), 8.30 (1H, d, J=9.2Hz)
参考例１２−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.11 (2H, br s), 6.96-7.05 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m)
参考例１２−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.19 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=2.1Hz)
参考例１２−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.27 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 6.65 (1H, s), 7.38 (1H, s)
参考例１２−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 6.54 (1H, s), 7.17 (1H, s)
参考例１２−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.57 (3H, s), 5.08 (2H, br s), 7.48 (1H, s)
参考例１２−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.23 (1H, s)
参考例１２−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.21 (3H, s), 3.88 (2H, br s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m)
参考例１２−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54 (3H, s), 4.91 (2H, br s), 7.39 (1H, s)
参考例１３−１
２，６−ジクロロ−４−メチルアニリン
４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリン（参考例１２−１）(2.00g)、テトラメチルスズ(2.3mL)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.96g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、１８０℃で５分間加熱した。冷後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し表題化合物(1.17g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.21 (3H, s), 7.00 (2H, s)
４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリンの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例１３−１と同様の方法により、参考例１３−２〜参考例１３−３を合成した。
参考例１３−２
４−クロロ−２−フルオロ−６−メチルアニリン
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 6.80-6.95 (2H, m)
参考例１３−３
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−ジフルオロメチル−４−メチルベンゾニトリル
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.48 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.78 (1H, t, J=54.9Hz), 6.95-7.11 (4H, m), 7.30-7.49 (5H, m), 7.53-7.57 (1H, m)
参考例１４−１
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル
４−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（参考例１２−８）(5.24g)および酢酸(30mL)の混合物に、濃塩酸(10mL)を氷冷撹拌下にて加え、更に亜硝酸ナトリウム(1.92g)の水(15mL)溶液を滴下した。その混合物を１時間撹拌した後、酸化第一銅(12.2g)のエタノール(50mL)混合物に室温で注意深く滴下した。反応混合物を６０℃で１５分間加熱した。冷後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題化合物(3.33g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz)
４−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに対応するアニリンを用い参考例１４−１と同様の方法により、参考例１４−２〜参考例１４−３を合成した。これらを表５に示した。
Figure 0005210637
参考例１４−２〜参考例１４−３の物性値を以下に示した。
参考例１４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.33 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.37 (1H, s), 7.59 (1H, s)
参考例１４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=1.6Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz)
参考例１５−１
２−アミノ−５−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
２−ブロモ−４−クロロ−６−トリフルオロメチルアニリン（参考例１２−３）(4.35g)、シアン化第一銅(1.70g)、シアン化カリウム(1.24g)および１−メチル−２−ピロリジノン(15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２４０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して表題化合物(2.63g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.95 (2H, br s), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz), 7.61 (1H, d, J=2.4Hz)
２−ブロモ−４−クロロ−６−トリフルオロメチルアニリンの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例１５−１と同様の方法により、参考例１５−２〜参考例１５−８を合成した。これらを表６に示した。
Figure 0005210637
参考例１５−２〜参考例１５−８の物性値を以下に示した。
参考例１５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.51 (2H, br s), 7.15-7.25 (2H, m)
参考例１５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.17 (3H, s), 4.37 (2H,br), 7.19-7.25 (2H, m)
参考例１５−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.41 (3H, s), 4.46 (2H, br s), 6.61 (1H, s), 7.46 (1H, s)
参考例１５−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.11 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.98 (2H, br s), 6.50 (1H, s), 7.24 (1H, s)
参考例１５−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.19 (3H, s), 4.23 (2H, br s), 6.95-7.05 (2H, m)
参考例１５−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.38 (3H, s), 4.82 (2H, br s), 6.64 (1H, s), 7.37 (1H, s)
参考例１５−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.21 (2H, s), 6.83-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m)
参考例１６−１
５−クロロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（参考例１５−３）(4.20g)および酢酸(50mL)の混合物に、濃塩酸(12mL)を氷冷撹拌下にて加え、更に亜硝酸ナトリウム(1.92g)の水(12mL)溶液を滴下した。その混合物を１時間撹拌した後、ヨウ化カリウム(12.6g)の水(12mL)溶液を注意深く滴下した。反応混合物を室温下にて１５分間撹拌して、更に６０℃で１５分間加熱した。冷後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物をトルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、ろ取して表題化合物(6.3g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50 (3H, s), 7.40-7.43 (2H, m)
２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに対応するアニリンを用い参考例１６−１と同様の方法により、参考例１６−２〜参考例１６−１７を合成した。これらを表７に示した。
Figure 0005210637
参考例１６−２〜参考例１６−１７の物性値を以下に示した。
参考例１６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.45 (3H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)
参考例１６−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.95-2.10 (2H, m), 2.80-2.95 (4H, m), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.44 (1H, d, J=7.8Hz), 7.56 (1H, s)
参考例１６−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m)
参考例１６−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.59 (2H, s)
参考例１６−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.50 (2H, s)
参考例１６−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.17 (2H, d, J=8.2Hz)
参考例１６−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m)
参考例１６−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.28 (3H, s), 7.17 (2H, s)
参考例１６−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.79 (3H, s), 6.96 (2H, s)
参考例１６−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50 (3H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m)
参考例１６−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46 (3H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m)
参考例１６−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m)
参考例１６−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例１６−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.79 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.15 (1H, d, J=2.8Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8Hz)
参考例１６−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.52 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m)
参考例１６−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.3Hz), 7.08-7.15 (2H, m)
参考例１７−１
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール
臭化カリウム(11.5g)およびメタノール(100mL)の混合物に０℃で臭素(1.45g)を加えた。その混合物を、２−メトキシフェノール(10g)、チオシアン酸ナトリウム(19.6g)およびメタノール(70mL)の混合物に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒の大部分を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(11.3g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H, d, J=2.1Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 2.1Hz)
参考例１７−２
２−メトキシ−５−メチル−４−チオシアナトフェノール
２−メトキシフェノールの代わりに２−メトキシ−５−メチルフェノールを用い参考例１７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40-2.45 (3H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 6.85-6.90 (1H, m),
7.05-7.10 (1H, m)
参考例１８−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール（参考例１７−１）(11.3g)、ベンジルブロマイド(16.5g)、炭酸カリウム(16.7g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200mL)の混合物を室温下２時間撹拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(35.5g)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルと水との間で分液し、有機層を水、1mol/L塩酸で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(22.6g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するフェノール、およびベンジルブロマイドの代わりに対応するアラルキルハライドを用い参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜１８−４を合成した。これを表８に示した。
Figure 0005210637
参考例１８−２〜参考例１８−４の物性値を以下に示した。
参考例１８−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例１８−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.11 (2H, s), 6.81-7.08 (2H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例１８−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.12-2.18 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=7.3Hz), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 6.68-6.77 (2H, m), 7.19-7.30 (6H, m), 7.77-7.79 (1H, m)
参考例１９−１
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン（参考例１８−１）(22.6g)およびエタノール(120mL)の混合物に、室温でリン酸二水素カリウム(41mg)の水(15mL)溶液を加えた。ジチオスレイトール(3.86g)を加えた後、還流下2時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水(80mL)を加えて希釈した。固体を水で洗浄し表題化合物(2.21g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.04 (1H, s), 3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−メチルベンゼンチオール（参考例１９−２）
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチル−４−チオシアナトベンゼン（参考例１８−２）を用い参考例１９−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.25 (3H, s), 3.16 (1H, s), 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m)
参考例２０−１
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム・１ナトリウムヒドロキシド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(3.63g)、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(41.3mL)およびエタノール(40mL)の混合物に、３０％過酸化水素水(3.3mL)を室温下加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。混合物を濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)で２回抽出し、減圧下濃縮し、表題化合物(2.43g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.78 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.25-7.50 (5H, m)
参考例２１−１
ジメチルチオカルバミン酸−Ｏ−２，３，６−トリクロロフェニル
水酸化カリウム(305mg)の水(14mL)溶液に、２，３，６−トリクロロフェノール (2.39g)を加え、０℃に冷却して１０分間撹拌した。この反応混合物に、ジメチルチオカルバモイルクロライド(1.95g)のテトラヒドロフラン(4.5mL)溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(28mL)を加え、１０分間撹拌した。固体をろ取し水で洗浄し 表題化合物(1.22g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m)
参考例２２−１
ジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−２，３，６−トリクロロフェニル
ジメチルチオカルバミン酸−Ｏ−２，３，６−トリクロロフェニル（参考例２１−１）(1.21g)を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２３０℃で３０分加熱した。ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１混合溶液を加えて粉砕し、表題化合物(1.07g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.04 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 7.39 (1H, d, J=8.9Hz), 7.46 (1H, d, J=8.9Hz)
参考例２３−１
２，３，６−トリクロロベンゼンチオール
ジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−２，３，６−トリクロロフェニル（参考例２２−１）(569mg)およびテトラヒドロフラン(8.0mL)の混合物に、０℃で水素化リチウムアルミニウム (1mol/Lテトラヒドロフラン溶液，2.4mL)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(12mL)を加え、ジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(415mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.77 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=8.9Hz), 7.26 (1H, d, J=8.9Hz)
参考例２４−１
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(3.20g)、３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル(3.38g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(597mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(702mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.19g)およびトルエン(65mL)の混合物を１００℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／１までグラディエント溶出）で精製して、表題化合物(3.16g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m)
３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリルの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例２４−１と同様の方法により、参考例２４−２〜参考例２４−７を合成した。これらを表９に示した。
Figure 0005210637
参考例２４−２〜参考例２４−７の物性値を以下に示した。
参考例２４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.43 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=8.3Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m)
参考例２４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.25-7.50 (9H, m)
参考例２４−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.67 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.19-5.26 (4H, m), 6.82-7.08 (5H, m), 7.31-7.50 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m)
参考例２４−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.11 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.31-7.46 (6H, m)
参考例２４−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.31-7.52 (6H, m)
参考例２４−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88-7.10 (6H, m), 7.20-7.22 (1H, m), 7.30-7.45 (10H, m)
参考例２５−１
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.23g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(617mg)を氷冷撹拌下にて加えて５分間撹拌した。２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド(0.68mL)を加えた後、その混合物を同じ温度で、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え１０分間撹拌した。固体をろ取し、水で５回洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物(1.84g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 10.72 (1H, d, J=3.4Hz)
参考例２５−４
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.04g) ２，３，５−トリフルオロ安息香酸メチル(804mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.3mL)の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(522mg)を氷冷撹拌下にて加えた後、室温で１．５時間撹拌した。混合物に水(21mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％から２０％酢酸エチル−ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(520mg)を得た。
２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドの代わりに対応するベンズアルデヒド用い参考例２５−１と同様の方法により、参考例２５−２、２５−３、２５−５および２５−６を合成した。これを表１０に示した。
Figure 0005210637
参考例２５−２〜参考例２５−６の物性値を以下に示した。
参考例２５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 10.73 (1H, d, J=0.7Hz)
参考例２５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85 (3H, s), 5.17 (2H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 10.39 (1H, d, J=1.9Hz)
参考例２５−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.50 (5H, m)
参考例２５−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.25-7.45 (8H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m)
参考例２５−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.25-7.46 (7H, m), 7.82-7.84 (1H, m), 10.33 (1H, s)
参考例２６−１
１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロフェニル］エタノン
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリル（参考例２４−１）(549mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に、−７８℃で撹拌下、メチルリチウム−ジエチルエーテル溶液(1.61mL)を加えた。その混合物を１時間撹拌した後、０℃に昇温させ、更に１時間撹拌した。反応混合物に4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.62mL)を加えて反応を停止させ、水を加えた後、５０℃にて加熱撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと1mol/L塩酸で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から５／１までグラディエント溶出）で精製して、表題化合物(259mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.55-7.70 (2H, m)
参考例２６−２
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノン
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリルの代わりに２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（参考例５６−１）を用い参考例２６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 6.68 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=8.3Hz), 6.89 (1H, dd, J=8,1, 2.8Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.9, 2.9Hz), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例２７−１
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ安息香酸メチル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリル（参考例２４−１）(458mg)、メタノール：１，４−ジオキサン＝３：２の混合溶媒(30mL)、および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.0mL)の混合物を、８０℃にて３０時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に1mol/L塩酸(13mL)を加え、更に水で希釈した後、５分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ安息香酸(443mg)を得た。
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ安息香酸(439mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3.6mL)の混合物に、室温撹拌下にて、炭酸カリウム(229mg)およびヨウ化メチル(0.341mL)を加えた。その混合物を１．５時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。生じた沈殿物をろ取して、水で洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物(463mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.70-7.80 (2H, m)
参考例２７−２
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ−３−メチル安息香酸エチル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリルの代わりに２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（参考例２４−２）を用い参考例２７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例２８−１
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンズアルデヒド
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリル（参考例２４−１）(765mg)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、０℃で撹拌下、1.0mol/Lジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液（ＤＩＢＡＬ）(2.4mL)を滴下した。その混合物を１．５時間撹拌した後、室温下において１３時間撹拌した。更にＤＩＢＡＬ(2.4mL)を滴下し、反応混合物を４時間撹拌した後、最終的にＤＩＢＡＬ(1.2mL)を滴下し、その混合物を３０分間撹拌した。1mol/L塩酸(30mL)を加えて、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／１までグラディエント溶出）で精製して、表題化合物(291mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 9.85 (1H, s)
参考例２９−１
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−クロロ−５−ジフルオロメチルベンゼン
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンズアルデヒド（参考例２８−１）(577mg)の塩化メチレン(0.6mL)溶液に、室温で撹拌下、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物(0.468mL)を加え、４．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／１までグラディエント溶出）で精製して、表題化合物(528mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.50 (1H, t, J=56.2Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m)
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンズアルデヒドの代わりに対応するベンズアルデヒドを用い参考例２９−１と同様の方法により、参考例２９−２〜参考例２９−６を合成した。これらを表１１に示した。
Figure 0005210637
参考例２９−２〜参考例２９−６の物性値を以下に示した。
参考例２９−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.45 (7H, m)
参考例２９−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 7.10-7.45 (7H, m), 7.45-7.60 (2H, m)
参考例２９−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90-7.20 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m)
参考例２９−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：6.91 (1H, t, J=55.0Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m)
参考例２９−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：6.69-6.97 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m)
参考例３０−１
１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］エタノン
１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロフェニル］エタノン（参考例２６−１）(258mg)および塩化メチレン(6.5mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(432mg)を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物(277mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m)
参考例３０−９
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（参考例２５−４）(495mg)および塩化メチレン(11.9mL)の混合物に、室温撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(965mg)を加え、３時間撹拌した。混合物に水(11mL)を加え、酢酸エチル(48mL)で抽出した。有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液(11mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11mL)で２回、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し表題化合物(504mg)を得た。
参考例３０−１０
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン（参考例６２−１）(486mg)および塩化メチレン(12.1mL)の混合物に、室温撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(965mg)を加え、１２時間撹拌した。混合物に水(10.8mL)を加え、酢酸エチル(47mL)で抽出した。有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液(10.8mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.8mL)で２回、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し表題化合物(545mg)を得た。
１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロフェニル］エタノンの代わりに対応するフェニルスルフィドを用い参考例３０−１と同様の方法により、参考例３０−２〜３０−８、および３０−１１〜３０−１４を合成した。これらを表１２に示した。
Figure 0005210637
参考例３０−２〜参考例３０−１４の物性値を以下に示した。
参考例３０−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
参考例３０−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例３０−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.65 (1H, t, J=55.9Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m)
参考例３０−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.92 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.94 (1H, t, J=54.9Hz)
参考例３０−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 7.98 (1H, t, J=54.9Hz)
参考例３０−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.91 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.20-7.50 (8H, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
参考例３０−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.10-8.20 (2H, m)
参考例３０−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m)
参考例３０−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m)
参考例３０−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30 (3H, t, J=7.3Hz), 2.99 (2H, q, J=7.3Hz), 3.98 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45-7.60 (2H, m)
参考例３０−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.86 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.29-7.44 (7H, m), 7.51-7.65 (3H, m), 8.07-8.09 (1H, m)
参考例３０−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 7.29-7.59 (9H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 7.93-7.95 (2H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 8.50-8.53 (1H, m)
参考例３０−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.20 (1H, d, J=3.8Hz), 3.86 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=3.8Hz), 6.91 (1H, d, J=8.6Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.21-7.27 (4H, m), 7.31-7.50 (9H, m), 8.07-8.08 (1H, m)
参考例３１−１
１−［３−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン
１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］エタノン（参考例３０−１）(276mg)および塩化メチレン(10.7mL)の混合物に、室温撹拌下、四塩化チタン(0.14mL)を加え、その混合物を１７分間撹拌した。1mol/L塩酸を加えた後、反応混合物を激しく撹拌した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から１／１までグラジエント溶出）で精製して表題化合物(194mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.63 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m)
参考例３１−８
３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸メチル
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（参考例３０−９）(501mg)および塩化メチレン(18.6mL)の混合物に四塩化チタン(0.245mL)を室温撹拌下加え、その混合物を同温度で２０分撹拌した。混合物に1mol/L塩酸(16mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％から４０％酢酸エチル−ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(318mg)を得た。
参考例３１−９
１−［３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン（参考例３０−１０）(542mg)および塩化メチレン(20.9mL)の混合物に四塩化チタン(0.275mL)を室温撹拌下加え、その混合物を同温度で１８分撹拌した。混合物に1mol/L塩酸(18.9mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水(5mL)で粉砕し、その固体をろ取し水(5mL)で５回洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物(390mg)を得た。
１−［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロフェニル］エタノンの代わりに対応するフェニルスルホン用い参考例３１−１と同様の方法により、参考例３１−２〜３１−７、および３１−１０〜３１−１２を合成した。これらを表１３に示した。
Figure 0005210637
参考例３１−２〜参考例３１−１２の物性値を以下に示した。
参考例３１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
参考例３１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.49 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.48 (2H, q, J=7.2Hz), 6.08 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.2Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0Hz)
参考例３１−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.65 (1H, t, J=55.8Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m)
参考例３１−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.90-7.05 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.95 (1H, t, J=54.9Hz)
参考例３１−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.98 (1H, t, J=55.1Hz)
参考例３１−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m)
参考例３１−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.85-7.00 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m)
参考例３１−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.73 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m)
参考例３１−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 4.00 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.70-6.75 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m)
参考例３１−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.43-7.65 (5H, m), 8.10-8.12 (1H, m)
参考例３１−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.60 (4H, m), 7.78-7.81 (3H, m), 7.93-7.95 (2H, m), 8.35-8.38 (1H, m), 8.49-8.53 (1H, m)
参考例３２−１
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ベンズアミド
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル（参考例３０−８）(582mg)および塩化メチレン(15.6mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(5.2mL)を加え、その混合物を２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／４までグラジエント溶出）で精製して表題化合物(152mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）ppm：3.85 (3H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, br s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 10.33 (1H, s)
参考例３３−１
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.00g)、３−ヨード安息香酸エチル(1.46g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(203mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(235mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(684mg)およびトルエン(30mL)の混合物を１００℃にて８時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチルを得た。
アセトン(20mL)、水(4mL)、クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム(2.73g)の混合物に、０℃にてオクソン（登録商標）(7.49g)を加えた。その混合物を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１０）で精製して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸エチル(1.35g)を得た。
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸エチル(1.35g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液およびテトラヒドロフラン(40mL)の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮しクルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸を得た。
クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸、ジメチルアミン塩酸塩(123mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(153mg)、トリエチルアミン(229mg)および塩化メチレン(30mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(217mg)を加え、室温で２時間撹拌した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(241mg)を得た。
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(241mg)、１０％パラジウム炭素(20mg、５０％含水)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(206mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.96 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.5Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.90-7.99 (2H, m)
参考例３３−２
４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−ヨード安息香酸エチルの代わりに４−クロロ−３−ヨード安息香酸を用い参考例３３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.92 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.34 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=2.0Hz)
参考例３４−１
４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(370mg)、１−エチル−４−ヨードベンゼン(382mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(69mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(81mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(253mg)およびトルエン(6mL)の混合物を１００℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１から３／１までグラディエント溶出）で精製して、１−ベンジルオキシ−４−（４−エチルフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン(362mg)を得た。
１−ベンジルオキシ−４−（４−エチルフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン(362mg)および塩化メチレン(5mL)の混合物に、室温撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(50mg)を加え、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲルを通してろ過し、更に酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下濃縮して、１−ベンジルオキシ−４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン(380mg)を得た。
１−ベンジルオキシ−４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン(380mg)および塩化メチレン(30mL)の混合物に四塩化チタン(392mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を２３分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して表題化合物(260mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s), 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, s)
参考例３４−４２
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.0g)、５−フルオロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（参考例１６−１６）(1.4g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(205mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(235mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(685mg)およびトルエン(40mL)の混合物を１００℃にて２時間撹拌した。冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過した後、減圧下濃縮し、クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に、室温撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(3.5g)を加え、終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルを通してろ過し、更に塩化メチレンで溶出した。濾液を減圧下濃縮して、クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルおよび塩化メチレン(30mL)の混合物に四塩化チタン(1.54g)を室温撹拌下にて加え、その混合物を１０分間撹拌した。混合物に1mol/L塩酸を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して表題化合物(382mg)を得た。
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオールの代わりに４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−メチルベンゼンチオールおよび１−エチル−４−ヨードベンゼンの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例３４−１と同様の方法により、参考例３４−２〜３４−４１、および３４−４３〜３４−９６を合成した。これを表１４に示した。
Figure 0005210637
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参考例３４−２〜参考例３４−９６の物性値を以下に示した。
参考例３４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.86 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.23 (1H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 8.14 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.43 (1H, d, J=2.1Hz), 11.09 (1H, s)
参考例３４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.40 (1H, d, J=1.9Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.98 (1H, d, J=8.5Hz), 8.14 (1H, d, J=8.5Hz)
参考例３４−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.51-8.61 (1H, m)
参考例３４−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.66 (5H, m), 8.00-8.06 (1H, m)
参考例３４−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.35 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.51 (2H, s)
参考例３４−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.20 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m, J=7.7, 7.7Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=1.6Hz)
参考例３４−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.26 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.1Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m)
参考例３４−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=2.1Hz), 7.49 (2H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.89-7.96 (3H, m)
参考例３４−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93-3.97 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 8.41 (1H, dd)
参考例３４−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83-4.03 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.46 (3H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 8.37-8.47 (1H, m)
参考例３４−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96-4.01 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.06 (1H, t, J=9.0Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 8.01-8.07 (1H, m)
参考例３４−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.5Hz), 7.79-7.87 (1H, m), 8.32-8.42 (1H, m)
参考例３４−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=11.0Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.09 (1H, d, J=7.3Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.93 (1H, t, J=7.9Hz)
参考例３４−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.59 (1H, d, J=7.9Hz), 8.08 (1H, d, J=7.9Hz)
参考例３４−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例３４−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=9.5Hz), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.02-7.09 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m)
参考例３４−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.5, 2.8Hz)
参考例３４−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, td, J=9.0, 2.2Hz), 7.84 (1H, d, J=3.2Hz)
参考例３４−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.46 (2H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 7.78-7.86 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m)
参考例３４−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, d, J=2.2Hz), 3.94 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=7.9Hz)
参考例３４−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.38 (1H, d, J=2.1Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m)
参考例３４−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=2.1Hz), 8.30-8.35 (1H, m)
参考例３４−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54 (3H, s), 3.91-3.96 (3H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.2Hz), 8.18-8.23 (1H, m)
参考例３４−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.68-1.73 (4H, m), 2.78 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.96 (1H, d, J=7.6Hz)
参考例３４−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.45 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23 (1H, d, J=1.6Hz), 7.33 (1H, d, J=2.2Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=8.5Hz)
参考例３４−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36 (1H, t, J=7.7Hz), 7.44-7.50 (3H, m), 8.18 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz)
参考例３４−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.52 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45 (1H, d, J=7.6Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=7.9Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10 (1H, s)
参考例３４−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.05-2.13 (2H, m), 2.89-2.96 (4H, m, J=7.4, 7.4, 3.8Hz), 3.95 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, d, J=7.9Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.70 (1H, d, J=7.9Hz), 7.73 (1H, s)
参考例３４−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.75-1.81 (4H, m), 2.75-2.81 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.16 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=7.9Hz), 7.57-7.63 (2H, m)
参考例３４−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.07 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=2.1Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m)
参考例３４−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.53-7.64 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.9Hz), 7.92 (1H, d, J=8.2Hz)
参考例３４−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.70 (2H, s)
参考例３４−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 6.18 (1H, br), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, d, J=2.1Hz), 7.65-7.70 (3H, m)
参考例３４−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.12 (1H, br), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20 (1H, d, J=7.8Hz), 7.55-7.70 (2H,m)
参考例３４−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.31 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.52 (1H, d, J=2.1Hz)
参考例３４−３７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40-2.45 (3H, m), 3.96 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m)
参考例３４−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.00 (3H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.3Hz), 7.45-7.65 (5H, m), 7.95-8.05 (1H, m)
参考例３４−３９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.50 (1H, m), 1.55-1.90 (5H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.95-4.00 (3H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.40-7.75 (4H, m), 7.95-8.00 (1H, m)
参考例３４−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.33 (1H, d, J=2.2Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 8.36 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例３４−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m)
参考例３４−４２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.73 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.6, 2.5Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.63 (1H, s)
参考例３４−４３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.63 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, d, J=1.9Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.85 (1H, d, J=1.6Hz), 7.32 (1H, d, J=1.6Hz)
参考例３４−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m)
参考例３４−４５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m)
参考例３４−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m)
参考例３４−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (4H, m), 8.10-8.20 (1H, m)
参考例３４−４８
１H-NMR（CD3OD）δ ppm：3.88 (3H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.40 (1H, m)
参考例３４−４９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.40-7.65 (5H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 8.65-8.70 (1H, m)
参考例３４−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.10-8.20 (2H, m)
参考例３４−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m)
参考例３４−５２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.85 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m)
参考例３４−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m)
参考例３４−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=1.9Hz)
参考例３４−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.29 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.80-7.90 (2H, m)
参考例３４−５６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.35 (2H, s)
参考例３４−５７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 8.20-8.30 (1H, m)
参考例３４−５８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m)
参考例３４−５９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.13 (1H, br s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.66 (1H, s)
参考例３４−６０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)
参考例３４−６１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.44 (2H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m)
参考例３４−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.13 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m)
参考例３４−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m)
参考例３４−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m)
参考例３４−６５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.13 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m)
参考例３４−６６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.11 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.70 (2H, m)
参考例３４−６７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.10-8.15 (1H, m)
参考例３４−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m)
参考例３４−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.43 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m)
参考例３４−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.71 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m)
参考例３４−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m)
参考例３４−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.81 (6H, s), 3.95 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.57 (1H, t, J=2.2Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m)
参考例３４−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.13 (2H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m)
参考例３４−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.29 (3H, s), 2.60 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m)
参考例３４−７５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m)
参考例３４−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m)
参考例３４−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m)
参考例３４−７８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.00-6.35 (2H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m)
参考例３４−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 5.80-6.05 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7,75-7.85 (2H, m)
参考例３４−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.60-7.90 (4H, m), 8.05-8.10 (1H, m)
参考例３４−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.90 (3H, m)
参考例３４−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.5Hz), 7.37-7.44 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=7.6Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz)
参考例３４−８３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 2.92 (2H, q, J=7.5Hz), 3.93 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J=8.0, 1.4Hz)
参考例３４−８４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=9.1Hz), 7.41 (1H, t, J=8.0Hz), 7.46-7.49 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.26 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz)
参考例３４−８５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 6.09 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.2Hz), 7.38 (1H, d, J=1.9Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.56 (1H, d, J=8.5Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例３４−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.29 (3H, s), 2.30 (3H,s), 3.95 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.3Hz), 7.23 (1H, d, J=7.8Hz), 7.41 (1H, d, J=2.0Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.62-7.67 (2H, m)
参考例３４−８７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40 (3H, s), 2.41 (3H,s), 3.94 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.97-6.99 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.4Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.97 (1H, br)
参考例３４−８８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.28 (3H, s), 2.39 (3H,s), 3.93 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.36-7.39 (3H, m), 7.97 (1H, br d, J=7.7Hz)
参考例３４−８９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.04 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.2Hz)
参考例３４−９０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.88 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, d, J=2.3Hz), 7.54 (2H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.72 (1H, t, J=1.4Hz), 8.78 (2H, d, J=1.4Hz), 10.45 (1H, br)
参考例３４−９１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.73 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz).
参考例３４−９２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.60 (4H, m), 7.85-7.95 (2H, m)
参考例３４−９３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.34 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
参考例３４−９４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.01-2.07 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=6.4Hz), 5.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.06-7.10 (1H, m), 7.17-7.21 (3H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.15-8.17 (1H, m)
参考例３４−９５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.73 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.76-6.79 (3H, m), 6.92-6.94 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.20-8.22 (1H, m)
参考例３４−９６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.29 (5H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.71-1.74 (3H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.32-7.40 (4H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8.16-8.18 (1H, m)
参考例３５−１
５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(492mg)およびジメチルスルホキシド(3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(254mg)を加え、５分間撹拌した。５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル(376mg)を加えた後、その混合物を室温まで徐々に昇温させ、４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)でアルカリ性にし、５分間撹拌した。固体をろ取し、水で５回洗浄後、減圧乾燥し２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリルを得た。
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロベンゾニトリルおよび塩化メチレン(19mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.53g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロベンゾニトリルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロベンゾニトリルおよび塩化メチレン(30mL)の混合物に四塩化チタン(392mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を２３分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して表題化合物(511mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.70-7.80 (3H, m), 8.20-8.30 (1H, m)
５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例３５−１と同様の方法により、参考例３５−２〜参考例３５−１６を合成した。これを表１５に示した。
Figure 0005210637
参考例３５−２〜参考例３５−１６の物性値を以下に示した。
参考例３５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.25-8.30 (1H, m)
参考例３５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.70-7.90 (3H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m)
参考例３５−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m)
参考例３５−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60-7.75 (4H, m)
参考例３５−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m)
参考例３５−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)
参考例３５−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 6.16 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
参考例３５−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m)
参考例３５−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 6.23 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.70-7.90 (3H, m), 8.05 (2H, d, J=7.9Hz)
参考例３５−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 6.22 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m)
参考例３５−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.75-7.80 (1H, m)
参考例３５−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)
参考例３５−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.70 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)
参考例３５−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.30-5.45 (1H, m), 6.09 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)
参考例３５−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz), 6.11 (1H, brs), 6.85-7.00 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m)
参考例３６−１
４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール
４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール（参考例３４−１）(0.26g)および塩化メチレン（5mL）の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸（0.044mL）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、1%メタノール−塩化メチレン溶液で溶出させた後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンから2%メタノール−塩化メチレンまで）で精製して表題化合物(0.24g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s), 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, s)
参考例３６−４５
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル（参考例３４−４２）(3g)および塩化メチレン(180mL)の混合物に発煙硝酸(0.467mL)および塩化メチレン(4mL)の混合物を０℃で加え、同温度で１５分撹拌した。混合物に1mol/L塩酸(6mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕し、減圧乾燥して表題化合物(2.859g)を得た。
参考例３６−１１８
３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸メチル
３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸メチル（参考例３１−８）(316mg)および塩化メチレン(8.8mL)の混合物に発煙硝酸(0.04mL)を０℃で加え、同温度で２４分撹拌した。混合物に水(13mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮した。残さをジエチルエーテル(2mL)と共に粉砕し、その固体をろ取し、ジエチルエーテル(1mL)で５回洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物(264mg)を得た。
参考例３６−１２４
１−［３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン
１−［３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン（参考例３１−９）(390mg)および塩化メチレン(11.4mL)の混合物に室温撹拌下、発煙硝酸(0.055mL)を加え同温度で２４分撹拌した。混合物に水(16.9mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、表題化合物(456mg)を得た。
４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノールの代わりに対応する２−メトキシフェノールを用い参考例３６−１と同様の方法により、参考例３６−２〜３６−４４、３６−４６〜３６−１１７、３６−１１９〜３６−１２３、および３６−１２５を合成した。これらを表１６に示した。
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
参考例３６−２〜参考例３６−１２５の物性値を以下に示した。
参考例３６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz), 8.33 (1H, d, J=2.1Hz), 11.10 (1H, s)
参考例３６−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=8.2Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz)
参考例３６−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.56 (1H, d, J=1.9Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 8.17-8.23 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=1.9Hz), 11.13 (1H, s)
参考例３６−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.58 (1H, d, J=2.1Hz), 7.66 (1H, t, J=7.9Hz), 8.11-8.18 (1H, m), 8.24-8.32 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1Hz), 8.59 (1H, t, J=1.7Hz)
参考例３６−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=1.9Hz), 8.11-8.17 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=1.9Hz), 11.12 (1H, s)
参考例３６−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.38 (6H, s), 4.01 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (1H, s)
参考例３６−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.98 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=1.9Hz), 7.56-7.69 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=1.6Hz), 8.35 (1H, d, J=2.2Hz), 10.99-11.21 (1H, m)
参考例３６−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.16 (2H, t, J=9.5Hz), 7.37 (2H, t, J=7.7Hz), 7.61-7.66 (1H, m), 7.70 (2H, s), 8.10 (1H, t, J=7.4Hz), 8.38 (1H, s), 11.11 (1H, s)
参考例３６−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.31 (1H, d, J=2.5Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7.9Hz), 7.75 (1H, d, J=7.9Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, br s)
参考例３６−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=1.9Hz), 7.95-8.03 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, s)
参考例３６−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96-4.02 (3H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=2.1Hz), 8.49-8.57 (1H, m)
参考例３６−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98-4.03 (3H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.45-7.64 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 8.48-8.59 (1H, m), 10.92-11.25 (1H, m)
参考例３６−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 7.11 (1H, t, J=9.0Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.67 (2H, s), 8.07 (1H, dd, J=6.0, 2.5Hz), 8.40 (1H, s), 11.16 (1H, s)
参考例３６−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04 (3H, s), 7.30 (1H, t, J=9.0Hz), 7.68 (1H, s), 7.85-7.96 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=6.0Hz), 8.43 (1H, s), 11.15-11.22 (1H, m)
参考例３６−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=11.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.95 (1H, t, J=7.9Hz), 8.36 (1H, s), 11.09-11.16 (1H, m)
参考例３６−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.56 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.38 (1H, t, J=8.0Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8.2Hz), 8.15 (1H, d, J=8.2Hz), 8.21-8.27 (1H, m), 11.11 (1H, s)
参考例３６−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.47 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=8.2Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=2.2Hz), 8.27 (1H, d, J=1.9Hz), 11.12 (1H, s)
参考例３６−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (1H, s)
参考例３６−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (1H, s)
参考例３６−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85-3.94 (3H, m), 3.96-4.03 (3H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.22-8.37 (1H, m), 11.04-11.16 (1H, m)
参考例３６−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.87-7.94 (1H, m), 8.31-8.35 (1H, m), 8.35-8.42 (1H, m), 11.17 (1H, br s)
参考例３６−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42 (3H, d, J=1.9Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (1H, t, J=8.5Hz), 7.36-7.45 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=1.9Hz), 8.00 (1H, d, J=7.3Hz), 8.22-8.28 (1H, m), 11.11 (1H, s)
参考例３６−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.05 (3H, s), 7.53 (1H, d, J=2.1Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.06-8.11 (1H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1Hz), 11.18 (1H, br s)
参考例３６−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.07 (3H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=2.1Hz), 8.36-8.42 (1H, m), 11.13 (1H, s)
参考例３６−２６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.53 (5H, s), 3.97 (4H, s), 7.55 (1H, s), 7.95-8.04 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.2Hz)
参考例３６−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.70-1.77 (4H, m), 2.81 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.33 (2H, d, J=14.5Hz), 7.50 (1H, d, J=1.6Hz), 8.03 (1H, d), 8.22 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (1H, br s)
参考例３６−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.48 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=8.5Hz), 8.22-8.27 (1H, m), 11.09-11.15 (1H, m)
参考例３６−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.36-2.42 (3H, m), 3.95-4.02 (3H, m, J=3.2Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=7.6Hz), 7.66 (1H, d, J=2.8Hz), 8.20-8.26 (1H, m), 8.29-8.34 (1H, m), 11.09-11.16 (1H, m)
参考例３６−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.57 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=6.9Hz), 7.72 (1H, d, J=7.9Hz), 8.02 (1H, d, J=1.9Hz), 8.15 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (1H, s)
参考例３６−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.09-2.16 (2H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 4.00 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.58 (1H, d, J=1.9Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.75 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=2.2Hz), 11.07 (1H, s)
参考例３６−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.77-1.86 (4H, m), 2.81 (4H, d, J=6.0Hz), 4.00 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62 (2H, t, J=3.9, 2.4Hz), 8.30 (1H, d, J=1.9Hz), 11.04-11.10 (1H, m)
参考例３６−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.03 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=8.2Hz), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 8.35-8.41 (2H, m)
参考例３６−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=1.9Hz), 11.11 (1H, s)
参考例３６−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 7.63-7.70 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (1H, s)
参考例３６−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 7.70-7.80 (3H, m), 8.49 (1H, d, J=2.1Hz), 11.22 (1H, s)
参考例３６−３７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2.1Hz), 8.50 (1H, d, J=2.1Hz), 11.20 (1H, s)
参考例３６−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=2.1Hz), 8.46 (1H, d, J=2.1Hz)
参考例３６−３９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.34 (3H, s), 2.84 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=2.1Hz), 8.19 (1H, d, J=2.1Hz), 11.09 (1H, br)
参考例３６−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40-2.45 (3H, m), 4.02 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=2.1Hz), 8.50-8.60 (1H, m), 11.12 (1H, br)
参考例３６−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95-1.05 (3H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.35-4.40 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m)
参考例３６−４２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.50 (1H, m), 1.55-1.90 (6H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.05 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.45 (1H, d, J=2.1Hz), 11.10 (1H, br)
参考例３６−４３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.70 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.85 (1H, d, J=2.2Hz), 8.26 (1H, d, J=2.2Hz), 8.41 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (1H, s)
参考例３６−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=2.1Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 8.20-8.30 (2H, m)
参考例３６−４５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.81 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J=7.3, 2.5Hz), 7.90 (1H, d, J=1.9Hz), 8.34 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br)
参考例３６−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.64 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.92 (1H, d, J=1.6Hz), 8.29 (1H, dd, J=1.9Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6Hz), 11.18 (1H, br)
参考例３６−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.06 (1H, s)
参考例３６−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.79 (3H, s), 4.05 (3H, s), 7.53-7.54 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 7.89 (1H, d, J=1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (1H, s)
参考例３６−４９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.13 (1H, s)
参考例３６−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.15 (1H, s)
参考例３６−５１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.43 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.25-8.40 (1H, m), 11.08 (1H, br s)
参考例３６−５２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.51 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.11 (1H, s)
参考例３６−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m)
参考例３６−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 7.55-7.70 (4H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 11.07 (1H, s)
参考例３６−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04 (3H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.16 (1H, s)
参考例３６−５６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.97 (3H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (3H, m), 8.20-8.30 (2H, m), 11.82 (1H, br)
参考例３６−５７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.97 (3H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.10-8.25 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 8.40-8.50 (1H, m), 11.88 (1H, br)
参考例３６−５８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.08 (3H, s), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.13 (1H, br s)
参考例３６−５９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.16 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−６０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 7.50-7.55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.16 (1H, s)
参考例３６−６１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.29 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.75 (1H, br s), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (1H, s)
参考例３６−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04 (3H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.35-8.45 (3H, m), 11.19 (1H, s)
参考例３６−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 11.15 (1H, s)
参考例３６−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.17 (1H, s)
参考例３６−６５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.75 (1H, s), 11.13 (1H, s)
参考例３６−６６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.60-7.75 (3H, m), 7.80-8.05 (4H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m), 11.07 (1H, s)
参考例３６−６７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.49 (2H, s), 7.70-7.80 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 11.16 (1H, s)
参考例３６−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 11.17 (1H, s)
参考例３６−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 11.13 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.60 (1H, s), 7.75-7.90 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 11.10 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.62 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 11.12 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.45 (3H, t, J=7.2Hz), 2.54 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2Hz), 7.32 (2H, s), 8.01 (1H, d, J=1.8Hz), 8.52 (1H, d, J=1.8Hz), 11.15 (1H, br)
参考例３６−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.40-7.60 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 11.15 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.42 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.12 (1H, s)
参考例３６−７５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.47 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.12 (1H, s)
参考例３６−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.07 (3H, s), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 11.14 (1H, s)
参考例３６−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.08 (3H, s), 7.65-7.75 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 11.17 (1H, s)
参考例３６−７８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.94 (3H, s), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m)
参考例３６−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.55-7.70 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.11 (1H, s)
参考例３６−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.05 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m), 11.21 (1H, s)
参考例３６−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.09 (3H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 11.14 (1H, s)
参考例３６−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.09 (3H, s), 7.95-8.10 (3H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 11.15 (1H, d, J=0.7Hz)
参考例３６−８３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.94 (3H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.45 (1H, m)
参考例３６−８４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.96 (3H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m)
参考例３６−８５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.95 (3H, s), 7.67 (1H, d, J=2.1Hz), 8.05 (1H, t, J=7.9Hz), 8.18 (1H, d, J=2.1Hz), 8.44 (2H, d, J=7.9Hz)
参考例３６−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.72 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.11 (1H, s)
参考例３６−８７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.95 (3H, s), 7.60-7.65 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.25-8.35 (2H, m)
参考例３６−８８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.16 (1H, s)
参考例３６−８９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83 (6H, s), 4.00 (3H, s), 6.63 (1H, t, J=2.2Hz), 7.04 (2H, d, J=2.2Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 11.08 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−９０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.89 (3H, s), 3.92 (6H, s), 4.01 (3H, s), 7.15 (2H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 11.07 (1H, d, J=0.7Hz)
参考例３６−９１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.32 (3H, s), 2.62 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (2H, s), 7.50-7.55 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 11.03 (1H, s)
参考例３６−９２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 11.11 (1H, d, J=0.6Hz)
参考例３６−９３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.11 (1H, s)
参考例３６−９４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 11.09 (1H, s)
参考例３６−９５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.05 (3H, s), 7.80-7.85 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 11.22 (1H, d, J=0.7Hz)
参考例３６−９６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04 (3H, s), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.20 (1H, s)
参考例３６−９７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.05 (3H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.20 (1H, s)
参考例３６−９８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99 (3H, s), 6.05-6.35 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.20-8.35 (2H, m), 11.12 (1H, s)
参考例３６−９９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 5.80-6.10 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.13 (1H, s)
参考例３６−１００
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.55-7.95 (5H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.12 (1H, s)
参考例３６−１０１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.70 (1H, t, J=55.0Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 11.13 (1H, s)
参考例３６−１０２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90 (1H, t, J=54.7Hz), 8.40-8.50 (1H, m), 11.17 (1H, s)
参考例３６−１０３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.65 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 11.13 (1H, s)
参考例３６−１０４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 11.15 (1H, s)
参考例３６−１０５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.03 (3H, s), 6.68 (1H, t, J=55.7Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.16 (1H, s)
参考例３６−１０６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.93 (1H, t, J=54.8Hz), 8.45-8.50 (1H, m), 11.19 (1H, s)
参考例３６−１０７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.85 (3H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 11.12 (1H, s)
参考例３６−１０８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.84 (1H, d, J=9.1Hz)
参考例３６−１０９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16 (3H, t, J=7.6Hz), 2.91 (2H, q, J=7.4Hz), 3.97 (3H, s), 7.36 (1H, d, J=7.6Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=1.9Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 8.23 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (1H, s)
参考例３６−１１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (5H, s), 7.49 (1H, t, J=8.0Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.75 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.31 (2H, td, J=3.9, 1.6Hz), 11.12 (1H, s)
参考例３６−１１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 (1H, d, J=8.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2Hz), 11.12 (1H, br s)
参考例３６−１１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.31 (3H, s), 2.32 (3H,s), 4.00 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=1.9Hz), 11.06 (1H,s)
参考例３６−１１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.44 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=7.5Hz), 7.33 (1H, d, J=7.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.1Hz), 8.00 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=2.1Hz), 11.08 (1H, s)
参考例３６−１１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.44 (1H, d, J=7.6Hz), 7.51 (1H, d, J=2.1Hz), 8.07 (1H, d, J=7.6Hz), 8.22 (1H, d, J=7.6, 2.1Hz), 11.08 (1H, s)
参考例３６−１１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=7.9Hz), 7.51 (1H, d, J=1.9Hz), 8.07 (1H, d, J=8.2Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9Hz), 11.07 (1H, s)
参考例３６−１１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.99 (3H, s), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=2.2Hz), 8.77 (1H, t, J=1.4Hz), 8.88 (2H, d, J=1.4Hz)
参考例３６−１１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.80 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.92-6.94 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=2.2Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (1H, br)
参考例３６−１１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.90-7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 11.19 (1H, s)
参考例３６−１１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.75 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 4.04 (3H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 11.18 (1H, s)
参考例３６−１２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.35-5.45 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 11.17 (1H, s)
参考例３６−１２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.48 (3H, t, J=7.2Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90-7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 11.17 (1H, s)
参考例３６−１２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.77 (1H, t, J=55.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.8Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=1.8Hz), 8.55-8.60 (1H, m)
参考例３６−１２３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.93 (3H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 14.24 (1H, br)
参考例３６−１２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.74 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.19 (1H, s)
参考例３６−１２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.01 (2H, q, J=7.1Hz), 4.07 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.21 (1H, s)
参考例３７−１
１，２−ジメトキシ−４−（トルエン−４−スルホニル）ベンゼン
トルエンスルフィン酸ナトリウム４水和物(1.00g)、４−ブロモベラトロール（0.29mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(93mg)、９，９−ジメチル−４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(115mg)、炭酸セシウム（1.30g）およびトルエン（7mL）の混合物を１１１℃、アルゴン下、３９時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、表題化合物(510mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85(2H, m)
参考例３８−１
２−メトキシ−４−（トルエン−４−スルホニル）フェノール
１，２−ジメトキシ−４−（トルエン−４−スルホニル）ベンゼン（参考例３７−１）(219mg)、シアン化ナトリウム(183mg)およびジメチルスルホキシド(3mL)の混合物を１２０℃にて２０時間撹拌した。冷却後、1mol/L塩酸および水(7mL)を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物(156mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.38 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.90-7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
参考例３９−１
４−ベンゼンスルホニル−１，２−ジメトキシベンゼン
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム２水和物(5.00g)、４−ブロモベラトロール（2.17g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(500mg)、９，９−ジメチル−４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(577mg)、炭酸セシウム（6.52g）およびトルエン（20mL）の混合物を１００℃、アルゴン下、２日間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物(2.04g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.60 (5H, m), 7.90-7.95 (1H, m)
参考例４０−１
５−ベンゼンスルホニル−１，２−ビスベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン
三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、6.4mL）を、４−ベンゼンスルホニル−１，２−ジメトキシベンゼン（参考例３９−１）(2.04g)および塩化メチレン(20mL)の混合物に室温で加えた。混合物を室温下2時間撹拌した。メタノール(5mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、クルードの４−ベンゼンスルホニルベンゼン−１，２−ジオールを得た。
クルードの４−ベンゼンスルホニルベンゼン−１，２−ジオールおよび塩化メチレン(5mL)の混合物に臭素(0.45mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、塩化メチレン(10mL)とメタノール(1mL)を加えた。混合物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を減圧下濃縮し、５−ベンゼンスルホニル−３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール(1.54g)を得た。
５−ベンゼンスルホニル−３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール(838 mg)、ベンジルブロマイド(0.9mL)、炭酸カリウム(1.26g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(720mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.25-7.65 (14H, m), 7.73 (1H, d, J=2.0Hz), 7.80-7.90 (2H, m)
参考例４１−１
５−ベンゼンスルホニル−２，３−ビスベンジルオキシベンゾニトリル
５−ベンゼンスルホニル−１，２−ビスベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン（参考例４０−１）(720mg)、シアン化第一銅(387mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(49mg)、シアン化テトラエチルアンンモニウム(169mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(120mg)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物を１２０℃で終夜撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して表題化合物(90mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.20 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.25-7.45 (11H, m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m)
参考例４２−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム一ナトリウムヒドロキシド（参考例２０−１）(1.02g)、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン(0.25mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(100mg)、９，９−ジメチル−４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(115mg)、炭酸セシウム(1.30g)、トルエン(7mL)および水(5mL)の混合物を１００℃、アルゴン雰囲気下、終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物(457mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.55 (8H, m), 7.82 (2H, d, J=8.7Hz)
参考例４３−１
４−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−６−ニトロフェノール
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロフェノール(6.17g)、ジメチル硫酸(9.41g)、炭酸水素ナトリウム(8.36g)およびアセトン(120mL)の混合物を還流下終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をアミノプロピルシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、５−ブロモ−１，２−ジメトキシ−３−ニトロベンゼン(4.78g)を得た。
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(300mg)、５−ブロモ−１，２−ジメトキシ−３−ニトロベンゼン(262mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(50mg)、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン(58mg)、炭酸セシウム(652mg)およびトルエン(50mL)の混合物を１００℃、アルゴン下、８時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して、表題化合物(98mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01 (3H, s), 7.50-7.70 (4H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m)
参考例４４−１
２−メトキシ−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル］−６−ニトロフェノール
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル（参考例３６−５５）(200mg)、アジ化ナトリウム(158mg)、トリメチルアミン塩酸塩(172mg)および１−メチル−２−ピロリジノン(15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２００℃で１０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの２−メトキシ−６−ニトロ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル］フェノールを得た。
クルードの２−メトキシ−６−ニトロ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル］フェノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)、ヨウ化メチル(110mg)および炭酸カリウム(124mg)の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水の間で分液し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、表題化合物(252mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02 (3H, s), 4.43 (3H, s),7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 11.11 (1H, s)
参考例４５−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルベンゼンスルホニル）フェノール
４−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（参考例３６−１１）(265mg)、ピロリジン(288mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２００℃で５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、表題化合物(162mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.40-3.46 (4H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 3.95-4.01 (3H, m), 6.54 (2H, d, J=9.1Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, d, J=1.9Hz)
参考例４６−１
２−メトキシ−４−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）フェノール
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(985mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(494mg)を加えて５分間撹拌した。２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.61mL)を加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと2mol/L塩酸との間で分液し、有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて水素化ホウ素ナトリウム(151mg)を加えて５分間撹拌した。室温で１５分間撹拌した後、2mol/塩酸を注意深く加えて反応を処理した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル］メタノールを得た。
クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルフェニル］メタノールおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて氷冷撹拌下、四臭化炭素(1.99g)およびトリフェニルホスフィン(1.57g)を加え、室温下にて９０分間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルを通してろ過し、３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。濾液を減圧下濃縮しクルードの１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼンを得た。
クルードの１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼンとテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に水素化リチウムアルミニウム(152mg)を、氷冷撹拌下にて注意深く加えた。７０℃にて３時間撹拌した後、水素化リチウムアルミニウム(304mg)を室温にて注意深く加えた。還流下にて３時間撹拌した後、反応液に水を滴下し、更に、2mol/L塩酸を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼンを得た。
クルードの１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼンおよび塩化メチレン(30mL)の混合物に、室温撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(3.2g)を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと2mol/L水酸化ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、クルードの１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）ベンゼンを得た。
クルードの１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）ベンゼンおよび塩化メチレン(15mL)の混合物に２７％臭化水素−酢酸溶液(5.0mL)を室温撹拌下にて加え、その混合物を４時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えた後、反応混合物を激しく撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０〜６０％酢酸エチル−ヘキサンのグラジエント溶出）で精製して表題化合物(733mg)を得た。
１H-NMR（CDCｌ3）δ ppm：2.59 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.47 (1H, d, J=7.9Hz), 7.57 (1H, t, J=7.9Hz), 7.85 (1H, d, J=7.9Hz)
参考例４７−１
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.00g)、３−ヨード安息香酸エチル(1.46g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(203mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(235mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(684mg)およびトルエン(30mL)の混合物を１００℃にて８時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチルを得た。
クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル、アセトン(20mL)、水(4mL)および炭酸水素ナトリウム(2.73g)の混合物に、０℃にてオクソン（登録商標）(7.49g)を加え、その混合物を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１０）で精製して、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸エチル(1.35g)を得た。
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸エチル(1.35g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液およびテトラヒドロフラン(40mL)の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸(827mg)を得た。
クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸(250mg)、１０％パラジウム炭素(20mg、５０％含水)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を水素雰囲気下において、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(209mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, d, J=1.9Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.63 (1H, t, J=7.7Hz), 8.16 (1H, d, J=8.2Hz), 8.26 (1H, d, J=7.9Hz), 8.62 (1H, s)
参考例４８−１
３−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメチルベンゾニトリル（参考例１５−８）(8.37g)、１０％パラジウム炭素(1.6g、５０％含水)およびテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(4.87g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：6.94-7.19 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 11.52 (1H, brs)
参考例４９−１
５−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル
５−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（参考例４８−１）(563mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物にＮ−ヨードコハク酸イミド(1.123g)を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水で分液した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(1.064g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：6.91 (1H, t, J=54.7Hz), 7.80-7.85 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m)
参考例５０−１
２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸エチル(7.95g)および塩化メチレン(80mL)の混合物に１０℃で臭素(2.7mL)を加えた。混合物を同温度で１０分撹拌後、室温で４時間撹拌した。混合物に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を１０℃で加えた。混合物を酢酸エチルに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸エチル(10.33g)を得た。
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸エチル(4.28g) 、テトラメチルスズ(11.3mL)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド(1.14g)およびトルエン(40mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で９０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標，和光純薬製）(5g)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物(2.96g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 2.17 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz), 5.66 (2H, br), 6.96-6.99 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m)
参考例５１−１
２，３，５−トリフルオロ安息香酸イソプロピル
２，３，５−トリフルオロ安息香酸(529mg)、２−プロパノール(0.689mL)、４−ジメチルアミノピリジン(183mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(749mg)を加え、室温で２０時間撹拌した。水(50mL)を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(481mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.20-5.35 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m)
参考例５１−２
２，３，５−トリフルオロ安息香酸シクロヘキシル
２−プロパノールの代わりにシクロヘキサノールを用い参考例５１−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.05-2.00 (10H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m)
参考例５２−１
２，３，５−トリフルオロ安息香酸ベンジル
２，３，５−トリフルオロ安息香酸(772mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に炭酸カリウム(622mg)、ベンジルブロマイド(0.428mL)を室温で順次加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水(24mL)を加え、３０分撹拌した。固体をろ取し水(3mL)で８回洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物(772mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.40 (2H, s), 7.05-7.20 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m)
参考例５３−１
３−ジフルオロメチル−５−ヨード−４−メトキシメトキシベンゾニトリル
５−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル（参考例４９−１）(1.02g)、クロロメチルメチルエーテル(418mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(894mg)および酢酸エチル(20mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルと水で分液し、有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル１０／１）で精製して表題化合物(940mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.65 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.95 (1H, t, J=54.9Hz), 7.9-7.92 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m)
参考例５４−１
３'，４'−ジヒドロ−８'−ヨードスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１'（２'Ｈ）ナフタレン］
８−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン(1.7g)、エチレングリコール(1.16g)、ｐ−トルエンスルホン酸(50mg)およびトルエン(100mL)の混合物をディーンスターク装置を付け、還流下終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(773mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.81-1.89 (1H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 6.85 (1H, t, J=7.7Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, d, J=7.3Hz)
参考例５５−１
Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−（２−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（2.85g）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム(55%、502mg)を加え、同温度で２０分撹拌した。混合物にヨウ化メチル(1.19mL)を加え、室温で２時間撹拌した。混合物に氷冷撹拌下水(40mL)および酢酸エチル(50mL)を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.6g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.09 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m)
参考例５６−１
２−（５−フルオロ−２−ヨード−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸エチル(441mg)（参考例１６−１７）およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物にメチルマグネシウムブロマイド (3.0mol/Lジエチルエーテル溶液、1.7mL)を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％−２０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(418mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.69 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.07 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.61 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=8.5Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.22-7.40 (6H, m)
参考例５７−１
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（参考例１６−１６）(500mg)、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(472mg)、ヨウ化第一銅 (365mg)、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン(437mg)、炭酸カリウム(529mg)および１，４−ジオキサン(13mL)の混合物をアルゴン気流下１００℃で１５分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、2mol/L塩酸(5mL)加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通してろ過し、２８％アンモニア水と食塩水の混合物で２回、食塩水、2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(553mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 6.75 (1H, d, J=8.5Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.28-7.41 (6H, m)
参考例５８−１
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］メタノール
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸エチル(4.0g)（参考例１６−１７）、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(2.13g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(792mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(932mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(1.46g)およびトルエン(60mL)の混合物を１００℃にて４０分撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(10g)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％−２０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル(2.48g)を得た。
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル(1.1g) およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で水素化リチウムアルミニウム(118mg)を加えた。同温度で２０分撹拌した後、０℃で水を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈した。混合物を2mol/L塩酸に注ぎ、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％−３０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(900mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.10 (1H, t, J=6.3Hz), 2.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=6.3Hz), 5.07 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=8.2Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m)
参考例５９−１
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−１−ブロモメチル−５−フルオロ−３−メチルベンゼン
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸エチル（参考例１６−１７）(4.0g)、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(2.13g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(792mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(932mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(1.46g)およびトルエン(60mL)の混合物を１００℃にて４０分撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(10g)を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％−２０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル(2.48g)を得た。
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル(985mg)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で水素化リチウムアルミニウム(105mg)を加えた。同温度で２０分撹拌した後、０℃で水を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈した。混合物を2mol/L塩酸に注ぎ、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］メタノールを得た。
クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］メタノールおよび塩化メチレン(20mL) の混合物に四臭化炭素(1.15g)、トリフェニルホスフィン(909mg)を０℃で順次加えた。混合物を同温度で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２％−１５％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.00g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.41 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.64 (1H, d, J=2.2Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97-6.99 (1H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m)
参考例６０−１
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−ジフルオロメチル−４−メトキシメトキシベンゾニトリル(628mg)（参考例２４−４）、濃塩酸(1mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(417mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.72-7.07 (4H, m), 7.29-7.43 (5H, m), 7.84-7.86 (2H, m)
参考例６１−１
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノール
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（参考例２５−１）(579mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に０℃でメチルマグネシウムクロライド（3mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.6mL）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−３３％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント溶出）で精製して、表題化合物(535mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.41 (3H, d, J=6.4Hz), 2.03 (1H, d, J=3.5Hz), 3.82 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.45-5.60 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.70-6.85 (3H, m), 7.20-7.45 (6H, m)
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドおよびメチルマグネシウムクロライドの代わりに対応するアルデヒドおよびアルキルマグネシウムハライドを用い参考例６１−１と同様の方法により、参考例６１−２〜参考例６１−３を合成した。これらを表１７に示した。
Figure 0005210637
参考例６１-２〜参考例６１−３の物性値を以下に示した。
参考例６１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.75 (2H, m), 2.02 (1H, d, J=4.1Hz), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.25-5.35 (1H, m), 6.55-6.60 (1H, m), 6.70-6.85 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例６１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.46 (1H, d, J=4.1Hz), 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=4.1Hz), 6.81-6.83 (3H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30-7.43 (9H, m), 7.52-7.54 (1H, m)
参考例６２−１
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノール（参考例６１−１）(532mg)およびジメチルスルホキシド(5.3mL)の混合物に０℃でトリエチルアミン(0.922mL)、スルファトリオキシドピリジン錯体(632mg)のジメチルスルホキシド(2.7mL)混合物を順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水(32mL)を加え、３０分撹拌した。固体をろ取し水(3mL)で５回洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物(487mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.57 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例６２−２
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−１−オン
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノールの代わりに１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−１−オール（参考例６１−２）を用い参考例６２−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.85 (2H, q, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80-6.95 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
参考例６３−１
（ＥＺ）−３−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］アクリロニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル(327mg)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物に水素化ナトリウム（６０％、74mg）をアルゴン雰囲気下０℃で加えた。混合物を同温度で１０分撹拌した後、２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（参考例２５−１）(470mg)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、固体をろ取し、メタノールで洗浄し、表題化合物 (376mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.40-2.45 (3H, m),3.75-3.85 (3H, m), 5.05-5.10 (2H, m), 5.40-5.80 (1H, m), 6.30-6.40 (3H, m), 6.50-6.75 (2H, m), 7.05-8.20 (8H, m)
参考例６４−１
［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］フェニルメタノン
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）フェニル］フェニルメタノール（参考例６１−３）(1.29g)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物に室温でトリエチルアミン(2.1mL)およびスルファトリオキシドピリジン錯体(1.20g)のジメチルスルホキシド(3mL)の混合物を順次加えた。同温度にて２時間撹拌した後、混合物にトリエチルアミン(0.61mL)およびスルファトリオキシドピリジン錯体(479mg)を加えた。混合物を室温下にて2時間、６０℃で2時間撹拌した後、室温下で水(30mL)を加え、酢酸エチル(80mL)で希釈した。分離した有機相を2mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）フェニル］フェニルメタノンを得た。
クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）フェニル］フェニルメタノンおよび塩化メチレン(30mL)の混合物に氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(2.4g)を加えた。混合物を室温下１２時間撹拌した。混合物に２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。分離した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、固体をろ取し、［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］フェニルメタノン(955mg)を得た。
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］フェニルメタノン(955mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に氷冷撹拌下、四塩化チタン(0.34mL)を加え、同温度にて１５分間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(15mL)および酢酸エチル(70mL)を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンから３０―７０％酢酸エチル−ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(773mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.43-7.63 (7H, m), 7.78-7.80 (2H, m), 8.09-8.12 (1H, m)
参考例６５−１
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（参考例２５−１）(3g)、ペルオキソほう酸ナトリウム四水和物(4.18g)および酢酸(15.5mL)の混合物を４９℃で１１時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水(65mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、水で３回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(3.25g)を得た
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.60-7.75 (1H, m)
参考例６６−１
１−［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルフェニル］エタノン
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノン（参考例６１−１）(532mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に、室温撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.158g)を加え、終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルを通してろ過し、更に塩化メチレンで溶出した。濾液を減圧下濃縮して、クルードの１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノンを得た。
クルードの１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に室温撹拌下、四塩化チタン(509mg)を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して表題化合物(298mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.53 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J=7.6, 2.5Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00 (1H, d, J=8.2Hz), 7.54 (1H, d, J=1.9Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.3, 2.1Hz)
１−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノンの代わりに対応するフェニルスルフィドを用い参考例４８−１と同様の方法により、参考例６６−２〜参考例６６−５を合成した。これらを表１８に示した。
Figure 0005210637
参考例６６−２〜参考例６６−５の物性値を以下に示した。
参考例６６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.81 (6H, s), 2.39 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.10 (1H, s), 6.17 (1H, s), 6.86-6.88 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例６６−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.61-2.69 (3H, m), 3.96 (3H, s), 6.79 (1H, t, J=54.4Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 8.49-8.53 (1H, m)
参考例６６−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.05-2.14 (2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.94-3.99 (3H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 8.28-8.34 (1H, m)
参考例６６−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.50-2.70 (3H, m),3.90-4.00 (3H, m), 5.45-5.65 (1H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 6.90-7.45 (4H, m), 8.15-8.50 (1H, m)
参考例６７−１
４−（４−フルオロ−２−メトキシメチル−６−メチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］メタノール（参考例５８−１）(400mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム(６０％、46mg)を加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.19mL)を室温にて加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に水(5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼンを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと2mol/L水酸化ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼンを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(170mg)を０℃で加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％−５０％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(322mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.53 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.39-7.42 (2H, m)
参考例６８−１
［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルフェニル］アセトニトリル
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−１−ブロモメチル−５−フルオロ−３−メチルベンゼン（参考例５９−１）(449mg)、エタノール(10ml)、水(1mL)およびジメチルスルホキシド(5mL)の混合物にシアン化カリウム(360mg)を室温で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］アセトニトリルを得た。
クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］アセトニトリルおよび塩化メチレン(8mL)の混合物に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸(670mg)を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと2mol/L水酸化ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］アセトニトリルを得た。
クルードの［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］アセトニトリルおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(286mg)を０℃で加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％−４５％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物(277mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.54 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.98-7.01 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例６９−１
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチル安息香酸メチル
５−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸エチル（参考例１６−１７）(8.31g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(1.65g)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(1.94g)およびトルエン(60mL)の混合物に、室温撹拌下、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(4.43g)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(3.03g)をアルゴン雰囲気下で順次加えた。この混合物を１００℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標，和光純薬製）(15g)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３％−１５％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル(5.42g)を得た。
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸エチル(5.42g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、１，４−ジオキサン(60mL)およびメタノール(20mL) の混合物を室温で６時間撹拌した。酢酸エチルと2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で２回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸を得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(323mg)、ヨウ化メチル(0.22mL)を順次加えた。混合物を同温度で２時間撹拌した。2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸メチルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸メチルおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(930mg)を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸メチルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸メチルおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(333mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％−３５％酢酸エチル／ヘキサンまでグラジエント溶出）で精製して表題化合物（341mg）を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.51 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.98-7.01 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例７０−１
３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（参考例２５−５）(686mg)、１０％パラジウム炭素(140mg、５０％含水)および塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１混合溶液(26mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝２／１混合溶液(9mL)で粉砕し、その固体をヘキサンでろ過し塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液(3mL)で５回洗浄し、表題化合物(412mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.81 (3H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.35-7.65 (4H, m), 10.48 (1H, s), 14.08 (1H, br)
参考例７１−１
４−（２−ベンジルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）フェニル］フェニルメタノール（参考例６１−３）(600mg)、１０％パラジウム炭素(300mg、５０％含水)および酢酸エチル(15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。反応混合物を反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(442mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.83 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.88-6.92 (3H, m), 7.07-7.20 (4H, m), 7.30-7.47 (4H, m), 8.19-8.21 (1H, m)
参考例７２−１
５−フルオロ−２−（３−ヨード−４，５−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル（参考例３４−４２）(690mg)およびアセトニトリル(10mL)の混合物にＮ−ヨードコハク酸イミド(580mg)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、クルードの５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ヨードベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリルを得た。
クルードの５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ヨードベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に炭酸カリウム(594mg)、ヨウ化メチル(914mg)を室温で加えた。混合物を同温度で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製して、５−フルオロ−２−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル(939mg)を得た。
三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、8.1mL）を、５−フルオロ−２−（３−ヨード−４，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル(939mg)および塩化メチレン(6mL)の混合物に室温で加えた。混合物を室温下６０時間撹拌した。メタノール(1mL)を加えた。酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、混合物を減圧下濃縮して、クルードの２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヨードベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを得た。
クルードの２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヨードベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル、炭酸カリウム(1.40g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にベンジルブロマイド(0.73mL)を加え、室温で１時間撹拌した。６０℃で１時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール(15mL)と共に粉砕し、固体をろ取し、メタノール(5mL)で３回洗浄し、５−フルオロ−２−（３−ヨード−４，５−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル(938mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.20 (1H, m), 7.32-7.46 (11H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例７３−１
５−フルオロ−２−（３−シアノ−４，５−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル
５−フルオロ−２−（３−ヨード−４，５−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル（参考例７２−１）(938mg)、シアン化第一銅(548mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(70mg)、シアン化テトラエチルアンンモニウム(239mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(170mg)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、還流下１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、粗生成物を得た。残渣をメタノール(10mL)と共に粉砕し、固体をろ取し、メタノール(3mL)で５回洗浄し、５−フルオロ−２−（３−シアノ−４，５−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル(494mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.64 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.20-7.23 (1H, m), 7.32-7.46 (11H, m), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz)
実施例１−１
５−（４−エチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（参考例３６−１）(240mg)および酢酸エチル(7mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化アルミニウム(237mg)を加え、続いてピリジン(0.35mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に粉砕した氷を少量ずつ加え、不溶物を1mol/L塩酸に加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を濃縮して表題化合物(205mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (1H, d, J=8.2Hz), 8.30 (1H, d, J=2.2Hz), 10.95 (1H, br s)
実施例１−２
５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−２）
４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（参考例３６−３５）(485mg)、４７％臭化水素酸水溶液(2mL)および酢酸(10mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２００℃で５分間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと共に粉砕した後、ろ取して表題化合物(345mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.42 (1H, d, J=2.5Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 7.98-8.04 (1H, m, J=8.2, 1.3Hz), 8.14 (1H, dd, J=8.0, 1.1Hz), 11.13 (1H, br)
実施例１−４５
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（化合物１−４５）
５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−メチルベンゾニトリル（参考例３６−４５）(2g)および酢酸エチル(55mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(1.46g)およびピリジン(2.65mL)を順次加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、2mol/L塩酸(20mL)を加えた。有機層を分取し、2mol/L塩酸(20mL)で2回、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮して表題化合物(1.9g)を得た。
実施例１−１２１
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル（化合物１−１２１）
３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸メチル（参考例３６−１１８）(267mg)および酢酸エチル(6.6mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(222mg)およびピリジン(0.32mL)を順次加えた。混合物を還流下２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、2mol/L塩酸(8.3mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液(2mL)で粉砕し、その固体をろ取し塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液(1mL)で５回洗浄し、表題化合物(211mg)を得た。
実施例１−１２７
１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン（化合物１−１２７）
１−［３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン（参考例３６−１２４）(455mg)および酢酸エチル(11.7mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(391mg)およびピリジン(0.569mL)を順次加えた。混合物を還流下３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、2mol/L塩酸(14.7mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液(4mL)で粉砕し、その固体をろ取し塩化メチレン／ヘキサン＝２／１混合溶液(2mL)で５回洗浄し、表題化合物(362mg)を得た。
４−（４−エチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールまたは４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールの代わりに対応するフェノールを用い、実施例１−１または実施例１−２と同様の方法により、化合物１−３〜１−４４、１−４６〜１−１２０、１−１２２〜１−１２６、１−１２８、および１−１２９を合成した。これらを表１９に示した。
Figure 0005210637
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化合物１−３〜化合物１−１２９の物性値を以下に示した。
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.80 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 7.97 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 11.11 (1H, br)
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.89 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.94 (1H, d, J=2.2Hz), 8.06-8.13 (1H, m, J=8.5Hz), 8.16 (1H, d, J=8.4Hz), 11.26 (1H, br)
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.92 (3H, s), 7.47-7.54 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m), 7.94-8.02 (1H, m), 8.21-8.31 (2H, m), 8.37-8.46 (1H, m), 11.25 (1H, br)
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.75 (1H, d), 3.87 (3H, s), 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64-7.74 (1H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2Hz), 8.12-8.20 (1H, m), 11.21 (1H, br)
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.31-2.37 (6H, m), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.56 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (1H, br)
化合物１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.87 (3H, s), 3.00 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68-7.76 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m)
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.43-7.52 (3H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.01-8.07 (1H, m), 11.10 (1H, br)
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.47 (1H, d, J=2.5Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=2.2Hz), 11.04 (1H, br)
化合物１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.43-7.50 (3H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 7.98-8.07 (2H, m)
化合物１−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J=9.2, 2.7Hz), 8.45 (1H, dd, J=9.2, 5.4Hz), 10.82 (1H, br)
化合物１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.84-7.92 (2H, m), 7.95-8.04 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J=9.1, 5.4Hz), 11.24 (1H, br)
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.49-7.55 (2H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=1.9Hz), 8.00-8.02 (1H, m), 11.16 (1H, br)
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.56 (1H, d, J=1.3Hz), 7.70-7.77 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=1.9Hz), 8.23-8.31 (2H, m), 11.34 (1H, br)
化合物１−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.38 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.4-7.50 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 11.20 (1H, br)
化合物１−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.43-7.51 (1H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.1Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8Hz)
化合物１−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.42 (3H, s), 7.35-7.43 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=7.9Hz), 7.72 (1H, d, J=8.2Hz), 7.86-7.94 (1H, m), 8.07 (1H, s), 11.06 (1H, br)
化合物１−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.44 (3H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10-8.19 (1H, m), 11.09 (1H, br)
化合物１−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.41 (3H, s), 7.39 (1H, d, J=2.5Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m), 11.04 (1H, br)
化合物１−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.90 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.5Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, d, J=3.2Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (1H, br)
化合物１−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.51-7.58 (1H, m), 7.63-7.74 (1H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.14-8.23 (1H, m), 8.33-8.39 (1H, m)
化合物１−２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.24-2.35 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=2.3Hz), 7.88-7.98 (1H, m)
化合物１−２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 8.06 (1H, d, J=2.3Hz), 8.37 (1H, t, J=1.8Hz), 8.40 (1H, t, J=1.8Hz), 8.49 (1H, t, J=1.4Hz)
化合物１−２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.52 (1H, d, J=2.3Hz), 7.87 (1H, td, J=8.5, 2.6Hz), 7.98 (1H, d, J=2.3Hz), 8.21 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 8.37 (1H, dd, J=8.9, 5.2Hz)
化合物１−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.46-2.49 (3H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz), 11.15 (1H, br)
化合物１−２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.61-1.69 (4H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.75-2.84 (4H, m), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91 (1H, dd, J=7.7, 1.4Hz), 11.20 (1H, br)
化合物１−２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.44 (3H, s), 7.35 (1H, d, J=1.9Hz), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=1.9Hz), 8.09 (1H, d, J=8.5Hz), 11.18 (1H, br)
化合物１−２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.35 (3H, s), 7.36-7.43 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=7.7Hz), 7.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.87 (1H, d, J=2.2Hz), 8.12 (1H, d, J=7.9Hz), 11.09 (1H, br)
化合物１−３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.72 (1H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=7.9Hz), 8.12-8.17 (1H, m), 11.29 (1H, br)
化合物１−３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.99-2.06 (2H, m), 2.91 (4H, q, J=7.3Hz), 7.41 (1H, d, J=2.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.9Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物１−３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.72 (4H, s), 2.51 (2H, s), 2.76 (4H, s), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.43 (1H, s), 7.57-7.65 (2H, m), 7.87 (1H, s), 11.07 (1H, br)
化合物１−３３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.91-2.97 (3H, m), 2.99-3.05 (3H, m), 7.45 (1H, d), 7.75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.24 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br)
化合物１−３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.35-2.46 (3H, m), 7.09-8.44 (5H, m), 10.97 (1H, br)
化合物１−３５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.84 (3H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.1, 2.5Hz), 7.38-7.60 (3H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (1H, br)
化合物１−３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz), 8.31 (2H, s)
化合物１−３７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 8.14 (2H, s)
化合物１−３８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m)
化合物１−３９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.31 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.4Hz), 8.82 (1H, d, J=2.4Hz), 11.08 (1H, br)
化合物１−４０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.40-2.45 (3H, m),7.08 (1H, d, J=1.3Hz), 7.46 (1H, br), 7.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00-8.10 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m)
化合物１−４１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.85-0.95 (3H, m), 1.30-1.40 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m)
化合物１−４２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.70 (6H, m), 2.95-3.10 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.80 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 11.08 (1H, br)
化合物１−４３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.59 (3H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=2.5Hz), 8.37 (1H, d, J=2.5Hz), 8.41 (1H, d, J=2.5Hz)
化合物１−４４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.44 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.30-7.35 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.95-8.05 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m)
化合物１−４５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.60 (3H, s), 7.46 (1H, d, J=2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J=9.3, 2,4Hz), 7.92 (1H, d, J=2.1Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.2, 2.8Hz), 11.20 (1H, br)
化合物１−４６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.55 (3H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90-7.95 (1H, m), 8.40-8.50 (2H, m), 11.11 (1H, br)
化合物１−４７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.38 (3H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m), 11.07 (2H, br)
化合物１−４８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.25-7.30 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70-7.85 (3H, m), 11.00 (1H, br)
化合物１−４９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 11.05 (2H, br)
化合物１−５０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 11.12 (1H, br)
化合物１−５１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.39 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 11.12 (2H, br)
化合物１−５２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 11.19 (2H, br)
化合物１−５３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.90-8.10 (3H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.23 (2H, br)
化合物１−５４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.60-7.85 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.01 (2H, br)
化合物１−５５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.12 (1H, br)
化合物１−５６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.05-8.20 (4H, m), 11.12 (1H, br)
化合物１−５７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.68 (1H, br s), 7.70-7.80 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 11.08 (1H, br)
化合物１−５８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.22 (1H, br)
化合物１−５９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.50 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 11.14 (1H, br)
化合物１−６０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.95-8.05 (4H, m), 11.04 (2H, br)
化合物１−６１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.08 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 11.00 (1H, br), 11.33 (1H, br)
化合物１−６２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.60 (2H, s), 11.09 (1H, br)
化合物１−６３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 11.08 (1H, br)
化合物１−６４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 11.08 (1H, br)
化合物１−６５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.45 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.62 (1H, s), 11.09 (1H, br)
化合物１−６６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 11.14 (1H, br)
化合物１−６７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 11.18 (1H, br)
化合物１−６８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.50 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.10 (1H, br)
化合物１−６９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 11.09 (1H, br)
化合物１−７０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.30-7.40 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.03 (1H, br)
化合物１−７１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.35-8.40 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 11.09 (1H, br)
化合物１−７２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=2.5Hz)
化合物１−７３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.45 (1H, m), 7.65-7.95 (3H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 11.16 (1H, br)
化合物１−７４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.38 (3H, s), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.80-7.90 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 11.12 (1H, br)
化合物１−７５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.43 (3H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 11.11 (1H, br)
化合物１−７６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.20 (1H, br)
化合物１−７７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.22 (1H, br)
化合物１−７８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.21 (1H, br)
化合物１−７９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.42 (3H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 11.22 (1H, br)
化合物１−８０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 11.27 (1H, br)
化合物１−８１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 11.27 (1H, br)
化合物１−８２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 11.22 (1H, br)
化合物１−８３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.45 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 11.15 (1H, br)
化合物１−８４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 11.19 (1H, br)
化合物１−８５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, t, J=7.8Hz), 8.10 (1H, d, J=2.2Hz), 8.44 (2H, d, J=7.8Hz), 11.25 (1H, br)
化合物１−８６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 11.15 (1H, br)
化合物１−８７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 11.02 (1H, br)
化合物１−８８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.9Hz), 7.95-8.00 (2H, m), 11.13 (1H, br)
化合物１−８９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.81 (6H, s), 6.80 (1H, t, J=2.2Hz), 7.00 (2H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 11.08 (1H, br)
化合物１−９０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.72 (3H, s), 3.86 (6H, s), 7.17 (2H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 11.01 (1H, br)
化合物１−９１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.28 (3H, s), 2.54 (6H, s), 7.11 (2H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 11.02 (1H, br)
化合物１−９２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 11.02 (1H, br)
化合物１−９３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 10.94 (1H, br)
化合物１−９４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.77 (3H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 11.05 (1H, br)
化合物１−９５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 10.91 (1H, br)
化合物１−９６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 11.09 (2H, br)
化合物１−９７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 11.23 (1H, br)
化合物１−９８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.60-6.90 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 10.96 (1H, br)
化合物１−９９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.70-7.00 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 11.11 (1H, br)
化合物１−１００
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, t, J=54.2Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 11.06 (1H, br)
化合物１−１０１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=54.2Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 11.02 (1H, br)
化合物１−１０２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-8.05 (3H, m), 11.15 (1H, br)
化合物１−１０３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.66 (3H, s), 7.45-7.50 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.20-8.35 (3H, m), 11.02 (1H, br)
化合物１−１０４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.91 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 8.25-8.40 (2H, m), 11.08 (1H, br)
化合物１−１０５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.14 (1H, t, J=55.2Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.20-8.25 (1H, m), 11.12 (1H, br)
化合物１−１０６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-8.05 (4H, m), 11.15 (1H, br)
化合物１−１０７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.80 (3H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 11.12 (1H, br)
化合物１−１０８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.83 (3H, s), 7.14 (2H, d, J=9.1Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.83-7.89 (3H, m), 11.07 (1H, br)
化合物１−１０９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5Hz), 7.35 (1H, d, J=7.6Hz), 7.42 (1H, t, J=7.3Hz), 7.53-7.63 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 8.26 (1H, d, J=2.2Hz), 11.00 (1H, br s)
化合物１−１１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.69 (2H, t, J=8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.25 (2H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 11.06 (1H, br s)
化合物１−１１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88-7.94 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=1.9Hz), 11.00 (1H, br s)
化合物１−１１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 10.00-11.92 (1H, m)
化合物１−１１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=2.2Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.7, 1.4Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=1.3Hz), 10.98 (1H, br s)
化合物１−１１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41 (2H, t, J=7.7Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6Hz), 7.80 (1H, d, J=2.2Hz), 7.94 (1H, d, J=7.9Hz), 11.01 (1H, br s)
化合物１−１１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 7.96 (1H, d, J=8.2Hz), 11.25 (1H, br s)
化合物１−１１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.52 (1H, d, J=2.3Hz), 8.08 (1H, d, J=2.3Hz), 8.77 (1H, t, J=1.4Hz), 8.82 (2H, d, J=1.4Hz)
化合物１−１１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.59 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=2.6Hz), 7.93-7.95 (2H, m), 8.23 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物１−１１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.48 (3H, s), 7.52 (1H, d, J=2.3Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=2.3Hz), 8.10-8.20 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.45-8.55 (1H, m)
化合物１−１１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.85-2.05 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=9.0Hz), 7.35 (1H, d, J=2.1Hz), 7.63 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物１−１２０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.72 (6H, s), 2.38 (3H, s), 5.47 (1H, br), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 11.05 (1H, br)
化合物１−１２１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.94 (3H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 11.21 (1H, br)
化合物１−１２２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.20-1.65 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 4.90-5.05 (1H, m), 7.35-7.50 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 10.78 (1H, br)
化合物１−１２３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.15-5.30 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 11.07 (1H, br)
化合物１−１２４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 11.22 (1H, br)
化合物１−１２５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.56 (3H, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=2.5Hz), 8.34-8.36 (1H, m), 8.64-8.67 (1H, m)
化合物１−１２６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 11.26 (1H, br), 14.14 (1H, br)
化合物１−１２７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.65 (3H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 11.14 (1H, br)
化合物１−１２８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 2.97 (2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 11.06 (1H, br)
化合物１−１２９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：6.91-6.93 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m), 10.90 (2H, br)
実施例２
５−（３−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物２−1）
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(300mg)、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン(386mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・塩化メチレン付加物(62mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(71mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(206mg)およびトルエン(50mL)の混合物を１００℃にて８時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを得た。
クルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンおよび塩化メチレン(50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(673mg)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲル層を通してろ過し、塩化メチレンで洗い出した。濾液を減圧下濃縮しクルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルベンゼンスルホニル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを得た。
クルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルベンゼンスルホニル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンおよび塩化メチレン(50mL)の混合物に四塩化チタン(233mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して４−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール(189mg)を得た。
４−（３−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール(189mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸(0.031mL)を加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの４−（３−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールを得た。
クルードの４−（３−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールおよび酢酸エチル(30mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化アルミニウム(205mg)を加え、続いてピリジン(0.30mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(114mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz)
１−ブロモ−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンの代わりに対応するチオールを用い実施例２と同様の方法により、化合物２−２〜化合物２−４３を合成した。これらを表２０に示した。
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
化合物２−２〜化合物２−４３の物性値を以下に示した。
化合物２−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87-7.95 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=2.3Hz), 8.02-8.10 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.0Hz)
化合物２−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.65-0.75 (3H, m), 0.90-1.00 (3H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.30-1.45 (3H, m), 2.85-3.05 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.90-8.10 (2H, m)
化合物２−４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.60-2.95 (3H, m), 4.15-4.90 (2H, m), 7.35-7.85 (9H, m), 7.95-8.10 (2H, m)
化合物２−５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.70 (3H, s), 3.01 (3H, s), 7.41 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.04 (1H, dd, J=7.9, 1.0Hz), 11.07 (1H, br)
化合物２−６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.30-2.35 (3H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.25-8.35 (1H, m)
化合物２−７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.51 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=2.2Hz), 8.53 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.83 (1H, s)
化合物２−８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.34 (3H, s), 7.50-7.60 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物２−９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.80-3.90 (3H, m), 7.28 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=2.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5Hz)
化合物２−１０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.67 (3H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m)
化合物２−１１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.50-7.55 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 8.25 (1H, d, J=2.2Hz), 8.41 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物２−１２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.70-7.72 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.95-7.97 (2H, m), 11.19 (2H, br)
化合物２−１３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01-8.02 (1H, m), 11.19 (2H, br)
化合物２−１４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66-7.77 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz), 8.26 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 11.20 (2H, br)
化合物２−１５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2Hz), 7.85 (2H, d, J=8.2Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br)
化合物２−１６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.00 (6H, d, J=6.9Hz), 3.64-3.69 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.9, 1.0Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 11.19 (2H, br)
化合物２−１７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.83-7.95 (3H, m), 11.12 (1H, br)
化合物２−１８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.48-7.49 (1H, m), 8.02-8.04 (2H, m), 8.23-8.24 (1H, m), 8.35-8.37 (1H, m), 11.70 (1H, s)
化合物２−１９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.91 (3H, s), 7.34 (1H, d, J=2.2Hz), 7.56-7.67 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02-8.04 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=8.5Hz), 8.83-8.85 (1H, m), 10.94 (2H, br)
化合物２−２０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.78 (3H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.46-7.59 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br)
化合物２−２１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.58 (6H, s), 7.28-7.30 (3H, m), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 11.07 (2H, br)
化合物２−２２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.28 (6H, s), 3.70 (3H, s), 7.40 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 (2H, s), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (1H, br)
化合物２−２３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66-7.77 (3H, m), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, br)
化合物２−２４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.48-7.53 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.98-8.01 (2H, m), 11.15 (1H, br)
化合物２−２５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 11.14 (1H, br)
化合物２−２６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10-8.13 (1H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 11.03 (1H, br)
化合物２−２７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02-8.04 (1H, m), 11.21 (1H, br)
化合物２−２８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.44-7.53 (4H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.90-8.02 (5H, m), 11.20 (1H, br)
化合物２−２９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.36 (3H, t, J=6.9Hz), 4.39 (2H, q, J=6.9Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (1H, br)
化合物２−３０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.65 (6H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.97-7.98 (3H, m), 8.19 (2H, d, J=8.2Hz), 11.16 (1H, br)
化合物２−３１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：6.86-6.88 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.72-7.76 (2H, m), 8.28 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 10.95 (1H, br)
化合物２−３２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.28-4.33 (4H,m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.38-7.40 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (1H, br)
化合物２−３３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.83 (6H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7.94-7.99 (3H, m), 8.43-8.45 (1H, m), 11.06 (1H, br)
化合物２−３４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.43-7.54 (4H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7.93-8.02 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 11.10 (1H, br)
化合物２−３５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.63 (6H, s), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.92 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 8.06-8.09 (1H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 11.19 (1H, br)
化合物２−３６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.40 (3H, s), 7.41-7.44 (2H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br)
化合物２−３７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87-7.89 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00-8.03 (1H, m), 8.23-8.26 (1H, m), 11.18 (1H, br)
化合物２−３８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.55 (3H, s), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.2, 7.9Hz), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 8.09 (1H, d, J=7.9Hz), 8.39 (1H, d, J=8.2Hz), 11.20 (1H, br)
化合物２−３９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.53 (3H, s), 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01-8.07 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 11.06 (1H, br)
化合物２−４０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 8.14 (1H, d, J=1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=8.5Hz), 11.09 (1H, br)
化合物２−４１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.71 (6H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10 (1H, d, J=1.6Hz), 8.30 (1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 8.54 (1H, d, J=8.5Hz), 11.11 (1H, br)
化合物２−４２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, d, J=2.2Hz), 8.23 (2H, s), 11.10 (1H, br)
化合物２−４３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.90 (6H, s), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=2.2Hz), 8.15 (2H, s), 11.04 (1H, br)
実施例３
５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（化合物３−１）
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(446mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(254mg)を加えて５分間撹拌した。５−クロロ−２−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（参考例１６−１３）(500mg)を加えた後、その混合物を室温まで徐々に昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液し、有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび塩化メチレン(50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.30g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。その混合物をアミノプロピルシリカゲル層を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。
クルードの２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび塩化メチレン(50mL)の混合物に四塩化チタン(573mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸で洗浄して、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル(223mg)を得た。
５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル(223mg)および塩化メチレン(50mL)の混合物に発煙硝酸(0.029mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。
クルードの５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび酢酸エチル(30mL)の混合物に塩化アルミニウム(190mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.28mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えて溶かした。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(126mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：7.50-7.55 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.45 (1H, d, J=1.9Hz), 8.72 (1H, d, J=2.2Hz)
５−クロロ−２−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルの代わりに対応するハロベンゼンを用い実施例３と同様の方法により、化合物３−２〜化合物３−５を合成した。これらを表２１に示した。
Figure 0005210637
化合物３−２〜化合物３−５の物性値を以下に示した。
化合物３−２
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.36 (1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 8.47 (1H, d, J=8.6Hz), 8.65 (1H, d, J=1.3Hz), 11.21 (1H, br)
化合物３−３
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：7.57 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10 (1H, d, J=2.2Hz), 8.34 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8.40 (1H, d, J=7.9Hz), 8.54 (1H, d, J=1.3Hz), 11.20 (1H, br)
化合物３−４
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：3.88 (3H, s), 7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (1H, br)
化合物３−５
１H-NMR（DMSO-d6）δppm：1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19 (1H, d, J=1.9Hz), 8.21 (1H, d, J=1.9Hz), 11.24 (1H, br)
実施例４
５−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物４−１）
４−クロロ−２−フルオロフェノール(733mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ−ヨードコハク酸イミド(1.24g)を加えた。同じ温度で８時間撹拌した後、2mol/L塩酸(100mL)を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェノールを得た。
クルードの４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸カリウム(1.04g)およびヨウ化メチル(0.37mL)を続けて加えた。同じ温度で１２時間撹拌した後、水(50mL)を加えた。混合物を２０％ジエチルエーテル／ヘキサン溶液で希釈した。水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの５−クロロ−１−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシベンゼンを得た。
クルードの５−クロロ−１−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシベンゼン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(115mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(135mg)およびトルエン(30mL)の混合物に、室温撹拌下、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(616mg)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(421mg)をアルゴン雰囲気下で順次加えた。この混合物を９０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標，和光純薬製）(3g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンを得た。
クルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.70g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、６時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンを得た。
クルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に四塩化チタン(711mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール５３１mg)を得た。
４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール(531mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に発煙硝酸(0.069mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールを得た。
クルードの４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールおよび酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(374mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.91mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(318mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.84 (3H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.95-7.98 (1H, m), 11.10 (1H, br)
４−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用い実施例４と同様の方法により、化合物４−２〜化合物４−３を合成した。これらを表２２に示した。
Figure 0005210637
化合物４−２〜化合物４−３の物性値を以下に示した。
化合物４−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.90 (3H, s), 7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.95 (1H, d, J=2.5Hz), 8.11 (1H, d, J=2.5Hz), 11.16 (1H, br)
化合物４−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.89 (3H, s), 7.51 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79-7.81 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=2.2Hz), 7.95-7.98 (1H, m), 11.10 (1H, br)
実施例５
５−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物５−１）
１−ヨード−４−メチルスルファニルベンゼン(687mg)と４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(616mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(115mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(135mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(421mg)およびトルエン(30mL)の混合物を８０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(3g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製して１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニル）ベンゼン(700mg)を得た。
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニル）ベンゼン(700mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(3g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、１５時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの１−ベンジルオキシ−４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼンを得た。
クルードの１−ベンジルオキシ−４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に四塩化チタン(721mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール(423mg)を得た。
４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェノール(423mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に発煙硝酸(0.055mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールを得た。
クルードの４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールおよび酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(241mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.59mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(243mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.29 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2Hz), 8.14-8.17 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 11.14 (1H, br)
実施例６
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリル（化合物６−１）
４−ヨード−２，６−ジメチルフェノール(2.48g)と塩化メチレン(20mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下０℃でピリジン(1.2mL)およびベンゾイルクロライド(1.4mL)を加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、2mol/L塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して安息香酸４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル(3.22g)を得た。
安息香酸４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル(3.22g)と４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(985mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(182mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(405mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(673mg)およびトルエン(30mL)の混合物を８０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(2g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの安息香酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニルを得た。
クルードの安息香酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−２，６−ジメチルフェニルおよび塩化メチレン(40mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(2.6g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕しクルードの安息香酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルフェニルを得た。
クルードの安息香酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル、１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(5mL)の混合物に室温で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。同温で３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノールを得た。
クルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルフェノール、ピリジン(0.25mL)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.39mL)を加えた。同温で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に０℃で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルフェニルを得た。
クルードのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル、シアン化第一銅(556mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(243mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(172mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(71mg)および１，４−ジオキサン(15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下２時間還流下撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕しクルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリルを得た。
クルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリルおよび塩化メチレン(15mL)の混合物に四塩化チタン(270mL)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリル(300mg)を得た。
４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリル(300mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(0.042mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリルを得た。
クルードの４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−２，６−ジメチルベンゾニトリルおよび酢酸エチル(15mL)の混合物に塩化アルミニウム(249mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.6mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(229mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.55 (6H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87 (2H, s), 7.94 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (1H, br)
実施例７
２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−６−メチルベンゾニトリル（化合物７−１）
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノール(1.11g)およびN，N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に炭酸カリウム(1.38g)を加え、さらにアルゴン雰囲気下０℃でクロロメチルメチルエーテル(0.57mL)を加えた。室温で６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの５−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシメトキシ−３−メチルベンゼンを得た。
クルードの５−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシメトキシ−３−メチルベンゼン、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(985mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(182mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(405mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(673mg)およびトルエン(50mL)の混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(4g)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−１−クロロ−２−メトキシメトキシ−３−メチルベンゼンを得た。
クルードの５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−１−クロロ−２−メトキシメトキシ−３−メチルベンゼンおよび塩化メチレン(40mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(2.7g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−１−クロロ−２−メトキシメトキシ−３−メチルベンゼン(1.27g)を得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−１−クロロ−２−メトキシメトキシ−３−メチルベンゼン(1.27g)、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に室温下１０−カンファースルホン酸(637mg)を加え、同温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／４で粉砕し、その固体をヘキサンでろ過しクルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−メチルフェノールを得た。
クルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−メチルフェノール、ピリジン(0.27mL)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.42mL)を加えた。同温で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に０℃で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−メチルフェニルを得た。
クルードのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−メチルフェニル、シアン化第一銅(599mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(261mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(185mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(76mg)および１，４−ジオキサン(15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下９０分間還流下撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、固体をメタノールでろ過した。その固体の酢酸エチル／塩化メチレン＝３／７溶液にアミノプロピルシリカゲル(5g)を加え、その混合物を３０分間撹拌し、セライト（登録商標）層を通してろ過し、同じ溶媒で洗い出し、減圧下濃縮しクルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−メチルベンゾニトリルを得た。
クルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２−クロロ−６−メチルベンゾニトリルおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(217mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−６−メチルベンゾニトリル(159mg)を得た。
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−６−メチルベンゾニトリル(159mg)および塩化メチレン(5mL)の混合物に発煙硝酸(0.021mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−６−メチルベンゾニトリルを得た。
クルードの２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−６−メチルベンゾニトリルおよび酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(109mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.27mL)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(126mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.59 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.05 (1H, d, J=1.0Hz), 8.12 (1H, d, J=1.0Hz), 11.02 (1H, br)
実施例８
３’−クロロ−５’−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ビフェニル−３−カルボニトリル（化合物８−１）
１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン(3.38g)と４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.23g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(229mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(270mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(842mg)およびトルエン(50mL)の混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(5g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−ブロモ−５−クロロベンゼンを得た。
クルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−３−ブロモ−５−クロロベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(2.7g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕した。この固体の酢酸エチル／ヘキサン＝１／１(100mL)溶液にアミノプロピルシリカゲル(3g)を加え、１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、同溶媒で洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／４と共に粉砕し、固体をヘキサンで洗浄しクルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−５−クロロベンゼンを得た。
クルードの１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ブロモ−５−クロロベンゼン、３−シアノフェニルボロン酸(226mg)、トルエン(5mL)および水(0.5mL)の混合物に、炭酸ナトリウム(217mg)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(118mg)をアルゴン雰囲気下室温で続けて加えた。１００℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して５’−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３’−クロロビフェニル−３−カルボニトリル(402mg)を得た。
５’−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−３’−クロロビフェニル−３−カルボニトリル(402mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(0.18mL)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して３’−クロロ−５’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ビフェニル−３−カルボニトリル(314mg)を得た。
３’−クロロ−５’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ビフェニル−３−カルボニトリル(314mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(0.035mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの５’−クロロ−３’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ビフェニル−３−カルボニトリルを得た。
クルードの５’−クロロ−３’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ビフェニル−３−カルボニトリルおよび酢酸エチル(15mL)の混合物に塩化アルミニウム(192mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.47mL)を加え、終夜還流下撹拌した。冷後、反応混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(259mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.92-7.94 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz), 8.13-8.15 (1H, m), 8.21 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 8.25 (1H, dd, J=1.6, 1.6Hz), 8.35 (1H, dd, J=1.6, 1.6Hz), 11.05 (1H, br)
実施例９
５−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物９−1）
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(366mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(801mg)およびトルエン(60mL)の混合物に、撹拌下、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(1.97g)、１，３−ジクロロ−５−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン（参考例６−１）(3.20g)、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(1.35g)をアルゴン雰囲気下室温で順次加えた。この混合物を９０℃にて１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(5g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−１，３−ジクロロ−２−メトキシメトキシベンゼンを得た。
クルードの５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−１，３−ジクロロ−２−メトキシメトキシベンゼンおよび塩化メチレン(30mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(5.3g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジクロロ−２−メトキシメトキシベンゼン(2.6g)を得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジクロロ−２−メトキシメトキシベンゼン(2.60g)、メタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に室温にて１０−カンファースルホン酸(1.97g)を加え、同温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を20%ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、その固体を20%ジエチルエーテル／ヘキサンでろ過しクルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジクロロフェノールを得た。
クルードの４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，６−ジクロロフェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に、室温にて炭酸カリウム(315mg)、２−ブロモエチルメチルエーテル(0.16mL)を続けて加えた。同じ温度で１時間撹拌した後８０℃で８時間撹拌し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水に注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジクロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを得た。
クルードの５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジクロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(432mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して４−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−メトキシフェノール(325mg)を得た。
４−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−メトキシフェノール(325mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(0.035mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの４−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−メトキシ−６−ニトロフェノールを得た。
クルードの４−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニル］−２−メトキシ−６−ニトロフェノールおよび酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(195mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.47mL)を加えた。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(274mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.27 (3H, s), 3.66-3.68 (2H, m), 4.21-4.23 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.07 (2H, s), 11.09 (1H, br)
実施例１０
４−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル（化合物１０−１）
４−クロロ−３−ヨード安息香酸(1.70g)およびトルエン(20mL)の混合物に室温で塩化チオニル(2.2mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2滴)を続けて加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮する操作を２回繰り返した。残渣を減圧下乾燥し、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。この溶液に０℃で２８％アンモニア水を加えた。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１で粉砕後、固体をヘキサンでろ取し４−クロロ−３−ヨードベンズアミド(1.54g)を得た。
４−クロロ−３−ヨードベンズアミド(844mg)、ピリジン(2.4mL)および塩化メチレン(20mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.76mL)を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと2mol/L塩酸で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮しクルードの４−クロロ−３−ヨードベンゾニトリルを得た。
クルードの４−クロロ−３−ヨードベンゾニトリルと４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例１９−１）(616mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）塩化メチレン付加物(115mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(135mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(421mg)およびトルエン(20mL)の混合物を９０℃下、１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、フロリジール（登録商標）(4g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層を通してろ過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロベンゾニトリルを得た。
クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロベンゾニトリルおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.66g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−４−クロロベンゾニトリルを得た。
クルードの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）−４−クロロベンゾニトリルおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃にて２５％臭化水素―酢酸溶液(5mL)を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル(256mg)を得た。
４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル(256mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(0.035mL)を、室温下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリルを得た。
クルードの４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリルおよび酢酸エチル(10mL)の混合物に塩化アルミニウム(159mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.39mL)を加え、還流下終夜撹拌した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(129mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 8.65 (1H, d, J=1.9Hz), 11.15 (1H, br)
実施例１１
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸（化合物１１−１）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸（参考例４７−１）(209mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に発煙硝酸(0.031mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸を得た。
クルードの３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸および酢酸エチル(30mL)の混合物に塩化アルミニウム(196mg)を室温撹拌下にて加え、続いてピリジン(0.286mL)を加え、還流下終夜撹拌した。冷後、反応混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題化合物(20mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.38 (1H, d, J=2.5Hz), 7.67-7.75 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=2.2Hz), 8.10-8.18 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m)
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホニル）安息香酸の代わりに対応する２−メトシキフェノールを用い実施例１１と同様の方法により、化合物１１−２〜１１−１５を合成した。構造式を表２３に示した。
実施例１２
５−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロキシベンゾニトリル（化合物１２−１）
５−ベンゼンスルホニル−２，３−ビスベンジルオキシベンゾニトリル（参考例４１−１）(90mg)および２７％臭化水素酸−酢酸溶液(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水で分液し、有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(45mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.40-7.75 (7H, m)
５−ベンゼンスルホニル−２，３−ビスベンジルオキシベンゾニトリルの代わりに対応するベンジルオキシベンゼンを用い実施例１２と同様の方法により、化合物１２−２〜１２−４を合成した。構造式を表２３に示した。
実施例１３
２，２−ジメチルプロピオン酸５−（３−クロロ−５−シアノベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル（化合物１３−１）
イミダゾール(50mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロライド(40μL)を加え、15分間撹拌した。次に３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル(化合物１−２４) (100mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を滴下した後、室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと共に砕いた後、ろ取し、表題化合物(90mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.41 (9H, s), 7.85-7.87 (2H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.64 (1H, d, J=2.1Hz), 11.07 (1H, br)
実施例１４
２，２−ジメチルプロピオン酸４−（３−クロロ−５−シアノベンゼンスルホニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−ニトロフェニル（化合物１４−１）
３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル(化合物１−２４) (100mg)、トリエチルアミン(60mg)およびテトラヒドロフラン（3mL）の混合物に、5℃でピバロイルクロライド(78mg)を加え、３０分間撹拌した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと共に砕いた後、ろ取し、表題化合物(117mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.37 (9H, s), 1.39 (9H, s), 7.86-7.91 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=2.2Hz), 8.12 (1H, t, J=1.4Hz), 8.15 (1H, t, J=1.9Hz), 8.42 (1H, d, J=2.2Hz)
２，２−ジメチルプロピオン酸５−（２−シアノ−４−フルオロ−６−メチルベンゼンスルホニル）−２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−３−ニトロフェニル（化合物１４−２）
３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリルの代わりに２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（化合物１−４５）を用い実施例１４と同様の方法により、表題化合物を合成した。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.30 (9H, s), 1.32 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.81 (1H, dd, J=9.5, 2.6Hz), 8.17 (1H, dd, J=8.0, 2.6Hz), 8.45 (1H, d, J=2.1Hz), 8.50 (1H, d, J=2.1Hz)
実施例１５
ジエチルカルバミン酸５−（２−シアノ−４−フルオロ−６−メチルベンゼンスルホニル）−２−ジエチルカルバモイルオキシ−３−ニトロフェニルエステル（化合物１５−１）
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（化合物１−４５）(30mg)、ピリジン(1.0mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.06mL)を室温撹拌下にて加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）で精製して、表題化合物(46mg)を得た。構造式を表２３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.06-1.12 (6H, m), 1.15-1.18 (6H, m), 2.59 (3H, s), 3.26-3.32 (4H, m), 3.36-3.41 (4H, m), 7.81 (1H, dd, J=9.2, 2.9Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.1, 2.9Hz), 8.37 (1H,d, J=2.5Hz), 8.48 (1H, d, J=2.5Hz)
Figure 0005210637
Figure 0005210637
Figure 0005210637
化合物１１−２〜１１−１５および化合物１２−２〜１２−５の物性値を以下に示した。
化合物１１−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=7.6Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.9, 7.6Hz), 8.00 (1H, d, J=7.9Hz), 11.18 (1H, br)
化合物１１−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.44 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.38 (4H, dd, J=13.9, 6.9Hz), 3.43 (1H, brs), 7.39-7.47 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物１１−４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.39 (3H, s), 4.89 (2H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, br)
化合物１１−５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.47 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=2.2Hz)
化合物１１−６
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.46 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.46-7.53 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=2.2Hz), 11.20 (1H, br)
化合物１１−７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.95-2.03 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6.6Hz), 2.96 (2H, t, J=5.8Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.71-7.86 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=7.9Hz)
化合物１１−８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.50-2.60 (3H, m), 6.00-6.25 (1H, m), 7.31-7.52 (3H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.00-8.35 (1H, m), 11.15 (1H, br)
化合物１１−９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.92-1.97 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.2Hz), 3.97 (2H, t, J=6.3Hz), 7.13-7.29 (7H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.64-7.67 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00-8.02 (1H, m), 11.02 (1H, br)
化合物１１−１０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.90 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.29 (1H, d, J=2.2Hz), 7.66-7.72 (2H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2Hz), 8.19-8.21 (1H, m), 10.95 (1H, br)
化合物１１−１１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：6.79-6.81 (2H, m), 6.94-6.96 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=2.2Hz), 8.11-8.13 (1H, m), 11.03 (1H, br)
化合物１１−１２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.48 (1H, d, J=2.5Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 7.87-7.89 (3H, m), 8.04-8.07 (2H, m), 8.38-8.41 (1H, m), 8.46-8.49 (1H, m), 11.03 (1H, br)
化合物１１−１３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.48-7.52 (3H, m), 7.62-7.66 (3H, m), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.16-8.18 (1H, m), 10.98 (1H, br)
化合物１１−１４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.30 (2H, s), 6.86-6.87 (2H, m), 7.09-7.28 (5H, m), 7.56-7.68 (3H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 10.97 (1H, br)
化合物１１−１５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.15-1.37 (7H, m), 1.64-1.69 (3H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=2.2Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 11.07 (1H, br)
化合物１２−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.58 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 11.20-11.80 (2H, br)
化合物１２−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.53 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.93 (2H, s), 11.18 (1H, br), 11.72 (1H, br)
化合物１２−４
MS：351(M-1)
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行なった。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行なった。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行なった。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行ない、プレート培養を行なった。
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った．この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25mL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40mL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10mL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10mL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5mLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5mL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20mLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25mLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC50値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表２４に示した。
Figure 0005210637
試験例２
ＣＯＭＴ阻害剤によるラット脳および肝臓のＣＯＭＴ活性阻害
１）投薬とサンプリング
７週齢（体重200gから250g）の雄性Sprague-Dawley ラット（日本チャールス・リバー）を１６時間絶食した。すべての試験化合物は、ジメチルスルホキシド／ポリエチレングリコール４００／0.1mol/Lアルギニン水溶液＝0.5／20／79.5に経口投与直前に溶解した（2mg/mL）。化合物投与（10mg/kg）から１時間後および５時間後に動物を断頭によって屠殺し、COMT活性測定用に脳および肝臓を摘出した。未処置の動物から採取した臓器サンプルを対照とした。すべての臓器は直ちに液体窒素にて凍結させた。 凍結臓器を４倍量（w/v）の氷冷ホモジナイズバッファー（0.5mmol/Lのジチオスレイトールを含むダルベッコリン酸緩衝食塩液）でホモジナイズした。ホモジネートを、900gで１０分間遠心分離（４℃）した（クボタ社製、ハイキャパシティー冷却遠心機８８００使用）。上清画分はS-COMT（可溶性COMT）とMB-COMT（膜結合型COMT）の両方を含み（すなわち総COMT画分）、測定するまで−８０℃で保存した。各サンプルのタンパク濃度はBCAタンパク定量法（ピアス社製）により測定した。
２）COMT活性の測定
COMTアッセイは、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。ホモジネート標品（標品のタンパク濃度は脳、肝臓それぞれで約15mg/mLおよび約35mg/mL）の一部（脳、肝臓でそれぞれ約50mLおよび約3.5mL）、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L, pH7.6）40mL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10mL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10mLおよびアデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5mLの混合物を３７℃、５分間プレインキュベートした。20mLの[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、44.4GBq/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）の添加後、カテコール基質（7mmol/L）25mLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で９０分間（脳）または３０分間（肝臓）インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで１分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。対照サンプルはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。ＣＯＭＴ活性％はブランクを１００％としたときのＣＯＭＴ活性の割合を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表２５に示した。
Figure 0005210637
これらの試験の結果、トルカポンが脳および肝臓のCOMT活性を阻害したのに対して、本発明の化合物は肝臓において選択的な阻害活性を示した。また、本発明の化合物は、トルカポン、エンタカポンまたは比較例化合物に比べて、より持続的な肝COMT阻害作用を示した。
試験例３
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に暖め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシド用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した、この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表２６に示した。
Figure 0005210637
これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。
試験例４
片側性６−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおけるL−ドパ薬効増強作用
（１）薬物
以下の薬物を使用した：
６−ヒドロキシドパミン塩酸塩（６−ＯＨＤＡ，シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン，シグマ）；Ｌ−アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注，大日本住友製薬）；アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ，シグマ）；ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ，シグマ）；カルビドパ一水和物（カルビドパ，ケンプロテック）；０．５％メチルセルロース（和光純薬工業）。
６−ＯＨＤＡは、０．２％のＬ−アスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、2mg/mLで溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に１０mg／ｍLで溶解した。アポモルヒネは、生理食塩水中に0.1mg/mLで溶解した。L−ドパ／カルビドパは、０．５％メチルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、０．５％のジメチルスルホキシド、２０％のポリエチレングリコールおよび７９．５％の0.1mol/Lのアルギニン水溶液を含んだ溶液中に溶解した。
（２）６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成
６−ＯＨＤＡ損傷モデルの作成は、非特許文献７の方法を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（6週齢、日本チャールスリバー）を腹膜内ペントバルビタールナトリウム（45mg/kg）で麻酔して、定位フレーム（ナリシゲ、東京、日本）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６−ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、腹膜内デシプラミン注射（25mg/kg）を６−ＯＨＤＡ注入の３０分前に施した。頭頂部中央部切開を経たブレグマ識別の後、６−ＯＨＤＡ注入部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６−ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を注入することによって行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−２．５ｍｍ、左右−１．８ｍｍ、深さ−８．０ｍｍ）。カニューレは損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物は、実験日まで通常通り飼育した。
（３）回転行動の評価
損傷の３週間後、皮下投与された0.1mg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転（一回転は３６０度の回転と定義）に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラットを半径２０センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ−ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）によって定量化した。一時間に１００カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物は１６時間絶食され、試験化合物は、３mg／ｋｇの用量で経口投与され、同時にL−ドパ 5mg/kgおよびカルビドパ 30mg/kgが経口投与された。薬効の強さを対側回転数として測定し、薬効の持続時間を回転行動が２０分間以上見られなかった時点までの時間とした。総回転数および薬効の持続時間を表２７に示した。同様にL−ドパおよびカルビドパのみの群をコントロールとして示した。
Figure 0005210637
これらの試験の結果、L−ドパ／カルビドパのみのコントロール群に比べて、本発明の化合物と、L−ドパ／カルビドパとを組み合わせて使用することにより顕著な薬効の増強が認められた。
本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0005210637
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表し；
    Ｒ３は、ニトロ基またはシアノ基であり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または低級アルキル基であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ae）：
    ａ）水素原子、
    ｂ）ハロゲン原子、
    ｃ）低級アルキル基、
    ｄ）ハロ低級アルキル基、
    ｅ）シクロアルキル基、
    ｆ）低級アルコキシ基、
    ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
    ｈ）ヒドロキシ基、
    ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
    ｊ）カルボキシ基、
    ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
    ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
    ｍ）低級アシル基、
    ｎ）低級アルキルスルホニル基、
    ｏ）シアノ基、
    ｐ）ニトロ基、
    ｑ）−ＮＲ１１Ｒ１２、
    ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
    ｓ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
    ｔ）−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
    ｕ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１５、
    ｖ）シアノ基または低級アルコキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
    ｗ）低級アルコキシ基で置換される低級アルコキシ基、
    ｘ）シアノ基で置換される低級アルケニル基、
    ｙ）非置換もしくはシアノ基で環が置換されるフェニル基、
    ｚ）フェニル低級アルキル基、
    aa）フェニルオキシ基、
    ab）フェニル低級アルキルオキシ基、
    ac）ベンゾイル基、
    ad）フェニルスルホニル基、または
    ae）非置換もしくは低級アルキル基で環が置換される、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基を表すか、
    あるいは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）P−で表される基を形成し；
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の環状アミノ基を形成し；
    Ｒ１３は、低級アルキル基であり；
    Ｒ１４は、低級アルキル基であり；
    Ｒ１５は、低級アルキル基であり；
    ｍは、１または２であり；
    ｎは、３または４であり；
    ｐは、２〜４の整数である〕
    で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒ３が、ニトロ基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｒ４およびＲ５が、水素原子である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
    ａ）水素原子、
    ｂ）ハロゲン原子、
    ｃ）低級アルキル基、
    ｄ）ハロ低級アルキル基、
    ｅ）低級アルコキシ基、
    ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
    ｇ）低級アシル基、または
    ｈ）シアノ基である、請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ６が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基であり；
    Ｒ７およびＲ９が、水素原子であり；
    Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基である、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシカルボニル基であり；
    Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはシアノ基であり；
    Ｒ８およびＲ１０が、水素原子である、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ６が、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基またはシアノ基であり；
    Ｒ７およびＲ９が、水素原子であり；
    Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 以下からなる群：
    ５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
    ５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
    ３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル；
    ５−（２，６−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
    ５−クロロ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−２−メチルベンゾニトリル；
    ２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロベンゾニトリル；
    ５−（２−ジフルオロメチル−４，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
    ５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３−フルオロベンゾニトリル；
    ５−（２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
    ２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）安息香酸エチル；
    ５−（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
    １−［３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］エタノン；
    ２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸エチル；
    １−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチルフェニル］エタノン；
    ２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル；
    ３−ジフルオロメチル−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルベンゾニトリル；
    ２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル；
    １−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン；
    １−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−１−オン；および
    ３−クロロ−５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニル）−
    ４−メチルベンゾニトリル、
    から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
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