JP7118002B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
Integrated stress response (ISR)は、細胞が低酸素や低栄養状態といったストレス環境に適応する上で必須の役割を果たしている(非特許文献1)。ISRは4種のeIF2α kinase (EIF2AK); heme-regulated initiation factor 2 alpha kinase (HRI)、double stranded RNA-activated protein kinase (PKR)、PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)、GCN2により制御される。これらEIF2AKは特定のストレス下で活性化されることでタンパク質翻訳開始制御因子であるeIF2αをリン酸化する。GCN2はアミノ酸飢餓や紫外線照射等で活性化されることが知られている。GCN2によるeIF2αのリン酸化により、その下流のActivating transcription factor 4(ATF4)が発現し、アミノ酸合成や代謝、細胞死などに関わっているとされている。
GCN2/eIF2α/ATF4経路は、アミノ酸飢餓状態における細胞の生存や増殖に重要な役割を果たす可能性や、腫瘍内の血管新生への関与が示唆されている(非特許文献2、3)。また、GCN2が一部の腫瘍では正常組織と比べて高い発現を示すことが報告されている(非特許文献3)。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):
環Aは、式:
X1、X2およびX3のうち2つは炭素原子を示し、残りの1つは炭素原子または窒素原子を示し;
R1は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し;
R2は、置換基を示す。)、または式:
環Dは、さらに置換されていてもよい5ないし7員環を示し;
X4およびX5のうち1つは炭素原子を示し、もう1つは炭素原子または窒素原子を示す。)を示し;
X6は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
X7は、ハロゲン原子を示し;
環Eは、さらに置換されていてもよい含窒素6員芳香環を示し;
X8は、炭素原子または窒素原子を示し;
X9は、炭素原子または窒素原子を示し;
X10は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいは
X9およびX10は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2]環Aが
X1、X2およびX3のうち2つは炭素原子を示し、残りの1つは炭素原子または窒素原子を示し;
R1は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し;
R2は、置換基を示す。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子であり;
X7が、ハロゲン原子であり;
環Eが、さらに置換されていてもよい含窒素6員芳香環であり;
X8が、炭素原子または窒素原子であり;
X9が、炭素原子または窒素原子であり;
X10が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基である、
[1]記載の化合物またはその塩。
[3]環Aが、(1)式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または(5)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(3)C1-6アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環または5ないし7員非芳香族複素環であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子および(2)ヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基および(2)アミノ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(3)3ないし14員非芳香族複素環基および(4)1~3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環を形成する、
[1]記載の化合物またはその塩。
[4]環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環を形成する、
[1]記載の化合物またはその塩。
[5]環Aが、式
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、
[1]記載の化合物またはその塩。
[6]N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
[7]5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
[8]2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。
[9][1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[10]癌の予防または治療剤である、[9]記載の医薬。
[11]GCN2阻害薬である、[9]記載の医薬。
[12]哺乳動物に[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるGCN2の阻害方法。
[13]哺乳動物に[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[14]癌の予防剤または治療剤を製造するための、[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[15]癌の予防または治療に使用するための、[1]記載の化合物またはその塩。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
環Aは、(1)式:
X1、X2およびX3のうち2つは炭素原子を示し、残りの1つは炭素原子または窒素原子を示し;
R1は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいメチル、またはハロゲン化されていてもよいメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基を示し;
R2は、置換基を示す。)、または(2)式:
環Dは、さらに置換されていてもよい5ないし7員環を示し;
X4およびX5のうち1つは炭素原子を示し、もう1つは炭素原子または窒素原子を示す。)を示す。
X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)は、好ましくは、(炭素原子、炭素原子、炭素原子)または(炭素原子、炭素原子、窒素原子)である。
環Bで示される「さらに置換されていてもよい6員芳香環」の「6員芳香環」は、置換可能な位置において、R1、R2および-NH-S(=O)2-基以外の1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)または(6)カルバモイル基であり、より好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)または(6)カルバモイル基であり、さらに好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり、特に好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)または(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
X4およびX5の組み合せ(X4、X5)は、好ましくは、(炭素原子、炭素原子)である。
環Cで示される「さらに置換されていてもよい6員芳香環」の「6員芳香環」は、置換可能な位置において、-NH-S(=O)2-基以外の1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、塩素原子)である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Dで示される「さらに置換されていてもよい5ないし7員環」の「5ないし7員環」は、好ましくは、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり、より好ましくは、ベンゼン環、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環またはジヒドロフラン環であり、さらに好ましくは、イミダゾール環、フラン環またはジヒドロフラン環であり、特に好ましくは、ジヒドロフラン環である。
環Dで示される「さらに置換されていてもよい5ないし7員環」の「5ないし7員環」は、置換可能な位置において1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基または(3)C1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)または(2)ヒドロキシ基である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
を示す。
を示す。
X6は、好ましくは、水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
X7は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
環Eを構成するX8およびX9はそれぞれ炭素原子または窒素原子を示し、すなわち、環Eで示される「さらに置換されていてもよい含窒素6員芳香環」の「含窒素6員芳香環」は、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環または1,2,4-トリアジン環である。
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)は、好ましくは、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり、より好ましくは、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)である。
環Eで示される「さらに置換されていてもよい含窒素6員芳香環」の「含窒素6員芳香環」は、置換可能な位置において、X10および-C≡C-基以外の1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(4)置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(4)アミノ基であり、さらに好ましくは、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)または(2)アミノ基であり、特に好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
X9およびX10が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置において1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、好ましくは、オキソ基である。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
[化合物A]
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)ヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)C1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)ヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)C1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、アミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、アミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)ヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)C1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)または(7)カルバモイル基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)または(7)カルバモイル基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、または(3)メチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、または(3)メチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(7)カルバモイル基または(8)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)ヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)塩素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)塩素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)C1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)および(v)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(5)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、フラン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)ヒドロキシ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル)および(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)および(v)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(5)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル)または(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、フラン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)ヒドロキシ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
X10が、アミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(8)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)および置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、ピラゾール環、フラン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)および(v)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(5)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環(例、イミダゾール環、フラン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基および(3)C1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル)または(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)または(7)カルバモイル基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれ置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル)で置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(5)カルボキシ基、(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)または(7)カルバモイル基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、ベンゼン環、5ないし7員芳香族複素環(例、ピリジン環)または5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、それぞれオキソ基で置換されていてもよい、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環)または3ないし14員非芳香族複素環(例、ジヒドロピロール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロオキサジン環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、または(3)メチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、(1)式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、または(3)メチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
環Cが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環(例、ジヒドロフラン環)である。)であり;
X6が、フッ素原子であり;
X7が、フッ素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環)を形成する;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、トリフルオロメチル)、または(3)ハロゲン化されていてもよいメチル(例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(5)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(6)カルボキシ基、(7)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(8)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(4)カルボキシ基、(5)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(6)カルバモイル基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X7が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、炭素原子)、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、臭素原子)、(2)C1-6アルキル基(例、メチル)、(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(4)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、水素原子または(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、(iv)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)および(v)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1,1-ジメチルプロピル、イソペンチル)、(2)ヒドロキシ基およびヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(3)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル)、(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、(5)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)および(6)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(5)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基(例、メチル)および(2)アミノ基から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル)および(4)1~3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式:
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
環Aが、式
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)または(3)1~3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個(好ましくは1~2個、より好ましくは1個)のC1-6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、イソプロピル)、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)および(3)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である;
化合物(I)。
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(実施例7)、
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(実施例174)、または
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例180)
が好ましい。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミン、4-メトキシベンジルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
化合物(I)は以下の方法で製造することができる。
例えば、化合物(3)に含まれる化合物(3b)は、化合物(3)に含まれる化合物(3a)をヒドロキシ基のメチル化反応に付すことで製造することができる。
化合物(I)は化合物(8)より以下の方法でも製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(1a)は以下の方法でも製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(1c)は、化合物(I)に含まれる化合物(1b)より以下の方法で製造することができる。化合物(1b)は、上記に示した製造法A-1~A-3により製造することができる。
化合物(1c)は、化合物(11)に含まれる化合物(14)より以下の方法でも製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(1d)は、化合物(I)に含まれる化合物(1b)より以下の方法で製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(1e)は、化合物(I)に含まれる化合物(1d)より以下の方法で製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(1f)は、化合物(I)に含まれる化合物(1b)より以下の方法でも製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(1g)および化合物(1h)は、以下の方法で製造することができる。
化合物(8)は、以下の方法でも製造することができる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル-オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として有用であることが期待される。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造し得る。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物は、GCN2に対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なGCN2作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、GCN2により影響される可能性のある疾患(本文中「GCN2関連疾患」と略記することがある)、たとえば癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫(メラノーマ))、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、骨肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病(例、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病(慢性白血病の急性転化を含む))、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の予防または治療に有用であることが期待される。
特に、本発明化合物は、骨肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、膵臓癌、大腸癌、メラノーマ、悪性リンパ腫の医薬として用いられ得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
併用薬剤としてはアスパラギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、LAT1阻害薬が好ましく、中でもアスパラギナーゼが特に好ましい。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
MS:マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-:分子イオンピーク
M:モル濃度
N:規定
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
IPE:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NIS:N-ヨードスクシンイミド
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 1,3-ジフルオロ-2-ヨード-6-ニトロベンゼン
1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン(125 g)を硫酸(500 mL)に0 ℃で少量ずつ加えた。硝酸カリウム(79 g)を0 ℃で少量ずつ加え、混合物を0 ℃で30分間、15 ℃で3.5時間撹拌した。同反応を同量で計4回行った。反応混合物を合わせ、氷水(1 L)に0 ℃で加え、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9にした。混合物を濾過し、濾液をDCM(3 L)で2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(5 L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(410 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.41 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m).
濃塩酸(321 mL)を1,3-ジフルオロ-2-ヨード-6-ニトロベンゼン(300 g)のエタノール(1 L)溶液に15 ℃で加えた。塩化スズ二水和物(948 g)を15 ℃で少量ずつ加えた後、混合物を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(1 L)に0 ℃で加え、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを9にした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(600 mL)で2回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(165 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m).
エチニル(トリメチル)シラン(39 g)とトリエチルアミン(110 g)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(6.9 g)と塩化銅(I)(3.7 g)を2,4-ジフルオロ-3-ヨードアニリン(50 g)のDMF(150 mL)/THF(350 mL)溶液に15 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、50 ℃で5時間撹拌した。同反応を同量で計4回行った。反応混合物を15 ℃で合わせ、水(1 L)に加え、酢酸エチル(500 mL)で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(170 g)を得た。これを次の反応に用いた。
TBAF(130 g)を2,4-ジフルオロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(56 g)のTHF(500 mL)溶液に15 ℃で加えた。混合物を15 ℃で30分間撹拌した。同反応を同量で計3回行った。反応混合物を合わせ、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (47 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.78-6.89 (2H, m).
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(1.00 g)と5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.29 g)とトリエチルアミン(2.74 mL)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.088 g)とヨウ化銅(I)(0.044 g)とDMSO(15 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1時間撹拌した。同反応を同量で計2回行った。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)と酢酸エチル(50 mL)を加えた。不溶物を濾過し、酢酸エチル/THF(3/1)で不溶物を洗浄した。濾液から有機層を集め、水層を酢酸エチル/THF(5/1, 30 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPE/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物 (2.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.22 (2H, s), 6.77-7.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.97 (1H, brs).
硫酸(5.17 mL)を3-アミノ-2,5-ジクロロ安息香酸(10 g)のエタノール(100 mL)溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で2時間、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、約半量になるまで濃縮した。水(50 mL)を加え、析出物を濾取し、水で洗浄することで標題化合物(9.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
塩化チオニル(18.7 mL)を水(108 mL)に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を室温に戻しながら16時間撹拌した。塩化銅(I)(0.211 g)を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム(1.62 g)の水(6.54 mL)溶液をエチル 3-アミノ-2,5-ジクロロベンゾアート(5.00 g)と濃塩酸(21.4 mL)の混合物に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で30分間かけて加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物(6.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz).
3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(161 mg)をエチル 2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンゾアート(530 mg)のピリジン(2 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/水に付し、析出物を濾取することで標題化合物 (87 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.93 (1H, s), 13.98 (1H, s).
フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
水素化アルミニウムリチウム(15.9 mg)をエチル 3-(N-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンゾアート(77 mg)のTHF(2 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(34 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.74 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.02-7.24 (1H, m), 7.24-7.47 (1H, m), 7.80 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.78 (1H, brs), 13.98 (1H, brs).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メチルピリジン
亜硝酸イソアミル(5.32 mL)を5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(2.56 g)と1,2-ジベンジルジスルフィド(5.32 g)のアセトニトリル(37.8 mL)溶液に80 ℃で5分間かけて滴下した。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (744 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 250.0.
NCS(2.38 g)を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メチルピリジン(744 mg)の酢酸(8.53 mL)と水(2.69 mL)の混合溶液に室温で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を水(40 mL)で希釈し、酢酸エチル(60 mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (396 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド(147 mg)と3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(176 mg)とピリジン(2.62 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。同反応を2.70倍量および2.37倍量で行った。反応混合物を合わせ、メタノール(5 mL)を加えた。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(1 g) を得た。得られた標題化合物の粗精製物をDMF/トルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(50 mL)、酢酸(10 mL)および水(50 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸/水(50 mL/10 mL/20 mL)で4回、酢酸エチル/酢酸(50 mL/10 mL)で2回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をDMSO(3 mL)中50 ℃に加熱し、溶解させた。溶液中の微量の固体を濾過して除去し、エタノール(4 mL)を加えた。得られた溶液を50 ℃に加熱し、水(8 mL)を10分間かけて滴下した。混合物を室温で30分間撹拌後、析出物を濾取し、エタノール/水(1 mL/10 mL)で洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(653 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.75-10.94 (1H, m), 13.98 (1H, brs).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン
4-メトキシベンジルアミン(1.40 mL)を2-クロロ-5-ヨードピリミジン(2.0 g)とトリエチルアミン(1.75 mL)のエタノール(20 mL)溶液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で120 ℃で10分間撹拌した。反応混合物を水に付し、析出物を濾取して標題化合物(2.20 g)を得た。
MS: [M+H]+ 341.9.
ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.039 g)を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(0.45 g)と5-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(1.0 g)とトリエチルアミン(1.2 mL)とヨウ化銅(I)(0.022 g)のDMSO(18 mL)溶液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下で120 ℃で1時間撹拌した。同反応を同量で計2回行った。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物(1.58 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.1.
5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(0.15 g)と5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド(0.16 g)とピリジン(1.58 g)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1.62 mL)と2 M 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA(2.28 g)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(20 mL)、酢酸(5 mL)および水(20 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(5 mL/1 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物(88 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.81 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) エチル 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンゾアート
エチル 2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンゾアート(6.00 g)を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(2.41 g)のピリジン(31.8 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温まで戻しながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (3.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10.87 (1H, s).
エチル 2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンゾアート(1.09 g)のTHF(24 mL)溶液を、水素化アルミニウムリチウム(190 mg)のTHF(15.2 mL)懸濁液に0 ℃で20分間かけて滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌後、水(5 mL)を滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌後、飽和塩化アンモニム水溶液(5 mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾紙上の不溶物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。濾液より得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (858 mg) を得た。
MS: [M-H]- 390.1.
2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(900 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(761 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(113 mg)と炭酸セシウム(2.99 g)とDMSO(14.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1.5時間撹拌した。同反応を1.3倍量でさらに2回行った。室温まで冷却後、反応混合物を合わせ、水/飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物の粗精製物を得た。濾液を濃縮し、残渣を得た。標題化合物の粗精製物および得られた残渣を合わせ、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をエタノール/水(90 mL/9 mL)に60 ℃で溶解し、混合物を濾過し、微量の不溶物をエタノール(10 mL)で洗浄した。濾液を60 ℃に加熱し、水(191 mL)を15分間かけて滴下した。混合物を2時間かけて室温まで冷却した。析出物を濾取し、エタノール/水(1/1, 5 mL)で3回洗浄し、50 ℃で減圧下乾燥して標題化合物(1.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.73 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシピリジン
亜硝酸ペンチル(17.6 mL)を5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(9.52 g)と1,2-ジベンジルジスルフィド(17.7 g)のアセトニトリル(126 mL)溶液に80 ℃で20分間かけて滴下した。混合物を80 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (9.22 g) を得た。
MS: [M+H]+ 266.0.
NCS(16.3 g)を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシピリジン(5.40 g)の酢酸(34.9 mL)と水(11.0 mL)の混合溶液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(4.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz).
5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリド(90 mg)を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(54 mg)のピリジン(0.81 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲル(NH、6 g)に付し、メタノール/酢酸エチル(2/8, v/v)を副生成物が溶出し終えるまで流した。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(50 mL)、酢酸(10 mL)および水(50 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.15-7.41 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.50 (1H, s), 13.98 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド
氷冷した水(12 mL)に塩化チオニル(2 mL)を滴下し、混合物を0 ℃で3時間撹拌した。この溶液に塩化銅(I)(28 mg)を加え、溶液Aを得た。氷冷した濃塩酸(3 mL)に5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(500 mg)を加え、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物に、亜硝酸ナトリウム(210 mg)の水(0.8 mL)溶液を0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物を溶液Aに0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(663 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.64 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(247 mg)のピリジン(5 mL)溶液に、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(660 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (378 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.95-8.09 (3H, m), 10.69 (1H, brs).
2-アミノ-5-ヨードピリミジン(172 mg)、5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(212 mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(30 mg)、炭酸セシウム(656 mg)およびDMSO(4 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(142 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.36 (4H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.03(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43 (2H, s), 10.72 (1H, brs).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド 酢酸塩
a) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(2.78 g)と5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリド(4.40 g)とピリジン(43.1 g)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.02 g) を得た。
MS: [M+H]+ 359.0.
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(1.24 g)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(1.15 g)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(170 mg)と炭酸セシウム(4.51 g)とDMSO(16.5 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、120 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで三回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物のフリー体の粗精製物を得た。得られた標題化合物のフリー体の粗精製物をDMF/トルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物のフリー体を担持したシリカゲルを酢酸エチル(100 mL)、酢酸(18 mL)および水(100 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(30 mL/6 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/THF/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶解し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物のフリー体の粗精製物を得た。同反応を4.05倍量および4.12倍量で行った。得られた標題化合物のフリー体の粗精製物を集め、酢酸(24.8 mL)を加え、50 ℃に加熱した。混合物にDMSO(66 mL)を50 ℃で加え、溶解させた。混合物を濾過し、フィルター上の微量の不溶物を酢酸(24.8 mL)で洗浄した。濾液を50 ℃に加熱し、水(50 mL)を滴下した。混合物を30分間かけて室温まで冷却した。析出物を濾取し、エタノール/水(1/10, 33 mL)で3回洗浄し、50 ℃で減圧下乾燥して標題化合物(5.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.14-7.37 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.94 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
実施例7の化合物(500 mg)を酢酸エチルとTHFの1:1混合溶媒(約50 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)に溶解させた。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をDMSO(2 mL)に溶解し、50 ℃に加熱した。得られた溶液に水(5 mL)を滴下し、混合物を室温まで冷却した。析出した固体を濾取したのち、水で洗浄し、80 ℃で減圧下乾燥して固体を得た。得られた固体をアセトン(20 mL)に加熱溶解させ、得られた溶液に水(20 mL)を滴下し、混合物を室温まで冷却した。析出した固体を濾取したのち、水で洗浄し、80 ℃で減圧下乾燥して標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83-4.04 (3H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.46 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド(47 mg)を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(50 mg)のピリジン(2 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をメタノールで固体化し、濾取して標題化合物(3 mg)を得た。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (36 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16-7.37 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.35 (1H, s), 13.99 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(50 mg)のピリジン(1 mL)溶液に、5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド(70 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈した後、濃縮した。残渣をTFA(2 mL)に室温で溶解し、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.44 (2H, s), 10.30 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(22 mg)のTHF(0.2 mL)溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(22 mg)のピリジン(0.6 mL)溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.4 mg) を得た。
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
a) 2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.6 g)を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(1.0 g)のピリジン(15 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で10分間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた標題化合物の粗精製物を、IPE/ヘキサンで洗浄することで標題化合物 (1.67 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.73 (1H, s).
ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.56 g)を2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(3.0 g)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン(2.6 g)とDIPEA(3.0 mL)とヨウ化銅(I)(79 mg)のTHF(50 mL)溶液に室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (761 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 9.03 (2H, s), 10.83 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)とアミノシクロプロパン(6.7 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (14.7 mg) を得た。
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド
塩化チオニル(2.2 mL)を水(2.2 mL)に0 ℃で滴下した。混合物を16時間室温で撹拌した。塩化銅(I)(23 mg)を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム(179 mg)の水(2.2 mL)溶液を5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(500 mg)と濃塩酸(2.2 mL)の混合物に0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bを溶液Aに0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 の粗精製物(233 mg) を得た。
MS, found: [M-H]-275.0.
5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(233 mg)を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(120 mg)のピリジン(5 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA(2 ml)を0 ℃で加え、混合物を50 ℃で16時間撹拌した。反応混合物中のTFAの一部を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。標題化合物の粗精製物をDMSO/水で固体化して標題化合物(34 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.37 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.71 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(29 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(35 mg)と炭酸セシウム(104 mg)とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.6 mg)とDMSO(0.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾過により除去し、濾液をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (10.5 mg) を得た。
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(4.47 g)を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(4.47 g)のピリジン(60 mL)溶液に0 ℃で15分間かけて加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノールに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。上記操作で得られた標題化合物の粗精製物を合わせ、エタノール(300 mL)および水(200 mL)で50 ℃で結晶化して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をエタノール(300 mL)に溶解し、4 N 水酸化リチウム水溶液 (20 mL)を加えた。反応混合物を50 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に6 N 塩酸を室温で加えpH6とした後、水(200 mL)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した後、析出した固体を濾取して標題化合物 (4.34 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.80 (1H, s), 13.99 (1H, brs).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(55 mg)を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(65 mg)のピリジン(2 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温でメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン/ジイソプロピルエーテルで固体化し、濾取して標題化合物 (30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.18-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.58 (1H, s), 13.97 (1H, brs).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)と3-アミノテトラヒドロフラン(10 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (21.2 mg) を得た。
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(0.65 g)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(0.60 g)と炭酸セシウム(2.34 g)とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.088 g)とDMSO(20 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。同反応を同量で計2回行った。反応混合物を合わせ、不溶物を濾別し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた標題化合物の粗精製物を、エタノール/水で60 ℃で再結晶操作に付すことで標題化合物 (0.52 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (2H, s), 7.83-7.94 (1H, m), 8.43 (2H, s), 10.76 (1H, s).
3-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-5-メチルベンゼンスルホンアミド
3-ブロモ-5-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(83 mg)を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(83 mg)のピリジン(2 mL)溶液に室温で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に0 ℃でメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物を酢酸エチルで固体化し、濾取して標題化合物(36 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 7.13-7.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.44 (1H, s), 13.98 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(920 mg)を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(596 mg)のピリジン(12 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、IPE/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (340 mg) を得た。母液より生じた析出物を濾取することで、さらに標題化合物 (178 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 4.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 10.08-10.82 (1H, m).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(100 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(78 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(14 mg)と炭酸セシウム(381 mg)とDMSO(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.55 (1H, s).
2,3,5-トリクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2,3,5-トリクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド
塩化チオニル(1 mL)を水(5 mL)に0 ℃で滴下した。混合物を一晩かけて室温に戻しながら撹拌した。塩化銅(I)(9.9 mg)を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム(76 mg)の水(1 mL)溶液を2,3,5-トリクロロアニリン(196 mg)と濃塩酸(2 mL)の混合物に0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物の粗精製物(141 mg)を得た。これ以上の精製をせずに次の工程の反応に用いた。
3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(108 mg)のピリジン(1.62 mL)溶液に、2,3,5-トリクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(140 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌後に濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄することで標題化合物 (102 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.40 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.96 (1H, brs), 13.98 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(70 mg)のピリジン(2 mL)溶液に、5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(52.9 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA(2 mL)を加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (22 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-7.53 (6H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.51 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)とD-アラニノール(9 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (21.4 mg) を得た。
2,3,5,6-テトラクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2,3,5,6-テトラクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド
塩化チオニル(1 mL)を水(5 mL)に0 ℃で滴下した。混合物を一晩かけて室温に戻しながら撹拌した。塩化銅(I)(9.9 mg)を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム(76 mg)の水(1 mL)溶液を2,3,5,6-テトラクロロアニリン(231 mg)と濃塩酸(2 mL)の混合物に0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で10分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物の粗精製物(196 mg)を得た。これ以上の精製をせずに次の工程の反応に用いた。
3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(20 mg)のピリジン(0.30 mL)溶液に、2,3,5,6-テトラクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(46.5 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に2,3,5,6-テトラクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(46.5 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(1 mL)を加え、室温で10分間撹拌後に濃縮し、残渣を得た。同反応を同量で計2回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄することで標題化合物 (21.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.41 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, brs), 13.97 (1H, s).
5-ブロモ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド TFA塩
3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(22 mg)のピリジン(0.6 mL)溶液を、5-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(24 mg)のTHF(0.2 mL)溶液に-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えて2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.2 mg) を得た。
3,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
3,5-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(72 mg)を3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(80 mg)のピリジン(2 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物(73 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01-7.42 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.64 (1H, s), 13.98 (1H, brs).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド TFA塩
3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(22 mg)のピリジン(0.6 mL)溶液を、5-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(20 mg)のTHF(0.2 mL)溶液に-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えて2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.4 mg) を得た。
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド
3,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(68 mg)を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(50 mg)のピリジン(1 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA(2 mL)を室温で加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄することにより、標題化合物(39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.17-7.34 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (2H, s), 10.60 (1H, brs).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)と3-アミノ-1-プロパノール(9 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (20.7 mg) を得た。
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-シアノベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド
氷冷した水(60 mL)に塩化チオニル(10 mL)を1.5時間かけて滴下し、混合物を0 ℃で30分間撹拌した。この溶液に塩化銅(I)(0.13 g)を加え、溶液Aを得た。氷冷した濃塩酸(12 mL)に2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル(2.0 g)を加え、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物に、亜硝酸ナトリウム(1.10 g)の水(4.4 mL)溶液を0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。得られた混合物を溶液Aに0 ℃で滴下し、混合物を0 ℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz).
5-クロロ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド(65 mg)を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(50 mg)のピリジン(1 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。5-クロロ-2-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド(35 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA(2 mL)を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄することで標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.39 (4H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (2H, s), 10.87 (1H, brs).
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-(エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)とエチルアミン(5 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (19.6 mg) を得た。
N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(100 mg)と5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-アミン(55 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(14 mg)と炭酸セシウム(381 mg)とDMSO(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPE/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (32 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.87 (2H, s), 7.13-7.33 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 8.04 (1H, s), 10.56 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(14 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (5.5 mg) を得た。
3,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 3,5-ジクロロ-2-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド
3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(300 mg)と42%トリフルオロボラン ヒドロフルオリド水溶液(0.183 mL )とジエチルエーテル(2 mL)の混合物に0.6 M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液(2 mL)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、さらに0.6 M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液(1 mL)を加えた。混合物を0 ℃で1.5時間撹拌後、さらに0.6 M (ジアゾメチル)トリメチルシラン/ヘキサン溶液(1 mL)を加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(390 mg)を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(355 mg)のピリジン(5 mL)溶液に3,5-ジクロロ-2-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(317 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPE/ヘキサンで洗浄することで標題化合物(17 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.13-7.26 (1H, m), 7.26-7.42 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.52 (1H, s), 13.98 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(3-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) 5-ヨードピリミジン-2,4-ジアミン
NIS(2.30 g)をピリミジン-2,4-ジアミン(1.12 g)と酢酸(20 mL)とメタノール(20 mL)の混合物に0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、8N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出物を濾取し、水で洗浄することで標題化合物(1.85 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.07 (2H, s), 6.35 (2H, brs), 7.92 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(100 mg)と5-ヨードピリミジン-2,4-ジアミン(98 mg)とトリエチルアミン(1 mL)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(14 mg)とヨウ化銅(I)(3.7 mg)とDMF(1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた標題化合物の粗精製物を、酢酸エチル/ヘプタンで洗浄することで標題化合物 (64 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.38-6.62 (4H, m), 7.05-7.32 (2H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 1.1 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 10.83 (1H, brs).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド
塩化チオニル(4.48 mL)を水(25.8 mL)に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を16時間かけて室温に戻しながら撹拌した。塩化銅(I)(51 mg)を加え、0 ℃に冷却し、溶液Aを得た。亜硝酸ナトリウム(388 mg)の水(1.57 mL)溶液を2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1 g)と濃塩酸(5.11 mL)の混合物に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bの上澄みを溶液Aに0 ℃で10分間かけて加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(944 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.73 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(167 mg)を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(77 mg)のピリジン(1.01 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物にメタノール(2.02 mL)とTHF(3.6 g)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.25 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して標題化合物(229 mg)を得た。
MS: [M-H]- 394.0.
2-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(198 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(166 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(24.6 mg)とDMSO(3.16 mL)と炭酸セシウム(652 mg)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルに付し、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.23 (1H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.42 (2H, s), 10.86 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドTFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(28 mg)とエタノールアミン(7 mg)とDIPEA(0.031 mL)とDMSO(0.5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (20.5 mg) を得た。
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(29 mg)と5-ヨード-N-メチルピリミジン-2-アミン(38 mg)と炭酸セシウム(104 mg)とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.6 mg)とDMSO(0.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾過により除去し、濾液をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.5 mg) を得た。
2,3-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(22 mg)のTHF(0.2 mL)溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(22 mg)のピリジン(0.6 mL)溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (11.7 mg) を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-ヨード-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン
プロパン-2-アミン(0.713 mL)を2-クロロ-5-ヨードピリミジン(1.0 g)とDIPEA(1.49 mL)のDMSO(10 mL)溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (815 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (1H, dt, J = 7.9, 6.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (2H, s).
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(289 mg)と5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホニルクロリド(427 mg)とピリジン(4.48 g)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(420 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72-2.77 (3H, m), 4.85 (1H, s), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 9.0, 5.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.79 (1H, s).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(86 mg)と5-ヨード-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン(99 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(12 mg)と炭酸セシウム(326 mg)とDMSO(2.13 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、120 ℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をDMF/トルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(10 mL)、酢酸(2 mL)および水(10 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(3 mL/0.6 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(44.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.76 (3H, s), 3.94-4.15 (1H, m), 7.14-7.36 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(100 mg)と5-ヨード-N-イソプロピルピリミジン-2-アミン(95 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(14 mg)と炭酸セシウム(363 mg)とDMSO(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノールで洗浄することで標題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.09-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (2H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 1-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール
1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(0.39 mL)を2-クロロ-5-ヨードピリミジン(1.0 g)とDIPEA(1.49 mL)のDMSO(10 mL)溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.48 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.39 (2H, s).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(100 mg)と1-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(106 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(14 mg)と炭酸セシウム(363 mg)とDMSO(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/酢酸エチルで洗浄することで標題化合物(9.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.51 (1H, s), 7.11-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40-8.63 (3H, m), 10.45 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 2-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール
DIPEA(1.49 mL)を2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(0.80 mL)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン(1.0 g)のDMSO(10 mL)溶液に室温で加えた。混合物を70 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (215 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (1H, s), 8.40 (2H, s).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(100 mg)と2-((5-ヨードピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1-オール(106 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(14 mg)と炭酸セシウム(363 mg)とDMSO(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(15 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.87 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.14-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).
N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン
水(15 mL)を3-アミノ-1,2,4-トリアジン(1.0 g)のアセトニトリル(10 mL)懸濁液に室温で加え、溶液となるまで撹拌した。得られた溶液にNBS(2.0 g)を0 ℃で加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を室温に戻し、さらに1時間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣をエタノール/IPEで洗浄し、標題化合物(816 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (2H, brs), 8.40 (1H, s).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(100 mg)と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(50 mg)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(10 mg)とヨウ化銅(I)(5 mg)とトリエチルアミン(0.12 mL)とアセトニトリル(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(10 mL)、酢酸(2 mL)および水(10 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(4 mL/1 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(53 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.86 (2H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.52 (1H, s).
N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(108 mg)と2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピラジン(54 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(11 mg)と炭酸セシウム(290 mg)とDMSO(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下120 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物(63 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.86 (2H, s), 7.10-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s).
N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-3,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド TFA塩
3,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(18 mg)のTHF(0.2 mL)溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(22 mg)のピリジン(0.6 mL)溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (15.2 mg) を得た。
N-(2,4-ジフルオロ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル)フェニル)-2,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド TFA塩
2,5-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド(18 mg)のTHF(0.2 mL)溶液に3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロアニリン(22 mg)のピリジン(0.6 mL)溶液を-15 ℃で加えた。混合物を-15 ℃から0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、2分間撹拌した。有機層を集め、水層からさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。目的物を含む画分を集め、60 ℃で空気を吹き付け濃縮し、標題化合物 (12.3 mg) を得た。
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 2-フルオロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]アニリン
ヨウ化銅(I)(3.0 g)とトリフェニルホスフィン(8.3 g)とジイソプロピルエチルアミン(111 mL)を3-ブロモ-2-フルオロアニリン(60.0 g)のトルエン(300 mL)溶液に室温で加えた。混合物にアルゴン雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン(65.5 mL)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(11.5 g)を加えた。混合物を封管中で5時間、80 ℃に加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル(600 mL)で希釈し、セライトを用いて濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(55.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (9H, s), 5.27 (2H, brs), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76-8.86 (2H, m).
1%水酸化カリウム水溶液(29.8 g)を2-フルオロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(55.0 g)のメタノール(300 mL)溶液に0-5 ℃で加えた。混合物を室温に戻しながら4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水(400 mL)で希釈した。有機物を酢酸エチル(400 mL)で2回抽出し、合わせた有機層を水(300 mL)で2回および飽和食塩水(300 mL)で1回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(35.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (1H, s), 5.29 (2H, brs), 6.61-6.64 (1H, m), 6.77-8.87 (2H, m).
3-エチニル-2-フルオロアニリン(135 mg)と5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド(290 mg)とピリジン(2.41 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(225 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.46 (1H, s).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(225 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(190 mg)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22.2 mg)とヨウ化銅(I)(12.6 mg)とトリエチルアミン(0.92 mL)とDMSO(2.34 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルに付した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することで標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.12-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.48 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド
4-クロロ-2-フルオロアニリン(50.0 g)と無水酢酸(52.6 g)と酢酸(500 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を氷水に注ぎ込んだ。析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで標題化合物(62.5 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 7.11-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 8.27 (1H, t, J = 8.5 Hz).
N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド(20.0 g)のTHF(100mL)溶液に2.5 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(85.2 mL)を-70 ℃で加え、混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン(21.0 mL)を同温度で加え、室温で3時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、3N 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物の粗精製物(20.0 g)を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
N-(4-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードフェニル)アセトアミド(20.0 g)のメタノール(200 mL)溶液に濃塩酸(25 mL)を室温で加え、混合物を加熱し、2時間還流させた。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を冷却した水に注ぎ込み、3N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH~9-10にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(12.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードアニリン(5.0 g)のDMF(7.6 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(0.258 g)とヨウ化銅(I)(0.140 g)とトリエチルアミン(12.9 mL)とトリメチルシリルアセチレン(3.9 mL)を室温で加え、混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で20分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物をセライト用いて濾過した。濾液を濃縮して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物のTHF(75 mL)溶液に1 M TBAF/THF溶液(25 mL)を室温で加え、混合物を同温度で30分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。同反応を計6回行い、合わせた標題化合物の粗精製物をn-ペンタンで洗浄することで、標題化合物(10.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, s), 3.76 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz).
4-クロロ-3-エチニル-2-フルオロアニリン(100 mg)のピリジン(1 mL)溶液に、5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド(185 mg)のTHF(0.1 mL)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (164 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.29-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.59 (1H, s).
5-クロロ-N-(4-クロロ-3-エチニル-2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(88 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(67 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(12 mg)と炭酸セシウム(233 mg)とDMSO(2 mL)の混合物を、マイクロ波照射下130 ℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(10 mL)、酢酸(2 mL)および水(10 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(4 mL/1 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(55 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.61 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 1-クロロ-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン
1-クロロ-3-フルオロベンゼン(20.0 g)のTHF(100 mL)溶液に2.5 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(79.7 mL)を-78 ℃で加え、混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ素(46.6 g)のTHF(100 mL)溶液を同温度で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物の粗精製物(20.0 g)を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
1-クロロ-3-フルオロ-2-ヨードベンゼン(15.0 g)の濃硫酸(75 mL)溶液に濃硝酸(5.1 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ込み、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題化合物の粗精製物(15.0 g)を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
撹拌した2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-1-ニトロベンゼン(15.0 g)の濃塩酸/エタノール(120 mL, 1:7)溶液に鉄(8.33 g)を50 ℃で加え、混合物を2時間還流した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH~8-9に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(5.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 7.0 Hz).
2-クロロ-4-フルオロ-3-ヨードアニリン(5.0 g)のDMF(7.6 mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(0.258 g)とヨウ化銅(I)(0.140 g)とトリエチルアミン(12.8 mL)とトリメチルシリルアセチレン(3.9 mL)を室温で加え、混合物をマイクロ波照射下、120 ℃で20分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を濃縮して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物のTHF(75 mL)溶液に1 M TBAF/THF溶液(25 mL)を室温で加え、混合物を同温度で30分間撹拌した。反応完結をTLCで確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(0.690 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (1H, s), 3.98 (2H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.8 Hz).
2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロアニリン(50 mg)のピリジン(1 mL)溶液に、5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド(98 mg)のTHF(0.1 mL)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロアニリン(50 mg)のピリジン(1 mL)溶液に、5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド(98 mg)のTHF(0.1 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。これらの残渣を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28-7.46 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.44 (1H, brs).
5-クロロ-N-(2-クロロ-3-エチニル-4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(146 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(140 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(21 mg)と炭酸セシウム(546 mg)とDMSO(4 mL)の混合物を、マイクロ波照射下130 ℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(10 mL)、酢酸(2 mL)および水(10 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(4 mL/1 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.25-7.44 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.44 (1H, brs).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2-クロロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 2-クロロ-3-ヨード安息香酸
3-アミノ-2-クロロ-安息香酸(20.0 g)の20%硫酸水(130 mL)溶液を0 ℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(10.4 g)の水(20 mL)溶液を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1時間撹拌し、ヨウ化カリウム(25.6 g)の水(20 mL)溶液を、0-5 ℃を保ちながら滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体を水(60 mL)で5回洗浄し、乾燥した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(20.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.60 (1H, brs).
DIPEA(76.3 mL)とジフェニルホスホリル アジド(66.3 mL)を2-クロロ-3-ヨード安息香酸(60.0 g)のtert-ブタノール(1.2 L)溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、110 ℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣を水(400 mL)で希釈し、有機物を酢酸エチル(500 mL)で2回抽出した。得られた有機層を水(500 mL)で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(55.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.78 (1H, brs).
ヨウ化銅(I)(3.0 g)とトリフェニルホスフィン(8.3 g)とジイソプロピルエチルアミン(113 g)をtert-ブチルN-(2-クロロ-3-ヨードフェニル)カルバマート(112 g)のトルエン(338 mL)溶液に室温で加えた。混合物にアルゴン雰囲気下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド(11.6 g)を加えた。トリメチルシリルアセチレン(77.8 mL)を加え、混合物を封管中で20時間、80 ℃に加熱した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル(1 L)で希釈し、セライトを用いて濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(72.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 (9H, s), 1.46 (9H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, s).
水酸化カリウム(39.5 g)およびtert-ブチルN-{2-クロロ-3-[2-(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}カルバマート(76.0 g)のメタノール(750 mL)溶液に氷冷下、少量ずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水(400 mL)で希釈した。有機物を酢酸エチル(500 mL)で2回抽出し、合わせた有機層を水500 mL)で3回および飽和食塩水(400 mL)で1回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(55.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 4.57 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H, brs).
tert-ブチル N-(2-クロロ-3-エチニルフェニル)カルバマート(56.5 g)と4N 塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1 L)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル(500 mL)を加えた。混合物を20分間撹拌し、析出物を濾取し、アルゴン雰囲気下で乾燥させ、標題化合物(40.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).
2-クロロ-3-エチニルアニリン 塩酸塩(188 mg)と5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホニル クロリド(242 mg)とピリジン(2.41 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物 (185 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 357.0.
5-クロロ-N-(2-クロロ-3-エチニルフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(185 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(149 mg)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(17.4 mg)とヨウ化銅(I)(9.9 mg)とトリエチルアミン(0.72 mL)とDMSO(1.83 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、水/飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(20 mL)、酢酸(4 mL)および水(20 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(6 mL/1.2 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液から有機層を集め、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンに付し、析出物を濾取することで標題化合物(31 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.24 (2H, brs), 7.31-7.38 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (2H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 10.37 (1H, s).
3-((3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
a) メチル 3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート
メチル 5-クロロ-2-メトキシベンゾアート(30.0 g)とNBS(32.0 g)と酢酸(160 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(27.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz).
メチル 3-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート(26.4 g)とベンジルメルカプタン(12.2 mL)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.32 g)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(5.47 g)とDIPEA(41.2 mL)とトルエン(220 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(29.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
塩化カルシウム(14.2 g)を室温でエタノール(170 mL)に溶解した。得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム(9.70 g)を0 ℃で加え、同温度で20分間撹拌した。反応混合物にメチル 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシベンゾアート(23.0 g)のTHF(170 mL)溶液を加え、水浴下で内温が30 ℃を越えないように注意しながら2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(20.3 g) を得た。これ以上の精製をすることなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m).
(3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノール(20.3 g)とDMAP(1.68 g)とトリエチエルアミン(19.2 mL)のTHF(160 mL)溶液に無水酢酸(7.8 mL)を室温で滴下した。混合物を50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(23.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.19-7.44 (7H, m).
3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート(8.18 g)の酢酸(45 mL)-水(15 mL)溶液に0 ℃でNCS(13.0 g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz).
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(2.20 g)のピリジン(20 mL)溶液に5-クロロ-3-(クロロスルホニル)-2-メトキシベンジル アセタート(4.95 g)のTHF(10 mL)溶液を70 ℃で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を室温で1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(5.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s).
5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート(300 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(51.5 mg)とDIPEA(2 mL)とヨウ化銅(I)(26.6 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(201 mg)とDMSO(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(258 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.43 (2H, s), 10.34 (1H, s).
3-((3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート(300 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(51.5 mg)とDIPEA(2 mL)とヨウ化銅(I)(26.6 mg)と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(159 mg)とDMSO(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(227 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71-8.03 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.41 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
3-((3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート(230 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (2H, s), 10.27 (1H, s).
N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
3-((3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート(205 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66-8.09 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.34 (1H, s).
N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 3-(N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート
5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジルアセタート(200 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(34.3 mg)とDIPEA(2 mL)とヨウ化銅(I)(17.7 mg)と5-ブロモ-3-メチルピラジン-2-アミン(114 mg)とDMSO(2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(216 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 537.0.
3-(N-(3-((5-アミノ-6-メチルピラジン-2-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート(215 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(45.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H, brs), 7.11-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 10.28 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
3-ブロモ-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(804 mg)とベンジルメルカプタン(0.40 mL)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(142 mg)と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(172 mg)とDIPEA(1.10 mL)とトルエン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン) で精製し、標題化合物(810 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).
NCS(1.41 g)を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(802 mg)の酢酸(10 mL)-水(2 mL)溶液に0 ℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(893 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz).
5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニルクロリド(128 mg)を5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(80 mg)のピリジン(1 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニルクロリド(90 mg)を更に加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にTFA(2 mL)を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物のメタノール(3 mL)-THF(3 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1 mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(52 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 8.43 (2H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.92 (1H, brs).
5-クロロ-N-(3-((2-(エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート
5-クロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート(3.00 g)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(515 mg)とDIPEA(20 mL)とヨウ化銅(I)(266 mg)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン(2.18 g)とDMSO(18 mL)の混合物をマイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(3.37 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.03 (2H, s), 10.43 (1H, s).
5-クロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート(100 mg)のTHF(3 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(0.8 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(89 mg) を得た。
MS: [M-H]- 498.1.
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)とエチルアミン(4 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(5.2 mg)を得た。
5-クロロ-N-(3-((2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)とシクロプロピルアミン(5 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(10.3 mg)を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)と3-オキセタンアミン(7 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(10.2 mg)を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)と3-アミノテトラヒドロフラン(8 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(9.9 mg)を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((テトラヒドロフラン-3-イルメチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)と(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミン(9 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(12.3 mg)を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)とエタノールアミン(5 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(6.6 mg)を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)とD-アラニノール(7 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(10.6 mg)を得た。
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド(15 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(10 mg)とDIEPA(0.016 mL)とアセトニトリル(0.5 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物をDMSO(0.5 mL)で希釈し、HPLC (C18、移動相:10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、得られた画分を濃縮し、標題化合物(1.2 mg)を得た。
N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(103 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(22 mg)とDIPEA(0.84 mL)とヨウ化銅(I)(11 mg)と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(68 mg)とDMSO(1.3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(20 mL)、酢酸(4 mL)および水(20 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(6 mL/1.2 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(39.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.20-7.46 (2H, m), 7.87 (2H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.88 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 2-ブロモ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン
1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(7.93 g)の酢酸(50 mL)溶液に臭素(2 mL)を室温で加えた。混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(6.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, s), 8.03-8.07 (2H, m), 11.89 (1H, brs).
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(6.70 g)のアセトニトリル(130 mL)溶液に炭酸カリウム(4.23 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で40分間撹拌した。反応混合物を0 ℃で1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(3.41 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz).
7-ブロモ-5-クロロベンゾフラン-3(2H)-オン(3.40 g)のTHF(50 mL)-メタノール(5 mL)溶液に0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.78 g)を加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、同温度で反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.3, 7.0 Hz), 5.36 (1H, td, J = 6.3, 3.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-オール(3.29 g)とDMAP(322 mg)とトリエチルアミン(4.6 mL)のTHF(35 mL)溶液に室温で無水酢酸(1.5 mL)を滴下した。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).
7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(3.17 g)とベンジルメルカプタン(1.7 mL)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(498 mg)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(629 mg)とDIPEA(4.7 mL)とトルエン(30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.95 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 7.23-7.37 (7H, m).
NCS(4.69 g)を7-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(2.94 g)の酢酸(27 mL)-水(9 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.50-4.59 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 6.17 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz).
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(1.13 g)のピリジン(15 mL)溶液に5-クロロ-7-(クロロスルホニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(2.52 g)のTHF(5 mL)溶液を70 ℃で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を室温で1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(2.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.70-4.79 (1H, m), 4.86 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 10.46 (1H, s).
5-クロロ-7-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(290 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(50.0 mg)とDIPEA(2 mL)とヨウ化銅(I)(25.8 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(195 mg)とDMSO(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(254 mg) を得た。
MS: [M-H]- 519.1.
7-(N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(253 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(137 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (2H, s), 10.37 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 3-アミノ-5-クロロピリジン-2-オール
5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-オール(30.0 g)と鉄(14.5 g)と塩化アンモニウム(46.5 g)とエタノール/水(300 mL, 3/1, v/v)の混合物を90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(20.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 145.3.
3-アミノ-5-クロロピリジン-2-オール(20.0 g)と二炭酸ジ-tert-ブチル(33.4 g)とDMAP(848 mg)とトリエチルアミン(14.0 g)とDCM(200 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(9.50 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 267.1.
tert-ブチル 5-クロロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバマート(22.0 g)と2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(16.4 g)と炭酸カリウム(37.3 g)とDMF(200 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(18.0 g)を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 295.2.
tert-ブチル 5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イルカルバマート(18.0 g)とTFA(20 mL)とDCM(200 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル)にて分取し、減圧下濃縮して標題化合物 (2.61 g) を得た。
MS: [M+H]+ 194.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 51.2 Hz).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 114.90 (t, J = 253.0 Hz), 120.27, 127.15, 129.18, 134.09, 144.70.
亜硝酸ペンチル(0.293 mL)を5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(195 mg)と1,2-ジベンジルジスルフィド(296 mg)のアセトニトリル(2.1 mL)溶液に80 ℃で滴下した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(109 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 302.0.
NCS(289 mg)を3-(ベンジルチオ)-5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(109 mg)の酢酸(0.62 mL)-水(0.20 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(58 mg) を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-スルホニルクロリド(58 mg)を3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(32 mg)のピリジン(0.50 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で週末撹拌した後、反応混合物にメタノール(2 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(52 mg) を得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。
MS: [M-H]- 393.1.
ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(4.5 mg)と5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(53 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(39 mg)とトリエチルアミン(0.19 mL)とヨウ化銅(I)(2.6 mg)のDMSO(0.48 mL)の混合物をマイクロ波照射下で100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)に付し、副生成物を溶出させた。標題化合物を担持したシリカゲルを酢酸エチル(20 mL)、酢酸(4 mL)および水(20 mL)に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上のシリカゲルを酢酸エチル/酢酸(6 mL/1.2 mL)で4回処理することで、目的物を溶出させた。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた標題化合物の粗精製物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (26.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.22 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.49-8.00 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.75 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-ヨード-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-5-ヨードピリミジン(100 mg)の2-メトキシエタノール(3 mL)溶液に1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(53 mg)とTFA(0.064 mL)を室温で加えた。混合物を100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(74 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (2H, s), 9.61 (1H, s).
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(77 mg)と5-ヨード-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(74 mg)とビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(11 mg)と炭酸セシウム(291 mg)とDMSO(2 mL)の混合物を120 ℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物(28 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.02 (1H, s), 10.84 (1H, brs).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホンアミド
a) 8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
3-ブロモ-5-クロロ-2-ピリジンアミン(5.0 g)とブロモアセトアルデヒド ジエチルアセタール(7.3 mL)とp-トルエンスルホン酸一水和物(498 mg)とエタノール(20 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(4.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz).
8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.50 g)とベンジルメルカプタン(1.40 mL)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(248 mg)と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(298 mg)とDIPEA(3.8 mL)とトルエン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.39 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz).
8-(ベンジルチオ)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.50 g)と酢酸(15 mL)と水(5 mL)の混合物にNCS(3.0 g)を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水/酢酸エチルで希釈した。析出物を濾取し、水と酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物(438 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 266.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホン酸(250 mg)とDMF(0.3 mL)と塩化チオニル(3 mL)の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(135 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 284.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 1.9 Hz).
5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(98 mg)のピリジン(3 mL)溶液に3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-スルホニルクロリド(124 mg)のTHF(0.5 mL)溶液を室温で加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にTFA(2 mL)を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物の粗精製物を得た。得られた標題化合物の粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物(64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.42 (2H, s), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.66 (1H, brs).
5-クロロ-N-(3-((3-(シクロプロピルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 5-クロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート
3-((3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-5-クロロ-2-メトキシベンジル アセタート(1.80 g)と塩化銅(II)(0.92 g)のDMF(5 mL)-アセトニトリル(20 mL)溶液に亜硝酸アミル(1.5 mL)を室温で滴下した。混合物を50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(1.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.11 (1H, s), 10.50 (1H, s).
5-クロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2-メトキシベンジル アセタート(250 mg)とシクロプロピルアミン(53 mg)とDIEPA(0.16 mL)とアセトニトリル(3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール(3 mL)に溶解し、得られた溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で30分間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(207 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.69-3.00 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.22-9.03 (2H, m), 10.35 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 2,5-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロリド
塩化チオニル(8.75 mL)を水(50.4 mL)に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に塩化銅(I)(99 mg)を室温で加え、0 ℃に冷却し、反応液Aを得た。亜硝酸ナトリウム(759 mg)の水(3.06 mL)溶液を2,5-ジクロロピリジン-3-アミン(1.63 g)と濃塩酸(10 mL)の混合物に0 ℃で30分間かけて滴下した。混合物を同温度で10分間撹拌し、混合物Bを得た。混合物Bを前述の反応液Aに0 ℃で30分間かけて滴下した。得られた混合物をさらに同温度で30分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物(1.85 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).
2,5-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロリド(271 mg)と3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(153 mg)とピリジン(2.42 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にトルエン(3 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(292 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.85 (1H, s), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.36 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.98 (1H, brs).
2,5-ジクロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(116 mg)と40%メチルアミン水溶液(0.276 mL)とTHF(2.59 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物の粗精製物(116 mg)を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 358.0.
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド(114 mg)と5-ヨードピリミジン-2-アミン(92 mg)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11 mg)とヨウ化銅(I)(6.0 mg)とトリエチルアミン(0.45 mL)とDMSO(1.14 mL)の混合物を100 ℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、DMSO/メタノールに付した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、標題化合物(46.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 7.16-7.35 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (2H, s), 10.54 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン
2,3-ジヒドロベンゾフラン(2.00 g)とNCS(2.70 g)と酢酸(2.0 mL)とアセトニトリル(20 mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz), 7.10 (1H, ddt, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 2.1, 1.1 Hz).
5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(2.22 g)をクロロスルホン酸(4 mL)に0 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 2.3, 1.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m).
5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド(1.00 g)とNBS(842 mg)とベンゾイル ペルオキシド(96 mg)とクロロベンゼン(15 mL)の混合物を100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(656 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz).
5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(102 mg)のピリジン(3 mL)溶液に5-クロロベンゾフラン-7-スルホニルクロリド(100 mg)のTHF(0.5 mL)溶液を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にTFA(2 mL)を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, s), 10.72 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(359 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(74 mg)とDIPEA(2.62 mL)とヨウ化銅(I)(38 mg)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン(313 mg)とDMSO(2.84 mL)の混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗精製物(393 mg) を得た。これ以上の精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ 471.0.
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(100 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(48.9 mg)とDIPEA(0.074 mL)とアセトニトリル(1.12 mL)の混合物を60 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (64.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.38 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40-8.53 (3H, m), 10.45 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミド(100 mg)と(R)-2-アミノプロパン-1-オール(31.9 mg)とDIPEA(0.074 mL)とアセトニトリル(1.11 mL)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (64.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.6 Hz), 3.89-4.08 (5H, m), 4.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44-8.52 (3H, m), 10.45 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) エチル 3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンゾアート
亜硝酸アミル(8 mL)をエチル 3-アミノ-2,5-ジクロロベンゾアート(5.0 g)と1,2-ジベンジルジスルフィド(6.32 g)のアセトニトリル(60 mL)溶液に70 ℃で滴下した。混合物を70 ℃で1時間撹拌した。同反応を合計4回繰り返し、反応混合物をあわせて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (9.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, s), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz).
塩化カルシウム(6.37 g)のエタノール(70 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(4.35 g)を0 ℃で加え、同温度で20分間撹拌した。反応混合物にエチル 3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンゾアート(9.80 g)のTHF(70 mL)溶液を加え、0 ℃で10分間および室温で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物の粗精製物(8.42 g) を得た。これ以上の精製をすることなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.41-7.46 (2H, m).
(3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロフェニル)メタノール(8.41 g)とDMAP(0.687 g)とトリエチエルアミン(8 mL)のTHF(70 mL)溶液に無水酢酸(3.2 mL)を室温で滴下した。反応混合物を50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(8.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.41-7.49 (3H, m).
NCS(12.7 g)を3-(ベンジルチオ)-2,5-ジクロロベンジル アセタート(8.13 g)の酢酸(40 mL)-THF(10mL)-水(10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.8 Hz).
3-エチニル-2,4-ジフルオロアニリン(3.30 g)のピリジン(30 mL)溶液に2,5-ジクロロ-3-(クロロスルホニル)ベンジル アセタート(7.50 g)のTHF(10 mL)溶液を70 ℃で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を室温で1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(7.46 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 4.86 (1H, s), 5.22 (2H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 10.78 (1H, s).
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート(1.45 g)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(246 mg)とDIPEA(9 mL)とヨウ化銅(I)(127 mg)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン-2-アミン(1.04 g)とDMSO(10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。同反応を合計2回繰り返し、反応混合物をあわせて室温まで冷却後、水と酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(2.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 9.03 (2H, s), 10.89 (1H, s).
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(300 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(125 mg)とDIPEA(0.20 mL)とTHF(4 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(243 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 625.1.
2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(243 mg)のメタノール(4 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(103 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.40-8.54 (2H, m), 10.72 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 3-(N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンジル アセタート
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート(4.50 g)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(765 mg)とDIPEA(27 mL)とヨウ化銅(I)(395 mg)と6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(2.36 g)とDMSO(30 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(2.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.69-8.04 (4H, m), 8.44 (1H, s), 10.86 (1H, s).
3-(N-(3-((3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,5-ジクロロベンジル アセタート(2.45 g)と塩化銅(II)(1.25 g)のDMF(5 mL)-アセトニトリル(20 mL)溶液に亜硝酸アミル(1.9 mL)を室温で滴下した。混合物を50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(1.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.48 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 9.11 (1H, s), 10.95 (1H, brs).
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(300 mg)とDIPEA(0.2 mL)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩(125 mg)とTHF(4 mL)の混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(207 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 626.0.
2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(275 mg)のメタノール(4 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(172 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.44 (4H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.63-3.96 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.04-8.67 (2H, m), 10.79 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) (R)-2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(300 mg)と(R)-2-アミノプロパン-1-オール(62 mg)とDIPEA(0.2 mL)とTHF(4 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(279 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 586.1.
(R)-2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(279 mg)のメタノール(4 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(139 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.19 (3H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.87-4.31 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 7.83-8.45 (1H, m), 8.47 (1H, s), 10.79 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
a) 2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(300 mg)とオキセタン-3-アミン(60 mg)とDIPEA(0.2 mL)とTHF(4 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(277 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 584.0.
2,5-ジクロロ-3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((3-(オキセタン-3-イルアミノ)-1,2,4-トリアジン-6-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)ベンジル アセタート(277 mg)のメタノール(4 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(175 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.89-5.17 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75-7.87 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.80-9.52 (1H, m), 10.80 (1H, s).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート(300 mg)と(R)-2-アミノプロパン-1-オール(62 mg)とDIPEA(0.2 mL)とTHF(4 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール(4 mL)に溶解し、得られた溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(209 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.73 (1H, brs).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, brs), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.74 (1H, brs).
2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-3-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)ベンジルアセタート(300 mg)とオキセタン-3-アミン(60 mg)とDIPEA(0.2 mL)とTHF(4 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール(4 mL)に溶解し、得られた溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(243 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.88-5.03 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.73 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド(321 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(66 mg)とDIPEA(2.35 mL)とヨウ化銅(I)(34 mg)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン(280 mg)とDMSO(2.55 mL)の混合物を、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(256 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.62-6.70 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (2H, s), 10.62 (1H, brs).
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド(128 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(62.7 mg)とDIPEA(0.095 mL)とアセトニトリル(1.4 mL)の混合物を60 ℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (49.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.39 (4H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28-3.46 (2H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.23 (2H, m, J = 6.2 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, brs).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン-3-スルホンアミド(128 mg)と(R)-2-アミノプロパン-1-オール(40.9 mg)とDIPEA(0.095 mL)とアセトニトリル(1.4 mL)の混合物を60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (86.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.5 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 7.00-7.11 (1H, m), 7.24 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 10.55 (1H, brs).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 5-クロロ-7-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
5-クロロ-7-(N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(2.44 g)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(421 mg)とDIPEA(16 mL)とヨウ化銅(I)(217 mg)と2-クロロ-5-ヨードピリミジン(1.65 g)とDMSO(16 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除去した。濾液より酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(2.33 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.60-4.69 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.04 (2H, s), 10.56 (1H, s).
5-クロロ-7-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(600 mg)と(R)-2-アミノプロパン-1-オール(125 mg)とDIPEA(0.4 mL)とTHF(6 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(628 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 579.1.
5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(628 mg)のメタノール(5 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(417 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.5 Hz), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.39 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド
a) 5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート
5-クロロ-7-(N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(600 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(192 mg)とDIPEA(0.4 mL)とTHF(6 mL)の混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(538 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 619.1.
5-クロロ-7-(N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)スルファモイル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル アセタート(538 mg)のメタノール(5 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加えた。混合物を同温度で1時間撹拌後、反応混合物を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物(363 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.37 (4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 12.2 Hz), 10.37 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド (ジヒドロベンゾフラン環部分について絶対配置未決定の光学異性体)
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド(150 mg)をHPLC(CHIRALPAC AD、移動相:ヘキサン/2-プロパノール(450/550, v/v))にて光学分割し、先に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (43.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.31 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド (ジヒドロベンゾフラン環部分について絶対配置未決定の光学異性体)
実施例186で示した光学分割の工程で、後に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (60.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
a) 5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
2-クロロ-5-ヨードピリミジン(225 mg)と5-クロロ-N-(3-エチニル-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(265 mg)とジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(58 mg)とヨウ化銅(I)(30 mg)とDIPEA(2.1 mL)とDMSO(2.1 mL)の混合物をマイクロ波照射下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、不溶物を濾過して除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(307 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.23 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.41 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (2H, s), 10.91 (1H, brs).
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(70 mg)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール(32 mg)とDIPEA(0.08 mL)とアセトニトリル(3 mL)とTHF(3 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化合物(63 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.41 (4H, m), 1.73-1.95 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.31-3.47 (1H, m), 3.58-3.79 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35-8.56 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(70 mg)と(R)-2-アミノプロパン-1-オール(24 mg)とDIPEA(0.08 mL)とアセトニトリル(3 mL)とTHF(3 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化合物(60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 3.23-3.54 (2H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド (光学異性体)
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド(150 mg)をSFC(CHIRALCEL AD-H、移動相:CO2/メタノール(600/400, v/v))にて光学分割し、先に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (44.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.39 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.63-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 10.37 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-スルホンアミド (光学異性体)
実施例190で示した光学分割の工程で、後に溶出したピークの画分を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (50.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, d, J = 11.2 Hz), 10.37 (1H, s).
N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホンアミド
a) 4-(ベンジルチオ)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
4-ブロモ-6-クロロ-1H-インダゾール(740 mg)とヨードメタン(0.23 mL)と炭酸セシウム(1.34 g)とTHF(12 mL)とDMF(3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、4-ブロモ-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾールと4-ブロモ-6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾールの混合物(735 mg)を得た。この混合物(730 mg)とベンジルメルカプタン(0.40 mL)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(68 mg)と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(83 mg)とDIPEA(1.10 mL)とトルエン(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(592 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).
4-(ベンジルチオ)-6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール(205 mg)と酢酸(6 mL)と水(1.5 mL)の懸濁液にNCS(410 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(176 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.9 Hz).
5-((3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(90 mg)のピリジン(3 mL)溶液に、6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホニル クロリド(78 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、残渣を得た。残渣にTFA(2 mL)を室温で加え、混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄することで標題化合物(91 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (3H, s), 7.11-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.40 (2H, s), 10.70 (1H, s).
5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド
5-クロロ-N-(3-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルピリジン-3-スルホンアミド(70 mg)と(S)-2-アミノプロパン-1-オール(26 mg)とDIPEA(0.08 mL)とアセトニトリル(3 mL)とTHF(3 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄して、標題化合物(56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (3H, s), 3.24-3.54 (2H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).
GCN2 酵素阻害アッセイ
実施例1-38、105-112、123-126、129-131、136-138、140、141、145、149、150、153、158、159、162、163、165、168、171、173-186、188-191、193の化合物のGCN2酵素阻害活性を測定した。
本発明の化合物のGCN2酵素阻害活性は、カルナバイオ社から購入したヒトGCN2全長タンパク質(accession number Q9P2K8.3)を用いて評価した。GCN2酵素は-70 ℃で保存した上で使用した。
被検化合物のGCN2酵素阻害活性はLanthaScreenTR-FRET (Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)法(ThermoFisher社製)にて測定した。アッセイバッファー(20 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、2 mM DTT、0.01% Tween-20、1 mM EGTA)で希釈した被検化合物(6μM)を384ウェルプレートの各ウェルに2 μLずつ添加(最終濃度3μM)した。次に、アッセイバッファーで希釈したGCN2酵素溶液を各ウェルに2 μLずつ添加した。一部のウェルには酵素溶液を添加せず対照群とした。室温にて 1 時間インキュベーション後、390 nM GFP-EIF2alpha physiological protein substrate (ThermoFisher社)を含む570 μM ATP溶液を2 μLずつ添加した。室温にて1 時間反応させた後、4 nM Terbium-labeled anti-eIF2alpha [pSer52] antibody (ThermoFisher社)を溶解したTR-FRET Dilution Buffer (ThermoFisher社) を各ウェルに2 μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて時間分解蛍光測定をした。各化合物の化合物濃度3 μMにおける阻害活性は、酵素溶液を添加していない対照群の蛍光強度を100 %阻害とする相対活性値として算出した。その結果を表3-1、3-2に示す。
インビトロ細胞増殖阻害アッセイ
実施例1、2、4、5、7、8、10、13-15、17-20、23-26、31、33、37、38、129、130、137、138、140、141、145、149、150、153、154、158、159、162、163、165、168、171、173-193の化合物について、インビトロでのがん細胞増殖阻害活性の評価を行なった。
ATCC (American Type Culture Collection社)から得た骨肉腫細胞株U-2-OSの細胞懸濁液40μL(1000細胞/ウェル)を、384プレートにMcCoy's 5A低アミノ酸培地(アミノ酸含量25%)を用いて播種した。播種した細胞は、一晩から最長で24時間インキュベートした(37 ℃、5% CO2)。各実施例化合物をDMSO中に溶解し(10mM)、TECAN HP D300 (TECAN社)を使用してウェルに送達し、プレートを72時間インキュベートした(37 ℃、5% CO2)。化合物を添加しないウェルも対照群として同様の処理をした。化合物処理前(未処理群とする)および化合物処理72時間後の各ウェルの細胞に、室温で平衡化したCelltiter-Glo (登録商標) Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega社)を添加した(40μL/ウェル)。10分間のインキュベーションの後、細胞生存性のマーカーであるATP量により細胞増殖阻害率を測定した。ATP量を示す細胞の発光を、ARVO MX (PerkinElmer社)を使用して測定した。未処理群、実施例化合物溶液を加えていない対照群、実施例化合物を加えた処理群の発光値を基に、化合物濃度100 nMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率(%)を以下の式で計算し、その結果を表4-1、4-2に示す。
阻害率(%)=(1-(処理群の発光値-未処理群の発光値)÷(対照群の発光値-未処理群の発光値))×100
インビトロATF4発現抑制アッセイ
ATCC (American Type Culture Collection社)から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEMの細胞懸濁液40 μL (500000細胞/ウェル)を、12ウェルプレートにRPMI1640培地を用いて播種した。播種した細胞は、一晩から最長で24時間インキュベートした(37 ℃、5% CO2)。L-アスパラギナーゼ(Sigma-Aldrich社)をPBSに溶解し、最終濃度0.1 U/mLとなるように各ウェルに処理した。さらに、各試験化合物をDMSO中に溶解し(10 mM)、TECAN HP D300 (TECAN社)を使用してウェルに送達し、プレートを4時間インキュベートした(37 ℃、5% CO2)。化合物を添加しないウェルも対照群として同様の処理をした。蛋白抽出液(10% glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5mM Tris-HCl [pH 7.5], protease and phosphatase inhibitors [Complete mini and PhosSTOP, Sigma-Aldrich社])を用いて蛋白抽出を行いウエスタンブロットに供した。
蛋白抽出液をBCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific社)で蛋白質定量を行い、7.5-15% SDS-PAGEゲル(DRC社)にて電気泳動した後、ゲル中のタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。Starting Block T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific社)でメンブレンをブロッキングした後、ATF4抗体(Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution I (東洋紡社)で1000倍希釈し4 ℃で一晩反応させた。翌日、HRP-conjugated anti-rabbit immunoglobulin (Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution II (東洋紡社)で5000倍希釈し室温で1時間反応させた。その後、ImmunoStar LD (和光純薬社)を用いて化学発光させ、LAS-3000 image analyzer (富士フィルム社)で発光強度を測定した。さらに、発光強度をMulti Gauge Ver. 3.1 (富士フィルム社)を用いて定量することで、ATF4発現量を数値化した。
試験化合物溶液を加えていない対照群、試験化合物を加えた処理群のATF4発現量を基に、化合物濃度400 nMにおける試験化合物のATF4発現抑制率(%)を以下の式で計算し、その結果を表5に示す。
ATF4発現抑制率(%)=(1-(処理群のATF4発現量)÷(対照群のATF4発現量)×100
インビボATF4発現抑制アッセイ
ATCC (American Type Culture Collection社)から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEM 1000万個をマトリゲル溶液(Corning社)に懸濁して6週齢の雌SCIDマウス(日本クレア)の皮下に注入移植した。移植後腫瘍体積が200-1000 mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり3匹を実験に使用した。L-アスパラギナーゼ(協和発酵キリン)を1000 U/kgの用量で腫瘍摘出32時間前と8時間前に皮下投与を行った。化合物の0.5%メチルセルロース懸濁液を腫瘍摘出8時間前に10 mg/kgの用量で経口投与を行った。腫瘍摘出後、蛋白抽出液(10% glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5mM Tris-HCl [pH 7.5], protease and phosphatase inhibitors [Complete mini and PhosSTOP, Sigma-Aldrich社])が入ったLysing Matrix I tube (MP Biomedicals社) を用いて蛋白抽出を行いウエスタンブロットに供した。
蛋白抽出液をBCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific社)で蛋白質定量を行い、7.5-15% SDS-PAGEゲル(DRC社)にて電気泳動した後、ゲル中のタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。Starting Block T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Scientific社)でメンブレンをブロッキングした後、ATF4抗体(Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution I (東洋紡社)で1000倍希釈し4 ℃で一晩反応させた。翌日、HRP-conjugated anti-rabbit immunoglobulin (Cell signaling社)をCan Get Signal (登録商標) Immunoreaction Enhancer Solution II (東洋紡)で5000倍希釈し室温で1時間反応させた。その後、ImmunoStar LD (和光純薬)を用いて化学発光させ、LAS-3000 image analyzer (富士フィルム)で発光強度を測定した。さらに、発光強度をMulti Gauge Ver. 3.1 (富士フィルム)を用いて定量することで、ATF4発現量を数値化した。
実施例化合物を含まない0.5%メチルセルロース懸濁液を経口投与した対照群、実施例化合物懸濁液を経口投与した処理群のATF4発現量を基に、化合物用量10 mg/kgにおける試験化合物のATF4発現抑制率(%)を以下の式で計算し、その結果を表6に示す。
ATF4発現抑制率(%)=(1-(処理群のATF4発現量)÷(対照群のATF4発現量))×100
アスパラギナーゼ併用時インビトロ腫瘍増殖阻害アッセイ
ATCC (American Type Culture Collection社)から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株CCRF-CEMの細胞懸濁液40 μL(5000細胞/ウェル)を、384ウェルプレートにRPMI1640培地を用いて播種した。播種した細胞は、一晩から最長で24時間インキュベートした(37 ℃、5% CO2)。L-アスパラギナーゼ(Sigma-Aldrich社)をPBSに溶解し、最終濃度0.1 U/mLとなるように各ウェルに処理した。さらに、各試験化合物をDMSO中に溶解し(10 mM)、TECAN HP D300 (TECAN社)を使用してウェルに送達し、プレートを72時間インキュベートした(37 ℃、5% CO2)。化合物を添加しないウェルも対照群として同様の処理をした。化合物処理72時間後の各ウェルの細胞に、室温で平衡化したCelltiter-Glo (登録商標) Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega社)を添加した(40 μL/ウェル)。10分間のインキュベーションの後、細胞生存性のマーカーであるATP量により細胞増殖阻害率を測定した。
ATP量を示す細胞の発光を、ARVO MX (PerkinElmer社)を使用して測定した。試験化合物溶液を加えていない対照群、試験化合物を加えた処理群の発光値を基に、化合物濃度100 nMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率(%)を以下の式で計算し、その結果を表7に示す。
阻害率(%)=(1-(処理群の発光値)÷(対照群の発光値))×100
アスパラギナーゼ併用時インビボ腫瘍増殖阻害アッセイ
ATCC (American Type Culture Collection社)から得たヒト急性リンパ芽球性白血病細胞CCRF-CEM 1000万個をマトリゲル溶液(Corning社)に懸濁して6週齢の雌SCIDマウス(日本クレア)の皮下に注入移植した。移植後腫瘍体積が200 mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり5匹を実験に使用した。化合物の0.5%メチルセルロース懸濁液を1日2回、9日間経口投与した。各化合物は1日2回投与とし、用量は、実施例14と実施例7が10 mg/kg、実施例4は6 mg/kgとした。L-アスパラギナーゼ(協和発酵キリン)は1000 U/kgの用量で1日1回皮下投与を行った。投与開始前日および投与9日目に腫瘍径を測定し、式1により腫瘍体積を算出した。
式1:腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍増殖阻害率(%)を式2により算出した。
式2:腫瘍増殖阻害率(%)=(1-(T9-T0)/(C9-C0))x100
T9:投与9日目の被験薬投与群の平均腫瘍体積、T0:投与開始前日の被験薬投与群の平均腫瘍体積、C9:投与9日目の対照群の平均腫瘍体積、C0:投与開始前日の対照群の平均腫瘍体積。
各試験化合物の腫瘍増殖抑制率の結果を表8に示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
環Aは、式:
(式中、環Bは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し;
X1、X2およびX3のうち2つは炭素原子を示し、残りの1つは炭素原子または窒素原子を示し;
R1は、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基を示し;
R2は、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ基、(3)シアノ基、(4)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびC 1-6 アルキル-カルボニルオキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、(5)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、(6)カルボキシ基、(7)C 1-6 アルコキシ-カルボニル基、(8)モノ-またはジ-C 1-6 アルキルアミノ基、(9)カルバモイル基または(10)モノ-またはジ-C 1-6 アルキル-カルバモイル基を示す。)、または式:
(式中、環Cは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し;
環Dは、さらに置換されていてもよい5ないし7員環を示し;
X4およびX5のうち1つは炭素原子を示し、もう1つは炭素原子または窒素原子を示す。)を示し;
X6は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
X7は、ハロゲン原子を示し;
環Eは、さらに置換されていてもよい含窒素6員芳香環を示し;
X8は、炭素原子または窒素原子を示し;
X9は、炭素原子または窒素原子を示し;
X10は、水素原子または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいは
X9およびX10は、互いに結合して、環を形成する。]
で表される化合物またはその塩。 - 環Aが、(1)式:
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、炭素原子)または(炭素原子、炭素原子、窒素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または(5)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(3)C1-6アルコキシ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
(式中、X4およびX5の組み合せ(X4、X5)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
環Cが、1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員芳香族複素環または5ないし7員非芳香族複素環であり;
環Dが、(1)ハロゲン原子および(2)ヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、(1)C1-6アルキル基および(2)アミノ基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)ヒドロキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(3)3ないし14員非芳香族複素環基および(4)1~3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環を形成する、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、(1)式:
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、炭素原子)または(炭素原子、炭素原子、窒素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)、または(2)式:
(式中、X4およびX5の組み合せ(X4、X5)が、(炭素原子、炭素原子)であり;
環Cが、1~3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく;
環Dが、5ないし7員非芳香族複素環である。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環を形成する、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、式
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、炭素原子)または(炭素原子、炭素原子、窒素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、式:
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、炭素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環を形成する、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、式:
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、窒素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)、(窒素原子、炭素原子)または(窒素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり;あるいは、
X9およびX10が、互いに結合して、5ないし14員芳香族複素環を形成する、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、式:
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、炭素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;および、
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、式:
(式中、X1、X2およびX3の組み合せ(X1、X2、X3)が、(炭素原子、炭素原子、窒素原子)であり;
R1が、(1)塩素原子、臭素原子、(2)メチル、トリフルオロメチル、または(3)メチルまたはトリフルオロメチルで置換されたヒドロキシ基であり;
R2が、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
環Bが、(1)ハロゲン原子および(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい。)であり;
X6が、水素原子、フッ素原子または塩素原子であり;
X7が、フッ素原子または塩素原子であり;
X8およびX9の組み合せ(X8、X9)が、(炭素原子、窒素原子)であり;
環Eが、1~3個のC1-6アルキル基でさらに置換されていてもよく;および、
X10が、(1)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)1~3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および(3)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1~2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - N-(3-((2-アミノピリミジン-5-イル)エチニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
- 5-クロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-((trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-2-メトキシピリジン-3-スルホンアミドまたはその塩。
- 2,5-ジクロロ-N-(2,4-ジフルオロ-3-((2-(((2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミドまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項12記載の医薬。
- GCN2阻害薬である、請求項12記載の医薬。
- 癌の予防剤または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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