EA019347B1 - Оксадиазолзамещенные производные бензимидазола как ингибиторы dgat1 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям следующей структуры:или их фармацевтически приемлемым солям, которые применимы для лечения патологических состояний или нарушений, связанных с активностью DGAT1, у животных, предпочтительно у людей, а также к фармацевтической композиции, имеющей активность ингибитора DGAT, содержащей указанные соединения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Изобретение относится к способу лечения нарушения, опосредуемого DGAT1(ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза), где опосредуемым DGAT1 нарушением является нарушенная переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение.

Description

Ожирение можно рассматривать, как нарушение энергетического баланса, возникающее, когда поступление энергии больше, чем расход энергии, и большинство избыточных калорийных веществ превращается в триглицериды и хранится в жировой ткани. С помощью средств, утвержденных в настоящее время для лечения ожирения, стараются восстановить энергетический баланс путем подавления аппетита или препятствования всасыванию липидов в тонком кишечнике. Поскольку ожирение быстро распространяется во всем мире и в настоящее время отсутствуют эффективные медицинские средства его лечения, необходимы новые фармакологические средства для лечения ожирения.

Одна возможная терапевтическая стратегия включает ингибирование синтеза триглицеридов. Хотя триглицериды необходимы для нормальной физиологии, избыточное накопление триглицеридов приводит к ожирению и, в особенности, когда оно происходит в нежировых тканях, сопровождается резистентностью к инсулину. ΌΟΆΤ является ферментом, который катализирует последнюю стадию биосинтеза триацилглицерина. ΌΟΆΤ катализирует сочетание 1,2-диацилглицерина с жирным ацил-коА, что приводит к коферменту А и триацилглицерину. Выявлены два фермента, обладающие ΌΟΑΤ активностью: ΌΟΑΤ1 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 1, см. Сазез с1 а1, Ргос. Νηΐΐ. Асаб. δα. 95:13018-13023, 1998) и ΌΟΑΤ2 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 2, см. Сазез е1 а1, 1. ΒίοΙ. Сйет. 276:38870-38876, 2001). ΌΟΑΤ1 и ΌΟΑΤ2 не обладают значительной гомологией белков. Важно, что у мышей, лишенных ΌΟΑΤ1, не происходит увеличение массы при потреблении корма с большим содержанием жира и не возникает резистентность к инсулину (διιάΐι е1 а1, №-1Шге Оеиебсз 25:87-90, 2000). Фенотип мышей, лишенных ΌΟΑΤ1, показывает, что ингибитор ΌΟΑΤ1 применим для лечения ожирения и осложнений, связанных с ожирением.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые применимы для лечения или предупреждения патологических состояний или нарушений, связанных с активностью ΌΟΑΤ, предпочтительно с активностью ΌΟΑΤ1, у животных, предпочтительно у людей.

Соединение, обладающее следующей структурой

А-Р-В-СЛ) или его фармацевтически приемлемая соль, где

А обозначает арил или моноциклический или бициклический гетероциклил, где арил или гетероциклил могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фенил, циклоалкил, цианогруппу, трифторметил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, ацил, алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, оксогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил; О обозначает

В обозначает

С обозначает

где Κι выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂,

Κ'ι, Κ₂ и Κ'₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, арилоксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ2, и

Ό выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, -О-Ь₂-Е, и -Ь₂-Е

Ь2 обозначает -(СЩМС^^рДСЩ)™Е обозначает карбоксигруппу,

-Е обозначает фосфоновую группу, фосфонатную группу, карбоксигруппу или гетероциклил, т', п' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, т'+п'+р' равно от 0 до 12,

К₅ и Κ₅- независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил, или К₅ и К₅ соединены друг с другом и образуют спирановый остаток формулы:

- 1 019347

где - X' обозначает ΝΚ_Χ, О, 8 или СВ_х-В_х-, г' и 8' независимо друг от друга равны 0 или обозначают целое число, равное от 1 до 3,

В_х обозначает водород или низший алкил, обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или низший алкил,

К.,- обозначает водород или низший алкил;

где термин алкил означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы, содержащие 1-20 атомов углерода;

термин низший алкил означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода;

термин циклоалкил означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей;

термин алкоксигруппа означает алкил-О-;

термин алканоил означает алкил-С(О)-;

термин необязательно замещенная аминогруппа означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил;

термин арил означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте;

термин гетероциклил означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

А-О-В-С-Р или его фармацевтически приемлемой соли, в котором А выбран из группы, включающей замещенную или незамещенную С₆-моноциклическую арильную группу, замещенную или незамещенную 9- или 10-членную бициклическую арильную группу, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, и 9- или 10-членную бициклическую гетероциклильную группу. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанно му соединению

А-Ц-В-С-Г», где А выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил и замещенный или незамещенный бифенил.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

А-О-В-С-ϋ или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает замещенный или незамещенный фе нил.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению А-О-В-С-ϋ или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, включающей:

- 2 019347 где В-. К'₇ и К₇ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил; гидроксигруппу, галоген; оксогруппу; необязательно замещенную аминогруппу; алкоксигруппу; циклоалкил; карбоксигруппу; алкоксикарбонил; нитрогруппу; цианогруппу; алканоилоксигруппу; арилтиогруппу; арилоксигруппу; алкилтиогруппу; карбамоил и фенил;

К._х. И'₈ и К₈ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил, и

К.₉, К1о, Иц и И₁₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где один или два из заместителей И₇, И'₇ и К₇ не обозначают водород, и один или два из заместителей И₈, И'₈ и И₈ не обозначают водород.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

А-О-В-С-О или его его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент С обозначает

где И₁ выбран из группы, включающей, галоген, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂,

И'₁, выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂, И₂ и И'₂ означают водо род.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

А-О-В-С-ϋ или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент С обозначает

где И₁ выбран из галогена и низшего алкила,

И'₁ выбран из водорода, нитрогруппы, галогена и низшего алкила, и

И₂ и И'₂ обозначают водород.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

А-О-В-С-0 или его фармацевтически приемлемой соли, где И₅ или К.₅, независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

А-О-В-С-Р или его фармацевтически приемлемой соли, где И₅ или И₅, независимо друг от друга обозначают водород.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

или его фармацевтически приемлемой соли, где двухвалентный остаток -Ь₂- имеет следующую ориентацию ЮЧСНДНСКзКЦр'ЧСН^Е, -8-(СН₂)^-(СК^₅')_р,-(СН₂)_т'^Е',-С(О)-О-(СН₂)_п-(СК₅К5')р,(С1 I;)... >17 -(СН₂)п'-(СК5К5^-(СН₂)т'^Е или -МК_б-(СН2)п'-(СВ5В5)р'-(СН2)т^Е''.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент Ό представляет собой -Ь₂-Е, где Ь2 обозначает -(СН₂)й-(СК.5К₅)р'-(СН₂)т'-, т', п' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, т'+п'+р' равно от 0 до 12,

И₅ и И₅' независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄-алкил.

В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

- 3 019347

или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент Ό обозначает водород. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению

выбранному из группы, включающей

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-м-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(3-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

6-[5-(4-бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-п-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

4-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензонитрил;

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1Нбензимидазол;

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол;

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1Н-бензимидазол;

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1Нбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

2- (2,6-дихлорфенил)-6-(5-пирролидин-1 -ил[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; (4-6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси)уксус- ную кислоту;

(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусную кислоту;

3- (4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропионовую кислоту;

3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропионовую кислоту;

3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовую кислоту;

[3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфоновую кислоту;

(3-{3,5-диметил-4-[6-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}пропил)фосфоновую кислоту;

[3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропил]фосфоновую кислоту;

3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-диметилфенил}пропионовую кислоту;

3-(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовую кислоту;

3-{3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2-диметилпропионовую кислоту;

3-(4-{6-[5-(2-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовую кислоту;

3-(4-{6-[5-(4-метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту; или его фармацевтически приемлемая соль.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению, которое представляет собой 3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислотой и имеет следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим опреде

- 4 019347 ленное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, опосредуемого активностью ΌΟΛΤ, предпочтительно активностью ΌΟΑΤ1 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 1), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту определенного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, если нарушение выбрано из группы, включающей следующие: нарушенная переносимость глюкозы, метаболические нарушения, такие как ожирение, диабет. Лечение или предупреждение связанных с ΌΟΑΤ или ΌΟΑΤ1 нарушений или патологических состояний, перечисленных выше, включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Лечение также может включать совместное введение дополнительных терапевтических средств.

Ниже приведены определения различных терминов, использующихся для описания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти определения применимы к терминам в том виде, в котором они используются в описании, если они не ограничены в конкретных случаях по отдельности или в качестве части более крупной группы, например, в которых положение присоединения некоторой группы ограничено конкретным атомом этой группы.

Термин алкил означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы, содержащие 1-20 атомов углерода; термин низший алкил означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода;

термин циклоалкил означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей;

термин алкоксигруппа означает алкил-О-;

термин алканоил означает алкил-С(О)-;

термин необязательно замещенная аминогруппа означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил;

термин арил означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте;

термин гетероциклил означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены.

Настоящее изобретение относится к соединению имеющему следующую структуру

где А обозначает арил или моноциклический или бициклический гетероциклил, где арил или гетероциклил могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фенил, циклоалкил, цианогруппу, трифторметил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, ацил, алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, оксогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил; 0 обозначает

В обозначает

С обозначает

где Я! выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂,

Я'₁, Я₂ и Я'₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, арилоксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂, и Ό выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, -О-Ь₂-Е, и -Ь₂-Е

- 5 019347

Ь₂ обозначает -(СН₂)_п.-(СК5К50р'-(СН₂)_тЕ обозначает карбоксигруппу,

Е обозначает фосфоновую группу, фосфонатную группу, карбоксигруппу или гетероциклил, т', п' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, т'+п'+р' равно от 0 до 12,

К₅ и К₅. независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил, или К₅ и К₅. соединены друг с другом и образуют спирановый остаток формулы:

где - X' обозначает ΝΚ_Χ, О, 8 или СВ_хК_х% г' и §' независимо друг от друга равны 0 или обозначают целое число, равное от 1 до 3,

В_х обозначает водород или низший алкил, обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или низший алкил,

К,_х обозначает водород или низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, где термин алкил означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы, содержащие

1-20 атомов углерода; термин низший алкил означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода;

термин циклоалкил означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей;

термин алкоксигруппа означает алкил-О-;

термин алканоил означает алкил-С(О)-;

термин необязательно замещенная аминогруппа означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил;

термин арил означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте;

термин гетероциклил означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены.

В одном из вариантов осуществления фрагмент А выбран из группы, включющей замещенную или незамещенную С₆-моноциклическую арильную группу, замещенную или незамещенную 9- или 10членную бициклическую арильную группу, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, и 9- или 10-членную бициклическую гетероциклильную группу.

Фрагмент А может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил и замещенный или незамещенный бифенил.

Фрагмент А может представлять собой замещенный или незамещенный фенил.

Фрагмент Ф может быть выбран из группы, включающей

Р,, Я _Ή Р

- 6 019347 где Е-. К'₇ и К''₇ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил; гидроксигруппу, галоген; оксогруппу; необязательно замещенную аминогруппу; алкоксигруппу; циклоалкил; карбоксигруппу; алкоксикарбонил; нитрогруппу; цианогруппу; алканоилоксигруппу; арилтиогруппу; арилоксигруппу; алкилтиогруппу; карбамоил и фенил;

К._х. К'₈ и К₈ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил, и

К₉, К₁₀, К-н и К₁₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил.

Вариант изобретения представляют собой вышеуказанные соединения соединения, где один или два из заместителей К₇, К'₇ и К''₇ не обозначают водород, и один или два из заместителей К₈, К'₈ и К₈ не обозначают водород.

Кроме фрагментов Л-О- и -С

В предпочтительном варианте осуществления фрагмент С обозначает:

где К₁ выбран из группы, включающей, галоген, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂,

К'₁, выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂, К₂ и К'₂ означают водород.

В варианте осуществления фрагмент Ό представляет собой -Ь₂-Е, где Ь₂ обозначает-(СН₂)_п(СК₅К₅,)р'-(СН2)_т'-, т', п' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, т'+п'+р' равно от 0 до 12,

К₅ и К₅' независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄-алкил. В варианте осуществления фрагмент Ό обозначает водород.

Предпочтительно, если двухвалентный остаток -Ь₂- обладает следующей ориентацией: -О-(СН₂)_п ЧСКК5')р' -(СН^Е, -8-(СН₂)^-(СК^5')р' -(СН₂)т'^Е·, -С(О)-О-(СН₂)^ -(СК5К5.Ц -(СН^ЕНСН^ -(СКК5')р' -(СН₂)т'^Е, ^-(СНЖ -(СКК5')р' ЧСН^Е.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к следующим соединениям: 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-м-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(3-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 6-[5-(4-бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-п-толил [1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4] оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4] оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

4-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензонитрил; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1Нбензимидазол;

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол;

6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1Н-бензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1Нбензимидазол;

2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пирролидин-1 -ил[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

- 7 019347 (4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси)уксусную кислоту;

(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусную кислоту;

3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропионовую кислоту;

3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропионовую кислоту;

3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовую кислоту;

[3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфоновую кислоту;

(3-{3,5-диметил-4-[6-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}пропил)фосфоновую кислоту;

[3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропил]фосфоновую кислоту;

3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-диметилфенил}пропионовую кислоту;

3-(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовую кислоту;

3-{3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2-диметилпропионовую кислоту;

3-(4-{6-[5-(2-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовую кислоту;

3-(4-{6-[5-(4-метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительным соединением является 3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислотой и имеет следующую формулу:

он или ее фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей определенное выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, связанного с ΌΟΛΤ1, путем введение соединений, описанных выше, в терапевтически эффективном количестве.

В предпочтительном варианте осуществления соединение, применяющееся для приготовления лекарственного средства, является одним из соединений, определенных в настоящем изобретении, предпочтительно соединениями, специально описанными в настоящем изобретении.

Из числа предпочтительных нарушений, связанных с ΌΟΆΤ, предпочтительно с ЭСАТ1. можно отметить следующие:

метаболические нарушения, такие как ожирение, диабет, нервная анорексия, булимия, кахексия, синдром X, резистентность к инсулину, гипогликемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия, смешанная дислипидемия, гипертриглицеридемия, панкреатит, и неалкогольная жировая инфильтрация печени; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарной артерии, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия, ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз и стеноз сосудов; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома, и эндотелиальные раковые заболевания, например рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак, рак желудка, другие раковые заболевания желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак матки, рак яичек и рак яичников; патологические состояния кожи, такие как обыкновенные угри.

Предпочтительно, если связанным с ЭСАТ1 нарушением является нарушенная переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение.

Другим объектом настоящего изобретения являются способы применения соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в качестве анорексического средства.

- 8 019347

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в зависимости от природы заместителей содержат один или большее количество стереогенных центров. Соответствующие диастереоизомеры, оптические изомеры, т. е. энантиомеры, и геометрические изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Описанные в настоящем изобретении способы получения указанных выше соединений можно проводить в инертной атмосфере, предпочтительно - в атмосфере азота.

Исходные соединения и промежуточные продукты, которые превращают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, описанным в настоящем изобретении, включают функциональные группы, такие как аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы, которые необязательно защищают обычными защитными группами, которые обычны для препаративной органической химии. Защищенные аминогруппа, тиогруппа, карбоксигруппа и гидроксигруппа являются такими, которые в мягких условиях можно превратить в свободную аминогруппу, тиогруппу, карбоксигруппу и гидроксигруппу без разрушения молекулярного каркаса и без протекания других нежелательных побочных реакций.

Задачей введения защитных групп является защита функциональных групп от нежелательных реакций с компонентами реакционной смеси при условиях, использующихся для проведения необходимого химического превращения. Необходимость использования и выбор защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от природы защищаемой функциональной группы (гидроксигруппа, аминогруппа и т. п.), структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий проведения реакции.

Хорошо известные защитные группы, которые удовлетворяют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в публикациях МсОт1е, РгоЮсОус Огоирк ίη Огдашс Сйет181гу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп, ΝΥ (1973); и Огеепе апб ХУиК Рго1ес1й'е Огоирк ίη Огдашс §упШе818, ίοΐιη ¥Пеу апб 8опк, 1пс., ΝΥ (1999).

Указанные выше реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или при отсутствии разбавителя, предпочтительно, таких, которые инертны по отношению к реагентам и являются их растворителями, катализаторов или других реагентов и/или в инертной атмосфере, при низких температурах, при КТ (комнатная температура) или при повышенных температурах, предпочтительно - при температуре кипения использующегося растворителя или близкой к ней температуре, и при атмосферном или превышающем атмосферное давлении. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия проведения реакций указаны в приведенных ниже иллюстративных примерах.

Настоящее изобретение также включает любой вариант предлагаемых способов, в котором промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, используется в качестве исходного вещества для остальных стадий, или в котором исходные вещества образуются ш кби в условиях проведения реакций, или в котором компоненты реакции используются в виде их солей или оптически чистых антиподов.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по общеизвестным методикам.

Настоящее изобретение также относится к любым новым исходным веществам, промежуточным продуктам и способам их получения.

В зависимости от выбора исходных веществ и методик эти новые соединения могут находиться в форме одного из возможных изомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Указанные возможные изомеры или их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Все полученные смеси изомеров на основе использования различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме или в форме их солей, предпочтительно - в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного производного.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат кислотные группы, можно превратить в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Такие соли включают соли со щелочными металлами, такие как соли натрия, лития и калия; соли со щелочно-земельными металлами, такие как соли кальция и магния; соли аммония и соли с органическими основаниями, например, соли триметиламина, соли диэтиламина, соли трис(гидроксиметил)метиламина, соли дихлоргексиламина и соли Νметил-Э-глюкамина; соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. п. Соли можно получить по обычным методикам, предпочтительно в присутствии простого эфирного или спиртового растворителя, такого как низш. алканол. Из растворов в последнем соли можно осадить простыми эфирами, например диэтиловым эфиром или ацетонитрилом. Полученные соли можно превратить в свободные соединения путем обработки кислотами. Эти и другие соли также можно использовать для очистки полученных соединений.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно превратить в соли присоединения с кислотами, предпочтительно - в фармацевтически приемлемые соли. Их получают, например, с

- 9 019347 неорганическими кислотами, такими как, например, серная кислота, фосфорная или галогенводородная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как (Ц-СД-алканкарбоновые кислоты, которые, например, являются незамещенными или замещенными галогеном, например, уксусная кислота, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, щавелевая, янтарная, малеиновая или фумаровая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, такими как аминокислоты, например, аспарагиновая или глутаминовая кислота, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (С₁-С₄)алкилсульфоновые кислоты, например, метансульфоновая кислота; или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном).

Вследствие близкого родства свободных соединений, и соединений в форме их солей, указание на соединение в контексте настоящего изобретения подразумевает и указание на соответствующую соль, если это возможно или является подходящим при данных условиях.

Соединения, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использованных для их кристаллизации.

Как указано выше в настоящем изобретении, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения патологических состояний, опосредуемых активностью ЭСАТ. предпочтительно - ЭСАТ1. Таким образом, такие соединения можно использовать терапевтически для лечения нарушенной переносимости глюкозы, диабета типа 2 и ожирения.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного с ЭСАТ, включающий введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно - ЭСАТ1.

Заболевание и патологическое состояние, связанное с метаболизмом липидов и пролиферацией клеток, и его осложнения можно лечить соединениями и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении. В одной группе вариантов осуществления заболевания и патологические состояние, включая хронические заболевания, людей и других видов, которые можно лечить ингибиторами функции ОСАТ, предпочтительно - ЭСАТк включают, но не ограничиваются только ими, метаболические нарушения, такие как ожирение, диабет, нервная анорексия, булимия, кахексия, синдром X, резистентность к инсулину, гипогликемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия, смешанная дислипидемия, гипертриглицеридемия, панкреатит, и неалкогольная жировая инфильтрация печени; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарной артерии, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия, ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз, и стеноз сосудов; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома, и эндотелиальные раковые заболевания, например, рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак, рак желудка, другие раковые заболевания желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак матки, рак яичек и рак яичников; патологические состояния кожи, такие как обыкновенные угри.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим фармакологически активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодны для энтерального, такое как пероральное или ректальное; чрескожного и парентерального введения млекопитающим, включая людей, для лечения патологических состояний, опосредуемых активностью ЭСАТ, предпочтительно - ЭСАТ1. Такие патологические состояние включают нарушенную переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение.

Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению включает соединение 3-(4-{5-[5(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту следующей формулы:

он или ее фармацевтически приемлемую соль.

Таким образом, фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для приготовления фармацевтических композиций, включающих эти соединения в эффективном количестве совместно или в смеси с инертными наполнителями или носителями, пригодными для энтерального или парентерального введения. Предпочтительными являются таблетки и желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с:

а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой

- 10 019347 и/или глицином;

b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем;

для таблеток также со

c) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости с

б) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или

е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.

Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовить из эмульсий или суспензий жиров.

Указанные композиции можно стерилизовать и/или включать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции готовят по обычным методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно и они содержат примерно 0,175%, предпочтительно - примерно 1-50% активного ингредиента.

Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве вместе с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, содействующие проникновению через кожу пациента. Чрескожные устройства обычно представляют собой повязки, включающие защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения через кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.

Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для лечения патологических состояний, опосредуемых активностью ΌΟΛΤ, предпочтительно - ΌΟΆΤ1, предпочтительно нарушенной переносимости глюкозы, диабета типа 2 и ожирения.

Фармацевтические композиции могут содержать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с другим терапевтическим средством, например, каждое в терапевтически эффективной дозе, которую указывают в данной области техники. Такие терапевтические средства включают:

a) противодиабетические средства, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например, глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного сульфонилмочевинового рецептора, такие как меглитиниды, например, натеглинид и репаглинид; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), такие как торцетрапиб, ингибиторы С8К3 (гликогенсинтазыкиназы-3), такие как 8В-517955, 8В-4195052, 8В-216763, NN-57-05441 и NN-5705445; лиганды ЯХЯ. такие как θν-0791 и ЛСХ-194204; ингибиторы натрийзависимого сопереносчика глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как ВАУ К3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; СЬР-1 (глюкагоно подобный пептид-1), аналоги СЬР-1, такие как миметики эксендина-4 и СЬР-1; и ингибиторы ΌΡΡίν (дипептидилпептидазы IV), такие как вилдаглиптин;

b) гиполипидемические средства, такие как ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (НМС-СоА), например, ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, росувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды ЕХК (фарнезоидного рецептора X) и ЬХК (рецептора печени X); холестирамин; фибраты; смолы, связывающие желчные кислоты; никотиновая кислота и другие агонисты СРК109; ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб; ингибиторы СЕТР (ингибиторы белка-переносчика эфира холестерина), и аспирин;

c) средства против ожирения, такие как орлистат или римонабант; и

б) гипотензивные средства, например, петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы агиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы №1-К-АТФазного мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральэндопептидазы (ХЕР); ингибиторы АСЕ/ЦЕР, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, предпочтительно - валсартан; ингибиторы ренина, такие как дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, КО 66-1132 и КО-66-1168; блокаторы β-адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные

- 11 019347 средства, такие как дигоксин, добутамин и мирлинон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедимин, нисолдипин и верапамил; антагонисты альдостеронового рецептора; и ингибиторы альдостеронсинтазы; е) агонисты активатора рецептора пролифератора пероксисом, такие как фенофибрат, пиоглитазон, росиглитазон, тезаглитазар, ВМ8-298585, Ь-796449, соединения, специально описанные в заявке ЭДО 2004/103995, т. е. соединения примеров 1-35 или соединения, специально перечисленные в п.21 формулы изобретения, или соединения, специально описанные в заявке ЭДО 03/043985 т. е. соединения примеров 1-7 или соединения, специально перечисленные в п.19 формулы изобретения и предпочтительно - (В)-1-{4-[5-метил-2-(4трифторметилфенил)-оксазол-4-илметокси]-бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота или ее соли.

В каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, и в конечных продуктах рабочих примеров, в описаниях конечных продуктов, фармацевтических препаратов и в формуле изобретения в настоящую заявку включены в качестве ссылки эти публикации и заявки на патенты.

Другие специфические противодиабетические соединения описаны в публикации Ра1е1 Мопа ίη Ехрей Ορίη Ιη\Ό5ΐίβ Эгидз, 2003, 12(4), 623-633, на фиг. 1-7, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно с другим активным ингредиентом, до или после него, отдельно с помощью того же или другого пути введения или совместно в той же фармацевтической композиции.

Структуры терапевтических средств, указанных с помощью кодовых номеров, родовых или торговых названий, приведены в последнем издании справочника Тйе Мегск 1пйех или в базах данных, например, Ра1еп15 [п(егпа(1опа1 (например, 1М8 ЭДот1й РиЫкайопз). Соответствующее их содержание включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве в комбинации с другим терапевтическим средством в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно - выбранным из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения и гипотензивные средства, наиболее предпочтительно - из группы, включающей противодиабетические средства и гиполипидемические средства, описанные выше.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологических состояний, опосредуемых активностью ΌΟΑΤ, предпочтительно ΌΟΑΤ1, предпочтительно нарушенной переносимости глюкозы, диабета типа 2 и ожирения, включающему введение фармацевтических композиций или комбинаций, описанных выше.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению, определенному в формуле изобретения и описанному выше, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства; к применению соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения и/или лечения патологических состояний, опосредуемых активностью ΌΟΑΤ, предпочтительно ΌΟΑΤ1, и к фармацевтической композиции, предназначенной для применения при патологических состояниях, опосредуемых активностью ΌΟΑΤ, предпочтительно ΌΟΑΤ1, включающей соединение, определенное в формуле изобретения и описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения патологических состояний, опосредуемых активностью ΌΟΑΤ, предпочтительно ΌΟΑΤ1, который включает введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.

Разовая доза для млекопитающего массой примерно 50-70 кг может содержать примерно от 1 до 1000 мг, предпочтительно - примерно 5-500 мг активного ингредиента. Терапевтически эффективная доза активного соединения зависит от вида теплокровного животного (млекопитающего), массы тела, возраста и индивидуального состояния, от формы введения и от использующегося соединения.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к терапевтической комбинации, например, набору средств, предназначенному для применения в любом способе, определенном в настоящем изобретении, включающему соединение, определенное в формуле изобретения и описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и предназначенному для применения одновременно или последовательно по меньшей мере с одной фармацевтической композицией, включающей по меньшей мере другое терапевтическое средство, предпочтительно выбранное из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения и гипотензивные средства, или его фармацевтически приемлемую соль. Набор может содержать инструкции для его введения.

Аналогичным образом, настоящее изобретение относится к набору средств, включающему: (ί) фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении; и (ίί) фармацевтическую компо- 12 019347 зицию, включающую соединение, выбранное из группы, включающей противодиабетическое средство, гиполипидемическое средство, средство против ожирения, гипотензивное средство, или его фармацевтически приемлемую соль, в виде двух отдельных лекарственных форм компонентов (ί)-(ίί).

Аналогичным образом, настоящее изобретение также относится к способу, определенному выше, включающему совместное ведение, например, одновременное или последовательное, соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве и второго лекарственного вещества, указанное второе лекарственное вещество представляет собой противодиабетическое средство, гиполипидемическое средство, средство против ожирения или гипотензивное средство, например, такое как указанное выше.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно вводить нуждающемуся в нем млекопитающему.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно применять для лечения заболевания, при котором обнаруживается реакция на модуляцию активности ЭСАТ. предпочтительно ϋΟΑΊΊ.

Предпочтительно, если патологическое состояние, связанное с активностью ЭСАТ, предпочтительно ЭСАТ1, выбрано из группы, включающей нарушенную переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу или применению, которое включает введение соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, в комбинации с противодиабетическим средством, гиполипидемическим средством, средством против ожирения или гипотензивным средством в терапевтически эффективном количестве.

В конечном счете, настоящее изобретение относится к способу или применению, которое включает введение соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, в виде фармацевтической композиции описанной в настоящем изобретении.

При использовании в описании и формуле изобретения термин лечение включает все различные формы и режимы лечения, известные специалистам в данной области техники, и, в частности, включает предупредительное, излечивающее, задерживающее прогрессирование и паллиативное лечение.

Указанные выше характеристики можно продемонстрировать с помощью исследований ίη νίίτο и ίη νίνο, предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и приготовленных из них препаратов. Указанные соединения можно использовать ίη νίίτο в виде растворов, например предпочтительно водных растворов, и ίη νίνο, энтерально, парентерально, предпочтительно -внутривенно, например в виде суспензии или в водном растворе. Концентрация ίη νίίτο может меняться примерно от 10^-2 до 10^-9 М. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο в зависимости от пути введения может меняться примерно от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно примерно от 1 до 100 мг/кг.

Активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать по описанным ниже методикам или по методикам, хорошо известным в данной области техники.

Препаратом фермента, использованным в настоящем исследовании, является препарат мембран клеток 819, сверхэкспрессирующих (Нщ)₆ПСАТ1 человека. При проведении всех стадий образцы охлаждали до 4°С. Клетки 819, сверхэкспрессирующие (Н18)₆ПСАТ1 человека, оттаивали при КТ и в соотношении 10:1 (мл буфера/г клеток) повторно суспендировали в 50 мМ НЕРЕ8 (Ν-2-гидроксиэтилпиперазин-Л-2-этансульфоновая кислота), 1х полный ингибитор протеазы, рН 7,5. Повторно суспендированную таблетку гомогенизировали в течение 1 мин с использованием гомогенизатора Вппктао РТ 10/35 с генератором 20 мм. Клетки лизировали с использованием Аус+п ЕшпЫПсх (при охлаждении до 4°С) при 10000-15000 фунт-сила/дюйм² Лизат центрифугировали при 100000хд в течение 1 ч при 4°С. Надосадочную жидкость удаляли и таблетки повторно суспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, 1х полный ингибитор протеазы, рН 7,5 в 1/6 объема надосадочной жидкости. Повторно суспендированные таблетки объединяли и гомогенизировали с помощью 10 ударов тефлонового пестика, приводимого в действие электродвигателем С1а8-Сс1, в режиме 70. Концентрацию белка в препарате мембран количественно определяли с помощью анализа содержания белка ВСА с 1% ДСН (додецилсульфат натрия). Препарат мембран делили на аликвоты, замораживали с помощью твердого диоксида углерода и хранили при -80°С.

Для получения 50 мл смеси 25 мл исходного буфера 0,2 М НЕРЕ8, 0,5 мл 1 М МдС1₂ (конечная концентрация 5 мМ) и 24,5 мл ιηί11ί-0 Н₂О помещают в 55 мл νΐιοαίοη Рοίίе^-Е1νей^ет гомогенизатор. К буферу добавляют препарат фермента (0,1 мл) и смесь гомогенизировали с помощью 10 ударов на льду в гомогенизаторе с переменной скоростью С1а8-Сс1 в режиме 70.

Для получения 50 мл смеси 0,5 мл 10 мМ диолеина добавляют к 9,5 мл Е1ОН в конической пробирке Ρ;·ι1οοη с винтовой крышкой, для центрифуги объемом 50 мл добавляют 5 мл 10 мМ ацетата натрия, рН 4,5, а затем 0,5 мл 10 мМ олеоил-СоА. В заключение добавляют оставшиеся 4,5 мл 10 мМ ацетата натрия, рН 4,5, а затем 30 мл ιηί11ί-0 Н₂О. Для перемешивания раствор следует осторожно перемешать вручную. Конечные концентрации Е1ОН и ацетата натрия равны 20% и 2 мМ соответственно.

Сухие соединения растворяют в соответствующем объеме ДМСО (диметилсульфоксид) до конеч- 13 019347 ной концентрации, равной 10 мМ. Для оценки активности соединения исследования проводят при 10 дозах по 3 раза. Все разведения проводят в ДМСО в 384-луночном микропланшете Стешет.

1. В соответствующие лунки добавляют 2 мкл соединения в ДМСО. В контрольные лунки, соответствующие 100% активности и 100% ингибированию, помещают 2 мкл ДМСО.

2. Во все лунки добавляют 25 мкл смеси фермента и планшет(ы) инкубируют в течение 10 мин при КТ.

3. Для остановки реакции в контрольные лунки, соответствующие 100% ингибированию, добавляют 10 мкл 20% уксусной кислоты. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Тгоетпег (режим 7 в течение 10 с).

4. Во все лунки добавляют 25 мкл субстрата. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Тгоетпег (режим 7 в течение 10 с). Планшет(ы) инкубируют в течение 30 мин при КТ.

5. Для остановки реакции во все лунки добавляют 10 мкл 20% уксусной кислоты. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Тгоетпег (режим 7 в течение 10 с).

6. Во все лунки добавляют 50 мкл 1-бутанола с глицерилтрипальмитоолеатом в качестве внутреннего стандарта.

7. Планшет(ы) герметизируют в устройстве герметизации планшетов сверхпрочным материалом с применением термосваривания.

8. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Тгоетпег (режим 10 в течение 5 мин).

9. Планшет(ы) центрифугируют при 162хд (1000 оборотов/мин ротора СН-3,8) в течение 5 мин с помощью настольной центрифуги Весктап С8-6Я.

Образцы исследуют с помощью ЖХ/МС/МС с использованием \Уа1ег5 1525ц ЬС и ЦиаИго Мюго ΑΡΙ МС. При необходимости для учета колебаний показаний прибора используют трипальмитолеин в качестве внутреннего стандарта.

До аппроксимации кривой данные пересчитывают в ингибирование, выраженное в %, с использованием следующего уравнения:

(показание для соединения — показание для контроля, соответствующего 100% _т. - _Л, ингибированию) хЮО

Ингибирование, % = —^с— (показание для контроля, соответствующего 100% активности - показание для контроля, соответствующего 100% ингибированию)

При использовании описанной выше методики соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают ингибирующую активность, представленную с помощью значений 1С₅₀, составляющую от 0,001 до 100 мкМ.

В табл. 1 приведены данные по ингибирующей активности по отношению к БСАТ1 человека (значения 1С₅₀) для типичных соединений

Пример	1С54 (мкМ)
1-38, 1-43, 1-59, 1-62	0,054, 0,080, 0,009, 0,015
1-29, 1-51,	0,4,0,31
1-15, 1-25	2,3,4,7
1-24, 1-34	более 10

Активность рецепторов БСАТ2 можно оценить так, как описано в заявке на международный патент №003/053363.

Методики получения

Ниже описаны методики приготовления и синтеза:

*Аг может обозначать Б-С-. где Ό и С являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

*АгСН0 может обозначать Ό-С-СНО, где Б и С являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.

*ΚΝΗ2 может обозначать Н^СНМСЯК^ЧСН^-А или А-(СН_;)..-(С1ТНЛ -(СНТ·.- ΝΉ₂, где Α,

Я₄, К₄', р, п и т обладают такими же значениями, как определено для Ь1 выше в настоящем изобретении.

* ЯСОС1 может обозначать С1-С(О)-(СН₂)_п-(СЯ₄Я₄)_р-(СН₂)_т-А или А-(СН₂)_п-(СК₄КЦ_р-(СН₂)_т-С(О)С1, где Α, Я₄, К₄₃ р, п и т обладают такими же значениями, как определено для Ь1 выше в настоящем изобретении.

*Υ может обозначать А-Ы-.

*К, Я' может обозначать А, где А является таким, как определено выше в настоящем изобретении.

- 14 019347

Схема 1

Окислительная циклоконденсация 3,4-диаминобензойной кислоты или ее метилового эфира с замещенным бензальдегидом приводит к образованию бензимидазольного ядра. Реакцию проводят на открытом воздухе в окислительной среде, такой как ДМСО или нитробензол, предпочтительно - в первой, в присутствии катализатора, такого как оксон, ЕеС1₃, Бс(ОТ1)₃/Си(ОТ1)₂ или УЬ(ОТ1)₃/Си(ОТЕ)₂. После омыления сложного эфира полученную карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид кислоты путем обработки оксалилхлоридом и последующее амидирование с гидразином в присутствии основания такого как, но не ограничиваясь только ими, ТЭА (триэтиламин), ДИПЭА (Ν-этилдиизопропиламин), пиридин или №1₂СО₃. дает соединения 4. Соединения 4 превращают в соединения 5 по реакциям амидирования с различными алкилкарбоновыми кислотами или ароматическими карбоновыми кислотами с использованием реагентов сочетания таких как, но не ограничиваясь только ими, ЕЭСЧ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид) или НАТи (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат). Альтернативно, соединения 5 получают из соединений 3 по реакциям амидирования с различными ацилгидразидами аналогичным способом. Соединения 5 превращают в соединения 7 путем циклоконденсации. Кроме того, соединения 4 превращают в тиомочевины и последующая циклизация с помощью ЕЭС! дает соединения 6.

Схема 2

ОН

о о

9

Реагент Бургесса

Аналогичным способом соединения 2 превращают в соединения 8 по реакциям амидирования с различными 1,2-аминоспиртами с использованием реагентов сочетания, таких как, но не ограничиваясь только ими, НАТИ или ЕОС1. Окисление гидроксигрупп соединений 8 дает соединения 9, которые подвергают циклоконденсации и получают соединения 10. Альтернативно, соединения 9 получают из соединений 3 по реакции амидирования с различными аминокетонами.

Схема 3

По другой методике синтеза получение бензимидазола путем циклоконденсации можно провести на более поздней стадии с возможным предварительным введением в цикл заместителя в положение 5. Имеющиеся в продаже 4-амино-3-нитробензойные кислоты превращают в соединения 11 аналогично тому, как это представлено на схеме 2.

- 15 019347

Схема 4

Соединения 14 превращают в соединения 17 по реакциям, таким как олефинирование по Виттигу и восстановительная циклизация с помощью Р(ОЕ1)₃, с последующими реакциями, описанными на схеме 1.

ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), методика 10: колонка с обращенной фазой 4,6 ммх5 см 1пег811 С8-3, размер частиц 3,0 мкм, градиентный режим 10-90% МеС^вода (5мМ формиат аммония) в течение 2 мин при скорости потока 4 мл/мин при 50°С. УФ-детектор с диодной матрицей, 220-600 нм.

Синтез промежуточных продуктов

Приведенные ниже промежуточные продукты используют для получения соединений, указанных в примерах.

Промежуточный продукт 1. Гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты

Ν-ΝΗ,

А. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Раствор ЕеС1₃ (1,46 г, 9,02 ммоль) в ДМСО (10 мл) при перемешивании медленно добавляли к раствору 2,6-дихлорбензальдегида (5,27 г, 30,1 ммоль) и метилового эфира 3,4-диаминобензойной кислоты (5,00 г, 30,1 ммоль) в ДМСО (90 мл). Реакционную смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 17 ч. Повторно добавляли ЕеС1₃ (0,73 г, 4,51 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (600 мл) и экстрагировали водой (3x50 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ДХМ (дихлорметан) и получали искомый продукт в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества: 'Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,96 (8, 3 Н) 7,55-7,63 (т, 3 Н) 7,71 (б, 1=8,21 Гц, 1 Н) 8,04 (бб, 1=8,53, 1,58 Гц, 1 Н) 8,37 (Ьг. 8., 1Н); (М+Н)+ 320,9.

Β. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,11 ммоль) переносили в МеОН (6 мл) и 1н. раствор №ЮН (6 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Повторно добавляли 1 н. раствор №ЮН (6 мл) и смесь перемешивали в течение еще 30 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат при 0°С нейтрализовывали путем добавления по каплям 1н. раствора НС1 (12 мл). Полученный осадок собирали и промывали водой, затем Е1₂О. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомую кислоту в виде желтовато-коричневого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб₆) δ част./млн 7,60 - 7,67 (т, 1 Н) 7,68 (8, 2 Н) 7,70 (б, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,89 (б, 1=8,46 Гц, 1 Н) 8,24 (Ьг. 8., 1Н) 12,83 (Ьг. 8., 1Н) 13,23 (Ьг. 8., 1Н); (М+Н)+ 306,9.

С. Гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. 2-(2,6-Дихлорфенил)3Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (2,50 г, 8,14 ммоль) суспендировали в ДХМ (35 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Добавляли ДМФ (диметилформамид) (0,2 мл). По каплям добавляли оксалилхлорид (0,75 мл, 8,55 ммоль). Через 30 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1ч добавляли ТЭА (триэтиламин) (2,38 мл, 17,1 ммоль). Реакционную смесь при 0°С в атмосфере Ν₂ добавляли в колбу, заполненную гидразином (2,56 мл, 81,4 ммоль), ДХМ (40 мл) и ТГФ (тетрагидрофуран) (10 мл). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 17 ч смесь разбавляли насыщенным раствором №1НС’О₃ и полученное твердое вещество собирали. Твердое вещество переносили в ЕЮАс (800 мл) и смесь экстрагировали водой (50 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Полученный осадок фильтровали и промывали с помощью Е1₂О и получали искомый гидразид в виде желтовато-коричневого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 4,52 (Ьг. 8., 2Н) 7,587,66 (т + таутомер, 1Н) 7,68 (8, 1Н) 7,70 (б, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,74 (Ьг. 8., 1Н) 7,80 (таутомер, б, 1=8,46 Гц, 1Н) 8,04 (таутомер, Ьг. 8., 1Н) 8,21 (таутомер, Ьг. 8., 1Н) 9,78 (б, 1=12,88 Гц, 1 Н) 13,08 (Ьг. 8., 1Н); (М+Н)+ 320,9.

Промежуточный продукт 2. 2-(2,6-Диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

- 16 019347

A. Метиловый эфир 2-(2,6-диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

К раствору 10,0 г (60,2 ммоль) метил-3,4-диаминобензоата, 10,5320 г (60,2 ммоль) 2,6дихлорбензальдегида и 100 мл ДМСО в течение 5 мин порциями добавляли 1,9642 г (9,64 ммоль) ГеС1₃. Темно-коричневый раствор перемешивали на открытом воздухе при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, затем промывали водой, рассолом и сушили над Иа₂8О₄. Большую часть растворителя удаляли в вакууме до осаждения твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 2,15 (8, 6 Н) 3,93 (8, 3 Н) 7,26 (й, 1=7,45 Гц, 2 Н) 7,37 - 7,42 (т, 1 Н) 7,65 (й, 1=8,34 Гц, 0,5 Н) 7,80 - 7,83 (т, 0,5 Н) 7,87 - 7,95 (т, 1Н) 8,16 (й, 1=1,14 Гц, 0,4 Н) 8,33 (8, 0,5 Н) 13,00 (й, 1=15,28 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 281,1 М (+1), Ц (время удерживания) = 1,30, методика 10.

B. 2-(2,6-Диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

К желтовато-коричневой суспензии 7,23 г (25,8 ммоль) метилового эфира 2-(2,6-диметилфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 50 мл МеОН добавляли 80 мл раствора КаОН (1 н.). Смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Красновато-коричневый раствор сушили, к остатку добавляли 50 мл воды и значение рН доводили до 4. Твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества с выходом, близким к количественному. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 2,03 (8, 6 Н) 7,14 (й, 1=7,58 Гц, 2 Н) 7,27 (ΐ, 1=7,64 Гц, 1 Н) 7,50 (й, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,67 (й, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,78 (йй, 1=15,09, 8,40 Гц, 1 Н) 8,03 (8, 0,5 Н) 8,20 (8, 0,5 Н) 12,64 (Ьт. 8., 1 Н) 12,85 (й, 1=16,29 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 267,1 М (+1), Ц = 0,87, методика 10.

Примеры

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 50 до 100 мм рт. ст. Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например с помощью микроанализа, измерения температуры плавления (Т. пл.), и спектроскопических методик, например МС, ИК (инфракрасная спектроскопия) и ЯМР. Использованы аббревиатуры, обычно применяющиеся в данной области техники.

Пример 1-1. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

A. К'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразид 4-хлорбензойной кислоты.

К желтому раствору 1,00 г (3,26 ммоль) 2-(2,6-диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, 0,5554 г (3,26 ммоль) гидразида 4-хлорбензойной кислоты и 18 мл ДМФ добавляли 0,7501 г (3,91 ммоль) ЕИС1 и 0,5280 г (3,91 ммоль) ГОБТ (1-гидроксибензотриазол). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Добавляли 20 мл воды и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 7,59 - 7,72 (т, 5 Н) 7,81 -7,89 (т, 1,5 Н) 7,93 - 7,99 (т, 2,5 Н) 8,17 (8, 0,5 Н) 8,34 (8, 0,5 Н) 10,51 - 10,66 (т, 2Н) 13,23 (й, 1=28,67 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 460,9 М (+1), Ц = 1,18 (широкий), методика 10.

B. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

В сосуд для микроволнового аппарата объемом 20 мл добавляли 0,500 г (1,09 ммоль) Ν'-[2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 13 мл ТГФ и 0,5187 г (2,18 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 20 мин. Неочищенный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (АЦН (ацетонитрил)/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 7,62 - 7,67 (т, 1Н) 7,68 - 7,74 (т, 4,5 Н) 7,78 - 7,81 (т, 0,6 Н) 7,94 (й, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 8,02 - 8,10 (т, 1 Н) 8,17 - 8,22 (т, 2 Н) 8,33 (й, 1=1,01 Гц, 0,4 Н) 8,49 - 8,52 (т, 0,6 Н) 13,36 (й, 1=10,36 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 442,9 М (+1), Ц = 1,49, методика 10.

Пример 1-2. 6-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

- 17 019347

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1, используя гидразид триметилуксусной кислоты. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 1,46 (8, 9 Н) 7,62-7,67 (т, 1 Н) 7,69-7,73 (т, 2 Н) 7,77 (б, 1=8,59 Гц, 0,5 Н) 7,90 (8, 1 Н) 7,95 (бб, 1=8,46, 1,39 Гц, 0,5 Н) 8,18 (8, 0,5 Н) 8,34 (8, 0,5 Н) 13,28 (б, 1=6,57 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 387,1 М (+1), 1_к = 1,36, методика 10.

Пример 1-3. 6-(5-Циклогексил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 1,18-1,28 (т, 1 Н) 1,31-1,41 (т, 2 Н) 1,51-1,64 (т, 3 Н) 1,68-1,75 (т, 2 Н) 2,00-2,07 (т, 2 Н) 2,953,03 (т, 1 Н) 7,56-7,61 (т, 1 Н) 7,62-7,66 (т, 2 Н) 7,71 (Ьг. 8., 1 Н) 7,84 (Ьг. 8., 1 Н) 8,16 (б, 1=56,46 Гц, 1 Н) 13,24 (§, 1 Н). МС (т/ζ) 413,1М (+1), 1_К =1,50, методика 10.

Пример 1-4. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-м-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол.

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ, от 0,5:9,5 до 1:9) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 2,46 (8, 3 Н) 7,46-7,50 (т, 1 Н) 7,54 (1, 1=7,64 Гц, 1 Н) 7,64-7,69 (т, 1 Н) 7,70-7,75 (т, 2 Н) 7,82 (Ьг.8., 0,5 Н) 7,97-8,04 (т, 2 Н) 8,07 (Ьг. 8., 1Н) 8,35 (Ьг. 8., 0,3 Н) 8,52 (Ьг. 8., 0,5 Н) 13,36 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 421,1 М (+1), 1_к = 1,47, методика 10.

Пример 1-5. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(3-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,73-7,79 (т, 1 Н) 0,86-7,92 (т, 1 Н) 7,93-7,98 (т, 2,8 Н) 8,05 (Ьг. 8., 0,5 Н) 8,17 (Ьг. 8., 0,3 Н) 8,23 - 8,30 (т, 2 Н) 8,32 (б, 1=6,32 Гц, 1Н) 8,60 (Ьг. 8., 0,4 Н) 8,78 (Ьг. 8., 0,5 Н) 13,60 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 425,0 М (+1), 1_к = 1,46, методика 10.

Пример 1-6. 6-(5-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

A. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонитрил.

В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл добавляли 0,500 г (2,86 ммоль) 2,6-дихлорбензальдегида, 0,3804 г (2,86 ммоль) 3,4-диаминобензонитрила и 6 мл ДМСО. К коричневому раствору добавляли 0,1995 г (1,23 ммоль) РеС1₃. Смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс и промывали водой и рассолом. Смесь сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 7,62 - 7,72 (т, 4 Н) 7,79 (Ьг. 8., 1 Н) 8,27 (Ьг. 8., 1 Н) 13,48 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 288,1 М (+1), 1_К = 1,18, методика 10.

B. 2-(2,6-Дихлорфенил)-Л-гидрокси-3Н-бензимидазол-5-карбоксамидин.

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,100 г (0,347 ммоль) 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбонитрила, 2 мл Е1ОН, 0,0482 г (0,694 ммоль) гидроксиламингидрохлорида и 0,048 мл (0,694 ммоль) Е13№ Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при 80°С в те

- 18 019347 чение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 321,1 М (+1), 1_к = 0,93, методика 10.

С. 6-(5-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,111 г (0,347 ммоль) 2-(2,6-дихлорфенил)-№ гидрокси-3Н-бензимидазол-5-карбоксамидина, 2,5 мл триметилуксусного ангидрида (растворитель). Смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, 1н. раствором КОН и рассолом. Смесь сушили над Мд8О₄ и летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенные остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 1:9 до 5:5) и получали искомое соединение. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 1,48 (8, 9Н) 7,62-7,67 (т, 1Н) 7,68-7,76 (т, 2,5 Н) 7,84-7,98 (т, 1,5 Н) 8,18 (Ьг. 8., 0,5 Н) 8,32 (Ьг. 8., 0,5 Н) 13,20 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 387,1 М (+1), Ц = 1,55, методика 10.

Пример 1-7. 6-(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 1,14 - 1,23 (т, 4 Н) 2,30-2,37 (т, 1 Н) 7,63-7,68 (т, 1 Н) 7,69-7,77 (т, 2,5 Н) 7,85-7,94 (т, 1,4 Н) 8,13 (8, 0,4 Н) 8,29 (₈, 0,5 Н) 13,30 (₈, 1 Н). МС (т/ζ) 371,0 М (+1), Ц = 1,24, методика 10.

Пример 1-8. 6-(5-Бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гептан, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 4,40 (8, 2 Н) 7,30-7,34 (т, 1 Н) 7,38-7,46 (т, 4 Н) 7,64-7,69 (т, 1 Н) 7,70-7,74 (т, 2Н) 7,77 (й, >8,46 Гц, 0,5 Н) 7,85-7,93 (т, 1,5 Н) 8,13 (8, 0,5 Н) 8,28 (8, 0,4 Н) 13,32 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 421,1 М (+1), Ц = 1,38, методика 10.

Пример 1-9. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол.

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гептан, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 3,94 (δ, 3 Н) 7,25 (й, >8,84 Гц, 2 Н) 7,69-7,74 (т, 1 Н) 7,76-7,80 (т, 2 Н) 7,86 (й, >8,46 Гц, 0,5 Н) 7,99 (й, >7,07 Гц, 0,4 Н) 8,06 - 8,15 (т, 1Н) 8,18 (й, >8,72 Гц, 2Н) 8,37 (Ьг. 8., 0,4 Н) 8,54 (Ьг. 8., 0,5 Н) 13,40 (Ьг. 8., 1 Н). МС (т/ζ) 437,1 М (+1), = 1,45, методика 10.

Пример 1-10. 6-[5-(4-Бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гептан, от 1:9 до 7,5:2,5) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 7,68-7,74 (т, 1 Н) 7,76-7,80 (т, 2 Н) 7,86 (й, 1=8,21 Гц, 0,5 Н) 7,93 (й, >8,59 Гц, 2 Н) 8,00 (й, >6,82 Гц, 0,4 Н) 8,08-8,16 (т, 1 Н) 8,19 (й, >8,46 Гц, 2 Н) 8,40 (Ьг. 8., 0,4 Н) 8,57 (Ьг. 8., 0,5 Н) 13,42 (Ьг. 8., 1 Н). МС (т/ζ) 486,9 М (+1), Ц = 1,57, методика 10.

Пример 1-11. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-п-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол

- 19 019347

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 1,57 (в, 3 Н) 6,61 (ά, 1=7,96 Гц, 2 Н) 6,77 - 6,83 (т, 1Н) 6,84-6,88 (т, 2 Н) 6,94 (ά, 1=8,34 Гц, 0,5 Н) 7,08 (ά, 1=8,46 Гц, 0,4 Н) 7,16-7,25 (т, 3 Н) 7,46 (в, 0,4 Н) 7,64 (в, 0,5 Н) 12,49 (ά, 1=7,33 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 421,1 М (+1), ΐ_κ = 1,52, методика 10.

Пример 1-12. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άδ) δ част./млн 7,41-7,47 (т, 2 Н) 7,57-7,62 (т, 1 Н) 7,63 - 7,67 (т, 2 Н) 7,74 (ά, 1=8,46 Гц, 0,6 Н) 7,88 (ά, 1=8,59 Гц, 0,5 Н) 7,96-8,04 (т, 1Н) 8,16-8,22 (т, 2Н) 8,27 (ά, 1=0,88 Гц, 0,4 Н) 8,45 (в, 0,6 Н) 13,30 (ά, 1=11,24 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 424,9 М (+1), ΐ_κ = 1,47, методика 10.

Пример 1-13. 6-(5-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ част./млн 1,01 (ΐ, 1=7,39 Гц, 3 Н) 1,44 - 1,53 (т, 2 Н) 1,80-1,88 (т, 2 Н) 3,02 (ΐ, 1=7,45 Гц, 2 Н) 7,69-7,74 (т, 1Н) 7,75-7,79 (т, 2 Н) 7,83 (ά, 1=8,46 Гц, 0,6 Н) 7,93-8,02 (т, 1,4 Н) 8,21 (в, 0,4 Н) 8,35 (в, 0,5 Н) 13,38 (в, 1Н). МС (т/ζ) 387,3 М (+1), ΐ_κ = 1,43, методика 10.

Пример 1-14. 6-(5-Циклопентил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАе/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ част./млн 1,66-1,84 (т, 4 Н) 1,91-2,01 (т, 2 Н) 2,09-2,18 (т, 2 Н) 3,43-3,51 (т, 1 Н) 7,65-7,69 (т, 1 Н) 7,717,79 (т, 2,5 Н) 7,88-7,97 (т, 1,5 Н) 8,17 (в, 0,4 Н) 8,31 (в, 0,6 Н) 13,32 (Ьг. в., 1Н). МС (т/ζ) 399,1 М (+1), ΐ_κ = 1,43, методика 10.

Пример 1-15. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Нбензимидазол

А. №-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразид 5-метилникотиновой кислоты.

К желтому раствору 0,200 г (0,623 ммоль) гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты (промежуточный продукт 1), 0,0854 г (0,623 ммоль) 5-метилникотиновой кислоты и 5 мл ДМФ добавляли 0,1453 г (0,747 ммоль) ЕЭС! и 0,1010 г (0,747 ммоль) ГОБТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли 5 мл воды, ЕЮАс и твердое вещество отфильтровывали и получали 0,1680 г искомого соединения. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 440,0 М (+1), ΐ_κ = 1,00, методика 10.

- 20 019347

В. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол.

Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 2,58 (8, 3Н) 7,76-7,81 (т, 1 Н) 7,83-7,87 (т, 2 Н) 7,94 (й, 1=8,46 Гц, 0,6 Н) 8,08 (й, 1=8,46 Гц, 0,4 Н) 8,18-8,26 (т, 1Н) 8,48-8,55 (т, 1,4 Н) 8,68 (8, 0,6 Н) 8,81 (8, 1 Н) 9,29 (8, 1 Н) 13,50 (й, 1=11,37 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 422,1 М (+1), = 1,31, методика 10.

Пример 1-16. 2-(2,6-Диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол.

В сосуд для микроволнового аппарата объемом 5 мл добавляли 0,2225 г (0,537 ммоль) Ν'-[2-(2,6диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразида 4-метоксибензойной кислоты, 4 мл ТГФ и 0,2558 г (1,07 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 15 мин. Неочищенный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 2,28 (8, 6 Н) 4,02 (8, 3 Н) 7,35 (йй, 1=15,73, 8,27 Гц, 4 Н) 7,50 (ΐ, 1=7,64 Гц, 1Н) 7,87 (й, 1=8,34 Гц, 0,5 Н) 8,04 (й, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 8,15 (йй, 1=12,19, 8,65 Гц, 1Н) 8,24 - 8,29 (т, 2 Н) 8,38 (8, 0,4 Н) 8,60 (8, 0,5 Н) 13,15 (й, 1=14,27 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 397,2 М (+1), 1_К = 1,48, методика 10.

Пример 1-17. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Нбензимидазол.

A. №-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразид 2-метоксиизоникотиновой кислоты (4Ь).

Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 115. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 456,0 М (+1), = 1,06, методика 10.

B. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол (3Ь).

Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с кислой подвижной фазой (АЦН/Н₂О, от 3:7 до 10:0) (0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде) и получали искомое соединение. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 4,15 (8, 3 Н) 7,73 (8, 1Н) 7,82 - 7,92 (т, 4 Н) 8,06 (й, 1=8,46 Гц, 1 Н) 8,29 (йй, 1=8,53, 1,58 Гц, 1 Н) 8,63 (й, 1=5,31 Гц, 1 Н) 8,68 (8, 1 Н). МС (т/ζ) 438,0 М (+1), Ц = 1,39, методика 10.

Пример 1-18. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Нбензимидазол.

A. №-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразид 2-метоксиникотиновой кислоты (4с).

Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 115. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 456,0 М (+1), = 1,05, методика 10.

B. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол (3с).

Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с кислой подвижной фазой (АЦН/Н₂О, от 3:7 до 10:0) (0,1% ТФК в воде) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 1Н 4,20 (8, 3Н) 7,40 (йй, 1=7,52, 4,99 Гц, 1 Н) 7,77-7,82 (т, 1Н) 7,86 (й, 1=2,02 Гц, 1

- 21 019347

Н) 7,85 (8, 1 Н) 8,01 (б, 1=8,46 Гц, 1 Н) 8,17 (бб, 1=8,53, 1,58 Гц, 1 Н) 8,51 (8, 1 Н) 8,61 (ббб, 1=8,94, 7,11,

1,89 Гц, 2 Н). МС (т/ζ) 438,0 М (+1), Ц = 1,32, методика 10.

Пример 1-19. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Нбензимидазол.

б-Трифторметилникотиноилхлорид (119 мкл, 0,817 ммоль) добавляли к раствору гидразида 2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ЭДИПА (этилдиизопропиламин) (149 мкл, 0,85б ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органическую фазу сушили над №г8О₄ и концентрировали. Концентрат переносили в ДМФ (3 мл) и смесь помещали в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный реагентом Бургесса (555 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 % АЦН/ДХМ) и полученное в виде пленки бесцветное вещество растирали со смесью МеОН/ДХМ и получали искомое соединение (214 мг): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б) δ част./млн 7,б4-7,б8 (т, 1 Н) 7,71 (8, 1 Н) 7,73 (б, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,83 (таутомер, б, 1=8,4б Гц, 1 Н) 7,97 (таутомер, б, 1=8,59 Гц, 1 Н) 8,12 (бб, 1=14,15, 8,72 Гц, 1 Н) 8,21 (б, 1=8,34 Гц, 1 Н) 8,41 (таутомер, 8, 1 Н) 8,б0 (таутомер, 8, 1 Н) 8,85 (б, 1=8,34 Гц, 1 Н) 9,54 (8, 1 Н) 13,41 (б, 1=14,15 Гц, 1 Н); ЖХ/МС Ц= 1,53 мин, МС (т/ζ) 47б,7.

Пример 1-20. 4-{5-[2-(2,б-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}бензонитрил.

С1

4-Цианобензойную кислоту (120 мг, 0,817 ммоль), гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол5-карбоновой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль), НАТи (445 мг, 1,17 ммоль), ЭДИПА (204 мкл, 1,17 ммоль) и ДМФ (5 мл) объединяли и перемешивали в течение 25 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат переносили в ДМФ (3 мл) и добавляли реагент Бургесса (555 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органическую фазу сушили над Ν;·ι₂8Ο₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-40 % АЦН/ДХМ) и получали белое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в воде и перемешивали в течение б ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали с помощью Е!₂О. Твердое вещество сушили в вакууме при 40° С в течение 2 дней и получали искомое соединение (138 мг) в виде белого твердого вещества: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б) δ част./млн 7,б3-7,б8 (т, 1 Н) 7,70-7,74 (т, 2 Н) 7,79 - 7,85 (таутомер, т, 1 Н) 7,96 (таутомер, б, 1=8,59 Гц, 1 Н) 8,06 - 8,15 (т, 3 Н) 8,35 -8,40 (т + таутомер, 2 Н) 8,52-8,60 (т, 1 Н) 13,39 (б, 1=12,76 Гц, 1 Н); ЖХ/МС 1_к = 1,35 мин, МС (т/ζ) 432,0.

Пример 1-21. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)1Н-бензимидазол.

А. Метиловый эфир 2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

3,65 г Метил-3,4-диаминобензоата и 3,3 г 2,6-диметил-4-гидроксибензальдегила в 25 мл ДМСО перемешивали при комнатной температуре. Пипеткой добавляли раствор 170 мг РеС1₃ в 5 мл ДМСО и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь

- 22 019347 разбавляли водой и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием. Отфильтрованный осадок промывали водой и гептаном и сушили воздухом в воронке для отсасывания и получали искомое соединение. ЖХ/МС = 1,01 мин. (М+Н)+ = 297,01, методика 10.

B. Метиловый эфир 2-(2,6-диметил-4-трифторметансульфонилоксифенил)-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты.

2,9 г Метилового эфира 2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл безводного ДМФ перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь обрабатывали с помощью 1,9 мл диизопропилэтиламина и 3,8 г РКОТГ₂ и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием. Отфильтрованный осадок промывали водой и сушили воздухом в воронке для отсасывания и получали искомое соединение. ЖХ/МС = 1,50 мин. МС (т/ζ) = 429,0, методика 10.

C. Метиловый эфир 2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

К раствору 2,4 г метилового эфира 2-(2,6-диметил-4-трифторметансульфонилоксифенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 6 мл толуола при перемешивании добавляли 4 мл морфолина, 280 мг Рб₂(бЬа)₃, 400 мг Р(бифенил)!-Ви₂ и 2,0 г К₃РО₄. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 80 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и гептаном. Полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием, промывали водой и сушили и получали искомое соединение. ЖХ/МС = 1,14 мин, т/ζ = 366,2, методика 10.

Ό. 2-(2,6-Диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

К раствору 1,83 г неочищенного метилового эфира 2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ при перемешивании добавляли 20 мл воды и 400 мг Ь1ОН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью 100 мл и нейтрализовывали 6н. раствором НС1. Полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и сушили и получали искомое соединение. ЖХ/МС = 0,75 мин. т/ζ = 352,1, методика 10.

Е. №-[2-(2,6-Диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразид 4-хлорбензойной кислоты.

К раствору неочищенной 2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ при перемешивании добавляли 900 мг гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 1,1 г ЕЭС и 700 мг ГОБТ. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и очищали с помощью хроматографии (ДХМ:МеОН = 20:1) и получали искомое соединение. ЖХ/МС = 1,19 мин, т/ζ = 504,1, методика 10.

Р. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1Н-бензимидазол.

252 мг №-[2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразида 4хлорбензойной кислоты помещали в пробирку для микроволнового аппарата и растворяли в 4 мл ТГФ. Добавляли 300 мг (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмонийгидроксида (реагент Бургесса), пробирку герметично закрывали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли водой и гептаном. Осадившиеся вещества собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии (гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2) и получали искомое соединение. ЖХ/МС =1,44 мин, т/ζ = 486,1, методика 10. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,29 (Ьг. 8., 6 Н) 3,36 (Ьг. 8., 5Н) 3,99 (Ьг. 8., 4Н) 6,95 (Ьг. 8., 2Н) 7,81 (8, 2Н) 7,95 (Ьг. 8., 1Н) 8,25 (Ьг. 8., 1Н) 8,32 (Ьг. 8., 2 Н) 8,56 (Ьг. 8., 1Н).

Пример 1-22. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол

A. Метиловый эфир 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А получения промежуточного продукта 2. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,88 (8, 3 Н) 7,76 (Ьг. 8., 1 Н) 7,92 (б, 1=6,32 Гц, 1 Н) 8,32 (Ьг. 8., 1 Н) 8,90 (8, 2 Н) 13,44 (8, 1 Н). МС (т/ζ) 322,0 М (+1), = 1,08, методика 10.

B. 2-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В получения промежуточного продукта 2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,73 (Ьг. 8., 1 Н) 7,91 (б, 1=6,95 Гц, 1 Н)

- 23 019347

8,29 (Ьг. к., 1Н) 8,90 (к, 2 Н) 12,87 (Ьг. к., 1Н) 13,41 (Ьг. к., 1Н). МС (т/ζ) 308,0 М (+1), ί_κ = 0,77, методика 10.

С. №-[2-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-3Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразид 4-хлорбензойной кислоты.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-1. Неочищенное соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 461,9 М (+1), Ц = 1,10 (широкий), методика 10.

Ό. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (АЦН/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,69-7,76 (т, 2Н) 7,91 (б, 6=6,82 Гц, 1Н) 8,09 (б, 6=8,21 Гц, 1 Н) 8,17-8,23 (т, 2 Н) 8,49 (Ьг. к., 1Н) 8,92 (к, 2Н) 13,50 (Ьг. к., 1Н). МС (т/ζ) 443,9 М (+1), ί_κ = 1,42, методика 10.

Пример 1-23. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1Н-бензимидазол

Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-16. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 2,12 (к, 6 Н) 7,22 (б, 6=7,58 Гц, 2 Н) 7,35 (1, 6=7,58 Гц, 1 Н) 7,68-7,75 (т, 2,5 Н) 7,89 (б, 6=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,98 -8,05 (т, 1 Н) 8,19 (1, 6=7,71 Гц, 2 Н) 8,25 (к, 0,5 Н) 8,47 (к, 0,5 Н) 13,01 (б, 6=16,04 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 401,1 М (+1), ί_κ = 1,44, методика 10.

Пример 1-24. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-1Н-бензимидазол

A. ((1К,28)-2-Гидрокси-1,2-дифенилэтил)-амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты.

В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл добавляли 0,200 г (0,651 ммоль) промежуточного продукта 1, 0,0825 г (0,716 ммоль) 2-аминоциклогексанола, 5 мл ДМФ, 0,1815 мл (1,30 ммоль) Εΐ₃Ν и 0,4952 г (1,3 ммоль) НАТИ. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали водой, рассолом и сушили над Να₂8Ο₄. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-24. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 502,1 М (+1), Ц = 1,34, методика 10.

B. ((К)-2-Оксо-1,2-дифенилэтил)-амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-24. Неочищенное соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 500,1 М (+1), Ц = 1,46, методика 10.

C. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-1Н-бензимидазол. Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера.

1-24 за исключением того, что коричневый раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,42-7,56 (т, 6,5 Н) 7,64-7,80 (т, 8 Н) 7,91 (б, 6=8,59 Гц, 0,6 Н) 8,04-8,12 (т, 1 Н) 8,29 (б, 6=0,88 Гц, 0,5 Н) 8,46 (б, 6=0,76 Гц, 0,5 Н) 13,27 (к, 1Н). МС (т/ζ) 482,1 М (+1), Ц = 1,79, методика 10.

Пример 1-25. 6-[5-(4-Хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол

С)

Ме

А. 2-Бром-1 -(4-хлорфенил)-пропан-1 -он.

Раствор п-хлорпропиофенона (2,0 г, 11,9 ммоль) в дихлорметане (35 мл) при перемешивании обрабатывали одной каплей 48% раствора НВг и одной каплей брома. После обесцвечивания раствора по каплям добавляли бром (608 мкл, 1,90 г, 11,9 ммоль). После полного обесцвечивания раствора его перемешивали в течение 15 мин, затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение.

- 24 019347

B. Ы,М-Диформил-2-амино-1 -(4-хлорфенил)пропиофенон.

Раствор 2-бром-1-(4-хлорфенил)пропан-1-она, полученного на стадии А, и диформиламида натрия (1,24 г, 13,0 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор выливали в этилацетат и экстрагировали один раз водой и пять раз рассолом. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 20-50% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.

C. 1-(4-Хлорфенил)-2-аминопропиофенонгидрохлорид.

Раствор Х,Х-диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)-пропиофенона (2,36 г, 9,85 ммоль) в 40 мл смеси 19:1 этанол/концентрированная НС1 перемешивали при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение.

Ό. [2-(4-Хлорфенил)-1-метил-2-оксоэтил]амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Смесь 1-(4-хлорфенил)-2-аминопропиофенонгидрохлорида (365 мг, 1,66 ммоль), 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонилхлоридгидрохлорида (600 мг, 1,66 ммоль) (пример 1-27, стадия Е) и триэтиламина (924 мкл, 671 мг, 6,63 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 50-90% гептан/этилацетат и получали искомое соединение. МС: т/ζ 473,9 (М+1); Н-ЯМР (ацетон-б₆): δ част./млн 8,57 (т, широкий, 1Н), 8,37 (т, 3Н), 8,11 (т, широкий, 1Н), 7,83 (т, 5Н), 5,92 (квинтет, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,75 (б, 1 = 7,0 Гц, 3Н).

Е. 6-[5-(4-Хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

Смесь [2-(4-хлорфенил)-1-метил-2-оксоэтил]амида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты (480 мг, 1,02 ммоль) и реагента Бургесса (848 мг, 4,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 30 мин. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся масло растирали с ацетонитрилом и получали искомое соединение. ¹Н -ЯМР (ДМСО-б₆): δ част./млн 8,40 (8, широкий, 0,5Н), 8,22 (8, широкий, 0,5Н), 8,0 (т, 1Н), 7,72 (т, 8Н), 2,47 (8, 3Н). МС: т/ζ 455,9 (М+1); МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) (М+Н): теоретическое значение: 454,0281, измеренное: 454,0279.

Пример 1-26. 6-[5-(4-Хлорфенил)-оксазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

A. Х,Х-Диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)ацетофенон.

Смесь 2-бром-1-(4-хлорфенил)ацетофенона (500 мг, 2,14 ммоль) и диформиламида натрия (244 мг, 2,57 ммоль) в ДМФ (5 мл ) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат, экстрагировали один раз водой и пять раз рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 20-60% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.

B. 1-Амино-2-(4-хлорфенил)ацетофенонгидрохлорид.

Раствор Х,Х-диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)ацетофенона (490 мг, 2,14 ммоль) в 20 мл смеси 19:1 этанол/концентрированная НС1 перемешивали при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение.

C. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3,4-диаминобензойной кислоты (3,32 г, 20 ммоль) и 2,6дихлорбензальдегида (3,5 г, 20 ммоль) в ДМФ (20 мл) и воде (2 мл) добавляли оксон (2,46 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем добавляли ЕЮАс. Смесь промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.

Ό. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

К раствору метилового эфира 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (5,8 г) в 40 мл смеси МеОН/ТГФ (1:1) добавляли 1н. раствор ΝαΟΗ (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем добавляли 1н. раствор НС1 до установления рН 3. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение.

Е. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонилхлоридгидрохлорид. Смесь 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (5 г) в тионилхлориде (10 мл), содержащую каталитическое количество ДМФ, перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли метиленхлорид и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали метиленхлоридом и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.

Е. [2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кисло ты.

- 25 019347

Смесь 1-амино-2-(4-хлорфенил)-ацетофенонгидрохлорида (320 мг, 1,55 ммоль), 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбонилхлоридгидрохлорида (562 мг, 1,55 ммоль) и триэтиламина (866 мл, 629 мг, 6,21 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 50-90% гептан/этилацетат и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: т/ζ 460,0 (М+1). ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ част./млн 13,21 (8, 0,45Н), 13,15 (8, 0,55Н), 8,93 (т, 1Н), 8,32 (8, 0,55Н), 8,14 (8, 0,45Н), 8,08 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 7,82 (т, 2Н), 7,66 (т, 5Н), 4,79 (б, 1 = 5,4 Гц, 2Н).

О. 6-[5-(4-Хлорфенил)-оксазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол.

Смесь [2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (310 мг, 0,68 ммоль) и реагента Бургесса (644 мг, 2,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 30 мин. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 40-75% гептан/этилацетат, затем повторно очищали с помощью хроматографии с использованием смеси дихлорметан/ацетон (градиентный режим 0-20%) и получали искомое соединение. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ част./млн 8,69 (т, широкий, 1Н), 8,34 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1 = 8,2, Гц 2Н), 8,04 (8, широкий, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,84 (т, 3Н), 7,75 (б, 1 = 8,6 Гц, 2Н). МС: т/ζ 441,9 (М+1); МСВР (М+Н): теоретическое значение: 440,0124, измеренное: 440,0126.

Пример 1-27. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)1Н-бензимидазол.

С1

С1

A. №-(4-Амино-3-нитробензоил)-гидразид 4-хлорбензойной кислоты. К гидразиду 4-хлорбензойной кислоты (5,0 г, 29 ммоль) и 4-амино-3-нитробензойной кислоте (5,3 г, 29 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли ГОБТ (3,9 г, 29 ммоль) и ЕОС1 (5,5 г, 29 ммоль), затем триэтиламин (12,1 мл, 87 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ част./млн 7,08 (б, 1=8,97 Гц, 1 Н) 7,61 (т, 2 Н) 7,82-7,97 (т, 5 Н) 8,66 (б,1=2,15 Гц, 1 Н) 10,52 (8, 1Н) 10,57 (8, 1Н; (М+Н)⁺ = 335,0.

B. 2,6-Дихлор-4-морфолин-4-илбензальдегид.

К раствору 4-(3,5-дихлорфенил)морфолина (Ί еГгаИебгоп (2001), 57(36), 7657-7664, 1,60 г, 6,93 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере Ν₂ при -78°С по каплям добавляли втор-Βι,ιΡι (1,4М раствор в циклогексане, 5,44 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. К холодному раствору медленно добавляли ДМФ (2,68 мл, 34,7 ммоль). После израсходования исходных веществ по данным ТСХ (тонкослойная хроматография) реакционную смесь нагревали до 0°С. Реакцию останавливали путем добавления Н₂О (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (150 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и растворитель выпаривали. Полученное твердое вещество растирали с Е1₂О и получали искомое соединение. Фильтрат выпаривали и получали еще одну порцию искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-б₃) δ част./млн 3,46 - 3,54 (т, 4Н) 3,85-3,93 (т, 4Н) 7,06 (8, 2 Н) 10,44(8, 1Н); МС (т/ζ) 260,0 (М+1).

C. 4-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламин.

В сосуд для микроволнового аппарата объемом 20 мл добавляли 1,00 г (2,99 ммоль) №(4-амино-3нитробензоил)гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 12 мл ТГФ и 1,9934 г (8,36 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 30 мин. К оранжево-желтой суспензии добавляли 5 мл МеОН и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и сушили и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,31 (б, 1=8,97 Гц, 1 Н) 7,80 (б, 1=8,59 Гц, 2 Н) 8,12-8,19 (т, 2,7 Н) 8,25 (б, 1=8,59 Гц, 2 Н) 8,77 (б, 1=2,02 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 317,0 М (+1), ΐ_Κ = 1,33, методика 10.

О. 4- [5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] бензол-1,2-диамин.

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,4137 г (1,31 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламина, 4 мл смеси ТГФ/ЕЮН (1:1). Смесь 3 раза вакуумировали, затем добавляли 0,1655 г РЮ₂ (40 мас.%) в виде суспензии в 2 мл смеси ТГФ/ЕЮН (1:1). Смесь 3 раза продували с помощью Н₂ и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли 10 мл ДХМ и целит и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и отфильтрованный осадок промывали с помощью 20 мл ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соедине- 26 019347 ние. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 4,85 (Ьг. в., 1,7 Н) 5,31 (Ьг. в., 1,7 Н) 6,62 (ά, 1=8,08 Гц, 1 Н) 7,19 (άά, 1=8,08, 1,89 Гц, 1 Н) 7,26 (ά, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,66-7,70 (т, 2 Н) 8,02-8,06 (т, 2 Н). МС (т/ζ) 287,2 М (+1), ΐ_κ = 1,18, методика 10.

Е. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1Н-бензимидазол.

В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли 0,2250 г (0,785 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамина, 0,2041 г (0,785 ммоль) 2,6-дихлор-4-морфолин-4-илбензальдегида и 5 мл ДМСО. К этому темно-коричневому раствору добавляли 0,0190 г (0,118 ммоль) ЕеС1₃. Смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Να₂3Ο.₁. Летучие вещества удаляли в вакууме и концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (АЦН/ДХМ, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,30 (ά, 1=5,05 Гц, 4 Н) 3,71-3,77 (т, 4 Н) 7,17 (в, 2 Н) 7,70-7,75 (т, 2 Н) 7,90 (ά, 1=8,72 Гц, 1Н) 7,99-8,07 (т, 1Н) 8,19 (ά, 1=8,21 Гц, 2 Н) 8,27 (Ьг. в., 1Н) 8,47 (в, 1Н) 13,17 (ά, 1=8,97 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 528,0 М (+1), ΐ_κ = 1,41, методика 10.

Пример 1-28. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-пиридин-4иламин.

4-Аминопиридин (30 мг, 0,312 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (56 мг, 0,312 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) объединяли и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (77 мг, 0,240 ммоль) и смесь разбавляли с помощью ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли ЕЭС! (92 мг, 0,480 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-50% АЦН/Н₂О + 5 мМ Ν^Ο^ и получали искомое соединение: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 7,63-7,68 (т, 1Н) 7,71 (в, 1Н) 7,73 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н) 7,76-7,97 (т, 4Н) 8,05-8,27 (т, 1Н) 8,58 (ά, 1=6,44 Гц, 2 Н) 13,34 (Ьг. в., 1Н); МС (т/ζ) 423,0 (М+1).

Пример 1-29. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}пиридин-3иламин.

3-Аминопиридин (30 мг, 0,312 ммоль) и диимидазол-1-иметантион (56 мг, 0,312 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) объединяли и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (77 мг, 0,240 ммоль) и смесь разбавляли с помощью ДМФ (1,5 мл).

Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли ЕЭС1 (92 мг, 0,480 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-65% АЦН/Н₂О + 5 мМ Ν^Ο^ и получали искомое соединение: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ част./млн 7,44 (άά, 1=8,34, 4,80 Гц, 1 Н) 7,63 - 7,67 (т, 1Н)

7,70 (в, 1Н) 7,72 (ά, 1=1,77 Гц, 1 Н) 7,87 (Ьг. в., 2 Н) 8,13 (άάά, 1=8,40, 2,59, 1,39 Гц, 2Н) 8,25 (άά, 1=4,80, 1,26 Гц, 1 Н) 8,80 (ά, 1=2,53 Гц, 1 Н) 10,98 (в, 1Н) 13,30 (Ьг. в., 1 Н); МС (т/ζ) 423,1 (М+1).

Пример 1-30. Адамантан-1-ил-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}амин.

Гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) и 1изотиоцианатоадамантан (78 мг, 0,403 ммоль) в ДМФ (2 мл) объединяли и нагревали при 70°С в течение

ч. Добавляли ЕЭС! (119 мг, 0,620 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционной

- 27 019347 смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой (10 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (35-65%

АЦН/Н₂О + 5 мМ Ν^Θ^ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,74-1,82 (т, 6 Н) 2,12 (8, 6 Н) 2,15 (Ьг. 8., 3Н) 7,55-7,63 (т, 3Н) 7,76 (Ьг. 8., 1 Н) 7,93 (Ьг. 8., 1Н) 8,18 (Ьг. 8., 1Н); МС (т/ζ) 480,1 (М+1).

Пример 1-31. Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}амин.

Диимидазол-1-илметантион (72 мг, 0,403 ммоль) добавляли к раствору бицикло[2.2.1]гепт-2иламина (48 мкл, 0,403 ммоль) в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) и ДМФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЭС4 (119 мг, 0,620 ммоль) и смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой (15 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в кипящем АЦН. Суспензии давали охладиться до комнатной температуры и затем ее охлаждали до 4°С. Белое твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в 1н. растворе №1ОН (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 1н. раствором №1ОН. водой и Е1₂О. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,17-1,35 (т, 3Н) 1,42-1,49 (т, 1Н) 1,50-1,64 (т, 3Н) 1,87 (ййй, 1=12,98, 8,05, 2,08 Гц, 1 Н) 2,33 (Ьг. 8., 1 Н) 2,40 (й, 1=4,04 Гц, 1 Н) 3,54 (йй, 1=7,77, 2,84 Гц, 1 Н) 7,55-7,63 (т, 3 Н) 7,77 (й, 1=8,34 Гц, 1 Н) 7,92 (йй, 1=8,53, 1,20 Гц, 1 Н) 8,17 (8, 1 Н); МС (т/ζ) 439,9 (М+1).

Пример 1-32. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол.

% Раствор фосгена в толуоле (163 мкл, 0,310 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к раствору морфолина (27 мкл, 0,310 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ЭДИПА (108 мкл, 0,620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин, затем добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты (50 мг, 0,155 ммоль) и ДМФ (1 мл). Льду в охлаждающей бане давали растаять и таким образом реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь переносили в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный реагентом Бургесса (110 мг, 0,465 ммоль), и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органическую фазу концентрировали и получали желтое масло, которое очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-45% АЦН/Н₂О + 5 мМ NН₄ОН) и получали искомое соединение: Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,66-3,72 (т, 4 Н) 3,90-3,96 (т, 4 Н) 7,63-7,72 (т, 3 Н) 7,87 (й, 1=7,96 Гц, 1 Н) 8,03 (йй, 1=8,59, 1,26 Гц, 1Н) 8,30 (Ьг. 8., 1Н); МС (т/ζ) 416,1 (М+1).

Пример 1-33. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол

20% Раствор фосгена в толуоле (163 мкл, 0,310 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν₂ по каплям добавляли к раствору пиперидина (31 мкл, 0,310 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ЭДИПА (108 мкл, 0,620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,155 ммоль) и ДМФ (1 мл). Льду в охлаждающей бане давали растаять и таким образом реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (60 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органическую фазу концентрировали и получали желтое масло. Желтое масло добавляли в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный с помощью ТГФ (1,5 мл) и реагентом Бургесса. Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 15

- 28 019347 мин. Реакционную смесь концентрировали и концентрат разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-60 % АЦН/Н₂О + 5 мМ КН₄ОН) и получали искомое соединение: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,74 (Ьг. 8., 6Н) 3,57-3,64 (т, 4 Н) 7,55-7,63 (т, 3 Н) 7,78 (й, 1=8,59 Гц, 1 Н) 7,94 (йй, 1=8,53, 1,33 Гц, 1 Н) 8,20 (Ьг. 8., 1Н); МС (т/ζ) 414,1 (М+1).

Пример 1-34. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-пирролидин-1-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол

20% Раствор фосгена в толуоле (163 мкл, 0,310 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν₂ по каплям добавляли к раствору пирролидина (51 мкл, 0,620 ммоль) в ТГФ (2 мл) и ЭДИПА (216 мкл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) и ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон) (1 мл). Через 2 ч баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1,5 ч, затем ее концентрировали. Концентрат добавляли в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный реагентом Бургесса (220 мг, 0,930 ммоль), и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮ Ас и Н₂О. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-50 % АЦН/Н₂О + 5 мМ КН₄ОН) и получали искомое соединение: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ част./млн 2,05-2,14 (т, 4 Н) 3,58-3,67 (т, 4Н) 7,55-7,64 (т, 3 Н) 7,79 (Ьг. 8., 1 Н) 7,94 (й, 1=8,34 Гц, 1 Н) 8,19 (Ьг. 8., 1Н);МС т/ζ = 400,1 (М+1).

Пример 1-35. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-м-толиламин

К раствору гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли м-толилизотиоцианат (69 мкл, 0,512 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Добавляли ЕЭС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси толуол/ЕЮАс. Твердое вещество суспендировали в 1н. растворе КаОН. Твердое вещество собирали, промывали водой и ЕьО и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ част./млн 2,38 (8, 3 Н) 6,90 (й, 1=7,58 Гц, 1Н) 7,26 (ΐ, 1=7,77 Гц, 1 Н) 7,37 (й, 1=1,77 Гц, 1Н) 7,43 (8, 1Н) 7,56-7,65 (т, 3 Н) 7,82 (й, 1=8,59 Гц, 1Н) 8,01 (йй, 1=8,53, 1,33 Гц, 1 Н) 8,27 (8, 1Н); МС т/ζ = 436,1 (М+1).

Пример 1-36. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-фениламин.

К раствору гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли фенилизотиоцианат (97 мкл, 0,512 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Добавляли ЕЭС! (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу выпаривали и полученный остаток суспендировали в 1н. растворе КаОН (5 мл). Твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество переносили в кипящую смесь толуол/ЕЮАс. Смеси давали охладиться. Твердое вещество собирали, промывали с помощью ЕьО и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 7,03 (ΐ, 1=7,39 Гц, 1 Н) 7,39 (ΐ, 1=7,96 Гц, 2 Н) 7,63-7,69 (т, 3Н) 7,71 (й, 1=1,26 Гц, 1 Н) 7,73 (ΐ, 1=1,89 Гц, 1 Н) 7,77 (таутомер А, й, 1=8,59 Гц, 1Н) 7,83 (таутомер В, йй, 1=8,46, 1,52 Гц, 1Н) 7,91 (йй, 1=8,46, 1,52 Гц, 1Н) 8,05 (таутомер В, й, 1=1,01 Гц, 1Н) 8,17 (таутомер А, 8, 1Н) 10,68 (8, 1 Н) 13,30 (й, 1=4,17 Гц, 1 Н); МС (т/ζ) = 422,0 (М+1).

Пример 1-37. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(3-метоксифенил амин.

- 29 019347

С1

К раствору гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 3-метоксифенилизотиоцианат (69 мкл, 0,512 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли ЕЭС'Ч (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 50 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу выпаривали и твердое вещество суспендировали в 1н. растворе №ЮН. Твердое вещество собирали, промывали водой и ЕьО. Твердое вещество суспендировали в кипящей смеси толуол/ЕЮАс. Суспензию охлаждали до 4°С и фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью ЕьО. Твердое вещество повторно суспендировали в 1н. растворе №ЮН и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали и промывали водой и ЕьО. Твердое вещество сушили и получали искомое соединение: 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,78 (к, 3 Н) 6,61 (бб, 1=8,15, 1,83 Гц, 1 Н) 7,14-7,19 (т, 1Н) 7,28 (ΐ, 1=8,15 Гц, 1 Н) 7,34 (ΐ, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,64 (бб, 1=9,35, 6,69 Гц, 1 Н) 7,70 (к, 1 Н) 7,84 (Ьг. к., 2 Н) 7,72 (б, 1=1,89 Гц, 1 Н) 8,11 (Ьг. к., 1Н) 10,67 (Ьг. к., 1Н) 13,29 (Ьг. к., 1Н); МС т/ζ = 452,1 (М+1).

Пример 1-38. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(6-метилпиридин-3 -ил)амин

3-Амино-6-метилпиридин (66 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли ЕЭС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл) и 1н. раствором №ЮН (10 мл). Водные слои объединяли и выдерживали в течение ночи. Объединенные водные слои фильтровали и собранное твердое вещество промывали с помощью ЕьО. Твердое вещество суспендировали в кипящей смеси толуол/ЕЮАс. Суспензию охлаждали до 4°С и твердое вещество собирали. Твердое вещество промывали с помощью ЕьО. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-65% АЦН/Н₂О + 5 мМ ΝΉ^^ и получали искомое соединение: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 2,46 (к, 3 Н) 7,33 (б, 1=8,34 Гц, 1Н) 7,64-7,68 (т, 1Н) 7,71 (к, 1Н) 7,73 (б, 1=2,02 Гц, 1Н) 7,86 (Ьг. к., 2Н) 8,04 (бб, 1=8,40, 2,46 Гц, 1 Н) 8,13 (Ьг. к., 1 Н) 8,70 (б, 1=2,53 Гц, 1Н) 10,88 (Ьг. к., 1Н); МС т/ζ = 437,0 (М+1).

Пример 1-39. (6-Хлорпиридин-3-ил)-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}амин.

3-Амино-6-хлорпиридин (78 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли ЕЭС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл) и 1н. раствором №ЮН (10 мл). Водные слои объединяли и выдерживали в течение ночи. Органическую фазу выпаривали. Объединенные водные слои фильтровали и собранное твердое вещество промывали с помощью ЕьО. Это твердое вещество объединяли с остатком, полученным из органической фазы, и вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-65 % АЦН/Н₂О + 5 мМ ΝΠ^^ и получали искомое соединение: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,56 (б, 1=8,72 Гц, 1 Н) 7,63-7,68 (т, 1 Н)

7,70 (к, 1 Н) 7,72 (б, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,86 (Ьг. к., 2 Н) 8,13 (Ьг. к., 1 Н) 8,16 (бб, 1=8,78, 2,97 Гц, 1 Н) 8,64 (б, 1=2,91 Гц, 1 Н) 11,16 (к, 1 Н) 13,31 (Ьг. к., 1Н); МС т/ζ = 458,9 (М+1).

Пример 1-40. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(6-метоксипиридин-3-ил)амин.

- 30 019347

3-Амино-6-метоксипиридин (64 мкл, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли гидразид 2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смеси нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли ΕΌΟΙ (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐΟΑс (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали. Концентрат растирали с горячей смесью ΕΐΟΑс/толуол и получали белое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в насыщенном растворе №1НСО₃, и энергично перемешивали. Твердое вещество собирали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% ΕΐΟΑс/гептан, 0-50 % МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,84 (8, 3 Н) 6,89 (б, 1=8,84 Гц, 1 Н) 7,62-7,67 (т, 1Н) 7,70 (8, 1Н) 7,72 (б, 1=1,64 Гц, 1Н) 7,76 (таутомер, б, 1=8,46 Гц, 1 Н) 7,81 (таутомер, бб, 1=8,46, 1,26 Гц, 1 Н) 7,85-7,92 (смесь таутомеров, т, 1Н) 7,96-8,01 (т, 1Н) 8,03 (таутомер, 8, 1Н) 8,16 (таутомер, 8, 1Н) 8,44 (8, 1Н) 10,63 (8, 1Н) 13,28 (8, 1Н); МС т/ζ = 453,0 (М+1).

Пример 1-41. (3-Хлорфенил)-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}амин.

С1

К раствору гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 3-хлорфенилизотиоцианат (69 мкл, 0,512 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,75 ч. Добавляли ΕΌΟΙ (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐΟΑс (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл) м 1н. раствором ЫаОН (10 мл). Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и растворитель выпаривали. Водные фазы объединяли, охлаждали до 4°С и фильтровали. Твердые вещества объединяли и суспендировали в кипящей смеси толуол/ΕΐΟΑс. Суспензию охлаждали до 4°С и фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью ЕГО. Твердое вещество сушили и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,07 (ббб, 1=7,96, 2,02, 0,76 Гц, 1 Н) 7,40 (ΐ, 1=8,15 Гц, 1 Н) 7,50-7,55 (т, 1Н) 7,62-7,67 (т, 1Н)

7,70 (8, 1Н) 7,72 (б, 1=2,02 Гц, 1Н) 7,75-7,91 (т, 3Н) 8,11 (Ьг. 8., 1Н) 10,99 (Ьг. 8., 1Н) 13,28 (Ьг. 8., 1Н); МС т/ζ = 457,9 (М+1).

Пример 1-42. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(2-метилпиридин-4-ил)амин.

4-Амино-3-метилпиридин (66 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение ночи. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1,5 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли ΕΌΟΙ (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ΕΐΟΑс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Концентрат переносили в кипящую смесь толуол/ΕΐΟΑс и охлаждали до 4°С. Полученный осадок собирали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-45% АЦН/Н₂О + 5 мМ ПН₄ОН) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆, 100°С) δ част./млн 2,46 (8, 3 Н) 7,36 (бб, 1=5,75, 2,14 Гц, 1Н) 7,42 (8, 1 Н) 7,59-7,67 (т, 3 Н) 7,81 (б, 1=8,68 Гц, 1Н) 7,87 (бб, 1=8,44, 1,47 Гц, 1Н) 8,16 (8, 1Н) 8,27 (б, 1=5,69 Гц, 1Н); МС т/ζ = 437,0 (М+1).

Пример 1-43. (2-Хлорпиридин-4-ил)-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}амин.

- 31 019347

4-Амино-3-хлорпиридин (78 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение ночи. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1,5 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли ЕЭС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали. Концентрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-40% АЦН/Н₂О + 5 мМ ИН₄ОН) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,51 (б, 1=4,17 Гц, 1Н) 7,62-7,68 (т,1Н) 7,70 (8, 1Н) 7,73 (бб, 1=7,39, 1,96 Гц, 2 Н) 7,75-7,87 (т, 1Н) 7,87-7,95 (т, 1Н) 8,07 (таутомер, Ьг. 8., 1Н) 8,19 (таутомер, Ьг. 8., 1 Н) 8,29 (б, 1=5,68 Гц, 1Н) 11,58 (Ьг. 8., 1Н) 13,32 (Ьг. 8., 1Н); МС т/ζ = 456,9 (М+1).

Пример 1-44. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(6-трифторметилпиридин-3 -ил)амин

С1

3-Амино-6-трифторметилпиридин (98 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение ночи. Добавляли гидразид 2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 6,5 ч. Добавляли ЕЭС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над Иа₂8О₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3-6% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества: 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,62-7,68 (т, 1 Н) 7,71 (б, 1=1,01 Гц, 1 Н) 7,73 (1, 1=1,77 Гц, 1Н) 7,78 (таутомер, б, 1=8,59 Гц, 1Н) 7,82-7,87 (таутомер, т, 1Н) 7,90-7,94 (т, 1Н) 7,96 (б, 1=8,72 Гц, 1 Н) 8,08 (таутомер, б, 1=0,88 Гц, 1 Н) 8,21 (таутомер, 8, 1 Н) 8,38 (б, 1=8,59 Гц, 1 Н) 8,90 (б, 1=2,27 Гц, 1 Н) 11,51 (8, 1 Н) 13,32 (б, 1=2,91 Гц, 1 Н); МС т/ζ = 490,9 (М+1).

Пример 1-45. 3,5-Диметил-4-{6-[5-(4-трифторметилфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенол

A. 4-[5-(4-Трифторметилфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамин.

В сосуд объемом 30 мл добавляли 0,5 г (3,01 ммоль) 3,4-диаминобензгидразида, 25 мл ДХМ и 0,61 г (3,01 ммоль) 4-трифторметилфенилизотиоцианата. Смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Розовую суспензию концентрировали в вакууме и непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 370,0 М (+1), 1_в = 1,10, методика 10. В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл добавляли 1,03 г (2,61 ммоль) неочищенного вещества, полученного выше, 10 мл ДМФ и 0,55 г (2,87 ммоль) ЕЭСЕ Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 336,0 М (+1), !_к = 1,24, методика 10.

B. 3,5-Диметил-4-{6-[5-(4-трифторметилфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}фенол.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А получения промежуточного продукта 2, с тем отличием, что к реакционной смеси добавляли ЕЮАс и воду и твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн

2,04 (8, 6Н) 6,59 (8, 2Н) 7,73 - 7,84 (т, 5Н) 8,05 (Ьг. 8., 1Н) 9,62 (8, 1 Н) 11,15 (8, 1Н) 12,85 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 466,0 М (+1), !_к = 1,37, методика 10.

Пример 1 -46. (2-трет-Бутилпиридин-4-ил)-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил}амин.

- 32 019347

4-Амино-3-трет-бутилпиридин (91 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение ночи. Добавляли гидразид 2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 6,5 ч. Добавляли ЕЭС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органическую фазу сушили над Nа₂8О₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3-6 % МеОН/ДХМ) затем с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-60% АЦН/Н₂О + 5 мМ МН₄ОН) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 1,33 (5, 9 Н) 7,41 (бб, 1=5,49, 1,33 Гц, 1 Н) 7,63-7,73 (т, 4Н) 7,78 (таутомер, б, 1=8,46 Гц, 1 Н) 7,81-7,86 (таутомер, т, 1 Н) 7,91 (т, 1 Н) 8,06 (таутомер, б, 1=0,88 Гц, 1 Н) 8,19 (таутомер, 5, 1Н) 8,41 (б, 1=5,56 Гц, 1 Н) 11,13 (5, 1 Н) 13,31 (б, 1=4,29 Гц, 1 Н); МС т/ζ = 479,8 (М+1).

Пример 1-47. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(5-фторпиридин-2 -ил) -амин.

2-Амино-5-фторпиридин (68 мг, 0,606 ммоль) растворяли в двухфазном растворе, состоящем из СНС1₃ (15 мл) и насыщенного раствора NаНСО₃ (15 мл). К органической фазе добавляли тиофосген (46 мкл, 0,606 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Добавляли гидразид 2(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (146 мг, 0,455 ммоль) и смесь перемешивали в течение 7 ч. Добавляли дополнительное количество 2-амино-5-фторпиридина (68 мг, 0,606 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали с помощью ДХМ. Органическую фазу фильтрата концентрировали и объединяли с твердым веществом. Добавляли ДМФ (3 мл) и ЕЭС1 (174 мг, 0,910 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (3-6 % МеОН/ДХМ), затем с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-60% АЦН/Н₂О+5 мМ ЯН₄ОН) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,62-7,68 (т, 1 Н)

7,70 (5, 1 Н) 7,72 (б, 1=1,77 Гц, 1Н) 7,74 - 7,94 (т, 3Н) 8,01 (бб, 1=9,22, 3,66 Гц, 1Н) 8,05 (таутомер, 5, 1Н) 8,19 (таутомер, 5, 1Н) 8,35 (б, 1=3,03 Гц, 1 Н) 11,37 (Ьг. 5., 1Н) 13,29 (5, 1Н); МС т/ζ = 441,7 (М+1).

Пример 1-48. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(4-метилпиридин-3 -ил)-амин.

3-Амино-4-метилпиридин (66 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение 7,5 ч. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли ЕЭС! (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (30-45 % АЦН/Н₂О + 5 мМ МН₄ОН) и получали искомое соединение в виде светложелтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 2,35 (5, 3 Н) 7,30 (б, 1=4,80 Гц, 1Н) 7,62 - 7,68 (т, 1 Н) 7,72 (б, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,70 (5, 1Н) 7,83 (Ьг. 5., 2Н) 7,98 - 8,19 (т, 1Н) 8,24 (б, 1=4,80 Гц, 1Н) 8,98 (5, 1 Н) 9,95 (Ьг. 5., 1 Н) 13,28 (Ьг. 5., 1Н); МС т/ζ = 436,9 (М+1).

Пример 1-49. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(2-метоксипиридин-3-ил)-амин.

- 33 019347

2-Метокси-3-аминопиридин (75 мг, 0,606 ммоль) и диимидазол-1-илметантион (108 мг, 0,606 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) объединяли и перемешивали в течение 7,5 ч. Добавляли гидразид 2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) и ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли ЕБС1 (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (35-50 % АЦН/Н₂О + 5 мМ ЯН₄ОН) и получали искомое соединение в виде светлого желтовато-коричневого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,98 (8, 3 Н) 7,07 (бб, 1=7,77, 4,99 Гц, 1 Н) 7,62 -7,68 (т, 1 Н) 7,72 (б, 1=1,89 Гц, 1Н) 7,70 (8, 1Н) 7,74 - 7,92 (т, 3Н) 8,00 - 8,23 (т, 1Н) 8,42 (бб, 1=7,83, 1,64 Гц, 1Н) 10,12 (Ьг. 8., 1Н) 13,30 (Ьг. 8., 1Н); МС т/ζ = 452,9 (М+1).

Пример 1-50. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(5-трифторметилпиридин-2 -ил)амин.

а

2-Амино-5-трифторметилпиридин (164 мг, 1,01 ммоль) растворяли в двухфазном растворе, состоящем из СНС1₃ (25 мл) и насыщенного раствора NаНСО₃ (25 мл). К органической фазе добавляли тиофосген (78 мкл, 1,01 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 2,5 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью СНС1₃ (25 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и концентрат переносили в ДМФ (3 мл). Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли ЕБС1 (298 мг, 1,56 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и концентрировали. Концентрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (35-50% АЦН/Н₂О + 5 мМ ЯН₄ОН) и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,63-7,68 (т, 1Н) 7,70 (8, 1Н) 7,72 (б, 1=1,77 Гц, 1Н) 7,76-7,87 (т, 1 Н) 7,88-7,94 (т, 1 Н) 8,04-8,30 (т, 3Н) 8,72 (Ьг. 8., 1Н) 11,87 (Ьг. 8., 1Н) 13,31 (Ьг. 8., 1Н); МС т/ζ = 491,8 (М+1).

Пример 1-51. 3-{5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино}бензонитрил

A. 3-[5-(3,4-Диаминофенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино]бензонитрил. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-45. МС (т/ζ) 293,0 М (+1), Ц = 1,03, методика 10.

B. 3-{5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино}бензонитрил.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В получения промежуточного продукта 1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,61 (б, 1=7,58 Гц, 1 Н) 7,70-7,79 (т, 2Н) 7,81 - 7,85 (т, 2Н) 7,89 (б, 1=8,34 Гц, 0,5 Н) 7,94-8,05 (т, 2,5 Н) 8,16-8,24 (т, 1,5 Н) 8,31 (Ьг. 8., 0,5 Н) 11,28 (Ьг. 8., 1Н) 13,43 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 446,9 М (+1), Ц = 1,28, методика 10.

Пример 1-52. 3,5-Диметил-4-{6-[5-(3-трифторметилфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} -фенол.

А. 4-[5-(3-Трифторметилфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамин.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-45. МС (т/ζ) 336,0 М (+1), Ц = 1,24, методика 10.

- 34 019347

В. 3,5-Диметил-4-{6-[5-(3-трифторметилфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}фенол.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В получения промежуточного продукта 1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ част./млн 1,98 (6, 1=2,91 Гц, 6 Н) 6,53 (8, 2 Н) 7,31 (6, 1=7,58 Гц, 1 Н) 7,53-7,62 (т, 1,5 Н) 7,67-7,72 (т, 0,5 Н) 7,77 (ί, 1=7,58 Гц, 2 Н) 7,91 (8, 0,5 Н) 8,05 (6, 1=3,79 Гц, 1,5 Н) 9,56 (6, 1=5,05 Гц, 1 Н) 11,02 (8, 1 Н) 12,74 (6, 1=8,34 Гц, 1 Н). МС (т/ζ) 465.,7 М (+1), 1_К = 1,35, методика 10.

Пример 1-53. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)амин

A. 4-[5-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-иламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамин.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-45. МС (т/ζ) 353,9 М (+1), 1_к = 0,77, методика 10.

B. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амин.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В получения промежуточного продукта 1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ част./млн 3,34-3,39 (т, 4 Н) 3,67-3,74 (т, 4 Н) 6,92 (6, 1=9,09 Гц, 1Н) 7,61-7,66 (т, 1Н) 7,68-7,80 (т, 3 Н) 7,83-7,91 (т, 2Н) 8,01 (Ьг. 8., 0,5 Н) 8,13 (8, 0,5 Н) 8,39 (6, 1=2,65 Гц, 1Н) 10,43 (8, 1Н) 13,26 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 507,7 М (+1), 1_К = 1,12, методика 10.

Пример 1-54. (5-Хлорпиридин-2-ил)-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}амин.

α

2-Амино-5-хлорпиридин (130 мг, 1,01 ммоль) растворяли в двухфазном растворе, состоящем из СНС1₃ (25 мл) и насыщенного раствора №1НСО₃ (25 мл). К органической фазе добавляли тиофосген (46 мкл, 0,606 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 2 ч. Добавляли гидразид 2(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Водную фазу экстрагировали с помощью СНС1₃ (25 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и объединяли с твердым веществом. Растворитель выпаривали и получали желтое твердое вещество. Добавляли ДМФ (3 мл) и ЕИС1 (307 мг, 1,60 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и концентрировали. Концентрат переносили в ДМСО (2 мл) и разбавляли водой (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 4°С и осадок собирали. Вещество перекристаллизовывали из смеси толуол/АЦН/МеОН и получали искомое соединение в виде кремового твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ част./млн 7,62-7,68 (т, 1Н) 7,70 (8, 1Н) 7,72 (6, 1=2,02 Гц, 1Н) 7,75 - 7,85 (т, 1Н) 7,85-7,93 (т, 1Н) 7,97-8,03 (т, 2Н) 8,06 (таутомер, 8, 1Н) 8,19 (таутомер, 8, 1Н) 8,39 (66, 1=2,21, 0,95 Гц, 1Н) 11,50 (Ьг. 8., 1Н) 13,30 (Ьг. 8., 1Н); МС т/ζ = 456,9 (М+1).

Пример 1-55. {5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-хинолин-2иламин.

2-Аминохинолин (88 мг, 0,607 ммоль) растворяли в двухфазном растворе, состоящем из СНС1₃ (15 мл) и насыщенного раствора №1НС.’О₃ (15 мл). К органической фазе добавляли тиофосген (47 мкл, 0,607 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 3 ч. Добавляли гидразид 2-(2,6дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,467 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Водную фазу экстрагировали с помощью СНС1₃ (20 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и объединяли с твердым веществом. Растворитель выпаривали. Добавляли ЕИС1 (96 мг, 0,500 ммоль) и ДМФ (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и концен

- 35 019347 трировали. Концентрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (35-65 % АЦН/Н₂О + 5 мМ N^04) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ част./млн 7,19 (Ьг. 8., 1Н) 7,45 (т, 1Н) 7,55-7,64 (т, 3 Н) 7,69-7,75 (т, 2Н) 7,82 (й, 1=7,83 Гц, 2Н) 8,05 (йй, 1=8,46, 1,52 Гц, 1Н) 8,16 (й, 1=9,35 Гц, 1Н) 8,32 (Ьг. 8., 1Н); МС т/ζ = 473,0 (М+1).

Пример 1-56. (4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диме-

A. Метиловый эфир (4-{6-[№-(4-хлорбензоил)гидразинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенокси)уксусной кислоты.

К раствору 0,300 г (0,847 ммоль) 2-(4-метоксикарбонилметокси-2,6-диметилфенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 6 мл ДМФ добавляли 0,1338 мл (0,847 ммоль) трет-бутиланилина, 0,1953 г (1,02 ммоль) ЕЭС1 и 0,1374 г (1,02 ммоль) ГОБТ. Коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. К смеси добавляли ЕЮАс и воду, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (т/ζ) 507,1 М (+1), = 1,13, методика 10.

B. Метиловый эфир (4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенокси)уксусной кислоты.

В сосуд для микроволнового аппарата объемом 5 мл добавляли 0,2010 г (0,369 ммоль) метилового эфира (4-{6-Щ'-(4-хлорбензоил)-гидразинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси)уксусной кислоты, 5 мл ТГФ и 0,1890 г (0,793 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 20 мин. Коричневатый раствор концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (АЦН/ДХМ, от 1:9 до 5:5) и получали искомое соединение. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 2,10 (8, 6 Н) 3,72 (8, 4 Н) 4,86 (8, 2Н) 6,81 (8, 2Н) 7,68-7,74 (т, 2,5 Н) 7,87 (й, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,97-8,04 (т, 1Н) 8,15-8,24 (т, 2,5 Н) 8,45 (8, 0,5 Н) 12,93 (й, 1=15,66 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 489,1 М (+1), 1_К = 1,40, методика 10.

C. (4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенокси) уксусная кислота.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В получения промежуточного продукта 2. ЫОН использовали вместо №ЮН. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн 2,10 (8, 6 Н) 4,72 (8, 2Н) 6,78 (8, 2Н) 7,71 (й, 1=8,72 Гц, 2,5 Н) 7,82-7,91 (т, 0,5 Н) 8,00 (Ьг. 8., 1Н) 8,14-8,27 (т, 2,5 Н) 8,45 (Ьг. 8., 0,5 Н) 12,97 (й, 1=17,68 Гц, 1,7 Н). МС (т/ζ) 475,1 М (+1), 1_К = 1,06, методика 10.

Пример 1-57. (3,5-Дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусная кислота

A. 4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2,6-дихлорбензальдегид.

В круглодонную колбу объемом 250 мл при 0°С добавляли 10,0 г (61,3 ммоль) 3,5-дихлорфенола и 120 мл ДМФ и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 9,1887 г (135 ммоль) имидазола и темно-желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем добавляли 10,1770 г (67,5 ммоль) 1-ВЭМЗ-С1 (трет-бутилдиметилсилилхлорид), в течение 1 мин бледножелтый раствор становился прозрачным и его перемешивали в течение 18 ч, давая нагреться от 0°С до комнатной температуры. Раствор охлаждали до 0°С, добавляли 120 мл воды и перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали водой, рассолом и сушили над №₂8О₄. Вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан, от 0:10 до 1:9) и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ част./млн -0,00 (8, 6 Н) 0,73 (8, 9 Н) 6,70 (й, 1=1,89 Гц, 2Н) 6,99 (ΐ, 1=1,83 Гц, 1Н).

B. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид.

В круглодонную колбу объемом 500 мл при -78°С добавляли 80 мл ТГФ и 15,5054 г (55,9 ммоль) 4(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,6-дихлорбензальдегида и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем в течение 25 мин по каплям добавляли 41,1423 мл (57,6 ммоль) втор-бутиллития и смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. К почти желтой суспензии добавляли 6,4682 мл (83,9 ммоль) ДМФ. Желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли 1 мл МеОН и 60 мл 1 н. раствора НС1 и смеси в течение 18 ч давали нагреться до КТ. Значение рН коричневого раствора до

- 36 019347 водили до 4, раствор экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали водой, рассолом и сушили над №ь8О₄. Твердое вещество осаждалось в органическом слое, его отфильтровывали и промывали с помощью ДХМ и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 6,93 (8, 2Н) 10,24 (8, 1Н) 11,45 (8, 1Н). МС (т/ζ) 191,0 М (+1), 1_К= 1,07, методика 10.

С. Метиловый эфир (3,5-дихлор-4-формилфенокси)-уксусной кислоты.

К раствору 1,0346 г (5,42 ммоль) 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида и 4 мл ДМСО добавляли 0,6176 мл (6,50 ммоль) метилбромацетата. Затем добавляли 0,5315 г (0,710 ммоль) К₂СО₃ и 0,1235 г (0,0710 ммоль) С8₂СО₃. Смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Добавляли 50 мл воды, твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью 300 мл воды и получали искомое соединение, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,71 (8, 3 Н) 5,03 (8, 2Н) 7,27 (8, 2Н) 10,27 (8, 1Н). МС (т/ζ) 263,0 М (+1), !_к = 1,21, методика 10.

Ό. 2-(2,6-Дихлор-4-метоксикарбонилметоксифенил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

К раствору 0,7854 г (5,16 ммоль) 1,2-диаминобензойной кислоты и 1,3580 г (5,16 ммоль) метилового эфира (3,5-дихлор-4-формилфенокси)уксусной кислоты в 10 мл ДМСО порциями добавляли 0,1255 г (0,774 ммоль) РеС1₃. Темно-коричневый раствор перемешивали на открытом воздухе при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, затем промывали водой и рассолом и твердое вещество отфильтровывали из органического и водного слоев и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,75 (8, 3 Н) 5,06 (8, 2Н) 7,37 (8, 2Н) 7,54-7,96 (т, 2Н) 8,08-8,35 (т, 1Н) 12,79 (Ьг. 8., 1Н) 13,23 (б, 1=16,42 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 395,0 М (+1), !_к = 0,81, методика 10.

Е. Метиловый эфир (3,5-дихлор-4-{6-[№-(4-хлорбензоил)гидразинокарбонил]-1Н-бензимидазол-2ил}фенокси)уксусной кислоты.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-56. МС (т/ζ) 549,0 М (+1), !_к = 1,12, методика 10.

Р. Метиловый эфир (3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}фенокси)уксусной кислоты.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-56. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 3,73 (8, 3 Н) 5,04 (8, 2Н) 7,37 (8, 2Н) 7,72 (б, 1=8,59 Гц, 2Н) 7,77 (б, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,92 (б, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 8,00-8,09 (т, 1Н) 8,17-8,22 (т, 2Н) 8,31 (8, 0,5 Н) 8,49 (8, 0,5 Н) 13,28 (б, 1=11,12 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 531,0 М (+1), Ц= 1,43, методика 10.

С. (3,5-Дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенокси)уксусная кислота.

Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии С примера 1-56. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 5,01 (8, 2Н) 7,43 (8, 2Н) 7,83 (б, 1=8,59 Гц, 2Н) 7,90 (Ьг. 8., 1Н) 8,04 (б, 1=6,95 Гц, 1Н) 8,17 (б, 1=7,45 Гц, 1Н) 8,31 (б, 1=8,46 Гц, 2Н) 8,43 (Ьг. 8., 1Н) 8,61 (б, 1=3,66 Гц, 1Н) 13,45 (б, 1=12,76 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 516,9 М (+1), !_к = 1,08, методика 10.

Пример 1-58. 3-(4-{6-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропионовая кислота.

•СООН

A. №-(4-Амино-3-нитробензоил)-гидразид 4-метоксибензойной кислоты.

К раствору 4-амино-З-нитробензойной кислоты (3,64 г, 20 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли ГОБТ (2,70 г, 20 ммоль) и ЕЭС1 (3,83 г, 20 ммоль). После завершения добавления раствор перемешивали при 25 С в течение 10 мин, затем добавляли гидразид 4-метоксибензойной кислоты (3,32 г, 20 ммоль) и затем добавляли ΝΒΐ₃ (8,35 мл, 60 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение ночи и добавляли воду. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали водой. Желтое твердое вещество сушили при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс = 1:3) и получали искомое соединение. МС: т/ζ 331 (М+1).

B. 4-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламин.

Раствор №-(4-амино-3-нитробензоил)-гидразида 4-метоксибензойной кислоты (750 мг, 2,27 ммоль) и реагента Бургесса (1,62 г, 6,81 ммоль) в ТГФ (15 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 20 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс = 1:3) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС: т/ζ 313 (М+1).

C. 4-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бензол-1,2-диамин.

Раствор 4-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламина (1,0 г, 3,21 ммоль) в 80 мл смеси ЕЮН/ТГФ (1:1) гидрировали над РЮ₂ (100 мг) при давлении, равном 1 атм, в течение 2-4 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали с помощью ЕЮН и ТГФ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС: т/ζ 283 (М+1).

- 37 019347

Ό. Метиловый эфир (Е)-3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}-3,5-диметилфенил)-акриловой кислоты.

К раствору 4-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бензол-1,2-диамина (564 мг, 2,0 ммоль) и метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты (436 мг, 2,0 ммоль) (пример 1-60, стадия С) в 10 мл ДМФ и 1 мл воды добавляли оксон (824 мг, 1,34 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение некоторого времени и затем добавляли воду. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение. МС: т/ζ 481 (М+1).

Е. Метиловый эфир 3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-

3,5-диметилфенил)-пропионовой кислоты.

Раствор метилового эфира (Е)-3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты (1,0 г) в 40 мл смеси ЕЮН/ТГФ (1:1) гидрировали над 5% Рб/С (300 мг) при давлении, равном 1 атм, в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали с помощью ЕЮН и ТГФ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс = 1:2) и получали искомое соединение. МС: т/ζ 483 (М+1).

Е. 3-(4-{6-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота.

К раствору метилового эфира 3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-пропионовой кислоты в МеОН (10 мл) добавляли 1н. раствор №1ОН (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем полученный раствор осторожно подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 3-4. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение. МС: т/ζ 469,1 (М+1). 'Н-ЯМР (МеОЭ): δ част./млн 8,40 (к, широкий, 1Н), 8,15 - 8,08 (т, 3Н), 7,81 (к, широкий, 1Н), 7,16 (б, 1 = 8,97 Гц, 2Н), 7,10 (к, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 2,93 (1, 2Н), 2,55 (1, 2Н), 2,15 (к, 6Н).

Пример 1-59. 3-(4-{6-[5-(3-Хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропионовая кислота

A. 2,2,2-Трифтор-Ы-(4-формил-3,5-диметилфенил)ацетамид.

К раствору №(4-бром-3,5-диметилфенил)-2,2,2-трифторацетамида (И8 Ра1еп1 6,391,865) (14,0 г, 47,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) в атмосфере азота при -78°С медленно добавляли метиллитий/ЫВг (44,1 мл 1,5 М раствора в Е1₂О, 66,2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин к реакционному раствору при -78°С медленно добавляли втор-ВиЫ (47,3 мл 1,4 М раствора в циклогексане, 66,2 ммоль). Через 5 мин медленно добавляли безводный ДМФ (25,5 мл, 331 ммоль) и затем раствор нагревали до 25°С. Через 30 мин реакцию останавливали водой. Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 и объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС: т/ζ 246 (М+1).

B. 4-Амино-2,6-диметилбензальдегид.

Смесь полученного выше 2,2,2-трифтор-Ы-(4-формил-3,5-диметилфенил)-ацетамида в МеОН (30 мл) и 1н. раствор №1ОН (30 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. К суспензии добавляли 100 мл воды и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс = 4:1) и получали искомое соединение. МС: т/ζ 150 (М+1).

C. Метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-акриловой кислоты. К суспензии 4-амино-2,6диметилбензальдегида (1,0 г, 6,71 ммоль) в достаточном для перемешивания при 0°С количестве 42% НВЕ₄ медленно добавляли раствор NаNО₂ (463 мг, 6,71 ммоль) в воде (5 мл). Через 30 мин при 0 С добавляли МеОН (20 мл), затем Рб(ОАс)₂ (229 мг) и метилакрилат (1155 мг, 13,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин, затем суспензию фильтровали через целит и промывали с помощью СН₂С1₂. Фильтрат экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс = от 10:1 до 5:1) и получали искомое соединение. МС: т/ζ 219 (М+1).

Ό. Метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-пропионовой кислоты. Смесь метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты (900 мг, 4,1 ммоль) и 10% Рб/С (90 мг) в

СН2С12 (20 мл) гидрировали при давлении, равном 1 атм, в течение ночи. Катализатор отфильтровывали

- 38 019347 через целит и промывали с помощью СН₂С1₂. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/ЕЮАс = 5:1) и получали искомое соединение. МС:

т/ζ 221 (М+1).

Е. Гидразид 4-амино-3-нитробензойной кислоты.

К суспензии 4-амино-3-нитробензойной кислоты (1,64 г, 9 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли диизопропилкарбодиимид (1,13 г, 9 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин и к полученному желтому раствору добавляли гидразин (600 мг, 18 ммоль). Полученную оранжевую суспензию перемешивали при КТ в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали с помощью ТГФ и получали искомое соединение: МС: т/ζ 195,1 (М-1).

Г. [5-(4-Амино-3-нитрофенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-(3-хлорфенил)амин. К раствору гидразида 4амино-3-нитробензойной кислоты (320 мг, 1,63 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли 3-хлоризотиоцианат (277 мг, 1,63 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли ЕЭС1 (627 мг, 3,26 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С в течение 5 ч. Смеси давали охладиться и затем ее выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества. МС: т/ζ 330,1 (М-1).

6. 4-[5-(3-Хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамин.

Суспензию [5-(4-амино-3-нитрофенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-(3-хлорфенил)-амина (245 мг, 0,74 ммоль) и РЮ₂ (50 мг) в МеОН (30 мл) гидрировали при давлении, равном 1 атм, в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции.

H. Метиловый эфир 3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты.

К раствору 4-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамина (210 мг, 0,7 ммоль) и метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты (169 мг, 0,77 ммоль) (полученной на стадии Ό) в ДМСО (2,5 мл) добавляли УЬ(ОТЕ)₃ (86 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Смесь выливали в воду и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь 10% МеОН/СН₂С1₂, и получали искомое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества. МС: т/ζ 502,0 (М+1). ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ част./млн 12,91 (т, 0,6Н), 10,93 (8, 0,3 Н), 10,48 (йй, 0,3Н), 8,33 (8, 0,4Н), 8,13 (8, 0,6Н), 7,89 -7,73 (М, 2,3Н), 7,68 (й, 0,3 Н), 7,59 (й, 0,4Н), 7,52 (т, 1Н), 7,46-7,35 (т, 1Н), 7,08 (8, 3Н), 3,61 (8, 3Н), 2,87 (ΐ, 2Н), 2,69 (ΐ, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 2,09 (8, 3Н).

I. 3-(4-{6-[5-(3-Хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота.

К раствору метилового эфира 3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты (190 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 1,0н. раствор №1ОН (1,14 мл, 1,14 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Полученный раствор промывали с помощью ЕЮАс и к водной фазе добавляли 1,0н. раствор НС1 (1,14 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное смолообразное вещество растирали с МеСN и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества. МС: т/ζ 488,1 (М+1). ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆): δ част./млн 12,91 (8, широкий, 0,6Н), 12,12 (8, широкий, 0,7Н), 10,93 (8, 0,6 Н), 8,17-7,95 (т, 1Н), 7,90 - 7,65 (т, 3Н), 7,53 (й, 1 = 9,47 Гц, 1Н), 7,41 (ΐ, 1Н), 7,12-7,05 (т, 3Н), 2,84 (ΐ, 2Н), 2,59 (ΐ, 2Н), 2,10 (8, 6Н).

Пример 1-60. 3-(4-{6-[5-(4-Метоксифениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-

3,5-диметилфенил)пропионовая кислота.

МеО

A. 4-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламин. Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-59, стадии Е, Г и 6, используя 4-метоксифенилизотиоцианат на стадии Г.

B. Метиловый эфир 3-(4-{6-[5-(4-метоксифениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты.

К смеси 4-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламина (320 мг, 0,98 ммоль) и метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-пропионовой кислоты (215 мг, 0,98 ммоль) (пример 160, стадия Ό) в ЕЮН (10 мл) добавляли раствор дитионита натрия (511 мг, 2,94 ммоль) в воде (4 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. После охлаждения смеси до КТ добавляли гидроксид аммония. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хромато- 39 019347 графии в градиентном режиме, используя в качестве элюента от 80 до 100% ЕЮАс/гептан, и получали искомое соединение. МС: т/ζ 498,1 (М+1).

С. 3-(4-{6-[5-(4-Метоксифениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота.

Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-59, стадия I. МС: т/ζ 482,1 (М+1). Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ част./млн 13,00 (8, широкий, 1Н), 10,47 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 7,56 (й, 1 = 8,97 Гц, 2Н), 7,07 (8, 2Н), 6,97 (й, 1 = 8,97 Гц, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 2,82 (ΐ, 2Н), 2,50 (ΐ, 2Н), 2,09 (8, 6Н).

Пример 1-61. 3-(4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота.

Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-58, используя гидразид 4-хлорбензойной кислоты на стадии А и метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты (пример 1-60, стадия Ό) на стадии Ό. МС: т/ζ 473,7 (М+1). Ή-ЯМР (МеОЭ): δ част./млн 8,43 (8, 1Н), 8,17 (й, 1 = 8,72 Гц, 2Н), 8,13 (й, 1 = 8,46 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1 = 8,46 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1 = 8,84 Гц, 2Н), 7,10 (8, 2Н), 2,93 (ΐ, 2Н), 2,64 (ΐ, 2Н), 2,16 (8, 6Н).

Пример 1-62. 3-(4-{5-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота.

ОН

А. Метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-пропионовой кислоты (получали как описано в примере 1-60, 2,2 г, 10 ммоль) и этан-1,2-диола (1,86 г, 30 ммоль) в толуоле (50 мл) при перемешивании добавляли р-Т8ОН-Н₂О (38 мг, 0,2 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, используя аппарат Дина-Штарка. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь гептан/ЕЮАс (5:1), и получали метиловый эфир 3-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты в виде бесцветного масла.

К раствору метилового эфира 3-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты (2,0 г, 7,55 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлажденного до -78°С, в защитной атмосфере Ν₂ медленно добавляли ДАЛ (диизопропиламид лития) (16,8 мл 1,8 М раствора в ТГФ, 30,2 ммоль). Через 30 мин к раствору медленно добавляли Ме1 (4,29 г, 30,2 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем реакцию останавливали водой. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь гептан/ЕЮАс (5:1), и получали метиловый эфир 3-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.

К раствору метилового эфира 3-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (1,7 г, 5,8 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (0,3 мл) при перемешивании добавляли АтЬег1γ8ΐ-15 (233 мг). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и суспензию фильтровали и промывали ацетоном. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь гептан/ЕЮАс (5:1), и получали метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты в виде бледно-желтого масла.

Альтернативная методика синтеза искомого соединения является следующей.

Пару Ζη-Си, являющуюся катализатором, при пропускании азота через смесь при комнатной температуре в течение 15 мин интенсивно перемешивали в безводном толуоле и диметилацетамиде (12,5:1 об./об.). Шприцем добавляли метиловый эфир 3-йод-2,2-диметилпропионовой кислоты (1,35 экв.) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 110°С (температура масляной бани) в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 70°С и добавляли 1,0 экв. 4-формил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфоната, затем добавляли раствор Рй(РРй₃)₄ (3 мол.%) в безводном толуоле. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 ч, пока анализ с помощью ЖХ/МС не свидетельствовал о полном израсходовании исходного трифлата. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат помещали в делительную воронку и промывали 1н. раствором НС1 и рассолом. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (гептан/этилацетат) и получали искомый продукт. ЖХ/МС: методика 10, Ц = 1,41 мин, (М+Н)+ = 249,2.

- 40 019347

B. Метиловый эфир 3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-

3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты.

Оксон (420 мг, 0,683 ммоль) добавляли к смеси метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовой кислоты (250 мг, 1,00 ммоль) и 4-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамина (получали как описано в примере 1-59, 300 мг, 1,06 ммоль) в ДМФ (8 мл) и воде (0,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Экстракты, содержащие ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Να_;8Ο.₁. концентрировали и очищали с помощью хроматографии и получали искомое соединение т/ζ 511,3 (МН+).

C. 3-(4-{5-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота.

Смесь метилового эфира 3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (340 мг, 0,667 ммоль) и 1М водного раствора NаΟН (5 мл, 5 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее медленно подкисляли до рН 2~3 путем добавления 3М раствора НС1. Продукт осаждался и его выделяли из раствора. Твердое вещество растворяли в небольшом количестве ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ (с щелочной подвижной фазой) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. ¹Н ЯМР (ί.Ό₃ΟΌ· 400 МГц) δ част./млн 8,55-8,45 (т, 1Н), 8,23 (ά, 1 = 8 Гц, 2Н), 8,22 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,95-7,85 (т, 1Н), 7,26 (ά, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,15 (в, 2Н), 4,02 (в, 3 Н), 2,99 (в, 2Н), 2,26 (в, 6 Н), 1,30 (в, 6 Н). т/ζ 497,2 (МН+).

Пример 1-63. [3-(4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропил]фосфоновая кислота.

A. Диэтиловый эфир [(Е)-3-(4-формил-3,5-диметилфенил)аллил]фосфоновой кислоты.

К суспензии 4-амино-2,6-диметилбензальдегида (3,0 г, 20,1 ммоль) (пример 1-60, стадия В) в достаточном для перемешивания при 0°С количестве 42% НВР₄ медленно добавляли раствор ΝαΝΟ₂ (1,39 г, 20,1 ммоль) в воде (10 мл). Через 30 мин при 0°С добавляли МеОН (50 мл), затем Ρά(ΟΑс)₂ (677 мг) и диэтилаллилфосфонат (5,38 г, 30,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин и суспензию фильтровали через целит и промывали с помощью СН₂С1₂. Фильтрат экстрагировали с помощью СН₂С1₂ и объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд§Ο₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэшхроматографии в градиентном режиме гептан/ЕЮАс (от 10:1 до 5:1, затем 100% ЕЮАс) и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла. МС: т/ζ 311 (М+1).

B. Диэтиловый эфир [(Е)-3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-

3,5-диметилфенил)аллил]фосфоновой кислоты.

Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-59 (стадии А - Е), используя гидразид 4-хлорбензойной кислоты на стадии А и диэтиловый эфир [(Е)-3-(4-формил-3,5диметилфенил)аллил]фосфоновой кислоты на стадии Ό.

C. [3-(4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропил]фосфоновая кислота.

К раствору диэтилового эфира [(Е)-3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-аллил]-фосфоновой кислоты (1,44 г, 2,5 ммоль) ίη СН₂С1₂ (15 мл) добавляли триметилсилилбромид (1,62 мл, 12,5 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой в градиентном режиме 0-80% МеСН/вода, содержащая 0,7% NН4ΟН, и получали искомое соединение. МС: т/ζ 523,1 (М+1). Ή-ЯМР (ДМСОД₆): δ част./млн 8,46 (в, 0,6Н), 8,19 (ά, 1 = 8,59 Гц, 2Н), 8,0 (ά, 1 = 8,21 Гц, 1Н), 7,88 (в, широкий, 0,4Н), 7,72 (ά, I = 8,59 Гц, 2Н), 7,05 (в, 2Н), 2,64 (ΐ, 2Н), 2,11 (в, 6Н), 1,78 (т, 2Н), 1,41 (т, 2Н).

Пример 1-64. (3-{3,5-Диметил-4-[6-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-фенил}пропил)фосфоновая кислота

Искомое соединение выделяли в виде побочного продукта на стадиях гидрирования и гидролиза при получении соединения примера 1-63 (стадии В и С). МС: т/ζ 489,1 (М+1). Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,): δ част./млн 13,06 (в, широкий, 1Н), 8,45 (в, широкий, 0,6Н), 8,28-8,15 (т, 2,4Н), 8,01 (ά, I = 8,21 Гц, 1Н),

7,94-7,62 (т, 4Н), 7,05 (в, 2Н), 2,65 (ΐ, 2Н), 2,11 (в, 6Н), 1,78 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н).

- 41 019347

Пример 1-65. [3-(4-{6-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропил] фосфоновая кислота.

Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-58, используя диэтиловый эфир [(Е)-3-(4-формил-3,5-диметилфенил)аллил]фосфоновой кислоты (пример 1-63, стадия А) на стадии Ό. МС: т/ζ 519,1 (М+1). Ή-ЯМР (МеОИ): 5 част./млн 8,53 (8, 1Н), 8,32 (б, 1 = 10,23 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1 = 8,97 Гц, 2Н), 7,98 (б, 1 = 7,96 Гц, 1Н), 7,18 (8, 3Н), 7,16 (8, 1Н), 3,92 (8, 3Н), 2,78 (ΐ, 2Н), 2,23 (8, 6Н), 1,97 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н).

Пример 1-66. 3-(4-{6-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота

A. Бензиловый эфир 4-бромметил-3-нитробензойной кислоты.

К раствору 4-бромметил-3-нитробензойной кислоты (2,0 г, 7,69 ммоль), бензилового спирта (796 мкл, 832 мг, 7,69 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (9,4 мг, 77 мкмоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ДЦК (дициклогексилкарбодиимид) (1,59 г, 7,71 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 0-30% гептан/этилацетат и получали искомое соединение в виде масла.

B. Бензил-4-{(Е)-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)-2,6-диметилфенил]винил}-3-нитробензоат.

Смесь бензилового эфира 4-бромметил-3-нитробензойной кислоты (2,06 г, 5,88 ммоль) и трифенилфосфина (1,54 г, 5,87 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем к этому раствору добавляли метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-акриловой кислоты (1,28 г, 5,86 ммоль) (пример 1-60, стадия С) и карбонат калия (1,63 г, 11,8 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали один раз водой и пять раз рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 0-40% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.

C. Бензил-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)-2,6-диметилфенил]-1Н-индол-6-карбоксилат.

Смесь бензил-4-{(Е)-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)-2,6-диметилфенил]винил}-3-нитробензоата (1,87 г, 3,97 ммоль) и триметилфосфита (5,0 мл, 5,26 г, 42 ммоль) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 10-50% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.

Ό. 2-[4-(2-Метоксикарбонилэтил)-2,6-диметилфенил]-1Н-индол-6-карбоновая кислота.

Смесь бензил-2-[4-((Е)-2-метоксикарбонилвинил)-2,6-диметилфенил]-1Н-индол-6-карбоксилата (950 мг, 2,16 ммоль) и 10% палладия на угле (95 мг) в 100 мл смеси 1:1 этилацетат/этанол перемешивали в атмосфере подающегося из баллона водорода в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение. МС: т/ζ 352,2 (М+1); Ц = 1,35 мин (методика 10).

Е. Метил-3-(4-{6-[№-(4-метоксибензоил)гидразинокарбонил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионат.

К смеси 2-[4-(2-метоксикарбонилэтил)-2,6-диметилфенил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (200 мг, 570 мкмоль) и ГОБТ (85 мг, 630 мкмоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ЕИС1 (164 мг, 860 мкмолей) и раствор перемешивали при КТ в течение 10 мин. Затем добавляли раствор гидразида 4-метоксибензойной кислоты (104 мг, 630 мкмоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся вещество очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 50-90% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.

Р. Метил-3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил) пропионат.

Смесь метил-3-(4-{6-№-(4-метоксибензоил)-гидразинокарбонил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионата (220 мг, 440 мкмолей) и реагента Бургесса (210 мг, 880 мкмолей) в ТГФ (10 мл) нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 30-70% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.

С. 3-(4-{6-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2~ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота.

Смесь метил-3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)пропионата (35 мг, 73 мкмоля) и 1 н. раствора №ЮН (174 мкл, 174 мкмоля) в 5 мл смеси 2:1 во- 42 019347 да/метанол и 5 мл ТГФ нагревали при 50°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перемешивали с водой и нейтрализовывали с помощью 174 мкл 1н. раствора НС1. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили и получали искомое соединение. ¹Н -ЯМР (ДМСО-б₆): δ част./млн 12,17 (8, широкий, 1Н), 11,62 (8, 1Н), 8,08 (т, 3Н), 7,76 (т, 2Н), 7,19 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,06 (8, 2Н), 6,46 (8, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 2,82 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 2,58 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,12 (8, 6Н). МС: т/ζ 468,2 (М+1); ΐ_κ = 1,33 мин (методика 10). МСВР (М+Н): теоретическое значение: 468,1923, измеренное: 468,1918.

Пример 1-67. 3-(3,5-Дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил} фенил)пропионовая кислота

A. Трет-бутиловый эфир 3-(3,5-дихлор-4-формилфенил)пропионовой кислоты.

Раствор 3,5-дихлорйодбензола (5 г, 18 ммоль) в ДМФ (50 мл), содержащий трет-бутилакрилат (6,5 мл, 2,5 экв.), гидрат тетрабутиламмонийхлорида (5,1 г, 1 экв.), ацетат калия (5,4 г, 3 экв.) и ацетат палладия(11) (~200 мг, 30 мол.%), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между водой и этилацетатом. Фракции, содержащие этилацетат, сушили над сульфатом магния и фильтровали через тонкий слой силикагеля. Слой силикагеля промывали смесью 10% этилацетат/н-гептан и после выпаривания получали третбутиловый эфир 3-(3,5-дихлорфенил)акриловой кислоты в виде белого твердого вещества, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 1,46 (8, 9 Н) 6,69 (б, 1=16,04 Гц, 1Н) 7,49 (б, 1=16,04 Гц, 1Н) 7,59 (ΐ, 1=1,89 Гц, 1Н) 7,81 (б, 1=1,77 Гц, 2Н).

Раствор трет-бутилового эфира 3-(3,5-дихлорфенил)акриловой кислоты (4 г, 14 ммоль) в этаноле (100 мл) продували азотом и добавляли оксид платины (800 мг). К колбе присоединяли баллон с водородом и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления избытка водорода катализатор удаляли с помощью фильтрования смеси через слой целита и полученный раствор выпаривали и получали трет-бутиловый эфир 3-(3,5-дихлорфенил)пропионовой кислоты в виде масла (3,8 г; выход выделенного вещества 94%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ό) δ част./млн 1,41 (8, 9 Н) 2,52 (8, 2Н) 2,85 (8, 2Н) 7,08 (8, 2Н) 7,18 (8, 1Н).

К раствору трет-бутилового эфира 3-(3,5-дихлорфенил)пропионовой кислоты (1 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при - 78°С по каплям добавляли втор-бутиллитий (1,4 М раствор в циклогексанах; 5,7 мл, 2,2 экв.). Полученный гомогенный красный раствор перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 1 ч, затем добавляли ДМФ (560 мл, 2 экв.). Через 30 мин реакцию останавливали при -78°С насыщенным раствором хлорида аммония. Баню со льдом удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали в вакууме и смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенные фракции, содержащие этилацетат, сушили над сульфатом магния и соответствующим образом загружали в колонку с силикагелем. После очистки с помощью хроматографии выделяли 600 мг искомого соединения (изократический режим 20 % этилацетат/н-гептан). ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ό) δ част./млн 1,35-1,44 (т, 10 Н) 2,55 (ΐ, 1=7,45 Гц, 2Н) 2,90 (ΐ, 1=7,45 Гц, 2Н) 7,23 (8, 2Н) 10,45 (8, 1Н).

B. 4-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламин.

В сосуд для микроволнового аппарата объемом 20 мл добавляли 1,00 г (2,99 ммоль) Ы'-(4-амино-3нитробензоил)гидразида 4-хлорбензойной кислоты (пример 1-27, стадия А), 12 мл ТГФ и 1,9934 г (8,36 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150°С в течение 30 мин. К оранжево-желтой суспензии добавляли 5 мл МеОН и осадившиеся вещества собирали фильтрованием и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 7,31 (б, 1=8,97 Гц, 1Н) 7,80 (б, 1=8,59 Гц, 2Н) 8,12 - 8,19 (т, 2,7 Н) 8,25 (б, 1=8,59 Гц, 2Н) 8,77 (б, 1=2,02 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 317,0 М (+1), ΐ_κ = 1,33, методика 10.

B. 4-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамин.

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,4137 г (1,31 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламина и 4 мл смеси ТГФ/ЕЮН (1:1). Смесь 3 раза вакуумировали, затем добавляли 0,1655 г РЮ₂ (40 мас.%) в виде суспензии в 2 мл смеси ТГФ/ЕЮН (1:1). Смесь 3 раза продували с помощью Н₂. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли 10 мл ДХМ и целит и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью 20 мл ДХМ. Смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 4,85 (Ьг. 8., 1,7 Н) 5,31 (Ьг. 8., 1,7 Н) 6,62 (б, 1=8,08 Гц, 1Н) 7,19 (бб, 1=8,08, 1,89 Гц, 1Н) 7,26 (б, 1=2,02 Гц, 1Н) 7,66-7,70 (т, 2Н) 8,02 - 8,06 (т, 2Н). МС (т/ζ) 287,2 М (+1), ΐ_κ = 1,18, методика 10.

C. Трет-бутиловый эфир 3-(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н

- 43 019347 бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты.

В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл добавляли 0,3783 г (1,32 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамина, 0,4000 г (0,1,32 ммоль) трет-бутилового эфира 3-(3,5-дихлор4-формилфенил)пропионовой кислоты (полученного на стадии А) и 6 мл ДМСО. К этому темнокоричневому раствору добавляли 0,0321 г (0,198 ммоль) РеС1₃. Смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 72 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и промывали водой, рассолом и сушили над №₂БО₄. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (АЦН/ДХМ, от 1:9 до 4:6) и получали искомое соединение. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 1,39 (8, 9 Н) 2,64 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н) 2,92 (ΐ, 1=7,26 Гц, 2Н) 7,60 (8, 2Н) 7,72 (б, 2Н) 7,78 (б, 1=8,59 Гц, 0,5 Н) 7,92 (б, 1=8,46 Гц, 0,5 Н) 8,00 - 8,09 (т, 1Н) 8,17 - 8,22 (т, 2Н) 8,31 (8, 0,5 Н) 8,50 (8, 0,5 Н) 13,32 (б, 1=11,24 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 571,1 М(+1), ΐ_κ=1,59, методика 10.

Ό. 3-(3,5-Дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовая кислота.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 0,090 г (0,157 ммоль) трет-бутилового эфира 3(3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}фенил)пропионовой кислоты, несколько капель анизола и 3 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане. Пурпурный раствор перемешивали при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с щелочной подвижной фазой (АЦН/0,005 мМ Н₂О-ИН₄ОН, от 2,5:7,5 до 8:2) и получали искомое соединение. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 2,78 (ΐ, 1=7,45 Гц, 2Н) 3,07 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н) 7,75 (8, 2Н) 7,84 - 7,89 (т, 2Н) 7,99 (б, 1=7,45 Гц, 1Н) 8,20 (бб, 1=8,46, 1,39 Гц, 1Н) 8,32 - 8,37 (т, 2Н) 8,56 (Ьг. 8., 1Н). МС (т/ζ) 515,0 М (+1), ΐ_κ = 1,19, методика 10.

Пример 1-68. 3-{3,5-Диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-фенил}-2,2-диметилпропионовая кислота.

ОН

A. 2-[4-(2-Метоксикарбонил-2-метилпропил)-2,6-диметилфенил]-3Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.

7,6 г 3,4-Диаминобензойной кислоты в 120 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре. Смесь обрабатывали с помощью 12,4 г метилового эфира 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (промежуточный продукт А в примере 1-62), затем добавляли суспензию 15 г оксона в 60 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли 60 мл воды и значение рН смеси доводили до 6. Дополнительно добавляли 150 мл воды и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием. Собранные осадившиеся вещества промывали водой и сушили в вакууме и получали искомое соединение.

B. Метиловый эфир 3-{3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.

ЕЭС (380 мг, 1,98 ммоль) и ГОБТ (268 мг, 1,98 ммоль) в атмосфере Ν₂ при перемешивании добавляли к раствору 2-[4-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-2,6-диметилфенил]-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (626 мг, 1,65 ммоль) и гидразида 2-метилбензойной кислоты (248 мг, 1,65 ммоль) в ДМФ (6 мл). После израсходования карбоновой кислоты по данным ЖХ/МС реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (60 мл) и экстрагировали водой (20 мл), затем рассолом (10 мл). Органическую фазу сушили над №₂8О₄ и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ДМФ (6 мл) и добавляли реагент Бургесса (1,18 г, 4,95 ммоль). Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150 С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (100 мл) и экстрагировали водой (25 мл). Органическую фазу экстрагировали насыщенным раствором №НС’О₃ (2x25 мл), затем рассолом (20 мл). Органическую фазу сушили над №₂БО₄ и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-45% АЦН/ДХМ) и получали искомое соединение в виде желтого масла: (М+Н)+ 495,3.

C. 3-{3,5-Диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2-диметилпропионовая кислота.

Метиловый эфир 3-{3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (286 мг, 0,578 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (2,9 мл)/МеОН (2,9 мл). Добавляли 1н. раствор №ОН (2,9 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли №ОН (102 мг, 2,55 ммоль) в воде (1 мл). После израсходования сложного эфира по данным ЖХ/МС реакционную смесь концентрировали. Остаток подкисляли до рН 1,5 путем добавления 1н. раствора НС1 (5,4 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Твердое вещество растирали с ДХМ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: (М+Н)+ 481,0.

- 44 019347

Ώ. Натриевая соль 3-{3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.

3-{3,5-Диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-фенил}-2,2-диметилпропионовую кислоту (162 мг, 0,337 ммоль) суспендировали в Е1ОН (2 мл) и добавляли 1н. раствор Να()Ι I (337 мкл). Добавляли Е1ОН (2 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч. Суспензию концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно суспендировали в воде и растворитель выпаривали. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С и получали искомое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ част./млн 1,12 (к, 6 Н) 2,15 (к, 6 Н) 2,77 (к, 3 Н) 2,86 (к, 2Н) 7,08 (к, 2Н) 7,40 - 7,55 (т, 3 Н) 7,82 (Ьг. к., 1Н) 8,07 - 8,15 (т, 2Н) 8,41 (Ьг. к., 1Н); (М+Н)+ 481,3.

Пример 1-69. 3-(4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовая кислота

A. 2-(4-Бромметил-3-нитрофенил)-5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол.

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 2,1 г (12,3 ммоль) гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 3,20 г (12,3 ммоль) 4-бромметил-3-нитробензойной кислоты, 3,54 г (18,5 ммоль) ЕОС и 200 мл ДХМ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. 2/3 ДХМ удаляли, добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью Е1^О и получали №-(4-хлорбензоил)гидразид 3-нитро-4-бромметилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 4,99 (к, 1Н) 5,12 (к, 1Н) 7,59 - 7,64 (т, 2Н) 7,91 - 7,95 (т, 2Н) 7,96 (б, 1=8,21 Гц, 1Н) 8,22 - 8,29 (т,1Н) 8,57 (бб, 1=6,57, 1,77 Гц, 1Н) 10,76 (к, 1Н) 10,94 (бб, 1=5,18, 0,88 Гц, 1Н). МС (т/ζ) 413,9 М(+1), ΐκ = 1,28, методика 10. В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 4,95 г (12,0 ммоль) №-(4-хлорбензоил)гидразида 3-нитро-4-бромметилбензойной кислоты, 6,09 г (36,0 ммоль) ОМС и 100 мл ДХЭ (дихлорэтан). К этому бледно-желтому раствору в течение 5 мин медленно добавляли 6,70 мл (48,0 ммоль) Е1уИ. Темно-зеленый раствор перемешивали при 40°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле в градиентном режиме 10-30% Е1ОАс/гептан, и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (т/ζ) 350,0 М (+1), ΐκ = 1,51, методика 10.

B. Метиловый эфир 3-[4-((Е)-2-{4-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофенил}-винил)-

3,5-диметилфенил]-2,2-диметилпропионовой кислоты.

2-(4-Бромметил-3-нитрофенил)-5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол (894 мг, 2,27 ммоль) и РРйэ (656 мг, 2,50 ммоль) в ДМФ (13 мл) объединяли и нагревали в атмосфере N2 при 95°С в течение 4,5 ч. Добавляли метиловый эфир 3-(4-формил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (промежуточный продукт А в примере 1-62, 675 мг, 2,72 ммоль) и К2СО3 (627 мг, 4,54 ммоль) и нагревание продолжали при 95°С в течение 6,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (150 мл) и экстрагировали водой (50 мл). Органический слой сушили над Να_:δ(), и растворитель выпаривали. Полученное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-45 % ЕЮАс/гептан) и получали желтое твердое вещество: (М+Н)+ 546,1.

C. Метиловый эфир 3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты.

Метиловый эфир 3-[4-((Е)-2-{4-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофенил}винил)-3,5диметилфенил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (245 мг, 0,449 ммоль) суспендировали в триэтилфосфите (6 мл) и нагревали в атмосфере N2 при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-35% ЕЮАс/гептан) и получали метиловый эфир 3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты в виде желтого твердого вещества: (М+Н)+ 514,3.

Ώ. 3-(4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота.

Метиловый эфир 3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты (262 мг, 0,510 ммоль) суспендировали в смеси МеОН (2,6 мл)/1н. раствор №ОН (2,6 мл) и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли ТГФ (2,6 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 15 ч. Добавляли 1н. раствор ΝαΟΙ (2,6 мл), ТГФ (2,6 мл) и ΝαΟΙ (225 мг, 5,63 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50 С до израсходования сложного эфира по данным ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. 1н. Раствором НС1 зна- 45 019347 чание рН доводили до 2. Полученный осадок собирали фильтрованием и твердое вещество промывали с помощью ЕьО и получали светло-желтое твердое вещество: (М+Н)+ 500,2.

Е. Натриевая соль 3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты.

3-(4-{6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту (183 мг, 366 мкмоль) суспендировали в ЕЮН (2 мл) и медленно добавляли 1н. раствор №1ОН (336 мкл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали в токе Ν₂. Остаток повторно суспендировали в смеси ЕьО/ДХМ и растворитель выпаривали в токе Ν₂. Полученное твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи и получали натриевую соль 3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб₆) δ част./млн 0,93 (8, 6 Н) 2,08 (8, 6 Н) 2,67 (8, 2Н) 6,45 (Ьг. 8., 1Н) 6,98 (8, 2Н) 7,64 - 7,87 (т, 4 Н) 8,08 (8, 1Н) 8,13 -8,24 (т, 2Н) 11,69 (Ьг. 8., 1Н); (М+Н)+ 500,1.

Пример 1-70. 3-{4-[6-(5-Циклогексил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-3,5-диметилфенил}-2,2-диметилпропионовая кислота

Получение искомого соединения аналогично получению соединения примера 1-68.

Использовали гидразид циклогексанкарбоновой кислоты. Данные спектров приведены для натриевой соли 3-{4-[6-(5-циклогексил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-3,5-диметилфенил}-2,2диметилпропионовой кислоты; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,11 (8. 6 Н) 1,32-1,61 (т, 3 Н) 1,66 -1,83 (т, 3 Н) 1,90 (б1, 1=13,04, 3,33 Гц, 2Н) 2,14 (8, 6 Н) 2,16-2,26 (т, 2Н) 2,86 (8, 2Н) 3,03-3,12 (т, 1Н) 7,08 (8, 2Н) 7,77 (б, 1=8,46 Гц, 1Н) 7,99 (бб, 1=8,46, 1,52 Гц, 1Н) 8,29 (8, 1Н); (М+Н)+ 473,3.

Пример 1-71. 3-(4-{6-[5-(2-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота.

Получение искомого соединения аналогично получению соединения примера 1-68.

Использовали гидразид 2-метоксибензойной кислоты. Данные спектров приведены для натриевой соли 3-(4-{6-[5-(2-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

2,2-диметилпропионовой кислоты; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 0,96 (8, 6 Н) 2,07 (8, 6 Н) 2,72 (8, 2Н) 3,97 (8, 3 Н) 6,99 (8, 2Н) 7,17 (1б, 1=7,55, 0,95 Гц, 1Н) 7,31 (б, 1=8,08 Гц, 1Н) 7,63 (ббб, 1=8,65, 7,26, 1,77 Гц, 1Н) 7,74 (Ьг. 8., 1Н) 7,89 (б, 1=8,34 Гц, 1Н) 7,99 (бб, 1=7,70, 1,77 Гц, 1Н) 8,23 (Ьг. 8., 1Н) 13,20 (Ьг. 8., 1Н); (М+Н)+ 497,0.

Пример 1-72. 3-(4-{6-[5-(4-Метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота.

Получение искомого соединения аналогично получению соединения примера 1-68.

Использовали гидразид 4-метокси-2-метилбензойной кислоты. Данные спектров приведены для натриевой соли 3-(4-{6-[5-(4-метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ част./млн 0,96 (8, 6 Н) 2,07 (8, 6 Н) 2,71 (8, 5 Н) 3,86 (8, 3 Н) 6,95 - 7,08 (т, 4 Н) 7,74 (Ьг. 8., 1Н) 7,93 (б, 1=8,84 Гц, 1Н) 8,07 (б, 1=8,72 Гц, 1Н) 8,28 (Ьг. 8., 1Н) 13,13 (Ьг. 8., 1Н); (М+Н)+511,2.

Из приведенного выше следует понимать, что, хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении для иллюстративных целей, без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него могут быть внесены различные изменения.

Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (17)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение структуры

   А-С>-В-С-0 где А обозначает арил или моноциклический или бициклический гетероциклил, где арил или гетероциклил могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фенил, циклоалкил, цианогруппу, трифторметил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, ацил, алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, оксогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил;

   0 обозначает

   В обозначает и С обозначает где Κι выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NО₂,

   К'₁, К₂ и К'₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, арилоксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NО₂, и

   Ό выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, -О-Ь₂-Е и -Ь₂-Е,

   Ь2 обозначает -(СН^ЧСККОрЧСН^'-,

   Е обозначает карбоксигруппу,

   Е обозначает фосфоновую группу, фосфонатную группу, карбоксигруппу или гетероциклил, т', п' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, т' + п' + р' равно от 0 до 12,

   К₅ и независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил или К₅ и соединены друг с другом и образуют спирановый остаток формулы где X' обозначает N4,, О, 8 или СЯЛ,-, г' и 5' независимо друг от друга равны 0 или обозначают целое число, равное от 1 до 3,

   К, обозначает водород или низший алкил, обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или низший алкил,

   К., обозначает водород или низший алкил;

   или его фармацевтически приемлемая соль, где термин алкил означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы, содержащие 1-20 атомов углерода;

   термин низший алкил означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода;

   термин циклоалкил означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей;

   термин алкоксигруппа означает алкил-О-;

   термин алканоил означает алкил-С(О)-;

   термин необязательно замещенная аминогруппа означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил;

   термин арил означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие

   - 47 019347

   6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте;

   термин гетероциклил означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из группы, включающей замещенную или незамещенную С6-моноциклическую арильную группу, замещенную или незамещенную 9- или 10-членную бициклическую арильную группу, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил и

   9- или 10-членную бициклическую гетероциклильную группу.
3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил и замещенный или незамещенный бифенил.
4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает замещенный или незамещенный фенил.
5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из группы, включающей где Κ₇, Κ'₇ и Κ₇ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, гидроксигруппу, галоген, оксогруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкоксигруппу, циклоалкил, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, нитрогруппу, цианогруппу, алканоилоксигруппу, арилтиогруппу, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, карбамоил и фенил;

   Κ₈, Κ'₈ и Κ₈ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил; и

   Κ₉, Κ₁₀, Κ₁₁ и Κ₁₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил.
6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где один или два из заместителей Κ₇, Κ'₇ и Κ₇ не обозначают водород, и один или два из заместителей Κ₈, Κ'₈ и Κ₈ не обозначают водород.
7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент С обозначает где Κ₁ выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂,

   Κ'₁ выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и ΝΟ₂,

   - 48 019347

   Я₂ и Я'₂ обозначают водород.
8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент С обозначает где Я₁ выбран из галогена и низшего алкила,

   Я'! выбран из водорода, нитрогруппы, галогена и низшего алкила и

   Я₂ и Я'₂ обозначают водород.
9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я₅ и Я₅, независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил.
10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я₅ и Я₅, независимо друг от друга обозначают водород.
11. 11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где двухвалентный остаток -Ь₂имеет следующую ориентацию -О-(СН₂)_п -(СЯ₅Я₅)_р' -(СН₂)_т^Е, -§-(СН₂)_п -(СЯ₅Я₅)р -(СН₂)_т^Е', -С(О)О-(СН2)п' -(СЯ₅Я₅,)р' ЧСН₂)_т'^Е', -(СН₂)_П' -(СЯ₅Я₅,)р -(СН2)_т^Е'' или АЯ.-(С1 N.. -(СЯ^₅')_Р'-(СН₂)_т^Е^и.
12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент Ό представляет собой -Ь₂-Е, где

    Ь2 обозначает -(СН₂)п'-(СЯ^_5?)р'-(СН₂)_т'-, т', п' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, т' + п' + р' равно от 0 до 12,

    Я₅ и Я₅' независимо друг от друга обозначают водород или С1-С₄-алкил.
13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент Ό обозначает водород.
14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

    6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-м-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(3-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    6-[5-(4-бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-п-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол;

    4-{5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-бензонитрил;

    6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1Нбензимидазол;

    6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол;

    6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1Н-бензимидазол;

    6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1Нбензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

    2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол;

    2- (2,6-дихлорфенил)-6-(5-пирролидин-1-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол; (4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5- диметилфенокси)уксусную кислоту;

    (3,5-дихлор-4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}фенокси)уксусную кислоту;

    3- (4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропионовую кислоту;

    3-(4-{6-[5-(3-хлорфениламино)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропионовую кислоту;

    3-(4-{5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

    2,2-диметилпропионовую кислоту;

    [3-(4-{6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропил]фосфоновую кислоту;

    (3-{3,5-диметил-4-[6-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2ил] фенил}пропил)фосфоновую кислоту;

    [3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5

    - 49 019347 диметилфенил)пропил]фосфоновую кислоту;

    3-(4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-ил}-3,5диметилфенил)пропионовую кислоту;

    3-(3,5 -дихлор-4 -{6-[5-(4 -хлорфенил)-[1,3,4] оксадиазол-2 -ил] -1Н-бензимидазол-2ил}фенил)пропионовую кислоту;

    3-{3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]фенил}-2,2диметилпропионовую кислоту;

    3-(4-{6-[5-(2-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-

    2,2-диметилпропионовую кислоту;

    3-(4-{6-[5-(4-метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту;

    или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
16. 16. Способ лечения нарушения, опосредуемого ЭСАТ1 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 1), где опосредуемым ЭСАТ1 нарушением является нарушенная переносимость глюкозы, диабет типа 2 или ожирение, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
17. 17. 3-(4-{5-[5-(4-Метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовая кислота

    ОН или ее фармацевтически приемлемая соль.