JP7175888B2 - 選択的hdac1、2阻害剤としてのピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年11月23日出願の米国仮出願番号62/425,938、及び2017年5月15日出願の米国仮出願番号62/506,344の利益を主張する。これら出願の内容全体は、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明を説明するのに用いる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、特定の事例において特に限定しない限り、個別にまたはより大きな集合の一部としてのいずれかで、本明細書及び特許請求の範囲にわたり使用される用語に適用される。
一実施形態では、本発明は、式I、
式中、
R1は、H、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
R2はHまたはC1-4アルキルであり、式中、C1-4アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、-CN、-NO2、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル及びC(O)-C1-C6アルキルで1回または複数回置換されていてもよく、
Bは、オキサゾール、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾールまたはキノリンであり、式中、チアゾールはCH3で任意選択的に置換されていてもよく、式中、R1がチオフェンである場合、Bは2-(ピペラジン-1-イル)キノリンではない。
R2はHまたはCH3であり、
Bは、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾールまたはキノリンであり、式中、チアゾールはCH3で任意選択的に置換されていてもよく、式中、R1がチオフェンである場合、Bは2-(ピペラジン-1-イル)キノリンではない。
式中、
R3は、フラン、ピリジン、フェニルまたはチオフェンであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
R4はHまたはC1-4アルキルであり、式中、C1-4アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、-CN、-NO2、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキルまたはC(O)-C1-C6アルキルで1回または複数回置換されていてもよく、
Bは、ピラジン、オキサゾール、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールである。
R4はHまたはCH3であり、
Bは、ピラジン、オキサゾール、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールである。
R4はHまたはC1-C4アルキルであり、
Bは5員環のヘテロアリール環である。
R4はHまたはC1-C4アルキルであり、
Bは、オキサゾール、チオフェンまたはチアゾールである。
R4はHまたはC1-C4アルキルであり、
Bはチオフェンまたはチアゾールである。
式中、
(a)XはC(H)であり、YはC(H)であり、ZはNであり、
R5はHもしくはフェニルであり、
R6はHである、または、
(b)XはC(H)であり、YはC(H)であり、ZはNであり、
R5は1-フランであり、
R6はC1-4アルキルであり、式中、C1-4アルキル基は任意選択的に独立して、ハロ、-CN、-NO2、-C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル及びC(O)-C1-C6アルキルで1回もしくは複数回置換されていてもよく、または、
(c)XはC(H)であり、YはNであり、ZはC(H)であり、
R5は、H、1-フラン、2-フラン、ピリジンもしくはチオフェンであり、
R6はHである、または、
(d)XはNであり、YはC(H)であり、ZはC(H)であり、
R5は、H、1-フラン、2-フラン、ピリジンもしくはフェニルであり、式中、フェニルはハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、
R6はHである。
対象における疾患または症状を治療するための方法に本発明の化合物を使用することができ、上記方法は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
別の態様において、本明細書では、薬学的に許容される担体と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
略語
Ac アセチル
℃ セルシウス度
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
EA 酢酸エチル
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
m-CPBA m-クロロペルオキシ安息香酸
PE 石油エーテル
Ph フェニル
Py ピリジン
Ruphos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル
S-Phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tol トルエンまたはトリル
Xantphos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
DCM(60mL)中のメチルキノリン-6-カルボン酸(3.6g、20mmol)の溶液にm-CPBA(9.0g、40mmol)を室温でゆっくりと加え、その混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、NaHCO3飽和水溶液で混合液の反応を停止させ、続いて、水で洗浄し、濃縮して残液を得て、EtOHからの再結晶により精製し、DCM(200mL)を加え、pH>7になるまでNaHCO3飽和水溶液を0℃で加えた。有機層を分離してから乾燥、濾過して、黄色固体として化合物2(4.6g、77%)を得た。
Ac2O(50mL)中の6-(メトキシカルボニル)キノリン 1-オキシド(2.0g、10mmol)の溶液に、その混合液を135℃で一晩加熱した。完了後、混合液を水で希釈し、EAで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、カラム(DCM/MeOH/NH3-H2O=250:50:1)で精製して粗生成物を得た。EAからの再結晶により混合液を精製し、淡色固体として化合物3(1.4g、70%)を得た。
DCM(100mL)中の化合物メチル 2-ヒドロキシキノリン-6-カルボン酸(10g、0.049mol)とDMF(20mL)の溶液にSOCl2(20mL)を0℃でゆっくりと加え、その混合液を室温で5時間攪拌した。TLCにより完了をモニタリングしてから、混合液を濃縮して残液を得て、DCM(200mL)を加え、PH>7になるまでNaHCO3飽和水溶液を0℃で加えた。有機層を分離してから乾燥、濾過(フラッシュシリカゲル)及び濃縮して、黄色固体として化合物4(10g、92%)を得た。
化合物メチル 2-クロロキノリン-6-カルボン酸(10g、0.045mol)と、CuI(10g、0.53mol)と、N-boc-ピペラジン(25g、0.135mol)とK2CO3(18.6g、0.135mol)の混合液を100℃で一晩攪拌した。TLCにより完了をモニタリングした。混合液にEA(300mL)を加え、濾過(フラッシュシリカゲル)、濃縮し、残液を得て、水(300mL)及びクエン酸飽和水溶液(30mL)を加え、室温で30分間攪拌してから濾過し、更なる精製を行うことなく黄色固体として化合物5(18g、粗生成物)を得た。
EtOH(100mL)とTHF(100mL)中の、化合物メチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボン酸(18g、粗生成物)と2MのNaOH(50mL)の混合液を70℃で4時間攪拌した。TLCにより完了をモニタリングした。混合液を濃縮して残液を得て、水(300mL)及びクエン酸飽和水溶液(40mL)を加え、濾過し、黄色固体として化合物6(14.5g、91%、2工程)を得た。
ピリジン(10mL)中の、化合物6(357mg、1mmol)と、ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(380mg、2mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を濃縮し、水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物7(350mg、粗生成物)を得た。
DCM(3mL)中の化合物7(350mg、粗生成物)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物001(119mg、34%、2工程)を得た。LCMS:m/z=348(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 16.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28-6.94 m, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (s, 4H).
ピリジン(12mL)中の、化合物1(357mg、1mmol)と、tert-ブチル (4-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)カルバメート(260mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(380mg、2mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を濃縮し、水(80mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物2(415mg、粗生成物)を得た。
DCM(4mL)中の化合物2(415mg、粗生成物)とTFA(4mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物002(139mg、33%、2工程)を得た。LCMS:m/z=424(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 16.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28-6.94 (m, 5H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (s, 4H).
N2下、tert-ブチル 4-ブロモ-2-ニトロフェニルカルバメート(1.00g、3.15mmol)及びフラン-2-イルボロン酸(494mg、4.41mmol)と、ジオキサン(40mL)と水(8mL)中の1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(200mg、0.24mmol)及び炭酸カリウム(872mg、6.31mmol)の混合液を90℃で18時間加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まし、ジオキサンを減圧下で除去した。残液をEAで抽出し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE、PE/EA=50/1)で残液を精製し、黄色固体として化合物2(723mg、76%)を得た。
EtOH(30mL)中の、tert-ブチル 4-(フラン-2-イル)-2-ニトロフェニルカルバメート(673mg、2.21mmol)と、FeCl3(219mg、5.21mmol)と活性炭(200mg)の混合液にN2H4(4mL)を加えた。その混合液を60℃で2時間攪拌した。その後、濾過し、減圧下で濃縮した。残液をEA及び水で分画した。混合EA層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1、DCM)で残液を精製し、白色固体として化合物3(576mg、95%)を得た。LCMS:m/z=219.0(M-56+H)+。
DMF(10mL)中の、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボン酸(140mg、0.39mmol)とHATU(140mg、0.43mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。それから、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(108mg、0.43mmol)を加えた。その混合液を50℃で18時間攪拌し、次に、水中に注いでから、その混合液をEAで抽出した。混合EA層を減圧下で濃縮し、分取TLCで残液を精製し、化合物4(261mg)を得た。LCMS:m/z=614.2(M+H)+。
MeOH(2mL)中のtert-ブチル 3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(261mg)の混合液にHCl/ジオキサン(4mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、白色固体として化合物003(56mg、ロットSP-0017146-043)を得た。LCMS:m/z=414.2(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 16.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (s, 4H).
ジオキサン(20mL)中の化合物1(3.16g、10mmol)の溶液に、フラン-3-イルボロン酸(1.45g、13mmol)、K3PO4(4.23g、20mmol)及びPd[P(C6H5)3]4(700mg、0.7mmol)を加えた。その混合液を90℃で一晩攪拌した。完了後、水を加え、その混合液をEA(2×150mL)で抽出し、シリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA 2/1)で有機層を精製し、黄色油状物として化合物2(2.2g、72%)を得た。
EA(10mL)中の化合物2(200mg、0.65mmol)の溶液にPd/C(20mg)を加えた。反応混合液を、H2下、室温で5時間攪拌した。完了後、混合液を濾過し、EA(2×50mL)で抽出し、黄色固体として化合物3(180mg、100%)を得た。
ピリジン(5mL)中の、化合物3(180mg、0.66mmol)と、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボン酸(260mg、0.73mmol)とEDCI(835mg、4.4mmol)の混合液を室温で一晩攪拌し、TLCによるモニタリングを実施した。水中に注ぎ、EA(2×100mL)で抽出し、有機層を分離、乾燥し、分取TLC(PE/EA 2/1)で精製し、オフホワイト固体として化合物4(250mg、62%)を得た。
DCM(5mL)中の化合物4(250mg、0.4mmol)の溶液にTFA(2mL)を加え、混合液を室温で2時間攪拌した。完了後、得られた混合液を濃縮し、pH=8になるまで(水溶液)NaHCO3でアルカリ化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、白色粉末として化合物004(100mg、59%)を得た。LCMS:m/z=414(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.88-2.73 (m, 4H).
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボン酸(108mg、0.3mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(86mg、0.3mmol)及びEDCI(173mg、0.9mmol)をピリジン(3ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をEAで抽出し、NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄した。それから、EA層を濃縮し、化合物2(200mg、粗生成物)を得た。
tert-ブチル 4-(6-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバモイル)キノリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(260mg、粗生成物)をDCM(2ml)中に加えた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で1時間攪拌した。分取HPLC(塩基法)で精製し、白色固体として化合物005(90mg、収率51%、ロットSP-0017467-057)を得た。LCMS:m/z=425.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.52 (dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.68 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.88-2.74 (m, 4H).
1,4-ジオキサン(30mL)中の、メチル 6-クロロニコチネート(1.7g、10mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(5.58g、30mmol)とDIPEA(6.45g、50mmol)の混合液をN2雰囲気下95℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、EA(100mL)及び水(100mL)を加え、30分間攪拌し、有機層を分離、乾燥、濃縮し、残液を得て、その残液をPE(100mL)で洗浄し、淡黄色固体として化合物2(2.9g、91%)を得た。
THF(50ml)とEtOH(50mL)中の、化合物2(3.2g、10mmol)と2MのNaOH(50mL)の混合液を60℃で3時間攪拌した。その混合液を濃縮し、残液を得て、HCl(2M)を加えてpH7に調節し、濾過し、白色固体として化合物3(3.0g、97%)を得た。
ピリジン(15mL)中の、化合物3(307mg、1mmol)と、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(256mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物4(470mg、82%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(286mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物006(84mg、45%)を得た。LCMS:m/z=374(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 4H).
ピリジン(15mL)中の、化合物3(307mg、1mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル-カルバメート(261mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物4(463mg、80%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(290mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物007(95mg、50%)を得た。LCMS:m/z=380(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.22 (s, 4H).
ピリジン(4ml)中の化合物1(175mg、0.57mmol)の溶液にtert-ブチル (2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニル)カルバメート(156mg、0.57mmol)及びEDCI(218mg)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、HCl(1N)で洗浄し、EA(20ml×3)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、分取TLC(PE/EA=1/1)で精製し、白色固体として化合物3(128mg、40%)を得た。
DCM(3ml)中の化合物3(124mg、0.22mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、>7にpHを調節し、濾過し、水で洗浄し、黄色固体として化合物008(77mg、97.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 4H).LCMS:m/z=364.2(M+H)+。
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(92mg、0.3mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(82mg、0.3mmol)及びEDCI(173mg、0.9mmol)をピリジン(3ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。次工程用に粗化合物2(200mg、粗生成物)を調製した。
tert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、粗生成物)をDCM(2ml)中に加えた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で6時間攪拌した。反応が終了すると、固体を濾過し、Et2Oで洗浄した。白色固体として化合物009(76mg、収率66%、ロットSP-0017467-083)を得た。LCMS:m/z=364.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.67 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(92mg、0.3mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(86mg、0.3mmol)及びEDCI(173mg、0.9mmol)をピリジン(3ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をEAで抽出し、クエン酸、NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄した。それから、EA層を濃縮し、灰色固体として化合物2(150mg、収率85%)を得た。
tert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、粗生成物)をDCM(2ml)中に加えた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で1時間攪拌した。分取HPLC(塩基法)で精製し、淡黄色固体として化合物010(60mg、収率61%、ロットSP-0017467-049)を得た。LCMS:m/z=375.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.62-.48 (m, 4H), 2.84-.73 (m, 4H).
トルエン(30mL)中の、メチル 4-ブロモベンゾエート(2.15g、10mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(5.58g、30mmol)と、Pd2(dba)3(915mg、1mmol)と、Xantphos(478mg、1mmol)とCs2CO3(9.75g、30mmol、3当量)の混合液をN2雰囲気下95℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、EA(100mL)を加え、濾過、濃縮し、残液を得て、その残液をPE(100mL)で洗浄して、淡黄色固体として化合物2(2.88g、90%)を得た。
THF(50ml)とEtOH(50mL)中の、化合物2(3.2g、10mmol)と2MのNaOH(50mL)の混合液を60℃で3時間攪拌した。その混合液を濃縮し、残液を得て、HCl(2M)を加えてpH7に調節し、濾過し、白色固体として化合物3(3.0g、100%)を得た。
ピリジン(15mL)中の、化合物3(306mg、1mmol)と、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(256mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、次に濾過し、黄色固体として化合物4(438mg、85%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(286mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物011(112mg、60%)を得た。LCMS:m/z=373(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.25-3.13 (m, 4H), 2.92-2.78 (m, 4H).
ピリジン(15mL)中の、化合物3(306mg、1mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル-カルバメート(260mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物4(442mg、85%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(289mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物012(113mg、60%)を得た。LCMS:m/z=379(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H).
ピリジン(15mL)中の、化合物3(306mg、1mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニル-カルバメート(247mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物4(410mg、81%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(281mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物013(107mg、59%)を得た。LCMS:m/z=363(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.84 (s, 4H).
ピリジン(15mL)中の、化合物3(306mg、1mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)-フェニルカルバメート(246mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物4(420mg、83%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(281mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物014(100mg、55%)を得た。LCMS:m/z=363(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86-6.73 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.19 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 4H).
トルエン(20ml)中の化合物1(500mg、2.32mmol)の溶液に、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.3g、3.0当量)、Pd2(dba)3(213mg、0.1当量)、Ruphos(108mg、0.1当量)及びCs2CO3(2.273g、3.0当量)を一晩、N2雰囲気下95℃で加えた。その混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、EA(2×80ml)で抽出し、次に、Et2Oで洗浄した。黄色固体として化合物2(623mg、84%)を得た。
THF(8ml)中の化合物2(623mg、1.94mmol)の溶液に2NのNaOH(5ml)及びEtOH(2ml)を一晩、60℃で加えた。その混合液を濃縮し、希HClで中和した。濾過後、白色固体の化合物3(550mg、92%)を得た。
ジオキサン(30ml)とH2O(6ml)中の、化合物4(3.17g、10mmol)の溶液に、ピリジン-4-イルボロン酸(1.6g、1.3当量)、K2CO3(2.763g、2.0当量)、Pd[PPh3]4(808mg、0.07当量)を一晩、N2雰囲気下90℃で加えた。その混合液をシリカゲルで濾過し、EA(2×150ml)で抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)で精製し、黄色固体の化合物5(2.127g、67%)を得た。
EtOH(15ml)中の化合物5(1.5g、4.76mmol)の溶液にFeCl3(154mg、0.2当量)、C(1.5g)を60℃で加えた。N2H4H2O(2.77ml、12.0当量)をゆっくりと滴加し、3時間反応させた。その混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、H2Oで洗浄し、茶色固体の化合物6(895mg、66%)を得た。
ピリジン(5ml)中の、化合物3(100mg、0.33mmol)と、化合物6(131mg、1.4当量)とEDCI(250mg、4.0当量)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を濃縮し、EA(2×70ml)で抽出し、食塩水(2×60ml)で洗浄し、分取TLC(PE:EA=1:2)で精製し、白色固体として化合物7(126mg、収率67%)を得た。
DCM(3ml)中の化合物7(126mg、0.22mmol)の溶液にTFA(0.5ml)を室温で加えた。反応液を2時間攪拌してから、濃縮し、分取HPLCで精製し、白色固体として化合物015(26mg、32%)を得た。LCMS:m/z=374(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.32 (s, 4H).
N2下、トルエン(20mL)中の、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.04g、5.55mmol)及びメチル 5-ブロモピコリネート(1.00g、4.63mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(212mg、0.23mmol)と、S-Phos(384mg、0.94mmol)及びリン酸カリウム(1.38g、6.48mmol)の混合液を100℃で3日間加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まして濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで残液を精製し、黄色固体として化合物3(837mg、56%)を得た。
THF(12mL)中のt-ブチル 4-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(837mg、2.60mmol)及びLiOH(219mg、5.21mmol)と、水(6mL)及びMeOH(3mL)の混合液を、完了するまで0℃から室温に攪拌した。それからその混合液を減圧下で濃縮し、化合物4の粗Li塩を得た。LCMS:m/z=308.1(M+H)+。
DMF(4mL)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリネート(1.30mmol)とHATU(545mg、1.43mmol)の混合液を室温で30分間攪拌した。それから、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(407mg、1.43mmol)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物5を得た。LCMS:m/z=574.2(M+H)+。
MeOH(4mL)中のtert-ブチル 3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(1.30mmol)の混合液にHCl/ジオキサン(8mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、白色固体として化合物016(73mg、収率15%、ロットSP-0017146-033)を得た。LCMS:m/z=374.1(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
DMF(4mL)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリネート(1.30mmol)とHATU(545mg、1.43mmol)の混合液を室温で30分間攪拌した。それから、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(416mg、1.43mmol)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物5を得た。LCMS:m/z=580.2(M+H)+。
MeOH(4mL)中のtert-ブチル 3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(1.30mmol)の混合液にHCl/ジオキサン(8mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、白色固体として化合物017(75mg、収率15%、ロットSP-0017146-032)を得た。LCMS:m/z=380.1(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
DMF(2mL)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリネート(200mg、0.56mmol)とHATU(214mg、0.56mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(86mg、0.31mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、オフホワイト固体として粗化合物3(170mg、97%)を得た。
0℃で、DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-(6-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(170mg、0.30mmol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。その混合液を0℃で2時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。分取HPLCで残液を精製し、黄色固体として化合物018(53mg、47%、2工程、ロットSP-0017146-122)を得た。LCMS:m/z=364.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
DMF(3mL)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリネート(200mg、0.56mmol)とHATU(214mg、0.56mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(86mg、0.31mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、オフホワイト固体として粗化合物3(170mg、97%)を得た。
0℃で、DCM(1.5mL)中のtert-ブチル 4-(6-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(170mg、0.30mmol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。その混合液を0℃で2時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、黄色固体として化合物019(67mg、収率59%、2工程、ロットSP-0017146-120)を得た。LCMS:m/z=364.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
DMF(5mL)中の、化合物4(224mg、0.63mmol)とHATU(240mg、0.63mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。それから、化合物5(100mg、0.35mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、混合液を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、化合物6を得た。LCMS:m/z=575.3(M+H)+。
MeOH(1mL)中の化合物6(0.36mmol)の混合液にHCl/ジオキサン(2.5mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、淡黄色固体として化合物020(79mg、遊離アミン、収率33%、2工程、ロットSP-0017146-109)を得た。LCMS:m/z=375.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).
エタノール(1L)中の2-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン酸(50g、0.2mol)にSOCl2(30ml)を0℃で滴加した。滴加完了後、混合液を一晩還流させた。反応を停止させ、混合液を蒸発乾固させ、残分にEA(500ml)及びNaHCO3飽和水溶液(500ml)を加えた。有機層を分離し、EA(200ml)で水を抽出し、混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固させ、更なる精製を行うことなく残分を次工程に使用した。黄色固体として45gの化合物2(収率81%)を得た。LCMS:99% UV-214、[M+H]:272。
CH3CN(500ml)中のエチル 2-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロパノエート(45g、166mmol)を含有するフラスコにHCOONH4(95g、1.5mol)を室温で加え、続いて、90℃で一晩攪拌した。溶媒が蒸発した後、残液に水(1L)を加え、それからEA(300ml×3)で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残液をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出:PE/EA=4:1~3:1から)で精製し、赤色固体としてエチル 3-(4-ブロモフェニル)-2-ホルムアミドプロパノエート(39g、収率80%)を得た。LCMS:92% UV-214、[M+H]:300。
DCM(500mL)中のエチル-3-(4-ブロモフェニル)-2-ホルムアミドプロパノエート(39g、130mmol)の混合液に(COCl)2(18g、143mmol)を加えた。反応混合液を室温で30分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃まで冷却し、FeCl3(26g、163mmol)をその溶液中に加え、続いて、室温で一晩攪拌した。溶液をCH2CI2で抽出した後、混合有機層を減圧下で濃縮し、黒色油状物を得た。油状物をEtOH(300ml)中に溶解し、濃H2SO4をその溶液中に加え、80℃で一晩還流させた。溶液を飽和NaHCO3中に注ぎ、EAで抽出した。無水Na2SO4で乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=8:1~5:1)で残液を精製し、黄色固体としてエチル 7-ブロモイソキノリン-3-カルボキシレート(5.2g、収率15%)を得た。LCMS:95% UV-214、[M+H]:280。
ジオキサン(150mL)中の、化合物4(5.2g、18.6mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(4.2g、22.4mmol)と、Pd2(dba)3(920mg、1mmol)と、RuPhos(950mg、2mmol)とCs2CO3(12g、37mmol)の混合液をN2雰囲気下100℃で4時間攪拌した。その混合液を冷まし、濾過及び濃縮し、残液を得て、その残液をcombiflash(溶出、PE:EA=40%)で精製し、黄色固体として化合物5(4.5g、63%)を得た。LCMS:98% UV-214、[M+H]:386。
MeOH(50mL)とTHF(50ml)中の、化合物5(4.5g、11.7mmol)の溶液に、水(30ml)中のNaOH(2.4g、58.5mmol)の水溶液を加え、60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮して残液を得て、その残液に水(100mL)を加え、次に、HCl(0.5N)を慎重に用いてpHを約6に調節して黄色固体を分離し、その混合液を濾過し、固体を水(50ml)で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として化合物6(3.5g、収率83%)を得た。LCMS:98.9% UV-214、[M+H]:358。
ピリジン(10mL)中の、化合物6(357mg、1mmol)と、ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.9mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(380mg、2mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、混合液を濃縮し、水(100mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として化合物7(328mg、粗生成物)を得た。
DCM(3mL)中の化合物7(328mg、粗生成物)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物021(101mg、29%、2工程)を得た。LCMS:m/z=348(M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO): 3.501(t, 4H), 3.88(t, 4H), 7.45(t, 1H), 7.53(t, 2H), 7.61(d, 1H), 8.146 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
DCM(100ml)中の、化合物1(1.5g、4.2mmol)と、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(1.43g、5mmol)と、HATU(2.4g、6.3mmol)と、DIPEA(1.1g、8.4mmol)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で残分を精製し、黄色固体として化合物2(1.6g、収率62%)を得た。LCMS:97% UV-214、[M+H]:624。
DCM(100ml)中の化合物2(1.6g、2.57mmol)の溶液にジオキサン(30ml)中の4NのHClを加え、その混合液を室温で2時間攪拌し、反応を停止させてから、混合液を濾過し、固体をエーテル(20ml)で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として化合物022(1.29g、HCl塩、収率83%)を得た。LCMS:100% UV-214、[M+H]:424。1H NMR (500MHz, MeOD): 3.506(t, 4H), 3.881(t, 4H), 7.453(t, 1H), 7.527(t, 2H), 7.671(d, 1H), 7.737(d, 2H), 7.811 (dd, 1H), 7.924 (m, 2H), 8.146 (dd, 1H), 8.343 (d, 1H), 9.171 (s, 1H), 9.574 (s, 1H).
EtOH(500mL)中の、化合物1(20g、0.087mol)とエチル 3,3-ジエトキシプロピオネート(33g、0.17mol)の溶液に、SnCl2-2H2O(87g、0.39mol)を加え、混合液を90℃で12時間攪拌した。TLCにより完了をモニタリングした。冷ました後、蒸発させて、粗生成物を得た。次に、EA(600mL)、H2O(300mL)、Na2CO3(32g)中に投入し、1時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥、濾過及び濃縮し、黄色固体として化合物2(15g、92%)を得た。
トルエン(20mL)中の、化合物2(560mg、2mmol)と、N-boc-ピペラジン(1.3g、7mmol)と、Pd2(dba)3(200mg、0.2mmol)と、Ruphos(200mg、0.4mmol)とCs2CO3(1.4g、7.3mmol)の混合液に、マイクロ波(80℃で10分間、110℃で30分間、145℃で60分間)を使用した。TLCにより完了をモニタリングした。混合液にEA(30mL)及びH2O(30mL)を加えた。珪藻土に通して濾過した。有機層を分離し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮し、化合物3を得た。PEで洗浄し、黄色固体として精製化合物3(620mg、約100%)を得た。
MeOH(10ml)とTHF(10ml)中の、化合物3(600mg、1.56mol)と2MのNaOH(5ml)の混合液を70℃で4時間攪拌した。TLCにより完了をモニタリングした。混合液を濃縮して残液を得て、水(30mL)及びクエン酸を加えて、pH=4~5に調節し、EAで抽出した。有機層を分離し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮し、化合物4(500mg、89.2%)を得た。
DMF(10ml)中の、化合物4(107mg、0.30mmol)とtert-ブチル (2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバメート(70mg、0.3mmol)の溶液に、HOAT(81.6mg、0.6mmol)、EDCI(114.6mg、0.6mmol)、DIPEA(193.5mg、1.5mmol)を加えた。その混合液を60℃で一晩攪拌した。LCMSによるモニタリングを完了させ、水(10ml)を加え、EAで抽出した。有機層を分離し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮し、粗生成物を得た。分取TLCで精製し、化合物5(95mg、56%)を得た。
DCM(5ml)中の化合物5(95mg、0.16mmol)とTFA(2ml)の混合液を室温で2時間攪拌し、LCMSによるモニタリングを完了させた。蒸発させて粗生成物を得て、分取HPLCで精製し、化合物023(20mg、34.2%)を得た。LCMS:m/z=430(M+H)+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.45 (m, 4H).
ピリジン(6mL)中の、7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボン酸(139mg、0.39mmol)とEDCI(151mg、0.79mmol)の混合液を室温で20分間攪拌した。それから、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(107mg、0.39mmol)を加えた。その混合液を室温で16時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮した。残液を分取TLCで精製し、油状物として化合物3(143mg、48%)を得た。LCMS:m/z=614.3(M+H)+。
DCM(1mL)中のt-ブチル 4-(3-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニル-カルバモイル)キノリン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(143mg、0.23mmol)の混合液にTFA(1mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、灰色固体として化合物024(37mg、TFA塩、ロットSP-0017146-056)を得た。LCMS:m/z=414.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.45 (m, 4H).
ピリジン(5mL)中の、化合物3(178mg、0.5mmol)と、tert-ブチル (2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニル)カルバメート(123mg、0.45mmol)とEDCI(573mg、3mmol)の混合液を室温で一晩攪拌し、TLCによるモニタリングを実施した。水中に注いでEA(2×100mL)で抽出した後、有機層を分離、乾燥し、分取TLC(PE/EA 1/1)で精製し、オフホワイト固体として化合物4(140mg、51%)を得た。
DCM(5mL)中の化合物4(140mg、0.23mmol)の溶液にTFA(2mL)を加え、混合液を室温で2時間攪拌した。完了後、得られた混合液を濃縮し、pH=8になるまで(水溶液)NaHCO3でアルカリ化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、オフホワイト固体として化合物025(19mg、14%)を得た。LCMS:m/z=364.2(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70 -3.66 (m, 4H), 3.32 (s, 4H).
ピリジン(5mL)中の、化合物3(357mg、1mmol)と、tert-ブチル (2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)カルバメート(260mg、0.9mmol)とEDCI(381mg、2mmol)の混合液を室温で一晩攪拌し、TLCによるモニタリングを実施した。水中に注ぎ、EA(2×100mL)で抽出し、有機層を分離、乾燥し、分取TLC(PE/EA 1/1)で精製し、オフホワイト固体として化合物4(240mg、39%)を得た。
DCM(5mL)中の化合物4(240mg、0.23mmol)の溶液にTFA(2mL)を加え、混合液を室温で2時間攪拌した。完了後、得られた混合液を濃縮し、pH=8になるまで(水溶液)NaHCO3でアルカリ化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、オフホワイト固体として化合物026(100mg、62%)を得た。LCMS:m/z=425(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.909 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.51 (s, 4H).
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸(132mg、0.6mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(172mg、0.6mmol)及びEDCI(346mg、1.8mmol)をピリジン(5mL)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をEAで抽出し、クエン酸、NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄した。それから、有機層を濃縮し、化合物2(300mg、粗生成物)を得た。
tert-ブチル 2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド)-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(300mg、粗生成物)をDCM(2ml)中に加えた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で1時間攪拌した。分取HPLC(塩基法)で精製し、黄色固体として化合物027(40mg、収率13%、ロットSP-0017467-055)を得た。LCMS:m/z=389.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53-8.45 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
N2下、トルエン(20mL)中の、1-メチルピペラジン(232mg、2.31mmol)及びメチル 5-ブロモピコリネート(500mg、2.31mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(53mg、0.058mmol)と、Ru-Phos(108mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(2.26g、6.94mmol)の混合液を100℃で18時間加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まして濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残液をPE-EAで洗浄し、白色固体として化合物3(528mg、100%)を得た。
0℃で、THF(6mL)とMeOH(1mL)と水(3mL)中の、メチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリネート(528mg、2.24mmol)とLiOH(188mg、4.49mmol)の混合液に。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。それからその混合液を減圧下で濃縮し、Li塩として粗化合物4(294mg)を得た。LCMS:m/z=222.1(M+H)+。
DMF(10mL)中の、化合物4(143mg、0.63mmol)とHATU(240mg、0.63mmol)の混合液を室温で10分間攪拌した。それから、化合物5(100mg、0.35mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物6(150mg)を得た。LCMS:m/z=489.3(M+H)+。
MeOH(1mL)中の化合物6(0.36mmol)の混合液にHCl/ジオキサン(4M、2mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、黄色固体として化合物028(59mg、遊離アミン、収率24%、2工程、ロットSP-0017146-108)を得た。LCMS:m/z=389.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.47 (m, 4H).
ピリジン(5ml)中の、化合物1(100mg、0.37mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニル-カルバメート(151mg、1.5当量)とEDCI(550mg、7.0当量)の混合液を25℃で一晩攪拌した。その混合液を濃縮し、EA(2×50ml)で抽出し、食塩水(2×60ml)で洗浄した。分取TLC(PE:EA=1:3)で精製し、黄色油状物として化合物2(150mg、収率39%)を得た。
DCM(2ml)中の化合物2(150mg、0.28mmol)の溶液にTFA(0.5ml)を室温で加えた。反応液を2時間攪拌した。その後、その反応液を濃縮し、黄色固体として化合物029(33mg、27%)を得た。LCMS:m/z=428(M+H)+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.78 (s, 3H).
DMF(20ml)中の、化合物1(432mg、4.6mmol)及びエチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(1g、4.2mmol)とEt3N(1.27g、12.6mmol)の溶液に、90℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、EA(20ml×2)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物2(1.2g、粗生成物)を得た。
EtOH(10ml)中の化合物2(1.2g、4.7mmol)とNaOH(2.5ml、2M)の溶液に、60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、pH<7に調節し、濃縮し、化合物3(2.0g、若干のNaClを含有する)を得た。
ピリジン(10ml)中の、化合物3(454mg、2mmol)と、tert-ブチル (2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル)カルバメート(290mg、1mmol)とEDCI(382mg、2mmol)の溶液に。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、EA(15ml×2)で抽出し、水で洗浄し、白色固体として化合物4(210mg、粗生成物)を得た。
DCM(5ml)中の化合物4(210mg、0.42mmol)の溶液にTFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、pH<7に調節し、濾過し、白色固体として化合物030(58mg、34%)を得た。LCMS:m/z=500(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.79-6.76(d, J = 8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.505-3.485 (s, 4H), 2.42-2.41 (s, 4H), 2.227 (s, 3H).
1,4-ジオキサン(30mL)中の、メチル 2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(472mg、2mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.12g、6mmol)とDIPEA(1.29g、10mmol)の混合液をN2雰囲気下95℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、EA(100mL)及び水(100mL)を加え、30分間攪拌し、有機層を分離、乾燥、濃縮し、残液を得て、その残液をPE(100mL)で洗浄し、淡黄色固体として化合物2(477g、70%)を得た。
THF(5ml)とEtOH(5mL)中の、化合物2(341mg、1mmol)と2MのNaOH(5mL)の混合液を60℃で3時間攪拌した。その混合液を濃縮し、残液を得て、HCl(2M)を加えてpH7に調節し、濾過し、白色固体として化合物3(298mg、91%)を得た。
DMF(5mL)中の、化合物3(307mg、1mmоl)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニル-カルバメート(290mg、1mmol)と、HOAT(136mg、1mmol)と、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(573mg、3mmol)とDMAP(244mg、2mmol)の混合液を55℃で一晩攪拌した。その混合液を水(100mL)中に注ぎ、濾過し、残液を得て、その残液を分取TLCで精製し、黄色固体として化合物4(90mg、15%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(90mg、0.15mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物031(34mg、57%)を得た。LCMS:m/z=400(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.85 (s, 4H).
DMF(20ml)中の、化合物1(860mg、4.6mmol)及びエチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(1g、4.2mmol)とEt3N(1.27g、12.6mmol)の溶液に、90℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、EA(20ml×2)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物2(1.8g、粗生成物)を得た。
EtOH(10ml)中の化合物2(500mg、1.46mmol)とNaOH(2ml、2M)の溶液に、60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、pH<7に調節し、濾過し、水で洗浄し、白色固体として化合物3(394mg、86.1%)を得た。
ピリジン(4ml)中の、化合物3(95mg、0.3mmol)と、tert-ブチル (2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)カルバメート(86mg、0.3mmol)とEDCI(172mg、0.9mmol)の溶液に。その混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、EA(15ml×2)で抽出し、水で洗浄し、白色固体として化合物4(220mg、粗生成物)を得た。
DCM(2ml)中の化合物4(200mg、0.37mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、pH<7に調節し、濾過し、白色固体として化合物032(68mg、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 4H), 2.79 (s, 4H).LCMS:m/z=382(M+H)+。
メチル 5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(663mg、3mmol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.674g、9mmol)、Pd2(dba)3(275mg、0.3mmol)、RuPhos(140mg、0.3mg)及びCs2CO3(2.934g、9mmol)をトルエン(15ml)中に加えた。その混合液を95℃で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィーで精製し、緑色固体として化合物2(660mg、収率56%)を得た。
tert-ブチル 4-(5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(640mg、1.96mmol)及びNaOH(2mol/L、4ml)を、EtOH(4ml)とTHF(4ml)中に加えた。その混合液を60℃で3時間攪拌した。pHを6~7に調節し、濾過し、Et2Oで洗浄し、緑色固体として化合物3(600mg、収率87%)を得た。
5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(94mg、0.3mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(87mg、0.3mmol)及びEDCI(173mg、0.9mmol)をピリジン(3ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。次工程用に粗化合物4(200mg)を使用した。
tert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバモイル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.32mmol)をDCM(2ml)中に加えた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、pHを8~9に調節した。EAで抽出し、食塩水、HClで洗浄し、HCl塩として化合物033(49mg、収率42%、ロットSP-0017467-087)を得た。LCMS:m/z=385.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 22.9, 10.9 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H).1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.55 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.35-3.20 (m, 4H).
ピリジン(2ml)中の、化合物1(130mg、0.41mmol)とtert-ブチル (2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニル)カルバメート(118mg、0.41mmol)の溶液に、EDCI(237mg、1.23mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、EA(20ml×2)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、分取TLC(PE/EA=1/1)で精製し、白色固体として化合物2(135mg、56%)を得た。
DCM(2ml)中の化合物2(120mg、0.2mmol)の溶液にTFA(1ml)を加え、混合液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、pH7~8に調節し、分取HPLCで精製し、白色固体として化合物034(28mg、31.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.82 (s, 4H).LCMS:m/z=370(M+H)+。
ジオキサン(6ml)とH2O(3ml)中の、tert-ブチル 2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルカルバメート(1.0g、2.75mmol)と1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(480mg、2.750mmol)の溶液に、K2CO3(560mg、5.50mmol)及びPd(PPh3)4(160mg、0.14mmol)を加えた。その混合液をN2下100℃で一晩攪拌した。混合液をカラム(PE/EA=20/1)上で直接精製し、黄色固体として化合物2(820mg、90%)を得た。
EtOH(12ml)中の、tert-ブチル 4’-フルオロ-3-ニトロビフェニル-4-イルカルバメート(800mg、2.41mmol)とFeCl3(80mg、0.48mmol)の溶液に、C(800mg、63.41mmol)を加え、N2H4H2O(5ml)を滴加した。その混合液を60℃で2時間攪拌した。その混合液をH2O(3×100ml)で抽出した。混合有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として化合物3(600mg、80%)を得た。
ピリジン(2.5ml)中の、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(115mg、0.38mmol)と2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボン酸(151mg、0.38mmol)の溶液に、EDCI(226mg、1.08mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水層をH2O(3×100ml)で抽出した。混合有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として化合物4(200mg、100%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)キノリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.31mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。残液を分取HPLC(0.1% NH4HCO3/水-アセトニトリル)で精製し、白色固体として化合物035(64mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81-3.53 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 33.1, 28.1 Hz, 4H).LCMS:m/z=442.3(M+H)+。
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(144mg、0.47mmol)、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(100mg、0.33mmol)、HATU(357mg、0.94mmol)及びDIPEA(0.25ml、1.41mmol)をTHF(5ml)中に加えた。その混合液を室温で2日間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をEAで抽出し、食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1)で精製し、白色固体の化合物2(100mg、収率51%)を得た。
tert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.17mmol)をDCM(0.5ml)中に溶解させた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を2時間攪拌した。反応が終了すると、pHを10に調節した。EAで抽出し、有機層を濃縮し、Et2Oで洗浄し、白色固体の化合物036(52mg、収率79%、ロットSP-0017467-103)を得た。LCMS:m/z=392.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, J = 36.6 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 25.7 Hz, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.77 (s, 4H).
ピリジン(2ml)中の、化合物1(200mg、0.66mmol)と、tert-ブチル (3-アミノ-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)カルバメート(100mg、0.33mmol)とEDCI(189mg、0.99mmol)の溶液に、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、EA(20ml×2)で抽出してから、HCl(1N、10ml)、水及び食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体として化合物2(165mg、83.7%)を得た。
DCM(1ml)中の化合物2(165mg、0.27mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、pH7~8に調節し、Et2O(10ml)で洗浄し、黄色固体として化合物037(101mg、92.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 4H).LCMS:m/z=398(M+H)+。
N2下、トルエン(20ml)中の、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(448mg、2.41mmol)と、メチル 5-ブロモピコリネート(520mg、2.41mmol)と、Ruphos(109mg、0.24mmol)と、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)とCs2CO3(2.35g、7.23mmol)の混合液を100℃で一晩加熱した。その後、その混合液を室温まで冷まし、濾過した。残液を減圧下で濃縮し、黄色固体(750mg、96%)を得た。
MeOH(1ml)とTHF(6ml)と水(3ml)中の、tert-ブチル 4-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(750mg、4.67mmol)とLiOH(200mg、4.67mmol)の混合液を0℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。次にEAで洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色固体(800mg、100%)を得た。
ジオキサン(10ml)とH2O(5ml)中の、tert-ブチル 2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルカルバメート(1.5g、4.12mmol)と1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(717mg、4.12mmol)の溶液に、K2CO3(824mg、8.24mmol)及びPd(PPh3)4(238mg、0.21mmol)を加えた。その混合液をN2下100℃で一晩攪拌した。混合液をカラム(PE/EA=20/1)上で直接精製し、黄色固体(1.26g、91%)を得た。
EtOH(10ml)中の、tert-ブチル 4’-フルオロ-3-ニトロビフェニル-4-イルカルバメート(1.1g、3.31mmol)とFeCl3(98mg、0.60mmol)の溶液に、活性炭(1.1g、87.05mmol)を加え、N2H4-H2O(5ml)を滴加した。その混合液を60℃で2時間攪拌した。その混合液をH2O(3×100ml)で抽出した。混合有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体(1g、100%)を得た。
DMF(10ml)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリネート(800mg、2.61mmol)とHATU(992mg、2.61mmol)の溶液に、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(438mg、1.45mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水層をH2O(3×200ml)で抽出した。混合有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc(2:1)の分取TLC(シリカゲル、GF254 10-40u、25×25cm)で残液を精製し、白色固体(120mg、14%)を得た。
DCM(1.5ml)中のtert-ブチル 4-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.20mmol)の溶液に0℃でTFA(1.5ml)を滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。残混合液を減圧下で濃縮し、残液を分取HPLCで精製した。水から白色固体を再結晶化し、凍結乾燥で乾燥させ、白色固体として化合物038(47mg、59%)を得た。LCMS:m/z=392.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 22.5, 12.9 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H).
DCM(20ml)中の5-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(957mg、4.58mmol)の溶液に、触媒量のDMF(0.11ml)を含有する塩化オキサリル(0.49ml)を室温で加え、得られた反応用混合液を室温で0.5時間攪拌した。次にその溶液にMeOH(8ml)を加え、反応混合液を更に2時間攪拌した。反応混合液はNaHCO3の飽和水溶液(50ml)であり、DCM(2×50ml)で抽出し、混合有機層を水及び食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体(900mg、90%)を得た。
N2下、トルエン(20ml)中の、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(750mg、4.04mmol)と、メチル 5-ブロモチアゾール-2-カルボキシレート(900mg、4.04mmol)と、Brettphos(215mg、0.40mmol)と、Pd2(dba)3(370mg、0.40mmol)とCs2CO3(3.95g、12.1mmol)の混合液を100℃で一晩加熱した。石油エーテル/EtOAc(5:6)の分取TLC(シリカゲル、GF254 10-40u、25×25cm)で残液を精製し、黄色固体(210mg、15.9%)を得た。
MeOH(1ml)とTHF(3ml)とH2O(1.5ml)中の、メチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボキシレート(210mg、0.64mmol)とLiOH(81mg、1.92mmol)の溶液に、0℃で5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、黄色固体(200mg、100%)を得た。
DMF(1.5ml)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボキシレート(60mg、0.19mmol)とHATU(73mg、0.19mmol)の溶液に、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(31mg、0.11mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。石油エーテル/EtOAc(2:1)の分取TLC(シリカゲル、GF254 10-40u、25×25cm)で残液を精製し、黄色固体(50mg、45%)を得た。
DCM(1ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.09mmol)の溶液にTFA(1ml)を0℃で滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。NaOH(5ml)を継続的に加えることによりpHを約7に調節した。混合液を濾過し、黄色固体として化合物039(31mg、94%)を得た。LCMS:m/z=386.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 1.24 (s, 1H).
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(3.72g、20mmol)、メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.72g、10mmol)及びDIPEA(2.02g、20mmol)を1,4-ジオキサン(15ml)中に加えた。その混合液を100℃で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をEAで抽出し、食塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EA、100%)で精製し、生成物として黄色固体(6g、粗生成物)を得た。
メチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(2g、粗生成物)を、EtOH(5ml)とTHF(5ml)とNaOH(2N、5ml)の溶液中に加えた。その混合液を60℃で2時間攪拌した。反応が終了すると、pHを1に調節し、EAで抽出し、濃縮し、桃色固体(300mg、収率15%、2工程)を得た。
5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(200mg、0.65mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(157mg、0.54mmol)及びEDCI(311mg、1.62mmol)をPy(5ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄した。生成物として黄色固体(310mg、収率65%)を回収した。
tert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.52mmol)をDCM(2ml)中に溶解させた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をpH=10に調節し、EAで抽出した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、黄色固体生成物として化合物040(140mg、収率69%、ロットSP-0017467-141)を得た。LCMS:m/z=381.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.83 (s, 4H).
DCM(200ml)中の、ベンジル 2-アミノプロパノエート(10g、46.52mmol)と、メチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(6.4g、51.16mmol)とTEA(14g、139.56mmol)の溶液に、室温で2時間攪拌した。シリカゲル(200~300メッシュ、石油エーテル/EtOAc=4:1で溶出)のカラムクロマトグラフで混合液を直接精製し、黄色油状物(8.7g、70.7%)を得た。
H2下、ベンジル 2-(2-メトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエート(8.7g、32.8mmol)とPd/C(400mg、3.8mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。残混合液を減圧下で濃縮し、無色油状物(5.5g、96%)を得た。
Py(100ml)中のtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(6.5g、34.57mmol)と2-(2-メトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパン酸(5.5g、31.43mmol)の溶液にEDCI(12g、62.86mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。シリカゲル(200~300メッシュ、石油/DCM/EtOAc=10:10:1で溶出)のカラムクロマトグラフで混合液を直接精製し、黄色固体(5.1g、48%)を得た。
窒素雰囲気下、トルエン(15mL)中のtert-ブチル 4-(2-(2-メトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(750mg、2.19mmol)とLR(750mg、2.62mmol)の混合液を100℃で3時間攪拌した。石油エーテル/EtOAc(1:1)の分取TLC(シリカゲル、GF254 10-40u、25×25cm)で残液を精製し、黄色固体(300mg、40%)を得た。
MeOH(1ml)とTHF(3ml)とH2O(1.5ml)中の、メチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルチアゾール-2-カルボキシレート(300mg、0.88mmol)とLiOH(55mg、1.32mmol)の溶液に、0℃で5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、黄色固体(290mg、100%)を得た。
DMF(5ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルチアゾール-2-カルボン酸(200mg、0.62mmol)とHATU(233mg、0.62mmol)の溶液に、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(99mg、0.35mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。石油エーテル/EtOAc(3:1)の分取TLC(シリカゲル、GF254 10-40u、25×25cm)で残液を精製し、黄色固体(183mg、87%)を得た。
DCM(1.5ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバモイル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(183mg、0.31mmol)の溶液にTFA(1.5ml)を0℃で滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。NaHCO3(約5ml)を継続的に加えることによりpHを約7に調節した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体の化合物041(114mg、92%)を得た。LCMS:m/z=400.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.19 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.37 (s, 3H).
DMF(4ml)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルチアゾール-2-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)とHATU(116mg、0.31mmol)の溶液に、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(47mg、0.17mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。残液に水(約5mL)を加え、黄色固体として沈殿物(113mg、100%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(113mg、0.19mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残液を分取HPLCで精製し、黄色固体の化合物042(52mg、71.5%)を得た。LCMS:m/z=384.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.85 (s, 7H), 2.35 (s, 4H).
DMF(4ml)中の、リチウム 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルチアゾール-2-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)とHATU(116mg、0.31mmol)の溶液に、室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(47mg、0.17mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。残液に水(約5mL)を加え、黄色固体として沈殿物(73mg、73%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(73mg、0.13mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残液を分取HPLCで精製し、黄色固体(45mg、93.8%)を得た。LCMS:m/z=384.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 8.15 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.37 (s, 3H).
1,4-ジオキサン(20mL)中の、メチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(2.22g、10mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(3.72g、20mmol)とDIPEA(3.87g、30mmol)の混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、所望の化合物(2.94g、90%)を得た。
MeOH(20mL)中のメチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(327mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバメート(285mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、所望の化合物(435mg、75%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(290mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物044(124mg、65%)を得た。LCMS:m/z=381.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H).
MeOH(20mL)中のメチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(327mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-3-イル)フェニルカルバメート(285mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、所望の化合物(435mg、75%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-3-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(290mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物045(124mg、65%)を得た。LCMS:m/z=381.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 4H).
MeOH(20mL)中のメチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(327mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(274mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、所望の化合物(398mg、70%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(285mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物046(120mg、65%)を得た。LCMS:m/z=370.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.89 (s, 4H).
MeOH(20mL)中のメチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(327mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(284mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、所望の化合物(405mg、70%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビフェニル-3-イルカルバモイル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(290mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物047(133mg、70%)を得た。LCMS:m/z=380.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 4H).
1,4-ジオキサン(20mL)中の、メチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(2.22g、10mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(2.00g、20mmol)とDIPEA(3.87g、30mmol)の混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、所望の化合物(2.17g、90%)を得た。
MeOH(20mL)中のメチル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(241mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(284mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、所望の化合物(371mg、75%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-カルボキシアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(247mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物048(138mg、70%)を得た。LCMS:m/z=394.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.32(s, 3H).
0℃で、DCM(100mL)中の、ベンジル 2-アミノアセテート塩酸塩(5.00g、24.80mmol)とピリジン(6.0mL、74.39mmol)の混合液に、メチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(2.51mL、27.28mmol)を加えた。その混合液を0℃から室温に18時間攪拌した。その後、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残液をEA-PEで洗浄し、粗化合物(4.73g)を得た。
H2下、MeOH(150mL)中の、メチル 2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチルアミノ)-2-オキソアセテート(8.55g、34.03mmol)とPd/C(10%、700mg)の混合液を室温で18時間攪拌した。攪拌後、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として化合物(5.54g、収率100%)を得た。
DMF(100mL)中の、tert-2-(2-メトキシ-2-オキソアセトアミド)酢酸(4.38g、27.19mmol)と、EDCI(5.73g、29.91mmol)とHOBT(4.04g、29.91mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。次に、DIEA(18mL、108.76mmol)及びtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(5.57g、29.91mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、白色固体として化合物(1.80g、収率20%)を得た。
N2下、ピリジン(10mL)中の、tert-ブチル 4-(2-(2-メトキシ-2-オキソアセトアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.30mmol)と五硫化リン(100mg、0.23mmol)の混合液を100℃で4時間攪拌した。その混合液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残液を分取TLCで精製し、淡黄色固体として化合物(47mg、収率47%)を得た。
0℃で、THF(6ml)とMeOH(1mL)と水(2mL)中の、メチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボキシレート(128mg、0.39mmol)とLiOH(33mg、0.78mmol)の混合液を0℃から室温に2時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、Li塩として粗化合物を得た。
DMF(4mL)中の、上記Li塩(0.39mmol)とHATU(164mg、0.43mol)の混合液を室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(122mg、0.43mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過で回収し、茶色固体として粗化合物を得た。
0℃で、DCM(2mL)中の、上記tert-ブチル 4-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビフェニル-3-イルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.39mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合液を0℃で2時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。分取HPLCで残液を精製し、黄色固体として化合物049(51.3mg、収率36%、3工程)を得た。LCMS:m/z=380.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.84 (s, 4H).
DMF(4mL)中の、上記Li塩(0.39mmol)とHATU(164mg、0.43mol)の混合液を室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(118mg、0.43mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過で回収し、茶色固体として粗化合物を得た。
0℃で、DCM(2mL)中の、上記tert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.39mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合液を0℃で2時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。分取HPLCで残液を精製し、黄色固体として化合物050(51.3mg、収率36%、3工程)を得た。LCMS:m/z=370.0(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
DMF(4mL)中の、上記Li塩(0.42mmol)とHATU(175mg、0.46mol)の混合液を室温で15分間攪拌した。tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(126mg、0.46mmol)を加えた。その混合液を室温で4時間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過で回収した。分取TLCで精製し、淡黄色固体として化合物(158mg、収率64%)を得た。
0℃で、DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(153mg、0.27mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合液を0℃で2時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。NaHCO3飽和水溶液で残液をpH8に中和した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体として化合物051(31.7mg、収率32%)を得た。LCMS:m/z=369.9(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (m, 4H).
ピリジン(6mL)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(120mg、0.38mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(120mg、0.42mmol)とEDCI(147mg、0.77mmol)の混合液を室温で18時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、残液を水で洗浄し、分取TLCで精製し、黄色固体として化合物(140mg、63%)を得た。
0℃で、DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.24mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合液を0℃で2時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。NaHCO3飽和水溶液で残液をpH8に中和した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体として化合物052(77.1mg、収率84%)を得た。LCMS:m/z=381.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.89-2.79 (m, 4H).
ピリジン(6mL)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(60mg、0.19mmol)と、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(64mg、0.21mmol)とEDCI(73mg、0.38mmol)の混合液を室温で18時間攪拌した。その後、その混合液を減圧下で濃縮し、残液を水で洗浄し、分取TLCで精製し、白色固体として化合物(140mg、63%)を得た。
0℃で、DCM(2mL)中のtert-ブチル 4-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.23mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合液を0℃で4時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。NaHCO3飽和水溶液で残液をpH8に中和した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体として化合物53(17.0mg、収率18%)を得た。LCMS:m/z=398.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 3H), 7.34-7.16 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 4H), 2.90-2.77 (m, 4H).
DMF(2mL)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(153mg、0.49mmol)とHATU(204mg、0.54mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。それから、DIEA(188mg、1.46mmol)及びtert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(147mg、0.54mmol)を加えた。その混合液を室温で1時間攪拌した。次に水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、化合物を得た。
DCM(2mL)中の上記tert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの混合液にTFA(2mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から室温に2時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、残液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、白色固体として生成物(160mg)を得た。
その生成物を0℃で攪拌し、完全な反応液を得た。その反応液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、黄色固体として化合物054を得た。LCMS:m/z=384.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.46 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H).
Py(3ml)中の、4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(48mg、0.15mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(42mg、0.15mmol)とEDCI(88mg、0.46mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー(DCM:EA=5:1)で精製し、淡黄色固体(50mg、収率57%)を得た。
DCM(3ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.09mmol)の溶液にHCl/1,4-ジオキサン(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、黄色固体の化合物055(16mg、HCl塩、ロットSP-0017550-050)を得た。LCMS:m/z=370.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 7.70 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.24 (s, 4H).
Py(3ml)中の、4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(59mg、0.19mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(52mg、0.19mmol)とEDCI(109mg、0.57mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー(DCM:EA=5:1)で精製し、淡黄色固体(25mg、収率23%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(25mg、0.04mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、黄色固体の化合物056(20mg、TFA塩、ロットSP-0018270-093)を得た。LCMS:m/z=370.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (d, J = 57.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.27 (s, 3H).
Py(3ml)中の、4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(45mg、0.14mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(83mg、0.14mmol)とEDCI(83mg、0.43mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー(DCM:EA=1:1)で精製し、緑色固体(40mg、収率48%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(40mg、0.07mmol)の溶液にHCl/1,4-ジオキサン(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、黄色固体の化合物057(20mg、HCl塩、ロットSP-0017550-067)を得た。LCMS:m/z=381.0(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.23 (s, 4H).
Py(3ml)中の、4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-2-カルボン酸(45mg、0.14mmol)と、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(86mg、0.14mmol)とEDCI(83mg、0.43mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(DCM:EA=5:1)で精製し、黄色固体(30mg、収率35%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)チアゾール-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(30mg、0.05mmol)の溶液にHCl/1,4-ジオキサン(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、黄色固体の化合物058(22mg、HCl塩、ロットSP-0017550-058)を得た。LCMS:m/z=398.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 7.71 (d, J = 31.3 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 6.91 (s, 1H), 3.60 (d, J = 30.0 Hz, 4H), 3.24 (s, 4H).
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(1.8g、10mmol)、エチル 2-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート(2.36g、10mmol)及びDIPEA(2.02g、20mmol)を1,4-ジオキサン(15ml)中に加えた。その混合液を100℃で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をEAで抽出し、食塩水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1~3:1)で精製し、生成物として黄色固体(3.0g、88%)を得た。
エチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-4-カルボキシレート(2.0g)を、EtOH(10ml)とTHF(10ml)とNaOH(2N、5ml)の溶液中に加えた。その混合液を60℃で2時間攪拌した。反応が終了すると、1NのHClでpHを1に調節し、沈殿物を回収し、乾燥させ、淡色固体(1.7g、収率94)を得た。
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(156mg、0.5mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(130mg、0.45mmol)及びEDCI(191mg、1mmol)をPy(5ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水を加えた。生成物として黄色固体(210mg、収率80%)を回収した。
tert-ブチル 4-(4-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバモイル)チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(210mg、0.36mmol)をDCM(5ml)中に溶解させた。それから、TFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、エーテルを加え、黄色固体生成物として化合物059(150mg、TFA塩、ロットSP-008851-024)を得た。LCMS:m/z=386.5(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.13 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.8 Hz,1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz,1H), 3.43 (m, 4H), 2.81 (m, 4H).
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(744mg、4mmol)、エチル 2-クロロオキサゾール-5-カルボキシレート(700mg、4mmol)及びDIPEA(1032mg、8mmol)を1,4-ジオキサン(15ml)中に加えた。その混合液を100℃で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液を冷まし、水を加えた。沈殿物を回収し、生成物として黄色固体(1.45g、粗生成物)を得た。
エチル 2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボキシレート(1.45g、粗生成物)を、EtOH(5ml)とTHF(5ml)とNaOH(2N、5ml)の溶液中に加えた。その混合液を60℃で2時間攪拌した。反応が終了すると、pHを1に調節した。固体を回収し、淡色固体(1.3g、収率91%、2工程)を得た。
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボン酸(300mg、1mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(261mg、0.9mmol)及びEDCI(382mg、2mmol)をPy(8ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水で洗浄した。生成物として淡黄色固体(600mg、収率100%)を回収した。
tert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(362mg、粗生成物)をDCM(5ml)中に溶解させた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をpH=10に調節し、EAで抽出した。その混合液を濃縮し、5mlのEAで洗浄し、白色固体として純粋な化合物060(78mg、収率38%、ロットSP-0017054-174)を得た。LCMS:m/z=369.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 19.5, 5.6 Hz, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.78 (s, 4H).
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボン酸(205mg、0.69mmol)、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(170mg、0.621mmol)及びEDCI(267mg、1.4mmol)をPy(8ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水で洗浄した。生成物として淡黄色固体(360mg、収率100%)を回収した。
tert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(360mg、粗生成物)をDCM(5ml)中に溶解させた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をpH=10に調節し、EAで抽出した。その混合液を濃縮し、5mlのEAで洗浄し、白色固体として純粋な化合物061(109mg、収率53%、ロットSP-0017054-180)を得た。LCMS:m/z=354.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.74-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 22.4, 11.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 3.55-3.43 (m, 4H), 2.87-2.71 (m, 4H).
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボン酸(205mg、0.69mmol)、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(176mg、0.62mmol)とEDCI(267mg、1.4mmol)をPy(8ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮し、水で洗浄した。生成物として淡黄色固体(893mg、粗生成物)を回収した。
tert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビフェニル-3-イルカルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(362mg、粗生成物)をDCM(5ml)中に溶解させた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をpH=10に調節し、EAで抽出した。その混合液を濃縮し、5mlのEAで洗浄し、白色固体として純粋な化合物062(170mg、収率68%、ロットSP-0017054-177)を得た。LCMS:m/z=364.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.70-7.16 (m, 9H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.46 (d, J = 28.8 Hz, 4H), 2.79 (s, 4H).
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)オキサゾール-5-カルボン酸(155mg、0.52mmol)、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(141mg、0.47mmol)及びHATU(300mg、0.78mmol)、DIPEA(134mg、1.04mmol)を、THF(8ml)中に加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。反応が終了すると、その混合液をシリカゲルカラム上で精製し、生成物(202mg、96%)を得た。
tert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(202mg、0.35mmol)をDCM(5ml)中に溶解させた。それから、TFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液をpH=10に調節し、EAで抽出し、白色固体生成物として純粋な化合物063(123mg、収率92%、ロットSP-0017054-188)を得た。LCMS:m/z=382.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 4H).
Py(3ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(94mg、0.3mmol)と、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(85mg、0.3mmol)とEDCI(173mg、0.9mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製し、緑色固体(140mg、61%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビフェニル-3-イルカルバモイル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.21mmol)の溶液にTFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、黄色固体の化合物064(130mg、TFA塩、ロットSP-0017550-024)を得た。LCMS:m/z=379.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.28 (s, 4H).
Py(2ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(66mg、0.2mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(58mg、0.2mmol)とEDCI(121mg、0.6mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製し、白色固体(50mg、42%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.09mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、白色固体の化合物065(60mg、TFA塩、ロットSP-0017550-034)を得た。LCMS:m/z=369.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H).
Py(2ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(78mg、0.25mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(69mg、0.25mmol)とEDCI(144mg、0.75mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製し、白色固体(110mg、77%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.19mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、白色固体の化合物066(110mg、TFA塩、ロットSP-0017550-031)を得た。LCMS:m/z=369.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-6.78 (m, 2H), 6.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.28 (s, 4H).
Py(3ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(66mg、0.21mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(60mg、0.21mmol)とEDCI(121mg、0.63mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、次工程用に濃縮した(100mg、粗生成物)。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバモイル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.17mmol)の溶液にTFA(1ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、分取HPLC(塩基法)で精製し、白色固体の化合物067(30mg、収率65%、ロットSP-0017550-039)を得た。LCMS:m/z=380.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 8.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.87-2.77 (m, 4H).
Py(3ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(70mg、0.22mmol)と、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(68mg、0.22mmol)とEDCI(129mg、0.67mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製し、白色固体(120mg、収率87%)を得た。
DCM(4ml)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)チオフェン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.2mmol)の溶液にTFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、白色固体の化合物068(84mg、TFA塩、ロットSP-0017550-044)を得た。LCMS:m/z=397.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H).
PhMe(10ml)中の、メチル 4-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(220mg、1mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(372mg、2mmol)と、Pd2(dba)3(92mg、0.1mmol)と、RuPhos(47mg、0.1mmol)とCs2CO3(652mg、2mmol)の混合液をN2雰囲気下95℃で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製し、黄色固体(360mg、92%)を得た。
tert-ブチル 4-(5-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.18mmol)とLiOH・H2O(16mg、0.37mmol)の溶液に、MeOH(5ml)中に加えた。その混合液を60℃で一晩攪拌した。その混合液を次工程用に濃縮した(60mg、粗生成物)。
Py(3ml)中の、4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(60mg、0.19mmol)と、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(55mg、0.19mmol)とEDCI(110mg、0.58mmol)の混合液。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製し、黄色固体(90mg、81%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビフェニル-3-イルカルバモイル)チオフェン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.16mmol)の溶液にTFA(1ml)を滴加した。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、Et2Oで洗浄し、灰色固体の化合物069(67mg、TFA塩、ロットSP-0017550-084)を得た。LCMS:m/z=379.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 8H).
1,4-ジオキサン(15mL)中の、メチル 6-クロロニコチネート(500mg、2.92mmol)と、1-メチルピペラジン(900mg、9mmol)とDIPEA(774mg、6mmol)の混合液をN2雰囲気下100℃で一晩攪拌した。その混合液を冷まし、EA(50mL)及び水(40mL)を加え、30分間攪拌し、有機層を分離、乾燥、濃縮し、残液を得て、その残液をPE(30mL)で洗浄し、黄色固体(650mg、88%)を得た。
THF(10ml)とEtOH(10mL)中の、メチル 6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチネート(650mg、2.76mmol)の溶液に2MのNaOH(1.5mL、3.04mmol、1.1当量)を加えた。その混合液を60℃で3時間攪拌した。反応が終了すると、その混合液を濃縮して溶媒を除去し、HCl(2M)を加えてpH5~7に調節し、濃縮し、白色固体として粗化合物(1.0g、粗生成物、若干のNaClを含有する)を得た。
ピリジン(10mL)中の、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸(150mg、粗生成物)と、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(173mg、0.6mmol)とEDCI(260mg、1.35mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として所望の化合物(300mg、89%)を得た。
DCM(5mL)中の、tert-ブチル 3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(300mg、0.616mmol)とTFA(2mL)の混合液を室温で2時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、白色固体として化合物070(70mg、27%、ロットSP-0016945-112)を得た。LCMS:m/z=388.5(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.32 (ddd, J = 35.3, 14.6, 7.2 Hz, 4H), 6.89 (dd, J = 21.5, 8.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.40 (s, 4H).
ピリジン(10mL)中の、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸(150mg、粗生成物)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(174mg、0.6mmol)とEDCI(260mg、1.35mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、濾過し、黄色固体として所望の化合物(280mg、84%)を得た。
DCM(3mL)中の化合物4(280mg、0.5mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物071(170mg、65%、ロットSP-0016945-116)を得た。LCMS:m/z=394.5(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 24.5, 18.3, 4.2 Hz, 4H), 7.07 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 40.8, 28.4 Hz, 5H), 2.86 (s, 3H).
Py(2.5ml)中の、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(123.7mg、0.40mmol)とtert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-3-イル)フェニルカルバメート(1,3,2-ジオキサボロラン)(114.5mg、0.40mmol)の溶液にEDCI(230mg、1.20mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。PE/EA(2:1)の分取TLC(シリカゲル、GF254 10-40u、25×25cm)で残液を精製し、黄色固体(165mg、72%)を得た。
DCM(5ml)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-3-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(165mg、0.29mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液に氷水を加え、飽和NaOH(3ml)溶液で中和した。混合液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、赤色固体として化合物072(40mg、39%)を得た。LCMS:m/z=375.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.82-8.70 (m, 2H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.76 (s, 4H).
Py(2.5ml)中の、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバメート(148.5mg、0.52mmol)と6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(160.7mg、0.52mmol)の溶液にEDCI(299mg、1.56mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水層をEA(2×100ml)で抽出した。混合有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体(240mg、100%)を得た。
DCM(5ml)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(240mg、0.42mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。残液を分取HPLCで精製し、白色固体として化合物073(97mg、62%)を得た。LCMS:m/z=375.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85- 7.63 (m, 3H), 7.28-7.10 (m, 1H), 6.92-6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.65-3.46 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 27.3, 22.3 Hz, 4H).
ピリジン(5mL)中の、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸(100mg、0.45mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(124mg、0.45mmol)とEDCI(191mg、1mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、EAで抽出し、粗生成物(270mg、粗生成物)を得た。
DCM(3mL)中の、化合物tert-ブチル 4-(フラン-2-イル)-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド)フェニルカルバメート(270mg、粗生成物)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物074(92mg、45%、ロットSP-0018110-104)を得た。LCMS:m/z=378.5(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 30.4, 15.5 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 49.8, 11.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
ピリジン(5mL)中の、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸(50mg、0.226mmol)と、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(62mg、0.226mmol)とEDCI(95mg、0.5mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、EAで抽出し、粗生成物(170mg、粗生成物)を得た。
DCM(3mL)中の、tert-ブチル 4-(フラン-3-イル)-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド)フェニルカルバメート(170mg、粗生成物)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を分取HPLCで精製し、黄色固体として化合物075(63mg、61.7%、ロットSP-0018110-108)を得た。LCMS:m/z=378.5(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.71 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
ピリジン(10mL)中の、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(184mg、0.6mmol)と、tert-ブチル 3-アミノ-2’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(180mg、0.54mmol)とEDCI(229mg、1.2mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、EAで抽出してから分取TLC(PE/EA=2:1)で精製し、淡色固体として所望の化合物(210mg、66%)を得た。
DCM(5mL)中の、tert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.33mmol)とTFA(2mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を濃縮し、エーテルを加え、飽和NaHCO3で塩基性にし、固体を回収し、黄色固体として化合物076(54mg、88%、ロットSP-0018110-116)を得た。LCMS:m/z=392.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54-7.12 (m, 7H), 6.96- 6.71 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 20.8, 16.4 Hz, 4H), 2.87-2.70 (m, 4H).
実施例3に記載の同一手順に従い、表題化合物tert-ブチル 3’-フルオロ-3-ニトロビフェニル-4-イルカルバメートを合成した。
ピリジン(8mL)中の、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(100mg、0.3mmol)と、tert-ブチル 3’-フルオロ-3-ニトロビフェニル-4-イルカルバメート(90mg、0.27mmol)とEDCI(115mg、0.6mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、EAで抽出してから分取TLC(PE/EA=2:1)で精製し、淡色固体として所望の化合物(98mg、50%)を得た。
DCM(5mL)中の、tert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.166mmol)とTFA(2mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を濃縮し、エーテルを加え、飽和NaHCO3で塩基性にし、固体を回収し、淡黄色固体として化合物077(110mg、83%、ロットSP-0017467-135)を得た。LCMS:m/z=392.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 24.0, 7.5 Hz, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.93-6.80 (m, 3H), 5.20 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.77 (s, 4H).
実施例3に記載の同一手順に従い、表題化合物tert-ブチル 3-アミノ-3’,5’-ジフルオロビフェニル-4-イルカルバメートを合成した。
ピリジン(10mL)中の、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(307mg、1mmol)と、tert-ブチル 3-アミノ-3’,5’-ジフルオロビフェニル-4-イルカルバメート(288mg、0.9mmol)とEDCI(382mg、2mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(20mL)中に注ぎ、EAで抽出してから分取TLC(PE/EA=2:1)で精製し、淡色固体として所望の化合物(360mg、59%)を得た。
DCM(10mL)中の、tert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3’,5’-ジフルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(360mg、0.59mmol)とTFA(3mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を濃縮し、飽和NaHCO3で塩基性にしてからEAで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、5mlのEAで洗浄し、黄色固体として化合物078(50mg、21%、ロットSP-0018270-024)を得た。LCMS:m/z=410.5(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.72-6.67 (m, 7H), 5.28 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.77 (s, 4H).
実施例28に記載の同一手順に従い、表題化合物5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリン酸(リチウム塩)を合成した。
DMF(6mL)中の、リチウム 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリネート(0.60mmol)とHATU(252mg、0.66mmol)の混合液を室温で20分間攪拌した。それから、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(180mg、0.63mmol)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、所望の化合物を得た。
MeOH(2mL)中のtert-ブチル 3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(0.60mmol)の混合液にHCl/ジオキサン(4mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から周囲温度に18時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、残液を分取HPLCで精製し、白色固体として生成物、化合物079(117mg、収率50%、3工程、ロットSP-0017146-021)を得た。LCMS:m/z=388.2(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
DMF(4mL)中の、リチウム 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリネート(0.60mmol)とHATU(252mg、0.66mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。それから、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(192mg、0.66mmol)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その後、その混合液を水中に注ぎ、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物を得た。
MeOH(4mL)中のtert-ブチル 3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)ビフェニル-4-イルカルバメート(0.60mmol)の混合液にHCl/ジオキサン(4mL)を0℃で加えた。その混合液を0℃から周囲温度に18時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、白色固体として化合物080(87mg、収率29%、3工程、ロットSP-0017146-020)を得た。LCMS:m/z=394.2(M+H)+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
1,4-ジオキサン(50ml)中の、tert-ブチル 4-ブロモ-2-ニトロフェニルカルバメート(8.0g、25.2mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.7g、30.3mmol)と、KOAc(5.0g、51.0mmol)とPdCl2(dppf-DCM)(922mg、1.3mmol)の溶液に、N2保護下。その混合液を80℃で一晩攪拌した。混合液をカラム(PE/EA=50/1)上で直接精製し、黄色固体(7.8g、80%)を得た。
1,4-ジオキサン(15ml)とH2O(8ml)中の、tert-ブチル 2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルカルバメート(3.0g、8.24mmol)と2-ブロモピリジン(1.3g、8.24mmol)の溶液に、K2CO3(1.7g、16.48mmol)及びPd(PPh3)4(476mg、0.41mmol)を加えた。その混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液をカラム(PE/EA=20/1)上で直接精製し、黄色固体(1g、38%)を得た。
EtOH(15ml)中の、tert-ブチル 2-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバメート(1.5g、4.76mmol)とFeCl3(155mg、0.95mmol)の溶液に炭素(1.5g、125mmol)を加え、N2H4・H2O(8ml)を滴加した。その混合液を60℃で2時間攪拌した。水層をEA(100ml)で抽出した。混合有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、灰色固体(1.1g、76%)を得た。
室温で15分間攪拌したDMF(7ml)中の5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(216mg、0.62mmol)とHATU(232mg、0.62mmol)の溶液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバメート(100mg、0.35mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。水を0℃で加え、得られた沈殿物を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、白色固体(200mg、100%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(6-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.35mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCで精製し、白色固体の化合物081(53mg、収率41%、ロットSP-0018108-028)を得た。LCMS:m/z=375.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H).
DMF(5mL)中の、リチウム 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリネート(176mg、0.63mmol)とHATU(240mg、0.63mmol)の混合液を室温で15分間攪拌した。それから、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(96mg、0.35mmol)を加えた。その混合液を室温で18時間攪拌した。水を加え、得られた固体を濾過で回収し、減圧下で乾燥させ、粗化合物を得た。
DCM(2mL)中の上記tert-ブチル 4-(フラン-2-イル)-2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)フェニルカルバメート(0.35mmol)の混合液にTFA(2mL)を0℃で加えた。反応が完了するまで、その混合液を0℃、次いで室温で攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLCで残液を精製し、白色固体として化合物082(57.0mg、遊離アミン、収率43%、2工程、ロットSP-0017146-145)を得た。LCMS:m/z=378.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 17.9, 5.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
室温で15分間攪拌したDMF(5ml)中の5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリン酸(170mg、0.77mmol)とHATU(292mg、0.77mmol)の溶液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(117mg、0.43mmol)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水に加えると、白色固体を形成した。その混合液をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体(154mg、収率92.2%)を得た。
DCM(2ml)中のtert-ブチル 4-(フラン-3-イル)-2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピコリンアミド)フェニルカルバメート(154mg、0.32mmol)の溶液にTFA(2ml)を0℃で滴加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。残混合液を減圧下で濃縮し、残液を分取HPLCで精製した。水から白色固体を再結晶化し、凍結乾燥で乾燥させ、白色固体の化合物083(62mg、収率51.7%、ロットSP-0018108-083)を得た。LCMS:m/z=378.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H).
Py(3ml)中の、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(100mg、0.33mmol)と、tert-ブチル 3-アミノ-3’,5’-ジフルオロビフェニル-4-イルカルバメート(106mg、0.33mmol)とEDCI(190mg、0.99mmol)の混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液をEAで抽出し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)で精製し、白色固体(175mg、収率69%)を得た。
DCM(4ml)中のtert-ブチル 4-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3’,5’-ジフルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(175mg、0.29mmol)の溶液にTFA(2ml)を加えた。その混合液を室温で2時間攪拌した。その混合液を濃縮し、NaOH水溶液(2mol/L)で中和した。白色固体の化合物084(85mg、収率72%、ロットSP-0018421-087)を濾過した。LCMS:m/z=410.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.58 (m, 4H).
1,4-ジオキサン(20mL)中の、メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.72g、10mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(3.72g、20mmol)とDIPEA(3.87g、30mmol)の混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、化合物(3.06g、95%)を得た。
MeOH(20mL)中のメチル メチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(322mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 3-アミノビフェニル-4-イルカルバメート(284mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、化合物(459mg、80%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビフェニル-3-イルカルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(287mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物085(131mg、70%)を得た。LCMS:m/z=375.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H).
1,4-ジオキサン(20mL)中の、メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.72g、10mmol)と、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(2.0g、20mmol)とDIPEA(3.87g、30mmol)の混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液をシリカゲルで精製し、化合物(1.65g、70%)を得た。
MeOH(20mL)中のメチル 5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(236mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(290mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、化合物(420mg、85%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシアミド)-4-(チオフェン-2-イル)フェニルカルバメート(247mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物086(138mg、70%)を得た。LCMS:m/z=395.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 7.09-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.80-3.66 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
MeOH(20mL)中のメチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(236mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-2-イル)フェニルカルバメート(274mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、化合物(451mg、80%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(282mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物087(146mg、80%)を得た。LCMS:m/z=365.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.80 (s, 4H).
MeOH(20mL)中のメチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(236mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(フラン-3-イル)フェニルカルバメート(274mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、化合物3(451mg、80%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(フラン-3-イル)フェニルカルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(282mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物088(146mg、80%)を得た。LCMS:m/z=365.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.80 (s, 4H).
MeOH(20mL)中のメチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(236mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート(285mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、化合物(401mg、70%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(ピリジン-4-イル)フェニルカルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(288mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物089(150mg、80%)を得た。LCMS:m/z=376.1(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.80 (s, 4H).
MeOH(20mL)中のメチル 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(236mg、1mmol)とLiOH(126mg、3mmol)の混合液を60℃で3時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液に、tert-ブチル 3-アミノ-4’-フルオロビフェニル-4-イルカルバメート(302mg、1mmol)、EDCI(573mg、3mmol)及びPy(10mL)を加えた。その混合液を室温で一晩攪拌した。その混合液を水(50mL)中に注ぎ、濾過し、化合物(444mg、75%)を得た。
DCM(5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4’-フルオロビフェニル-3-イルカルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(296mg、0.5mmol)の溶液にTFA(2.5mL)を加え、1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残液を得て、その残液を分取HPLCで精製し、化合物090(157mg、80%)を得た。LCMS:m/z=393.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.26 (s, 4H).
雄SDラットを一晩空腹にした。本発明の化合物を終濃度の10倍でジメチルアセトアミド中に溶解し、次いで、Solutol HS 15(BASF)を10%の終濃度になるように加えた。最後に80%食塩水を加えてボルテックスし、透明溶液を得た。IV投与では、足背静脈を介して3匹の動物に1mg/kgの化合物を注射した。PO投与では、5mg/kgの化合物を経口摂食で導入した。投与の5分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、8時間後及び24時間後に、尾静脈を介してK2EDTAチューブに血液を採取した。血液を4℃、2000gの遠心分離に5分間かけ、血漿を得た。血漿をアセトニトリルで抽出し、LC/MS/MSで化合物の濃度を解析した。ラット血漿の標準曲線から化合物の血漿中濃度を算出した。WinNonLinソフトウェアを使用して、IVクリアランス(L/時間/kg)及び曲線下面積(時間*ng/mL)を算出した。IV投与及び経口投与の曲線下面積に調節した用量を用いて経口生物学的利用能を算出した。
hERG阻害アッセイに使用した細胞は、hERGに安定的にトランスフェクションしたHEK293細胞(Cytocentrics Inc.3463 Magic Drive San Antonio,TX 78229から入手した細胞株)であった。外部溶液の組成:NaCl 137mM;KCl 4mM;MgCl2 1.0mM;CaCl2 1.8mM;HEPES 10mM;ブドウ糖 11mM(NaOHで7.4のpHに調節)。内部溶液の組成:KCl 130.0mM;MgCl2 1.0mM;HEPES 5.0mM;EGTA 5.0mM;NaCl 7.0mM(KOHを用いて7.2のpHに調節)。試験濃度:0.1、1、10、100μM。溶媒:DMSO。34+/-1℃で実験を実施した。Cytopatch automated platform上で全細胞パッチクランプ法を使用して電流を記録した。以下の電圧プロトコルでhERG電流を誘導した。-50mVのピーク電流(末尾電流)としてhERG電流振幅を測定した。薬物を導入する前の電流振幅(対照)と比較して薬物の存在下で定常効果に達した後における電流低下としてhERGの遮断率を測定した。それぞれの細胞はその同一対照としての役割を果たした。非線形回帰分析で算出したIC50としてデータを示した。
試験用化合物をDMSO中に終濃度の50倍に希釈し、10点の3倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイバッファー(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、0.001% Tween-20、0.05% BSA、20μM TCEP)中に終濃度の6倍に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciencesから購入)をアッセイバッファー中に終濃度の1.5倍に希釈した。トリペプチド基質及び0.05μM終濃度のトリプシンをアッセイバッファー中に終濃度の6倍に希釈した。これらのアッセイに使用した最終酵素濃度は、3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)及び0.08ng/ml(HDAC3)であった。使用した最終基質濃度は、16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)及び17μM(HDAC3)であった。
Claims (16)
- 式中、
R3は、フランであり、
Bは、オキサゾール、チオフェンまたは、チアゾールである、
請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体と共に、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象において、HDAC1及び/またはHDAC2の活性を阻害するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において、HDAC1及び/またはHDAC2が関与する疾患を治療するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は骨髄異形成症候群である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は異常ヘモグロビン症である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記異常ヘモグロビン症は鎌状赤血球症またはβサラセミアである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患はがんである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病またはリンパ腫である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記がんは急性骨髄性白血病または急性巨核球性白血病である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記がんは神経芽細胞腫である、請求項11に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において、鎌状赤血球症、βサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫または急性巨核球性白血病を治療するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記対象はヒトである、請求項6から15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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