JP5675359B2 - Dgat1阻害剤としてのオキサジアゾールおよびオキサゾール置換ベンゾイミダゾールおよびインドール誘導体 - Google Patents

Dgat1阻害剤としてのオキサジアゾールおよびオキサゾール置換ベンゾイミダゾールおよびインドール誘導体 Download PDF

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Description

肥満は、エネルギー摂取がエネルギー消費を越えると、過剰なカロリーの大部分がトリグリセリドに変換され、脂肪組織に保存されて生じる、エネルギー・バランス障害と見なすことができる。肥満の処置のために現在、承認されている薬物療法は、食欲の抑制または小腸での脂質吸収の阻止のいずれかによってエネルギー摂取を減少することにより、主としてエネルギー・バランスを元に戻そうとする。世界中での肥満の罹患率の急激な増加、そして現在の薬物療法が不十分なため、肥満のための新規薬物療法が必要である。
1つの可能性のある治療戦略はトリグリセリド合成の阻害を含む。トリグリセリドは通常の生理機能のために必須であるが、過剰のトリグリセリド蓄積は肥満となり、そして、特にそれが非脂肪組織で起こったとき、インスリン抵抗性と関連する。DGATはトリアシルグリセロール生合成の最後の工程を触媒する酵素である。DGATは、コエンザイムAおよびトリアシルグリセロールとなる1,2−ジアシルグリセロールの脂肪酸アシル−CoAとのカップリングを触媒する。DGAT活性を示す2つの酵素が同定されている:DGAT1(アシルcoA−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1、Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998、参照)およびDGAT2(アシルcoA−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2、Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001、参照)。DGAT1およびDGAT2は顕著なタンパク質配列相同性を共有していない。重要なことには、DGAT1ノックアウトマウスは高脂肪食誘導体重増加およびインスリン抵抗性から保護される(Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000)。DGAT1ノックアウトマウスの表現型は、DGAT1阻害剤が肥満および肥満関連合併症を処置するために有用であることを示す。
本発明は、動物、特にヒトにおけるDGAT活性、とりわけDGAT1活性と関連する状態または障害を処置または予防するに有用である化合物を提供する。
下記構造
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
{式中;
およびX’は、独立して、O、NH、NRまたはSから選択され、ここで、Rは低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
’、X、XおよびXは、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
Cは下記基
{式中、
は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L−E、−S−L−E’、−C(O)−O−L−E、−L−E”および−NR−L−E’から選択され、
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、好ましくは0、1、2、3または4であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、RおよびR5’は、一体となって、式
{式中、
X’はNR、O、SまたはCRx’x”であり
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
は水素または低級アルキルであり、
x’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
x”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
他に記載のない限り、上記式で提供される化合物はそのすべての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形を含むことを意味する。
本発明は、また、上記定義の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、動物、特にヒトにおけるDGAT活性、好ましくはDGAT1活性と関連する状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。好ましくは、該障害は:代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームX、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患;心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症;腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌;皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡から選択される。さらに他の局面において、本発明は、食欲抑制剤として本発明の化合物または組成物を使用するための方法を提供する。
本発明は、また、上記化合物の使用を提供する。
上記DGATまたはDGAT1関連障害または状態の処置または予防は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することからなる。当該処置は、また、さらなる治療剤との共投与を含み得る。
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、例えば、ある基の結合点が基の特定の原子に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。
一般的に、アルキル基が構造の一部として記載されているときは、所望により置換されていてもよいアルキルも意味する。
“置換もしくは非置換アルキル”なる用語は、1−20個の炭素原子、好ましくは1−10個の炭素原子を有し、0から3個の置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、1個以上の、ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルカノイル、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アリールチオ、アロイル、アロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリルなどの基により置換されているアルキル基を含み、これらに限定されない。
“低級アルキル”なる用語は、1−7個、好ましくは2−4個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子およびさらに炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。2−4個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している4−6個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−(CH)x−(ここでxは4−6である)を意味し、これはO、S、S(O)、S(O)またはNR(ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであってよく;該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。
“シクロアルキル”なる用語は、3−12個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、1個以上の炭素と炭素の二重結合を含んでいてもよく、あるいは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような1個以上の置換基により置換されていてもよい。
“カルボキサミド”なる用語は、−C(O)−NHR α 〔式中、R α は水素、C−Cアルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基およびカルボキサミドから選択される〕、好ましくは−C(O)−NHを意味する。
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−O−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−C(O)−を意味する。
“シクロアルカノイル”なる用語は、シクロアルキル−C(O)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−C(O)−O−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−NH−および(アルキル)N−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−S−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−S(O)−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−S(O)−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−O−C(O)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
“カルバモイル”なる用語は、HNC(O)−、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アラルキル−NHC(O)−、アルキル(アラルキル)−NC(O)−、ヘテロシクリル−NHC(O)−、シクロアルキル−NHC(O)−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、HNS(O)−、アルキル−NHS(O)−、(アルキル)NS(O)−、アリール−NHS(O)、アルキル(アリール)−NS(O)−、(アリール)NS(O)−、ヘテロアリール−NHS(O)−、アラルキル−NHS(O)−、ヘテロアラルキル−NHS(O)−などを意味する。
“スルホニルカルバモイル”なる用語は、スルホニル−NHC(O)−またはHO−SO−NHC(O)−を意味する。
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−S(O)−NH−、アリール−S(O)−NH−、アラルキル−S(O)−NH−、ヘテロアリール−S(O)−NH−、ヘテロアラルキル−S(O)−NH−、アルキル−S(O)−N(アルキル)−、アリール−S(O)−N(アルキル)−、アラルキル−S(O)−N(アルキル)−、ヘテロアリール−S(O)−N(アルキル)−、ヘテロアラルキル−S(O)−N(アルキル)−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル−S(O)−O−、アリール−S(O)−O−、アラルキル−S(O)−O−、ヘテロアリール−S(O)−O−、ヘテロアラルキル−S(O)−O−などを意味する。
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてもよい一級または二級アミノ基を意味する。
“アリール”なる用語は、環部分に6−14または6−12個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、例えば、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、所望により置換されているシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどのような1−4個の置換基により所望により置換されていてもよい。
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−C(O)−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−S−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−S(O)−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−S−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−C(O)−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−C(O)−O−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−O−C(O)−を意味する。
“シクロアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキル−O−C(O)−を意味する。
“ヘテロシクリルオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロシクリル−O−C(O)−を意味する。
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、4−7員単環式、7−12員二環式または10−15員三環式環系であり、少なくとも1個の炭素原子含有環中に、少なくとも1個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有し得て、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、1,1,4−トリオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イルなどを含む。
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]−ピリジニル]またはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドル−2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナンリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、1、2または3個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する。置換基の例は、トリフルオロメチルを含む所望により置換されているアルキル;ヒドロキシル(または保護されているヒドロキシル);ハロ(ハロゲン)、例えば、Cl、F、Br;オキソ、すなわち、=O;所望により置換されているアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ;アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイル;アルカノイルオキシ;アロイルオキシ;アリールチオ;アリールオキシ;アルキルチオ;ホルミル;カルバモイル;アラルキル;またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで所望により置換されているアリールを含み、これらに限定されない。
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、非芳香族性ヘテロ環式または上記のヘテロシクリル基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロにより所望により置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリル、チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリジルN−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式もしくは二環式アリールを意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−S(O)−を意味する。
“ホスホン酸”なる用語は、−P(O)−OHを意味する。
“ホスホネート”なる用語は、−P(O)−R〔式中、RはC−Cアルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基またはカルボン酸エステル基から選択される〕を意味する。好ましくはフェニル基Rは、非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルにより置換されている(例えば、4−Me−フェニル−)。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)−を意味する。“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−C(O)NH−を意味する。“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)−を意味する。“ヘテロシクリロイル(heterocyclyloyl)”なる用語は、ヘテロシクリル−C(O)−を意味する。“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)NH−を意味する。
“アシル”なる用語は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロシクリロイルなどを意味する。“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
“二価”なる用語は、少なくとも2個の残基に結合する残基を意味し、所望によりさらなる置換基を有する。例として、本発明の内容において、“置換もしくは非置換二価フェニル残基”の表現は“置換もしくは非置換フェニレン残基”の表現と同等であると考えられる。
カルボキシル基誘導体−C(O)−O−R−PROに対して、“R−PRO”なる用語は、プロドラッグとして使用することができる一般的なエステル誘導体を意味する。何らかの本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は投与後にインビボでいくつかの化学的または生理学的プロセスを介して親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理学的pHに置かれることまたは酵素作用により親化合物に変換される。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノもしくはジ置換低級アルキルエステル、例えば、ω−(アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
本発明は、下記構造
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
{式中;
およびX’は、独立して、O、NH、NRまたはSから選択され、ここで、Rは低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
’、X、XおよびXは、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
Cは下記基
{式中、
は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L−E、−S−L−E’、−C(O)−O−L−E、−L−E”および−NR−L−E’から選択され、
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、好ましくは0、1、2、3または4であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、RおよびR5’は、一体となって、式
{式中、
X’はNR、O、SまたはCRx’x”であり、
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
は水素または低級アルキルであり、
x’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
x”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
他の態様には、下記構造
A−Q−B−C−D
〔式中、
Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
Qは二価もしくは三価5員ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
Bは下記基:
{式中;
およびX’は、独立して、O、NH、NRまたはSから選択され、ここで、Rは低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
’、X、XおよびXは、独立して、NまたはCHから選択される}
の1つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
Cは下記基
{式中、
は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択される}
であるか、
または、
Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L−E、−S−L−E’、−C(O)−O−L−E、−L−E”および−NR−L−E’から選択され、
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、RおよびR5’は、一体となって、式
{式中、
X’はNR、O、SまたはCRx’x”であり
r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
は水素または低級アルキルであり、
x’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
x”は水素または低級アルキルである}
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグにより示される発明がある。
他に記載のない限り、上記式で提供される化合物はそれらのすべての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形を含むことを意味する。
好ましい態様において、部分AがC1−4アルキル、置換もしくは非置換C単環式アリール基、置換もしくは非置換6員単環式ヘテロアリール基、置換もしくは非置換9もしくは10員二環式アリール基、置換もしくは非置換ビフェニル、置換もしくは非置換5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、所望により置換されているアミノまたは9もしくは10員二環式ヘテロシクリル基からなる群から選択される。
部分Aが置換もしくは非置換アルキル基であるとき、それは、第1の好ましい態様において、低級アルキル基である。
部分Aが置換もしくは非置換アルコキシ基であるとき、それは、第1の好ましい態様において、低級アルコキシ基である。
部分Aが置換もしくは非置換シクロアルキル基であるとき、それは、第1の好ましい態様において、置換もしくは非置換5もしくは6員単環式シクロアルキル基または置換もしくは非置換アダマンチル基である。
好ましい態様において、部分Aは置換もしくは非置換アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル、および置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基からなる群から選択される。部分Aの好ましい置換基はハロゲン、アルキル、フェニル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、所望により置換されているアミノ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヘテロシクリルである。より好ましくは、部分Aの置換基はハロゲン、非置換もしくは置換低級アルキル、アルカノイル、−C(O)−NHアルキル、−C(O)−N(アルキル)、−C(O)−NHフェニル、シクロアルキル、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、非置換もしくは置換低級アルコキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換フェノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換5員単環式ヘテロアリール、5もしくは6員単環式ヘテロシクリロイル、カルバモイル、所望により置換されているアミノから選択される。
部分Aが置換もしくは非置換アリール基であるとき、それは、第1の好ましい態様において、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチルまたは置換もしくは非置換ビフェニルである。
部分Aの他の置換基は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル;ヒドロキシル(または保護されているヒドロキシル);ハロ(ハロゲン)、例えば、Cl、F、Br;オキソ、すなわち=O;所望により置換されているアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ;アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイル;アルカノイルオキシ;アロイルオキシ;アリールチオ;アリールオキシ;アルキルチオ;ホルミル;カルバモイル;アラルキル;または、所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロ、トリフルオロメチル、アシル、アルカノイル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどで置換されているアリールから選択される。
部分Aが単環式ヘテロシクリルであるとき、それは、第1の好ましい態様において、置換もしくは非置換5もしくは6員単環式ヘテロアリールである。
部分Aが単環式ヘテロアリールであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンN−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基である。
部分Aが6員単環式ヘテロアリールであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジンN−オキシドまたはピラジン残基である。
部分Aが二環式ヘテロシクリルであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換9もしくは10員二環式ヘテロシクリル、好ましくは置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される。さらに好ましくは、二環式ヘテロシクリル基は置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンまたはイミダゾロピリジン基から選択される。
さらに好ましい態様において、部分Aは置換もしくは非置換フェニルである。
好ましい態様において、部分Aは、下記基:
〔式中、
、R’およびR”は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル;ヒドロキシル(または保護されているヒドロキシル);ハロ(ハロゲン)、例えば、Cl、F、Br;オキソ、すなわち=O;所望により置換されているアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ;アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイル;アルカノイルオキシ;アロイルオキシ;アリールチオ;所望により置換されているアリールオキシ;アルキルチオ;ホルミル;カルバモイル;所望により置換されているアラルキル;所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているアリール(例えば、所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されている)から選択され、好ましくは置換基R、R’およびR”の1または2個のみが水素ではなく、
そして、
、R’およびR”は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどから選択され、例えば、好ましくは5員単環式ヘテロアリールであり、そして、好ましくは置換基R、R’およびR”の1または2個のみが水素ではなく、
そして、
、R10、R11およびR12は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどから選択され、例えば、好ましくは5員単環式ヘテロアリールである
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
好ましい態様において、部分Aは、下記基:
〔式中、
、R’およびR”は、独立して、水素、ハロ、所望により置換されている低級アルキル;トリフルオロメチルから選択され、好ましくは置換基R、R’およびR”の1または2個のみが水素ではなく、そして、
、R’およびR”は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイル、所望により置換されているフェニルオキシ、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているフェニル、シアノ、カルバモイルから選択され、そして、好ましくは置換基R、R’およびR”の1または2個のみが水素ではなく、そして、
、R10、R11およびR12は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなど、例えば、好ましくは5員単環式ヘテロアリールから選択される〕
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
本発明の他の局面において、QはN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する二価もしくは三価5員ヘテロ環またはヘテロアリールである。
本発明の他の局面において、部分Qはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリルまたはチエニルから選択される二価もしくは三価5員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
他の態様において、部分Qは、下記基
からなる群から選択される。
他の局面は、Qは下記基
である。
本発明にしたがって、部分Bは置換もしくは非置換二環式9員ヘテロアリール基である。上記説明のとおり、“二価”なる用語は少なくとも2個のさらなる残基と結合する残基を意味する。
結合している部分A−Q−および−C−Dに加えて、部分Bは所望により1から4個、好ましくは0、1または2個の上記ヘテロシクリル基に対する置換基をさらに有することができる。好ましい置換基はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび所望により置換されているアミノを含む。
部分Bは下記配置
を有することができる。
部分Bは、X、X’が、独立して、O、NH、NRまたはS(ここで、Rは低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択される)から選択され、X’、X、X、Xが、独立して、NまたはCHから選択される、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式9員ヘテロアリール基からなる群から選択され得る。
他の態様において、部分Bは、5員環が部分Cに結合している本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式9員ヘテロアリール基である。
好ましくは、部分Bは、X、X’が、独立して、OまたはNHから選択され、X’、Xが、独立して、NまたはCHから選択され、そして、X、XがCHである、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式9員ヘテロアリール基からなる群から選択される。
好ましい態様において、部分Bは下記基;
から選択される。
好ましい態様において、部分Bは、5員環が部分Cに結合している、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式9員ヘテロアリール基、すなわち下記基
である。
好ましい態様において、部分Bは、下記基:
から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール基、より好ましくは5員環が上記のとおり部分Cに結合している基である。
他の好ましい態様において、部分Bは、下記基;
から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール基、より好ましくは5員環が上記のとおり部分Cに結合している基である。
本明細書において、以下の2個の部分Bは等価であると考えられるべきである。
好ましくは、部分Bは、所望により1から4個の置換基が上記ヘテロシクリル基に対する置換基から選択され、好ましくはハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアミノから選択される、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール基からなる群から選択される。置換低級アルキルは、例えば、ヒドロキシルにより置換されている。
好ましい態様において、部分Cは下記基;
〔式中、
は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択されるか、
または、
R’およびR’は、一体となって、置換もしくは非置換5から7員単環式アリール、置換もしくは非置換5から7員単環式ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換5から7員単環式シクロアルキル基を形成するか、
または、
およびRは、一体となって、置換もしくは非置換5から7員単環式アリール、置換もしくは非置換5から7員単環式ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換5から7員単環式シクロアルキル基を形成する〕
である。
好ましい態様において、部分Cは下記基;
〔式中、
は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択されるか、
または、
R’およびR’は、一体となって、置換もしくは非置換6員アリールを形成する〕
である。
好ましい態様において、部分Cは下記基;
〔式中、
はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
R’は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
およびR’は水素である〕
である。
他の好ましい態様において、部分Cは下記基;
〔式中、
はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
R’は水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
およびR’は水素である〕
である。
他の好ましい態様において、部分Cは下記基;
〔式中、
はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
R’はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
およびR’は水素である〕
である。
好ましい態様において、部分Dは水素、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L−E、−S−L−E’、−C(O)−O−L−E、−L−E”および−NR−L−E’から選択され、
ここで;
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換アリール、スルホニルカルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、好ましくは0、1、2、3または4であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、RおよびR5’は、一体となって、式
〔式中、
X’はNR、O、SまたはCRx’x”であり、
r’およびs’は、互いに独立して、0から3の整数であり、
は水素または低級アルキルであり、
x’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
x”は水素または低級アルキルである〕
で示されるスピロ残基を形成する。
さらなる好ましい態様において、部分Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−O−L−E、−L−E”、−C(O)−O−L−Eおよび−NR−L−E’から選択され、
ここで、
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、または0、1、2、3もしくは4、または好ましくは0、1もしくは2であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、またはRおよびR5’は、一体となって、式
〔式中、
X’はNR、O、SまたはCRx’x”であり、
r’およびs’は、互いに独立して、0から3の整数であり、
は水素または低級アルキルであり、
x’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
x”は水素または低級アルキルである〕
で示されるスピロ残基を形成する。
さらなる好ましい態様において、部分Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−O−L−E、−L−E”、−C(O)−O−L−Eおよび−NR−L−E’から選択され、
ここで、
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、または0、1、2、3もしくは4、または好ましくは0、1もしくは2であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
は水素または低級アルキルである。
第2のさらなる好ましい態様において、部分Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−L−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−L−アルコキシカルボニル、−L−アシル、−L−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−O−L−Eから選択され、
ここで、
は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
Eは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
m’+n’+p’は0から12、または0、1、2、3もしくは4、または好ましくは0、1もしくは2であり、
およびR5’は、互いに独立して、水素である。
好ましくは、二価残基−L−は下記配置:−O−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E、−S−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E’、−C(O)−O−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E’、−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E”、−NR−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E”を有する。
他の局面において、二価残基−L−は下記配置:−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E”を有し、ここで、n’は1であり、p’は1であり、そして、m’は0であり;R5’は、独立して、水素またはC1−4アルキルである。例えば、−CH−CH−E”、−CH−C(H)(CH)−E”または−CH−C(CH−E”。
Eがスルホン酸基またはその誘導体であるとき、それは好ましくは−S(O)−OH基、−S(O)−NHR10基または−S(O)−R10基から選択され、ここで、R10は水素、C−Cアルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基またはカルボン酸エステル基から選択される。より好ましくは、Eは−S(O)−OH基または−S(O)−R10基から選択される。好ましくは、フェニル基R10は非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルにより置換されている(例えば、4−Me−フェニル−)。
スルホン酸基またはその誘導体は、その硫黄原子またはその窒素原子を介して、部分L2に結合することができる。好ましくは、その硫黄原子を介して部分L2に結合している。
好ましい態様の化学式は、また、下記部分:
〔式中、Rは上記定義のR10と同じ意味を有する〕
を示す。
Eがアシルであるとき、非置換であるか、または上記定義のとおりに置換されているヘテロシクリロイルまたはアルカノイルが好ましい。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基から選択される、1個以上の置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基である。
Eが“ヘテロシクリロイル”、すなわちヘテロシクリル−C(O)−であるとき、好ましくはカルボニル部分“−C(O)−”は、置換もしくは非置換、単環式5もしくは6員ヘテロシクリル基または二環式9もしくは10員ヘテロシクリル基に環員アミノを介して結合している。“ヘテロシクリロイル基”は、非置換であるか、またはヘテロシクリル環に対して上記定義のとおりに置換されている。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基から選択される、1個以上の置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基である。
1つの態様において、“ヘテロシクリロイル基”は完全に飽和なヘテロシクリルを含む。好ましい置換されているか、または非置換であるヘテロシクロイル基の例は下記の部分である;
Eがアルカノイルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルである。好ましい置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基は−CF、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基から選択される。
Eがカルバモイルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルであるか、アリール部分は好ましくは置換もしくは非置換フェニルであるか、ヘテロシクリル部分は好ましくは置換もしくは非置換6もしくは5員ヘテロシクリルであるか、または置換もしくは非置換9もしくは10員ヘテロシクリルである。
好ましいカルバモイルは−C(O)−NRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、独立して、水素および置換もしくは非置換低級アルキルから選択される。
Eがアルコキシカルボニルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルである。好ましい置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基は−CF、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基である。
Eがアリール基を含む、例えば、“E”がアリールまたはアリールオキシカルボニルであるとき、アリールは置換されているか、または非置換であり、好ましくはフェニルである。好ましい置換基は、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基から選択される、1個以上の置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基である。
Eがヘテロシクリル基を含む、例えば、“E”がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−NHC(O)−またはヘテロシクリルオキシカルボニルであるとき、ヘテロシクリル部分は所望により置換されている。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基から選択される、1個以上の置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基である。
Eが置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるとき、好ましくは5員ヘテロシクリル残基であり、好ましくはテトラゾール残基、トリアゾール残基、オキサジアゾール残基、チアジアゾール残基、ジアゾール残基、オキサゾール残基、チアゾール残基、オキサチアジアゾール残基、テトラヒドロピロール(ピロリジン)からなる群から選択される。
好ましい置換基はオキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび/またはチオール基から選択される、1個以上の置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基である。
Eが5員ヘテロシクリル残基であるとき、代表的な部分Eを、また、以下に示す:
さらなる態様において、部分Eはホスホン酸、−P(O)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−P(O)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、−S(O)−OH、−S(O)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−S(O)−(置換もしくは非置換フェニル)、−S(O)−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロイル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−C(O)−NH−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−C(O)−N(置換もしくは非置換低級アルキル)、−C(O)−NH、置換もしくは非置換5員単環式ヘテロシクリルから選択される。
さらなる態様において、部分Dは水素、低級アルカノイルアミノまたはカルボキシである。
本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常、天然で見られる原子質量または質量数と異なっている原子により置換されている、すべての薬学的に許容される同位体で標識された式(I)の化合物を含む。
本発明の化合物に包含される適当な同位体の例は、水素、例えば、HおよびH、炭素、例えば、11C、13Cおよび14C、塩素、例えば、36Cl、フッ素、例えば、18F、ヨウ素、例えば、123Iおよび125I、窒素、例えば、13Nおよび15N、酸素、例えば、15O、17Oおよび18O、リン、例えば、32Pおよび硫黄、例えば、35Sの同位体を含む。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわちHでの置換は、より良い代謝的安定性、例えば、インビボで半減期の延長または必要用量の減少となる特定の治療利点を得ることができ、したがって、いくつかの状況において好ましい。
同位体で標識された式(I)の化合物は、一般的にこれまで使用されている標識されていない反応物の代わりに適当な同位体で標識された反応物を使用する、当業者に既知の慣用の技術または本明細書の実施例および製造の部に記載されている方法と同様の方法により製造することができる。
本発明は、また、上記定義の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、治療有効量の上記の化合物を投与することによりDGAT1関連障害を処置するための方法を提供する。
好ましい態様において、薬剤の製造のために使用される化合物は本明細書に定義のもの、とりわけ本明細書に具体的に記載されている化合物である。
好ましいDGAT、とりわけDGAT1関連障害として、以下のものを挙げることができる:
代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームX、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患;心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症;腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌;皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡。
好ましくは、DGAT1関連障害は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満である。
さらに他の局面において、本発明は、食欲抑制剤として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
置換基の特性に依存して本発明の化合物は1個以上の立体中心を有する。得られたジアステレオマー、光学異性体、すなわち、エナンチオマーおよび幾何異性体ならびにそれらの混合物は本発明に包含される。
上記化合物の製造のための本明細書に記載の処理は不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施され得る。
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体に存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、合成有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基(ヒドロキシ基、アミノ基など)の性質、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
これらの条件に合う既知の保護基、それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは反応剤に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の反応用剤各々の存在下または非存在下および/または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋な鏡像体の形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
本発明の化合物および中間体は、また、一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明は、また、すべての新規出発物質、中間体およびこれらに製造方法に関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(鏡像体)、ラセミ体またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であってよい。上記可能な異性体またはそれらの混合物は本発明の範囲内である。
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離できる。
最後に、本発明の化合物は、遊離形、それらの塩形、好ましくは、薬学的に許容される塩形またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
酸性基を含む本発明の化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミン塩;アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
一般的に、本発明の化合物は酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、例えば、非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、(C−C)−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、または、有機スルホン酸、例えば、(C−C)−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸;非置換であるかまたは置換されているアリールスルホン酸(例えば、ハロゲンにより)と形成される
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は投与後にインビボでいくつかの化学的または生理学的プロセスを介して親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理学的pHに置かれることまたは酵素作用により親化合物に変換される。典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのS−アシルおよびO−アシル(ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する)誘導体である。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、本明細書中で化合物について述べるときはいつでも、状況下で可能であるかまたは適切である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩もまた意図している
化合物は、その塩を含めてそれらの水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
本明細書の上記のとおり、本発明の化合物はDGAT、とりわけDGAT1活性が介在する状態の処置のために使用し得る。したがって、このような化合物は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満の処置のために治療的に使用し得る。
さらに他の局面において、本発明は、DGAT、とりわけDGAT1と関連する疾患または状態を処置または予防するために本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。脂質代謝および細胞増殖と関連する疾患および状態ならびにそれらの合併症は、対象化合物および組成物で処置し得る。態様の1つにおいて、DGAT、とりわけDGAT1機能の阻害剤で処置することができるヒトおよび他の種の慢性疾患を含む疾患および状態は、代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームX、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患;心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症;腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌(例えば、食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌;皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡を含み、これらに限定されない。
さらに他の局面において、本発明は食欲抑制剤として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または1種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、DGAT、とりわけDGAT1活性が介在する状態を処置するための、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経口または経直腸;経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満を含む。
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましくは、活性成分を
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤に関してはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
該組成物は滅菌してよくおよび/または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約0.1−75%、好ましくは約1−50%の本活性成分を含む。
経皮適用のための適当な製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。典型的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
したがって、本発明は、DGAT、とりわけDGAT1活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、2型糖尿病および肥満を処置するための上記医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、治療有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的用量で含み得む。このような治療剤は下記を含む:
a)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体;スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤;メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド;PTP−112のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204のようなRXRリガンド;T−1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;メトホルミンのようなビグアナイド;アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、Exendin−4のようなGLP−1類似体およびGLP−1摸倣体;ならびにビルダグリプチンのようなDPPIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤のような抗糖尿病剤;
b)3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリールコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下剤;
c)オーリスタットまたはリモナバントのような抗肥満剤;
d)例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンのようなNa−K−ATPase膜ポンプ阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなACE/NEP阻害剤;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト;ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO66−1132およびRO−66−1168のようなレニン阻害剤;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー;アルドステロン受容体アンタゴニスト;ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤;および、
e)フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、L−796449、特許出願WO2004/103995に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例1から35の化合物または請求項21に具体的に記載されている化合物、または特許出願WO03/043985に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例1から7の化合物または請求項19に具体的に記載されている化合物およびとりわけ(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸またはその塩のようなペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニスト。
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象物はこれらの刊行物および特許出願の出典明示により本出願の内容に包含させる。
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 − 633の図1から7に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
本発明は、さらにDGAT活性、好ましくはDGAT1活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、2型糖尿病および肥満を処置するための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
したがって、本発明は、また、薬剤として使用するための特許請求の範囲に定義および上記の化合物;DGAT活性、好ましくはDGAT1活性が介在する状態の予防および/または処置のための医薬組成物の製造のための特許請求の範囲に定義および上記の化合物の使用、ならびに、特許請求の範囲に定義および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含むDGAT活性、好ましくはDGAT1活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、DGAT活性、好ましくはDGAT1活性が介在する状態を予防および/または処置するため方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
約50−70kgの哺乳動物に対する単位用量は、約1−1000mg、有利には約5−500mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態および包含される化合物に依存する。
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1種の他の治療剤を含む少なくとも1種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、特許請求の範囲に定義の化合物および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
同様に、本発明は、(i)本発明の医薬組成物;ならびに(ii)抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(i)から(ii)の2個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
同様に、本発明は、治療有効量の特許請求の範囲に定義の化合物および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第2の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物をDGAT、とりわけDGAT1活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
好ましくは、DGAT、とりわけDGAT1活性と関連する状態は耐糖能異常、2型糖尿病および肥満から選択される。
最後に、本発明は、特許請求の範囲に定義および上記の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態において特許請求の範囲に定義および上記の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に既知の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約10−2モルから10−9モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約0.1mg/kgから1000mg/kg、好ましくは約1mg/kgから100mg/kgであり得る。
本発明の化合物の活性を下記の方法または当分野で既知の方法により評価し得る:
このアッセイで使用される酵素製造物は、ヒト(His)DGAT1を過剰発現するSf9細胞由来膜製造物である。全ての工程中、サンプルを4℃に冷やした。ヒト(His)DGAT1を発現するSf9細胞を室温で解凍し、50mMのHEPES、1×Complete Protease Inhibitor、pH7.5中で10:1比(mL バッファー/g 細胞)で再懸濁した。再懸濁されたペレットを20mmジェネレーターを備えたBrinkman PT 10/35ホモジェナイザーを使用して1分ホモジェナイズした。細胞を10000−15000psiでAvestin Emulsiflex(4℃に冷やされた)を使用して溶解させる。溶解物を100,000×gで1時間4℃で遠心分離した。上清を取り除き、ペレットを50mMのHEPES、1×Complete Protease Inhibitor、pH7.5中で上清の1/6の容量で再懸濁した。再懸濁したペレットを貯め、Glas−Colモーター駆動テフロン製乳棒(設定70)の10ストローク、ホモジェナイズした。膜調製物のタンパク質濃度を1%SDSを有するBCAタンパク質アッセイを使用して定量した。膜調製物を分け、ドライアイスで凍らせ、−80℃で保存した。
50mLあたり、25mLの0.2MのHEPES貯蔵バッファー、0.5mLの1MのMgCl(最終濃度5mM)および24.5mLのmilli−Q HOを55mL Wheaton Potter−Elvehjemホモジェナイザーに加える。酵素製造物(0.1mL)をバッファーに加え、混合物を氷上でGlas−Col可変スピード・ホモジェナイザーシステム(設定70)を使用して5ストローク、ホモジェナイズする。
50mLあたり、0.5mLの10mMのジオレインを、50mL Falcon スクリューキャップ・コニカル遠心チューブ中、9.5mLのEtOHに加える。5mLの10mMの酢酸ナトリウムpH4.5、次に0.5mLの10mMのオレオイル−CoAを加える。最後に、残りの4.5mLの10mMの酢酸ナトリウムpH4.5、次に30mLのmilli−Q HOを加える。混合を誘発するために溶液を手動で穏やかに撹拌する。EtOHおよび酢酸ナトリウムの最終濃度はそれぞれ20%および2mMである。
乾燥化合物を適当な容量のDMSOに最終濃度10mMで溶解させる。10点、3倍用量反応を化合物効力を評価するために使用する。全ての希釈はGreiner384ウェルマイクロプレートでDMSOで実施する。
1. DMSO中の2μLの化合物を適当なウェルに加える。2μLのDMSOを100%活性および100%阻害対照に加える。
2. 25μLの酵素混合物を全てのウェルに加え、プレートを10分室温でインキュベートする。
3. 10μLの20%の酢酸(クエンチ用)を100%阻害対照ウェルに加える。プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定7 10秒)を使用してボルテックスする。
4. 25μLの基質混合物を全てのウェルに加える。プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定7 10秒)を使用してボルテックスする。プレートを30分室温でインキュベートする。
5. 10μLの20%の酢酸(クエンチ用)を全てのウェルに加える。プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定7 10秒)を使用してボルテックスする。
6. 50μLの1−ブタノール w/グリセリントリパルミトレアートの内部標準を全てのウェルに加える。
7. プレートを、サーモシーラーを使用して、スーパーピアスストロングプレートシーラーで密閉する。
8. プレートをTroemner複数管処理用ボルテックスミキサー(設定10 5分)を使用してボルテックスする。
9. プレートをBeckman GS−6R 卓上遠心機を使用して5分、162×g(1000rpm GH−3.8ローター)で遠心する。
サンプルをWaters 1525μ LCおよびQuattro Micro API MSを使用するLC/MS/MSにより分析した。望ましいとき、トリパルミトレインを装置変化を調整する内部標準として使用した。
データを下記方程式を使用して曲線適合前に阻害%に変換する:
上記方法を使用して、本発明の化合物が0.001uMから100uMの範囲であるIC50値を有して阻害活性を有することが示された。
表1はヒトDGAT1に対する代表的な化合物の阻害活性(IC50値)を示す。
DGAT2受容体の活性は、国際特許出願WO03/053363に記載されているとおりに評価することができる。
製造方法:
一般的な製造法および合成法の下記説明において;
* ArはDおよびCが上記定義のとおりであるD−C−を示すことができる。
* ArCHOはDおよびCが上記定義のとおりであるD−C−CHOを示すことができる。
* RNHはHN−(CH−(CR4’−(CH−AまたはA−(CH−(CR4’−(CH−NHを示すことができ、ここで、A、R4、4’、p、nおよびmは上記で定義されているL1に対する定義と同じ定義を有する。
* RCOClはCl−C(O)−(CH−(CR4’−(CH−AまたはA−(CH−(CR4’−(CH−C(O)−Clを示すことができ、ここで、A、R4、4’、p、nおよびmは上記で定義されているL1に対する定義と同じ定義を有する。
* YはA−L1−を示すことができる。
* R、R’はAが上記定義のとおりであるAを示すことができる。
スキーム1
置換ベンズアルデヒドでの3,4−ジアミノ−安息香酸またはそのメチルエステルの酸化的環化縮合はベンゾイミダゾール核を提供する。該反応はオープンエア下で酸化媒体、例えば、DMSOまたはニトロベンゼン、好ましくは前者中で、触媒、例えば、オキソン、FeCl3、Sc(OTf)3/Cu(OTf)2またはYb(OTf)3/Cu(OTf)2の存在下で実施する。エステルの鹸化後、得られたカルボン酸を、塩化オキサリルの作用により酸塩化物に変換し、次に塩基、例えば、TEA、DIPEA、ピリジンまたはNa2CO3(限定しない)の存在下でヒドラジンとのアミド化により化合物4を得る。化合物4を、カップリング剤、例えば、EDCIまたはHATU(限定しない)により種々のアルキルまたは芳香族性カルボン酸とのアミド化反応により化合物5に変換する。あるいは、化合物5を類似の方法で種々のアシルヒドラジドでのアミド化反応により化合物3から得る。化合物5を変換し、環化縮合により化合物7を形成する。加えて、化合物4をチオウレアに変換し、次にEDCIを使用して環化し、化合物6を得る。
スキーム2
同様の方法で、化合物2をカップリング剤、例えば、HATUまたはEDCI(限定しない)の存在下で種々の1,2−アミノアルコールとのアミド化反応により化合物8に変換する。化合物8のヒドロキシル基の酸化により化合物9を得、これを環化縮合し、化合物10を得る。あるいは、化合物9を種々のアミノケトンとのアミド化反応により化合物3から得る。
スキーム3
合成の別の形態において、環にあらかじめ挿入された最終的な5−置換基と共に、環化縮合によるベンゾイミダゾール形成を最後の段階で実施できる。市販の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸をスキーム2と同様に化合物11に変換する。
スキーム4
化合物14を、変換、例えば、Wittigオレフィン化およびP(OEt)を使用する還元的環化、次にスキーム1に記載の方法により化合物17に変換する。
HPLC方法10:4.6mm×5cm Inersil C8−3 逆相、3.0μmの粒子サイズ 10−90%のMeCN/水勾配(5mMのギ酸アンモニウム) 50℃で4mL/分の流速で2分。DAD−UV検出、220−600nm。
中間体の合成
下記中間体を実施例の製造に使用する。
中間体1.
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド
A.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMSO(10mL)中のFeCl(1.46g、9.02mmol)の溶液をDMSO(90mL)中の2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒド(5.27g、30.1mmol)および3,4−ジアミノ−安息香酸メチルエステル(5.00g、30.1mmol)の撹拌溶液にゆっくり加えた。反応物を空気中で17時間撹拌した。さらにFeCl(0.73g、4.51mmol)を加える。さらに24時間撹拌した。EtOAc(600mL)で希釈し、水(3×50mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMでトリチュレートし、所望の生成物を明黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.71 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
B.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1.00g、3.11mmol)をMeOH(6mL)および1NのNaOH(6mL)に取り、24時間撹拌した。さらに1NのNaOH(6mL)を加え、さらに30時間撹拌した。減圧下濃縮した。濃縮物を0℃で1NのHCl(12mL)の滴下により中和した。得られた沈殿を回収し、水、次にEtOで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、所望の酸を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.70 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 12.83 (br. s., 1 H) 13.23 (br. s., 1 H); (M+H)+ 306.9.
C.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2.50g、8.14mmol)をDCM(35mL)に懸濁し、N下で0℃に冷却した。DMF(0.2mL)を加えた。塩化オキサリル(0.75mL、8.55mmol)を滴下で加えた。30分後、反応物を室温に温めた。室温で1時間撹拌後、TEA(2.38mL、17.1mmol)を加えた。反応混合物をヒドラジン(2.56mL、81.4mmol)、DCM(40mL)およびTHF(10mL)で充填したフラスコの0℃でN下で加えた。添加後、反応混合物を室温に温めた。17時間後、反応物を飽和NaHCOで希釈し、得られた固体を回収した。固体をEtOAc(800mL)に溶かし、水(50mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。得られた沈殿を濾過し、EtOで洗浄し、所望のヒドラジドを黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (br. s., 2 H) 7.58 - 7.66 (m + 互変異性体, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.70 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.80 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.04 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.21 (互変異性体, br. s., 1 H) 9.78 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
中間体2.
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
A.2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
10.0g(60.2mmol)のメチル−3,4−ジアミノベンゾエート、10.5320(60.2mmol)の2,6−ジクロロベンズアルデヒドおよび100mLのDMSOの溶液に1.9642g(9.64mmol)のFeClを5分にわたって少しずつ加えた。暗褐色の溶液を外気に開放して室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。固体が沈殿するまで大部分の溶媒を真空除去した。固体を濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 7.26 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.80 - 7.83 (m, 0.5 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.16 (d, J=1.14 Hz, 0.4 H) 8.33 (s, 0.5 H) 13.00 (d, J=15.28 Hz, 1 H). MS (m/z) 281.1 M (+1), tR = 1.30, 方法 10
B.2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
50mLのMeOH中の7.23g(25.8mmol)の2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの黄褐色の懸濁液に80mLのNaOH(1N)を加えた。室温で48時間撹拌した。赤褐色/褐色の溶液を乾燥させ、残渣に50mLの水を加え、pH4にした。固体を濾取し、ほぼ定量的収率の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 6 H) 7.14 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.67 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.78 (dd, J=15.09, 8.40 Hz, 1 H) 8.03 (s, 0.5 H) 8.20 (s, 0.5 H) 12.64 (br. s., 1 H) 12.85 (d, J=16.29 Hz, 1 H). MS (m/z) 267.1 M (+1), tR = 0.87, 方法 10
実施例
下記実施例は本発明を説明することを意図し、それについて限定すると解釈してはならない。他に記載のない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約50mmHgから100mmHgで実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、ミクロ分析、融点(m.p.)および分光学的特性、例えば、MS、IRおよびNMRにより確認される。使用される略語は当分野で慣用のものである。
実施例1−1
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.4−クロロ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド
1.00g(3.26mmol)の2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸、.5554g(3.26mmol)の4−クロロ−安息香酸ヒドラジドおよび18mLのDMFの黄色の溶液に.7501g(3.91mmol)のEDCIおよび.5280g(3.91mmol)のHOBtを加えた。それを室温で6時間撹拌した。20mLの水を、得られた沈殿を濾過により回収し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.72 (m, 5 H) 7.81 - 7.89 (m, 1.5 H) 7.93 - 7.99 (m, 2.5 H) 8.17 (s, 0.5 H) 8.34 (s, 0.5 H) 10.51 - 10.66 (m, 2H) 13.23 (d, J=28.67 Hz, 1 H). MS (m/z) 460.9 M (+1), tR = 1.18 (broad), 方法 10
B.6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
20mLのマイクロ波管に.500g(1.09mmol)の4−クロロ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド、13mLのTHFおよび.5187g(2.18mmol)のBurgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に20分置いた。粗溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ACN/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 4.5 H) 7.78 - 7.81 (m, 0.6 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.33 (d, J=1.01 Hz, 0.4 H) 8.49 - 8.52 (m, 0.6 H) 13.36 (d, J=10.36 Hz, 1 H). MS (m/z) 442.9 M (+1), tR = 1.49, 方法 10
実施例1−2
6−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物をピバル酸ヒドラジドを使用して実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H) 7.90 (s, 1 H) 7.95 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 0.5 H) 8.18 (s, 0.5 H) 8.34 (s, 0.5 H) 13.28 (d, J=6.57 Hz, 1 H). MS (m/z) 387.1 M (+1), tR = 1.36, 方法 10
実施例1−3
6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.28 (m, 1 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H) 1.51 - 1.64 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.95- 3.03 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=56.46 Hz, 1 H) 13.24 (s, 1 H). MS (m/z) 413.1M (+1), tR =1.50, 方法 10
実施例1−4
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−m−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(MeOH/DCM、0.5:9.5から1:9)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.82 (br.s., 0.5 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.35 (br. s., 0.3 H) 8.52 (br. s., 0.5 H) 13.36 (br. s., 1 H). MS (m/z) 421.1 M (+1), tR = 1.47, 方法 10
実施例1−5
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.79 (m, 1 H) .86 - 7.92 (m, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 2.8 H) 8.05 (br. s., 0.5 H) 8.17 (br. s., 0.3 H) 8.23 - 8.30 (m, 2 H) 8.32 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.60 (br. s., 0.4 H) 8.78 (br. s., 0.5 H) 13.60 (br. s., 1 H). MS (m/z) 425.0 M (+1), tR = 1.46, 方法 10
実施例1−6
6−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
20mlのシンチレーションバイアル中に.500g(2.86mmol)の2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒド、.3804g(2.86mmol)の3,4−ジアミノ−ベンゾニトリルおよび6mLのDMSOを加えた。褐色の溶液に.1995g(1.23mmol)のFeClを加えた。室温で外気に開放して18時間撹拌した。EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 13.48 (br. s., 1 H). MS (m/z) 288.1 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
B.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン
25mlのrbfに.100g(.347mmol)の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル、2mLのEtOH、.0482g(.694mmol)のヒドロキシルアミンHClおよび.048mL(.694mmol)のEtNを加えた。80℃で還流下で4時間撹拌した。それを真空で減らし、粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 321.1 M (+1), tR = 0.93, 方法 10
C.6−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
25mlのrbfに.111g(.347mmol)の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、2.5mLのピバル酸無水物(溶媒)を加えた。100℃で18時間撹拌した。それを室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層を水、1NのKOHおよび塩水で洗浄した。MgSOで乾燥させ、揮発性物質を真空除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/Hep、1:9から5:5)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 2.5 H) 7.84 - 7.98 (m, 1.5 H) 8.18 (br. s., 0.5 H) 8.32 (br. s., 0.5 H) 13.20 (br. s., 1 H). MS (m/z) 387.1 M (+1), tR = 1.55, 方法 10
実施例1−7
6−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から10:0)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.23 (m, 4 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2.5 H) 7.85 - 7.94 (m, 1.4 H) 8.13 (s, 0.4 H) 8.29 (s, 0.5 H) 13.30 (s, 1 H). MS (m/z) 371.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
実施例1−8
6−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から10:0)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40 (s, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 4 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.85 - 7.93 (m, 1.5 H) 8.13 (s, 0.5 H) 8.28 (s, 0.4 H) 13.32 (br. s., 1 H). MS (m/z) 421.1 M (+1), tR = 1.38, 方法 10
実施例1−9
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から6:4)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 7.25 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.99 (d, J=7.07 Hz, 0.4 H) 8.06 - 8.15 (m, 1 H) 8.18 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 8.37 (br. s., 0.4 H) 8.54 (br. s., 0.5 H) 13.40 (br. s., 1 H). MS (m/z) 437.1 M (+1), tR = 1.45, 方法 10
実施例1−10
6−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7.5:2.5)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.21 Hz, 0.5 H) 7.93 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=6.82 Hz, 0.4 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.19 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.40 (br. s., 0.4 H) 8.57 (br. s., 0.5 H) 13.42 (br. s., 1 H). MS (m/z) 486.9 M (+1), tR = 1.57, 方法 10
実施例1−11
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−p−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 6.61 (d, J=7.96 Hz, 2 H) 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 6.84 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.08 (d, J=8.46 Hz, 0.4 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.46 (s, 0.4 H) 7.64 (s, 0.5 H) 12.49 (d, J=7.33 Hz, 1 H). MS (m/z) 421.1 M (+1), tR = 1.52, 方法 10
実施例1−12
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, .5 H) 7.96 - 8.04 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 2 H) 8.27 (d, J=0.88 Hz, 0.4 H) 8.45 (s, 0.6 H) 13.30 (d, J=11.24 Hz, 1 H). MS (m/z) 424.9 M (+1), tR = 1.47, 方法 10
実施例1−13
6−(5−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=7.39 Hz, 3 H) 1.44 - 1.53 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 3.02 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 7.93 - 8.02 (m, 1.4 H) 8.21 (s, 0.4 H) 8.35 (s, 0.5 H) 13.38 (s, 1 H). MS (m/z) 387.3 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
実施例1−14
6−(5−シクロペンチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から7:3)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2.5 H) 7.88 - 7.97 (m, 1.5 H) 8.17 (s, 0.4 H) 8.31 (s, 0.6 H) 13.32 (br. s., 1 H). MS (m/z) 399.1 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
実施例1−15
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
A.5−メチル−ニコチン酸N’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド
.200g(.623mmol)の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(中間体1)、.0854g(.623mmol)の5−メチルニコチン酸および5mLのDMFの黄色の溶液に.1453g(.747mmol)のEDCIおよび.1010g(.747mmol)のHOBtを加えた。室温で18時間撹拌した。5mLの水、EtOAcを加え、固体を濾取し、.1680gの表題化合物を得た。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 440.0 M (+1), tR = 1.00, 方法 10
B.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1の工程Bと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hep、1:9から10:0)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 8.08 (d, J=8.46 Hz, 0.4 H) 8.18 - 8.26 (m, 1 H) 8.48 - 8.55 (m, 1.4 H) 8.68 (s, 0.6 H) 8.81 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) 13.50 (d, J=11.37 Hz, 1 H). MS (m/z) 422.1 M (+1), tR = 1.31, 方法 10
実施例1−16
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
5mLのマイクロ波管に.2225g(.537mmol)の4−メトキシ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド、4mLのTHFおよび.2558g(1.07mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に15分置いた。粗溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 6 H) 4.02 (s, 3 H) 7.35 (dd, J=15.73, 8.27 Hz, 4 H) 7.50 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 8.04 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.15 (dd, J=12.19, 8.65 Hz, 1 H) 8.24 - 8.29 (m, 2 H) 8.38 (s, 0.4 H) 8.60 (s, 0.5 H) 13.15 (d, J=14.27 Hz, 1 H). MS (m/z) 397.2 M (+1), tR = 1.48, 方法 10
実施例1−17
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−メトキシ−イソニコチン酸N’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド(4b)
表題化合物を実施例1−15の工程Aと同様に合成した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 456.0 M (+1), tR = 1.06, 方法 10
B.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール(3b)
表題化合物を実施例1−の工程Bと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性HPLCにより精製し(ACN/HO、3:7から10:0)(水中で.1%のTFA)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 (s, 3 H) 7.73 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 4 H) 8.06 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H). MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.39, 方法 10
実施例1−18
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−メトキシ−ニコチン酸N’−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド(4c)
表題化合物を実施例1−15の工程Aと同様に合成した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 456.0 M (+1), tR = 1.05, 方法 10
B.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール(3c)
表題化合物を実施例1−1と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性HPLCにより精製し(ACN/HO、3:7から10:0)(水中で.1%のTFA)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H 4.20 (s, 3 H) 7.40 (dd, J=7.52, 4.99 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.61 (ddd, J=8.94, 7.11, 1.89 Hz, 2 H). MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.32, 方法 10
実施例1−19
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール
6−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロライド(119uL、0.817mmol)をTHF(10mL)およびEDIPA(149uL、0.856mmol)中の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(250mg、0.778mmol)の溶液に加えた。反応物を17時間撹拌した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(20mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をDMF(3mL)に溶かし、Burgess試薬(555mg、2.33mmol)で充填したマイクロ波管に移した。反応物を150℃に15分マイクロ波照射により加熱した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(15−40%のACN/DCM)、得られた無色のフィルム状物をMeOH/DCMでトリチュレートし、表題化合物(214mg)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.97 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=14.15, 8.72 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.41 (互変異性体, s, 1 H) 8.60 (互変異性体, s, 1 H) 8.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 13.41 (d, J=14.15 Hz, 1 H); LCMS tR= 1.53分, MS (m/z) 476.7.
実施例1−20
4−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ベンゾニトリル
4−シアノ−安息香酸(120mg、0.817mmol)、2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(250mg、0.778mmol)、HATU(445mg、1.17mmol)、EDIPA(204uL、1.17mmol)およびDMF(5mL)を合わせ、25時間撹拌した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をDMF(3mL)に溶かし、Burgess試薬(555mg、2.33mmol)を加えた。反応物を150℃に20分マイクロ波照射により加熱した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(20mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10−40%のACN/DCM)、白色の固体を得た。固体を水で懸濁し、6時間撹拌した。固体を濾過により回収し、EtOで洗浄した。固体を真空下で40℃で2日間乾燥させ、表題化合物(138mg)を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 - 7.85 (互変異性体, m, 1 H) 7.96 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 3 H) 8.35 - 8.40 (m + 互変異性体, 2 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 13.39 (d, J=12.76 Hz, 1 H); LCMS tR = 1.35分, MS (m/z) 432.0.
実施例1−21
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3.65gのメチル3,4−ジアミノベンゾエートおよび3.3gの2,6−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを25mLのDMSO中で室温で撹拌した。5mLのDMSO中の170mgのFeClの溶液をピペットで加え、反応物を同じ温度で5日間撹拌した。次に反応物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収した。濾過ケーキを水およびヘプタンで洗浄し、吸引漏斗で空気により乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T=1.01分.(M+H)+ = 297.01, 方法 10.
B.2−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2.9gの2−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルを室温で窒素雰囲気下で20mLの無水DMF中で撹拌した。それを1.9mLのジイソプロピルエチルアミンおよび3.8gのPhNTfで処理し、反応物を同じ温度で3日間撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、吸引漏斗で空気により乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.50分. MS (m/z) = 429.0. 方法 10.
C.2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
6mLのトルエン中の2.4gの2−(2,6−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に4mLのモルホリン、280mgのPd(dba)、400mgのP(ビフェニル)t−Buおよび2.0gのKPOを加えた。反応容器を密閉し、80℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびヘプタンで希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.14分, m/z = 366.2, 方法 10.
D.2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
20mLのTHF中の1.83gの粗2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に、20mLの水および400mgのLiOHを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの水で希釈し、6NのHClにより中和した。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 0.75 分. m/z = 352.1. 方法 10.
E.4−クロロ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド
10mLのDMF中の粗2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の撹拌溶液に900mgの4−クロロ安息香酸ヒドラジド、1.1gのEDCIおよび700mgのHOBTを加えた。反応物を室温で窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM:MeOH=20:1)、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.19分, m/z = 504.1, 方法 10.
F.6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
252mgの4−クロロ−安息香酸N’−[2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジドをマイクロ波管に置き、4mLのTHFに溶解した。300mgの(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム水酸化物(Burgess試薬)を加え、管を密閉し、150℃で30分マイクロ波照射した。次に反応物を水およびヘプタンで希釈した。沈殿を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン:酢酸エチル=1:1から1:2)、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.44分, m/z = 486.1, 方法 10. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.29 (br. s., 6 H) 3.36 (br. s., 5 H) 3.99 (br. s., 4 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.81 (s, 2 H) 7.95 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s.,1 H) 8.32 (br. s., 2 H) 8.56 (br. s., 1 H).
実施例1−22
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を中間体2の工程Aと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 2 H) 13.44 (s, 1 H). MS (m/z) 322.0 M (+1), tR = 1.08, 方法 10
B.2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
表題化合物を中間体2の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 2 H) 12.87 (br. s., 1 H) 13.41 (br. s., 1 H). MS (m/z) 308.0 M (+1), tR = 0.77, 方法 10.
C.4−クロロ−安息香酸N’−[2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−ヒドラジド
表題化合物を実施例1−1の工程Aと同様に製造した。粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 461.9 M (+1), tR = 1.10 (broad), 方法 10
D.6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−1の工程Bと同様に製造した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ACN/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.91 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.92 (s, 2 H) 13.50 (br. s., 1 H). MS (m/z) 443.9 M (+1), tR = 1.42, 方法 10
実施例1−23
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例1−16と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (s, 6 H) 7.22 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.35 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2.5 H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.19 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 8.25 (s, 0.5 H) 8.47 (s, 0.5 H) 13.01 (d, J=16.04 Hz, 1 H). MS (m/z) 401.1 M (+1), tR = 1.44, 方法 10
実施例1−24
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((1R,2S)−2−ヒドロキシ−1,2−ジフェニル−エチル)−アミド
20mlのシンチレーションバイアルに.200g(.651mmol)の中間体1、.0825g(.716mmol)の2−アミノシクロヘキサノール、5mLのDMF、.1815mL(1.30mmol)のEtNおよび.4952g(1.3mmol)のHATUを加えた。室温で18時間撹拌した。EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。表題化合物を実施例1−24の工程Aと同様に製造した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 502.1 M (+1), tR = 1.34, 方法 10
B.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸((R)−2−オキソ−1,2−ジフェニル−エチル)−アミド
表題化合物を実施例1−24の工程Bと同様に製造した。粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 500.1 M (+1), tR = 1.46, 方法 10
C.2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
褐色の溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/DCM、1:9から6:4)、表題化合物を得ること以外は、実施例1−24と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.56 (m, 6.5 H) 7.64 - 7.80 (m, 8 H) 7.91 (d, J=8.59 Hz, 0.6 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H) 8.29 (d, J=0.88 Hz, 0.5 H) 8.46 (d, J=0.76 Hz, 0.5 H) 13.27 (s, 1 H). MS (m/z) 482.1 M (+1), tR = 1.79, 方法 10
実施例1−25
6−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−プロパン−1−オン
ジクロロメタン(35mL)中のp−クロロプロピオフェノン(2.0g、11.9mmol)の撹拌溶液を1滴の48%のHBrおよび1滴の臭素で処理した。色が抜けたとき、臭素(608μL、1.90gm、11.9mmol)を滴下した。色が完全に抜けた後、溶液を15分撹拌し、次に混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
B.N,N−ジホルミル−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−プロピオフェノン
DMF(10mL)中の工程Aからの2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−プロパン−1−オンおよびジホルムアミドナトリウム(1.24gm、13.0mmol)溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水で1回および塩水で5回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を20−50%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
C.1−(4−クロロフェニル)−2−アミノプロピオフェノン塩酸塩
40mLの19:1のエタノール/濃HCl中のN,N−ジホルミル−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−プロピオフェノン(2.36g、9.85mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。
D.2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]−アミド
THF(25mL)中の1−(4−クロロフェニル)−2−アミノプロピオフェノン塩酸塩(365mg、1.66mmol)、2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニルクロライド塩酸塩(600mg、1.66mmol)(実施例1−27、工程E)およびトリエチルアミン(924μL、671mg、6.63mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を50−90%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。MS: m/z 473.9 (M+1); H1-NMR (アセトン-d6): δ 8.57 (m, broad, 1H), 8.37 (m, 3H), 8.11 (m, broad, 1H), 7.83 (m, 5H), 5.92 (quintet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
E.6−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
THF(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]−アミド(480mg、1.02mmol)およびBurgess試薬(848mg、4.06mmol)の混合物をマイクロ波装置で150℃で30分加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残った油状物をアセトニトリルでトリチュレートし、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (s, broad, 0.5H), 8.22 (s, broad, 0.5H), 8.0 (m, 1H), 7.72 (m, 8H), 2.47 (s, 3H). MS: m/z 455.9 (M+1); 高分解能 MS (M+H): 理論値: 454.0281, 測定値: 454.0279.
実施例1−26
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.N,N−ジホルミル−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン
DMF(5mL)中の2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン(500mg、2.14mmol)およびジホルムアミドナトリウム(244mg、2.57mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で1回および塩水で5回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を20−60%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
B.1−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン塩酸塩
20mLの19:1のエタノール/濃HCl中のN,N−ジホルミル−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン(490mg、2.14mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。
C.2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(20mL)+水(2mL)中の3,4−ジアミノ安息香酸メチルエステル(3.32g、20mmol)および2,6−ジクロロベンズアルデヒド(3.5g、20mmol)の溶液にオキソン(2.46g、4mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次にEtOAcを加えた。混合物を水および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。
D.2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
40mLのMeOH/THF(1:1)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(5.8g)の溶液に1NのNaOH(20mL)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次に1NのHClをpH3まで加えた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。
E.2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニルクロライド塩酸塩
触媒量のDMFを含む塩化チオニル(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5g)の混合物を室温で18時間撹拌した。塩化メチレンを加え、得られた固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
F.2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド
THF(20mL)中の1−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−アセトフェノン塩酸塩(320mg、1.55mmol)、2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニルクロライド塩酸塩(562mg、1.55mmol)およびトリエチルアミン(866mL、629mg、6.21mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を50−90%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た。MS: m/z 460.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ 13.21 (s, 0.45H), 13.15 (s, 0.55H), 8.93(m, 1H), 8.32 (s, 0.55H), 8.14 (s, 0.45H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
G.6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
THF(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド(310mg、0.68mmol)およびBurgess試薬(644mg、2.70mmol)の混合物をマイクロ波装置で150℃で30分加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を40−75%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィー、次にジクロロメタン/アセトン(0−20%の勾配)の第2のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ 8.69 (m, broad, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2, Hz 2H), 8.04 (s, broad, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS: m/z 441.9 (M+1); 高分解能 MS (M+H) : 理論値 440.0124, 測定値 440.0126.
実施例1−27
6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
A.4−クロロ−安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジド
DMF(100mL)中の4−クロロ−安息香酸ヒドラジド(5.0g、29mmol)および4−アミノ−3−ニトロ−安息香酸(5.3g、29mmol)にHOBT(3.9g、29mmol)およびEDCI(5.5g、29mmol)、次にトリエチルアミン(12.1mL、87mmol)を加えた。混合物を環境温度で18時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に加えた。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 7.08 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.61 (m, 2 H) 7.82 - 7.97 (m, 5 H) 8.66 (d,J=2.15 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H; (M+H)+ = 335.0
B.2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−ベンズアルデヒド
sec−BuLi(シクロヘキサン中で1.4M、5.44mL)を滴下で乾燥THF(20mL)中で4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−モルホリン(Tetrahedron (2001), 57(36), 7657-7664, .60g、6.93mmol)の溶液にN下で−78℃で加えた。30分撹拌した。ゆっくりDMF(2.68mL、34.7mmol)を冷溶液に加えた。TLCにより出発物質の消失後、反応物を0℃に温めた。HO(15mL)の添加により反応をクエンチし、混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた固体をEtOでトリチュレートし、表題化合物を得た。濾液を蒸発させ、さらなる表題化合物を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.85 - 3.93 (m, 4 H) 7.06 (s, 2 H) 10.44(s, 1 H); MS (m/z) 260.0 (M+1).
C.4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニルアミン
20mLのマイクロ波管に1.00g(2.99mmol)の4−クロロ−安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジド、12mLのTHFおよび1.9934g(8.36mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に30分置いた。橙色/黄色の懸濁液に5mLのMeOHを加え、得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 - 8.19 (m, 2.7 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H). MS (m/z) 317.0 M (+1), tR = 1.33, 方法 10
D.4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
25mLのrbfに.4137g(1.31mmol)の4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニルアミン、4mLのTHF/EtOH(1:1)を加えた。3×真空フラッシュし、次に2mLのTHF/EtOH(1:1)中の.1655gのPtO(40重量%)をスラリーとして加えた。それをHで3×フラッシュし、室温で18時間撹拌した。10mlのDCMおよびセライトを加え、それを1時間撹拌した。次に混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを20mLのDCMで濯いだ。濾液を真空圧縮し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H). MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
E.6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
50mLのrbfに.2250g(.785mmol)4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン、.2041g(.785mmol)の2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−ベンズアルデヒドおよび5mLのDMSOを加えた。この暗褐色の溶液に.0190g(.118mmol)のFeClを加えた。それを外気に開放して18時間撹拌した。次に粗物質をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。揮発性物質を真空除去し、濃縮物をシリカゲルで精製し(ACN/DCM、1:9から10:0)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (d, J=5.05 Hz, 4 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 7.17 (s, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.19 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.47 (s, 1 H) 13.17 (d, J=8.97 Hz, 1 H). MS (m/z) 528.0 M (+1), tR = 1.41, 方法 10
実施例1−28
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−4−イル−アミン
DMF(0.3mL)中で4−アミノピリジン(30mg、0.312mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(56mg、0.312mmol)を合わせ、2日間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(77mg、0.240mmol)を加え、DMF(1.5mL)で希釈した。反応物を80℃で1時間加熱した。EDCI(92mg、0.480mmol)を加え、1時間80℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、反応物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体を逆相HPLCにより精製し(20−50%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.76 - 7.97 (m, 4 H) 8.05 - 8.27 (m, 1 H) 8.58 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 13.34 (br. s., 1 H); MS (m/z) 423.0 (M+1).
実施例1−29
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−3−イル−アミン
DMF(0.3mL)中で3−アミノピリジン(30mg、0.312mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(56mg、0.312mmol)を合わせ、2日間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(77mg、0.240mmol)を加え、DMF(1.5mL)で希釈した。反応物を80℃に1時間加熱した。EDCI(92mg、0.480mmol)を加え、1時間80℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、反応物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体を逆相HPLCにより精製し(25−65%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 2 H) 8.13 (ddd, J=8.40, 2.59, 1.39 Hz, 2 H) 8.25 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 10.98 (s, 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS (m/z) 423.1 (M+1).
実施例1−30
アダマンタン−1−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
DMF(2mL)中で2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(100mg、0.310mmol)および1−イソチオシアネート−アダマンタン(78mg、0.403mmol)を合わせ、70℃で1時間加熱した。EDCI(119mg、0.620mmol)を加え、反応物を1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体を逆相HPLCにより精製し(35−65%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.74 - 1.82 (m, 6 H) 2.12 (s, 6 H) 2.15 (br. s., 3 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H); MS (m/z) 480.1 (M+1).
実施例1−31
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
ジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(72mg、0.403mmol)をDMF(1mL)中のビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン(48uL、0.403mmol)の溶液に加え、3時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(100mg、0.310mmol)およびDMF(1mL)を反応物に加えた。混合物を80℃に1.5時間加熱した。EDCI(119mg、0.620mmol)を加え、1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。該固体を沸騰ACNに懸濁した。懸濁液を室温、次に4℃に冷却した。濾過し、白色の固体を回収した。固体を1NのNaOH(3mL)に懸濁し、20分撹拌した。濾過し、固体を1NのNaOH、水およびEtOで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.42 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H) 1.87 (ddd, J=12.98, 8.05, 2.08 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.40 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=7.77, 2.84 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.53, 1.20 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H); MS (m/z) 439.9 (M+1).
実施例1−32
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
トルエン中のホスゲンの20%の溶液(163uL、0.310mmol)をDCM(3mL)中のモルホリン(27uL、0.310mmol)およびEDIPA(108uL、0.620mmol)の溶液に0℃で滴下した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(50mg、0.155mmol)およびDMF(1mL)の添加前に、反応物を25分撹拌した。氷浴中の氷を溶解し、反応物を室温にゆっくり温めた。反応物を4日間撹拌した。反応物をBurgess試薬(110mg、0.465mmol)で充填したマイクロ波管に移し、混合物をマイクロ波照射により150℃に15分加熱した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。有機相を黄色の油状物に濃縮し、逆相HPLCにより精製し(20−45%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.66 - 3.72 (m, 4 H) 3.90 - 3.96 (m, 4 H) 7.63 - 7.72 (m, 3 H) 7.87 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H); MS (m/z) 416.1 (M+1).
実施例1−33
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピペリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
トルエン中のホスゲンの20%の溶液(163uL、0.310mmol)をDCM(2mL)中のピペリジン(31uL、0.310mmol)およびEDIPA(108uL、0.620mmol)の溶液に0℃でN下で滴下した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(50mg、0.155mmol)およびDMF(1mL)の添加前に、反応物を40分撹拌した。氷浴中の氷を溶解し、反応物を室温にゆっくり温めた。反応物を4日間を撹拌した。反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。有機相を黄色の油状物に濃縮した。黄色の油状物をTHF(1.5mL)およびBurgess試薬で充填したマイクロ波管に加えた。混合物をマイクロ波照射により150℃に15分加熱した。反応物を濃縮し、濃縮物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、逆相HPLCにより精製し(25−60%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.74 (br. s., 6 H) 3.57 - 3.64 (m, 4 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.53, 1.33 Hz, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H); MS(m/z) 414.1 (M+1).
実施例1−34
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピロリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
トルエン中のホスゲンの20%の溶液(163uL、0.310mmol)をTHF(2mL)中のピロリジン(51uL、0.620mmol)およびEDIPA(216uL、1.24mmol)の溶液に0℃でN下で滴下した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(100mg、0.310mmol)およびNMP(1mL)の添加前に、反応物を20分撹拌した。2時間後、氷浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。濃縮前に、反応物を60℃に1.5時間加熱した。濃縮物をBurgess試薬(220mg、0.930mmol)で充填したマイクロ波管に加え、混合物を150℃に15分マイクロ波照射により加熱した。反応物をEtOAcおよびHOに分配した。有機相を濃縮し、逆相HPLCにより精製し(25−50%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 - 2.14 (m, 4 H) 3.58 - 3.67 (m, 4 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.79 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H); MS m/z = 400.1 (M+1).
実施例1−35
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−m−トリル−アミン
DMF(3mL)中の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)の溶液にm−トリルイソチオシアネート(69uL、0.512mmol)を加え、3.5時間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相を蒸発させ、トルエン/EtOAcから晶した。固体を1NのNaOHに懸濁した。固体を回収し、水およびEtOで洗浄し、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 6.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.53, 1.33 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H); MS m/z = 436.1 (M+1).
実施例1−36
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−フェニル−アミン
DMF(3mL)中の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)の溶液にフェニルイソチオシアネート(97uL、0.512mmol)を加え、3.5時間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相を蒸発させ、得られた残渣を1NのNaOH(5mL)に懸濁した。固体を回収し、水で洗浄した。固体を沸騰トルエン/EtOAcに溶かした。冷却した。固体を回収し、EtOで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 3 H) 7.71 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.77 (互変異性体 A, d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.83 (互変異性体 B, dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.05 (互変異性体 B, d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.17 (互変異性体 A, s, 1 H) 10.68 (s, 1 H) 13.30 (d, J=4.17 Hz, 1 H); MS (m/z) = 422.0 (M+1).
実施例1−37
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン
DMF(3mL)中の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)の溶液に3−メトキシフェニルイソチオシアネート(69uL、0.512mmol)を加え、1.5時間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に50分加熱した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相を蒸発させ、固体を1NのNaOHに懸濁した。固体を回収し、水およびEtOで洗浄した。固体を沸騰トルエン/EtOAcに懸濁した。懸濁液を4℃に冷却し、濾過した。固体をEtOで洗浄した。固体を1NのNaOHに再び懸濁し、1時間撹拌した。固体を回収し、水およびEtOで洗浄した。乾燥させ、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.15, 1.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 (t, J=8.15 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=9.35, 6.69 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.84 (br. s., 2 H) 7.72 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 10.67 (br. s., 1 H) 13.29 (br. s., 1 H); MS m/z = 452.1 (M+1).
実施例1−38
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン
DMF(1.5mL)中で3−アミノ−6−メチル−ピリジン(66mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、4時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。3日間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に45分加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)および1NのNaOH(10mL)で抽出した。水層を合わせ、一晩放置した。合わせた水層を濾過し、合わせた固体をEtOで洗浄した。固体を沸騰トルエン/EtOAcに懸濁した。懸濁液を4℃に冷却し、固体を回収した。EtOで洗浄した。固体を逆相HPLCにより精製し(20−65%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 2 H) 8.04 (dd, J=8.40, 2.46 Hz, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.70 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H); MS m/z = 437.0 (M+1).
実施例1−39
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
DMF(1.5mL)中で3−アミノ−6−クロロ−ピリジン(78mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、4時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。3日間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に45分加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)および1NのNaOH(10mL)で抽出した。水層を合わせ、一晩放置した。有機相を蒸発させた。合わせた水層を濾過し、合わせた固体をEtOで洗浄した。固体を有機相からの残渣と合わせ、物質を逆相HPLCにより精製し(20−65%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.16 (dd, J=8.78, 2.97 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.91 Hz, 1 H) 11.16 (s, 1 H) 13.31 (br. s., 1 H); MS m/z = 458.9 (M+1).
実施例1−40
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
DMF(1.5mL)中で3−アミノ−6−メトキシ−ピリジン(64uL、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、3時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。80℃に1時間加熱した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を熱EtOAc/トルエンでトリチュレートし、白色の固体を得た。固体を飽和NaHCOに懸濁し、激しく撹拌した。固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10−100%のEtOAc/HEP、0−50%のMeOH/DCM)、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.64 Hz, 1 H) 7.76 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.81 (互変異性体, dd, J=8.46, 1.26 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (互変異性体の混合物, m, 1 H) 7.96 - 8.01 (m, 1 H) 8.03 (互変異性体, s, 1 H) 8.16 (互変異性体, s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 13.28 (s, 1 H); MS m/z = 453.0 (M+1).
実施例1−41
(3−クロロ−フェニル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン.
DMF(3mL)中の2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)の溶液に3−クロロフェニルイソチオシアネート(69uL、0.512mmol)を加え、1.75時間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に30分加熱した。室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)および1NのNaOH(10mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。水相を合わせ、4℃に冷却し、濾過した。固体を合わせ、それらを沸騰トルエン/EtOAcに懸濁した。懸濁液を4℃に冷却し、濾過した。固体をEtOで洗浄した。乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (ddd, J=7.96, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.15 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 3 H) 8.11 (br. s., 1 H) 10.99 (br. s., 1 H) 13.28 (br. s., 1 H); MS m/z = 457.9 (M+1).
実施例1−42
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン
DMF(1.5mL)中で4−アミノ−3−メチル−ピリジン(66mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、一晩撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1.5mL)を加えた。80℃に1時間加熱した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を沸騰トルエン/EtOAcに溶かし、4℃に冷却した。得られた沈殿を回収し、逆相HPLCにより精製し(20−45%のACN/HO+5mMのNHOH)、明黄色の固体として表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.36 (dd, J=5.75, 2.14 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 3 H) 7.81 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.44, 1.47 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.69 Hz, 1 H); MS m/z = 437.0 (M+1).
実施例1−43
(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
DMF(1.5mL)中で4−アミノ−3−クロロ−ピリジン(78mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、一晩撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1.5mL)を加えた。80℃に1時間加熱した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相HPLCにより精製し(25−40%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (d, J=4.17 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=7.39, 1.96 Hz, 2 H) 7.75 - 7.87 (m, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.07 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.19 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.29 (d, J=5.68 Hz, 1 H) 11.58 (br. s., 1 H) 13.32 (br. s., 1 H); MS m/z = 456.9 (M+1).
実施例1−44
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン
DMF(1.5mL)中で3−アミノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン(98mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、一晩撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。6.5時間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(3−6%のMeOH/DCM)、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.78 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.82 - 7.87 (互変異性体, m, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 8.08 (互変異性体, d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.21 (互変異性体, s, 1 H) 8.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.51 (s, 1 H) 13.32 (d, J=2.91 Hz, 1 H); MS m/z = 490.9 (M+1).
実施例1−45
3,5−ジメチル−4−{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール
A.4−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
30mLのバイアルに0.5g(3.01mmol)の3,4−ジアミノベンズヒドラジド、25mLのDCMおよび0.61g(3.01mmol)の4−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを加えた。室温で72時間撹拌した。桃色の懸濁液を真空濃縮し、直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 370.0 M (+1), tR = 1.10, 方法 1020mLのシンチレーションバイアルに1.03g(2.61mmol)の粗物質、10mLのDMFおよび0.55g(2.87mmol)のEDCIを加えた。60℃で3時間撹拌した。水を加え、固体を濾取した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
B.3,5−ジメチル−4−{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール
表題化合物を中間体2の工程Aと同様に製造した。反応混合物にEtOAcおよび水を加え、固体を濾過し、表題化合物を得ることを除いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 6 H) 6.59 (s, 2 H) 7.73 - 7.84 (m, 5 H) 8.05 (br. s., 1 H) 9.62 (s, 1 H) 11.15 (s, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H). MS (m/z) 466.0 M (+1), tR = 1.37, 方法 10
実施例1−46
(2−tert−ブチル−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
DMF(1.5mL)中で4−アミノ−3−tert−ブチル−ピリジン(91mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、一晩撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。6.5時間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより(3−6%のMeOH/DCM)、次に逆相HPLCにより(20−60%のACN/HO+5mMのNHOH)精製し、表題化合物を明黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 7.41 (dd, J=5.49, 1.33 Hz, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 4 H) 7.78 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.81 - 7.86 (互変異性体, m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.06 (互変異性体, d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.41 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 11.13 (s, 1 H) 13.31 (d, J=4.29 Hz, 1 H); MS m/z = 479.8 (M+1).
実施例1−47
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン
2−アミノ−5−フルオロ−ピリジン(68mg、0.606mmol)をCHCl(15mL)および飽和NaHCO(15mL)の二相溶液に溶解した。チオホスゲン(46uL、0.606mmol)を有機相に加え、反応物を激しく1時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(146mg、0.455mmol)を加え、7時間撹拌した。さらなる2−アミノ−5−フルオロ−ピリジン(68mg、0.606mmol)を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過し、合わせた固体をDCMで洗浄した。濾液の有機相を濃縮し、固体と合わせた。DMF(3mL)およびEDCI(174mg、0.910mmol)を加え、反応物を80℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却した。EtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(3−6%のMeOH/DCM)、次に逆相HPLC(20−60%のACN/HO+5mMのNHOH)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.74 - 7.94 (m, 3 H) 8.01 (dd, J=9.22, 3.66 Hz, 1 H) 8.05 (互変異性体, s, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.35 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 11.37 (br. s., 1 H) 13.29 (s, 1 H); MS m/z = 441.7 (M+1).
実施例1−48
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン
DMF(1.5mL)中で3−アミノ−4−メチル−ピリジン(66mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、7.5時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。3日間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相HPLCにより精製し(30−45%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を明黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 7.30 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.83 (br. s., 2 H) 7.98 - 8.19 (m, 1 H) 8.24 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 9.95 (br. s., 1 H) 13.28 (br. s., 1 H); MS m/z = 436.9 (M+1).
実施例1−49
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
DMF(1.5mL)中で2−メトキシ−3−アミノ−ピリジン(75mg、0.606mmol)およびジ−イミダゾール−1−イル−メタンチオン(108mg、0.606mmol)を合わせ、7.5時間撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.466mmol)およびDMF(1mL)を加えた。3日間撹拌した。EDCI(179mg、0.932mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相HPLCにより精製し(35−50%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を明黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 7.07 (dd, J=7.77, 4.99 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.72 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 - 7.92 (m, 3 H) 8.00 - 8.23 (m, 1 H) 8.42 (dd, J=7.83, 1.64 Hz, 1 H) 10.12 (br. s., 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS m/z = 452.9 (M+1).
実施例1−50
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(164mg、1.01mmol)をCHCl(25mL)および飽和NaHCO(25mL)の二相溶液に溶解した。チオホスゲン(78uL、1.01mmol)を有機相に加え、反応物を2.5時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をCHCl(25mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、濃縮物をDMF(3mL)に溶かした。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(250mg、0.778mmol)を加え、一晩撹拌した。EDCI(298mg、1.56mmol)を加え、80℃に4時間加熱した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相HPLCにより精製し(35−50%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物をクリーム色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 8.04 - 8.30 (m, 3 H) 8.72 (br. s., 1 H) 11.87 (br. s., 1 H) 13.31 (br. s., 1 H); MS m/z = 491.8 (M+1).
実施例1−51
3−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ}−ベンゾニトリル
A.3−[5−(3,4−ジアミノ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例1−45の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 293.0 M (+1), tR = 1.03, 方法 10
B.3−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ}−ベンゾニトリル
表題化合物を中間体1の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81 - 7.85 (m, 2 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.94 - 8.05 (m, 2.5 H) 8.16 - 8.24 (m, 1.5 H) 8.31 (br. s., 0.5 H) 11.28 (br. s., 1 H) 13.43 (br. s., 1 H). MS (m/z) 446.9 M (+1), tR = 1.28, 方法 10
実施例1−52
3,5−ジメチル−4−{6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール
A.4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
表題化合物を実施例1−45の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
B.3,5−ジメチル−4−{6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール
表題化合物を中間体1の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (d, J=2.91 Hz, 6 H) 6.53 (s, 2 H) 7.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1.5 H) 7.67 - 7.72 (m, 0.5 H) 7.77 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.91 (s, 0.5 H) 8.05 (d, J=3.79 Hz, 1.5 H) 9.56 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H) 12.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H). MS (m/z) 465..7 M (+1), tR = 1.35, 方法 10
実施例1−53
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン
A.4−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
表題化合物を実施例1−45の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 353.9 M (+1), tR = 0.77, 方法 10
B.{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン
表題化合物を中間体1の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 - 3.39 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.92 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 3 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 8.01 (br. s., 0.5 H) 8.13 (s, 0.5 H) 8.39 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 13.26 (br. s., 1 H). MS (m/z) 507.7 M (+1), tR = 1.12, 方法 10
実施例1−54
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン
2−アミノ−5−クロロ−ピリジン(130mg、1.01mmol)をCHCl(25mL)および飽和NaHCO(25mL)の二相溶液に溶解した。チオホスゲン(46uL、0.606mmol)を有機相に加え、反応物を2時間激しく撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(250mg、0.778mmol)を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過した。水相をCHCl(25mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、固体と合わせた。溶媒を蒸発させ、黄色の固体として得た。DMF(3mL)およびEDCI(307mg、1.60mmol)を加え、反応物を80℃に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却した。EtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をDMSO(2mL)に溶かし、水(50mL)で希釈した。混合物を4℃に冷却し、沈殿を回収した。トルエン/ACN/MeOHから再結晶し、表題化合物をクリーム色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 (互変異性体, s, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.39 (dd, J=2.21, 0.95 Hz, 1 H) 11.50 (br. s., 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS m/z = 456.9 (M+1).
実施例1−55
{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−キノリン−2−イル−アミン
2−アミノ−キノリン(88mg、0.607mmol)をCHCl(15mL)および飽和NaHCO(15mL)の二相溶液に溶解した。チオホスゲン(47uL、0.607mmol)を有機相に加え、反応物を3時間激しく撹拌した。2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(150mg、0.467mmol)を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過した。水相をCHCl(20mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、固体と合わせた。溶媒を蒸発させた。EDCI(96mg、0.500mmol)およびDMF(3mL)を加えた。80℃に1時間加熱した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(15mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相HPLCにより精製し(35−65%のACN/HO+5mMのNHOH)、表題化合物を黄色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.19 (br. s., 1 H) 7.45 (m, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.82 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H); MS m/z = 473.0 (M+1).
実施例1−56
(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸(16a)
A.(4−{6−[N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
.300g(.847mmol)の2−(4−メトキシカルボニルメトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および6mLのDMFの溶液に.1338mLの(.847mmol)のt−ブチルアニリン、.1953g(1.02mmol)のEDCIおよび.1374g(1.02mmol)のHOBtを加えた。褐色の溶液を室温で18時間撹拌した。混合物にEtOAcおよび水を加え、固体を濾取し、表題化合物を得た。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 507.1 M (+1), tR = 1.13, 方法 10
B.(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
5mLのマイクロ波管に.2010g(.369mmol)の(4−{6−[N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル、5mLのTHFおよび.1890g(.793mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に20分置いた。褐色がかった溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルにより精製し(ACN/DCM、1:9から5:5)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 3.72 (s, 4 H) 4.86 (s, 2 H) 6.81 (s, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 2.5 H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.15 - 8.24 (m, 2.5 H) 8.45 (s, 0.5 H) 12.93 (d, J=15.66 Hz, 1 H). MS (m/z) 489.1 M (+1), tR = 1.40, 方法 10
C.(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸
表題化合物を中間体2の工程Bと同様に製造した。LiOHを代わりに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 4.72 (s, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.71 (d, J=8.72 Hz, 2.5 H) 7.82 - 7.91 (m, 0.5 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.14 - 8.27 (m, 2.5 H) 8.45 (br. s., 0.5 H) 12.97 (d, J=17.68 Hz, 1.7 H). MS (m/z) 475.1 M (+1), tR = 1.06, 方法 10
実施例1−57
(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸
A.4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒド
250mLのrbfに0℃で10.0g(61.3mmol)の3,5−ジクロロフェノール、120mLのDMFを加え、10分撹拌した。次に9.1887g(135mmol)のイミダゾールを加え、暗黄色の溶液を0℃で10分撹拌した。次に10.1770g(67.5mmol)のt−BDMS−Clを加え、1分で薄黄色から透明になり、0℃から室温で18時間にわたって撹拌した。0℃にし、120mLの水を加え、10分撹拌した。EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。シリカゲルで精製し(EtOAc/Hep、0:10から1:9)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.00 (s, 6 H) 0.73 (s, 9 H) 6.70 (d, J=1.89 Hz, 2 H) 6.99 (t, J=1.83 Hz, 1 H).
B.2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
500mLのrbfに−78℃で80mLのTHF、15.5054g(55.9mmol)の4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,6−ジクロロ−ベンズアルデヒドを加え、10分撹拌した。次に41.1423mLの(57.6mmol)のsec−ブチルリチウムを25分にわたって滴下し、−78℃で1.5時間撹拌した。ほぼ黄色の懸濁液に6.4682mLの(83.9mmol)のDMFを加えた。黄色の溶液を−78℃で5時間撹拌した。反応混合物に1mLのMeOHおよび60mLの1NのHClを加え、室温に18時間温めた。褐色の溶液をpH4にし、EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。固体を有機物から取り、濾過し、DCMで濯ぎ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93 (s, 2 H) 10.24 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H). MS (m/z) 191.0 M (+1), tR = 1.07, 方法 10
C.3,5−ジクロロ−4−ホルミル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
1.0346g(5.42mmol)の2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび4mLのDMSOの溶液に.6176mLの(6.50mmol)のメチル−ブロモ−アセテートを加えた。次に.5315g(.710mmol)のKCOおよび.1235g(.0710mmol)のCsCOを加えた。室温で72時間撹拌した。50mLの水を加え、固体を濾取し、300mLの水で濯ぎ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H) 5.03 (s, 2 H) 7.27 (s, 2 H) 10.27 (s, 1 H). MS (m/z) 263.0 M (+1), tR = 1.21, 方法 10
D.2−(2,6−ジクロロ−4−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
10mLのDMSO中の.7854g(5.16mmol)の1,2−ジアミノ安息香酸、1.3580(5.16mmol)の3,5−ジクロロ−4−ホルミル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルの溶液に.1255g(.774mmol)のFeCl少しずつ加えた。暗褐色の溶液を外気に開放して室温で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、固体を有機層および水層両方で濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.54 - 7.96 (m, 2 H) 8.08 - 8.35 (m, 1 H) 12.79 (br. s., 1 H) 13.23 (d, J=16.42 Hz, 1 H). MS (m/z) 395.0 M (+1), tR = 0.81, 方法 10
E.(3,5−ジクロロ−4−{6−[N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
表題化合物を実施例1−56の工程Aと同様に製造した。MS (m/z) 549.0 M (+1), tR = 1.12, 方法 10
F.(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
表題化合物を実施例1−56の工程Bと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 5.04 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.49 (s, 0.5 H) 13.28 (d, J=11.12 Hz, 1 H). MS (m/z) 531.0 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
G.(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸
表題化合物を実施例1−56の工程Cと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.01 (s, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 7.83 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.90 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.43 (br. s., 1 H) 8.61 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 13.45 (d, J=12.76 Hz, 1 H). MS (m/z) 516.9 M (+1), tR = 1.08, 方法 10
実施例1−58
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
A.4−メトキシ−安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロベンゾイル)−ヒドラジド
DMF(50mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(3.64g、20mmol)の溶液にHOBT(2.70g、20mmol)およびEDCI(3.83g、20mmol)を加えた。添加後、溶液を25℃で10分撹拌し、次に4−メトキシ安息香酸ヒドラジド(3.32g、20mmol)を加え、次にNEt(8.35mL、60mmol)を加えた。溶液を25℃で一晩撹拌し、水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。黄色の固体を減圧下乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=1:3)、表題化合物を得た。MS: m/z 331 (M+1).
B.4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロフェニルアミン
THF(15mL)中の4−メトキシ安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロベンゾイル)−ヒドラジド(750mg、2.27mmol)およびBurgess試薬(1.62g、6.81mmol)の溶液を150℃で20分マイクロ波照射した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=1:3)、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 313 (M+1).
C.4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
80mLのEtOH/THF(1:1)中の4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロフェニルアミン(1.0g、3.21mmol)の溶液をPtO(100mg)で1気圧で2−4時間で水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、EtOHおよびTHFで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 283 (M+1).
D.(E)−3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル
10mLのDMFおよび1mLの水中の4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(564mg、2.0mmol)および3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(436mg、2.0mmol)(実施例1−60の工程C)の溶液にオキソン(824mg、1.34mmol)を加え、混合物を室温で20分撹拌した。酢酸エチルを加え、次に水を加えながら撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。MS: m/z 481 (M+1).
E.3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル
40mLのEtOH/THF(1:1)中の(E)−3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(1.0g)の溶液を5%Pd/C(300mg)で1気圧で3時間水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、EtOHおよびTHFで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=1:2)、表題化合物を得た。MS: m/z 483 (M+1).
F.3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
MeOH(10mL)中の3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステルの溶液に1NのNaOH(10mL)を加えた。混合物室温で2時間撹拌し、次に得られた溶液を1NのHClでpH3−4に注意深く酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。MS: m/z 469.1 (M+1). H1-NMR (MeOD): δ 8.40 (s, broad, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 7.81 (s, broad, 1H), 7.16 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.15 (s, 6H).
実施例1−59
3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
A.2,2,2−トリフルオロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アセトアミド
THF(200mL)中のN−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(米国特許6,391,865)(14.0g.47.3mmol)の溶液に窒素雰囲気下で−78℃でメチルリチウム/LiBr(44.1mLのEtO中で1.5Mの溶液、66.2mmol)をゆっくり加えた。撹拌5分後、sec−BuLi(47.3mLのシクロヘキサン中で1.4Mの溶液、66.2mmol)を反応物溶液に−78℃でゆっくり加えた。5分後、無水DMF(25.5mL、331mmol)をゆっくり加え、次に溶液を25℃に温めた。30分後、反応混合物を水でクエンチした。水層をCHClで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 246 (M+1).
B.4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド
MeOH(30mL)および1NのNaOH(30mL)中の上記2,2,2−トリフルオロ−N−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アセトアミドの混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に100mLの水を加え、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=4:1)、表題化合物を得た。MS: m/z 150 (M+1).
C.3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル
0℃で撹拌した十分量の42%のHBF4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(1.0g、6.71mmol)の懸濁液に水(5mL)中のNaNO(463mg、6.71mmol)の溶液をゆっくり加えた。30分後、0℃で、MeOH(20mL)、次にPd(OAc)(229mg)およびアクリル酸メチル(1155mg、13.42mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分加熱し、次に懸濁液をセライトを介して濾過し、CHClで洗浄した。濾液をCHClで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=10:1から5:1)、表題化合物を得た。MS: m/z 219 (M+1).
D.3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル
CHCl(20mL)中の3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(900mg、4.1mmol)および10%Pd/C(90mg)の混合物を1気圧で一晩水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、CHClで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc=5:1)、表題化合物を得た。MS: m/z 221 (M+1).
E.4−アミノ−3−ニトロ安息香酸ヒドラジド
THF(25mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(1.64g、9mmol)の懸濁液にジイソプロピルカルボジイミド(1.13g、9mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌し、得られた黄色の溶液にヒドラジン(600mg、18mmol)を加えた。得られた橙色の懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、THFで2回洗浄し、表題化合物を得た:MS: m/z 195.1 (M-1).
F.[5−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−(3−クロロフェニル)−アミン
DMF(8mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸ヒドラジド(320mg、1.63mmol)の溶液に3−クロロイソチオシアネート(277mg、1.63mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次にEDCI(627mg、3.26mmol)を加え、混合物を65℃で5時間撹拌した。混合物を冷却し、次に水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を橙色の固体として得た。MS: m/z 330.1 (M-1).
G.4−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
MeOH(30mL)中の[5−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−(3−クロロフェニル)−アミン(245mg、0.74mmol)およびPtO(50mg)の懸濁液を1気圧で4時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、表題化合物を得た。これを直接、次の反応に使用した。
H.3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル
DMSO(2.5mL)中の4−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(210mg、0.7mmol)および3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(169mg、0.77mmol)(工程Dから)の溶液にYb(OTf)(86mg、0.14mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体を溶離剤として10%のMeOH/CHClを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS: m/z 502.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.91 (m, 0.6H), 10.93 (s, 0.3 H), 10.48 (dd, 0.3H), 8.33 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.6H), 7.89 - 7.73 (M, 2.3H), 7.68 (d, 0.3 H), 7.59 (d, 0.4H), 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.08 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
I.3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
MeOH(10mL)中の3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(190mg、0.38mmol)の溶液に1.0NのNaOH(1.14mL、1.14mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水を加えた。得られた溶液をEtOAcで洗浄し、1.0NのHCl(1.14mL)を水相に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、得られたゴム状物をMeCNでトリチュレートし、表題化合物をベージュ色の固体として得た。MS: m/z 488.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.91 (s, broad, 0.6H), 12.12 (s, broad, 0.7H), 10.93 (s, 0.6 H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.47 Hz, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.10 (s, 6H).
実施例1−60
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
A.4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロフェニルアミン
表題化合物を、工程Fにおいて4−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例1−59の工程E、FおよびGと同様に製造した。
B.3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
EtOH(10mL)中の4−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロフェニルアミン(320mg、0.98mmol)および3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(215mg、0.98mmol)(実施例1−60の工程Dから)の混合物に水(4mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(511mg、2.94mmol)の溶液を加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水酸化アンモニウムを加えた。混合物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤として80から100%のEtOAc/ヘプタンの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z 498.1 (M+1).
C.3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
表題化合物を実施例1−59の工程Iと同様に製造した。MS: m/z 482.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 13.00 (s, broad, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.09 (s, 6H).
実施例1−61
3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
表題化合物を工程Aにおいて4−クロロ安息香酸ヒドラジドおよび工程Dにおいて3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−60の工程D)を使用して実施例1−58と同様に製造した。MS: m/z 473.7 (M+1). H1-NMR (MeOD):δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.16 (s, 6H).
実施例1−62
3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
A.3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
トルエン(50mL)中の3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−60に記載のとおりに製造した、2.2g、10mmol)およびエタン−1,2−ジオール(1.86g、30mmol)の撹拌溶液にp−TsOH・HO(38mg、0.2mmol)を加え、溶液をDean−Stark装置を使用して一晩還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン/EtOAc(5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
保護下で−78℃に冷却したTHF(30mL)中の3−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(2.0g、7.55mmol)の溶液にLDA(16.8mLのTHF中で1.8Mの溶液、30.2mmol)をゆっくり加えた。30分後、MeI(4.29g、30.2mmol)を溶液にゆっくり加えた。溶液を−78℃で30分撹拌し、次に反応混合物を水でクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン/EtOAc(5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−3,5−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
アセトン(20mL)および水(0.3mL)中の3−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−3,5−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチルエステル(1.7g、5.8mmol)の撹拌した溶液にAmberlyst−15(233mg)を加えた。懸濁液を環境温度で一晩撹拌し、懸濁液を濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘプタン/EtOAc(5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチルエステルを薄黄色の油状物として得た。
表題化合物の別の合成は下記のとおりである。
Zn−Cu対を無水トルエンおよびジメチルアセトアミド(12.5:1 v/v)中で室温で混合物窒素ガスバブリングしながら15分激しく撹拌した。3−ヨード−2,2−ジメチルプロピオン酸メチルエステル(1.35等量)をシリンジにより加え、反応混合物を110℃(油浴温度)で5時間窒素雰囲気下で加熱した。それを70℃に冷却し、1.0等量の4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート、次に無水トルエン中のPd(PPh(3mol%)の溶液を加えた。反応物をLCMS分析が出発トリフラートの完全な消失を示すまで同じ温度で4時間撹拌した。それを室温に冷却し、不溶性物を濾過により除去した。濾液を分液漏斗に置き、1NのHClおよび塩水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/酢酸エチル)、所望の生成物を得た。LCMS: 方法 10, 保持時間 = 1.41分, (M+H)+ = 249.2.
B.3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
オキソン(420mg、0.683mmol)をDMF(8mL)および水(0.8mL)中の3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(250mg、1.00mmol)および4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(実施例1−59に記載されているとおりに製造した、300mg、1.06mmol)の混合物に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。m/z 511.3 (MH+).
C.3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
MeOH(5mL)中の3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(340mg、0.667mmol)および1MのNaOH水溶液(5mL、5mmol)の混合物を室温で18時間撹拌し、次に50℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却後、混合物を3MのHClの添加によりpH2〜3にゆっくり酸性化した。沈殿した生成物を溶液から分離した。固体を少量のDMSOに溶解し、HPLC(塩基性)により精製し、表題化合物を固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 8.55-8.45 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.95-7.85 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.30 (s, 6 H). m/z 497.2 (MH+).
実施例1−63
[3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピル]−ホスホン酸
A.[(E)−3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステル
0℃で撹拌した十分量の42%のHBF中の4−アミノ−2,6−ジメチルベンズアルデヒド(3.0g、20.1mmol)(実施例1−60の工程B)の懸濁液に水(10mL)中のNaNO(1.39g、20.1mmol)の溶液をゆっくり加えた。0℃で30分後、MeOH(50mL)、次にPd(OAc)(677mg)およびジエチルアリルホスホネート(5.38g、30.2mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分加熱し、懸濁液をセライトを介して濾過し、CHClで洗浄した。濾液をCHClで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘプタン/EtOAc(10:1から5:1、次に100%のEtOAc)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。MS: m/z 311 (M+1).
B.[(E)−3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステル
表題化合物を工程Aにおいて4−クロロ安息香酸ヒドラジドおよび工程Dにおいて[(E)−3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステルを使用して実施例1−59(工程A−E)と同様に製造した。
C.[3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピル]−ホスホン酸
CHCl(15mL)中の[(E)−3−(4−{6−[5−(4−クロロフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステル(1.44g、2.5mmol)の溶液にトリメチルシリルブロマイド(1.62mL、12.5mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を0.7%のNHOHを含む0−80%のMeCN/水の勾配を使用する逆相HPLCにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z 523.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.46 (s, 0.6H), 8.19 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.88 (s, broad, 0.4H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
実施例1−64
(3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸
表題化合物を実施例1−63(工程BおよびC)からの水素化および加水分解工程の副生成物として単離した。MS: m/z 489.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 13.06 (s, broad, 1H), 8.45 (s, broad, 0.6H), 8.28 - 8.15 (m, 2.4H), 8.01 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.94 - 7.62 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
実施例1−65
[3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピル]−ホスホン酸
表題化合物を工程Dにおいて[(E)−3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アリル]−ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1−63の工程A)を使用して実施例1−58と同様に製造した。MS: m/z 519.1 (M+1). H1-NMR (MeOD): δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 10.23 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
実施例1−66
3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
A.4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸ベンジルエステル
ジクロロメタン(5mL)中の4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸(2.0g、7.69mmol)、ベンジルアルコール(796μL、832mg、7.69mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(9.4mg、77μmol)の溶液にDCC(1.59g、7.71mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を0−30%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た。
B.ベンジル4−{(E)−2−[4−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−2,6−ジメチルフェニル]−ビニル}−3−ニトロベンゾエート
DMF(10mL)中の4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸ベンジルエステル(2.06g、5.88mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.54g、5.87mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。次にこの溶液に3−(4−ホルミル−3,5−ジメチルフェニル)−アクリル酸メチルエステル(1.28g、5.86mmol)(実施例1−60の工程C)および炭酸カリウム(1.63g、11.8mmol)を加え、混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で1回および塩水で5回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を0−40%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
C.ベンジル2−[4−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−2,6−ジメチルフェニル]−1H−インドール−6−カルボキシレート
ベンジル4−{(E)−2−[4−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−2,6−ジメチルフェニル]−ビニル}−3−ニトロベンゾエート(1.87g、3.97mmol)および亜リン酸トリメチル(5.0mL、5.26g、42mmol)の混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を10−50%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
D.2−[4−(2−メトキシカルボニルエチル)−2,6−ジメチルフェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸
100mLの1:1の酢酸エチル/エタノール中のベンジル2−[4−((E)−2−メトキシカルボニルビニル)−2,6−ジメチルフェニル]−1H−インドール−6−カルボキシレート(950mg、2.16mmol)および10%のパラジウム炭素(95mg)の混合物を水素バルーン下で18時間撹拌した。触媒をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下除去し、表題化合物を得た。MS: m/z 352.2 (M+1); 保持時間 = 1.35 分 (方法 10).
E.メチル3−(4−{6−[N’−(4−メトキシベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオネート
THF(10mL)中の2−[4−(2−メトキシカルボニルエチル)−2,6−ジメチルフェニル]−1H−インドール−6−カルボン酸(200mg、570μmol)およびHOBT(85mg、630μmol)の混合物にEDCI(164mg、860μmol)を加え、溶液を室温で10分撹拌した。次にTHF(5mL)中の4−メトキシ安息香酸ヒドラジド(104mg、630μmols)の溶液を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残った物質を50−90%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
F.メチル3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオネート
THF(10mL)中のメチル3−(4−{6−[N’−(4−メトキシベンゾイル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオネート(220mg、440μmol)およびBurgess試薬(210mg、880μmol)の混合物をマイクロ波装置で150℃で30分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を30−70%のヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
G.3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸
5mLの2:1の水/メタノールおよび5mLのTHF中のメチル3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオネート(35mg、73μmol)および1NのNaOH(174μL、174μmol)の混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水と共に撹拌し、174μLの1NのHClで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.17 (s, broad, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H). MS: m/z 468.2 (M+1); 保持時間 = 1.33 分 (方法 10). 高分解能 MS (M+H): 理論値 468.1923, 測定値 468.1918.
実施例1−67
3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸
A.3−(3,5−ジクロロ−4−ホルミル−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
3,5−ジクロロ−ヨード−ベンゼン(5g、18mmol)をアクリル酸tert−ブチル(6.5mL、2.5等量)、テトラブチル塩化アンモニウム水和物(5.1g、1等量)、酢酸カリウム(5.4g、3等量)および酢酸パラジウム(II)(〜200mg、30mol%)を含むDMF(50mL)中で溶液として室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空で減らし、水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、小さいシリカゲル栓で濾過した。シリカゲル栓を10の%酢酸エチル/n−ヘプタンで洗浄し、蒸発後、3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 6.69 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.77 Hz, 2 H). 反応混合物を窒素でパージ後、エタノール(100mL)中の3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アクリル酸tert−ブチルエステル(4g、14mmol)の溶液酸化白金(800mg)を入れた。水素バルーンを取り付け、室温で一晩激しく撹拌した。過剰な水素の除去後、混合物をセライトパッドで濾過することにより触媒を除去し、得られた溶液を蒸発させ、3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステルを油状物(3.8g;94%の単離収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.52 (s, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H).
THF(50mL)中の3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(1g、3.6mmol)の溶液に−78℃でs−ブチルリチウム(1.4Mのシクロヘキサン;5.7mL、2.2等量)を滴下した。得られた赤色の均一溶液を窒素下で−78℃で1時間撹拌しながらDMF(560mL、2等量)を加えた。30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で−78℃でクエンチした。氷浴を除去し、反応物を室温にする。揮発性物質を真空で蒸発させ、水および酢酸エチルに分配した。合わせた酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、適当にシリカゲルカラムで負荷した。クロマトグラフィー(定組成 20%の酢酸エチル/n−ヘプタン)後、600mgの表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.35 - 1.44 (m, 10 H) 2.55 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.90 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.23 (s, 2 H) 10.45 (s, 1 H).
B.4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニルアミン
20mLのマイクロ波管に1.00g(2.99mmol)の4−クロロ−安息香酸N’−(4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾイル)−ヒドラジド(実施例1−28のA)、12mLのTHFおよび1.9934g(8.36mmol)のburgess試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で150℃に30分置いた。橙色/黄色の懸濁液に5mLのMeOHを加え、沈殿を濾過により回収し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 - 8.19 (m, 2.7 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H). MS (m/z) 317.0 M (+1), tR = 1.33, 方法 10
B.4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン
25mLのrbfに.4137g(1.31mmol)の4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニルアミン、4mLのTHF/EtOH(1:1)を加えた。3×真空フラッシュし、次に2mLのTHF/EtOH(1:1)中のスラリーとしての.1655gのPtO(40重量%)を加えた。3×Hでフラッシュした。室温で18時間撹拌した。10mLのDCMおよびセライトを加え、1時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、20mLのDCMで濯いだ。真空で減らし、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H). MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
C.3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
20mlのシンチレーションバイアルに.3783g(1.32mmol)の4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン、.4000g(.1.32mmol)の3−(3,5−ジクロロ−4−ホルミル−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(工程A)および6mLのDMSOを加えた。この暗褐色の溶液に.0321g(.198mmol)のFeClを加えた。外気に開放して72時間撹拌した。EtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させた。シリカゲルで精製し(ACN/DCM、1:9から4:6)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (d, 2 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.50 (s, 0.5 H) 13.32 (d, J=11.24 Hz, 1 H). MS (m/z) 571.1 M (+1), tR = 1.59, 方法 10
D.3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸
100mLのrbfに.090g(.157mmol)の3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル、数滴のアニソールおよび1,4−ジオキサン中の3mLの4MのHClを加えた。紫色の溶液を室温で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣塩基性HPLCにより精製し(ACN/.005mMのHO−NHOH、2.5:7.5から8:2)、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 2 H) 7.99 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H) 8.56 (br. s., 1 H). MS (m/z) 515.0 M (+1), tR = 1.19, 方法 10
実施例1−68
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
A.2−[4−(2−メトキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
7.6gの3,4−ジアミノ安息香酸を120mLのDMF中で室温で撹拌した。それを12.4gの3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−62の中間体A)で処理し、次に60mLのDMF中のスラリーの15gのオキソンを加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、60mLの水を加え、pH6に調節した。さらに150mLの水を加え、得られた沈殿を濾過により回収した。回収した沈殿を水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。
B.3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
EDC(380mg、1.98mmol)およびHOBt(268mg、1.98mmol)をDMF(6mL)中の2−[4−(2−メトキシカルボニル−2−メチル−プロピル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(626mg、1.65mmol)および2−メチル−安息香酸ヒドラジド(248mg、1.65mmol)の撹拌溶液にN下で加えた。LC/MSによるカルボン酸の消失後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、水(20mL)、次に塩水(10mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をDMF(6mL)に溶解し、Burgess試薬(1.18g、4.95mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射により150℃に15分加熱した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(25mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO(2×25mL)、次に塩水(20mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10−45%のACN/DCM)、表題化合物を黄色の油状物として得た:(M+H)+ 495.3.
C.3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(286mg、0.578mmol)をTHF(2.9mL)/MeOH(2.9mL)に溶解した。1NのNaOH(2.9mL)を加え、4時間撹拌した。水(1mL)中のNaOH(102mg、2.55mmol)を加えた。LC/MSによるエステルの消失後、反応物を濃縮した。1NのHCl(5.4mL)の添加によりpH1.5に酸性化した。固体を濾過により回収し、40℃で真空オーブンで乾燥させた。固体をDCMでトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た:(M+H)+ 481.0.
D.3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩
3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸(162mg、0.337mmol)をEtOH(2mL)に溶解し、1NのNaOH(337uL)を加えた。EtOH(2mL)を加え、50℃に1.5時間加熱した。懸濁液を減圧下濃縮した。残渣を水に再懸濁し、溶媒を蒸発させた。固体を40℃で真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を黄褐色の粉末として得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 2.15 (s, 6 H) 2.77 (s, 3 H) 2.86 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.40 - 7.55 (m, 3 H) 7.82 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 2 H) 8.41 (br. s., 1 H); (M+H)+ 481.3.
実施例1−69
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
A.2−(4−ブロモメチル−3−ニトロ−フェニル)−5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール
100mLの丸底フラスコに2.1g(12.3mmol)の4−クロロ安息香酸ヒドラジド、3.20g(12.3mmol)の4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸、3.54g(18.5mmol)のEDCおよび200mLのDCMを加えた。室温で18時間撹拌した。DCMの2/3を除去し、水を加え、白色の固体を濾取し、EtOで洗浄し、3−ニトロ−4−ブロモメチル−安息香酸N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジドを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.99 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.22 - 8.29 (m,1 H) 8.57 (dd, J=6.57, 1.77 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 10.94 (dd, J=5.18, 0.88 Hz, 1 H). MS (m/z) 413.9 M (+1), tR = 1.28, 方法 10。500mLの丸底フラスコに4.95g(12.0mmol)の3−ニトロ−4−ブロモメチル−安息香酸N’−(4−クロロ−ベンゾイル)−ヒドラジド、6.09g(36.0mmol)のDMCおよび100mLのDCEを加えた。この薄黄色の溶液に6.70mLの(48.0mmol)のEtNを5分にわたってゆっくり加えた。暗緑色の溶液を40℃で30分撹拌した。次に室温に冷却し、18時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカ栓で10−30%のEtOAc/Hepで精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS (m/z) 350.0 M (+1), 保持時間 = 1.51, 方法 10.
B.3−[4−((E)−2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニル}−ビニル)−3,5−ジメチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
DMF(13mL)中で2−(4−ブロモメチル−3−ニトロ−フェニル)−5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール(894mg、2.27mmol)およびPPh(656mg、2.50mmol)を合わせ、95℃にN下で4.5時間加熱した。3−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(実施例1−62の中間体A、675mg、2.72mmol)およびKCO(627mg、4.54mmol)を加え、95℃で6.5時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却した。冷却した反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10−45%のEtOAc/HEP)、黄色の固体を得た:(M+H)+ 546.1.
C.3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
亜リン酸トリエチル(6mL)中で3−[4−((E)−2−{4−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−ニトロ−フェニル}−ビニル)−3,5−ジメチル−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(245mg、0.449mmol)をスラリーにし、160℃に2時間N下で加熱した。反応物を減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(5−35%のEtOAc/HEP)、3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを黄色の固体として得た:(M+H)+ 514.3.
D.3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(262mg、0.510mmol)をMeOH(2.6mL)/1NのNaOH(2.6mL)に懸濁し、50℃に3時間加熱した。THF(2.6mL)を加え、50℃に15時間加熱した。1NのNaOH(2.6mL)、THF(2.6mL)および水(1mL)中のNaOH(225mg、5.63mmol)を加えた。エステルがLC/MSにより観察されなくなるまで反応物を50℃で加熱した。反応物を減圧下濃縮した。1NのHClでpH2に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をEtOで濯ぎ、明黄色の固体を得た:(M+H)+ 500.2.
E.3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩
3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸(183mg、366umol)をEtOH(2mL)に懸濁し、1NのNaOH(336uL)をゆっくり加えた。2時間撹拌し、N流下で溶媒を蒸発させた。残渣をEtO/DCMに再懸濁し、溶媒をN流下で蒸発させた。得られた固体を一晩真空オーブンで40℃で乾燥させ、3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドル−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩を黄褐色の固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 2.08 (s, 6 H) 2.67 (s, 2 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.98 (s, 2 H) 7.64 - 7.87 (m, 4 H) 8.08 (s, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 2 H) 11.69 (br. s., 1 H); (M+H)+ 500.1.

実施例1−70
3−{4−[6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸
表題化合物の製造は実施例1−68の製造と同様である。シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドを使用した。3−{4−[6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩のスペクトルデータ;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.11 (s, 6 H) 1.32 - 1.61 (m, 3 H) 1.66 - 1.83 (m, 3 H) 1.90 (dt, J=13.04, 3.33 Hz, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.03 - 3.12 (m, 1 H) 7.08 (s, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H); (M+H)+ 473.3.
実施例1−71
3−(4−{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
表題化合物の製造は実施例1−68の製造と同様である。2−メトキシ安息香酸ヒドラジドを使用した。3−(4−{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩のスペクトルデータ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 6 H) 2.07 (s, 6 H) 2.72 (s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 6.99 (s, 2 H) 7.17 (td, J=7.55, 0.95 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=8.65, 7.26, 1.77 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=7.70, 1.77 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 13.20 (br. s., 1 H); (M+H)+ 497.0.
実施例1−72
3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
表題化合物の製造は実施例1−68の製造と同様である。4−メトキシ−2−メチル−安息香酸ヒドラジドを使用した。3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩のスペクトルデータ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 6 H) 2.07 (s, 6 H) 2.71 (s, 5 H) 3.86 (s, 3 H) 6.95 - 7.08 (m, 4 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 13.13 (br. s., 1 H); (M+H)+ 511.2.
本発明の特定の態様は説明の目的のために記載されているが、種々の修飾が本発明の精神および権限から逸脱されないことは理解されるべきである。
したがって、本発明は特許請求の範囲に記載されている場合を除き限定されない。

Claims (27)

  1. 下記構造
    A−Q−B−C−D
    〔式中、
    Aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;
    QはNおよびOを含有する二価もしくは三価5員ヘテロ環またはヘテロアリールであり;
    Bは下記基:

    から選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、ここで、各々、2位でCと結合し、6位でQと結合し、
    Cは下記基
    {式中、
    は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
    R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択される}
    であるか、
    または、
    Cは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
    Dは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−O−L−E、−S−L−E’、−C(O)−O−L−E、−L−E”および−NR−L−E’から選択され、
    は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり
    Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、Eはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
    E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−SO−OH、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、n’+m’+p’が0であるとき、E’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
    E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−SO−OH、スルホニルカルバモイル、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
    m’+n’+p’は0から12であり、
    およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、RおよびR5’は、一体となって、式
    {式中、
    X’はNR、O、SまたはCRx’x”であり
    r’およびs’は、互いに独立して、0または1から3の整数であり、
    は水素または低級アルキルであり、
    x’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
    x”は水素または低級アルキルである}
    で示されるスピロ残基を形成する;
    ここで、上記の基−C(O)−O−R−PROは、カルボン酸の低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、およびモノもしくはジ置換低級アルキルエステルからなる群から選択される、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体を表す〕
    を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、遊離カルボン酸のエステル、またはチオール、アルコールまたはフェノールのS−アシルまたはO−アシル誘導体であり、ここで、遊離カルボン酸のエステルは、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステルおよびモノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステルからなる群から選択され、S−アシルおよびO−アシル誘導体におけるアシルは、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルおよびヘテロシクリロイルからなる群から選択される)。
  2. Aが
    1−4アルキル、
    置換もしくは非置換C単環式アリール基、
    置換もしくは非置換6員単環式ヘテロアリール基、
    置換もしくは非置換9もしくは10員二環式アリール基、
    置換もしくは非置換ビフェニル、
    置換もしくは非置換5もしくは6員単環式ヘテロシクリル、
    所望により置換されているアミノ、または、
    9もしくは10員二環式ヘテロシクリル基
    から選択される、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  3. Aが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、所望により置換されているアミノまたは置換もしくは非置換ビフェニルから選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  4. Aが、置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンN−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基から選択される置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  5. Aが置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロシクリルである、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  6. Aが置換もしくは非置換フェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  7. Aが、下記基
    〔式中、
    、R’およびR”は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル;ヒドロキシル、保護されているヒドロキシル;ハロ;オキソ;所望により置換されているアミノ;所望により置換されているアルコキシ;シクロアルキル;カルボキシ;ヘテロシクロオキシ;アルコキシカルボニル;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイル;アルカノイルオキシ;アロイルオキシ;アリールチオ;所望により置換されているアリールオキシ;アルキルチオ;ホルミル;カルバモイル;所望により置換されているアラルキル;所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているフェニルから選択され、そして、
    、R’およびR”は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択され、そして、
    、R10、R11およびR12は、独立して水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択される〕
    からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  8. 置換基R、R’およびR”の1または2個が水素ではなく、そして、置換基R、R’およびR”の1または2個が水素ではない、請求項7に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  9. Qが、下記基

    からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  10. Q基が、下記基

    である、請求項9に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  11. 部分Cが下記基
    〔式中、
    は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
    R’、RおよびR’は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択されるか、または、
    R’およびR’は、一体となって、置換もしくは非置換6員アリールを形成する〕
    である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  12. 部分Cが下記基
    〔式中、
    はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
    R’は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびNOから選択され、
    およびR’は水素である〕
    である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  13. 部分Cが下記基
    〔式中、
    はハロゲンおよび低級アルキルから選択され、
    R’は水素、ニトロ、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、
    およびR’は水素である〕
    である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  14. 部分Dが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−O−L−E、−L−E”、−C(O)−O−L−Eおよび−NR−L−E’から選択され、
    ここで、
    は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
    Eはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    E’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−SO−OH、−C(O)−O−R−PRO、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    E”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
    m’+n’+p’は0から12であり、
    およびR5’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
    は水素または低級アルキルであり、
    上記の基−C(O)−O−R−PROは、請求項1における定義と同じ意味を有する、
    請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  15. 部分Dが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−L−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−L−アルコキシカルボニル、−L−アシル、−L−(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または−O−L−Eから選択され、
    ここで;
    は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
    Eは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
    m’+n’+p’は0から12であり、
    およびR5’は、互いに独立して、水素である、
    請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  16. 二価残基−L−が下記配置:
    −O−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E、−S−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E’、−C(O)−O−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E’、−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E”、−NR−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’→E”
    を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  17. 部分Dが−L−E”である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  18. 部分Dが−L−E”であり、
    ここで;
    は−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
    m’、n’およびp’は、互いに独立して、0から4の整数であり、
    m’+n’+p’は0から12であり、
    およびR5’は、互いに独立して、水素またはC1−4アルキルである、
    請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  19. 部分Eがホスホン酸、−P(O)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−P(O)−(置換もしくは非置換フェニル)、カルボキシ、−S(O)−OH、−S(O)−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−S(O)−(置換もしくは非置換フェニル)、−S(O)−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−C(O)−NH−(置換もしくは非置換低級アルキル)、−C(O)−N(置換もしくは非置換低級アルキル)、−C(O)−NH、置換もしくは非置換5員単環式ヘテロシクリルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  20. 部分Dが水素、低級アルカノイルアミノまたはカルボキシである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  21. が−(CHn’−(CR5’p’−(CHm’−であり、
    m’、n’およびp’が、互いに独立して、0から4の整数であり、
    m’+n’+p’が0から12であり、
    およびR5’が、互いに独立して、水素である、
    請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  22. m’+n’+p’が0、1または2であり、そして/または、
    m+n+pが0、1、2または3である、
    請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  23. 6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−m−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(3−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−[5−(4−ブロモ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−p−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−(5−シクロペンチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジメチル−フェニル)−6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール;
    4−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ベンゾニトリル;
    6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−[5−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−4−イル−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−ピリジン−3−イル−アミン;
    アダマンタン−1−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピペリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−ピロリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−m−トリル−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−フェニル−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン;
    (6−クロロ−ピリジン−3−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン;
    (3−クロロ−フェニル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン;
    (2−クロロ−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン;
    3,5−ジメチル−4−{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール;
    (2−tert−ブチル−ピリジン−4−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
    3−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ}−ベンゾニトリル;
    3,5−ジメチル−4−{6−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノール;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン;
    (5−クロロ−ピリジン−2−イル)−{5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−アミン;
    {5−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−キノリン−2−イル−アミン;
    (4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸;
    (3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェノキシ)−酢酸;
    3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸;
    3−(4−{6−[5−(3−クロロフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸;
    3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸;
    3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピオン酸;
    3−(4−{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
    [3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピル]−ホスホン酸;
    (3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−プロピル)−ホスホン酸;
    [3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピル]−ホスホン酸;
    3−{4−[6−(5−メトキシ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−プロピオン酸;
    3−(3,5−ジクロロ−4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸;
    3−{3,5−ジメチル−4−[6−(5−o−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
    3−(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−インドール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
    3−{4−[6−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
    3−(4−{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
    3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
    から選択される請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  24. 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  25. DGAT1関連障害の処置のための薬剤の製造のための1〜23のいずれか1項に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩の使用(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  26. 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩を含む、DGAT1介在障害処置用医薬(ここで、プロドラッグは、請求項1において定義したものと同じである)
  27. DGAT1介在障害が耐糖能異常、2型糖尿病または肥満である、請求項26に記載の医薬。
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