WO2018030466A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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シン リュウ
修 倉澤
輝文 ▲高▼木
ダグラス ロバート キャリー
浩 坂野
恭臣 浅野
拓人 小島
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound that can have a general control nonderepressible 2 (GCN2) inhibitory action and is expected to be useful for the prevention and treatment of GCN2-related diseases including cancer, and the like, and a production method and use thereof.
  • GCN2 general control nonderepressible 2
  • ISR Integrated stress response
  • EIF2AK eIF2 ⁇ kinase
  • HRI heme-regulated initiation factor 2 alpha kinase
  • PSR double stranded RNA-activated protein kinase
  • PERK PKR-like endoplasmic reticulum kinase
  • GCN2 GCN2
  • GCN2 is known to be activated by amino acid starvation and ultraviolet irradiation.
  • the downstream activation transcription factor 4 (ATF4) is expressed by phosphorylation of eIF2 ⁇ by GCN2 and is related to amino acid synthesis, metabolism, cell death, and the like.
  • angiogenesis may be locally insufficient due to abnormal growth of cancer cells.
  • the blood supply is stagnant, a state of lack of oxygen and nutrition is induced.
  • Cancer cells support tumor growth by having the ability to survive and overcome these harsh environments.
  • the GCN2 / eIF2 ⁇ / ATF4 pathway may play an important role in the survival and proliferation of cells in an amino acid-starved state and participate in angiogenesis in tumors (Non-patent Documents 2 and 3).
  • GCN2 shows higher expression in some tumors than normal tissues (Non-patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 discloses Raf inhibitors, and compounds having a sulfonamide structure, which are pyrimidine derivatives and pyrimidylpyrrolopyridinone derivatives for the treatment of cancer and autoimmune diseases, are disclosed in Patent Documents 4 and 5. And 6. To date, there are no compounds marketed as therapeutic agents for diseases such as cancer caused by GCN2 inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a heterocyclic compound that can have a GCN2 inhibitory action and is expected to be useful for the prevention and treatment of GCN2-related diseases including cancer, and a pharmaceutical containing the same. is there.
  • Ring A has the formula:
  • ring B represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
  • Two of X 1 , X 2 and X 3 represent carbon atoms and the remaining one represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • R 1 represents a halogen atom, optionally halogenated methyl, or a hydroxy group optionally substituted with an optionally halogenated methyl;
  • R 2 represents a substituent.
  • ring C represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
  • Ring D represents a 5- to 7-membered ring which may be further substituted
  • One of X 4 and X 5 represents a carbon atom, and the other represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • X 6 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X 7 represents a halogen atom
  • Ring E represents a nitrogen-containing 6-membered aromatic ring which may be further substituted
  • X 8 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 9 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 10 represents a hydrogen atom or an optionally substituted amino group, or X 9 and X 10 are bonded to each other to form an optionally substituted ring.
  • a salt thereof in this specification, sometimes abbreviated as “compound (I)”.
  • ring B represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
  • Two of X 1 , X 2 and X 3 represent carbon atoms and the remaining one represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • R 1 represents a halogen atom, optionally halogenated methyl, or a hydroxy group optionally substituted with an optionally halogenated methyl;
  • R 2 represents a substituent.
  • Ring A is represented by the formula (1):
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a halogen atom and a hydroxy group, (4 ) A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group
  • Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substitute
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle
  • Ring D may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a hydroxy group.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (2) 1-3 C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 hydroxy group, (3) 3 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group and (4) 1 to 3 C 1-6 alkyl group
  • An amino group which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from 5 to
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, (2) a halogen atom and a hydroxy group, or (3) 1 to 3 A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom; Ring B may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups. Good. ) Or (2) formula:
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and (2) a C 3-10 cyclo group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • Ring A is represented by the formula
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, (2) a halogen atom and a hydroxy group, or (3) 1 to 3 A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom; Ring B may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and (2) a C 3-10 cyclo group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to [1].
  • a method for inhibiting GCN2 in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • a method for preventing or treating cancer in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • the present invention provides a heterocyclic compound that can have a GCN2 inhibitory action and is expected to be useful for the prevention and treatment of GCN2-related diseases including cancer, and a pharmaceutical containing the same.
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyra
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazol
  • non-aromatic heterocyclic ring is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” include “benzene ring” and 6-membered “aromatic heterocycle”, Examples of the substituent include the above-mentioned “substituent”.
  • the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” includes 5- to 7-membered ones of the above “hydrocarbon ring” and “heterocycle”.
  • substituent include the above-mentioned “substituent”.
  • the “nitrogen-containing 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring” includes at least one or more ring-constituting atoms among the above “aromatic heterocycle”.
  • the above-mentioned “substituent” is mentioned as the substituent.
  • examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” include the above “hydrocarbon ring” and “heterocycle”, and the substituent includes the above “substituent”.
  • Ring A has the formula (1):
  • ring B represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted;
  • Two of X 1 , X 2 and X 3 represent carbon atoms and the remaining one represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • R 1 represents a halogen atom, optionally halogenated methyl, or a hydroxy group optionally substituted with an optionally halogenated methyl;
  • R 2 represents a substituent.
  • ring C represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
  • Ring D represents a 5- to 7-membered ring which may be further substituted
  • One of X 4 and X 5 represents a carbon atom, and the other represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Two of X 1 , X 2 and X 3 constituting the ring B represent a carbon atom, and the other one represents a carbon atom or a nitrogen atom, that is, “further substituted”
  • the “6-membered aromatic ring” of the “optionally 6-membered aromatic ring” is a benzene ring or a pyridine ring.
  • the combination of X 1 , X 2 and X 3 (X 1 , X 2 , X 3 ) is preferably (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom).
  • the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring B is an R 1 , R 2 and —NH—S ( ⁇ O) 2 — group at a substitutable position. It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents other than those described above.
  • substituents include the above-mentioned “substituent”, and preferably (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group ( Eg, methyl, isopropyl), (3) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) carboxy group, (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl A group (eg, ethoxycarbonyl) or (6) a carbamoyl group, more preferably (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, a methoxy group).
  • a halogen atom eg, chlorine atom
  • C 1-6 alkyl group Eg, methyl, isopropyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • carboxy group eg, ethoxy-carbonyl A group
  • 1-3 may be substituted with a substituent C 1-6 alkyl group (e.g. selected from carbonyl) group, methyl, isopropyl), (3) C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy), 4) carboxy group, (5) C 1-6 alkoxy - carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) or (6) carbamoyl group, more preferably, (1) a halogen atom (e.g., chlorine atom), (2) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, particularly preferably (1) A halogen atom (eg, chlorine atom) or (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups.
  • each substituent may be the same or different.
  • R 1 is preferably (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) A hydroxy group which may be substituted with an optionally halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl), more preferably (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2 ) Methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, more preferably (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, Or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • Examples of the “substituent” represented by R 2 include the above-mentioned “substituent”, preferably (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) ), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) a carbamoyl group or (10) mono - or di -C 1-6 alkyl - a carbamoyl group (e.g., methylcarbamoyl), more preferably, (1)
  • One of X 4 and X 5 constituting the ring C represents a carbon atom, and the other represents a carbon atom or a nitrogen atom, that is, “may be further substituted” represented by the ring C.
  • the “6-membered aromatic ring” of the “6-membered aromatic ring” is a benzene ring or a pyridine ring.
  • the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is preferably (carbon atom, carbon atom).
  • the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring C is 1 to 3 groups other than the —NH—S ( ⁇ O) 2 — group at substitutable positions.
  • substituents may be further substituted with (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents.
  • substituents include the above-mentioned “substituent”, and a halogen atom (eg, chlorine atom) is preferable.
  • a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by ring D is preferably a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole).
  • Ring, furan ring, pyridine ring) or 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle eg, dihydrofuran ring
  • 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle eg, dihydrofuran ring
  • benzene ring e.g, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring, pyridine ring or dihydrofuran ring. More preferably, it is an imidazole ring, a furan ring or a dihydrofuran ring, and particularly preferably a dihydrofuran ring.
  • the “5- to 7-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) at substitutable positions. May be further substituted.
  • substituents examples include the above-mentioned “substituents”, and preferably (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a hydroxy group or (3) a C 1-6 alkyl group ( (Eg, methyl), more preferably (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) or (2) a hydroxy group.
  • substituents include the above-mentioned “substituents”, and preferably (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a hydroxy group or (3) a C 1-6 alkyl group ( (Eg, methyl), more preferably (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) or (2) a hydroxy group.
  • each substituent may be the same or different.
  • ring A is preferably of the formula:
  • ring A is more preferably of the formula:
  • X 6 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • X 6 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • X 7 represents a halogen atom.
  • X 7 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Ring E represents an optionally substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring
  • X 8 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 9 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 10 represents a hydrogen atom.
  • it represents an optionally substituted amino group
  • X 9 and X 10 are bonded to each other to form an optionally substituted ring.
  • X 8 and X 9 constituting ring E each represent a carbon atom or a nitrogen atom, that is, “a nitrogen-containing 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring” represented by ring E "Is a pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring or 1,2,4-triazine ring.
  • the combination of X 8 and X 9 is preferably (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom) And more preferably (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom).
  • the “nitrogen-containing 6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring” represented by ring E is 1 to 5 other than X 10 and —C ⁇ C— group at the substitutable position. It may be further substituted with 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents.
  • substituents examples include the above-mentioned “substituents”, and preferably (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 An alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) or (4) an optionally substituted amino group, more preferably (1) A halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) or (4) an amino group, More preferred is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) or (2) an amino group, and particularly preferred is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, bro
  • substituent of the “optionally substituted amino group” represented by X 10 include the above “substituents”, preferably (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group. (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl) Cyclohexyl), (3) optionally substituted 3 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5 to 14 Membered aromatic heterocyclic groups (eg, pyrazolyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, methyl Bonyl)
  • An optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C 3-10 cyclo optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups
  • An alkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • a 3 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl
  • 1 to 3 C 1-6 alkyl groups eg, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted with methyl
  • X 10 is preferably a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl) ), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, Oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkyl - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl) and (6) an optionally substituted C 3-10 cyclo
  • Examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” formed by X 9 and X 10 being bonded to each other include the above “hydrocarbon ring” and “heterocycle”, preferably 5 to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydropyrrole ring, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring), more preferably 5-6 A membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydropyrrole ring, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring), more preferably Is a pyrazole ring, pyridine ring, dihydropyrrole ring, tetrahydr
  • the “ring” of the “optionally substituted ring” formed by X 9 and X 10 being bonded to each other is 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) at substitutable positions. It may be substituted with a substituent. Examples of such a substituent include the above-mentioned “substituent”, and an oxo group is preferable. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • ring E represents an optionally substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring
  • X 8 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 9 represents a carbon atom.
  • X 10 represents a hydrogen atom or an optionally substituted amino group. That is, an embodiment in which X 9 and X 10 are bonded to each other to form an optionally substituted ring is excluded.
  • ring E represents an optionally substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring
  • X 8 represents a carbon atom
  • X 9 represents a nitrogen atom
  • X 10 represents a hydrogen atom or an optionally substituted amino group. That is, an embodiment in which X 9 and X 10 are bonded to each other to form an optionally substituted ring is excluded.
  • Such a compound is excellent in GCN2 inhibitory activity and is particularly preferable from the viewpoint of pharmacokinetics and toxicity.
  • compound (I) include the following compounds.
  • Ring A is represented by the formula (1):
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) (4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl); Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent (eg, methyl, isopropyl), (4) C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) carbamoyl group or (8) mono- or di -C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg methylcarbamo
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropy
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group.
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) substituted with a hydroxy group Substituted with 1 to 2 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cycl
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent. )
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 represents (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) and (3) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( An amino group optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from, for example, tetrahydrofuranyl; or X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic
  • Ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) (4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl); Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent (eg, methyl, isopropyl), (4) C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) Alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) carbamoyl group or (8) mono- or di -C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg methylcarbamo
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropy
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group.
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) substituted with a hydroxy group Substituted with 1 to 2 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cycl
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 represents (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) and (3) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( An amino group optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from, for example, tetrahydrofuranyl; or X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic
  • Ring A has the formula:
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);
  • X 10 is an optionally substituted amino group; or X 9 and X 10 combine with each other to form an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);
  • X 10 is an amino group;
  • X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);
  • X 10 is an amino group;
  • X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring A is represented by the formula (1):
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) an optionally halogenated methyl ( Eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl) substituted hydroxy groups
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (4) substituted An optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, meth
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) an optionally halogenated methyl ( Eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl) substituted hydroxy groups;
  • R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) cyano groups, (3) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ethoxy e.g, fluorine atom
  • carboxy group e.g., methoxycarbonyl
  • carbamoyl group e.g, methoxycarbonyl
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent. )
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropy
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group.
  • a hydroxy group eg, tetra Rofuraniru, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl
  • C 1-6 alkyl - 1 selected from carbonyl group (e.g., cyclopropylcarbonyl) - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl) and (5)
  • R 1 is (1) a chlorine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) cyano groups, (3) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent. ) Or (2) formula:
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) substituted with a hydroxy group Substituted with 1 to 2 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cycl
  • R 1 is (1) a chlorine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (e.g., chlorine atom), optionally substituted with (2) a halogen atom (e.g., fluorine atom) and 1 to 3 substituents selected from hydroxy C 1- A 6 alkyl group (eg, methyl) or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg.
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 represents (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) and (3) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( An amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from, for example, tetrahydrofuranyl; Compound (I).
  • Ring A is represented by the formula (1):
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), ( 4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxy) Carbonyl) or (7) a carbamoyl group;
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 1-3 selected from an alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg,
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);
  • X 9 and X 10 are bonded to each other and may be substituted, respectively, and a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, Tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring);
  • Compound (I) Compound (I).
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent (eg, methyl), (4) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (5) carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy A carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) or (7) a carbamoyl group;
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (3) C 1 1 1 to 3 (preferably 1) selected from a -6 alkoxy group (eg, methoxy), (4)
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom); 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle, wherein X 9 and X 10 may be bonded to each other and each substituted with an oxo group (Eg, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring); Compound (I).
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups Or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and (3) C 1 It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom); X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups or (3 )
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent. ) Or (2) formula:
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom); X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) an optionally halogenated methyl ( Eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl) substituted hydroxy groups
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (4) substituted An optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, meth
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • Ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) an optionally halogenated methyl ( Eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl) substituted hydroxy groups;
  • R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) cyano groups, (3) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ethoxy e.g, fluorine atom
  • carboxy group e.g., methyl, methoxy
  • carbamoyl group e.g, methoxycarbonyl
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropy
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a hydroxy group.
  • a hydroxy group eg, tetra Rofuraniru, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl
  • C 1-6 alkyl - 1 selected from carbonyl group (e.g., cyclopropylcarbonyl) - carbonyl group (e.g., methylcarbonyl) and (5)
  • Ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a chlorine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) cyano groups, (3) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) substituted with a hydroxy group Substituted with 1 to 2 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cycl
  • R 1 is (1) a chlorine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (e.g., chlorine atom), optionally substituted with (2) a halogen atom (e.g., fluorine atom) and 1 to 3 substituents selected from hydroxy C 1- A 6 alkyl group (eg, methyl) or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 represents (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) and (3) a 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ( An amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from, for example, tetrahydrofuranyl; Compound (I).
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group ( (Eg, methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy -Carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) carbamoyl group or (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups (eg methylcarbamoyl); Ring B is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • a hydroxy group optionally substituted with an optionally substituted methyl eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) hydroxy group, (3) cyano group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group and C
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent (eg, methyl), (4) C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (Eg, me
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, furan ring) or 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms) and (2) hydroxy groups. May be.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is a C 1-6 alkyl group (1) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) ( (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent. )
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups Substituted with 1 to 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl) and (3) a 3-14 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofurany
  • Ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group ( (Eg, methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy -Carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) carbamoyl group or (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups (eg methylcarbamoyl); Ring B is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • a hydroxy group optionally substituted with an optionally substituted methyl eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) hydroxy group, (3) cyano group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group and C
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent (eg, methyl), (4) C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (Eg, me
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is a C 1-6 alkyl group (1) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) ( (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups Substituted with 1 to 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl) and (3) a 3-14 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofurany
  • Ring A has the formula:
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);
  • X 10 is an optionally substituted amino group; or X 9 and X 10 combine with each other to form an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups and (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups An amino group optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl); or X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, furan ring) or 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms) and (2) hydroxy groups. May be.
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom)
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups and (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups
  • Compound (I) Compound (I).
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);
  • X 10 is an amino group;
  • X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring A is represented by the formula (1):
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) an optionally halogenated methyl ( Eg, a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (6) a carboxy group, (7) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring) or 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) an optionally halogenated methyl ( Eg, a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);
  • R 2 represents (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom), a hydroxy group, and a C 1-6 alkoxy-carbonyl.
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a group (eg, methoxycarbonyl) group, (5) 1 to 3 halogen atoms ( C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with a fluorine atom), (6) carboxy group, (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) carbamoyl group or (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbyl) Bamoyl); Ring B is substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms) and (2) hydroxy groups and C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, pyrazole ring, furan ring) or 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a
  • R 1 is (1) a chlorine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) cyano groups, (3) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and (3) C 1 It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from -6 alkoxy groups (eg, methoxy). )
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, imidazole ring, furan ring) or 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring);
  • Ring D is 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected from (1) halogen atom (eg, chlorine atom), (2) hydroxy group and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) , More preferably 1) may be further substituted with a substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is a C 1-6 alkyl group (1) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) ( (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C
  • R 1 is (1) a chlorine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (e.g., chlorine atom), optionally substituted with (2) a halogen atom (e.g., fluorine atom) and 1 to 3 substituents selected from hydroxy C 1- A 6 alkyl group (eg, methyl) or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg.
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups Substituted with 1 to 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl) and (3) a 3-14 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofurany
  • Ring A is represented by the formula (1):
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), ( 4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxy) Carbonyl) or (7) a carbamoyl group;
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 1-3 selected from an alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg,
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);
  • X 9 and X 10 are bonded to each other and may be substituted, respectively, and a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, Dihydropyrrole ring, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring);
  • Compound (I) Compound (I).
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent (eg, methyl), (4) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (5) carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy A carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) or (7) a carbamoyl group;
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (3) C 1 1 1 to 3 (preferably 1) selected from a -6 alkoxy group (eg, methoxy), (4)
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, pyridine ring) or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom); 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle, wherein X 9 and X 10 may be bonded to each other and each substituted with an oxo group (Eg, dihydropyrrole ring, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring); Compound (I).
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups Or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and (3) C 1 It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom); X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups or (3 )
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent. ) Or (2) formula:
  • Ring C may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) halogen atoms (eg, chlorine atom);
  • Ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydrofuran ring).
  • X 6 is a fluorine atom
  • X 7 is a fluorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom); X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring); Compound (I).
  • Ring A has the formula:
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group ( (Eg, methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy -Carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) carbamoyl group or (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups (eg methylcarbamoyl); Ring B is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and (4) further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from an optionally substituted amino group May be;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl
  • R 1 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) halogenated.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • optionally halogenated methyl eg, methyl, trifluoromethyl
  • a hydroxy group optionally substituted with an optionally substituted methyl eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl
  • R 2 is (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) hydroxy group, (3) cyano group, (4) halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group and C
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • X 7 is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
  • Ring E represents (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) and ( 4) It may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;
  • X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a
  • R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent (eg, methyl), (4) C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (Eg, me
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E is further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and (2) an amino group May be substituted
  • X 10 is a C 1-6 alkyl group (1) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) ( (Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups Substituted with 1 to 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl) and (3) a 3-14 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofurany
  • R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl
  • R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms), (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and hydroxy groups.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring B is selected from 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, chlorine atom) and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups It may be further substituted with 1 (preferably 1 to 2, more preferably 1) substituent.
  • X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom
  • the combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom); Ring E may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
  • X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups Substituted with 1 to 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl) and (3) a 3-14 membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). Is a good amino group; Compound (I).
  • compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 196 described later, N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (Example 7), 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl) amino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide
  • Example 174 or 2,5-dichloro-N- (2,4-difluoro-3-((2-(((2R) -1-hydroxypropan-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl ) Ethynyl) phenyl) -3- (hydroxymethyl) benzenesulfonamide (Example 180) I
  • the salt of the compound represented by formula (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt with an inorganic base examples include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an inorganic acid. Salts, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine and N, N-dibenzylethylenediamine.
  • salt with inorganic acid include salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Suitable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, Examples thereof include salts with benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine and ornithine.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • the compound (I) is a salt
  • a salt with acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid or trifluoroacetic acid is preferred.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as it is as a reaction solution or as a crude product.
  • the compound obtained in each step may be isolated and / or purified from the reaction mixture according to a conventional method by separation means such as concentration, crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like. it can.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine, etc .
  • metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc .
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the like.
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by the Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Personal Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); Organic Synthetics Collective Volume I to VII ( John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Exploratory Procedures (Jie Jack Lid, Oxford) versity publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out according to a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M., et al., Wiley-Interscience). The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
  • ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
  • carbonate ester type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
  • the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; and N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
  • Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the thiol-protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • Examples of protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzyl carbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; N-triphenylmethylamine, 4-methoxy
  • Examples include alkylamine-type protecting groups such as benzylamine and sulfonamide-type protecting groups such as methanesulfonamide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxyboron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid;
  • boranes such as borane tetrahydrofuran complex
  • Raney nickel Raney cobalt
  • hydrogen formic acid
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • boranes and salts such as calcium chloride.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide hydrogen peroxide
  • tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide
  • tetrabutylammonium perchlorate etc.
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; tetraacid Osmium; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • a reagent used includes a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • a Lewis acid and an acid chloride or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid
  • an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and organic salts.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • Reagents having 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) May be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added to reductively trap tert-butyl cations produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • examples of the reagent used include fluorides such as TBAF, acids such as hydrochloric acid, and bases such as potassium hydroxide.
  • examples of the reagent used include sulfonyl halides such as sulfonyl chloride.
  • examples of the reagent used in the diazotization step include nitrites such as sodium nitrite. An acid such as hydrochloric acid is also used.
  • examples of the reagent used in the step of converting a diazonio group into a sulfonyl chloride group include a solution containing sulfur dioxide and copper (I) chloride. A solution containing sulfur dioxide is obtained by reaction of thionyl chloride with water or the like. The reaction is preferably carried out at 0 ° C. or lower.
  • the reagents used include alkyl nitrites such as amyl nitrite and 1,2-dibenzyl disulfide. Is mentioned.
  • the reagents used include thiols such as benzyl mercaptan and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( 0) and other transition metal catalysts, ligands such as 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and bases such as DIPEA Kind.
  • reagents used in the diazotization step include alkyl nitrites such as amyl nitrite and the like. Examples thereof include copper (II) chloride.
  • a sulfonyl chloride compound is synthesized from a benzyl sulfide compound
  • examples of the solvent and reagent used include solvents such as acetic acid and water, and halogens such as N-chlorosuccinimide.
  • examples of the reagent used include chlorosulfonic acid.
  • examples of the reagent used include trifluoroborane hydrofluoride and (diazomethyl) trimethylsilane.
  • examples of the reagent used include bases such as diisopropylethylamine (DIPEA), diphenylphosphoryl-azide and tert-butanol.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • diphenylphosphoryl-azide diphenylphosphoryl-azide
  • tert-butanol examples of the reagent used.
  • reagents used include thionyl chloride and a catalytic amount of DMF.
  • Compound (I) can be produced by the following method.
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a bromine atom or an iodine atom, and the other symbols are as defined above.
  • the compound (3) used for the sulfonamidation reaction (specifically, a compound that is a sulfonyl chloride) can be produced by subjecting the compound (2) to a synthesis reaction of a sulfonyl chloride by a Sandmeyer reaction.
  • Compound (3) can be produced by subjecting compound (2) to a synthesis reaction of benzyl sulfide and then subjecting the resulting compound (4) to a synthesis reaction of sulfonyl chlorides.
  • compound (3) can also be produced by subjecting compound (2a) to a chlorosulfonylation reaction.
  • the substituent of compound (3) thus obtained is converted by applying a means known per se (that is, introduction of a substituent or functional group conversion), whereby another substituent contained in compound (3) is contained.
  • a compound or a salt thereof can also be produced.
  • the compound (3b) contained in the compound (3) can be produced by subjecting the compound (3a) contained in the compound (3) to a methylation reaction of a hydroxy group.
  • Compound (7) can be produced by subjecting compound (5) and compound (6) to a coupling reaction.
  • Compound (8) can be produced by subjecting compound (7) to a detrimethylsilyl reaction.
  • Compound (10) can be produced by subjecting compound (8) and compound (9) to a coupling reaction.
  • Compound (I) can be produced by subjecting compound (10) to sulfonamidation reaction.
  • Compound (11) can be produced by subjecting compound (8) to sulfonamidation reaction.
  • Compound (I) can be produced by subjecting compound (11) and compound (9) to a coupling reaction.
  • Compound (13) can be produced by subjecting compound (11) and compound (12) to a coupling reaction.
  • Compound (1a) can be produced by subjecting compound (13) to an aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • Compound (1c) contained in compound (I) can be produced from compound (1b) contained in compound (I) by the following method.
  • Compound (1b) can be produced by the production methods A-1 to A-3 shown above.
  • R represents an alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • Compound (1c) can be produced by subjecting compound (1b) to a reduction reaction.
  • Compound (1c) can also be produced from compound (14) contained in compound (11) by the following method.
  • Compound (15) can be produced by subjecting compound (14) to a reduction reaction.
  • Compound (1c) can be produced by subjecting compound (15) to a coupling reaction.
  • Compound (1d) can be synthesized by subjecting compound (1b) to a hydrolysis reaction.
  • Compound (1e) can be synthesized by subjecting compound (1d) to an amidation reaction.
  • Compound (1f) can be produced by subjecting compound (1b) to a Grignard reaction.
  • Compound (16) can be produced by subjecting compound (12) to an aromatic nucleophilic substitution reaction using 4-methoxybenzylamine.
  • Compound (17) can be produced by subjecting compound (8) and compound (16) to a coupling reaction.
  • Compound (1g) can be produced by subjecting compound (17) and compound (3) to a sulfonamidation reaction.
  • Compound (1h) can be produced by subjecting compound (1g) to a deprotection reaction of 4-methoxybenzyl group using acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (19) can be produced by subjecting compound (18) to a Curtius transfer reaction.
  • Compound (20) can be produced by subjecting compound (19) and compound (6) to a coupling reaction.
  • Compound (21) can be produced by subjecting compound (20) to a detrimethylsilyl reaction.
  • Compound (8) can be produced by subjecting compound (21) to deprotection reaction of tert-butoxycarbonyl group using acids such as hydrochloric acid / dioxane.
  • compound (2), compound (2a), compound (5), compound (6), compound (9) compound (12), and compound (18) are commercially available or are known per se. It is manufactured by the method.
  • the substituent of compound (I) thus obtained is converted by applying a method known per se (that is, introduction of a substituent or functional group conversion) to thereby convert another substituent contained in compound (I).
  • a compound or a salt thereof can also be produced.
  • a method for introducing a substituent or converting a functional group a known general method is used.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a protective group is introduced into the reactive site in advance by a known method, if necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the raw material compound or intermediate has an amino group, a carboxyl group or a hydroxyl group as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Compound (I) obtained by the above production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, pH conversion of a solution, phase transfer, crystallization, recrystallization, and chromatography.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) (hereinafter sometimes abbreviated as crystals of the present invention) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I).
  • the crystal of the present invention is excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of medicinal properties), and is useful as a medicine. It is expected that Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, stability). Means crystalline material.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate, both of which are encompassed in Compound (I).
  • the Compounds labeled with isotopes eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and can be useful in fields such as medical diagnosis. .
  • Compound (I) may be a prodrug.
  • the prodrug of the compound (I) is a compound that is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succiny
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • the prodrug may form a salt, and examples of the salt include those exemplified as the salt of the compound represented by the aforementioned formula (I).
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) has GCN2 inhibitory activity, and is used as a cancer preventive or therapeutic agent, a cancer growth inhibitor, and a cancer metastasis inhibitor. Can be useful.
  • the compound of the present invention exhibits selective inhibitory activity against GCN2, and the compound of the present invention exhibits drug efficacy, pharmacokinetics (eg, absorption, distribution, metabolism, excretion), solubility (eg, water solubility), etc.
  • the compound of the present invention is used for inhibiting excessive (abnormal) GCN2 action on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human). Can do.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human. Can do.
  • the compound of the present invention is a disease that may be affected by GCN2 (may be abbreviated as “GCN2-related disease” in the text), such as cancer [eg, colon cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, Familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, Pancreatic endocrine tumor), pharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), duodenal cancer, small intestine cancer, breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive) Ductal carcinoma, inflammatory
  • the compound of the present invention can be administered to a mammal (preferably human) orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • a medicament containing the compound of the present invention (sometimes abbreviated as “medicament of the present invention”) will be described in detail.
  • the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (eg, sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules (eg, soft capsules).
  • Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include injections, drops, transdermal agents (eg, iontophoretic transdermal agents), suppositories, ointments, nasal agents, pulmonary agents, eye drops. And other parenteral agents.
  • the medicament of the present invention may be a controlled-release preparation such as an immediate-release preparation and a sustained-release preparation (eg, sustained-release microcapsule).
  • the medicament of the present invention can be produced by a known production method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) generally used in the pharmaceutical technical field.
  • the medicament of the present invention includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and coloring agents that are usually used in the pharmaceutical field as necessary.
  • Appropriate amounts of additives such as preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be appropriately added. Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include these additives.
  • tablets can be manufactured using excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • pills and granules can be manufactured using excipients, binders, disintegrants.
  • Powders and capsules can be manufactured using excipients, syrups can be used as sweeteners, and emulsions or suspensions can be manufactured using suspending agents, surfactants, emulsifiers and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binders include 5-10 wt% starch paste, 10-20 wt% gum arabic or gelatin solution, 1-5 wt% tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin.
  • disintegrant include starch and calcium carbonate.
  • lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
  • emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • the tablet is prepared according to a method known per se by adding a compound of the present invention to, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, carbonic acid). Calcium), binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) and then compression molded, then required Can be prepared by coating in a manner known per se for taste masking, enteric or sustained purposes.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch
  • a disintegrant eg, starch, carbonic acid
  • Calcium eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose
  • lubricant eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000
  • Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide) can be used.
  • injections examples include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, intravenous infusions, and the like.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • aqueous liquid include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) and the like.
  • the aqueous liquid contains a suitable solubilizer such as alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50). May be.
  • suitable solubilizer such as alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50). May be.
  • the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
  • the oily liquid may contain a suitable solubilizing agent.
  • the solubilizer include benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • the injection includes a buffer (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), a soothing agent (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), a stabilizer (eg, human serum albumin, polyethylene glycol). , Preservatives (eg, benzyl alcohol, phenol) and the like may be blended.
  • the prepared injection solution can usually be filled in an ampoule.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 2 to about 85% by weight based on the whole preparation. More preferably, it is about 5 to about 70% by weight.
  • the content of the additive in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.9% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight based on the whole preparation. is there.
  • the compound of the present invention can be used safely with stable and low toxicity.
  • the daily dose of the compound of the present invention varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, in the case of oral administration to a patient for the purpose of treating cancer, adult (weight approximately 60 kg) 1
  • the daily dose is about 1 to about 1000 mg, preferably about 3 to about 300 mg, more preferably about 10 to about 200 mg as a compound of the present invention, and these can be administered once or divided into 2 to 3 times. .
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
  • a liquid eg, injection
  • the single dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., for example, usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 to about 50 mg, More preferably, about 0.01 to about 20 mg of the compound of the present invention is administered by intravenous injection.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of their receptors.
  • drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of their receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a combined drug.
  • ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) Leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozo
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents can be used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation may be used.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, mithramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS formulations (eg, doxorubicin-encapsulated PEG ribosomes).
  • etoposide for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbine and their DDS preparations can be used.
  • immunotherapeutic agent examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, chloroquine, hydroxychloroquine, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, Corynebacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody (eg, ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1 antibody can be used.
  • CTLA4 antibody eg, ipilimumab, tremelimumab
  • anti-PD-1 antibody eg, nivolumab, pembrolizumab
  • anti-PD-L1 antibody can be used.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
  • Examples of the peptide include a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin receptor ase B
  • IGF insulin receptor ase B
  • FGF fibroblast growth factor
  • Substances having substantially the same activity eg, acidic FGF, Basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10]
  • Other cell growth factors eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF ( next growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatite growth factor), hel
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3 ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. obtain.
  • EGF receptor heregulin receptor (eg, HER3 )
  • Insulin receptor IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2
  • VEGF receptor eg, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc.
  • agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, harregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor , Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor, ALK inhibitor, ROR1 inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor
  • an anti-VEGF antibody eg, Bevacizumab, Ramucurumab
  • an anti-HER2 antibody eg, Trastuzumab, Pertuzumab
  • an anti-EGFR antibody eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotumumab, Antimothumab, Emototumumab, Antimothumab, Emototumumab, , Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Cizotinib, Alectinib, Axitinib, Vismodinib, Til) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (AEE-788),
  • asparaginase E. coli-derived asparaginase, Erwinia-derived asparaginase, etc., regardless of its origin, may be modified with PEGylation, etc., or encapsulated using red blood cells, etc.
  • Arginase eg, human-derived arginase
  • arginine deiminase eg, derived from Mycoplasma
  • cysteinase methioninase
  • glutaminase inhibitor eg, CB839
  • amino acid transporter inhibitor eg, LAT1 inhibitor
  • procarbazine hydrochloride protoporphyrin / cobalt complex
  • mercury hematoporphyrin / sodium topoisomerase I inhibitor
  • irinotecan topotecan, Indotecan, Indimecan
  • topoisomerase II inhibitor eg Sobuzoxan
  • differentiation inducers eg, retinoids, vitamin Ds
  • other angiogenesis inhibitors eg, fumagillin, shark extract, COX-2 inhibitor
  • ⁇ -blockers eg, tamsulosin hydrochloride
  • bisphosphonic acid Eg, pamidronate, zoledronate
  • the dose, the number of administrations, or both can be reduced as compared with the case of administering the compound of the present invention or the concomitant drug alone.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the symptoms (mild, severe, etc.), (3) The treatment period can be set long, (4) The therapeutic effect can be sustained, (5) Synergistic effect (6) It is possible to obtain excellent effects such as (6) the side effects of the concomitant drugs can be reduced.
  • a high antitumor effect can be obtained by using a compound of the present invention and asparaginase (eg, L-asparaginase) in combination with a tumor exhibiting resistance or resistance to asparaginase.
  • asparaginase eg, L-asparaginase
  • the combination agent of the present invention the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably The compound of the present invention may be administered within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug when the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug may be administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • Examples of administration forms when the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) concomitant use with the compound of the present invention.
  • Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug by the same administration route (3) By the same administration route of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Combining the compound of the present invention and the concomitant drug Examples include administration of two types of preparations obtained separately by different administration routes with a time difference (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order).
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) It can be combined with non-drug therapies such as cryotherapy, (6) laser ablation, (7) radiation therapy, (8) diet therapy (eg, amino acid restriction diet).
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after the above-mentioned surgery or the like, or before or after the treatment combining these two or three kinds, prevention of resistance development, disease-free (Disease-Free Survival ), Suppression of cancer metastasis or recurrence, prolongation of life, etc. can be obtained.
  • treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the concurrent occurrence of various infectious diseases) Administration, (ii) high calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, Combination of drugs to improve side effects such as thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.) You can also
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • silica gel column chromatography when NH was described, aminopropylsilane-bonded silica gel and HPLC (high performance liquid chromatography), when C18 was written, octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a salt a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • reaction mixture was combined at 15 ° C., added to water (1 L), and extracted three times with ethyl acetate (500 mL). The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give a crude product (170 g) of the title compound. This was used for the next reaction.
  • the mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate / acetic acid / water (50 mL / 10 mL / 20 mL) and twice with ethyl acetate / acetic acid (50 mL / 10 mL).
  • the product was eluted.
  • the organic layer was collected from the filtrate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was heated to 50 ° C. in DMSO (3 mL) and dissolved. A trace amount of solid in the solution was filtered off and ethanol (4 mL) was added. The resulting solution was heated to 50 ° C.
  • the mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate / acetic acid (5 mL / 1 mL) to elute the desired product.
  • the organic layer was collected from the filtrate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was subjected to ethyl acetate / hexane, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (88 mg).
  • Example 4 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -2,5-dichloro-3- (hydroxymethyl) benzenesulfonamide a) Ethyl 2,5-dichloro-3- (N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) benzoate Ethyl 2,5-dichloro-3- (chlorosulfonyl) benzoate (6.00 g) To a solution of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (2.41 g) in pyridine (31.8 mL) was added at 0 ° C.
  • Example 6 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide a) 5-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfonyl chloride Thionyl chloride (2 mL) was added dropwise to ice-cooled water (12 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Copper (I) chloride (28 mg) was added to this solution to obtain a solution A.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and further fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was washed with ethyl acetate / IPE to give the title compound (142 mg).
  • Example 7 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide acetate a) 5-Chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (2.78 g) and 5-chloro-2 A mixture of -methoxypyridine-3-sulfonyl chloride (4.40 g) and pyridine (43.1 g) was stirred at room temperature overnight.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate / THF / saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and washed with ethyl acetate to obtain a crude crude product of the title compound. The same reaction was carried out at 4.05 times and 4.12 times.
  • the obtained crude crude product of the title compound was collected, acetic acid (24.8 mL) was added, and the mixture was heated to 50 ° C.
  • Example 7a N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide Compound (500 mg) of Example 7 It was dissolved in a 1: 1 mixed solvent of ethyl acetate and THF (about 50 mL) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL). The organic layer was collected, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in DMSO (2 mL) and heated to 50 ° C.
  • Example 8 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-ylethynyl) phenyl) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide 5 -Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonyl chloride (47 mg) was converted to 3-((1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluoroaniline (50 mg) in pyridine (2 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • Example 9 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide 5-((3 -Amino-2,6-difluorophenyl) ethynyl) -N- (4-methoxybenzyl) pyrimidin-2-amine (50 mg) in pyridine (1 mL) was added 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran- 7-sulfonyl chloride (70 mg) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with toluene and concentrated.
  • the residue was dissolved in TFA (2 mL) at room temperature and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (761 mg).
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (14.7 mg).
  • Example 12 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide a) 5-Chloro-2- (trifluoromethoxy) benzene-1-sulfonyl chloride Thionyl chloride (2.2 mL) was added dropwise to water (2.2 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature. Copper (I) chloride (23 mg) was added and cooled to 0 ° C. to obtain Solution A.
  • the reaction mixture was concentrated to give a residue.
  • TFA (2 ml) at 0 ° C. and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours.
  • a part of TFA in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a crude product of the title compound.
  • Example 13 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -2,5-dichlorobenzenesulfonamide TFA salt 2,5-dichloro-N- (3-ethynyl- 2,4-Difluorophenyl) benzenesulfonamide (29 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (35 mg), cesium carbonate (104 mg) and bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride (5.6 mg) And DMSO (0.5 mL) were stirred at 120 ° C. for 2 hours under microwave irradiation.
  • DMSO 0.5 mL
  • the crude title compound obtained by the above operation was combined and crystallized with ethanol (300 mL) and water (200 mL) at 50 ° C. to give the crude title compound.
  • the obtained crude product of the title compound was dissolved in ethanol (300 mL), and 4 N aqueous lithium hydroxide solution (20 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. 6 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture at room temperature to adjust the pH to 6, and then water (200 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (4.34 g).
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (21.2 mg).
  • Example 17 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -2,5-dichlorobenzenesulfonamide 2,5-dichloro-N- (3-ethynyl-2, 4-difluorophenyl) benzenesulfonamide (0.65 g), 5-iodopyrimidin-2-amine (0.60 g), cesium carbonate (2.34 g), bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride (0.088 g) and DMSO (20 mL) of the mixture was stirred at 120 ° C.
  • Example 18 3-Bromo-N- (2,4-difluoro-3- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-ylethynyl) phenyl) -5-methylbenzenesulfonamide 3-bromo-5-methylbenzene-
  • 1-sulfonyl chloride (83 mg) to a solution of 3-((1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluoroaniline (83 mg) in pyridine (2 mL). Added at room temperature. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Example 19 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methylbenzenesulfonamide a) 5-Chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methylbenzenesulfonamide 5-Chloro-2-methylbenzenesulfonyl chloride (920 mg) with 3-ethynyl-2,4- Difluoroaniline (596 mg) was added to a pyridine (12 mL) solution at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours.
  • Example 21 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2- (difluoromethoxy) benzenesulfonamide 5-((3-amino-2, 6-Difluorophenyl) ethynyl) -N- (4-methoxybenzyl) pyrimidin-2-amine (70 mg) in pyridine (2 mL) was added to 5-chloro-2- (difluoromethoxy) benzene-1-sulfonyl chloride. (52.9 mg) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (21.4 mg).
  • 2,3,5,6-Tetrachlorobenzene-1-sulfonyl chloride (46.5 mg) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min and concentrated to give a residue. The same reaction was performed twice in the same amount. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and washed with ethyl acetate / hexane to give the title compound (21.1 mg).
  • Example 25 3,5-dichloro-N- (2,4-difluoro-3- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-ylethynyl) phenyl) benzenesulfonamide 3,5-dichlorobenzene-1-sulfonyl chloride (72 mg) was added to a solution of 3-((1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluoroaniline (80 mg) in pyridine (2 mL) at 0 ° C. It was. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Example 27 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3,5-dichlorobenzenesulfonamide 3,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride (68 mg) To a solution of ((3-amino-2,6-difluorophenyl) ethynyl) -N- (4-methoxybenzyl) pyrimidin-2-amine (50 mg) in pyridine (1 mL) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated to give a residue.
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (20.7 mg).
  • Example 29 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-cyanobenzenesulfonamide a) 5-Chloro-2-cyanobenzene-1-sulfonyl chloride To ice-cooled water (60 mL) was added dropwise thionyl chloride (10 mL) over 1.5 hours, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Copper (I) chloride (0.13 g) was added to this solution to obtain a solution A.
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (19.6 mg).
  • Example 31 N- (3-((5-Amino-6-methylpyrazin-2-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methylbenzenesulfonamide 5-chloro-N- (3- Ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methylbenzenesulfonamide (100 mg), 5-bromo-3-methylpyrazin-2-amine (55 mg) and dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) (14 mg), a mixture of cesium carbonate (381 mg) and DMSO (2 mL) were stirred at 120 ° C.
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (5.5 mg).
  • Example 33 3,5-dichloro-N- (2,4-difluoro-3- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-ylethynyl) phenyl) -2-methoxybenzenesulfonamide a) 3,5-dichloro-2-methoxybenzene-1-sulfonyl chloride 3,5-dichloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonyl chloride (300 mg) and 42% aqueous trifluoroborane hydrofluoride solution (0.183 mL) 0.6 M (diazomethyl) trimethylsilane / hexane solution (2 mL) was added to a mixture of benzene and diethyl ether (2 mL) at 0 ° C.
  • Example 34 2,5-dichloro-N- (3-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) benzenesulfonamide a) 5-Iodopyrimidine-2,4-diamine NIS (2.30 g) was added to a mixture of pyrimidine-2,4-diamine (1.12 g), acetic acid (20 mL) and methanol (20 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched at 0 ° C.
  • Example 35 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -2-chloro-5- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide a) 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfonyl chloride Thionyl chloride (4.48 mL) was added dropwise to water (25.8 mL) at 0 ° C. over 30 minutes. The mixture was stirred while returning to room temperature over 16 hours. Copper (I) chloride (51 mg) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. to obtain a solution A.
  • reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (20.5 mg).
  • Example 38 2,3-dichloro-N- (2,4-difluoro-3- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-ylethynyl) phenyl) benzenesulfonamide TFA salt 2,3-dichlorobenzenesulfonyl chloride ( 22 mg) in THF (0.2 mL) in 3-((1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 mL) The solution was added at -15 ° C. The mixture was stirred at ⁇ 15 ° C. to 0 ° C.
  • Example 105 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2- (isopropylamino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -2-methylpyridine-3-sulfonamide a) 5-Iodo-N-isopropylpyrimidin-2-amine Propan-2-amine (0.713 mL) into 2-chloro-5-iodopyrimidine (1.0 g) and DIPEA (1.49 mL) in DMSO (10 mL) Added at room temperature. The mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate.
  • Example 106 5-chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2- (isopropylamino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide 5-chloro-N- ( 3-Ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide (100 mg) and 5-iodo-N-isopropylpyrimidin-2-amine (95 mg) and dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium A mixture of (II) (14 mg), cesium carbonate (363 mg) and DMSO (2 mL) was stirred at 120 ° C.
  • Example 109 N- (3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide a) 6-Bromo-1,2,4-triazine-3-amine Water (15 mL) was added to a suspension of 3-amino-1,2,4-triazine (1.0 g) in acetonitrile (10 mL) at room temperature. It was added and stirred until it became a solution. NBS (2.0 g) was added to the resulting solution at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Example 110 N- (3-((5-Amino-6-methylpyrazin-2-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide 5-chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide (108 mg) and 2-amino-5-bromo-3-methylpyrazine (54 mg) and dichlorobis (tricyclohexylphosphine) A mixture of palladium (II) (11 mg), cesium carbonate (290 mg) and DMSO (2 mL) was stirred at 120 ° C.
  • TFA salt 3,5-dimethylbenzenesulfonyl chloride ( 18 mg) in THF (0.2 mL) in 3-((1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 mL)
  • the solution was added at -15 ° C.
  • the mixture was stirred at ⁇ 15 ° C. to 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added and stirred for 2 minutes.
  • the organic layer was collected and further extracted with ethyl acetate from the aqueous layer.
  • the combined organic layers were concentrated by blowing air at 60 ° C. to obtain a residue.
  • the residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (system containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (15.2 mg).
  • Example 112 N- (2,4-Difluoro-3- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-ylethynyl) phenyl) -2,5-dimethylbenzenesulfonamide TFA salt 2,5-dimethylbenzenesulfonyl chloride ( 18 mg) in THF (0.2 mL) in 3-((1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 mL) The solution was added at -15 ° C. The mixture was stirred at ⁇ 15 ° C. to 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added and stirred for 2 minutes.
  • the organic layer was collected and further extracted with ethyl acetate from the aqueous layer.
  • the combined organic layers were concentrated by blowing air at 60 ° C. to obtain a residue.
  • the residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (system containing 0.1% TFA)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by blowing air at 60 ° C. to give the title compound (12.3 mg).
  • Example 123 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2-fluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide a) 2-Fluoro-3- [2- (trimethylsilyl) ethynyl] aniline Copper (I) iodide (3.0 g), triphenylphosphine (8.3 g) and diisopropylethylamine (111 mL) were combined with 3-bromo-2-fluoro To a solution of aniline (60.0 g) in toluene (300 mL) was added at room temperature.
  • Trimethylsilylacetylene (65.5 mL) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (11.5 g) were added to the mixture under an argon atmosphere. The mixture was heated to 80 ° C. in a sealed tube for 5 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate (600 mL), and filtered through celite. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (55.0 g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 0.22 (9H, s), 5.27 (2H, brs), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76-8.86 (2H, m).
  • Example 124 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -4-chloro-2-fluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide a) N- (4-Chloro-2-fluorophenyl) acetamide A mixture of 4-chloro-2-fluoroaniline (50.0 g), acetic anhydride (52.6 g) and acetic acid (500 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was poured into ice water. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give a crude product of the title compound.
  • the mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate / acetic acid (4 mL / 1 mL) to elute the desired product.
  • the filtrate was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (55 mg).
  • Example 125 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2-chloro-4-fluorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide a) 1-Chloro-3-fluoro-2-iodobenzene 2.5 M n-butyllithium / hexane solution (79.7 mL) in -THF (100 mL) solution of 1-chloro-3-fluorobenzene (20.0 g) -78 C. was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate / acetic acid (4 mL / 1 mL) to elute the desired product.
  • the filtrate was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (60 mg).
  • Example 126 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2-chlorophenyl) -5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide a) 2-Chloro-3-iodobenzoic acid A solution of 3-amino-2-chloro-benzoic acid (20.0 g) in 20% sulfuric acid (130 mL) is cooled to 0 ° C and sodium nitrite (10.4 g) A water (20 mL) solution was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C.
  • Trimethylsilylacetylene (77.8 mL) was added and the mixture was heated to 80 ° C. in a sealed tube for 20 hours.
  • the reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate (1 L), and filtered through celite. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (72.4 g).
  • Example 127 3-((3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) -5-chloro-2-methoxybenzyl acetate a) Methyl 3-bromo-5-chloro-2-methoxybenzoate A mixture of methyl 5-chloro-2-methoxybenzoate (30.0 g), NBS (32.0 g) and acetic acid (160 mL) at 80 ° C for 4 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 128 3-((3-((3-Amino-1,2,4-triazin-6-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) -5-chloro-2-methoxybenzyl acetate 5-chloro- 3- (N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) -2-methoxybenzyl acetate (300 mg), dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) (51.5 mg) and DIPEA (2 mL ), Copper (I) iodide (26.6 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amine (159 mg) and DMSO (3 mL) at 100 ° C.
  • Example 129 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide 3-((3- ((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) -5-chloro-2-methoxybenzyl acetate (230 mg) in methanol (3 mL) in 2N aqueous sodium hydroxide (1.5 mL) was added at room temperature.
  • Example 130 N- (3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfone Amido 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) -5-chloro-2-methoxybenzyl acetate (205 mg ) In methanol (3 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide (1.5 mL) at room temperature.
  • Example 136 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2- (trifluoromethyl) pyridine-3-sulfonamide a) 3- (Benzylthio) -5-chloro-2- (trifluoromethyl) pyridine 3-bromo-5-chloro-2- (trifluoromethyl) pyridine (804 mg), benzyl mercaptan (0.40 mL) and tris ( Dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (142 mg), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (172 mg), DIPEA (1.10 mL), and toluene (10 mL) were mixed in a nitrogen atmosphere.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a crude product of the title compound.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL) was added to a methanol (3 mL) -THF (3 mL) solution of the crude title compound thus obtained, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a residue.
  • Example 138 5-Chloro-N- (3-((2- (cyclopropylamino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide
  • 5- Chloro-N- (3-((2-chloropyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg) and cyclopropylamine (5 mg), a mixture of DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) was stirred at 70 ° C.
  • Example 140 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2- (oxetan-3-ylamino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide
  • 5-chloro-N- (3-((2-chloropyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg) and 3 -A mixture of oxetaneamine (7 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) was stirred at 70 ° C for 4 hours.
  • reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), fractionated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium hydrogen carbonate / acetonitrile), and the obtained fraction was concentrated to give the title compound (10.2 mg). Obtained.
  • Example 141 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2- (tetrahydrofuran-3-ylamino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide
  • 5-chloro-N- (3-((2-chloropyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg) and 3 -A mixture of aminotetrahydrofuran (8 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) was stirred at 70 ° C for 4 hours.
  • reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), fractionated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium hydrogen carbonate / acetonitrile), and the obtained fraction was concentrated to give the title compound (9.9 mg). Obtained.
  • reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), fractionated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium hydrogen carbonate / acetonitrile), and the obtained fraction was concentrated to give the title compound (6.6 mg). Obtained.
  • Example 150 5-chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2-(((2R) -1-hydroxypropan-2-yl) amino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -3- ( Hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide 5-chloro-N- (3-((2-chloropyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -2- A mixture of methoxybenzenesulfonamide (15 mg), D-alaninol (7 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) was stirred at 70 ° C.
  • Example 158 N- (3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2-methylpyridine-3-sulfonamide 5-chloro -N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methylpyridine-3-sulfonamide (103 mg), dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) (22 mg) and DIPEA (0.84 mL) And a mixture of copper (I) iodide (11 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amine (68 mg) and DMSO (1.3 mL) at 100 ° C.
  • Example 159 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide a) 2-Bromo-1- (3-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl) ethanone 1- (3-Bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl) ethanone (7.93 g) in acetic acid (50 mL) Bromine (2 mL) was added to the solution at room temperature. The mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) sulfamoyl) -5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl acetate (253 mg) in methanol (3 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide (1.5 mL) at room temperature.
  • Example 162 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2- (difluoromethoxy) pyridine-3-sulfonamide a) 3-Amino-5-chloropyridin-2-ol 5-chloro-3-nitropyridin-2-ol (30.0 g), iron (14.5 g), ammonium chloride (46.5 g) and ethanol / water (300 mL) , 3/1, v / v) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (20.0 g). MS: [M + H] + 145.3.
  • Example 163 5-Chloro-N- (2,4-difluoro-3-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -2-methylpyridine -3-sulfonamide a) 5-Iodo-N- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-amine 1 in 2-methoxyethanol (3 mL) solution of 2-chloro-5-iodopyrimidine (100 mg) -Methyl-1H-pyrazol-4-amine (53 mg) and TFA (0.064 mL) were added at room temperature. The mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours.
  • Example 165 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -3,6-dichloroimidazo [1,2-a] pyridine-8-sulfonamide a) 8-Bromo-6-chloroimidazo [1,2-a] pyridine 3-bromo-5-chloro-2-pyridinamine (5.0 g), bromoacetaldehyde diethyl acetal (7.3 mL) and p-toluenesulfonic acid A mixture of hydrate (498 mg) and ethanol (20 mL) was stirred at 80 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate / IPE to give the title compound (4.71 g).
  • the reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure.
  • TFA 2 mL
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the precipitate was collected by filtration and washed with water to give a crude product of the title compound.
  • the obtained crude product of the title compound was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain a residue.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate / IPE and dried under reduced pressure to give the title compound (64 mg).
  • the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a residue.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate / IPE to give the title compound (1.01 g).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was dissolved in methanol (3 mL), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added to the resulting solution at room temperature. After the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate / IPE to give the title compound (207 mg).
  • Example 171 N- (3-((2-aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-2- (methylamino) pyridine-3-sulfonamide a) 2,5-dichloropyridine-3-sulfonyl chloride Thionyl chloride (8.75 mL) was added dropwise to water (50.4 mL) at 0 ° C. over 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Copper (I) chloride (99 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was cooled to 0 ° C. to obtain reaction solution A.
  • Example 173 N- (3-((2-Aminopyrimidin-5-yl) ethynyl) -2,4-difluorophenyl) -5-chloro-1-benzofuran-7-sulfonamide a) A mixture of 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran 2,3-dihydrobenzofuran (2.00 g), NCS (2.70 g), acetic acid (2.0 mL) and acetonitrile (20 mL) was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure.
  • TFA 2 mL
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a residue.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was fractionated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and ethyl acetate was added. Extracted with. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was washed with ethyl acetate / hexane to give the title compound (64.6 mg).
  • Example 176 2,5-dichloro-N- (2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl) amino) pyrimidin-5-yl) ethynyl) phenyl) -3- (hydroxymethyl) benzene Sulfonamide
  • Ethyl 3- (benzylthio) -2,5-dichlorobenzoate Amyl nitrite (8 mL) was mixed with ethyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate (5.0 g) and 1,2-dibenzyl disulfide (6.32). g) in acetonitrile (60 mL) was added dropwise at 70 ° C.
  • the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a residue.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate / IPE to give the title compound (1.28 g).

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Abstract

ＧＣＮ２阻害作用を有し得、がんを含むＧＣＮ２関連疾患等の予防・治療に有用であることが期待される複素環化合物を提供すること。式（Ｉ）：〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕 で表される化合物またはその塩。

Description

複素環化合物
　本発明は、general control nonderepressible 2（ＧＣＮ２）阻害作用を有し得、がんを含むＧＣＮ２関連疾患等の予防・治療に有用であることが期待される複素環化合物、その製造法および用途に関する。
（発明の背景）
　Integrated stress response (ISR)は、細胞が低酸素や低栄養状態といったストレス環境に適応する上で必須の役割を果たしている(非特許文献１)。ISRは4種のeIF2α kinase (EIF2AK); heme-regulated initiation factor 2 alpha kinase (HRI)、double stranded RNA-activated protein kinase (PKR)、PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)、GCN2により制御される。これらEIF2AKは特定のストレス下で活性化されることでタンパク質翻訳開始制御因子であるeIF2αをリン酸化する。GCN2はアミノ酸飢餓や紫外線照射等で活性化されることが知られている。ＧＣＮ２によるeＩＦ２αのリン酸化により、その下流のＡｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ４（ＡＴＦ４）が発現し、アミノ酸合成や代謝、細胞死などに関わっているとされている。
　腫瘍内微小環境では、がん細胞の異常増殖等に伴い、血管形成が局所的に不十分な状態になることがある。血液の供給が滞ると、酸素や栄養が不足した状態が誘導される。がん細胞はこうした厳しい環境を克服して生き延びる能力を持つことで腫瘍の増殖を支えている。
　GCN2/eIF2α/ATF4経路は、アミノ酸飢餓状態における細胞の生存や増殖に重要な役割を果たす可能性や、腫瘍内の血管新生への関与が示唆されている（非特許文献２、３）。また、GCN2が一部の腫瘍では正常組織と比べて高い発現を示すことが報告されている(非特許文献３)。
　GCN2を阻害する化合物としては、特許文献１～３等に記載の化合物が知られているが、GCN2阻害に起因する抗がん作用やその他疾患の予防・治療効果の具体的な開示はない。また、非特許文献４にはRaf阻害剤が開示され、癌や自己免疫疾患の治療のためのピリミジン誘導体やピリミジルピロロピリジノン誘導体であってスルホンアミド構造を有する化合物が特許文献４、５および６に開示されている。また、現在までにGCN2阻害作用による癌をはじめとする疾患の治療薬として上市された化合物は存在しない。
ＷＯ２０１３／１１０３０９ ＷＯ２０１４／１３５２４４ ＷＯ２０１４／１３５２４５ ＷＯ２００６／０８２３７１ ＷＯ２０１０／１４５９９８ ＣＮ１０５７３２６１４
Wek et al., Biochem. Soc. Trans. (2006), 34(Pt1):7-11 Wang et al., Neoplasia, Aug 2013, Vol. 15, No.8, pp.989-997 Ye et al., The EMBO Journal (2010), 29, No. 12, 2082-2096 Li et al., ACS Med. Chem. Lett. (2015), 6, 543-547
　本発明の目的は、ＧＣＮ２阻害作用を有し得、がんを含むＧＣＮ２関連疾患等の予防・治療に有用であることが期待される複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＧＣＮ２阻害作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
　環Ａは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
　Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つは炭素原子を示し、残りの１つは炭素原子または窒素原子を示し；
　Ｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し；
　Ｒ２は、置換基を示す。）、または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
　環Ｄは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示し；
　Ｘ４およびＸ５のうち１つは炭素原子を示し、もう１つは炭素原子または窒素原子を示す。）を示し；
　Ｘ６は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
　Ｘ７は、ハロゲン原子を示し；
　環Ｅは、さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示し；
　Ｘ８は、炭素原子または窒素原子を示し；
　Ｘ９は、炭素原子または窒素原子を示し；
　Ｘ１０は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいは
　Ｘ９およびＸ１０は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］環Ａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
　Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つは炭素原子を示し、残りの１つは炭素原子または窒素原子を示し；
　Ｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し；
　Ｒ２は、置換基を示す。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子であり；
　環Ｅが、さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環であり；
　Ｘ８が、炭素原子または窒素原子であり；
　Ｘ９が、炭素原子または窒素原子であり；
　Ｘ１０が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基である、
［１］記載の化合物またはその塩。
［３］環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および（３）Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環または５ないし７員非芳香族複素環であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子および（２）ヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基および（２）アミノ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基および（４）１～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環を形成する、
［１］記載の化合物またはその塩。
［４］環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環を形成する、
［１］記載の化合物またはその塩。
［５］環Ａが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、
［１］記載の化合物またはその塩。
［６］N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
［７］5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
［８］2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。
［９］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１０］癌の予防または治療剤である、［９］記載の医薬。
［１１］ＧＣＮ２阻害薬である、［９］記載の医薬。
［１２］哺乳動物に［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＣＮ２の阻害方法。
［１３］哺乳動物に［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１４］癌の予防剤または治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１５］癌の予防または治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩。
　本発明によって、ＧＣＮ２阻害作用を有し得、がんを含むＧＣＮ２関連疾患等の予防・治療に有用であることが期待される複素環化合物、及びそれを含有する医薬が提供される。
（発明の詳細な説明）
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、「ベンゼン環」および上記「芳香族複素環」のうち６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　本明細書中、「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」の「５ないし７環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち５ないし７員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　本明細書中、「さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環」の「含窒素６員芳香環」としては、上記「芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有しかつ６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　環Ａは、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
　Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つは炭素原子を示し、残りの１つは炭素原子または窒素原子を示し；
　Ｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し；
　Ｒ２は、置換基を示す。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
　環Ｄは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示し；
　Ｘ４およびＸ５のうち１つは炭素原子を示し、もう１つは炭素原子または窒素原子を示す。）を示す。
　（１）環Ｂを構成するＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つは炭素原子を示し、残りの１つは炭素原子または窒素原子を示し、すなわち、環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、ベンゼン環またはピリジン環である。
　Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）は、好ましくは、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）である。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、置換可能な位置において、Ｒ１、Ｒ２および－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－基以外の１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）または（６）カルバモイル基であり、より好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）または（６）カルバモイル基であり、さらに好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、特に好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）または（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１は、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり、より好ましくは、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり、さらに好ましくは、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基である。
　Ｒ２で示される「置換基」としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり、より好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり、さらに好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）であり、特に好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
　（２）環Ｃを構成するＸ４およびＸ５のうち１つは炭素原子を示し、もう１つは炭素原子または窒素原子を示し、すなわち、環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、ベンゼン環またはピリジン環である。
　Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）は、好ましくは、（炭素原子、炭素原子）である。
　環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、置換可能な位置において、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－基以外の１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」は、好ましくは、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり、より好ましくは、ベンゼン環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環またはジヒドロフラン環であり、さらに好ましくは、イミダゾール環、フラン環またはジヒドロフラン環であり、特に好ましくは、ジヒドロフラン環である。
　環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」は、置換可能な位置において１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基または（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）または（２）ヒドロキシ基である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本発明の１つの実施態様において、環Ａは、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
を示す。
　本発明の１つの実施態様において、環Ａは、さらに好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、各記号は上記で定義した通りである。）
を示す。
　Ｘ６は、水素原子またはハロゲン原子を示す。
　Ｘ６は、好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
　Ｘ７は、ハロゲン原子を示す。
　Ｘ７は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
　環Ｅは、さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示し、Ｘ８は、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘ９は、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘ１０は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいは、Ｘ９およびＸ１０は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する。
　環Ｅを構成するＸ８およびＸ９はそれぞれ炭素原子または窒素原子を示し、すなわち、環Ｅで示される「さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環」の「含窒素６員芳香環」は、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環または１，２，４－トリアジン環である。
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）は、好ましくは、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり、より好ましくは、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）である。
　環Ｅで示される「さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環」の「含窒素６員芳香環」は、置換可能な位置において、Ｘ１０および－Ｃ≡Ｃ－基以外の１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（４）アミノ基であり、さらに好ましくは、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）または（２）アミノ基であり、特に好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｘ１０で示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）または（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）であり、より好ましくは、（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、（ｉｖ）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）および（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）または（６）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）であり、さらに好ましくは、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）または（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）であり、特に好ましくは、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）または（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｘ１０は、好ましくは、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、水素原子または（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、（ｉｖ）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）および（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、さらに好ましくは、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）および（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり、特に好ましくは、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である。
　Ｘ９およびＸ１０が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）であり、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）であり、さらに好ましくは、ピラゾール環、ピリジン環、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環（特に、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環）またはジヒドロオキサジン環（特に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン環）であり、特に好ましくは、ピラゾール環である。
　Ｘ９およびＸ１０が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置において１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、オキソ基である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　本発明の１つの実施態様において、好ましくは、環Ｅは、さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示し、Ｘ８は、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘ９は、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘ１０は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。すなわち、Ｘ９およびＸ１０が互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する態様は除く。
　本発明の別の１つの実施態様において、好ましくは、環Ｅはさらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示し、Ｘ８は炭素原子を示し、Ｘ９は窒素原子を示し、Ｘ１０は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示す。すなわち、Ｘ９およびＸ１０が互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する態様は除く。このような化合物は、ＧＣＮ２阻害活性に優れ、薬物動態ならびに毒性の観点から特に好ましい。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－１］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－１］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－１］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－１］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－２］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－２］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、アミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－２］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、アミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－３］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－３］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－３］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－３］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－４］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）または（７）カルバモイル基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－４］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）または（７）カルバモイル基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－４］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、または（３）メチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－４］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、または（３）メチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－５］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－５］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（７）カルバモイル基または（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（５）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－５］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－５］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、（ｉｖ）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）および（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、フラン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）ヒドロキシ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）および（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－１－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－１－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、（ｉｖ）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）および（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－１－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）または（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－１－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－２－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－２－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－２－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、フラン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）ヒドロキシ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－２－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｘ１０が、アミノ基であり；あるいは、
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－３－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（８）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）および置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－３－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、（ｉｖ）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）および（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－３－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環（例、イミダゾール環、フラン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）であり；
　環Ｄが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基および（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）または（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－３－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－４―Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）または（７）カルバモイル基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－４－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル）で置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）カルボキシ基、（６）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）または（７）カルバモイル基であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、ベンゼン環、５ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）または５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環）または３ないし１４員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－４－Ｉ］
　環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、または（３）メチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－４－Ｉ］
環Ａが、（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、または（３）メチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　環Ｃが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく；
　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）である。）であり；
　Ｘ６が、フッ素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール環）を形成する；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－５－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－５－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、トリフルオロメチル）、または（３）ハロゲン化されていてもよいメチル（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）ヒドロキシ基、（３）シアノ基、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（６）カルボキシ基、（７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、（８）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、（９）カルバモイル基または（１０）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（４）カルボキシ基、（５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）および（６）カルバモイル基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ７が、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、炭素原子）、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）および（４）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、水素原子または（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、（ｉｖ）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）および（ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、イソペンチル）、（２）ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル）、（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、（５）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、メチルカルボニル）および（６）Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－５－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（３）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（２）アミノ基から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル）および（４）１～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－５－Ｉ］
　環Ａが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－６－Ｉ］
環Ａが、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）または（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
　環Ｂが、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
　環Ｅが、１～３個（好ましくは１～２個、より好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく；
　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である；
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１～１９６の化合物が挙げられ、なかでも、
　N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（実施例７）、
　5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（実施例１７４）、または
　2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド（実施例１８０）
が好ましい。
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸またはトリフルオロ酢酸との塩が好ましい。
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる。あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８　℃～３００　℃、好ましくは－７８　℃～１５０　℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００　℃、好ましくは５０　℃～２５０　℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミン、４－メトキシベンジルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。またボラン類と塩化カルシウム等の塩類を共に用いる方法もある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類や有機塩類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　各工程において、脱トリメチルシリル反応を行う場合、使用される試薬としては、ＴＢＡＦ等のフッ化物類、塩酸等の酸類および水酸化カリウム等の塩基類が挙げられる。
　各工程において、スルホンアミド化反応を行う場合、使用される試薬としては、スルホニルクロリドなどのハロゲン化スルホニル体類が挙げられる。
　各工程において、アニリン類からＳａｎｄｍｅyｅｒ反応によるスルホニルクロリド合成反応を行う場合、ジアゾ化の工程に使用される試薬としては、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩類が挙げられる。また塩酸などの酸が用いられる。ジアゾニオ基を塩化スルホニル基に変換する工程で使用される試薬としては、二酸化硫黄を含む溶液と塩化銅（Ｉ）等が挙げられる。二酸化硫黄を含む溶液は塩化チオニルと水の反応等により得られる。反応は０　℃以下で実施することが好ましい。
　各工程において、アニリン類もしくはアミノ基を有する複素環化合物からベンジルスルフィド体の合成反応を行う場合、使用される試薬としては、亜硝酸アミルなどの亜硝酸アルキル類と１，２－ジベンジルジスルフィド等が挙げられる。
　各工程において、ハロゲンを有する芳香環および複素環化合物からベンジルスルフィド体への求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、ベンジルメルカプタン等のチオール類とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の遷移金属触媒類と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンや1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等の配位子類とDIPEA等の塩基類が挙げられる。
　各工程において、アミノ基を有する複素環化合物からＳａｎｄｍｅyｅｒ反応によるハロゲンを有する複素環化合物の合成反応を行う場合、ジアゾ化の工程に使用される試薬としては、亜硝酸アミル等の亜硝酸アルキル類と塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　各工程において、ベンジルスルフィド体からスルホニルクロリド体の合成反応を行う場合、使用される溶媒および試薬としては、酢酸と水等の溶媒とＮ－クロロコハク酸イミド等のハロゲン類等が挙げられる。
　各工程において、芳香族類にクロロスルホニル化反応を行う場合、使用される試薬としては、クロロスルホン酸が挙げられる。
　各工程において、スルホニルクロリド類のヒドロキシ基のメチル化反応を行う場合、使用される試薬としては、トリフルオロボラン　ヒドロフルオリドと（ジアゾメチル）トリメチルシラン等が挙げられる。
　各工程において、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移反応を行う場合、使用される試薬としては、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）等の塩基類、ジフェニルホスホリル アジドとｔｅｒｔ－ブタノール等が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸類からスルホニルクロリド類の合成反応を行う場合、使用される試薬としては、塩化チオニルと触媒量のDMF等が挙げられる。
　以下に、化合物（Ｉ）の製造方法について、反応式を含め、より具体的に説明する。
　以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
［製造法Ａ－１］
　化合物（Ｉ）は以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（式中、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、臭素原子またはヨウ素原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
　スルホンアミド化反応に用いる化合物（３）（具体的には、スルホニルクロリド類である化合物）は、化合物（２）をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応によるスルホニルクロリド類の合成反応に付すことで製造することができる。また、化合物（３）は、化合物（２）をベンジルスルフィド体の合成反応に付したあと、得られる化合物（４）をスルホニルクロリド類の合成反応に付すことで製造することができる。さらに、化合物（３）は、化合物（２ａ）をクロロスルホニル化反応に付すことで製造することもできる。
　このようにして得られた化合物（３）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（３）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
　例えば、化合物（３）に含まれる化合物（３ｂ）は、化合物（３）に含まれる化合物（３ａ）をヒドロキシ基のメチル化反応に付すことで製造することができる。
　化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　化合物（８）は、化合物（７）を脱トリメチルシリル反応に付すことで製造することができる。
　化合物（１０）は、化合物（８）と化合物（９）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、化合物（１０）をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－２］
　化合物（Ｉ）は化合物（８）より以下の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　化合物（１１）は、化合物（８）をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、化合物（１１）と化合物（９）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－３］
　化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ａ）は以下の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（式中、Ｘ１１は、置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｙ３は、臭素原子またはヨウ素原子を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（１２）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　化合物（１ａ）は、化合物（１３）を芳香族求核置換反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－４］
　化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｃ）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｂ）より以下の方法で製造することができる。化合物（１ｂ）は、上記に示した製造法Ａ－１～Ａ－３により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（式中、Ｒはアルキル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（１ｃ）は、化合物（１ｂ）を還元反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－５］
　化合物（１ｃ）は、化合物（１１）に含まれる化合物（１４）より以下の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　化合物（１５）は、化合物（１４）を還元反応に付すことで製造することができる。化合物（１ｃ）は化合物（１５）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－６］
　化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｄ）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｂ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　化合物（１ｄ）は、化合物（１ｂ）を加水分解反応に付すことで合成することができる。
［製造法Ａ－７］
　化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｅ）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｄ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　化合物（１ｅ）は、化合物（１ｄ）をアミド化反応に付すことで合成することができる。
［製造法Ａ－８］
　化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｆ）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｂ）より以下の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物（１ｆ）は、化合物（１ｂ）をＧｒｉｇｎａｒｄ反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－９］
　化合物（Ｉ）に含まれる化合物（１ｇ）および化合物（１ｈ）は、以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物（１６）は、化合物（１２）を４－メトキシベンジルアミンを用いた芳香族求核置換反応に付すことで製造することができる。
　化合物（１７）は、化合物（８）と化合物（１６）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　化合物（１ｇ）は、化合物（１７）と化合物（３）をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
　化合物（１ｈ）は、化合物（１ｇ）をトリフルオロ酢酸などの酸類を用いた４－メトキシベンジル基の脱保護反応に付すことで製造することができる。
［製造法Ａ－１０］
　化合物（８）は、以下の方法でも製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　化合物（１９）は、化合物（１８）をＣｕｒｔｉｕｓ転移反応に付すことで製造することができる。
　化合物（２０）は、化合物（１９）と化合物（６）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　化合物（２１）は、化合物（２０）を脱トリメチルシリル反応に付すことで製造することができる。
　化合物（８）は、化合物（２１）を塩酸／ジオキサン等の酸類を用いたｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の脱保護反応に付すことで製造することができる。
　なお、化合物（２）、化合物（２ａ）、化合物（５）、化合物（６）、化合物（９）化合物（１２）、および化合物（１８）は、市販品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造される。
　このようにして得られた化合物（Ｉ）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
　置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル－オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
　この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として有用であることが期待される。
　また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
　化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造し得る。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、ＧＣＮ２阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
　本発明化合物は、ＧＣＮ２に対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
　従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、過剰（異常）なＧＣＮ２作用を阻害するために用いることができる。
　本発明化合物は、ＧＣＮ２により影響される可能性のある疾患（本文中「ＧＣＮ２関連疾患」と略記することがある）、たとえば癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫（メラノーマ））、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病（慢性白血病の急性転化を含む））、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の予防または治療に有用であることが期待される。
　特に、本発明化合物は、骨肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、膵臓癌、大腸癌、メラノーマ、悪性リンパ腫の医薬として用いられ得る。
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
　以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
　本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
　前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
　例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
　崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
　甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
　乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
　例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
　前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
　かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
　本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
　本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
　本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
　本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
　本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包ＰＥＧリボゾーム）が用いられ得る。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
　「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ－１抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が用いられ得る。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
　「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体－１、ＩＧＦ受容体－２、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－Ｎ－［１（Ｒ）－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ－７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸　２－［Ｎ－［３－［４－［５－［Ｎ－（３－フルオロフェニル）カルバモイルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ］キナゾリン－７－イルオキシ］プロピル］－Ｎ－エチルアミノ］エチル　エステル（ＡＺＤ－１１５２）、４－［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンズアゼピン－２－イルアミノ］安息香酸、Ｎ－［２－メトキシ－５－［（Ｅ）－２－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン　ナトリウム塩（ＯＮ－１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
　上記の薬物の他に、アスパラギナーゼ（E.coli由来アスパラギナーゼ、Erwinia由来アスパラギナーゼ等その由来に関わらず、またPEG化等の修飾を付加されていてもよく、あるいは赤血球細胞等を利用してカプセル化されていてもよい）、アルギナーゼ（例、ヒト由来アルギナーゼ）、アルギニンデイミナーゼ（例、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ由来）、システイナーゼ、メチオニナーゼ、グルタミナーゼ阻害薬（例、ＣＢ８３９）、アミノ酸トランスポーター阻害剤（例、ＬＡＴ１阻害薬）アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、Iｎｄｏｔｅｃａｎ、Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ－２阻害薬）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ　エムタンシン、ブレンキシマブ　ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。
　併用薬剤としてはアスパラギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、ＬＡＴ１阻害薬が好ましく、中でもアスパラギナーゼが特に好ましい。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量、投与回数あるいはその双方を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図り得る、（５）相乗効果が得られ得る、（６）併用薬物の副作用当の好ましくない作用を軽減し得る、等の優れた効果を得られ得る。
　特に、アスパラギナーゼに抵抗性や耐性を示す腫瘍に対して、本発明化合物とアスパラギナーゼ（例、Ｌ－アスパラギナーゼ）を併用することにより、高い抗腫瘍効果を得られ得る。
　以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
　本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
　さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法、（８）食事療法（例、アミノ酸制限ダイエット）等の非薬剤療法と組み合わせ得る。
　例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
　また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
　本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS：マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
ESI：Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
IPE：ジイソプロピルエーテル
DIPEA：N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
NBS：N-ブロモスクシンイミド
NIS：N-ヨードスクシンイミド
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
　1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例1
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 1,3-ジフルオロ-2-ヨード-6-ニトロベンゼン
　1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン（125 g）を硫酸（500 mL）に0 ℃で少量ずつ加えた。硝酸カリウム（79 g）を0 ℃で少量ずつ加え、混合物を0 ℃で30分間、15 ℃で3.5時間撹拌した。同反応を同量で計4回行った。反応混合物を合わせ、氷水（1 L）に0 ℃で加え、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9にした。混合物を濾過し、濾液をDCM（3 L）で2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（5 L）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（410 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.41 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m).
b) 2,4-ジフルオロ-3-ヨードアニリン
　濃塩酸（321 mL）を1,3-ジフルオロ-2-ヨード-6-ニトロベンゼン（300 g）のエタノール（1 L）溶液に15 ℃で加えた。塩化スズ二水和物（948 g）を15 ℃で少量ずつ加えた後、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水（1 L）に0 ℃で加え、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9にした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（600 mL）で2回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（165 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m).
c) 2,4-ジフルオロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン
　エチニル(トリメチル)シラン（39 g）とトリエチルアミン（110 g）とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド（6.9 g）と塩化銅（I）（3.7 g）を2,4-ジフルオロ-3-ヨードアニリン（50 g）のDMF（150 mL）/THF（350 mL）溶液に15 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、50 ℃で5時間撹拌した。同反応を同量で計4回行った。反応混合物を15 ℃で合わせ、水（1 L）に加え、酢酸エチル（500 mL）で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物（170 g）を得た。これを次の反応に用いた。
d) 3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン
　TBAF（130 g）を2,4-ジフルオロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン（56 g）のTHF（500 mL）溶液に15 ℃で加えた。混合物を15 ℃で30分間撹拌した。同反応を同量で計3回行った。反応混合物を合わせ、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (47 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.78-6.89 (2H, m).
e) 3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（1.00 g）と5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（1.29 g）とトリエチルアミン（2.74 mL）とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（0.088 g）とヨウ化銅（I）（0.044 g）とDMSO（15 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1時間撹拌した。同反応を同量で計2回行った。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）と酢酸エチル（50 mL）を加えた。不溶物を濾過し、酢酸エチル/THF（3/1）で不溶物を洗浄した。濾液から有機層を集め、水層を酢酸エチル/THF（5/1, 30 mL）で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPE/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物 (2.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.22 (2H, s), 6.77-7.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.97 (1H, brs).
f) エチル 3-アミノ-2,5-ジクロロベンゾアート
　硫酸（5.17 mL）を3-アミノ-2,5-ジクロロ安息香酸（10 g）のエタノール（100 mL）溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で2時間、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、約半量になるまで濃縮した。水（50 mL）を加え、析出物を濾取し、水で洗浄することで標題化合物（9.75 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
g) エチル 2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンゾアート
　塩化チオニル（18.7 mL）を水（108 mL）に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を室温に戻しながら16時間撹拌した。塩化銅（I）（0.211 g）を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム（1.62 g）の水（6.54 mL）溶液をエチル 3-アミノ-2,5-ジクロロベンゾアート（5.00 g）と濃塩酸（21.4 mL）の混合物に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で30分間かけて加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物（6.01 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz).
h) エチル3-(N-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンゾアート
　3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（161 mg）をエチル 2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンゾアート（530 mg）のピリジン（2 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/水に付し、析出物を濾取することで標題化合物 (87 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.93 (1H, s), 13.98 (1H, s).
i) 2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)
フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　水素化アルミニウムリチウム（15.9 mg）をエチル 3-(N-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンゾアート（77 mg）のTHF（2 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（34 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.74 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.02-7.24 (1H, m), 7.24-7.47 (1H, m), 7.80 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.78 (1H, brs), 13.98 (1H, brs).
実施例2
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メチルピリジン
　亜硝酸イソアミル（5.32 mL）を5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン（2.56 g）と1,2-ジベンジルジスルフィド（5.32 g）のアセトニトリル（37.8 mL）溶液に80 ℃で5分間かけて滴下した。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (744 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 250.0.
b) 5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド
　NCS（2.38 g）を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メチルピリジン（744 mg）の酢酸（8.53 mL）と水（2.69 mL）の混合溶液に室温で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を水（40 mL）で希釈し、酢酸エチル（60 mL）で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (396 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
c) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド（147 mg）と3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（176 mg）とピリジン（2.62 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。同反応を2.70倍量および2.37倍量で行った。反応混合物を合わせ、メタノール（5 mL）を加えた。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(1 g) を得た。得られた標題化合物の粗精製物をDMF/トルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（50 mL）、酢酸（10 mL）および水（50 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸/水（50 mL/10 mL/20 mL）で4回、酢酸エチル/酢酸（50 mL/10 mL）で2回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をDMSO（3 mL）中50 ℃に加熱し、溶解させた。溶液中の微量の固体を濾過して除去し、エタノール（4 mL）を加えた。得られた溶液を50 ℃に加熱し、水（8 mL）を10分間かけて滴下した。混合物を室温で30分間撹拌後、析出物を濾取し、エタノール/水（1 mL/10 mL）で洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物（653 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.75-10.94 (1H, m), 13.98 (1H, brs).
実施例3
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン
　4-メトキシベンジルアミン（1.40 mL）を2-クロロ-5-ヨードピリミジン（2.0 g）とトリエチルアミン（1.75 mL）のエタノール（20 mL）溶液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で120 ℃で10分間撹拌した。反応混合物を水に付し、析出物を濾取して標題化合物（2.20 g）を得た。
MS: [M+H]+ 341.9.
b) 5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン
　ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（0.039 g）を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（0.45 g）と5-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（1.0 g）とトリエチルアミン（1.2 mL）とヨウ化銅（I）（0.022 g）のDMSO（18 mL）溶液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で120 ℃で1時間撹拌した。同反応を同量で計2回行った。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物（1.58 g）を得た。
MS: [M+H]+ 367.1.
c) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（0.15 g）と5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド（0.16 g）とピリジン（1.58 g）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノール（1.62 mL）と2 M 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA（2.28 g）を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（20 mL）、酢酸（5 mL）および水（20 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（5 mL/1 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物（88 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.81 (1H, s).
実施例4
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) エチル 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンゾアート
　エチル 2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンゾアート（6.00 g）を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（2.41 g）のピリジン（31.8 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温まで戻しながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (3.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10.87 (1H, s).
b) 2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　エチル 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンゾアート(1.09 g)のTHF（24 mL）溶液を、水素化アルミニウムリチウム(190 mg)のTHF（15.2 mL）懸濁液に0 ℃で20分間かけて滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌後、水（5 mL）を滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌後、飽和塩化アンモニム水溶液（5 mL）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾紙上の不溶物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。濾液より得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (858 mg) を得た。
MS: [M-H]- 390.1.
c) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド（900 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（761 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（113 mg）と炭酸セシウム（2.99 g）とDMSO（14.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1.5時間撹拌した。同反応を1.3倍量でさらに2回行った。室温まで冷却後、反応混合物を合わせ、水/飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物の粗精製物を得た。濾液を濃縮し、残渣を得た。標題化合物の粗精製物および得られた残渣を合わせ、さらにHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をエタノール/水（90 mL/9 mL）に60 ℃で溶解し、混合物を濾過し、微量の不溶物をエタノール（10 mL）で洗浄した。濾液を60 ℃に加熱し、水（191 mL）を15分間かけて滴下した。混合物を2時間かけて室温まで冷却した。析出物を濾取し、エタノール/水（1/1, 5 mL）で3回洗浄し、50 ℃で減圧下乾燥して標題化合物（1.25 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.73 (1H, s).
実施例5
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシピリジン
　亜硝酸ペンチル（17.6 mL）を5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン（9.52 g）と1,2-ジベンジルジスルフィド（17.7 g）のアセトニトリル（126 mL）溶液に80 ℃で20分間かけて滴下した。混合物を80 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (9.22 g) を得た。
MS: [M+H]+ 266.0.
b) 5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリド
　NCS（16.3 g）を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシピリジン（5.40 g）の酢酸（34.9 mL）と水（11.0 mL）の混合溶液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(4.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz).
c) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリド（90 mg）を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（54 mg）のピリジン（0.81 mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール（1 mL）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲル（NH、6 g）に付し、メタノール/酢酸エチル（2/8, v/v）を副生成物が溶出し終えるまで流した。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（50 mL）、酢酸（10 mL）および水（50 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（45 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.15-7.41 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.50 (1H, s), 13.98 (1H, s).
実施例6
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド
　氷冷した水（12 mL）に塩化チオニル（2 mL）を滴下し、混合物を0 ℃で3時間撹拌した。この溶液に塩化銅（I）（28 mg）を加え、溶液Aを得た。氷冷した濃塩酸（3 mL）に5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（500 mg）を加え、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物に、亜硝酸ナトリウム（210 mg）の水（0.8 mL）溶液を0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物を溶液Aに0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物（663 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.64 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz).
b) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（247 mg）のピリジン（5 mL）溶液に、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド（660 mg）を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (378 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.95-8.09 (3H, m), 10.69 (1H, brs).
c) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2-アミノ-5-ヨードピリミジン（172 mg）、5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド（212 mg）、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（30 mg）、炭酸セシウム（656 mg）およびDMSO（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物（142 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.36 (4H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.03(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43 (2H, s), 10.72 (1H, brs).
実施例7
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド 酢酸塩
a) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（2.78 g）と5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリド（4.40 g）とピリジン（43.1 g）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール（10 mL）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.02 g) を得た。
MS: [M+H]+ 359.0.
b) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド 酢酸塩
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（1.24 g）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（1.15 g）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（170 mg）と炭酸セシウム（4.51 g）とDMSO（16.5 mL）の混合物を、窒素雰囲気下、120 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物のフリー体の粗精製物を得た。得られた標題化合物のフリー体の粗精製物をDMF/トルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物のフリー体を担持したシリカゲルを酢酸エチル（100 mL）、酢酸（18 mL）および水（100 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（30 mL/6 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/THF/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶解し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物のフリー体の粗精製物を得た。同反応を4.05倍量および4.12倍量で行った。得られた標題化合物のフリー体の粗精製物を集め、酢酸（24.8 mL）を加え、50 ℃に加熱した。混合物にDMSO（66 mL）を50 ℃で加え、溶解させた。混合物を濾過し、フィルター上の微量の不溶物を酢酸（24.8 mL）で洗浄した。濾液を50 ℃に加熱し、水（50 mL）を滴下した。混合物を30分間かけて室温まで冷却した。析出物を濾取し、エタノール/水（1/10, 33 mL）で3回洗浄し、50 ℃で減圧下乾燥して標題化合物（5.53 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.14-7.37 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.94 (1H, s).
実施例７a
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　実施例７の化合物（500 mg）を酢酸エチルとTHFの１：１混合溶媒（約50 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30 ｍL）に溶解させた。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をDMSO（2 mL）に溶解し、50 ℃に加熱した。得られた溶液に水（5 mL）を滴下し、混合物を室温まで冷却した。析出した固体を濾取したのち、水で洗浄し、80 ℃で減圧下乾燥して固体を得た。得られた固体をアセトン（20 mL)に加熱溶解させ、得られた溶液に水（20 mL）を滴下し、混合物を室温まで冷却した。析出した固体を濾取したのち、水で洗浄し、80 ℃で減圧下乾燥して標題化合物（338 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83-4.04 (3H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.46 (1H, s).
実施例8
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
　5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド（47 mg）を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（50 mg）のピリジン（2 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をメタノールで固体化し、濾取して標題化合物（3 mg）を得た。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (36 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16-7.37 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.35 (1H, s), 13.99 (1H, s).
実施例9
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
　5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（50 mg）のピリジン（1 mL）溶液に、5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド（70 mg）を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、濃縮した。残渣をTFA（2 mL）に室温で溶解し、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物（39 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.44 (2H, s), 10.30 (1H, s).
実施例10
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（22 mg）のTHF（0.2 mL）溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（22 mg）のピリジン（0.6 mL）溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.4 mg) を得た。
実施例11
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
a) 2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（1.6 g）を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（1.0 g）のピリジン（15 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で10分間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた標題化合物の粗精製物を、IPE/ヘキサンで洗浄することで標題化合物 (1.67 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.73 (1H, s).
b) 2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
　ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（0.56 g）を2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（3.0 g）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン（2.6 g）とDIPEA（3.0 mL）とヨウ化銅（I）（79 mg）のTHF（50 mL）溶液に室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (761 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 9.03 (2H, s), 10.83 (1H, s).
c) 2,5-ジクロロ-N-(3-((2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）とアミノシクロプロパン（6.7 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (14.7 mg) を得た。
実施例12
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド
　塩化チオニル（2.2 mL）を水（2.2 mL）に0 ℃で滴下した。混合物を16時間室温で撹拌した。塩化銅（I）（23 mg）を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム（179 mg）の水（2.2 mL）溶液を5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン（500 mg）と濃塩酸（2.2 mL）の混合物に0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bを溶液Aに0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 の粗精製物(233 mg) を得た。
MS, found: [M-H]-275.0.
b) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド（233 mg）を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（120 mg）のピリジン（5 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA（2 ml）を0 ℃で加え、混合物を50 ℃で16時間撹拌した。反応混合物中のTFAの一部を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。標題化合物の粗精製物をDMSO/水で固体化して標題化合物（34 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.37 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.71 (1H, s).
実施例13
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（29 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（35 mg）と炭酸セシウム（104 mg）とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（5.6 mg）とDMSO（0.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾過により除去し、濾液をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (10.5 mg) を得た。
実施例14
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド（4.47 g）を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（4.47 g）のピリジン（60 mL）溶液に0 ℃で15分間かけて加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノールに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。上記操作で得られた標題化合物の粗精製物を合わせ、エタノール（300 mL）および水（200 mL）で50 ℃で結晶化して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をエタノール（300 mL）に溶解し、4 N 水酸化リチウム水溶液 (20 mL)を加えた。反応混合物を50 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に6 N 塩酸を室温で加えpH6とした後、水（200 mL）を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した後、析出した固体を濾取して標題化合物 (4.34 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.80 (1H, s), 13.99 (1H, brs).
実施例15
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（55 mg）を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（65 mg）のピリジン（2 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温でメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン/ジイソプロピルエーテルで固体化し、濾取して標題化合物 (30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.18-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.58 (1H, s), 13.97 (1H, brs).
実施例16
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）と3-アミノテトラヒドロフラン（10 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (21.2 mg) を得た。
実施例17
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（0.65 g）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（0.60 g）と炭酸セシウム（2.34 g）とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（0.088 g）とDMSO（20 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。同反応を同量で計2回行った。反応混合物を合わせ、不溶物を濾別し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた標題化合物の粗精製物を、エタノール/水で60 ℃で再結晶操作に付すことで標題化合物 (0.52 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (2H, s), 7.83-7.94 (1H, m), 8.43 (2H, s), 10.76 (1H, s).
実施例18
3-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-5-メチルベンゼンスルホンアミド
　3-ブロモ-5-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（83 mg）を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（83 mg）のピリジン（2 mL）溶液に室温で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に0 ℃でメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物を酢酸エチルで固体化し、濾取して標題化合物（36 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 7.13-7.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.44 (1H, s), 13.98 (1H, s).
実施例19
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド（920 mg）を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（596 mg）のピリジン（12 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、IPE/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (340 mg) を得た。母液より生じた析出物を濾取することで、さらに標題化合物 (178 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 4.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 10.08-10.82 (1H, m).
b) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド（100 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（78 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（14 mg）と炭酸セシウム（381 mg）とDMSO（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.55 (1H, s).
実施例20
2,3,5-トリクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2,3,5-トリクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド
　塩化チオニル（1 mL）を水（5 mL）に0 ℃で滴下した。混合物を一晩かけて室温に戻しながら撹拌した。塩化銅（I）（9.9 mg）を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム（76 mg）の水（1 mL）溶液を2,3,5-トリクロロアニリン（196 mg）と濃塩酸（2 mL）の混合物に0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物の粗精製物（141 mg）を得た。これ以上の精製をせずに次の工程の反応に用いた。
b) 2,3,5-トリクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
　3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（108 mg）のピリジン（1.62 mL）溶液に、2,3,5-トリクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド（140 mg）を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノール（1 mL）を加え、室温で10分間撹拌後に濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄することで標題化合物 (102 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.40 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.96 (1H, brs), 13.98 (1H, s).
実施例21
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
　5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（70 mg）のピリジン（2 mL）溶液に、5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド（52.9 mg）を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA（2 mL）を加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (22 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-7.53 (6H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.51 (1H, s).
実施例22
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）とD-アラニノール（9 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (21.4 mg) を得た。
実施例23
2,3,5,6-テトラクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2,3,5,6-テトラクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド
　塩化チオニル（1 mL）を水（5 mL）に0 ℃で滴下した。混合物を一晩かけて室温に戻しながら撹拌した。塩化銅（I）（9.9 mg）を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム（76 mg）の水（1 mL）溶液を2,3,5,6-テトラクロロアニリン（231 mg）と濃塩酸（2 mL）の混合物に0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物の粗精製物（196 mg）を得た。これ以上の精製をせずに次の工程の反応に用いた。
b) 2,3,5,6-テトラクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
　3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（20 mg）のピリジン（0.30 mL）溶液に、2,3,5,6-テトラクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド（46.5 mg）を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2,3,5,6-テトラクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド（46.5 mg）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール（1 mL）を加え、室温で10分間撹拌後に濃縮し、残渣を得た。同反応を同量で計2回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄することで標題化合物 (21.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.41 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, brs), 13.97 (1H, s).
実施例24
5-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド TFA塩
　3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（22 mg）のピリジン（0.6 mL）溶液を、5-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（24 mg）のTHF（0.2 mL）溶液に-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えて2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.2 mg) を得た。
実施例25
3,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
　3,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド（72 mg）を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（80 mg）のピリジン（2 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物（73 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01-7.42 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.64 (1H, s), 13.98 (1H, brs).
実施例26
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド TFA塩
　3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（22 mg）のピリジン（0.6 mL）溶液を、5-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド（20 mg）のTHF（0.2 mL）溶液に-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えて2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.4 mg) を得た。
実施例27
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド
　3,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（68 mg）を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（50 mg）のピリジン（1 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA（2 mL）を室温で加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄することにより、標題化合物（39 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.17-7.34 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (2H, s), 10.60 (1H, brs).
実施例28
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）と3-アミノ-1-プロパノール（9 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (20.7 mg) を得た。
実施例29
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-シアノベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド
　氷冷した水（60 mL）に塩化チオニル（10 mL）を1.5時間かけて滴下し、混合物を0 ℃で30分間撹拌した。この溶液に塩化銅（I）（0.13 g）を加え、溶液Aを得た。氷冷した濃塩酸（12 mL）に2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル（2.0 g）を加え、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物に、亜硝酸ナトリウム（1.10 g）の水（4.4 mL）溶液を0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物を溶液Aに0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz).
b) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-シアノベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド（65 mg）を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（50 mg）のピリジン（1 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。5-クロロ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド（35 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA（2 mL）を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄することで標題化合物（10 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.39 (4H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (2H, s), 10.87 (1H, brs).
実施例30
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-(エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）とエチルアミン（5 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (19.6 mg) を得た。
実施例31
N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド（100 mg）と5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-アミン（55 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（14 mg）と炭酸セシウム（381 mg）とDMSO（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPE/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (32 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.87 (2H, s), 7.13-7.33 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 8.04 (1H, s), 10.56 (1H, s).
実施例32
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール（14 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (5.5 mg) を得た。
実施例33
3,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 3,5-ジクロロ-2-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド
　3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホニルクロリド（300 mg）と42%トリフルオロボラン ヒドロフルオリド水溶液（0.183 mL ）とジエチルエーテル（2 mL）の混合物に0.6 M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液（2 mL）を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、さらに0.6 M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液（1 mL）を加えた。混合物を0 ℃で1.5時間撹拌後、さらに0.6 M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液（1 mL）を加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物（390 mg）を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
b) 3,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（355 mg）のピリジン（5 mL）溶液に3,5-ジクロロ-2-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド（317 mg）を0 ℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPE/ヘキサンで洗浄することで標題化合物（17 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.13-7.26 (1H, m), 7.26-7.42 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.52 (1H, s), 13.98 (1H, s).
実施例34
2,5-ジクロロ-N-(3-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) 5-ヨードピリミジン-2,4-ジアミン
　NIS（2.30 g）をピリミジン-2,4-ジアミン（1.12 g）と酢酸（20 mL）とメタノール（20 mL）の混合物に0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、8N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出物を濾取し、水で洗浄することで標題化合物（1.85 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.07 (2H, s), 6.35 (2H, brs), 7.92 (1H, s).
b) 2,5-ジクロロ-N-(3-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（100 mg）と5-ヨードピリミジン-2,4-ジアミン（98 mg）とトリエチルアミン（1 mL）とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（14 mg）とヨウ化銅（Ｉ）（3.7 mg）とDMF（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた標題化合物の粗精製物を、酢酸エチル/ヘプタンで洗浄することで標題化合物 (64 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.38-6.62 (4H, m), 7.05-7.32 (2H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 1.1 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 10.83 (1H, brs).
実施例35
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド
　塩化チオニル（4.48 mL）を水（25.8 mL）に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を16時間かけて室温に戻しながら撹拌した。塩化銅（I）（51 mg）を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム（388 mg）の水（1.57 mL）溶液を2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（1 g）と濃塩酸（5.11 mL）の混合物に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で10分間かけて加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（944 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.73 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
b) 2-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド（167 mg）を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（77 mg）のピリジン（1.01 mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物にメタノール（2.02 mL）とTHF（3.6 g）と2 M水酸化ナトリウム水溶液（1.25 mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標題化合物（229 mg）を得た。
MS: [M-H]- 394.0.
c) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド（198 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（166 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（24.6 mg）とDMSO（3.16 mL）と炭酸セシウム（652 mg）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルに付し、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.23 (1H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.42 (2H, s), 10.86 (1H, s).
実施例36
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（28 mg）とエタノールアミン（7 mg）とDIPEA（0.031 mL）とDMSO（0.5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (20.5 mg) を得た。
実施例37
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド（29 mg）と5-ヨード-N-メチルピリミジン-2-アミン（38 mg）と炭酸セシウム（104 mg）とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（5.6 mg）とDMSO（0.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾過により除去し、濾液をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.5 mg) を得た。
実施例38
2,3-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（22 mg）のTHF（0.2 mL）溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（22 mg）のピリジン（0.6 mL）溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.7 mg) を得た。
実施例105
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-ヨード-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン
　プロパン-2-アミン（0.713 mL）を2-クロロ-5-ヨードピリミジン（1.0 g）とDIPEA（1.49 mL）のDMSO（10 mL）溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (815 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (1H, dt, J = 7.9, 6.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (2H, s).
b) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（289 mg）と5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド（427 mg）とピリジン（4.48 g）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール（5 mL）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(420 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72-2.77 (3H, m), 4.85 (1H, s), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 9.0, 5.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.79 (1H, s).
c) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（86 mg）と5-ヨード-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン（99 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（12 mg）と炭酸セシウム（326 mg）とDMSO（2.13 mL）の混合物を、窒素雰囲気下、120 ℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をDMF/トルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（10 mL）、酢酸（2 mL）および水（10 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（3 mL/0.6 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（44.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.76 (3H, s), 3.94-4.15 (1H, m), 7.14-7.36 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
実施例106
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（100 mg）と5-ヨード-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン（95 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（14 mg）と炭酸セシウム（363 mg）とDMSO（2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノールで洗浄することで標題化合物（40 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.09-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (2H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).
実施例107
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 1-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール
　1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール（0.39 mL）を2-クロロ-5-ヨードピリミジン（1.0 g）とDIPEA（1.49 mL）のDMSO（10 mL）溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.48 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.39 (2H, s).
b) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（100 mg）と1-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール（106 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（14 mg）と炭酸セシウム（363 mg）とDMSO（2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/酢酸エチルで洗浄することで標題化合物（9.3 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.51 (1H, s), 7.11-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40-8.63 (3H, m), 10.45 (1H, s).
実施例108
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 2-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール
　DIPEA（1.49 mL）を2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール（0.80 mL）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン（1.0 g）のDMSO（10 mL）溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (215 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (1H, s), 8.40 (2H, s).
b) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（100 mg）と2-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール（106 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（14 mg）と炭酸セシウム（363 mg）とDMSO（2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（15 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.87 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.14-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).
実施例109
N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン
　水（15 mL）を3-アミノ-1,2,4-トリアジン（1.0 g）のアセトニトリル（10 mL）懸濁液に室温で加え、溶液となるまで撹拌した。得られた溶液にNBS（2.0 g）を0 ℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を室温に戻し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣をエタノール/IPEで洗浄し、標題化合物(816 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (2H, brs), 8.40 (1H, s).
b) N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（100 mg）と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン（50 mg）とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（10 mg）とヨウ化銅（Ｉ）（5 mg）とトリエチルアミン（0.12 mL）とアセトニトリル（2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（10 mL）、酢酸（2 mL）および水（10 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（4 mL/1 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物（53 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.86 (2H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.52 (1H, s).
実施例110
N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（108 mg）と2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピラジン（54 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（11 mg）と炭酸セシウム（290 mg）とDMSO（2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物（63 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.86 (2H, s), 7.10-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s).
実施例111
N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-3,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド TFA塩
　3,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（18 mg）のTHF（0.2 mL）溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（22 mg）のピリジン（0.6 mL）溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (15.2 mg) を得た。
実施例112
N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド TFA塩
　2,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（18 mg）のTHF（0.2 mL）溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン（22 mg）のピリジン（0.6 mL）溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (12.3 mg) を得た。
実施例123
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 2-フルオロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]アニリン
　ヨウ化銅（Ｉ）（3.0 g）とトリフェニルホスフィン（8.3 g）とジイソプロピルエチルアミン（111 mL）を3-ブロモ-2-フルオロアニリン（60.0 g）のトルエン（300 mL）溶液に室温で加えた。混合物にアルゴン雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（65.5 mL）とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド（11.5 g）を加えた。混合物を封管中で5時間、80 ℃に加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル（600 mL）で希釈し、セライトを用いて濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（55.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (9H, s), 5.27 (2H, brs), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76-8.86 (2H, m).
b) 3-エチニル-2-フルオロアニリン
　1%水酸化カリウム水溶液（29.8 g）を2-フルオロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]アニリン（55.0 g）のメタノール（300 mL）溶液に0-5 ℃で加えた。混合物を室温に戻しながら4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水（400 mL）で希釈した。有機物を酢酸エチル（400 mL）で2回抽出し、合わせた有機層を水（300 mL）で2回および飽和食塩水（300 mL）で1回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（35.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (1H, s), 5.29 (2H, brs), 6.61-6.64 (1H, m), 6.77-8.87 (2H, m).
c) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　3-エチニル-2-フルオロアニリン（135 mg）と5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド（290 mg）とピリジン（2.41 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール（5 mL）を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(225 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.46 (1H, s).
d) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（225 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（190 mg）とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（22.2 mg）とヨウ化銅（Ｉ）（12.6 mg）とトリエチルアミン（0.92 mL）とDMSO（2.34 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルに付した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することで標題化合物（121 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.12-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.48 (1H, s).
実施例124
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド
　4-クロロ-2-フルオロアニリン（50.0 g）と無水酢酸（52.6 g）と酢酸（500 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を氷水に注ぎ込んだ。析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで標題化合物（62.5 g）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 7.11-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 8.27 (1H, t, J = 8.5 Hz).
b) N-(4-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードフェニル)アセトアミド
　N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド（20.0 g）のTHF（100mL）溶液に2.5 M ｎ－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（85.2 mL）を-70 ℃で加え、混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン（21.0 mL）を同温度で加え、室温で3時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、3N 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物の粗精製物（20.0 g）を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
c) 4-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードアニリン
　N-(4-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードフェニル)アセトアミド（20.0 g）のメタノール（200 mL）溶液に濃塩酸（25 mL）を室温で加え、混合物を加熱し、2時間還流させた。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を冷却した水に注ぎ込み、3N水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ～9-10にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物（12.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz).
d) 4-クロロ-3-エチニル-2-フルオロアニリン
　4-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードアニリン（5.0 g）のDMF（7.6 mL）溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド（0.258 g）とヨウ化銅（Ｉ）（0.140 g）とトリエチルアミン（12.9 mL）とトリメチルシリルアセチレン（3.9 mL）を室温で加え、混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で20分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物をセライト用いて濾過した。濾液を濃縮して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物のTHF（75 mL）溶液に1 M TBAF/THF溶液（25 mL）を室温で加え、混合物を同温度で30分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。同反応を計6回行い、合わせた標題化合物の粗精製物をｎ－ペンタンで洗浄することで、標題化合物（10.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, s), 3.76 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz).
e) 5-クロロ-N-(4-クロロ-3-エチニル-2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　4-クロロ-3-エチニル-2-フルオロアニリン（100 mg）のピリジン（1 mL）溶液に、5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド（185 mg）のTHF（0.1 mL）溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (164 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.29-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.59 (1H, s).
f) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(4-クロロ-3-エチニル-2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（88 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（67 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（12 mg）と炭酸セシウム（233 mg）とDMSO（2 mL）の混合物を、マイクロ波照射下130 ℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（10 mL）、酢酸（2 mL）および水（10 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（4 mL/1 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（55 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.61 (1H, s).
実施例125
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 1-クロロ-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン
　1-クロロ-3-フルオロベンゼン（20.0 g）のTHF（100 mL）溶液に2.5 M ｎ－ブチルリチウム/ヘキサン溶液（79.7 mL）を-78 ℃で加え、混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ素（46.6 g）のTHF（100 mL）溶液を同温度で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物の粗精製物（20.0 g）を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
b) 2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-1-ニトロベンゼン
　1-クロロ-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン（15.0 g）の濃硫酸（75 mL）溶液に濃硝酸（5.1 mL）を0 ℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ込み、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物の粗精製物（15.0 g）を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
c) 2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードアニリン
　撹拌した2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-1-ニトロベンゼン（15.0 g）の濃塩酸/エタノール（120 mL, 1:7）溶液に鉄（8.33 g）を50 ℃で加え、混合物を2時間還流した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ～8-9に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物（5.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 7.0 Hz).
d) 2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロアニリン
　2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードアニリン（5.0 g）のDMF（7.6 mL）溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド（0.258 g）とヨウ化銅（Ｉ）（0.140 g）とトリエチルアミン（12.8 mL）とトリメチルシリルアセチレン（3.9 mL）を室温で加え、混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で20分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を濃縮して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物のTHF（75 mL）溶液に1 M TBAF/THF溶液（25 mL）を室温で加え、混合物を同温度で30分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物（0.690 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (1H, s), 3.98 (2H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.8 Hz).
e) 5-クロロ-N-(2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロアニリン（50 mg）のピリジン（1 mL）溶液に、5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド（98 mg）のTHF（0.1 mL）溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロアニリン（50 mg）のピリジン（1 mL）溶液に、5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド（98 mg）のTHF（0.1 mL）溶液を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。これらの残渣を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28-7.46 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.44 (1H, brs).
f) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（146 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（140 mg）とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)（21 mg）と炭酸セシウム（546 mg）とDMSO（4 mL）の混合物を、マイクロ波照射下130 ℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（10 mL）、酢酸（2 mL）および水（10 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（4 mL/1 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（60 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.25-7.44 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.44 (1H, brs).
実施例126
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-クロロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 2-クロロ-3-ヨード安息香酸
　3-アミノ-2-クロロ-安息香酸（20.0 g）の20%硫酸水（130 mL）溶液を0 ℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（10.4 g）の水（20 mL）溶液を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1時間撹拌し、ヨウ化カリウム（25.6 g）の水（20 mL）溶液を、0-5 ℃を保ちながら滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体を水（60 mL）で5回洗浄し、乾燥した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（20.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.60 (1H, brs).
b) tert-ブチル N-(2-クロロ-3-ヨードフェニル)カルバマート
　DIPEA（76.3 mL）とジフェニルホスホリル アジド（66.3 mL）を2-クロロ-3-ヨード安息香酸（60.0 g）のtert-ブタノール（1.2 L）溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、110 ℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣を水（400 mL）で希釈し、有機物を酢酸エチル（500 mL）で2回抽出した。得られた有機層を水（500 mL）で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（55.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.78 (1H, brs).
c) tert-ブチル N-{2-クロロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}カルバマート
　ヨウ化銅（Ｉ）（3.0 g）とトリフェニルホスフィン（8.3 g）とジイソプロピルエチルアミン（113 g）をtert-ブチルN-(2-クロロ-3-ヨードフェニル)カルバマート（112 g）のトルエン（338 mL）溶液に室温で加えた。混合物にアルゴン雰囲気下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド（11.6 g）を加えた。トリメチルシリルアセチレン（77.8 mL）を加え、混合物を封管中で20時間、80 ℃に加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル（1 L）で希釈し、セライトを用いて濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（72.4 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 (9H, s), 1.46 (9H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, s).
d) tert-ブチル N-(2-クロロ-3-エチニルフェニル)カルバマート
　水酸化カリウム（39.5 g）およびtert-ブチルN-{2-クロロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}カルバマート（76.0 g）のメタノール（750 mL）溶液に氷冷下、少量ずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水（400 mL）で希釈した。有機物を酢酸エチル（500 mL）で2回抽出し、合わせた有機層を水500 mL）で3回および飽和食塩水（400 mL）で1回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物（55.0 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 4.57 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H, brs).
e) 2-クロロ-3-エチニルアニリン 塩酸塩
　tert-ブチル N-(2-クロロ-3-エチニルフェニル)カルバマート（56.5 g）と4N 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 L）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル（500 mL）を加えた。混合物を20分間撹拌し、析出物を濾取し、アルゴン雰囲気下で乾燥させ、標題化合物（40.5 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).
f) 5-クロロ-N-(2-クロロ-3-エチニルフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　2-クロロ-3-エチニルアニリン 塩酸塩（188 mg）と5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド（242 mg）とピリジン（2.41 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール（5 mL）を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (185 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 357.0.
g) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-クロロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(2-クロロ-3-エチニルフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（185 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（149 mg）とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（17.4 mg）とヨウ化銅（Ｉ）（9.9 mg）とトリエチルアミン（0.72 mL）とDMSO（1.83 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（20 mL）、酢酸（4 mL）および水（20 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（6 mL/1.2 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物（31 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.24 (2H, brs), 7.31-7.38 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (2H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 10.37 (1H, s).
実施例127
3-((3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
a) メチル 3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート
　メチル 5-クロロ-2-メトキシベンゾアート（30.0 g）とNBS（32.0 g）と酢酸（160 mL）の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(27.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz).
b) メチル 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート
　メチル 3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート（26.4 g）とベンジルメルカプタン（12.2 mL）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4.32 g）と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（5.47 g）とDIPEA（41.2 mL）とトルエン（220 mL）の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(29.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
c) (3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノール
　塩化カルシウム（14.2 g）を室温でエタノール（170 mL）に溶解した。得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（9.70 g）を0 ℃で加え、同温度で20分間撹拌した。反応混合物にメチル 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート（23.0 g）のTHF（170 mL）溶液を加え、水浴下で内温が30 ℃を越えないように注意しながら2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(20.3 g) を得た。これ以上の精製をすることなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m).
d) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
　(3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノール（20.3 g）とDMAP（1.68 g）とトリエチエルアミン（19.2 mL）のTHF（160 mL）溶液に無水酢酸（7.8 mL）を室温で滴下した。混合物を50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(23.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.19-7.44 (7H, m).
e) 5-クロロ-3-(クロロスルホニル)-2-メトキシベンジル アセタート
　3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート（8.18 g）の酢酸（45 mL）－水（15 mL）溶液に0 ℃でNCS（13.0 g）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz).
f) 5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（2.20 g）のピリジン（20 mL）溶液に5-クロロ-3-(クロロスルホニル)-2-メトキシベンジル アセタート（4.95 g）のTHF（10 mL）溶液を70 ℃で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を室温で1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(5.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s).
g) 3-((3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
　5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート（300 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（51.5 mg）とDIPEA（2 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（26.6 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（201 mg）とDMSO（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(258 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.43 (2H, s), 10.34 (1H, s).
実施例128
3-((3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
　5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート（300 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（51.5 mg）とDIPEA（2 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（26.6 mg）と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン（159 mg）とDMSO（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(227 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71-8.03 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.41 (1H, s).
実施例129
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　3-((3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート（230 mg）のメタノール（3 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (2H, s), 10.27 (1H, s).
実施例130
N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　3-((3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート（205 mg）のメタノール（3 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66-8.09 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.34 (1H, s).
実施例131
N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 3-(N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
　5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート（200 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（34.3 mg）とDIPEA（2 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（17.7 mg）と5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-アミン（114 mg）とDMSO（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(216 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 537.0.
b) N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　3-(N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート（215 mg）のメタノール（3 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(45.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H, brs), 7.11-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例136
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
　3-ブロモ-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（804 mg）とベンジルメルカプタン（0.40 mL）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（142 mg）と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（172 mg）とDIPEA（1.10 mL）とトルエン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン) で精製し、標題化合物(810 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
b) 5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニルクロリド
　NCS（1.41 g）を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（802 mg）の酢酸（10 mL）－水（2 mL）溶液に0 ℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(893 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz).
c) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニルクロリド（128 mg）を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（80 mg）のピリジン（1 mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニルクロリド（90 mg）を更に加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にTFA（2 mL）を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物のメタノール（3 mL）－THF（3 mL）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.1 mL）を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(52 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 8.43 (2H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.92 (1H, brs).
実施例137
5-クロロ-N-(3-((2-(エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート
　5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート（3.00 g）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（515 mg）とDIPEA（20 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（266 mg）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン（2.18 g）とDMSO（18 mL）の混合物をマイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(3.37 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.03 (2H, s), 10.43 (1H, s).
b) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート（100 mg）のTHF（3 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.8 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(89 mg) を得た。
MS: [M-H]- 498.1.
c) 5-クロロ-N-(3-((2-(エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）とエチルアミン（4 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（5.2 mg）を得た。
実施例138
5-クロロ-N-(3-((2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）とシクロプロピルアミン（5 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（10.3 mg）を得た。
実施例140
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）と3-オキセタンアミン（7 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（10.2 mg）を得た。
実施例141
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）と3-アミノテトラヒドロフラン（8 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（9.9 mg）を得た。
実施例145
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）と(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン（9 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（12.3 mg）を得た。
実施例149
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）とエタノールアミン（5 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（6.6 mg）を得た。
実施例150
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）とD-アラニノール（7 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（10.6 mg）を得た。
実施例153
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（15 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール（10 mg）とDIEPA（0.016 mL）とアセトニトリル（0.5 mL）の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO（0.5 mL）で希釈し、HPLC (C18、移動相：10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物（1.2 mg）を得た。
実施例158
N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（103 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（22 mg）とDIPEA（0.84 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（11 mg）と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン（68 mg）とDMSO（1.3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（20 mL）、酢酸（4 mL）および水（20 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（6 mL/1.2 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物（39.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.20-7.46 (2H, m), 7.87 (2H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.88 (1H, s).
実施例159
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 2-ブロモ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン
　1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（7.93 g）の酢酸（50 mL）溶液に臭素（2 mL）を室温で加えた。混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物（6.90 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, s), 8.03-8.07 (2H, m), 11.89 (1H, brs).
b) 7-ブロモ-5-クロロベンゾフラン-3(2H)-オン
　2-ブロモ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（6.70 g）のアセトニトリル（130 mL）溶液に炭酸カリウム（4.23 g）を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した。反応混合物を0 ℃で1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物（3.41 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz).
c) 7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-オール
　7-ブロモ-5-クロロベンゾフラン-3(2H)-オン（3.40 g）のTHF（50 mL）－メタノール（5 mL）溶液に0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム（0.78 g）を加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、同温度で反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物（3.30 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.3, 7.0 Hz), 5.36 (1H, td, J = 6.3, 3.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
d) 7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-オール（3.29 g）とDMAP（322 mg）とトリエチルアミン（4.6 mL）のTHF（35 mL）溶液に室温で無水酢酸（1.5 mL）を滴下した。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（3.18 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).
e) 7-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（3.17 g）とベンジルメルカプタン（1.7 mL）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（498 mg）と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（629 mg）とDIPEA（4.7 mL）とトルエン（30 mL）の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.95 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 7.23-7.37 (7H, m).
f) 5-クロロ-7-(クロロスルホニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　NCS（4.69 g）を7-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（2.94 g）の酢酸（27 mL）－水（9 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.50-4.59 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 6.17 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz).
g) 5-クロロ-7-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（1.13 g）のピリジン（15 mL）溶液に5-クロロ-7-(クロロスルホニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（2.52 g）のTHF（5 mL）溶液を70 ℃で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を室温で1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(2.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.70-4.79 (1H, m), 4.86 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 10.46 (1H, s).
h) 7-(N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　5-クロロ-7-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（290 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（50.0 mg）とDIPEA（2 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（25.8 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（195 mg）とDMSO（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(254 mg) を得た。
MS: [M-H]- 519.1.
i) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
　7-(N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（253 mg）のメタノール（3 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(137 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (2H, s), 10.37 (1H, s).
実施例162
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-アミノ-5-クロロピリジン-2-オール
　5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-オール（30.0 g）と鉄（14.5 g）と塩化アンモニウム（46.5 g）とエタノール/水（300 mL, 3/1, v/v）の混合物を90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(20.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 145.3.
b) tert-ブチル 5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバマート
　3-アミノ-5-クロロピリジン-2-オール（20.0 g）と二炭酸ジ-tert-ブチル（33.4 g）とDMAP（848 mg）とトリエチルアミン（14.0 g）とDCM（200 mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(9.50 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 267.1.
c) tert-ブチル 5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イルカルバマート
　tert-ブチル 5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバマート（22.0 g）と2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸（16.4 g）と炭酸カリウム（37.3 g）とDMF（200 mL）の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物（18.0 g）を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 295.2.
d) 5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン
　tert-ブチル 5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イルカルバマート（18.0 g）とTFA（20 mL）とDCM（200 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル）にて分取し、減圧下濃縮して標題化合物 (2.61 g) を得た。
MS: [M+H]+ 194.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 51.2 Hz).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 114.90 (t, J = 253.0 Hz), 120.27, 127.15, 129.18, 134.09, 144.70.
e) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
　亜硝酸ペンチル（0.293 mL）を5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン（195 mg）と1,2-ジベンジルジスルフィド（296 mg）のアセトニトリル（2.1 mL）溶液に80 ℃で滴下した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(109 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 302.0.
f) 5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド
　NCS（289 mg）を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン（109 mg）の酢酸（0.62 mL）－水（0.20 mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(58 mg) を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
g) 5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド（58 mg）を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（32 mg）のピリジン（0.50 mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で週末撹拌した後、反応混合物にメタノール（2 mL）を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(52 mg) を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
MS: [M-H]- 393.1.
h)N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド
　ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（4.5 mg）と5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド（53 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（39 mg）とトリエチルアミン（0.19 mL）とヨウ化銅（I）（2.6 mg）のDMSO（0.48 mL）の混合物をマイクロ波照射下で100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル（20 mL）、酢酸（4 mL）および水（20 mL）に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸（6 mL/1.2 mL）で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた標題化合物の粗精製物をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (26.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.22 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.49-8.00 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.75 (1H, s).
実施例163
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-ヨード-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
　2-クロロ-5-ヨードピリミジン（100 mg）の2-メトキシエタノール（3 mL）溶液に1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン（53 mg）とTFA（0.064 mL）を室温で加えた。混合物を100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（74 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (2H, s), 9.61 (1H, s).
b) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（77 mg）と5-ヨード-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（74 mg）とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（11 mg）と炭酸セシウム（291 mg）とDMSO（2 mL）の混合物を120 ℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物（28 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.02 (1H, s), 10.84 (1H, brs).
実施例165
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホンアミド
a) 8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
　3-ブロモ-5-クロロ-2-ピリジンアミン（5.0 g）とブロモアセトアルデヒド ジエチルアセタール（7.3 mL）とp-トルエンスルホン酸一水和物（498 mg）とエタノール（20 mL）の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物（4.71 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz).
b) 8-(ベンジルチオ)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
　8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン（2.50 g）とベンジルメルカプタン（1.40 mL）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（248 mg）と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（298 mg）とDIPEA（3.8 mL）とトルエン（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.39 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホン酸
　8-(ベンジルチオ)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン（1.50 g）と酢酸（15 mL）と水（5 mL）の混合物にNCS（3.0 g）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水/酢酸エチルで希釈した。析出物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物（438 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 266.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
d) 3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホニルクロリド
　3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホン酸（250 mg）とDMF（0.3 mL）と塩化チオニル（3 mL）の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（135 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 284.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 1.9 Hz).
e) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホンアミド
　5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（98 mg）のピリジン（3 mL）溶液に3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホニルクロリド（124 mg）のTHF（0.5 mL）溶液を室温で加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にTFA（2 mL）を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物（64 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.42 (2H, s), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.66 (1H, brs).
実施例168
5-クロロ-N-(3-((3-(シクロプロピルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート
　3-((3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート（1.80 g）と塩化銅（II）(0.92 g)のDMF（5 mL）－アセトニトリル(20 mL)溶液に亜硝酸アミル（1.5 mL）を室温で滴下した。混合物を50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物（1.01 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.11 (1H, s), 10.50 (1H, s).
b) 5-クロロ-N-(3-((3-(シクロプロピルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート（250 mg）とシクロプロピルアミン（53 mg）とDIEPA（0.16 mL）とアセトニトリル（3 mL）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール（3 mL）に溶解し、得られた溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で30分間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(207 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.69-3.00 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.22-9.03 (2H, m), 10.35 (1H, s).
実施例171
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 2,5-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロリド
　塩化チオニル（8.75 mL）を水(50.4 mL)に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に塩化銅（Ｉ）（99 mg）を室温で加え、0 ℃に冷却し、反応液Aを得た。亜硝酸ナトリウム（759 mg）の水（3.06 mL）溶液を2,5-ジクロロピリジン-3-アミン（1.63 g）と濃塩酸（10 mL）の混合物に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を同温度で10分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bを前述の反応液Aに0 ℃で30分間かけて滴下した。得られた混合物をさらに同温度で30分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物（1.85 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
b) 2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
　2,5-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロリド（271 mg）と3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（153 mg）とピリジン（2.42 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にトルエン（3 mL）を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（292 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.85 (1H, s), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.36 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.98 (1H, brs).
c) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
　2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド（116 mg）と40%メチルアミン水溶液（0.276 mL）とTHF（2.59 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物の粗精製物（116 mg）を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 358.0.
d) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド（114 mg）と5-ヨードピリミジン-2-アミン（92 mg）とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（11 mg）とヨウ化銅（Ｉ）（6.0 mg）とトリエチルアミン（0.45 mL）とDMSO（1.14 mL）の混合物を100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、DMSO/メタノールに付した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、標題化合物（46.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 7.16-7.35 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (2H, s), 10.54 (1H, s).
実施例173
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン
　2,3-ジヒドロベンゾフラン（2.00 g）とNCS（2.70 g）と酢酸（2.0 mL）とアセトニトリル（20 mL）の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（2.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz), 7.10 (1H, ddt, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 2.1, 1.1 Hz).
b) 5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド
　5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン（2.22 g）をクロロスルホン酸（4 mL）に0 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（2.17 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 2.3, 1.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m).
c) 5-クロロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド
　5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド（1.00 g）とNBS（842 mg）とベンゾイル ペルオキシド（96 mg）とクロロベンゼン（15 mL）の混合物を100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（656 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz).
d) N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
　5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（102 mg）のピリジン（3 mL）溶液に5-クロロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド（100 mg）のTHF（0.5 mL）溶液を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にTFA（2 mL）を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, s), 10.72 (1H, s).
実施例174
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（359 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（74 mg）とDIPEA（2.62 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（38 mg）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン（313 mg）とDMSO（2.84 mL）の混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(393 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 471.0.
b) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（100 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール（48.9 mg）とDIPEA（0.074 mL）とアセトニトリル（1.12 mL）の混合物を60 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (64.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.38 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40-8.53 (3H, m), 10.45 (1H, s).
実施例175
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド（100 mg）と(R)-2-アミノプロパン-1-オール（31.9 mg）とDIPEA（0.074 mL）とアセトニトリル（1.11 mL）の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (64.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.6 Hz), 3.89-4.08 (5H, m), 4.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44-8.52 (3H, m), 10.45 (1H, s).
実施例176
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) エチル 3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンゾアート
　亜硝酸アミル（8 mL）をエチル 3-アミノ-2,5-ジクロロベンゾアート（5.0 g）と1,2-ジベンジルジスルフィド（6.32 g）のアセトニトリル（60 mL）溶液に70 ℃で滴下した。混合物を70 ℃で1時間撹拌した。同反応を合計4回繰り返し、反応混合物をあわせて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (9.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, s), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz).
b) (3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロフェニル)メタノール
　塩化カルシウム（6.37 g）のエタノール（70 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（4.35 g）を0 ℃で加え、同温度で20分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンゾアート（9.80 g）のTHF（70 mL）溶液を加え、0 ℃で10分間および室温で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(8.42 g) を得た。これ以上の精製をすることなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.41-7.46 (2H, m).
c) 3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンジル アセタート
　(3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロフェニル)メタノール（8.41 g）とDMAP（0.687 g）とトリエチエルアミン（8 mL）のTHF（70 mL）溶液に無水酢酸（3.2 mL）を室温で滴下した。反応混合物を50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(8.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.41-7.49 (3H, m).
d) 2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンジル アセタート
　NCS（12.7 g）を3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンジル アセタート（8.13 g）の酢酸（40 mL）－THF（10ｍＬ）－水（10 mL）溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.8 Hz).
e) 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン（3.30 g）のピリジン（30 mL）溶液に2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンジル アセタート（7.50 g）のTHF（10 mL）溶液を70 ℃で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を室温で1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(7.46 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 4.86 (1H, s), 5.22 (2H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 10.78 (1H, s).
f) 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート（1.45 g）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（246 mg）とDIPEA（9 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（127 mg）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン-2-アミン（1.04 g）とDMSO（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。同反応を合計2回繰り返し、反応混合物をあわせて室温まで冷却後、水と酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(2.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 9.03 (2H, s), 10.89 (1H, s).
g) 2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（300 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（125 mg）とDIPEA（0.20 mL）とTHF（4 mL）の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(243 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 625.1.
h) 2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（243 mg）のメタノール（4 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(103 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.40-8.54 (2H, m), 10.72 (1H, s).
実施例177
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 3-(N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンジル アセタート
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート（4.50 g）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（765 mg）とDIPEA（27 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（395 mg）と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン（2.36 g）とDMSO（30 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(2.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.69-8.04 (4H, m), 8.44 (1H, s), 10.86 (1H, s).
b) 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　3-(N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンジル アセタート（2.45 g）と塩化銅（II）(1.25 g)のDMF（5 mL）－アセトニトリル(20 mL)溶液に亜硝酸アミル（1.9 mL）を室温で滴下した。混合物を50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物（1.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.48 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 9.11 (1H, s), 10.95 (1H, brs).
c) 2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（300 mg）とDIPEA（0.2 mL）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩（125 mg）とTHF（4 mL）の混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(207 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 626.0.
d) 2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（275 mg）のメタノール（4 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(172 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.44 (4H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.63-3.96 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.04-8.67 (2H, m), 10.79 (1H, s).
実施例178
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) (R)-2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（300 mg）と(R)-2-アミノプロパン-1-オール（62 mg）とDIPEA（0.2 mL）とTHF（4 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(279 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 586.1.
b) 2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　(R)-2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（279 mg）のメタノール（4 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(139 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.19 (3H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.87-4.31 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 7.83-8.45 (1H, m), 8.47 (1H, s), 10.79 (1H, s).
実施例179
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（300 mg）とオキセタン-3-アミン（60 mg）とDIPEA（0.2 mL）とTHF（4 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(277 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 584.0.
b) 2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート（277 mg）のメタノール（4 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(175 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.89-5.17 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75-7.87 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.80-9.52 (1H, m), 10.80 (1H, s).
実施例180
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート（300 mg）と(R)-2-アミノプロパン-1-オール（62 mg）とDIPEA（0.2 mL）とTHF（4 mL）の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール（4 mL）に溶解し、得られた溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(209 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.73 (1H, brs).
　なお、2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート（300 mg）と(S)-2-アミノプロパン-1-オール（82 mg）とDIPEA（0.2 mL）とTHF（3 mL）の混合物を60 ℃で6時間攪拌したのち、得られた反応混合物に上記と同様の処理をほどこすことにより、実施例180の異性体である2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド（実施例180a；235 mg）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, brs), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.74 (1H, brs).
実施例181
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
　2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート（300 mg）とオキセタン-3-アミン（60 mg）とDIPEA（0.2 mL）とTHF（4 mL）の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール（4 mL）に溶解し、得られた溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(243 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.88-5.03 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.73 (1H, s).
実施例182
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド（321 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（66 mg）とDIPEA（2.35 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（34 mg）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン（280 mg）とDMSO（2.55 mL）の混合物を、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(256 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.62-6.70 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (2H, s), 10.62 (1H, brs).
b) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド（128 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール（62.7 mg）とDIPEA（0.095 mL）とアセトニトリル（1.4 mL）の混合物を60 ℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (49.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.39 (4H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28-3.46 (2H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.23 (2H, m, J = 6.2 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, brs).
実施例183
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド（128 mg）と(R)-2-アミノプロパン-1-オール（40.9 mg）とDIPEA（0.095 mL）とアセトニトリル（1.4 mL）の混合物を60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC（C18、移動相:水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (86.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.5 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 7.00-7.11 (1H, m), 7.24 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 10.55 (1H, brs).
実施例184
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 5-クロロ-7-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　5-クロロ-7-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（2.44 g）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（421 mg）とDIPEA（16 mL）とヨウ化銅（Ｉ）（217 mg）と2-クロロ-5-ヨードピリミジン（1.65 g）とDMSO（16 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除去した。濾液より酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(2.33 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.60-4.69 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.04 (2H, s), 10.56 (1H, s).
b) 5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　5-クロロ-7-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（600 mg）と(R)-2-アミノプロパン-1-オール（125 mg）とDIPEA（0.4 mL）とTHF（6 mL）の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(628 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 579.1.
c) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
　5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（628 mg）のメタノール（5 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(417 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.5 Hz), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.39 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
実施例185
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
　5-クロロ-7-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（600 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール（192 mg）とDIPEA（0.4 mL）とTHF（6 mL）の混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(538 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 619.1.
b)5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
　5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート（538 mg）のメタノール（5 mL）溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(363 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.37 (4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 12.2 Hz), 10.37 (1H, s).
実施例186
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド　(ジヒドロベンゾフラン環部分について絶対配置未決定の光学異性体)
　5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド（150 mg）をHPLC（CHIRALPAC AD、移動相:ヘキサン/2-プロパノール（450/550, v/v））にて光学分割し、先に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (43.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.31 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
実施例187
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド　(ジヒドロベンゾフラン環部分について絶対配置未決定の光学異性体)
　実施例186で示した光学分割の工程で、後に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (60.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
実施例188
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　2-クロロ-5-ヨードピリミジン（225 mg）と5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（265 mg）とジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（58 mg）とヨウ化銅（Ｉ）（30 mg）とDIPEA（2.1 mL）とDMSO（2.1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(307 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.23 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.41 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (2H, s), 10.91 (1H, brs).
b) 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（70 mg）とtrans-4-アミノシクロヘキサノール（32 mg）とDIPEA（0.08 mL）とアセトニトリル（3 mL）とTHF（3 mL）の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化合物(63 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.41 (4H, m), 1.73-1.95 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.31-3.47 (1H, m), 3.58-3.79 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35-8.56 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
実施例189
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（70 mg）と(R)-2-アミノプロパン-1-オール（24 mg）とDIPEA（0.08 mL）とアセトニトリル（3 mL）とTHF（3 mL）の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化合物(60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 3.23-3.54 (2H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
実施例190
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド　(光学異性体)
　5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド（150 mg）をSFC（CHIRALCEL AD-H、移動相:CO2/メタノール（600/400, v/v））にて光学分割し、先に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (44.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.39 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.63-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 10.37 (1H, s).
実施例191
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド　(光学異性体)
　実施例190で示した光学分割の工程で、後に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (50.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, d, J = 11.2 Hz), 10.37 (1H, s).
実施例192
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホンアミド
a) 4-(ベンジルチオ)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
　4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール（740 mg）とヨードメタン（0.23 mL）と炭酸セシウム（1.34 g）とTHF（12 mL）とDMF（3 mL）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、4-ブロモ-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾールと4-ブロモ-6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの混合物（735 mg）を得た。この混合物（730 mg）とベンジルメルカプタン（0.40 mL）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（68 mg）と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（83 mg）とDIPEA（1.10 mL）とトルエン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(592 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).
b) 6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホニル クロリド
　4-(ベンジルチオ)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール（205 mg）と酢酸（6 mL）と水（1.5 mL）の懸濁液にNCS（410 mg）を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(176 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.9 Hz).
c)N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホンアミド
　5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（90 mg）のピリジン（3 mL）溶液に、6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホニル クロリド（78 mg）を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA（2 mL）を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄することで標題化合物（91 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (3H, s), 7.11-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.40 (2H, s), 10.70 (1H, s).
実施例193
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
　5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド（70 mg）と(S)-2-アミノプロパン-1-オール（26 mg）とDIPEA（0.08 mL）とアセトニトリル（3 mL）とTHF（3 mL）の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化合物(56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (3H, s), 3.24-3.54 (2H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
　上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例39～104、113～122、132～135、139、142～144、146～148、151～152、154～157、160～161、164、166～167、169～170、172、194～196の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
　また、上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の参考例1～105、107～108、110、112～121の化合物を製造した。参考例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
試験例１
GCN2 酵素阻害アッセイ
　実施例１－３８、１０５－１１２、１２３－１２６、１２９－１３１、１３６－１３８、１４０、１４１、１４５、１４９、１５０、１５３、１５８、１５９、１６２、１６３、１６５、１６８、１７１、１７３－１８６、１８８－１９１、１９３の化合物のGCN2酵素阻害活性を測定した。
　本発明の化合物のGCN2酵素阻害活性は、カルナバイオ社から購入したヒトGCN2全長タンパク質（accession number Q9P2K8.3）を用いて評価した。GCN2酵素は-70 ℃で保存した上で使用した。
　被検化合物のGCN2酵素阻害活性はLanthaScreenTR-FRET （Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer）法(ThermoFisher社製)にて測定した。アッセイバッファー(20 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、2 mM DTT、0.01% Tween-20、1 mM EGTA)で希釈した被検化合物（６μM）を384ウェルプレートの各ウェルに2 μLずつ添加（最終濃度3μM）した。次に、アッセイバッファーで希釈したGCN2酵素溶液を各ウェルに2 μLずつ添加した。一部のウェルには酵素溶液を添加せず対照群とした。室温にて 1 時間インキュベーション後、390 nM GFP-EIF2alpha physiological protein substrate (ThermoFisher社)を含む570 μM ATP溶液を2 μLずつ添加した。室温にて1 時間反応させた後、4 nM Terbium-labeled anti-eIF2alpha [pSer52] antibody (ThermoFisher社)を溶解したTR-FRET Dilution Buffer (ThermoFisher社) を各ウェルに2 μLずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて時間分解蛍光測定をした。各化合物の化合物濃度3 μMにおける阻害活性は、酵素溶液を添加していない対照群の蛍光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表３－1、３－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
　この結果から、本発明の化合物はGCN2阻害活性を有することが明らかとなった。
試験例２
インビトロ細胞増殖阻害アッセイ
　実施例１、２、４、５、７、８、１０、１３－１５、１７－２０、２３－２６、３１、３３、３７、３８、１２９、１３０、１３７、１３８、１４０、１４１、１４５、１４９、１５０、１５３、１５４、１５８、１５９、１６２、１６３、１６５、１６８、１７１、１７３－１９３の化合物について、インビトロでのがん細胞増殖阻害活性の評価を行なった。
　ATCC （American Type Culture Collection社）から得た骨肉腫細胞株U-2-OSの細胞懸濁液40μL（1000細胞/ウェル）を、384プレートにMcCoy's 5A低アミノ酸培地（アミノ酸含量25%）を用いて播種した。播種した細胞は、一晩から最長で24時間インキュベートした（37 ℃、5％ CO2）。各実施例化合物をDMSO中に溶解し(10mM)、TECAN HP D300 （TECAN社）を使用してウェルに送達し、プレートを72時間インキュベートした（37 ℃、5％ CO2）。化合物を添加しないウェルも対照群として同様の処理をした。化合物処理前（未処理群とする）および化合物処理72時間後の各ウェルの細胞に、室温で平衡化したCelltiter-Glo （登録商標） Luminescent Cell Viability Assay試薬（Promega社）を添加した（40μL/ウェル）。10分間のインキュベーションの後、細胞生存性のマーカーであるATP量により細胞増殖阻害率を測定した。ATP量を示す細胞の発光を、ARVO MX （PerkinElmer社）を使用して測定した。未処理群、実施例化合物溶液を加えていない対照群、実施例化合物を加えた処理群の発光値を基に、化合物濃度100 nMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率（％）を以下の式で計算し、その結果を表４－１、４－２に示す。
阻害率（％）＝（1-（処理群の発光値－未処理群の発光値）÷（対照群の発光値－未処理群の発光値））×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
　この結果から、本発明の化合物は骨肉腫細胞株U-2-OSの増殖を阻害する活性を有することが明らかとなった。
試験例３
インビトロATF4発現抑制アッセイ
　ATCC （American Type Culture Collection社）から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEMの細胞懸濁液40 μL （500000細胞/ウェル）を、12ウェルプレートにRPMI1640培地を用いて播種した。播種した細胞は、一晩から最長で24時間インキュベートした（37 ℃、5％ CO2）。Ｌ－アスパラギナーゼ（Sigma-Aldrich社）をPBSに溶解し、最終濃度0.1 U/mLとなるように各ウェルに処理した。さらに、各試験化合物をDMSO中に溶解し（10 mM）、TECAN HP D300 （TECAN社）を使用してウェルに送達し、プレートを4時間インキュベートした（37 ℃、5％ CO2）。化合物を添加しないウェルも対照群として同様の処理をした。蛋白抽出液(10% glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5mM Tris-HCl [pH 7.5], protease and phosphatase inhibitors [Complete mini and PhosSTOP, Sigma-Aldrich社])を用いて蛋白抽出を行いウエスタンブロットに供した。
　蛋白抽出液をBCA Protein Assay Kit （Thermo Scientific社）で蛋白質定量を行い、7.5-15% SDS-PAGEゲル(DRC社)にて電気泳動した後、ゲル中のタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。Starting Block T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific社)でメンブレンをブロッキングした後、ATF4抗体(Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution I (東洋紡社)で1000倍希釈し4 ℃で一晩反応させた。翌日、HRP-conjugated anti-rabbit immunoglobulin (Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution II (東洋紡社)で5000倍希釈し室温で１時間反応させた。その後、ImmunoStar LD (和光純薬社)を用いて化学発光させ、LAS-3000 image analyzer (富士フィルム社)で発光強度を測定した。さらに、発光強度をMulti Gauge Ver. 3.1 （富士フィルム社）を用いて定量することで、ATF4発現量を数値化した。
　試験化合物溶液を加えていない対照群、試験化合物を加えた処理群のATF4発現量を基に、化合物濃度400 nMにおける試験化合物のATF4発現抑制率（％）を以下の式で計算し、その結果を表５に示す。
　ATF4発現抑制率（％）＝（1-（処理群のATF4発現量）÷（対照群のATF4発現量）×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
　以上の結果より、本発明の化合物はインビトロにおいてＬ－アスパラギナーゼ存在下でATF4発現を抑制する活性を有することが明らかとなった。
試験例４
インビボATF4発現抑制アッセイ
　ATCC （American Type Culture Collection社）から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEM 1000万個をマトリゲル溶液（Corning社）に懸濁して6週齢の雌SCIDマウス（日本クレア）の皮下に注入移植した。移植後腫瘍体積が200-1000 mm３前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり3匹を実験に使用した。Ｌ－アスパラギナーゼ(協和発酵キリン)を1000 U/kgの用量で腫瘍摘出32時間前と8時間前に皮下投与を行った。化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液を腫瘍摘出8時間前に10 mg/kgの用量で経口投与を行った。腫瘍摘出後、蛋白抽出液(10% glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5mM Tris-HCl [pH 7.5], protease and phosphatase inhibitors [Complete mini and PhosSTOP, Sigma-Aldrich社])が入ったLysing Matrix I tube (MP Biomedicals社) を用いて蛋白抽出を行いウエスタンブロットに供した。
　蛋白抽出液をBCA Protein Assay Kit （Thermo Scientific社）で蛋白質定量を行い、7.5-15% SDS-PAGEゲル(DRC社)にて電気泳動した後、ゲル中のタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。Starting Block T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific社)でメンブレンをブロッキングした後、ATF4抗体(Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution I (東洋紡社)で1000倍希釈し4 ℃で一晩反応させた。翌日、HRP-conjugated anti-rabbit immunoglobulin (Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution II (東洋紡)で5000倍希釈し室温で１時間反応させた。その後、ImmunoStar LD (和光純薬)を用いて化学発光させ、LAS-3000 image analyzer (富士フィルム)で発光強度を測定した。さらに、発光強度をMulti Gauge Ver. 3.1 （富士フィルム）を用いて定量することで、ATF4発現量を数値化した。
　実施例化合物を含まない0.5％メチルセルロース懸濁液を経口投与した対照群、実施例化合物懸濁液を経口投与した処理群のATF4発現量を基に、化合物用量10 mg/kgにおける試験化合物のATF4発現抑制率（％）を以下の式で計算し、その結果を表６に示す。
　ATF4発現抑制率（％）＝（1-（処理群のATF4発現量）÷（対照群のATF4発現量））×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
　以上の結果より、本発明化合物はインビボにおいてＬ－アスパラギナーゼ存在下でのATF4発現を抑制する活性を有することが明らかとなった。
試験例５
アスパラギナーゼ併用時インビトロ腫瘍増殖阻害アッセイ
　ATCC （American Type Culture Collection社）から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEMの細胞懸濁液40 μL（5000細胞/ウェル）を、384ウェルプレートにRPMI1640培地を用いて播種した。播種した細胞は、一晩から最長で24時間インキュベートした（37 ℃、5％ CO2）。Ｌ－アスパラギナーゼ（Sigma-Aldrich社）をPBSに溶解し、最終濃度0.1 U/mLとなるように各ウェルに処理した。さらに、各試験化合物をDMSO中に溶解し（10 mM）、TECAN HP D300 （TECAN社）を使用してウェルに送達し、プレートを72時間インキュベートした（37 ℃、5％ CO2）。化合物を添加しないウェルも対照群として同様の処理をした。化合物処理72時間後の各ウェルの細胞に、室温で平衡化したCelltiter-Glo （登録商標） Luminescent Cell Viability Assay試薬（Promega社）を添加した（40 μL/ウェル）。10分間のインキュベーションの後、細胞生存性のマーカーであるATP量により細胞増殖阻害率を測定した。
　ATP量を示す細胞の発光を、ARVO MX （PerkinElmer社）を使用して測定した。試験化合物溶液を加えていない対照群、試験化合物を加えた処理群の発光値を基に、化合物濃度100 nMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率（％）を以下の式で計算し、その結果を表７に示す。
　阻害率（％）＝（1-（処理群の発光値）÷（対照群の発光値））×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
　以上の結果より、本発明化合物とＬ－アスパラギナーゼの併用は、ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEMの増殖阻害活性を有することが明らかとなった。
試験例６
アスパラギナーゼ併用時インビボ腫瘍増殖阻害アッセイ
　ATCC （American Type Culture Collection社）から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞CCRF-CEM 1000万個をマトリゲル溶液（Corning社）に懸濁して6週齢の雌SCIDマウス（日本クレア）の皮下に注入移植した。移植後腫瘍体積が200 mm３前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び１群あたり5匹を実験に使用した。化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液を1日2回、9日間経口投与した。各化合物は1日2回投与とし、用量は、実施例１４と実施例７が10 mg/kg、実施例４は6 mg/kgとした。Ｌ－アスパラギナーゼ（協和発酵キリン）は1000 U/kgの用量で1日1回皮下投与を行った。投与開始前日および投与9日目に腫瘍径を測定し、式1により腫瘍体積を算出した。
　式1：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（1/2）
　腫瘍増殖阻害率（％）を式2により算出した。
　式2：腫瘍増殖阻害率（％）＝(1-(T9-T0)/(C9-C0))ｘ100
T9：投与9日目の被験薬投与群の平均腫瘍体積、T0:投与開始前日の被験薬投与群の平均腫瘍体積、C9：投与9日目の対照群の平均腫瘍体積、C0:投与開始前日の対照群の平均腫瘍体積。
　各試験化合物の腫瘍増殖抑制率の結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
　以上の結果より、本発明化合物とＬ－アスパラギナーゼの併用は、アスパラギナーゼ耐性を示す急性リンパ芽球性白血病細胞のマウスxenograftモデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明の化合物は、ＧＣＮ２阻害作用を有し得、がんを含むＧＣＮ２関連疾患等の予防・治療に有用であることが期待される。
　本出願は、日本で出願された特願２０１６－１５８０３８および特願２０１７－０１６２７５を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (14)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　環Ａは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
    　Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つは炭素原子を示し、残りの１つは炭素原子または窒素原子を示し；
    　Ｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し；
    　Ｒ２は、置換基を示す。）、または式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示し；
    　環Ｄは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示し；
    　Ｘ４およびＸ５のうち１つは炭素原子を示し、もう１つは炭素原子または窒素原子を示す。）を示し；
    　Ｘ６は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
    　Ｘ７は、ハロゲン原子を示し；
    　環Ｅは、さらに置換されていてもよい含窒素６員芳香環を示し；
    　Ｘ８は、炭素原子または窒素原子を示し；
    　Ｘ９は、炭素原子または窒素原子を示し；
    　Ｘ１０は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいは
    　Ｘ９およびＸ１０は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ａが、（１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
    　Ｒ１が、（１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり；
    　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基または（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基であり；
    　環Ｂが、（１）ハロゲン原子、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および（３）Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
    　環Ｃが、１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく；
    　環Ｄが、５ないし７員芳香族複素環または５ないし７員非芳香族複素環であり；
    　環Ｄが、（１）ハロゲン原子および（２）ヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
    　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
    　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
    　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
    　環Ｅが、（１）Ｃ１－６アルキル基および（２）アミノ基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
    　Ｘ１０が、（１）ヒドロキシ基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、（３）３ないし１４員非芳香族複素環基および（４）１～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
    　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環を形成する、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ａが、（１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
    　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
    　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    　環Ｂが、（１）ハロゲン原子および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）、または（２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｘ４およびＸ５の組み合せ（Ｘ４、Ｘ５）が、（炭素原子、炭素原子）であり；
    　環Ｃが、１～３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく；
    　環Ｄが、５ないし７員非芳香族複素環である。）であり；
    　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
    　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
    　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）、（窒素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）であり；
    　環Ｅが、１～３個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよく；
    　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；あるいは、
    　Ｘ９およびＸ１０が、互いに結合して、５ないし１４員芳香族複素環を形成する、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　環Ａが、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の組み合せ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）が、（炭素原子、炭素原子、炭素原子）または（炭素原子、炭素原子、窒素原子）であり；
    　Ｒ１が、（１）塩素原子、臭素原子、（２）メチル、トリフルオロメチル、または（３）メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり；
    　Ｒ２が、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    　環Ｂが、（１）ハロゲン原子および（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。）であり；
    　Ｘ６が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
    　Ｘ７が、フッ素原子または塩素原子であり；
    　Ｘ８およびＸ９の組み合せ（Ｘ８、Ｘ９）が、（炭素原子、窒素原子）であり；
    　環Ｅが、１～３個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよく；
    　Ｘ１０が、（１）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（２）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基および（３）３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
  6. 　5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
  7. 　2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。
  8. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  9. 　癌の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
  10. 　ＧＣＮ２阻害薬である、請求項８記載の医薬。
  11. 　哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＣＮ２の阻害方法。
  12. 　哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
  13. 　癌の予防剤または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  14. 　癌の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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