JP6706250B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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-
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Description
SPTは、L−セリンとパルミトイル補酵素Aとを縮合して3−ケトジヒドロスフィンゴシンを合成する反応を触媒する酵素であり、スフィンゴ脂質の生合成に関与する。SPTは、複数のサブユニットから構成される。SPTのサブユニットとしては、SPT1(SPTLC1とも称される)、SPT2(SPTLC2とも称される)およびSPT3(SPTLC3とも称される)の3種類が知られている。サブユニットの複合体としてのSPTには、SPT1およびSPT2のサブユニットからなる複合体およびSPT1およびSPT3のサブユニットからなる複合体が知られている。
スフィンゴ脂質には、セラミド、スフィンゴミエリン、ガングリオシドなどが含まれる。スフィンゴ脂質は細胞膜の構成成分であり、膜の恒常性維持やシグナル伝達に重要な役割を果たすとともに、様々な生理活性を有することが知られている。SPTに対する阻害作用を有するミリオシンは、活性化リンパ球の増殖を阻害することや、マウス黒色腫細胞株の増殖を阻害すること、さらにマウス黒色腫腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果を示すことが知られている(非特許文献1)。
またこれまでに、抗腫瘍効果を有する化合物として、特許文献1ないし6に記載された化合物などが知られている。
[式中、
Ar環は、さらに置換されていてもよい芳香族複素環またはさらに置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環を示し;
A環は、さらに置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環またはさらに置換されていてもよい複素環を示し;
R1は、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し
(ただし、R1が置換されていてもよい複素環基である場合、R1は式
(式中、B環は、さらに置換されていてもよい複素環を示し、
は、単結合または二重結合を示す。)、または式
(式中、D環は、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を示す。)を示す。)、
R2は、水素原子を示すか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、置換されていてもよい5−6員芳香族複素環または置換されていてもよいベンゼン環を形成する。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2] Ar環が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(5)C3−10シクロアルキル基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、
(8)C3−10シクロアルキルオキシ基、
(9)C1−6アルキル−カルボニル基、
(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(11)アミノ基、
(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(15)5ないし14員芳香族複素環基、および
(16)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環、または、
(II)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(4)C3−10シクロアルキル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(6)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(7)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環基、および
(8)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環であり;
A環が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環、または
(II)(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C3−10シクロアルキル基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基、
(11)5ないし14員芳香族複素環基、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基、
(13)C1−6アルキルスルホニル基、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環であり;
R1が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(II)C3−10シクロアルキル基であるか、または
(III)
(1)式:
で示される、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル、チエニルおよびピリジルから選ばれる複素環基、若しくは
(2)式:
で示される、ピラゾ−ル−1−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−1−イルおよびピペリジニルから選ばれる含窒素複素環基
のいずれかで示される、置換されていてもよい複素環基であり;
R2が、水素原子であるか;あるいは、
R1およびR2が、互いに結合して、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C7−20アルキル基、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基、
(7)C3−10シクロアルキル基、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基、
(13)アミノ−C1−6アルキル基、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環、または、
(II)1個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、を形成する、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] R1は、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)C1−6アルコキシ基、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基を示し、
R2は、水素原子であるか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(3)C7−20アルキル基、(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基、(7)C3−10シクロアルキル基、(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基、(9)3ないし14員非芳香族複素環基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基、(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基、(12)カルバモイル−C1−6アルキル基、(13)アミノ−C1−6アルキル基、(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、および(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環を形成する、
上記[1]または[2]記載の化合物またはその塩。
[4] Ar環は、(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(5)C3−10シクロアルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、(8)C3−10シクロアルキルオキシ基、(9)C1−6アルキル−カルボニル基、(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(11)アミノ基、(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、(15)5ないし14員芳香族複素環基、および(16)C1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す、
上記[1]または[3]記載の化合物またはその塩。
[5] (I)A環は、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(3)C3−10シクロアルキル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基、(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基、(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基、(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基、(11)5ないし14員芳香族複素環基、(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基、(13)C1−6アルキルスルホニル基、および(14)C1−6アルキルスルファニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環を示し、
R1は、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)C1−6アルコキシ基、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基を示し、
R2は、水素原子を示す、または
(II)A環は、(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(5)C1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環を示し、
R1およびR2は、互いに結合して、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(3)C7−20アルキル基、(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基、(7)C3−10シクロアルキル基、(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基、(9)3ないし14員非芳香族複素環基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基、(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基、(12)カルバモイル−C1−6アルキル基、(13)アミノ−C1−6アルキル基、(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、および(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環を形成する、
上記[1]ないし[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6] N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩。
[7] N-((7S)-4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
[8] 上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[9] SPT阻害薬である、上記[8]記載の医薬。
[10] 癌の予防または治療剤である、上記[8]または[9]記載の医薬。
[11] ニーマンピック病の予防または治療剤である、上記[8]または[9]記載の医薬。
[12] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるSPTの阻害方法。
[13] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[14] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるニーマンピック病の予防または治療方法。
[15] 癌の予防・治療に使用するための、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[16] ニーマンピック病の予防・治療に使用するための、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[17] 癌の予防・治療剤を製造するための、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
[18] ニーマンピック病の予防・治療剤を製造するための、上記[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基 、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基 、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキレン基」としては、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−、−CH(C3H7)−、−CH(CH(CH3)2)−、−(CH(CH3))2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(CH3)2−、−C(CH3)2−CH2−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニレン基」としては、例えば、−CH=CH−、−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH=CH−C(CH3)2−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH=CH−が挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニレン基」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−、−C(CH3)2−C≡C−、−C≡C−C(CH3)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−CH2−CH2−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−、−C≡C−C≡C−、−C≡C−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C≡C−が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
Ar環で示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、キノキサリン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、チエノピリジン、1H−インダゾール、2H−インダゾール、キノリン、キナゾリン、またはトリアゾロピリジンがより好ましい。
Ar環で示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、キノキサリン、イミダゾピリジンがさらに好ましい。
別の態様では、Ar環で示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、ピリジン、フラン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、キノキサリンが好ましく、ピリジンがより好ましい。
Ar環で示される「さらに置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環」の「C6−14芳香族炭化水素環」としては、ベンゼンまたはナフタレンが好ましく、ベンゼンがより好ましい。
Ar環は、好ましくは、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)、
(5)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、(2H3)メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ)、
(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(8)C3−10シクロアルキルオキシ基(特に、シクロヘキシルオキシ)、
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(11)アミノ基、
(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、メチルアミノ、ジメチルアミノ)、
(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)、
(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロプロピルカルボニルアミノ、ジ(シクロプロピルカルボニル)アミノ)、
(15)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
および
(16)C1−6アルキルスルホニル基(特に、イソプロピルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、キノキサリン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、チエノピリジン、1H−インダゾール、2H−インダゾール、キノリン、キナゾリン、トリアゾロピリジン)、または、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)、
(4)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(6)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、ジメチルアミノ)、
(7)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環基(特に、メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、および
(8)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(5)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、(2H3)メトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(7)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(8)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(9)アミノ基、
(10)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、ジメチルアミノ)、
(11)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)、
(12)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロプロピルカルボニルアミノ、ジ(シクロプロピルカルボニル)アミノ)、
(13)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、および
(14)C1−6アルキルスルホニル基(特に、イソプロピルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、キノキサリン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、チエノピリジン、1H−インダゾール、2H−インダゾール、キノリン、キナゾリン、トリアゾロピリジン)または、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)、
(4)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ)、および
(6)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)である。
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)
(2)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合2環式芳香族複素環(特に、キノキサリン、イミダゾピリジン)である。
A環で示される「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピリジンが好ましい。
A環で示される「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラジンがより好ましく、ピリジン、ピラゾールがさらに好ましい。
別の態様では、A環で示される「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフランがより好ましい。
A環は、好ましくは、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)オキソ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(4)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(6)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(7)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−メトキシエトキシ)、
(8)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基(特に、モルホリニルエトキシ、モルホリニルプロポキシ)、
(9)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)、
(10)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基(特に、ジメチルアミノ−エトキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ)、
(11)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基(特に、ジベンジルホスファートエトキシ)、
(12)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
(13)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、トリアゾロピリジニルオキシ)、
(14)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、および
(15)C1−6アルキルスルファニル基(特に、メチルスルファニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(特に、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピリジン)である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−メトキシエトキシ)、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基(特に、モルホリニルエトキシ、モルホリニルプロポキシ)、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基(特に、ジメチルアミノ−エトキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ)、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基(特に、ジベンジルホスファートエトキシ)、
(11)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、トリアゾロピリジニルオキシ)、
(13)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基(特に、メチルスルファニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラジン)、または、
(III)(1)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環(特に、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピリジン)
である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(II)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であるか、または
(III)
(1)式:
で示される、1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよい、ピラゾリル(特に、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル)、チエニル(特に、チオフェン−2−イル)およびピリジル(特に、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル)から選ばれる複素環基、若しくは
(2)式:
で示される、ピラゾ−ル−1−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−1−イルおよびピペリジニルから選ばれる含窒素複素環基
のいずれかで示される、置換されていてもよい複素環基である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(3)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(4)C3−10シクロアルキルオキシ基(特に、シクロヘキシルオキシ)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および
(6)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、メチルアミノ、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、ピリジン、フラン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、キノキサリン)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(5)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、ジメチルアミノ)、
(6)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環基(特に、メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、および
(7)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、および
(2)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジン)、または
(II)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(特に、2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(好ましくは、ベンゼン、ナフタレン)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、および
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい複素環(特に、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフラン)である。
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)である。
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
(3)C7−20アルキル基(特に、オクタデシル)、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基(特に、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基(特に、2−メトキシエチル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(特に、シクロプロピルメチル、1−フルオロシクロプロピルメチル)、
(7)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロブチル、シクロペンチル)、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基(特に、メトキシベンジル)、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロピラニル)、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基(特に、2,2,2−トリフルオロエチルアゼチジニル)、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基(特に、メチルオキセタニルメチル)、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基(特に、カルバモイルメチル)、
(13)アミノ−C1−6アルキル基(特に、アミノペンチル)、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル)、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、フルオレニルメトキシカルボニルアミノペンチル)、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、ジメチルピロリル−κN−メチレン−ピロリル−κN(ジフルオロホウ素)−プロパノイルアミノペンチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環(特に、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン)、または
(II)1個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいベンゼン環
を形成する。
(1)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール)を形成する。
化合物(AB):
Ar環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(5)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、(2H3)メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ)、
(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(8)C3−10シクロアルキルオキシ基(特に、シクロヘキシルオキシ)、
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(11)アミノ基、
(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、メチルアミノ、ジメチルアミノ)、
(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)、
(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロプロピルカルボニルアミノ、ジ(シクロプロピルカルボニル)アミノ)、
(15)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、および
(16)C1−6アルキルスルホニル基(特に、イソプロピルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、キノキサリン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、チエノピリジン、1H−インダゾール、2H−インダゾール、キノリン、キナゾリン、トリアゾロピリジン)、または、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)、
(4)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(6)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、ジメチルアミノ)、
(7)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環基(特に、メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、および
(8)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)であり;
A環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−メトキシエトキシ)、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基(特に、モルホリニルエトキシ、モルホリニルプロポキシ)、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基(特に、ジメチルアミノ−エトキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ)、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基(特に、ジベンジルホスファートエトキシ)、
(11)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、トリアゾロピリジニルオキシ)、
(13)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基(特に、メチルスルファニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(特に、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピリジン)
であり;
R1が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(II)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であるか、または
(III)
(1)式:
で示される、1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよい、ピラゾリル(特に、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル)、チエニル(特に、チオフェン−2−イル)およびピリジル(特に、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル)から選ばれる複素環基、若しくは
(2)式:
で示される、ピラゾ−ル−1−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−1−イルおよびピペリジニルから選ばれる含窒素複素環基
のいずれかで示される、置換されていてもよい複素環基であり;
R2が、水素原子であるか;あるいは、
R1およびR2が、互いに結合して、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
(3)C7−20アルキル基(特に、オクタデシル)、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基(特に、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基(特に、2−メトキシエチル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(特に、シクロプロピルメチル、1−フルオロシクロプロピルメチル)、
(7)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロブチル、シクロペンチル)、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基(特に、メトキシベンジル)、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロピラニル)、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基(特に、2,2,2−トリフルオロエチルアゼチジニル)、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基(特に、メチルオキセタニルメチル)、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基(特に、カルバモイルメチル)、
(13)アミノ−C1−6アルキル基(特に、アミノペンチル)、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル)、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、フルオレニルメトキシカルボニルアミノペンチル)、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、ジメチルピロリル−κN−メチレン−ピロリル−κN(ジフルオロホウ素)−プロパノイルアミノペンチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環(特に、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン)、または、
(II)1個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいベンゼン環
を形成する、化合物(I)。
Ar環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(5)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、(2H3)メトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(7)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(8)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(9)アミノ基、
(10)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、ジメチルアミノ)、
(11)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)、
(12)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロプロピルカルボニルアミノ、ジ(シクロプロピルカルボニル)アミノ)、
(13)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、および
(14)C1−6アルキルスルホニル基(特に、イソプロピルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、キノキサリン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、チエノピリジン、1H−インダゾール、2H−インダゾール、キノリン、キナゾリン、トリアゾロピリジン)または、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル)、
(4)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ)、および
(6)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)であり;
A環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)、
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−メトキシエトキシ)、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基(特に、モルホリニルエトキシ、モルホリニルプロポキシ)、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基(特に、ジメチルアミノ−エトキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ)、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基(特に、ジベンジルホスファートエトキシ)、
(11)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、トリアゾロピリジニルオキシ)、
(13)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基(特に、メチルスルファニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラジン)、または、
(III)(1)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(2)オキソ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環(特に、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピリジン)
であり;
R1が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(II)C3−10シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)であるか、または
(III)
(1)式:
で示される、1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよい、ピラゾリル(特に、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル)、チエニル(特に、チオフェン−2−イル)およびピリジル(特に、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル)から選ばれる複素環基、若しくは
(2)式:
で示される、ピラゾ−ル−1−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−1−イルおよびピペリジニルから選ばれる含窒素複素環基
のいずれかで示される、置換されていてもよい複素環基であり;
R2が、水素原子である、化合物(AB)。
Ar環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)
(2)C1−6アルキル基(特に、メチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合2環式芳香族複素環(特に、キノキサリン、イミダゾピリジン)であり;
A環が、ハロゲン原子(特に、塩素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、エトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジンまたはピラゾール)であり;
R1が、1ないし3個(特に、1個)のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニルである、化合物(B−1)。
Ar環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(3)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(4)C3−10シクロアルキルオキシ基(特に、シクロヘキシルオキシ)、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および
(6)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、メチルアミノ、ジメチルアミノ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、ピリジン、フラン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、キノキサリン)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(5)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、ジメチルアミノ)、
(6)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環基(特に、メチル−1,2,4−オキサジアゾリル)、および
(7)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)であり;
A環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(好ましくは、ベンゼン、ナフタレン)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、および
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい複素環(特に、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフラン)であり;
R1およびR2が、互いに結合して、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
(3)C7−20アルキル基(特に、オクタデシル)、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基(特に、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基(特に、2−メトキシエチル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(特に、シクロプロピルメチル、1−フルオロシクロプロピルメチル)、
(7)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロブチル、シクロペンチル)、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基(特に、メトキシベンジル)、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロピラニル)、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基(特に、2,2,2−トリフルオロエチルアゼチジニル)、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基(特に、メチルオキセタニルメチル)、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基(特に、カルバモイルメチル)、
(13)アミノ−C1−6アルキル基(特に、アミノペンチル)、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル)、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、フルオレニルメトキシカルボニルアミノペンチル)、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、ジメチルピロリル−κN−メチレン−ピロリル−κN(ジフルオロホウ素)−プロパノイルアミノペンチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環(特に、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン)、または
(II)1個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいベンゼン環
を形成する、化合物(AB)。
Ar環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、および
(2)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジン)、または
(II)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(特に、2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)であり;
A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)であり;
R1およびR2が、互いに結合して、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、イソプロピル)から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール)を形成する、化合物(A−1)。
Ar環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(5)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、(2H3)メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ)、
(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(8)C3−10シクロアルキルオキシ基(特に、シクロヘキシルオキシ)、
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(11)アミノ基、
(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(特に、メチルアミノ、ジメチルアミノ)、
(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)、
(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基(特に、シクロプロピルカルボニルアミノ、ジ(シクロプロピルカルボニル)アミノ)、
(15)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、および
(16)C1−6アルキルスルホニル基(特に、イソプロピルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環(特に、キノキサリン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、チエノピリジン、1H−インダゾール、2H−インダゾール、キノリン、キナゾリン、トリアゾロピリジン)であり、
(I)A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−メトキシエトキシ)、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基(特に、モルホリニルエトキシ、モルホリニルプロポキシ)、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基(特に、ジメチルアミノ−エトキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ)、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基(特に、ジベンジルホスファートエトキシ)、
(11)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、トリアゾロピリジニルオキシ)、
(13)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基(特に、メチルスルファニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(特に、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラジン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピリジン)であり、
R1が、
(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)であり、
R2が、水素原子である、または
(II)A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン、ナフタレン)であり、
R1およびR2が、互いに結合して、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
(3)C7−20アルキル基(特に、オクタデシル)、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基(特に、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基(特に、2−メトキシエチル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(特に、シクロプロピルメチル、1−フルオロシクロプロピルメチル)、
(7)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロブチル、シクロペンチル)、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基(特に、メトキシベンジル)、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロピラニル)、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基(特に、2,2,2−トリフルオロエチルアゼチジニル)、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基(特に、メチルオキセタニルメチル)、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基(特に、カルバモイルメチル)、
(13)アミノ−C1−6アルキル基(特に、アミノペンチル)、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル)、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、フルオレニルメトキシカルボニルアミノペンチル)、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、ジメチルピロリル−κN−メチレン−ピロリル−κN(ジフルオロホウ素)−プロパノイルアミノペンチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環(特に、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン)を形成する、
化合物(AB)。
(I)A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、ジフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−ヒドロキシエトキシ)、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基(特に、2−メトキシエトキシ)、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基(特に、モルホリニルエトキシ、モルホリニルプロポキシ)、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基(例、テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基(特に、ジメチルアミノ−エトキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ)、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基(特に、ジベンジルホスファートエトキシ)、
(11)5ないし14員芳香族複素環基(特に、ピラゾリル)、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(特に、トリアゾロピリジニルオキシ)、
(13)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基(特に、メチルスルファニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラジン)であり;
R1が、
(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および
(3)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)である、または
(II)A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(好ましくは、ベンゼン、ナフタレン)であり;
R1およびR2が、互いに結合して、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子、臭素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
(3)C7−20アルキル基(特に、オクタデシル)、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基(特に、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基(特に、2−メトキシエチル)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基(特に、シクロプロピルメチル、1−フルオロシクロプロピルメチル)、
(7)C3−10シクロアルキル基(特に、シクロブチル、シクロペンチル)、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基(特に、メトキシベンジル)、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基(特に、テトラヒドロピラニル)、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基(特に、2,2,2−トリフルオロエチルアゼチジニル)、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基(特に、メチルオキセタニルメチル)、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基(特に、カルバモイルメチル)、
(13)アミノ−C1−6アルキル基(特に、アミノペンチル)、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル)、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、フルオレニルメトキシカルボニルアミノペンチル)、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基(特に、ジメチルピロリル−κN−メチレン−ピロリル−κN(ジフルオロホウ素)−プロパノイルアミノペンチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環(特に、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン)を形成する、
化合物(AB−1)。
(I)A環が、ハロゲン原子(特に、塩素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、エトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジン、ピラゾール)であり;
R1が、1ないし3個(特に、1個)のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニルである、または
(II)A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)であり;
R1およびR2が、互いに結合して、
(1)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2
−ジフルオロエチル、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール)を形成する、
化合物(AB−2)。
化合物(B−3):
Ar環が、ハロゲン原子(特に、塩素原子)、およびC1−6アルキル基(特に、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合2環式芳香族複素環(特に、キノキサリン)であり;
A環が、ハロゲン原子(特に、塩素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、およびハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、エトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジンまたはピラゾール)であり;
R1が、1ないし3個(特に、1個)のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)であり;
R2が、水素原子である、化合物(I)。
化合物(A−3):
Ar環が、(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、および(2)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(特に、2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジン)であり;
A環が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)であり;
R1およびR2が、互いに結合して、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、イソプロピル)から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール)を形成する、化合物(I)。
化合物(AB−4):
Ar環が、
(I)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、およびC1−6アルキル基(特に、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし14員縮合2環式芳香族複素環(特に、キノキサリン)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、および(2)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(特に、2個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジン)であり;
A環が、
(I)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、トリフルオロメチル)、および(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、ジフルオロメトキシ、エトキシ)、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピリジンまたはピラゾール)、または
(II)(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、トリフルオロメチル)、および(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(特に、トリフルオロメトキシ)、から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環(特に、ベンゼン)であり;
R1が、1ないし3個(特に、1個)のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)であり;
R2が、水素原子であるか、もしくは;
R1およびR2が、互いに結合して、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、2,2−ジフルオロエチル、イソプロピル)から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(特に、ピラゾール)を形成する、化合物(I)。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど ;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、など;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
(式中、E環は、置換されてもよい5−6員芳香族複素環またはベンゼン環を示し、
P1およびP2は、異なる反応条件で脱保護可能な、異なるアミノ基の保護基(例えば、ベンジル基とtert-ブトキシカルボニル基)を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。)
E環で示される「置換されてもよい5−6員芳香族複素環」としては、R1およびR2が互いに結合して形成する「置換されてもよい5−6員芳香族複素環」が挙げられる。
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
(式中、R3およびR4は、それぞれ独立して、C1−6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
(式中、Xは、ハロゲン原子(例、臭素原子、ヨウ素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート))、または置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、p−トルエンスルホニル基)を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。)
(式中、F環は、含窒素5員芳香族複素環を示し、
R5は、置換されていてもよいC1−20アルキル基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。)
F環で示される含窒素5員芳香族複素環としては、R1およびR2が互いに結合して形成する「置換されていてもよい5−6員芳香族複素環」における5−6員芳香族複素環のうち、環構成原子として1個以上の窒素原子を含む5員環が挙げられる。
例えば、以下の反応式8に示すように、化合物(Ia)に置換基を導入することにより化合物(Ia-1)や化合物(Ia-2)を製造することができる。
(式中、Yは、ハロゲン原子(例、臭素原子、ヨウ素原子)を示し、
R5は、置換基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
(式中、R6は、置換されていてもよいC7−16アラルキル基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
例えば、化合物(Ib)がA環に脱離基(例、ハロゲン原子、スルホニルエステル基)を有する場合には、以下の反応式13に示す方法またはこれに準ずる方法により化合物(Ib−1)を製造することができる。
(式中、R7は,置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または置換されていてもよいC1-6アルキルアミノ基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。)
(各式中、P3は、水酸基の保護基(例えば、tert-ブチルジメチルシリル基)を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル−オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化、エトキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本発明化合物は、SPTに対する選択的な阻害活性を有し得、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れていることが期待できるので、医薬として有用であり得る。
本発明化合物は、SPTに対する選択的な阻害活性を有し得ることから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なSPT作用を阻害し得る。
本発明化合物は、SPTにより影響される可能性のある疾患(本明細書中、「SPT関連疾患」と略記することがある)、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌(肺腺癌など)、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられ得る。
特に、本発明化合物は、癌の予防または治療剤、ニーマンピック病の予防または治療剤として有用であり得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
「シャペロン療法剤」としては、ミガルスタット等が挙げられる。
「基質合成抑制療法剤」としては、ミグルスタット等が挙げられる。
「シクロデキストリン製剤」としては、ヒドロキシプロリル-β、γ-シクロデキストリン等が挙げられる。
「遺伝子治療」としては、正常遺伝子をアデノ随伴ウィルス(adeno-associated virus, AAV)などのベクターで導入する治療法などが挙げられる。
「細胞療法」としては、骨髄幹細胞や末梢血幹細胞などの造血幹細胞源を移植する治療法が挙げられる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DPPA: ジフェニルホスホリルアジド
mCPBA:m-クロロ過安息香酸
TBAF: テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
THF: テトラヒドロフラン
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
2-クロロ-N-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
A) メチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(62 g) と炭酸カリウム (221 g) のDMF(700 mL)懸濁液に、氷冷下で硫酸ジメチル (121 g) を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (30 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.18 (1H, s).
メチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(10 g)のメタノール(200 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (2 g) を加え、水素雰囲気下(45psi)室温で6時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (8.57 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.08 (2H, brs), 6.96 (1H, s).
メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.67 g)とメチルアクリラート (5.45 g) の混合物に酢酸(0.77 g)を加え、マイクロウェーブ照射下135℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (6.76 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.28-3.35 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.03 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.88 (1H, s).
メチル 4-[(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(1.2 g) 、ベンジルブロミド(1.0 g)と炭酸カリウム (1.4 g) の2-ブタノン(20 mL)混合物を還流下12時間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (1.22 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.14-7.28 (5H, m).
メチル 4-[ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(1.22 g)のTHF(20 mL)溶液に、-20℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液)(6.3 mL)を滴下し2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.93 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.34 (1H, dd, J1 = 4.2 Hz, J2 = 11.4 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m).
メチル 4-ベンジル-2-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシラート(3.2 g)の6規定塩酸(40 mL)溶液を還流下2時間撹拌した。反応混合物を2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.83 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.85 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.28-7.41 (5H, m).
4-ベンジル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(1.83 g)のメタノール(50 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (0.3 g) と酢酸(50 mg)を加え、水素雰囲気下室温で12時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (0.73 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.46-3.51 (2H, m), 3.89 (3H, s), 6.93 (1H, s).
2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(0.73 g)とトリエチルアミン(1.47 g)のTHF(20 mL)溶液に3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド(1.16 g)を徐々に加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (382 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.17 (2H, m).
4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(380 mg)のメタノール(20 mL)溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(137 mg)を徐々に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、更に30分撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (384 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.00 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.68-4.74 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05-7.14 (3H, m) , 8.17(1H, brs).
(3,4-ジメトキシフェニル)(7-ヒドロキシ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)メタノン(384 mg)のトルエン(10 mL)とジクロロメタン(10 mL)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃でDPPA(0.84 g)を滴下した。10分間撹拌後、DBU(0.5 g)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(330 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.02 (1H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.87-3.91 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.97 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.05-7.23 (3H, m), 8.26 (1H, brs).
(7-アジド-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(330 mg)のメタノール(10 mL)とジクロロメタン(3 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (30 mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (295 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.90 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.48 (2H, brs), 3.58-3.72 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 6.98- 7.07 (3H, m), 8.14 (1H, brs).
(7-アミノ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(283 mg) とトリエチルアミン(270 mg)のTHF(15 mL)とジクロロメタン(5 mL)溶液に2-クロロベンゾイル クロリド(188 mg)を氷冷下徐々に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (200 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.02 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 3.70-3.90 (11H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.35-7.51 (4H, m), 8.17 (1H, brs), 8.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-クロロ-N-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
A) メチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(37 g) と炭酸カリウム (97.6 g) のDMF(600 mL)懸濁液に、氷冷下で硫酸ジメチル (71.2 g) を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (8.62 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, s).
メチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(8.62 g)のメタノール(100 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (0.86 g) を加え、水素雰囲気下(40psi)室温で4時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (4.71 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.15 (2H, brs), 7.07 (1H, s).
メチル 4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(4.71 g)とメチルアクリラート (3.14 g) の混合物に酢酸(0.4 g)を加え、マイクロウェーブ照射下165℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.25 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.04 (1H, brs), 7.06 (1H, s).
メチル4-[(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.25 g) 、ベンジルブロミド(1.91 g)と炭酸カリウム (2.58 g) の2-ブタノン(50 mL)混合物を還流下16時間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.38 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.28-7.41 (6H, m).
メチル 4-[ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.38 g)のTHF(50 mL)溶液に、-20℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液)(18 mL)を滴下し2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.13 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.37 (1H, dd, J1 = 4.2 Hz, J2 = 11.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J1 = 4.2 Hz, J2 = 8.4 Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.24-7.41 (5H, m).
メチル 4-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシラート(2.13 g)の6規定塩酸(20 mL)溶液を還流下5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.07 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.24-7.41 (5H, m).
4-ベンジル-1-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(280 mg)のメタノール(20 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (30 mg) と酢酸(50 mg)を加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.85 (1H, brs), 4.06 (3H, s), 7.05 (1H, s).
1-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(570 mg)とトリエチルアミン(763 mg)のTHF(20 mL)溶液に3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド(908 mg)を徐々に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (950 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.98-4.15 (5H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.30-7.70 (1H, brs).
4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(400 mg)のメタノール(20 mL)溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(144 mg)を徐々に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、更に30分撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (418 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.89 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.10 (2H, m).
(3,4-ジメトキシフェニル)(7-ヒドロキシ-1-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)メタノン(412 mg)のトルエン(10 mL)とジクロロメタン(10 mL)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃でDPPA(1.07 g)を滴下した。10分間撹拌後、DBU(589 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製して標題化合物 (415 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.20 (2H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.14 (2H, m).
(7-アジド-1-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(415 mg)のメタノール(20 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (40 mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (350 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.05 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.00-4.04 (1H, m), 7.00- 7.08 (3H, m), 7.70-8.10 (1H, brs).
(7-アミノ-1-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(340 mg) とトリエチルアミン(325 mg)のTHF(20 mL)溶液に2-クロロベンゾイル クロリド(226 mg)を氷冷下徐々に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテルおよびジクロロメタン/メタノール) で精製し、酢酸エチル/石油エーテルから再結晶して標題化合物 (250 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.20 (2H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 3.74-3.83 (9H, m), 3.84-4.00 (1H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.35-7.52 (4H, m), 7.70-8.30 (1H, brs), 9.07 (1H, d, J = 8.4 Hz).
2-クロロ-N-(7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
A) メチル 3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)プロパノアート
4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(3.50 g)、メチルアクリラート (8 mL)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン (0.49 g) およびDMF (3 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、135 ℃で3時間30分撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (3.20 g) を得た。
MS: [M+H]+ 261.8.
メチル 3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)プロパノアート (6.0 g)、炭酸カリウム (4.7 g) およびアセトニトリル (50 mL) の混合物に、ベンジルブロミド (4.3 g) を室温で加え、70 ℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (7.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 351.8.
メチル 3-(ベンジル(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)プロパノアート (6.0 g)、シアン化銅(I) (12.2 g) およびDMF (50 mL) の混合物を150 ℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (4.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 299.0.
メチル 3-(ベンジル(4-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)プロパノアート (4.0 g)、水酸化カリウム (9.8 g)、エタノール (4 mL) および水 (40 mL)の混合物を100 ℃で48時間撹拌した。反応混合物を2 N 塩酸で希釈し (pH8)、減圧下濃縮した。残渣、炭酸カリウム (7.4 g) およびDMF (50 mL) の混合物に、ヨードメタン(9.5 g)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 331.9.
メチル 3-(ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.8 g) のTHF溶液 (20 mL) に、1 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−THF溶液 (15.1 mL) を-5 ℃で加え、同温度で40分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣、水酸化ナトリウム (1.5 g)、THF (20 mL) および水 (20 mL)の混合物を70 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を1 N 塩酸で希釈し (pH9)、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (1.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 242.0.
7-ベンジル-2-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4(5H)-オン (1.2 g)、酢酸ナトリウム (1.7 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.4 g) およびエタノール (15 mL) の混合物を加熱還流条件下で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し (pH9)、生じた沈殿をろ取して標題化合物 (1.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 257.0.
7-ベンジル-2-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4(5H)-オン オキシム (872 mg)、ラネーニッケル (1.6 g) およびメタノール (15 mL) の混合物を水素雰囲気下、40 ℃で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (800 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 243.0.
7-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-アミン(800 mg) のジクロロメタン溶液 (12 mL) に、トリエチルアミン (668 mg) とジ-tert-ブチル ジカルボナート (864 mg) を室温で加えた。同温度で2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (715 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 343.0.
tert-ブチル 7-ベンジル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4- イルカルバマート (698 mg)、10%パラジウム−炭素 (50%含水、200 mg)、酢酸(0.5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し (pH9)、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (480 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 253.1.
tert-ブチル 2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イルカルバマート (139 mg)、トリエチルアミン (89 mg) およびジクロロメタン (3 mL) の混合物に3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド (133 mg) を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を薄膜シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して標題化合物(150 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 416.9.
tert-ブチル 7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-4-イルカルバマート (150 mg) をジクロロメタン (2 mL) に溶解し、TFA (2 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し (pH9)、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (106 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 317.0.
(4-アミノ-2-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)(3,4-ジメトキシ フェニル)メタノン (108 mg)、ピリジン (54 mg) およびジクロロメタン (1.5 mL) の混合物に2-クロロベンゾイル クロリド (77 mg) を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相HPLCで精製して標題化合物 (89 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.17 (1H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.05-4.11 (1H, m), 5.33-5.37 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.82-6.84 (1H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 7.33-7.42 (4H, m), 7.69-7.71 (1H, m).
2-クロロ-N-[4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]ベンズアミド
A) 5-メチル-4-ニトロ-1,2-オキサゾール-3-カルボン酸
5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボン酸(50.84 g) の濃硫酸(500 mL)溶液に室温で硝酸ナトリウム(50.99 g) を徐々に加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を氷に徐々に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して標題化合物 (51.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 10.66 (1H, brs).
5-メチル-4-ニトロ-1,2-オキサゾール-3-カルボン酸(40 g) のメタノール(900 mL)溶液に氷冷下で塩化チオニル(80 mL) を滴下した。反応液を室温で3日間撹拌した後、メタノールを減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (44.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.86 (3H, s), 4.04 (3H, s).
塩化アンモニウム(55.7 g) の水(400 mL)溶液に、メチル 5-メチル-4-ニトロ-1,2-オキサゾール-3-カルボキシラート(13 g) のメタノール(100 mL)溶液を加えた。反応混合物にに氷冷下で亜鉛粉末(54.5 g) を徐々に加え、その後5℃で1.5時間撹拌した。ろ過により不要物を除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (9.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (2H, brs), 2.85 (3H, s), 4.03 (3H, s).
メチル 4-アミノ-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシラート (27.8 g)とメチルアクリラート (55 mL) の混合物にBF3.Et2O (12.64 g)を室温で滴下し、その後80℃で9時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (35.7 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.54 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.62 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 4.40 (1H, brs).
メチル 4-[(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシラート(15.7 g) 、4-メトキシベンジルブロミド(19.5 g)と炭酸カリウム (17.97 g) の2-ブタノン(200 mL)混合物を還流下6時間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (12.02 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 2.36 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.36 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
メチル 4-[(4-メトキシベンジル)(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-5-メチル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシラート(12.02 g)のTHF(50 mL)溶液を、-20℃でt-BuOK (9.31 g)とTHF(200 mL)の混合物に滴下した。反応混合物を30分間撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (9.02 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).
メチル 4-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシラート(9.02 g)、酸化アルミニウム(100 g)と1,4-ジオキサン(700 mL)混合物を還流下30分間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下留去して標題化合物 (3.46 g) を得た。
MS: [M+H]+ 272.9.
4-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5,-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン(3.46 g)のメタノール(100 mL)溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(960 mg)を徐々に加え、15℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、更に30分撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.56 (1H, s), 2.82-2.91 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.94-5.01 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz).
4M アンモニア−THF溶液 (40 mL) に、2-クロロベンゾイル クロリド(5 g)のTHF(20 mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (4.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 155.7.
60%水素化ナトリウム(油性) (0.32 g)のTHF (15 mL)懸濁液に、2-クロロベンズアミド(0.62 g)のTHF溶液を氷冷下滴下し、15℃で20分間撹拌した。反応混合物にBoc2O(0.87 g)のTHF (15 mL)溶液をゆっくり加え、15℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (0.88 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (9H, s), 7.14-7.31 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, brs).
窒素雰囲気下、tert-ブチル (2-クロロベンゾイル)カルバマート(366 mg)、4-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オール(356 mg)およびトリフェニルホスフィン(3.75 g)のTHF(20 mL)溶液に0℃でDEAD(2.26 g)を滴下した後30分間撹拌した。さらに、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製した。得られた残渣をHPLCで生成して標題化合物 (270 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (9H, s), 2.06-2.15 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.60-2.73 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.30 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.84-5.94 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 6.0 Hz).
tert-ブチル (2-クロロベンゾイル)[4-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]カルバマート(270 mg) と1-クロロエチル クロロホルマート(2.27 g)の1,2-ジクロロエタン(20 mL)溶液を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール(20 mL)に溶解し、還流下2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (260 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 392.0.
tert-ブチル (2-クロロベンゾイル)(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート(260 mg)、トリフルオロ酢酸(3 mL) およびジクロロメタン(12 mL)の混合物を15℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (240 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.03 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.93 (1H, brs), 3.25-3.40 (2H, m), 5.33-5.42 (1H, m), 6.68 (1H, brs), 7.30-7.44 (3H, m), 7.69-7.74 (1H, m).
2-クロロ-N-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド(240 mg) とトリエチルアミン(250 mg)のTHF(15 mL)溶液に3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド(198 mg)を氷冷下徐々に加え、30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLCで精製して標題化合物 (75 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.10 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.50-2.60 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 5.35-5.44 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz).
2-クロロ-N-{4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル}ベンズアミド
2-クロロ-N-[4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]ベンズアミドおよび2-クロロ-N-[4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]ベンズアミドの異性体混合物(150 mg) 、3-(クロロメチル)-3-メチルオキセタン(45.1 mg)、炭酸カリウム(94 mg)およびDMF(10 mL)の混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して標題化合物(37 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, s), 1.90-2.21 (2H, m), 3.54-3.75 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83-3.98 (1H, m), 4.17-4.36 (4H, m), 4.62 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.26-5.42 (1H, m), 6.98-7.11 (3H,m), 7.34-7.54(4H, m), 8.03 (1H, brs), 9.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
2-クロロ-N-[4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル]ベンズアミド
A) エチル (2E)-シアノ({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)アセタート
エチル (2E)-シアノ(ヒドロキシイミノ)アセタート(41.63 g) 、トリエチルアミン(45.53 g)の酢酸エチル(300 mL)溶液に氷冷下でp-トルエンスルホニルクロリド(57.2 g) を徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過によって除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水(300 mL)を加え15分間撹拌した。析出した沈殿をろ過し、減圧下乾燥することで標題化合物 (49.18 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz).
エチル (2E)-シアノ({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)アセタート(37.1 g) とエチル 2-メルカプトアセタート(22.53 g)のエタノール混合物に、液温が35-40℃となるようにピリジン(12.36 g)を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌した後、トリエチルアミン(20 mL)を加え更に30分撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (28.45 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.49 (2H, brs).
ジエチル 4-アミノ-1,2-チアゾール-3,5-ジカルボキシラート(28.45 g) の濃塩酸(110 mL)溶液を還流下4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、一晩静置した。析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄後乾燥することで標題化合物 (11.79 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.89 (1H, s).
4-アミノ-1,2-チアゾール-3-カルボン酸 塩酸塩(23.4 g) のメタノール(800 mL)溶液に氷冷下で塩化チオニル(30 mL) を滴下した。反応液を室温で2日間撹拌した後、メタノールを減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (17.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 4.93 (2H, brs), 7.56 (1H, s).
メチル 4-アミノ-1,2-チアゾール-3-カルボキシラート (18.2 g)とメチルアクリラート (18 mL) の混合物に酢酸(0.69 g)を加え、マイクロウェーブ照射下190℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (5.6 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.31 (1H, brs), 7.40 (1H, s).
メチル 4-[(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-1,2-チアゾール-3-カルボキシラート(5.63 g) 、ベンジルブロミド(5.93 g)と炭酸カリウム (6.36 g) の2-ブタノン(100 mL)混合物を還流下8時間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (6.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.61 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 7.95 (1H, s).
メチル 4-[ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]-1,2-チアゾール-3-カルボキシラート(6.45 g)のTHF(20 mL)溶液を、-20℃でt-BuOK (4.33 g)とTHF(80 mL)の混合物に滴下した。反応混合物を50分間撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (6.12 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.20-7.38 (5H, m), 11.76 (1H, s).
メチル 4-ベンジル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシラート(6.12 g)、酸化アルミニウム(90 g)と1,4-ジオキサン(600 mL)混合物を還流下2時間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下留去して標題化合物 (3.66 g) を得た。
MS: [M+H]+ 244.9.
4-ベンジル-5,6-ジヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン(3.66 g)のメタノール(80 mL)溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.14 g)を徐々に加え、15℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.28 (2H, m), 2.88 (1H, brs), 3.10-3.22 (1H, m), 3.25-3.39 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.92 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.25-7.46 (5H, m).
4-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オール(370 mg)のトルエン(15 mL)とジクロロメタン(15 mL)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃でDPPA(1.24 g)を滴下した。30分間撹拌後、DBU(680 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (390 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.02 (1H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.30 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.11-7.38 (5H, m).
7-アジド-4-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン(380 mg)のメタノール(20 mL)溶液に、パラジウム炭素(10%) (40 mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去後、ろ液を濃縮して標題化合物 (280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (2H, brs), 1.76-1.90 (1H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 3.05-3.36 (2H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.25 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.20-7.38 (5H, m).
4-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(210 mg) とトリエチルアミン(261 mg)のTHF(10 mL)溶液に2-クロロベンゾイル クロリド(226 mg)を氷冷下徐々に加え、15℃で1時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.15 (1H, m), 2.68-2.70 (1H, m), 3.21-3.42 (2H, m), 4.34 (2H, s), 5.16-5.30 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.20-7.42 (8H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.1 Hz).
N-(4-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-クロロベンズアミド(180 mg)、塩化アルミニウム(313 mg)とトルエン(10 mL)混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (120 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 293.8.
2-クロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド(120 mg)とトリエチルアミン(124 mg)のTHF(10 mL)溶液に3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド(98 mg)を15℃で徐々に加え、30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLC で精製して標題化合物 (30 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.09 (1H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.09-4.20 (1H, m), 5.22-5.37 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.30-7.44 (3H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 9.21 (1H, brs).
2-クロロ-N-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
A) メチル 1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 (10 g) とトシル酸一水和物 (0.605 g) とメタノール (120 mL) の混合物を65 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を過剰量の炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。水層を6規定塩酸を用いてpH7-8に調整し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合液 (3/1, v/v, 200 mL) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をN,N'-ジメチルホルムアミド (200 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (60%, 3.06 g) を小分けにして加えた。同温度で20分間撹拌後、2-ヨウ化プロピル (19.1 mL) を20分間かけて滴下した。混合物を同温度で1時間、室温で5時間撹拌した。反応混合物を10 ℃に冷却し、水 (500 mL) で希釈し、酢酸エチル (300 mL) で2回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.59 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.64-4.79 (1H, m), 8.41 (1H, s).
メチル 1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(3.57 g) と10%パラジウム−炭素 (50%含水, 0.18 g) とメタノール (60 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.02 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.79 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.21 (1H, dt, J = 13.1, 6.5 Hz), 7.05 (1H, s).
メチル 4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.92 g) とメチルアクリラート (13.7 g) と4-(ジメチルアミノ)ピリジン (0.389 g) とN,N'-ジメチルホルムアミド (20 mL) の混合物を100 ℃で3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、余剰のメチルアクリラートを減圧下留去した。残渣にベンジルブロミド (2.84 mL) と炭酸カリウム (3.30 g) を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物を水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.34 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.47 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.14 (2H, s), 5.12-5.25 (1H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.27-7.31 (4H, m), 7.41 (1H, s).
メチル 4-(ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(4.24 g) のテトラヒドロフラン溶液 (80 mL) に、1.9 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−テトラヒドロフラン溶液 (6.83 mL) を室温で滴下した。同温度で1時間撹拌後、1.9 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−テトラヒドロフラン溶液 (3.10 mL) 加え、さらに30分間撹拌後、1.9 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−テトラヒドロフラン溶液 (1.86 mL) を加えた。同温度で1時間撹拌後、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (59 mL) を加え、反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を水 (150 mL) で希釈し、酢酸エチル (150 mL + 50 mL) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.89 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.45-2.53 (2H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 4.30 (2H, s), 5.16 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 7.25-7.42 (6H, m).
4-ベンジル-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン (900 mg) とピリジン (1.32 g) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.16 g) とエタノール (20 mL) の混合物を80-90 ℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣とラネーニッケル (8 g) とメタノール (20 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、セライトをメタノール−水 (3/1) で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (643 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 271.0.
4-ベンジル-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(640 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (12 mL) に、トリエチルアミン (0.66 mL) と2-クロロベンゾイル クロリド (0.36 mL) を室温で加えた。同温度で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (927 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (6H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 2.74-2.97 (2H, m), 3.92 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.36-4.46 (1H, m), 5.25-5.32 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.23-7.50 (9H, m), 9.03 (1H, d, J = 8.5 Hz).
N-(4-ベンジル-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-クロロベンズアミド (900 mg) のアセトニトリル溶液 (12 mL) に、クロロギ酸 1-クロロエチル (472 mg) を室温で加えた。混合物を80 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノール (5 mL) を加えた。混合物を70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (416 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (6H, dd, J = 6.5, 1.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 4.39 (1H, dt, J = 13.0, 6.6 Hz), 4.47-4.51 (1H, m), 5.23-5.31 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.32-7.51 (4H, m), 9.01 (1H, d, J = 8.7 Hz).
2-クロロ-N-(1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド (300 mg) のピリジン溶液 (5 mL) に3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド (283 mg) を室温で加えた。同温度で1時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンに付した。析出物をろ取して標題化合物 (387 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.94-2.20 (2H, m), 3.57-3.98 (8H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 5.38-5.49 (1H, m), 6.97-7.08 (3H, m), 7.34-7.53 (4H, m), 7.99 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 8.7 Hz).
N-(3-ブロモ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-クロロベンズアミド
2-クロロ-N-(4-(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド (95 mg) の酢酸エチル (2.0 mL) 溶液に氷冷下、N-ブロモスクシンイミド (38.7 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (37.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.20 (1H, m), 2.21-2.39 (1H, m), 3.70 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.51-5.66 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.45 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.73 (2H, m).
2-クロロ-N-((7S)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
2-クロロ-N-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド (400 mg) をSFC (カラム:CHIRALCEL ODH、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 770/230) にて分取し、保持時間の小さい方を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンに付した。析出物をろ取して標題化合物 (158 mg) を得た。実施例75Aの標題化合物をR体と決定したことから、本化合物をS体と決定した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.19 (2H, m), 3.56-3.95 (8H, m), 4.45-4.59 (1H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.34-7.54 (4H, m), 8.03 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 8.7 Hz).
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2-クロロ-N-((7R)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
実施例74Aの光学分割操作において、保持時間の大きい方を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンに付した。析出物をろ取して標題化合物 (169 mg) を得た。単結晶X線解析により絶対構造をR体と決定した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.20 (2H, m), 3.54-3.94 (8H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 5.37-5.49 (1H, m), 6.98-7.07 (3H, m), 7.35-7.53 (4H, m), 8.00 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 8.5 Hz).
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2-クロロ-N-(3-クロロ-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
2-クロロ-N-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)ベンズアミド (200 mg) のDMF (2.0 mL) 溶液に、室温でN-クロロスクシンイミド(70.4 mg) を加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) および逆層HPLCで精製した後、THF/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (16.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.04 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.76 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.88-4.00 (2H, m), 5.29-5.50 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07-7.24 (2H, m), 7.34-7.59 (4H, m), 9.13 (1H, d, J = 8.5 Hz).
2-クロロ-N-(7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
A) メチル 3-メチル-5-((フェノキシカルボニル)アミノ)イソチアゾール-4-カルボキシラート
クロロギ酸フェニル (24.7 mL) のアセトニトリル (300 mL) 溶液に、0℃でチオシアン酸カリウム (19.1 g) を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。3-アミノブタ-2-エン酸メチル(22.6 g) を加え、室温で30分撹拌した。反応混合液を0℃に冷却して、臭素 (10.1 mL) を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物を水/酢酸エチルに加え、不溶物をろ別し、 ろ液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (18.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 293.2.
メチル 3-メチル-5-((フェノキシカルボニル)アミノ)イソチアゾール-4-カルボキシラート (36.3 g)と水 (25 mL) と、N,N-ジメチルホルムアミド (250 mL) の混合物に、炭酸ナトリウム (26.3 g) を加え、90℃ で1 時間撹拌した。反応混合物を水に加え、セライトを用いてろ過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 173.2.
メチル 5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボキシラート (12.0 g) とメチルアクリラート (62.8 mL) と N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) の混合溶液に、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.85 g) を加えて、窒素雰囲気下100℃ で 15 時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (7.4 g) を得た。メチルアクリラート
MS: [M+H]+ 259.1.
メチル 5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-3-メチルイソチアゾール-4-カルボキシラート (6.10 g) とヨウ化ナトリウム (0.35 g) と炭酸セシウム (23.1 g) と2-ブタノン(47 mL) の混合物に、(ブロモメチル)ベンゼン (8.4 mL) を加えて、5 時間還流した後に、室温に冷却した。反応混合物に N,N-ジメチルアセトアミド (47 mL) と(ブロモメチル)ベンゼン (5.5 mL) を加え、窒素雰囲気下、室温で 15 時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 349.3.
メチル 5-(ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-3-メチルイソチアゾール-4-カルボキシラート (4.40 g) のテトラヒドロフラン (63 mL) 溶液に、1.9 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−テトラヒドロフラン溶液 (13.3 mL) を 0℃ で加えた。同温度で 5 分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.76 g) を得た。
MS: [M+H]+ 317.2.
メチル 7-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボキシラート (1.73 g) のテトラヒドロフラン (27 mL) 溶液に、2.0 M 水酸化ナトリウム水溶液 (27 mL) を室温で加えた。混合物を 60℃ で 3 d時間撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (983 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 259.1.
7-ベンジル-3-メチル-6,7-ジヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-4(5H)-オン (970 mg) のメタノール (15 mL) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (142 mg) を 0℃ で加え、窒素雰囲気下、混合物を室温で 30 分撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して標題化合物 (972 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 261.2.
7-ベンジル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-オール(950 mg) と DBU (1.64 mL) のトルエン(15 mL) 溶液に、DPPA (2.35 mL) を 0℃ で滴下して、窒素雰囲気下、室温で 15 時間撹拌した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して、溶媒を減圧下留去した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (833 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-2.02 (1H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.02-3.39 (2H, m), 4.38 (2H, s), 4.50-4.66 (1H, m), 7.19-7.48 (5H, m).
4-アジド-7-ベンジル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン (820 mg) と10%パラジウム−炭素 (50%含水, 82 mg)とメタノール (15 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で 3 時間撹拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧下留去して標題化合物 (742 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 260.2.
7-ベンジル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-アミン(730 mg)とトリエチルアミン (0.79 mL)のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、塩化 2-クロロベンゾイル (0.38 mL)を滴下し、混合物を室温で 15時間撹拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル) で精製して、酢酸エチルを減圧下留去した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (459 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 398.2.
N-(7-ベンジル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル)-2-クロロベンズアミド(410 mg) のトルエン (10 mL) 溶液に塩化アルミニウム (687 mg) を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製して、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(251 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 308.2.
2-クロロ-N-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド (145 mg) のピリジン (2.0 mL) 溶液に、塩化 3,4-ジメトキシベンゾイル (113 mg) を滴下し、室温で30分撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製して、溶媒を減圧下留去した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標題化合物 (23.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.22 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.69-3.97 (7H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 5.24-5.38 (1H, m), 6.94-7.24 (3H, m), 7.28-7.59 (4H, m), 8.80 (1H, d, J = 8.3 Hz).
2-クロロ-N-(7-(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
2-クロロ-N-(3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド (102 mg) と3-クロロ-4-メトキシ安息香酸 (186 mg)とトリエチルアミン (0.231 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物にHATU (504 mg) を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製して、溶媒を減圧下留去した。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルーテルに付した。得られた析出物をろ取して標題化合物 (49.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.22 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.69-4.18 (5H, m), 5.09-5.51 (1H, m), 7.18-7.63 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.3 Hz).
4-クロロ-N-(4-((5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A) メチル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (7.00 g)、2,2-ジフルオロエタノール (3.69 g)、トリフェニルホスフィン (14.0 g) およびTHF (120 mL) の混合物に、1.9 M アゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液 (28.0 mL) を氷冷下で滴下し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (7.11 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.75 (2H, td, J = 13.2, 4.1 Hz), 5.80-6.41 (1H, m), 8.10 (1H, s).
メチル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(7.10 g)、10%パラジウム−炭素 (0.964 g) およびメタノール (200 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (4.62 g) を得た。
MS: [M+H]+ 205.9.
メチル 4-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (4.60 g)、メチルアクリラート (20.2 mL)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン (548 mg) およびDMF (25 mL) の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.46 g) を得た。
MS: [M+H]+ 291.9.
メチル 1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (2.45 g)、炭酸カリウム (2.33 g) およびDMF (30 mL) の混合物に、ベンジルブロミド (1.31 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.88 g) を得た。
MS: [M+H]+ 382.0.
メチル 4-(ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (2.10 g) のTHF溶液 (30 mL) に、1 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−THF溶液 (8.26 mL) を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (27.5 mL) を加え、反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を2 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (910 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 291.9.
4-ベンジル-1-(2,2-ジフルオロエチル)-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン (910 mg)、ピリジン (1.24 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.09 g) およびエタノール (10 mL) の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (933 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 306.9.
4-ベンジル-1-(2,2-ジフルオロエチル)-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン オキシム (930 mg)、ラネーニッケル (10 g) およびメタノール (40 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (702 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 292.9.
4-ベンジル-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(700 mg) およびトリエチルアミン (0.668 mL)のTHF溶液 (7 mL) に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (0.612 mL) を室温で滴下した。同温度で2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (826 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 393.0.
tert-ブチル (4-ベンジル-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (825 mg)、10%パラジウム−炭素 (50%含水、112 mg)、酢酸 (2.0 mL) およびメタノール (20 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (625 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 302.9.
tert-ブチル (1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (310 mg)、5-クロロ-6-メトキシニコチン酸 (250 mg)、HATU (585 mg)、トリエチルアミン (0.429 mL) およびDMF (4.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (466 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 472.0.
tert-ブチル (4-(5-クロロ-6-メトキシニコチノイル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (466 mg) をメタノール (5 mL) に溶解し、4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (2.47 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (422 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 371.9.
(7-アミノ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4(5H)-イル)(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メタノン二塩酸塩 (210 mg)、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (138 mg)、HATU (269 mg)、トリエチルアミン (0.197 mL) およびDMF (3.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (101 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.24 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.77-3.96 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.38-4.70 (2H, m), 5.41 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.14-6.68 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.12 (1H, brs), 8.29 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 7.9 Hz).
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) tert-ブチル (4-ベンジル-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート
4-ベンジル-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(811 mg)およびトリエチルアミン (0.836 mL)のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (0.766 mL) を室温で加えた。同温度で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.06 g) を得た。
MS: [M+H]+ 371.0.
tert-ブチル (4-ベンジル-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (1.06 g) と10%パラジウム−炭素 (50%含水、319 mg) とメタノール (20 mL) と酢酸 (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/THFで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (780 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 281.0.
tert-ブチル (1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (260 mg)、5,6-ジメトキシニコチン酸 (221 mg)、HATU (529 mg)、トリエチルアミン (0.388 mL) およびDMF (4 mL) の混合物を室温で4時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (359 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 446.1.
tert-ブチル (4-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (359 mg) をメタノール (3 mL) に溶解し、4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (2.02 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (303 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 346.0.
(7-アミノ-1-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4(5H)-イル)(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メタノン二塩酸塩 (300 mg)、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (192 mg)、HATU (409 mg)、トリエチルアミン (0.300 mL) およびDMF (3.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (203 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.25 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.43-3.68 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.14-4.33 (1H, m), 4.37-4.55 (1H, m), 5.48-5.70 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.49 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.20 (1H, brs).
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) 4-ベンジル-1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン オキシム
4-ベンジル-1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン(26 g)、ピリジン(25.8 mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (11.0 g) およびエタノール (150 mL) の混合物を窒素雰囲気下で加熱還流条件下、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (22 g) を得た。
MS: [M+H]+ 257.2.
4-ベンジル-1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン オキシム(16 g)、ラネーニッケル (10 g) およびメタノール (600 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (11 g) を得た。
MS: [M+H]+ 243.0.
4-ベンジル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(3.40 g)およびトリエチルアミン (3.91 mL) のTHF溶液 (50 mL) に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (3.37 g) を室温で滴下した。同温度で1時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.70 g) を得た。
MS: [M+H]+ 343.0.
tert-ブチル (4-ベンジル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (4.70 g)、10%パラジウム−炭素 (50%含水、1.46 g)、酢酸 (5.0 mL) およびメタノール (100 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.06 g) を得た。
MS: [M+H]+ 253.0.
tert-ブチル (1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (260 mg)、5,6-ジメトキシニコチン酸 (245 mg)、HATU (588 mg)、トリエチルアミン (0.431 mL) およびDMF (4 mL) の混合物を室温で4時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (411 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 418.0.
tert-ブチル (4-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (411 mg) をメタノール (4 mL) に溶解し、4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (2.46 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (340 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 318.0.
(7-アミノ-1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4(5H)-イル)(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メタノン二塩酸塩 (340 mg)、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (233 mg)、HATU (497 mg)、トリエチルアミン (0.364 mL) およびDMF (4.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (184 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6CDCl3) δ 2.15-2.37 (2H, m), 3.43-3.65 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.12-4.32 (1H, m), 5.49-5.68 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.51-7.62 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.95-8.04 (1H, m), 8.06-8.42 (1H, m).
4-クロロ-N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
A) メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (15 g) をDMF (250 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (60%, 5.3 g) を氷冷下で小分けにして加えた。ヨウ化エチル (20.5 g) を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (3.7 g) を得た。
MS: [M+H]+ 200.1.
メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(1.6 g)、10%パラジウム−炭素 (0.16 g) およびメタノール (50 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s).
メチル 4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(1.2 g)、メチルアクリラート (6.11 g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン (0.17 g) およびDMF (60 mL) の混合物を120 ℃で3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、余剰のメチルアクリラートを減圧下留去した。残渣にベンジルブロミド (1.42 g) と炭酸カリウム (2.28 g) を加え、80 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 346.0.
メチル 4-(ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート(2.0 g) のTHF溶液 (20 mL) に、2 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−THF溶液 (4.4 mL) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。6 M 水酸化ナトリウム水溶液 (16.9 mL) を加え、反応混合物を還流条件で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 256.2.
4-ベンジル-1-エチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン (3.5 g)、ピリジン (3.25 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.42 g) およびエタノール (60 mL) の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (3.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 271.3
4-ベンジル-1-エチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7(4H)-オン オキシム (2.8 g)、ラネーニッケル (2.8 g) およびメタノール (100 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.69 (1H, m), 1.74 (2H, brs), 1.84-1.92 (1H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 4.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.31-7.36 (4H, m).
4-ベンジル-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-アミン(1.66 g) のTHF溶液 (32.4 mL) に、トリエチルアミン (1.81 mL) とジ-tert-ブチル ジカルボナート (1.58 mL) を室温で加えた。同温度で1時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.89 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.37-1.57 (12H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.93-4.13 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.83 (1H, s), 4.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.25-7.38 (6H, m).
tert-ブチル (4-ベンジル-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (1.89 g)、10%パラジウム−炭素 (50%含水、282 mg)、酢酸 (4.82 mL) およびメタノール (48.2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.22 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.12 (1H, brs), 3.17-3.28 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.88-4.99 (2H, m), 7.06 (1H, s).
tert-ブチル (1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (500 mg)、5,6-ジメトキシニコチン酸 (447 mg)、HATU (1.07 g)、トリエチルアミン (0.785 mL) およびDMF (9.39 mL) の混合物を室温で3時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (601 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 432.1.
tert-ブチル (4-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (601 mg) をメタノール(6.96 mL) に溶解し、4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液(3.48 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (596 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.99-2.34 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.72-4.87 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.57-8.83 (3H, m).
(7-アミノ-1-エチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4(5H)-イル)(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メタノン二塩酸塩 (180 mg)、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (130 mg)、HATU (254 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL) およびDMF (2.23 mL) の混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.56-3.73 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (4H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.25 (1H, d, J = 8.1 Hz).
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
(7-アミノ-1-エチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4(5H)-イル)(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メタノン二塩酸塩(180 mg)、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (119 mg)、HATU (254 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL) およびDMF (2.23 mL) の混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (139 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.61-3.76 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.37-5.48 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 1.4 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.08-9.19 (1H, m).
(N-((7S)-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-(5-((3-(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-3a-アゾニア-4-ボラ(IV)-4H-4a-アザ-s-インダセン-3-イル)プロパノイル)アミノ)ペンチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) メチル 4-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
メチル 4-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(6.2 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (300 mg)のDMF (50 mL) 溶液に、メチルアクリラート (24.79 mL) を室温で加え、100 ℃で6日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (8.08 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.53-1.74 (3H, m), 1.93-2.12 (3H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.34 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.62-3.69 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 5.05 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.7, 3.3 Hz), 7.13 (1H, s).
メチル 4-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート (8.05 g)、炭酸カリウム (7.15 g) のDMF (100 mL) 溶液に、ベンジルブロミド (4.00 mL) を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (10.18 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.56-1.74 (3H, m), 1.79-2.10 (3H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.58 (3H, s), 3.60-3.72 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.21 (2H, s), 5.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07-7.40 (6H, m).
メチル 4-(ベンジル(3-メトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート (10.1 g) のTHF (150 mL) 溶液に、1.9 Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF (19.86 mL) 溶液を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(126 mL)を室温で加え70℃で終夜撹拌した。反応溶液に室温で2M 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (4.26 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48-1.72 (3H, m), 1.90-2.16 (3H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.59-3.72 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.14 (2H, s), 5.30-5.44 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.21-7.49 (5H, m).
4-ベンジル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン (4 g)、10%パラジウム−炭素(200 mg)、酢酸(10 mL)およびメタノール (100 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (4.06 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.55-1.73 (3H, m), 1.90-2.15 (3H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.61-3.76 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 5.33-5.43 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.19 (1H, s).
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン (2.8 g) のピリジン (80 mL)溶液に、3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド (3.81 g) を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し残渣を1規定塩酸と酢酸エチルに分配した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.76 (3H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.71-2.84 (2H, m), 3.62-3.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.99-4.07 (1H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 5.47 (1H, dd, J = 8.1, 3.8 Hz), 6.88-6.96 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 8.13 (1H, brs).
4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン(1.5 g)に2 M塩化水素―メタノール溶液(20 mL) を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取することで標題化合物 (617.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.01-7.10 (1H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.68 (1H, brs), 13.85 (1H, brs).
4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-オン (300 mg)、tert-ブチル(5-ヒドロキシペンチル)カルバマート (0.30 mL)、トリブチルホスフィン (0.50 mL) およびトルエン (20 mL) の混合物に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン) (502 mg) を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別した後に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1M 塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (497 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15-1.66 (15H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.65 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33-4.65 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.17 (2H, m), 7.43 (1H, brs).
tert-ブチル (5-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)ペンチル)カルバマート (484 mg) のメタノール (10 mL) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (38 mg) を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。過剰量の1規定塩酸をを0℃で加え、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (423.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.66 (14H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.98-3.20 (3H, m), 3.64 (1H, brs), 3.77 (1H, brs), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.04-4.23 (2H, m), 4.57 (1H, brs), 4.68 (1H, brs), 4.76-5.04 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00-7.12 (2H, m), 7.75-8.56 (1H, m).
tert-ブチル (5-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-7-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)ペンチル)カルバマート (410 mg) のトルエン (10 mL)とDMF (1 mL)混合溶液に、DPPA (0.36 mL)、DBU (0.25 mL) を室温で加え、アルゴン雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (368.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.57 (15H, m), 1.78-2.00 (2H, m), 2.09-2.35 (1H, m), 3.12 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.55-3.71 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, brs), 4.67 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96-7.16 (2H, m), 8.19 (1H, brs).
tert-ブチル (5-(7-アジド-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)ペンチル)カルバマート (360 mg)、10%パラジウム−炭素 (40 mg) およびメタノール (10 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (313.6 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.27-2.00 (19H, m), 2.02-2.24 (1H, m), 3.11 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.51-3.72 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.03-4.31 (3H, m), 4.63 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02-7.15 (2H, m), 8.19 (1H, brs).
tert-ブチル (5-(7-アミノ-4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)ペンチル)カルバマート (300 mg)、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (152 mg)、WSC (143 mg)、HOBt (125 mg) およびDMF (10 mL) の混合物に WSC (143 mg) を0℃で加え、室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (410 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.25-1.51 (13H, m), 1.61-1.94 (3H, m), 2.22 (2H, brs), 2.89 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.55 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 4.53 (1H, brs), 5.48-5.66 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37-7.47 (1H, m), 7.49-7.60 (1H, m), 7.64-8.50 (2H, m).
tert-ブチル (5-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-7-((2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)ペンチル)カルバマート (161 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK IB、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 860/140) にて分取し、保持時間の小さい方を減圧下濃縮した。残渣に4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (5 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をDMF (3 mL) に溶解し、3-(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-3a-アゾニア-4-ボラ(IV)-4H-4a-アザ-s-インダセン-3-イル)プロピオン酸 (29.3 mg)、HOBt (20 mg)、トリエチルアミン (0.042 mL) を DMF (3 mL) に溶解し、WSC (23 mg) を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相HPLCで精製して標題化合物 (21.2 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, METHANOL-d4) δ 1.26-1.37 (3H, m), 1.41-1.56 (2H, m), 1.76-1.98 (2H, m), 2.27 (4H, s), 2.49 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04-3.25 (5H, m), 3.55-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.02-4.17 (3H, m), 5.54 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.20 (1H, s), 6.29 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.97-7.01 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.08 (2H, dt, J = 4.3, 2.2 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.52-7.63 (2H, m), 7.78-7.96 (1H, m), 8.11 (1H, brs).
N-((7S)-4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (300 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 700/300) にて分取し、保持時間の大きい方を減圧下濃縮した。酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (123 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6CDCl3) δ 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.30 (2H, m), 3.45-3.66 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.12-4.35 (1H, m), 4.47 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 5.56-5.67 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.23 (1H, brs).
4-クロロ-N-((7S)-4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4-クロロ-N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (90.0 mg) をSFC (カラム:CHIRALCEL OJ-H、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 840/160) にて分取し、保持時間の大きい方を減圧下濃縮した。酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (31.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.13-2.35 (2H, m), 3.44-3.61 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.04-4.27 (6H, m), 5.42-5.57 (1H, m), 6.27-6.45 (1H, m), 7.21-7.76 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 7.90-8.36 (1H, m).
4-クロロ-N-((7S)-4-((5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4-クロロ-N-(4-((5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1.08 g) をSFC (カラム:CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 840/160) にて分取し、保持時間の小さい方を減圧下濃縮した。酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (457 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.37 (2H, m), 3.36-3.72 (1H, m), 3.95-4.26 (4H, m), 4.35-4.61 (2H, m), 5.42-5.65 (1H, m), 5.90-6.45 (2H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 7.86-8.55 (2H, m).
N-((7S)-4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (976 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 880/120) にて分取し、保持時間の小さい方を減圧下濃縮した。酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物 (380 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.12-2.35 (2H, m), 3.44-3.65 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.12-4.36 (1H, m), 5.51-5.66 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.93-8.45 (2H, m).
2-クロロ-N-(7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
A) 4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン (8.77 g) の酢酸エチル溶液 (180 mL) に、N-ブロモスクシンイミド (14.75 g) を氷冷下で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 189.9
4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(12.3 g) をDMF (120 mL) に溶解し、室温で水素化ナトリウム (60%, 5.18 g) を小分けにして加えた。同温度で20分間撹拌後、4-ブロモブタ-1-エン (16.4 mL) を滴下し、混合物を窒素雰囲気下、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.75 g) を得た。
MS: [M+H]+ 243.9
4-ブロモ-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(4.73 g) をピリジン (40 mL) に溶解し、3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド (5.83 g) を加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.52 g) を得た。
MS: [M+H]+ 408.0
N-(4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-3,4-ジメトキシベンズアミド (6.51 g)、トリ-ortho-トリルホスフィン (728 mg)、酢酸パラジウム(II) (358 mg)、トリエチルアミン (4.84 g) およびアセトニトリル (150 mL) の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.75 g) を得た。
MS: [M+H]+ 328.0
(3,4-ジメトキシフェニル)(1,3-ジメチル-4-メチレン-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)メタノン (1.73 g)、過ヨウ素酸ナトリウム (4.52 g) および酸化オスミウム(固定化触媒I) (403 mg) のアセトニトリル (15 mL) -アセトン (15 mL) -水 (15 mL) の混合溶液を、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (600 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 330.0
7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4(5H)-オン (593 mg)、ピリジン (712 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (626 mg) およびエタノール (10 mL) の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、THF/酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (577 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 345.0
(3,4-ジメトキシフェニル)(4-(ヒドロキシイミノ)-1,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)メタノン (563 mg)、2 M アンモニア−メタノール溶液 (8.17 mL)、ラネーニッケル (1 g) およびメタノール (30 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (445 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 331.0
(4-アミノ-1,3-ジメチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン (441 mg) のピリジン溶液 (4 mL) に、2-クロロベンゾイル クロリド (280 mg) を室温で加えた。同温度で3時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、メタノール/酢酸エチルで結晶化して標題化合物 (255 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.21 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.64-3.80 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.06-4.20 (1H, m), 5.24-5.39 (1H, m), 6.24-6.40 (1H, m), 6.85-6.99 (1H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 7.62-7.75 (1H, m).
N-((7S)-4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (90.0 mg) をSFC (カラム:CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/メタノール= 860/140) にて分取し、保持時間の小さい方を減圧下濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (31.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.16-2.32 (2H, m), 3.47-3.68 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.05-4.55 (6H, m), 5.52-5.65 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05-8.45 (1H, m).
N-(4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) tert-ブチル (4-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート
tert-ブチル (4-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (400 mg) のアセトニトリル (2.40 mL) 溶液に氷冷下、N-ブロモスクシンイミド (171 mg) のアセトニトリル (2.40 mL) 溶液を加え、同温度で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(334 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (24.6 mg)、炭酸カリウム (186 mg)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (169 mg) およびDME (3.37 mL) の混合物を110 ℃でマイクロウェーブ照射下、1時間撹拌した。反応混合物に2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (101.4 mg)を加え、110 ℃でマイクロウェーブ照射下、1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (124 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 432.1
tert-ブチル (4-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-1,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)カルバマート (124 mg) をTHF (1.44 mL) に溶解し、TFA (1.07 mL) を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣と、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (177 mg)、HATU (163 mg)、トリエチルアミン (0.239 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (85.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.20 (4H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 3.59-3.79 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.11-4.25 (1H, m), 5.49-5.66 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.93-8.01 (2H, m).
2-クロロ-N-(7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
A) 4-ブロモ-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(5.00 g) をDMF (80 mL) に溶解し、室温で水素化ナトリウム (60%, 1.70 g) を小分けにして加えた。同温度で20分間撹拌後、4-ブロモブタ-1-エン (5.77 mL) を滴下し、窒素雰囲気下、混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.27 g) を得た。
MS: [M+H]+ 229.8
4-ブロモ-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(1.25 g) をピリジン (15 mL) に溶解し、3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド (1.64 g) を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。反応混合物減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.01 g) を得た。
MS: [M+H]+ 393.9
N-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-(ブタ-3-エン-1-イル)-3,4-ジメトキシベンズアミド (2.00 g)、トリ-ortho-トリルホスフィン (232 mg)、酢酸パラジウム(II) (114 mg)、トリエチルアミン (1.54 g) およびアセトニトリル (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (733 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 314.0
(3,4-ジメトキシフェニル)(1-メチル-4-メチレン-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)メタノン (730 mg)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.99 g) および酸化オスミウム(固定化触媒I) (178 mg) のアセトニトリル (5 mL) -アセトン (5 mL) -水 (5 mL) の混合溶液を、室温にて5時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (195 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 316.0
7-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4(5H)-オン (193 mg)、ピリジン (242 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (213 mg) およびエタノール (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (171 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 331.0
(3,4-ジメトキシフェニル)(4-(ヒドロキシイミノ)-1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)メタノン (170 mg)、2 M アンモニア−メタノール溶液 (2.57 mL)、ラネーニッケル (1 g) およびメタノール (10 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (153 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 317.0
(4-アミノ-1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7(4H)-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン (153 mg) のピリジン溶液 (3.0 mL) に、2-クロロベンゾイル クロリド (93 mg) を室温で加えた。窒素雰囲気下、同温度で2時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (71.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.15 (1H, m), 2.17-2.33 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.03-4.16 (1H, m), 5.26-5.41 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.64-7.72 (1H, m).
2-クロロ-N-(7-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)ベンズアミド
A) N-(3-クロロフェニル)-N-((4-メチルフェニル)スルホニル)-beta-アラニン
3-クロロアニリン (25.50 g)、アクリル酸 (13.7 mL) およびトルエン (100 mL) の混合物を110 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を1 N 塩酸で酸性にした後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣、p-トルエンスルホニルクロリド (41.00 g)、ピリジン (35 mL) およびトルエン (200 mL) の混合物を室温で100時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、1 N 塩酸で希釈した。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (59.80 g) を得た。
MS: [M+H]+ 353.9.
N-(3-クロロフェニル)-N-((4-メチルフェニル)スルホニル)-beta-アラニン(30.00 g) のTHF溶液 (500 mL) に触媒量のDMFとオキサリルクロリド (17.5 mL) を0 ℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をニトロエタン (400 mL) に溶解し、塩化アルミニウム (47.60 g) を0 ℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.60 g) を得た。
MS: [M+H]+ 182.0.
7-クロロ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (7.60 g) のTHF溶液 (100 mL) にジ-tert-ブチル ジカルボナート (10.1 mL) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (2.10 g) を室温で加えた。同温度で14時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた油状物のTHF (150 mL) およびメタノール (75 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム (1.60 g) を0 ℃で加えた。同温度で1時間撹拌後、さらに室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 1.71-1.85 (1H, m), 1.86-2.12 (1H, m), 3.47-3.75 (1H, m), 3.89-4.08 (1H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz).
tert-ブチル 7-クロロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート(5.00 g) のトルエン溶液 (100 mL) にジフェニルリン酸アジド (4.5 mL) およびジアザビシクロウンデセン (3.1 mL) を室温で加えた。同温度で18時間撹拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた油状物、トリフェニルホスフィン (8.30 g)、THF (400 mL) および水 (40 mL) の混合物を を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液を加えて得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (2.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.94-2.10 (1H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 3.59-3.77 (1H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 4.49 (1H, brs), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.60 (3H, brs).
tert-ブチル 4-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート塩酸塩 (2.50 g)、2-クロロベンゾイル クロリド (1.1 mL)、トリエチルアミン (2.5 mL) およびTHF (50 mL) の混合物を室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 2.09-2.32 (2H, m), 3.65-3.81 (1H, m), 3.87-4.03 (1H, m), 5.29-5.39 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.27-7.43 (4H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz).
tert-ブチル 7-クロロ-4-((2-クロロベンゾイル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート (3.10 g) と4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (20 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて30分撹拌し、得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (2.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.98 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.98-5.18 (1H, m), 6.46 (2H, brs), 6.54-6.66 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.53 (4H, m), 8.82 (1H, d, J = 8.3 Hz).
3, 4-ジメトキシ安息香酸 (0.48 g) のTHF溶液 (15 mL) に触媒量のDMFとオキサリルクロリド (0.28 mL) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体のTHF懸濁液 (15 mL) に、2-クロロ-N-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(0.79 g) およびトリエチルアミン (0.69 mL) を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.89 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.25 (1H, m), 2.28-2.49 (1H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00-4.17 (1H, m), 5.33-5.49 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.15 (4H, m), 7.29-7.44 (4H, m), 7.68-7.78 (1H, m).
2-クロロ-N-(1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)ベンズアミド
A) N-((4-メチルフェニル)スルホニル)-N-フェニル-beta-アラニン
N-フェニル-beta-アラニン (18.90 g)、p-トルエンスルホニルクロリド (21.80 g)、ピリジン (18.5 mL) およびトルエン (100 mL) の混合物を100 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (30.80 g) を得た。
MS: [M+H]+ 319.9.
N-((4-メチルフェニル)スルホニル)-N-フェニル-beta-アラニン(30.80 g) およびDMF (0.5 mL) のTHF溶液 (500 mL) にオキサリルクロリド (9.9 mL) を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し窒素雰囲気下で乾燥させた。得られた固体をニトロエタン (500 mL) に溶解し、塩化アルミニウム (27.00 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、氷に注ぎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、不溶物をセライトろ過により除去した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物に酢酸 (30 mL)および濃塩酸 (30 mL) を加え、加熱還流条件下で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、氷に注ぎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (9.80 g) を得た。
MS: [M+H]+ 148.0.
2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (2.70 g)、エチレングリコール (2.1 mL)、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (1.80 g)、モレキュラーシーブ (4Å、3.00 g) およびトルエン(100 mL) の混合物を条件下で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウムを加え、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
3, 4-ジメトキシ安息香酸 (3.40 g) のTHF溶液 (50 mL) に触媒量のDMFとオキサリルクロリド (1.9 mL) を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、窒素雰囲気下で乾燥させた。得られた固体をTHF (100 mL) に溶解させ、上で得られた油状物およびトリエチルアミン (3.9 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を6N塩酸で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にTHFと6N塩酸を加え、室温で1時間撹拌した。再び減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。トルエンを加えて不溶物をろ過により除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.90 g) を得た。
MS: [M+H]+ 311.9.
1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (0.90 g) のTHF (15 mL) およびメタノール (7 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム (0.11 g) を0 ℃で加えた。室温で2時間撹拌後、反応液に水を加え、反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.62 g) を得た。
MS: [M+H]+ 314.0.
(3,4-ジメトキシフェニル)(4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メタノン (0.62 g) のトルエン(10 mL) 溶液にトリフルオロボラン ジエチルエーテル錯体 (0.25 mL) を0 ℃で加え、ついでトリメチルシリルアジド (0.29 mL) を同温度で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、50 ℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣、10%パラジウム−炭素 (50%含水、200 mg)、酢酸エチル (10 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (1 mL)、ついでジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (0.42 g) を得た。
MS: [M+H]+ 335.0 (M++Na).
(4-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン塩酸塩 (0.20 g)、2-クロロベンゾイル クロリド (0.075 mL)、トリエチルアミン (0.12 mL) およびTHF (15 mL) の混合物を50 ℃で4時間撹拌後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物 (169 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.28 (1H, m), 2.33-2.53 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.79-3.96 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.06-4.23 (1H, m), 5.38-5.54 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.96-7.06 (3H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 7.69-7.80 (1H, m).
2-クロロ-N-(7-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ベンズアミド
A) N-(6-クロロピリジン-2-イル)-beta-アラニン
2-アミノ-6-クロロピリジン (100 g)、メチルアクリラートメチルアクリラート (117 g) および酢酸 (34 mL) の混合物を120 ℃で72時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、6N水酸化ナトリウム水溶液 (375 mL) を加え、加熱還流条件下で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジエチルエーテルで未反応の原料2-アミノ-6-クロロピリジンを抽出した。残った水層を3N塩酸でpH=4-5に調整し、沈殿物をろ取した。ろ取した個体を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (60 g) を得た。
1HNMR (300 MHz, MeOD) δ 2.58 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 7.2, 0.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz).
N-(6-クロロピリジン-2-イル)-beta-アラニン (40 g) およびイートン試薬 (600 mL) の混合物を75 ℃で3時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ水酸化ナトリウムで塩基性 (pH=10) にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 182.8.
7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(0.6 g) のTHF溶液 (30 mL) に1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド ヘキサン溶液 (3.3 mL) を−75 ℃から−70 ℃で加えた。反応混合液を同温度で30分間撹拌した後、3,4-ジメトキシベンゾイル クロリド (0.8 g) のTHF溶液 (5 mL) を30分かけて加えた。反応液を室温まで昇温し水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。逆相HPLCで精製して標題化合物 (28 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 346.9.
7-クロロ-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オントリフルオロ酢酸塩(28 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (15 mg) およびピリジン (5 mL) の混合物を加熱還流条件下で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した。得られた残渣、三酸化モリブデン (14 mg) のTHF (2 mL) およびメタノール (2 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム (12 mg) を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (24 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 348.0.
(4-アミノ-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(24 mg)、2-クロロベンゾイル クロリド (0.012 mL)、トリエチルアミン (0.020 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で64時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.33 (1H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.91-4.03 (1H, m), 4.06-4.25 (1H, m), 5.38-5.59 (1H, m), 6.46-6.62 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85-6.93 (1H, m), 6.93-7.00 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.46 (3H, m), 7.66-7.82 (2H, m).
2-クロロ-N-(trans-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
A) tert-ブチル trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-カルボン酸(1.0 g)のトルエン(25 mL)溶液にホスホルアジド酸ジフェニル (0.77 mL)、トリエチルアミン(0.50 mL) を室温で加え、1時間加熱還流した。反応混合物に室温でベンジルアルコール(0.41 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (1.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.10-2.27 (1H, m), 2.46-2.64 (1H, m), 2.67-2.98 (2H, m), 3.83-4.03 (1H, m), 4.11-4.30 (2H, m), 4.47 (1H, brs), 4.70 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.95 (2H, s), 7.09-7.49 (10H, m).
tert-ブチル trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (1.3 g)、10%パラジウム−炭素 (200 mg) およびメタノール (30 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (863.5 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.74 (3H, brs), 1.83-2.04 (1H, m), 2.39 (1H, td, J = 11.0, 4.1 Hz), 2.66-2.93 (2H, m), 3.01 (1H, td, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.99-4.35 (2H, m), 7.03-7.42 (5H, m).
tert-ブチル trans-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (484 mg)、トリエチルアミン (0.15 mL) およびTHF (10 mL) の混合物に0 ℃で塩化 2-クロロベンゾイル (0.11 mL) を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を1規定塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (247.6 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.26-2.45 (1H, m), 2.61-2.76 (1H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 2.90-3.06 (1H, m), 4.17-4.38 (2H, m), 4.38-4.59 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11-7.40 (10H, m).
tert-ブチル trans-4-((2-クロロベンゾイル)アミノ)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (240 mg) に4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (10 mL) を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をピリジン (5 mL) に溶解し、塩化 3,4-ジメトキシベンゾイル (117 mg) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を1規定塩酸と酢酸エチルとに分配し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (217.3 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.68 (1H, m), 1.82-2.17 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.78 (6H, s), 3.61-4.06 (1H, m), 4.42 (2H, d, J = 10.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.92-7.05 (3H, m), 7.10-7.49 (8H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
A) メチル 8-クロロキノキサリン-6-カルボキシラート
メチル 3,4-ジアミノ-5-クロロベンゾアート(2.80 g)、オキサルアルデヒド40%水溶液 (2.43 g)、メタノール (20 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、THF/酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.28 g) を得た。
MS: [M+H]+ 222.8.
メチル 8-クロロキノキサリン-6-カルボキシラート (1.27 g)、8M 水酸化ナトリウム水溶液 (7.13 mL)、メタノール (2 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を50 ℃で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水とジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (1.11 g) を得た。
MS: [M+H]+ 209.0.
(3S,4R)-tert-ブチル 4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (2.50 g) とトリエチルアミン (2.5 mL) のTHF (50 mL) 溶液に氷冷下、無水トリフルオロ酢酸 (1.4 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.09-3.19 (1H, m), 3.19-3.69 (2H, m), 3.56-4.14 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 5.91 (1H, brs), 7.18-7.25 (2H, m), 7.29-7.38 (3H, m).
(3S,4R)-tert-ブチル 3-フェニル-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.77 g) のメタノール (5 mL) 溶液に、4 M 塩酸―シクロペンチルメチルエーテル溶液 (9.5 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.01 g) を得た。
MS: [M+H]+ 273.0.
2,2,2-トリフルオロ-N-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩(1.40 g)、8-クロロキノキサリン-6-カルボン酸 (1.23 g)、HATU (2.24 g)、トリエチルアミン (2.0 mL) およびDMF (10 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.99 g) を得た。
MS: [M+H]+ 463.1.
N-((3S,4R)-1-(8-クロロキノキサリン-6-カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド (1.98 g)のメタノール (10 mL) 溶液に、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (9.5 mL) を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物を1M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.32 g) を得た。
MS: [M+H]+ 367.0.
((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (200 mg)、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(92 mg)、HATU (249 mg)、トリエチルアミン(0.228 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で2時間撹拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (209 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.74-2.15 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.11-3.48 (1H, m), 3.51-3.97 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.20-4.69 (2H, m), 5.48-5.79 (1H, m), 5.89 (1H, brs), 7.06-7.52 (6H, m), 7.63-8.25 (2H, m), 8.98 (2H, brs).
N-((3S,4R)-1-(8-クロロキノキサリン-6-カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(2-モルホリノエトキシ)ニコチンアミド
A) 6-クロロ-N-((3S,4R)-1-(8-クロロキノキサリン-6-カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)ニコチンアミド
((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (200 mg)、6-クロロニコチン酸 (103 mg) 及びトリエチルアミン (0.227 ml) のDMF (2ml) 溶液に室温でHATU (249 mg )を加えた。乾燥雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(273 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 506.1
N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン (0.072 ml)のTHF (1.3 ml) 溶液に 0 °Cで水素化ナトリウム(60%、24.17 mg)を加えた。0 °Cで20分間撹拌した後、6-クロロ-N-((3S,4R)-1-(8-クロロキノキサリン-6-カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)ニコチンアミド (60 mg)を加えて、70 °C で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物(18.40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.65-2.09 (2H, m), 2.34-2.47 (5H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.50-3.68 (6H, m), 3.99-4.50 (4H, m, J = 5.5, 5.5 Hz), 4.52-4.76 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.41 (5H, m), 7.87-8.29 (4H, m), 8.36-8.50 (1H, m), 9.01-9.20 (2H, m, J = 19.6 Hz).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキサミド
3-(ジフルオロメトキシ)ピコリン酸 (70.5 mg)、((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (97.2 mg) および N-エチルジイソプロピルアミン (0.139 mL) の DMF (2.0 mL) 溶液に、HATU (161 mg) を室温で加え、3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (121 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-2.15 (2H, m), 3.34-3.47 (1H, m), 3.48-3.74 (2H, m), 3.78-3.99 (1H, m), 4.09-4.49 (1H, m), 4.52-4.69 (1H, m), 6.72-7.45 (6H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 4.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.55-8.74 (1H, m), 8.97-9.20 (2H, m).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド
A) N-((3S,4R)-1-(8-クロロキノキサリン-6-カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピコリンアミド
6-メトキシピコリン酸 (0.052 g)、((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (0.083 g) および N-エチルジイソプロピルアミン (0.12 mL) の DMF (2.0 mL) 溶液に、HATU (0.13 g) を室温で加え、16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.11 g) を得た。
MS: [M+H]+ 502.1.
窒素雰囲気下、N-((3S,4R)-1-(8-クロロキノキサリン-6-カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピコリンアミド(0.077 g)、および DMF (0.2 mL) の混合物に、塩化ピリジニウム (0.18 g) を室温で加え、130 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物に室温で 1 M 塩酸 を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた個体を THF に溶かし、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (0.019 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-2.14 (2H, m), 3.35-4.45 (6H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 6.60-6.79 (1H, m), 6.94-7.43 (6H, m), 7.58-7.73 (1H, m), 7.94-8.49 (3H, m), 9.01-9.25 (2H, m).
N-((3S,4R)-1-((8-メトキシキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) tert-ブチル (3S,4R)-3-フェニル-4-(((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
3-(トリフルオロメチル)ピコリン酸 (2.57 g)、tert-ブチル(3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート(3.1 g)および HOBt (2.27 g) の DMF (40 mL) 溶液に、WSC (2.95 mL) を氷冷下加え、室温で 終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.02 g) を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 350.2.
tert-ブチル (3S,4R)-3-フェニル-4-(((3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.29 g) に、4 M 塩化水素−酢酸エチル溶液 (50 mL) を氷冷下加え、室温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (4.29 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.10-2.32 (1H, m), 2.92-3.15 (1H, m), 3.19-3.36 (2H, m), 3.39-3.55 (1H, m), 3.74 (1H, q, J = 11.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.16-7.38 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.83 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.77 (1H, d, J = 9.0 Hz).
2-アミノ-3-ニトロフェノール (9.12 g)、炭酸カリウム(13.6 g)の DMF (100 mL) 溶液に、ヨードメタン (4.44 mL) を室温で加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで洗浄して標題化合物 (9.85 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 8.9, 7.7 Hz), 6.95-7.17 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz).
2-メトキシ-6-ニトロアニリン (9.12 g) の アセトニトリル (100 mL) 溶液に、N-ブロモスクシンイミド (10.8 g) を室温で加え、70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を室温で加え、析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで洗浄して標題化合物 (11.77 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25 (2H, brs), 7.72 (1H, d, J = 2.1 Hz).
4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロアニリン (11.8 g) 、無水酢酸(6.74 mL) の酢酸 (40 mL) 溶液に、濃硫酸(2.54 mL) を室温で加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。トルエン共沸により固体を乾燥し、酢酸エチル中に懸濁した。固体をろ取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (9.55 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.91 (1H, s).
N-(4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アセトアミド (2.04 g) 、亜鉛ジシアニド(1.76 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (857 mg)のDMF (20 mL) 溶液をマイクロウェーブ照射下、170 ℃にて1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルとTHFで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (967 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s).
N-(4-シアノ-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アセトアミド (967 mg) のエタノール (10 mL) 溶液に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (5.14 mL) を室温で加え、3時間加熱還流した。反応混合物に2M 塩酸 (20.6 mL) を0 ℃で加え、析出した固体をろ取した。得られた個体と炭酸カリウム (1.11 g) のDMF (15 mL) 溶液に室温でヨードメタン(0.39 mL)加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水とヘキサンで洗浄して標題化合物 (579 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (2H, brs), 8.27 (1H, d, J = 1.7 Hz).
メチル 4-アミノ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾアート (579 mg)、10%パラジウム−炭素 (347 mg)、メタノール (20 mL)およびTHF (10 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (522.8 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.7 Hz).
メチル 3,4-ジアミノ-5-メトキシベンゾアート (528 mg) のメタノール (5 mL)、 THF (10 mL) 溶液にオキサルアルデヒド40%水溶液(0.46 mL) を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (249 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz).
メチル 8-メトキシキノキサリン-6-カルボキシラート (249 mg) のメタノール (2 mL)、 THF (4 mL) 溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液 (5.14 mL) を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を室温で加え、析出した固体をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (160.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (3H, s), 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.7 Hz), 13.53 (1H, brs).
N-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100 mg)、8-メトキシキノキサリン-6-カルボン酸(62 mg)およびHOBt (61 mg)、トリエチルアミン(0.11 mL)の DMF (1 mL) 溶液に、WSC (0.07 mL) を室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (79.6 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.62-2.12 (2H, m), 3.28-3.90 (4H, m), 3.91-4.11 (3H, m), 4.17-4.54 (1H, m), 4.55-4.71 (1H, m), 7.09-7.47 (6H, m), 7.50-7.77 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69-9.11 (4H, m).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
A) N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エタノール (0.59 mL) のTHF (10 mL) 溶液に水素化ナトリウム(60%、178 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に6-クロロ-N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(500 mg)加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (313 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.43-1.59 (3H, m), 1.66-1.91 (2H, m), 2.05-2.29 (2H, m), 3.24-3.57 (2H, m), 3.57-4.08 (6H, m), 4.30-4.81 (5H, m), 5.66 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.14-7.49 (6H, m), 7.60-8.23 (3H, m), 8.97 (2H, brs).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(300 mg)に4 M 塩化水素―酢酸エチル溶液 (20 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (161.3 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.96 (1H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 3.35-4.02 (6H, m), 4.21-4.53 (3H, m), 4.59 (1H, brs), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.90-7.48 (6H, m), 7.86 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.96-8.21 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.10 (2H, d, J = 19.4 Hz).
ジベンジル 2-((5-(((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル ホスファート
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(120 mg)、二リン酸テトラベンジル(151 mg)およびTHF (5 mL) の混合物に0 ℃で1.9 M ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド−THF溶液(0.26 mL) を加えた。0 ℃で2時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (47.9 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.79 (2H, brs), 2.13 (2H, brs), 3.31 (1H, brs), 3.67 (2H, brs), 3.84-4.01 (1H, m), 4.20-4.32 (2H, m), 4.37-4.57 (3H, m), 4.73 (1H, brs), 4.83-5.12 (4H, m), 6.15 (1H, brs), 6.86 (1H, s), 7.05-7.42 (13H, m), 7.51-8.22 (3H, m), 8.96 (2H, brs).
N-(cis-1'-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-1,3'-ビピペリジン-4'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) (cis-4-アジド-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン
tert-ブチル 5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (5.1 g) のトルエン (50 mL) 溶液に、70% m-CPBA (7.4 g) を室温で加え、室温で 16 時間撹拌した。析出物をろ過して除去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してtert-ブチル 7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート (6.8 g) を得た。
tert-ブチル 7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(8.1 g) の DMF (80 mL)、THF (60 mL) および水 (20 mL) 溶液に、アジ化ナトリウム (8.0 g) を室温で加え、窒素雰囲気下、90 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、4 M 塩化水素−酢酸エチル溶液 (50 mL) を室温で加え、室温で 20 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、3,4-ジメトキシ安息香酸 (7.5 g)、HOBt (8.1 g) およびトリエチルアミン (28 mL) の DMF (80 mL) 溶液に、WSC (7.1 mL) を室温で加え、16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 307.0.
(cis-4-アジド-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン (1.0 g)、イミダゾール (1.24 g) の DMF (10 mL) 溶液に、TBSCl (1.6 g) を室温で加え、2 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 421.2.
(cis-4-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン(1.3 g)、10 % パラジウム炭素 (0.76 g)、THF (20 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm) 室温で 16 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣およびトリエチルアミン (1.3 mL) の THF (20 mL) 溶液に、二炭酸ジ tert-ブチル (0.84 mL) を室温で加え、10 分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 495.3.
tert-ブチル (cis-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)カルバマート (1.3 g) の THF (20 mL) 溶液に、1.0 M TBAF−THF 溶液 (7.5 mL) を室温で加え、10 分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.83 g) を得た。
MS: [M+H]+ 381.2.
tert-ブチル (cis-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバマート (0.40 g) およびトリエチルアミン (0.44 mL) の THF (5 mL) 溶液に、塩化メタンスルホン酸 (0.12 mL) を氷冷下で加え、10 分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣の DMF (5 mL) 溶液に、アジ化ナトリウム (0.16 g) および酢酸ナトリウム (0.18 g) を室温で加え、窒素雰囲気下、80 ℃ で 30 分間、100 ℃ で 30 分間、120 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、4 M 塩化水素−酢酸エチル溶液 (5.0 mL) を室温で加え、室温で 10 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣の DMF (5.0 mL) 溶液に、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(0.32 g) 、HOBt 1 水和物 (0.25 g)、トリエチルアミン (0.74 mL) および WSC (0.37 mL) を室温で加え、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.092 g) を得た。
MS: [M+H]+ 494.1.
N-(cis-3-アジド-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (0.092 g)、10 % パラジウム炭素 (0.092 g)、メタノール (5.0 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm) 室温で 1 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、グルタルアルデヒド (0.20 mL)、DMF (3.0 mL) および酢酸 (1.0 mL) の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.25 g) を室温で加え、 室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 2 N 塩酸で逆抽出し、炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.020 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.59 (7H, m), 1.60-1.87 (2H, m), 2.28-2.50 (6H, m), 3.08-3.28 (1H, m), 3.35-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.45-4.66 (1H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.40-7.64 (4H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.1 Hz).
5-クロロ-N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
A) (3S,4R)-tert-ブチル 4-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(148 mg)、HATU (420 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.3 mL) の DMF (3 mL) 溶液を室温で15分撹拌した。5-クロロ-N-((3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(250 mg)を室温で反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (210 mg) を得た。
MS: [M+H-100]+ 450.9.
(3S,4R)-tert-ブチル 4-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.73 g) にのジクロロメタン (4 mL) 溶液に、TFA (1 mL) を室温で加え、室温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を得た。この化合物は精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+H]+ 350.9.
8-クロロキノキサリン-6-カルボン酸 (65.4 mg)、HATU (163 mg) およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.13 mL)の DMF (2 mL) 溶液を室温で15分撹拌した。5-クロロ-N-((3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100 mg)を室温で反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.21 (5H, m), 3.39-3.41 (1H, m), 3.50-3.68 (5H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 4.15-4.40 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 7.03-7.05 (1H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.34 (1H, brs), 7.78-7.85 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.12 (1H, brs), 9.07-9.13 (2H, m).
N-((3S,4R)-1-((8-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) メチル 8-メチルキノキサリン-6-カルボキシラート
メチル 8-クロロキノキサリン-6-カルボキシラート (199 mg) 、2,4,6-トリメチルボロキシン(449 mg)、2 M炭酸カリウム水溶液 (0.67 mL)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (62 mg)とDMF (20 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、140 ℃にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加えてセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (89.3 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.20 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 8-メチルキノキサリン-6-カルボキシラート (89.3 mg) のメタノール (1 mL)、 THF (2 mL) 溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸を室温で加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で洗浄し、酢酸エチルとトルエンに溶解した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 8.18 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.43 (1H, brs).
N-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(80 mg)、8-メチルキノキサリン-6-カルボン酸(39 mg)および HOBt (42 mg)、トリエチルアミン(0.04 mL)の DMF (5 mL) 溶液に、WSC (0.06 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水と酢酸エチルで希釈した。分離した有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (43.9 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.64-2.12 (2H, m), 2.79 (1H, brs), 3.32 (3H, s), 3.36 (1H, brs), 3.42-3.67 (2H, m), 3.68-4.01 (1H, m), 4.20-4.52 (1H, m), 4.63 (1H, brs), 7.04-7.48 (5H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.81-8.04 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.68-8.87 (1H, m), 9.00 (2H, d, J = 18.8 Hz).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 (0.075 g)、0.24 M ((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン DMF 溶液 (1.1 mL)、HOBt (0.052 g) およびトリエチルアミン (0.11 mL) の DMF (1.0 mL) 溶液に、WSC (0.071 mL) を室温で加え、16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF で抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-2.12 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 3.51-3.83 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.91-4.10 (1H, m), 4.11-4.46 (1H, m), 4.48-4.76 (1H, m), 7.07-7.45 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.99-9.19 (2H, m).
2-クロロ-N-(cis-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
A) エチル 1-ベンジル-5-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシラート
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL) にエチル 1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩(25 g) を加え、エーテル(200 mL)で抽出した。このエーテル溶液を水素化ナトリウム(60%、6.68 g)のエーテル(100 mL)懸濁溶液に0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(17.7 mL)を0 ℃で加え、2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた。分離した有機相と水相に分配し、有機相を和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (28 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57-2.59 (2H, m), 2.63-2.65 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.24-2.43 (2H, m), 7.27-7.35 (5H, m).
1-ベンジル-5-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-カルボキシラート (10 g) 、ピリジン-3- ボロン酸 (3.2 g)、炭酸カリウム (7.02 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (2.06 g)のDMF (20 mL) 溶液を90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.85 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.56-7.62 (4H, m).
1-ベンジル-5-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシラート (1.5 g)、10%パラジウム−炭素 (200 mg) 、10%水酸化パラジウム−炭素 (500 mg)、酢酸(0.5 mL) およびエタノール (60 mL) の混合物を300psi水素雰囲気下、65 ℃で48時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (800 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 235.2.
(cis-1-ベンジル-5-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシラート (5.5 g)のジクロロメタン (25 mL) 溶液に0 ℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン (12.83 mL)を加え、3,4-ジメトキシベンゾイルクロリドのジクロロメタン (3 mL) 溶液を加えた。室温で30分間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相HPLCで精製して標題化合物 (1.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 398.9.
cis-エチル 1-[(3,4-ジメトキシフェニル)カルボニル]-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (200 mg) のメタノール (5 mL)、 THF (5 mL) 溶液に水酸化リチウム(72 mg)の水 (1 mL) 溶液を室温で加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水で希釈し、4M 塩酸を加えて液性をpH = 4付近に調整した。ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してを得た固体 (150 mg) のトルエン(10 mL)溶液にDPPA (0.2 mL)、トリエチルアミン(0.2 mL) を室温で加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温でトリメチルシリ エタノール(0.75 mL)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (100 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 486.4.
2-(トリメチルシリル)エチル N-[cis-1-[(3,4-ジメトキシフェニル) カルボニル]-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]カルバマート (130 mg) のTHF (1 mL) 溶液に1 MTBAF−THF溶液 (2 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をジクロロメタン (5 mL) に溶解し0 ℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL)を加え、2-クロロベンゾイルクロリド (0.04 mL) を0 ℃で加えた。室温で30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.68 (1H, m), 1.90-2.07 (2H, m), 3.18-3.37 (2H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81-4.64 (2H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.26-7.49 (4H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 7.73-8.50 (3H, m).
2-クロロ-N-(trans-1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
A) 2-(トリメチルシリル)エチル N-[trans-1-[(3,4-ジメトキシフェニル) カルボニル]-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]カルバマート
cis-エチル 1-[(3,4-ジメトキシフェニル)カルボニル]-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(500 mg)のTHF(10 mL)溶液に-78 ℃で1 Mリチウムジイソプロピルアミド−THF(3.75 mL)溶液を滴下し、-78 ℃で4時間撹拌した。エタノール(10 mL)を-78 ℃で加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得た固体(420 mg) のうち300 mgをエタノール (6 mL) と THF (6 mL) に溶解し、水酸化リチウム(90 mg)の水 (1 mL) 溶液を室温で加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水で希釈し、4M塩酸を加えて液性をpH = 5付近に調整した。ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してを得た固体 (250 mg) のトルエン(10 mL)溶液にDPPA (0.41 mL)、トリエチルアミン(0.35 mL) を室温で加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温でトリメチルシリ エタノール(0.75 mL)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (210 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 486.0.
2-(トリメチルシリル)エチル N-[trans-1-[(3,4-ジメトキシフェニル) カルボニル]-3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]カルバマート (800 mg) のTHF (1 mL) 溶液に1 MTBAF−THF溶液 (3 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣(500 mg)のうち70 mgをジクロロメタン (5 mL) に溶解し0 ℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.11 mL)を加え、2-クロロベンゾイルクロリド (40 mg) を0 ℃で加えた。室温で30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (22 mg) を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.70 (1H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.04-2.07 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.81 (6H, s), 4.41-4.43 (2H, m), 6.98-7.03 (4H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.72-7.74 (1H, m), 7.99-8.01 (1H, m), 8.43-8.50 (2H, m).
5-クロロ-N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.012 g)、((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (0.022 g) およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.013 mL) のDMF (1.0 mL) 溶液に、HATU (0.027 g) を室温で加え、90分間撹拌した。反応混合物を水 (1 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 mL) で抽出した後、水層に酢酸エチル(2 mL) を加えて再度反応混合物を抽出し、抽出液をあわせて60 ℃で吹き付け濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (C18、移動相:アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム水溶液) で精製して標題化合物 (20.4 mg) を得た。
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
3-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.012 g)、((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (0.022 g) およびN-エチルジイソプロピルアミン (0.013 mL) のDMF (1.0 mL) 溶液に、HATU (0.027 g) を室温で加え、90分間撹拌した。反応混合物を水 (1 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 mL) で抽出した後、水層に酢酸エチル(2 mL) を加えて再度反応混合物を抽出し、抽出液をあわせて60 ℃で吹き付け濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (C18、移動相:アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム水溶液) で精製して標題化合物 (23.1 mg) を得た。
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
3-(トリフルオロメトキシ)ピコリン酸 (67.5 mg)、((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (99.0 mg)、HOBt (51.8 mg) および トリエチルアミン (0.113 mL) の DMF (1 mL) 溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(62.9 mg) を室温で加え、16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-2.12 (2H, m), 3.30-3.70 (3H, m), 3.71-4.12 (1H, m), 4.18-4.52 (1H, m), 4.53-4.72 (1H, m), 7.08-7.50 (5H, m), 7.61-7.77 (1H, m), 7.93-8.17 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.66-8.89 (2H, m), 9.00-9.21 (2H, m).
6-クロロ-N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン(300 mg)、6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(221 mg)、トリエチルアミン (0.34 mL)の DMF (1.1 mL) 溶液に、HATU (373 mg) を室温で加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (284 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.95 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 3.53-3.98 (2H, m), 4.22-4.55 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 7.10-7.45 (5H, m), 7.98-8.17 (4H, m), 8.78-8.92 (1H, m), 9.02-9.19 (2H, m, J = 18.8 Hz).
N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
A) エチル 3-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノアート
エチル 2-(4-フルオロフェニル)アセタート (29 g) の DMF (120 mL) 溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (32 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、140 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物に β-アラニンエチルエステル塩酸塩 (33 g) を室温で加え、80 ℃ で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の DMF (300 mL) および酢酸 (300 mL) 溶液に、テトラヒドロほう酸ナトリウム (36 g) を氷冷下、徐々に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (150 mL) で希釈し、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (300 mL) を氷冷下、ゆっくり加えた。反応混合物に水 (300 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL 、3 回) で抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水 (100 mL、2 回) 、および飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル (500 mL) に溶かし、シュウ酸 (30 mL) を室温で加え、30 分間加熱還流した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた個体を酢酸エチルに懸濁して炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (26 g) を得た。
MS: [M+H]+ 312.1.
エチル 3-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノアート (26 g) の THF (250 mL) 溶液に、60% 水素化ナトリウム (60%、11 g) を氷冷下加え、窒素雰囲気下、30 分間加熱還流した。反応混合物に水 (250 mL) を加え、酢酸エチル (250 mL、 100 mL、3 回) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、濃塩酸 (110 mL) および酢酸 (110 mL) の混合物を 16 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣およびトリエチルアミン (35 mL) の THF (200 mL) 溶液に、二炭酸ジtert-ブチル (19 mL) を室温で加え、30 分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (15 g) を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 194.1.
tert-ブチル 3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (11 g) および (R)-1-フェニルエタンアミン (6.1 mL) のトルエン (120 mL) 溶液に塩化アルミニウム (0.34 g) を加え、窒素雰囲気下、 16 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、展開ニッケル触媒 (2.1 g) およびエタノール (55 mL) の混合物を水素雰囲気下 (0.5 MPa) 室温で 24 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンに懸濁し、固体をろ過して除去した。濾液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.4 g) を得た。
MS: [M+H]+ 399.1.
(3S,4R)-tert-ブチル 3-(4-フルオロフェニル)-4-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.4 g)、10 % パラジウム炭素 (1.1 g)、メタノール (30 mL) および酢酸 (3 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm) 室温で 6 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣の固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (0.95 g) を得た。
MS: [M+H-100]+ 238.9.
3-(トリフルオロメチル)ピコリン酸 (0.41 g)、(3S,4R)-tert-ブチル 4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (0.53 g) および HOBt (0.37 g) の DMF (10 mL) 溶液に、WSC (0.47 mL) を氷冷下加え、室温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.74 g) を得た。
MS: [M+H-100]+ 368.0.
(3S,4R)-tert-ブチル 3-(4-フルオロフェニル)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.73 g) に、4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (50 mL) を氷冷下加え、室温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去してN-((3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド塩酸塩を得た(0.64 g)。8-クロロキノキサリン-6-カルボン酸 (0.063 g)、N-((3S,4R)-3-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド ヒドロクロリド (0.10 g)、HOBt (0.061 g) およびトリエチルアミン (0.17 mL) の DMF (1.0 mL) 溶液に、WSC (0.066 mL) を室温で加え、16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (0.079 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-2.16 (2H, m), 3.34-3.70 (3H, m), 3.72-4.00 (1H, m), 4.10-4.51 (1H, m), 4.54-4.66 (1H, m), 6.94-7.31 (3H, m), 7.32-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.74-8.89 (2H, m), 9.10 (2H, d, J = 18.6 Hz).
3-クロロ-N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
3-クロロピコリン酸 (62.4 mg)、((3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-イル)(8-クロロキノキサリン-6-イル)メタノン (99.0 mg)、HOBt (57 mg) および トリエチルアミン (0.113 mL) の DMF (1 mL) 溶液に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(62.9 mg) を室温で加え、16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (82 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-2.17 (2H, m), 3.33-3.69 (3H, m), 3.71-4.06 (1H, m), 4.14-4.54 (1H, m), 4.56-4.74 (1H, m), 7.07-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.46-8.54 (1H, m, J = 4.6, 1.2 Hz), 8.65-8.83 (1H, m), 8.99-9.21 (2H, m).
N-(trans-1'-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1,3'-ビピペリジン-4'-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) trans-tert-ブチル 4-アジド-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラートの粗生成物 (7.0 g)、アジ化ナトリウム (3.4 g)、塩化アンモニウム (2.8 g) のエタノール (80 mL) および水 (80 mL) 溶液を 80 ℃ で6 時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (5.5 g) を得た。
MS: [M+H-100]+ 143.1.
trans-tert-ブチル 4-アジド-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (11 g)、10 % パラジウム炭素(1.1 g)、メタノール (100 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm) 室温で 4 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (9.0 g)、およびトリエチルアミン (13 g) の DMF (50 mL) 溶液に、HATU (25 g) を室温で加え、12 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (14 g) を得た。
MS: [M+H-56]+ 349.1.
trans-tert-ブチル 3-ヒドロキシ-4-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(14 g) に、4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (70 mL) を室温で加え、室温で 6 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去してN-((3RS,4RS)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩を得た。得られた N-(trans-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド ヒドロクロリド (6.0 g)、5,6-ジメトキシニコチン酸 (3.3 g)、およびトリエチルアミン (5.3 g) の DMF (30 mL) 溶液に、HATU (10 g) を室温で加え、12 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を 逆相HPLCで精製して標題化合物 (4.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 470.2.
N-(trans-1-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (0.94 g)、塩化メタンスルホン酸 (0.69 g)、トリエチルアミン (0.61 g) およびジクロロメタン (10 mL) の混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に重曹水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して(3RS,4RS)-1-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-4-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピペリジン-3-イル メタンスルホナートを得た。得られた trans-1-(5,6-ジメトキシニコチノイル)-4-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピペリジン-3-イル メタンスルホナート (0.25 g) のアセトニトリル (5.0 mL) 溶液にピペリジン (0.078 g)、および炭酸セシウム (0.30 g) を室温で加え、室温で 14 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を分取 TLC で精製して標題化合物 (0.060 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.58 (7H, m), 2.43-2.55 (3H, m), 2.74-2.77 (5H, m), 3.91-4.90 (9H, m), 7.18 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39-7.43(1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98-8.00 (1H, m).
N-((3S,4R)-1-(5-シアノ-6-メトキシニコチノイル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
A) (3S,4R)-tert-ブチル 3-フェニル-4-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (5.00 g)のピリジン (50 mL) 溶液に、2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド (4.88 g) を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.80 g) を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, brs), 1.85-2.03 (2H, m), 3.13-3.29 (1H, m), 3.30-3.69 (2H, m), 3.79-4.12 (2H, m), 4.52-4.72 (1H, m), 6.15-6.43 (1H, m), 7.26 (7H, s), 7.41-7.51 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m).
(3S,4R)-tert-ブチル 3-フェニル-4-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.79 g) のメタノール (3 mL) 溶液に、4 M 塩化水素−シクロペンチルメチルエーテル溶液 (9.63 mL) を室温で加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (1.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 365.0.
N-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩 (267.2 mg), 5-ブロモ-6-クロロニコチン酸 (173 mg) 及びトリエチル アミン (0.278 ml)の乾燥 DMF (3.0 ml)溶液に室温でHATU (330 mg) を加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取して水で洗浄した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製した後、酢酸エチル/へキサンから結晶化し、標題化合物(317 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 582.0
メタノール(0.017 ml)の乾燥 THF (1.5ml)溶液に0 °Cで水素化ナトリウム(60%、17.02 mg)加えた後、0 °Cで40分間撹拌した。反応混合物にN-((3S,4R)-1-(5-ブロモ-6-クロロニコチノイル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (80 mg)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 °Cで加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル/へキサンから結晶化し、標題化合物(37.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 578.0
N-((3S,4R)-1-(5-ブロモ-6-メトキシニコチノイル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (69 mg), トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム), 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル (19.59 mg), 亜鉛 シアニド (28.0 mg), 乾燥DMF (1.2 ml) 及び水 (0.012 ml)の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で20分間撹拌した。反応混合物を水に室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製した後、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(7.60 mg)を得た。。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.54-1.89 (1H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 3.17-3.39 (1H, m), 3.40-3.67 (2H, m), 3.69-3.93 (1H, m), 4.02 (3H, brs), 4.12-4.42 (1H, m), 4.53-4.63 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.17-7.44 (7H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 8.22-8.66 (3H, m).
N-((3S,4R)-1-((8-メトキシキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
A) tert-ブチル(3S,4R)-4-(((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3S,4R)-4-アミノ-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (3.00 g)、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(2.53 g)および HOBt (2.20 g) の DMF (40 mL) 溶液に、WSC (2.86 mL) を氷冷下加え、室温で 終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.42 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, brs), 1.60-1.91 (2H, m), 3.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.37-3.51 (1H, m), 3.58-3.87 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.49 (1H, brs), 6.80-7.47 (6H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.9 Hz).
tert-ブチル (3S,4R)-4-(((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)アミノ)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート (4.42 g) に、4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (50 mL) を氷冷下加え、室温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.81 g) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.23 (1H, ddd, J = 14.1, 10.1, 4.1 Hz), 3.13-3.34 (3H, m), 3.45 (1H, dt, J = 13.4, 3.9 Hz), 3.83 (3H, s), 4.05 (1H, t, J = 13.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 9.7, 3.1 Hz), 7.08-7.34 (5H, m), 7.40 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.08 (1H, brs), 9.65 (1H, brs).
N-((3S,4R)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド塩酸塩 (200 mg)、8-メトキシキノキサリン-6-カルボン酸(105 mg)および HOBt (104 mg)、トリエチルアミン(0.11 mL)の DMF (5 mL) 溶液に、WSC (0.14 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、分離した有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (231.9 mg) を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.63-2.11 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.49-3.78 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92-4.12 (4H, m), 4.13-4.50 (1H, m), 4.62 (1H, brs), 7.02-7.43 (7H, m), 7.49-7.72 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.95 (2H, t, J = 19.4 Hz).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
全長のヒトSPT1、ヒトSPT2、およびヒトssSPTaはそれぞれNCBIアクセッション番号NM_006415、NM_004863、およびNM_138288と同一のアミノ酸配列を使用した。目的配列を挿入したpcDNA3.1ベクターを作製し、FreeStyle293細胞(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)にFreestyle293 Expression systemのプロトコルに従って、ヒトSPT1、ヒトSPT2、およびヒトssSPTaの発現ベクターを同時にトランスフェクトした。3日間の培養の後、細胞を回収し−80℃で凍結させ、発現細胞を得た。凍結細胞を250 mM スクロース、5 mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、5 mM ジチオスレイトール(DTT)、Complete, EDTA-free (Roche Applied Science, Penzberg, Upper Bavaria, Germany)を含む50 mM Hepesバッファ(pH 7.5)で懸濁した。ポリトロン(セントラル科学貿易社)を用い、細胞を破砕(氷上、20,000 rpm、20secを2回)し、2000 rpm(850×g)で10分間遠心後、上清を回収した。次いで、40,000 rpm(186,010×g)で60分間遠心し、上清を廃棄した。ペレットを5 mM EDTA、5 mM DTT、Complete, EDTA-freeを含む50 mM Hepesバッファ(pH 7.5)に懸濁し、40μmのセルストレイナーに通したものを−80℃で保存した。これをSPT2発現膜画分とした。タンパク質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてCBB Protein Assayにより定量した。
アッセイバッファ(2.5 mM EDTA、5 mM DTT、0.01% 脂肪酸不含のウシ血清アルブミンを含む100 mM Hepes (pH 8.0))を用いて、5 μLの被験化合物と、10 μLの100 μg/mLのSPT2発現膜画分を混合し、60分室温で静置した。次いで、2 mM L-セリンおよび20 μM パルミトイルCoAを含む5μLの基質溶液を添加し、全量20μLの反応系により、384ウェルプレートで酵素反応を行った。室温で15分間反応させた後、20μLの2% ギ酸水溶液を添加することで反応を停止した。次いで、内部標準として600 nMのC17-スフィンガニン (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, US)を含む40μLのアセトニトリルを添加した。反応サンプルはRapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, US)を用いてオンラインで固層抽出を行った。ESIプローブを備えたAPI-4000 (AB SCIEX, Framingham, MA, US)を用いて、ポジティブSRMモードにより、3-ケトジヒドロスフィンゴシン(反応生成物)およびC17-スフィンガニン(内部標準)のSRMトランジションをそれぞれ、300.5/270.3および288.4/60.2に設定し、Analystソフトウェア(version 1.5.0, AB SCIEX)でマスクロマトグラムを取得した。マスクロマトグラムのエリア面積をそれぞれ計算し、反応生成物を内部標準で割ったエリア比を用いて、被験化合物の阻害率(%)を算出した。
試験結果を表3に示す。
この結果から、本発明化合物がSPTに対する阻害作用を有することが示された。
肺腺癌細胞株HCC4006 (ATCC)を10% ウシ胎児血清とペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI-1640培地(和光純薬)を用いて培養した。384ウェル培養プレートに、ウェルあたり250個の細胞を、40μLの培地中に播種した。翌日、細胞に10μLの被験化合物を添加した。5日間培養した後、培地を除き、30μLのCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay溶液(Promega, Fitchburg, WI, US)を添加した。発光シグナルをEnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いて測定した。被験化合物の阻害率(%)は、下記の式にて算出した。
阻害率(%) = (1−(被験化合物のカウント−ブランク) ÷(コントロール−ブランク))×100
なお、上記式では化合物非添加条件のカウントをコントロール、細胞を含まない条件のカウントをブランクと表記した。
試験結果を表4に示す。
この結果から、本発明化合物が肺腺癌細胞の増殖を阻害することが示された。
本発明化合物のヒト白血病細胞株 PL-21 担癌マウスに対する抗腫瘍作用を以下の方法により評価した。
ヒト白血病細胞株 PL-21 (JCRB)を、6週齢 Icr-scid系雌マウス(日本クレア)に3.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植13日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が100から150 mm3の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり5もしくは6匹を実験に使用した。試験化合物の0.5%メチルセルロース懸濁液を、表5に示す投与量(1回あたりの投与量を示す)、投与回数、投与期間で、マウスに経口投与した。投与開始前日と投与終了1日後の腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖率(T/C (%))は以下の式で算出した。
T/C (%) =(試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積 − 試験化合物投与群の投与開始前の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積 − 対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積)×100
試験結果を表5に示す。
この結果から、本発明化合物は抗腫瘍効果を有することが示された。
正常株およびニーマンピック病の原因である酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損細胞株(ニーマンピック病モデル細胞)を10% ウシ胎児血清とペニシリン/ストレプトマイシンを含むIsocove's Modified Dulbecco's Mediumを用いて培養する。培養プレートに播種後翌日に培地を交換して、4日間、SPT阻害薬を含む培地で培養する。培養後、培地を除き、細胞中のスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質をヘキサン抽出して、TLCやガスクロマトグラフィーなどを用いて定量する。
SPT阻害薬のニーマンピック病改善作用についてニーマンピック病モデルマウス(例えば、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損マウス(FASEB J. 2000;14:1988)や、スフィンゴミエリン蓄積が認められるNPCマウス(Nat Med. 2008;14:1247))を用いて確認する。本モデルマウスは肝臓や肺などへのスフィンゴミエリン蓄積などを伴うヒトニーマンピック病と同様の症状を示す。さらにこのマウスは肝臓障害と神経機能不全を示し、治療なしでは約12週齢程度で死亡する。
4週齢のニーマンピック病モデルマウスを用いて4週齢を開始として、2あるいは4週間、0.5%メチルセルロース懸濁液として経口投与する。連投後、臓器サンプルを採取する。SPT阻害薬の改善作用の評価パラメータとして、肝臓障害のマーカーである血清AST(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)およびALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)の低下作用を検証する。また、肝臓や中枢神経など各組織像の改善作用も検証する。さらにSPT阻害活性の確認として、組織中のスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質の低下作用を検討する。
Claims (14)
- 式:
[式中、
Ar環は、さらに置換されていてもよい芳香族複素環またはさらに置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環を示し;
A環は、さらに置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環またはさらに置換されていてもよい複素環を示し;
R1は、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基または置換されていてもよい複素環基を示し
(ただし、R1が置換されていてもよい複素環基である場合、R1は式
(式中、B環は、さらに置換されていてもよい複素環を示し、
は、単結合または二重結合を示す。)、または式
(式中、D環は、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を示す。)を示す。)、
R2は、水素原子を示すか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、置換されていてもよい5−6員芳香族複素環または置換されていてもよいベンゼン環を形成する。]
で表される化合物またはその塩。 - Ar環が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(5)C3−10シクロアルキル基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、
(8)C3−10シクロアルキルオキシ基、
(9)C1−6アルキル−カルボニル基、
(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(11)アミノ基、
(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、
(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
(15)5ないし14員芳香族複素環基、および
(16)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環、または、
(II)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(4)C3−10シクロアルキル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(6)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(7)C1−6アルキル−5ないし14員芳香族複素環基、および
(8)C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環であり;
A環が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(5)C1−6アルキルスルホニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環、または
(II)(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C3−10シクロアルキル基、
(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、
(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基、
(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基、
(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基、
(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基、
(11)5ないし14員芳香族複素環基、
(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基、
(13)C1−6アルキルスルホニル基、および
(14)C1−6アルキルスルファニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環であり;
R1が、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(II)C3−10シクロアルキル基であるか、または
(III)
(1)式:
で示される、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル、チエニルおよびピリジルから選ばれる複素環基、若しくは
(2)式:
で示される、ピラゾ−ル−1−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−1−イルおよびピペリジニルから選ばれる含窒素複素環基
のいずれかで示される、置換されていてもよい複素環基であり;
R2が、水素原子であるか;あるいは、
R1およびR2が、互いに結合して、
(I)(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(3)C7−20アルキル基、
(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、
(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基、
(7)C3−10シクロアルキル基、
(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基、
(9)3ないし14員非芳香族複素環基、
(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基、
(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基、
(12)カルバモイル−C1−6アルキル基、
(13)アミノ−C1−6アルキル基、
(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、
(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、および
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環、または、
(II)1個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環、を形成する、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1は、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)C1−6アルコキシ基、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基を示し、
R2は、水素原子であるか、あるいは
R1およびR2は、互いに結合して、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(3)C7−20アルキル基、(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基、(7)C3−10シクロアルキル基、(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基、(9)3ないし14員非芳香族複素環基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基、(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基、(12)カルバモイル−C1−6アルキル基、(13)アミノ−C1−6アルキル基、(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、および(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環を形成する、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - Ar環は、(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(5)C3−10シクロアルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、(8)C3−10シクロアルキルオキシ基、(9)C1−6アルキル−カルボニル基、(10)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(11)アミノ基、(12)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、(14)モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、(15)5ないし14員芳香族複素環基、および(16)C1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - (I)A環は、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(3)C3−10シクロアルキル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ヒドロキシ−C1−6アルコキシ基、(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、(7)3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルコキシ基、(8)3ないし14員非芳香族複素環オキシ−C1−6アルコキシ基、(9)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基、(10)モノ−またはジ−C7−16アラルキルホスファート−C1−6アルコキシ基、(11)5ないし14員芳香族複素環基、(12)5ないし14員芳香族複素環オキシ基、(13)C1−6アルキルスルホニル基、および(14)C1−6アルキルスルファニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環を示し、
R1は、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)C1−6アルコキシ基、から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基を示し、
R2は、水素原子を示す、または
(II)A環は、(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、および(5)C1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環を示し、
R1およびR2は、互いに結合して、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(3)C7−20アルキル基、(4)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、(5)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(6)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基、(7)C3−10シクロアルキル基、(8)C1−6アルコキシ−C7−16アラルキル基、(9)3ないし14員非芳香族複素環基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環基、(11)C1−6アルキル−3ないし14員非芳香族複素環−C1−6アルキル基、(12)カルバモイル−C1−6アルキル基、(13)アミノ−C1−6アルキル基、(14)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、(15)フルオレニル−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基、および(16)モノ−またはジ−C1−6アルキル含窒素複素環−C1−6アルキル−含窒素複素環−κ2N(ハロゲン化ホウ素)−C1−6アルキル−カルボニルアミノ−C1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5−6員芳香族複素環を形成する、
請求項4記載の化合物またはその塩。 - N-((3S,4R)-1-((8-クロロキノキサリン-6-イル)カルボニル)-3-フェニルピペリジン-4-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドまたはその塩。
- N-((7S)-4-((5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)カルボニル)-1-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
- 請求項1〜7の何れか1項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- SPT阻害薬である、請求項8記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項8記載の医薬。
- ニーマンピック病の予防または治療剤である、請求項8記載の医薬。
- SPT阻害薬を製造するための、請求項1〜7の何れか1項記載の化合物またはその塩の使用。
- 癌の予防・治療剤を製造するための、請求項1〜7の何れか1項記載の化合物またはその塩の使用。
- ニーマンピック病の予防・治療剤を製造するための、請求項1〜7の何れか1項記載の化合物またはその塩の使用。
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