JP2012530099A - 置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体、これらの製造のための方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
であり;
R3は、NH2またはR3’(式中、R3’はL3−R5である。)であり;
(式中、
L1は、直接結合、CH2、CH=CH、O、NHまたはN(CH3)であり;
L2は、CH2CH2、CH=CHまたはC≡Cであり;
L3は、NHCO、NHCH2、NHCONH、CH=CHまたはC≡Cであり;
Aは、直接結合、O、OCH2、OCO、CON(Y)、CON(Y)O、CON(Y)N(Y)、CON(Y)SO2、N(Y)、N(Y)CO、N(Y)SO2−、N(Y)CON(Y)、N(Y)CSN(Y)、N(Y)CON(Y)N(Y)、N(Y)COO、N(Y)CON(Y)SO2またはN(Y)SO2N(Y)であり;
Yは、水素または場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖(C1−C3)アルキルであり;
R5は、水素または直鎖もしくは分枝鎖(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)アルコキシから選択され;
R4は、直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり;
但し、
R1、R2およびR3の1つだけは、それぞれ上記で定義されたR1’、R2’またはR3’である。)
によって表される置換ピリミジニルピロロピリジノン化合物および医薬的に許容される塩を提供することである。
R1はR1’(式中、
L1は、直接結合またはCH2であり;
AはN(Y)CON(Y)(式中、Yは水素である。)であり;
R5は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;ならびに
R6は上記で定義されたとおりである。)
であり;
R2は水素であり;
R3はNH2であり;および
R4は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
R1はR1’(式中、
L1は、直接結合またはCH2であり;
Aは−O−であり;
R5は水素であり;および
R6は上記で定義されたとおりである。)
であり;
R2は水素であり;
R3はNH2であり;および
R4は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
R1は水素であり;
R2はR2’(式中、
L2はC≡Cであり;
Aは−N(Y)CON(Y)(式中、Yは水素である。)であり;
R5は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;ならびに
R6は上記で定義されたとおりである。)
であり;
R3はNH2であり;ならびに
R4は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
R1は水素であり;
R2はR2’(式中、
L2はC≡Cであり;
Aは−O−であり;
R5は水素であり;および
R6は上記で定義されたとおりである。)
であり;
R3はNH2であり;および
R4は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
R1およびR2は水素であり;
R3はR3’(式中、
L3は、NHCO、NHCH−、CH=CHまたはC≡Cである。)
であり;ならびに
R4およびR5は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
1)1−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
2)2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
3)2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−(2−フルオロ−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
4)4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
5)チオフェン−2−カルボン酸{4−[1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミド;
6)2−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド;
7)2−{2−[(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド;
8)2−[2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
9)2−{2−[(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
10)3−クロロ−N−[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド;
11)チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
12)チオフェン−3−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
13)フラン−2−カルボン酸{4−[1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミド;
14)4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
15)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
16)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
17)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
18)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
19)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
20)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
21)2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
22)2−[2−アミノ−5−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
23)2−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
24)2−[2−アミノ−5−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;および
25)2−[2−アミノ−5−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン。
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
対数増殖期のヒト黒色腫細胞A375(および変異型B−RAF)ならびにヒト黒色腫細胞Mewo(および野生型B−Raf)を接種し、加湿した5% CO2雰囲気中37℃でインキュベートした。24時間後、スカラー用量の化合物を培地に添加し、細胞を72時間インキュベートした。処理の最後に、細胞を洗浄し、計数した。細胞アデノシン三リン酸観測システムによって細胞数を決定した。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞増殖を50%阻止する濃度を計算した。
変異型B−RAFを有するA375ヒト黒色腫細胞を、10%FCSを添加した適切な培地と共に384ウエルのポリリン被覆プレート(Matrix)に1000細胞/ウエルの密度で接種し、16−24時間インキュベートする。細胞を漸増用量の化合物(出発用量10μM、希釈係数2.5)で1時間半または2時間処理する。処理の最後に細胞を3.7%p−ホルムアルデヒドで15−30分間固定し、次にD−PBS(80l/ウエル)で2回洗浄し、0.1% Triton X−100および1%BSA(Sigma−Aldrich)を含むD−PBSにより室温で15分間透過処理する(染色溶液)。1:100希釈した抗ホスホMAPK(T202/Y204)モノクローナル抗体E10(Cell Signaling,カタログ番号9106)を染色溶液に添加し、37℃で1時間インキュベートする。一次抗体溶液を除去した後、2μg/ml DAPIを含む染色溶液中で1:500希釈した抗マウスCy(商標)2結合(Green)二次抗体(Amersham)を添加する。プレートを37℃で1時間インキュベートし、2回洗浄して、次にCellomics’ArrayScan VTI(4視野/ウエル、CytoNucTrans algorithm)で読み取る。
場合により医薬的に許容される塩の形態の、本発明の式(I)の任意の特定化合物に関しては、実験章および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本明細書で述べる方法または当技術分野で周知の他の方法を用いて本発明の化合物を合成した。
g(グラム)mg(ミリグラム)
mL(ミリリットル) mM(ミリモル)
μM(マイクロモル濃度)mmol(ミリモル)
h(時) MHz(メガヘルツ)
mm(ミリメートル) Hz(ヘルツ)
M(モル濃度)min(分)
mol(モル) TLC(薄層クロマトグラフィー)
r.t.(室温) TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸) DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DIPEA(N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン) DCM(ジクロロメタン)
THF(テトラヒドロフラン) Hex(ヘキサン)
MeOH(メタノール) DMSO(ジメチルスルホキシド)
TIPS(トリイソプロピルシリル) bs(広幅一重項)
TBDMS(ジメチル−tert−ブチルシリル) Ac(アセチル)
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル) AC2O(無水酢酸)
NaH=水素化ナトリウム、鉱油中60% ESI=エレクトロスプレーイオン化
TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)
RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)
本発明をよりよく説明するために、本発明にいかなる限定も課すことなく、ここで以下の実施例を示す。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merckグレード9395,60A)で実施した。
[(I)、R1=3−メトキシフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を、以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
tert−ブチル2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−ヨード−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボキシラート[(2)、Q=Boc]
N−ヨードスクシンイミド(0.75g、3.34mml)を無水DMF(15mL)中の2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル[(1)、Q=Boc](1.0g、3.03mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、アルミニウムシートで取り囲んだフラスコ中、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、Na2S2O3の溶液(10%、0.100ml)を添加し、生成物をDCM(3×0.100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で溶媒を除去して、粗2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ヨード−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体(1.240g、2.72mmol、90%)として得た。
tert−ブチル2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボキシラート
[(3)、R4=Me、Q=Boc]
炭酸セシウム(2.17g、6.68mmol)をDMF(60mL)中の2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−ヨード−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.38g、3.03mmol)に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(0.948g、6.68mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した後、水(0.100mL)およびDCM(0.100mL)を反応容器に注ぎ入れた。有機層を分離し、Na2SO4で脱水して、減圧下で濃縮し、粗2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色固体(0.854g、1.8mmol、60%)として得た。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)z、L1=直接結合、R4=Me、R6=水素、PG=CH3、Q=Boc]
トルエン/EtOH 1:1(2mL)中の2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−ヨード−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.1mmol)の溶液に1M Na2CO3(0.25mL、0.25mmol)、LiCl(13mg、0.3mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(23mg、0.15mmol)および(Ph3P)2PdCl2(1.5mg)を添加し、出発物質が消失するまで混合物を100℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 95:5)によって精製して、2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3−ヨード−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(収率67%)を白色粉末として得た。
3−(3−アミノ−フェニル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)c、L1=直接結合、R4=Me、Q=Boc]
HPLC(254nm):Rt:4.40分。
[(II)i、L1=直接結合、R4=Me、Q=Boc]
HPLC(254nm):Rt:5.28分。
[(II)a、L1=E−エテニル、R4=Me,Q=Boc]
HPLC(254nm):Rt:6.49分。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オントリフルオロアセテート
[(I)、R1=3−メトキシフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−メチル−3−フェニル−1,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド
[(I)、R1=フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−クロロフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−アミノフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−ヒドロキシフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=E−2−フェニルエテニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=4−メトキシフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=4−クロロフェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
ジクロロメタン(4mL)中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(100mg、0.46mmol)の溶液に1−クロロ−4−イソシアナート−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(100mg、0.46mmol)を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−尿素200mgを定量的収率で得た。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−{3−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロ−メチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)f、L1=直接結合、R4=Me、R5’=4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、Q=Boc]
トルエン/EtOH 1:1(2mL)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ヨード−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.1mmol)の溶液に、1M Na2CO3(0.25mL、0.25mmol)、LiCl(13mg、0.3mmol)、1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−尿素(66mg、0.15mmol)および(Ph3P)2PdCI2(1.5mg)を添加し、出発物質が消失するまで混合物を100℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 95:5)によって精製して、2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−{3−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロ−メチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル20mg(収率30%)を白色粉末として得た。
1−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素
[(I)、R1=3−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−3−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)f、L1=直接結合、R4=Me、R5’=4−トリフルオロメチルフェニル、Q=Boc]
ジクロロメタン(1mL)中の3−(3−アミノ−フェニル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg、0.092mmol)(実施例1で述べたように製造した。)の溶液に、1−イソシアナート−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.014mL、0.101mmol)を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁して、ろ過し、2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−3−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル35mgを得た(収率:61%)。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−3−[3−(3−フェニル−ウレイド)−フェニル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)f、L1=直接結合、R4=Me、R5’=フェニル、Q=Boc]
HPLC(254nm):Rt:6.08分。
[(II)f、L1=直接結合、R4=Me、R5’=3−メチルフェニル、Q=Boc]
HPLC(254nm):Rt:6.33分。
1−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素
[(I)、R1=3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
1−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フェニル−尿素
[(I)、R1=3−[3−(フェニル)−ウレイド]フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−[3−(3−メチルフェニル)−ウレイド]フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル−アミノ)−フェニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)d、L1=直接結合、R4=Me、R5’=3−フルオロフェニル、Q=Boc]
ジクロロメタン(1mL)中の3−(3−アミノ−フェニル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.070mmol)の溶液に、3−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロリド(0.010mL、0.077mmol)およびトリエチルアミン1滴を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁して、ろ過し、2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル20mgを得た(収率:50%)。
N−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
[(I)、R1=3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
室温で1時間撹拌した後、懸濁液を蒸発乾固させ、所望生成物を黄色固体として得た(定量的収率)。
[(I)、R1=3−(チオフェン−2−カルボニルオキシ)−フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−3−[3−(チオフェン−2−カルボニルオキシ)−フェニル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)j、L1=直接結合、R4=Me、R5’=2−チオフェニル、Q=Boc]
アルゴン雰囲気下で無水THF(2.3mL)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(108mg、0.234mmol)(実施例1で述べたように製造した。)の溶液に2−チオフェン−カルボニルクロリド(0.026mL、0.234mmol、1当量)およびDIPEA(0.061mL、0.350mmol、1.5当量)を添加した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル/ジエチルエーテル混合物中で還流し、緩やかに室温まで冷却することによって生成物を結晶化させ、白色固体74mgを56%の収率で得た。
チオフェン−2−カルボン酸−3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニルエステル
[(I)、R1=3−(チオフェン−2−カルボニルオキシ)−フェニル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−アミノ−ベンジル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
無水トルエン(100ml)中の1−ブロモメチル−3−ニトロ−ベンゼン(3.90g、18.05mmol)、ビス(トリブチルスズ)(14.14g、24.3mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.209g、0.181mmol)をアルゴン下で24時間還流した。反応混合物をKF(20%)の水溶液で洗浄し(2×50.0ml)、有機相をNa2SO4で脱水して、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカで精製し(ヘキサン/酢酸エチル 95:5)、所望の3−ニトロ−ベンジルトリブチルスタンナンを得た。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−3−(3−ニトロ−ベンジル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[14、L1=CH2、Q=Boc、R4=Me]
フッ化セシウム(0.048g、0.320mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.018g、0.016mmol)およびCuI(0.0060g、0.032mmol)を、アルゴン雰囲気下で無水DMF(1.5ml)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1で述べたように製造した。)(0.075g、0.160mmol)および3−ニトロ−ベンジルトリブチルスタンナン(0.102g、0.240mmol)の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に120℃で1時間撹拌した。反応混合物をピュライト水(2.0ml)で希釈し、沈殿物をろ過して、DCMに溶解し、シリカゲルで精製して(DCM/MeOH 100:0から85:15まで)、2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−3−(3−ニトロ−ベンジル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.0558g、0.116mmol、73%)を得た。
3−(3−アミノ−ベンジル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)c、L1=−CH2−、R4=Me、Q=Boc]
Zn(0.041g、0.632mmol)および塩化アンモニウム(0.034g、1.58mmol)を、ジオキサン(5ml)およびピュライト水(1.0ml)に溶解した2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−3−(3−ニトロ−ベンジル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.075g、0.158mmol)の溶液に添加し、反応混合物を75℃で2時間撹拌した。次にNa2HPO4(10ml)の溶液を添加し、水層をEtOAc(3×10ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、3−(3−アミノ−ベンジル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.071g、0.158mmol、100%)を得た。
3−(3−アミノ−ベンジル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド
[(I)、R1=3−アミノ−ベンジル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
溶媒を減圧下で除去し、3−(3−アミノ−ベンジル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド(0.028g、0.062mmol、100%)を得た。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ベンジル−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
[(I)、R1=ベンジル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニルメチル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法AおよびDに従って製造した。
4−トリフルオロメチル−フェニルイソシアニド(0.018g、0.096mmol)を、DCM(2.0ml)中の3−(3−アミノ−ベンジル)−2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.039g、0.088mmol)(実施例6で述べたように製造した。)の溶液に添加し、アルゴン雰囲気下に室温で3時間撹拌した。MTBE(5.0ml)を反応混合物に添加し、有機層をピュライト水(1×5.0ml)、ブライン(1×5.0ml)で洗浄して、Na2SO4で脱水した。ろ液を減圧下で乾燥し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−3−{3−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−ベンジル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.051g、0.080mmol、93%)を得た。
1−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イルメチル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)尿素
[(I)、R1=3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ウレイド]フェニルメチル、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=3−ヒドロキシフェニルアミノ、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法Aに従って製造した。
塩化フタロイル(0.089g、0.437mmol)を無水DCM(1.5ml)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1で述べたように製造した。)(0.158g、0.337mmol)およびピリジン(0.069g、0.875mmol)の低温(0℃)溶液に添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で4時間撹拌した。有機層をNaHCO3の飽和溶液(1×2.0ml)、ブライン(1×2.0ml)で洗浄し、これをNa2SO4で脱水した。ろ液を蒸発乾固させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてDCM/MeOH(9.8:0.2))によって精製し、2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.150mg、0.25mmol、74%)を得た。
[(II)z、PG=Me、L1=−NH−、R4=Me、Q=Boc]
炭酸セシウム(0.154g、0.473mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.027g、0.047mmol)、Pd2(dba)3(0.0217g、0.023mmol)、3−メトキシ−フェニルアミン(0.038g、0.308mmol)を、アルゴン下で無水ジオキサン(4.0ml)中の2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−3−ヨード−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.142mg、0.237mmol)の溶液に添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に100℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を DCM(5.0ml)中に取り、ろ過して、有機層をピュライト水(1×5.0ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。DCM/MeOH(9.5:0.5)を溶離液として使用して、ろ液をシリカで精製し、2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.025g、0.053mmol、23%)を得た。
[(I)、R1=3−ヒドロキシフェニルアミノ、R2=H、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=H、R2=3−ヒドロキシフェニルエチニル、R3=NH2、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法BおよびDに従って製造した。
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(16)、R4=Me、Q=Boc]
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル[(1)、Q=Boc](2g、6.07mmol)を窒素雰囲気下で無水DMF(70mL)に溶解した。炭酸セシウム(2.37g、7.29mmol、1.2当量)、次いでヨウ化メチル(0.415mL、6.68mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に反応混合物を少容量に濃縮し、酢酸エチル(70mL)で希釈して、水で洗浄し(3×30mL)、Na2SO4で脱水して、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95/5)によって精製し、所望生成物1.75g(84%)を白色固体として得た。
2−(2−アミノ−5−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(17)、R4=Me、Q=Boc]
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、2.91mmol)を窒素雰囲気下で無水DMF(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸銀(643mg、2.91mmol、1当量)、次いでヨウ素(740mg、2.91mmol、1当量)を添加し、混合物を0℃で1時間半撹拌した。次に銀塩をセライトパッドでろ過し、セライトを酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ過した溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOH 96:4)によって精製して、所望生成物840mgを淡黄色固体として得た(62%)。
[(II)s、L2’=C≡C、Q=Boc、R4=Me]
2−(2−アミノ−5−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.213mmol)を、乾いたスクリューキャップパイレックス(登録商標)管中の無水アセトニトリル(1.5mL)に懸濁した。TEA(0.5mL)を添加し、アルゴンを混合物に5分間通気した。その後3−エチニルフェノール(0.046mL、0.426mmol、2当量)を添加し、次いでヨウ化銅(I)(2mg、0.11mmol、0.05当量)およびPdCl2(PPh3)2(8mg、0.011mmol、0.05当量)を添加した。管を閉め、混合物を80℃で1時間半撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次に9:1の水/メタノール混合物(2mL)を含むフィルターで固体を洗浄し、高真空下に50℃で2時間乾燥した。所望生成物50mgをベージュ色固体として得た(51%)。
2−(2−アミノ−5−フェニルエチニル−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)k、L2’=C≡C、Q=Boc、R4=Me]
HPLC(254nm):Rt:6.73分。
[(II)m、L2’=C≡C、Q=Boc、R4=Me]
HPLC(254nm):Rt:6.01分。
2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド
[(I)、R1=H、R2=3−ヒドロキシフェニルエチニル、R3=NH2、R4=Me]
2−(2−アミノ−5−フェニルエチニル−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド
[(I)、R1=H、R2=フェニルエチニル、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=H、R2=3−アミノフェニルエチニル、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=H、R2=3−クロロフェニルエチニル、R3=NH2、R4=Me]
[(I)、R1=H、R2=3−ヒドロキシフェニルエチニル、R3=NH2、R4=2−フルオロエチル]
2−(2−アミノ−5−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(17)、R4=CH2−CH2F、Q=Boc]
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.266mmol)を無水DMF(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸銀(59mg、0.266mmol、1当量)、次いでヨウ素(68mg、0.266mmol、1当量)を添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次にこれを放置して室温に温め、酢酸エチルで希釈した。銀塩をセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し(4×5mL)、硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発乾固させた。粗生成物をDCM/MeOH 1:1(2mL)で処理し、ろ過して、高真空下に40℃で2時間乾燥した。所望生成物100mgを黄色固体として得た(収率75%)。
2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)k、L2’=C≡C、Q=Boc、R4=2−フルオロエチル]
2−(2−アミノ−5−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(95mg、0.190mmol)を窒素雰囲気下で無水アセトニトリル(2mL)に懸濁した。TEA(0.265mL、1.9mmol、10当量)、次いで3−エチニルフェノール(0.041mL、0.380mmol、2当量)を添加し、アルゴンを混合物に5分間通気した。次にヨウ化銅(I)(2mg、0.010mmol、0.05当量)およびPdCl2(PPh3)2(7mg、0.010mmol、0.05当量)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。固体をろ過し、アセトニトリル(1mL)、9:1の水/メタノール混合物(2mL)およびエーテル(2mL)で洗浄した。高真空下に室温で2時間乾燥した後、所望生成物58mgをベージュ色固体として得た(62%)。
2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−(2−フルオロ−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
[(I)、R1=H、R2=3−ヒドロキシフェニルエチニル、R3=NH2、R4=2−フルオロエチル]
[(I)、R1=H、R2=3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法BおよびDに従って製造した。
[(II)p、L2’=C≡C、R4=Me、R5’=4−トリフルオロメチルフェニル、Q=Boc]
2−[2−アミノ−5−(3−アミノ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で述べたように製造した。)(98mg、0.214mmol)を窒素雰囲気下で1:1のDCM/ジオキサン混合物(4mL)に懸濁した。4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(0.033mL、0.235mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(0.010mL、0.071mmol、0.33当量)をさらに添加した後、反応物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発乾固させた。残留物をメタノールで取り、蒸発乾固させた(2×2mL)。これを酢酸エチル(3mL)で取り、室温で1時間撹拌した。固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。減圧下に40℃で2時間乾燥した後、所望生成物117mgをオフホワイト色固体として得た(85%)。
1−{3−[2−アミノ−4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−イルエチニル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)尿素
[(I)、R1=H、R2=3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法BおよびDに従って製造した。
2−{2−アミノ−5−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル−エチニル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)n、R1=H、R2=3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル、Q=Boc]
2−[2−アミノ−5−(3−アミノ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で述べたように製造した。)(96mg、0.210mmol)を窒素雰囲気下で無水ピリジン(2mL)に溶解した。2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.030mL、0.226mmol、1.07当量)およびN−メチルモルホリン(0.030mL、0.272mmol、1.3当量)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をDCM(10mL)で取り、水(3×3mL)およびブライン(3mL)で洗浄して、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。
N−{3−[2−アミノ−4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−イルエチニル]−フェニル}−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
[(I)、R1=H、R2=3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=3−(チオフェン−2−カルボニルオキシ)フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法BおよびDに従って製造した。
[(II)t、L2’=C≡C、R4=Me、R5=2−チオフェニル、Q=Boc]
アルゴン雰囲気下で無水THF 1mL中の2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.087mmol、1当量)(実施例9で述べたように製造した。)の溶液に、室温で2−チオフェン−カルボニルクロリド(0.19mmol、2.2当量)およびDIPEA(0.13mmol、1.5当量)を添加した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。生成物を酢酸エチル中で還流し、緩やかに室温まで冷却することによって結晶化させ、白色固体22mgを45%の収率で得た。
チオフェン−2−カルボン酸3−[2−アミノ−4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−5−イルエチニル]−フェニルエステル
[(I)、R1=H、R2=3−(チオフェン−2−カルボニルオキシ)フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=3−(4−メチルチオフェン−2−カルボニルオキシ)フェニルエチニル、R3=NH2、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=2−(3−ヒドロキシフェニル)−エチル、R3=NH2、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
[(II)s’、L2=CH2CH2、A=O、R5=H、R4=Me、Q=Boc]
2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で述べたようにして得た。)(25mg、0.054mmol)をメタノール(25mL)に溶解し、溶液を、Pd/C 10%カートリッジを備えたH−Cube装置において連続的な水素化に供した(水素1気圧、40℃、流速:1mL/分)。次に溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM/EtOH 95:5)によって精製した。2−{2−アミノ−5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た(19mg、76%)。
2−{2−アミノ−5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
[(I)、R1=H、R2=2−(3−ヒドロキシフェニル)−エチル、R3=NH2、R4=メチル]
2−(2−アミノ−5−フェネチル−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
[(I)、R1=H、R2=2−フェニル−エチル、R3=NH2、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(4−メチルチオフェン−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
1−メチル−2−{2−[(4−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(Il)u、R4=Me、R5=4−メチルチオフェン−2−イル、Q=Boc]
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で述べたように製造した。)(300mg、0.873mmol)を窒素雰囲気下で無水ピリジンに懸濁し、2分間超音波処理した。4−メチル−チオフェン−2−カルボニルクロリド(0.142mL、1.135mmol、1.3当量)およびDMAP(10mg、0.087mmol、0.1当量)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次にピリジンを蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で取り、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水して、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:n−ヘキサン/酢酸エチル 1:1から純粋な酢酸エチルまで)によって精製し、1−メチル−2−{2−[(4−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル394mgを得た(85%)。
4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(4−メチルチオフェン−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
3−クロロ−N−[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド(化合物No.10)
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(3−クロロフェニル−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(フリル−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
2−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(Il)u、R4=Me、R5=2−フリル、Q=Boc]
アルゴン雰囲気下で無水DCM2.5mLおよびTEA(1.617mmol、6.3当量)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で述べたように製造した。)(0.255mmol、1当量)の溶液に、2−フラン−カルボニルクロリド(0.803mmol、3.15当量)を室温で10分以内に添加した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をMeOH 2mlに溶解して、NaOH 1N 2.1当量で処理した。HPLCで出発ジアシル化生成物のモノアシル化生成物への変換が明らかになるまで、混合物を室温で2時間撹拌した;最後に、化学量論量のHCl 2Nを添加した。メタノールを減圧下で蒸発させ、粗生成物を水で洗浄して、CH2Cl2で2回抽出し、Na2SO4で脱水して、蒸発乾固させた。次に残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:MeOH)によって精製し、2−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として24%の収率で得た。
フラン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(フリル−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド(化合物No.11)
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(チオフェン−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(5−フェニル−チオフェン−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=(4−ブロモ−チオフェン−2−カルボニルアミノ)、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=ベンゾイルアミノ、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=チオフェン−3−カルボニルアミノ、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=シクロペンチルカルボニルアミノ、R4=メチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=チオフェン−2−カルボニルアミノ、R4=2−フルオロエチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=フリル−2−カルボニルアミノ、R4=2−フルオロエチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=3−フェニル−ウレイド、R4=2−フルオロエチル]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−2−[2−(3−フェニル−ウレイド)−ピリミジン−4−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(lI)v、R4=2−フルオロエチル、R5=フェニル、Q=Boc]
アルゴン雰囲気下で無水DCM 3mL中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で報告したように合成した。)(0.29mmol、1当量)の溶液に、室温でフェニル−イソシアナート(0.44mmol、1.5当量)およびDIPEA(0.44mmol、1.5当量)を添加した。還流温度で2日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9:1)によって精製して、白色固体90mgを65%の収率で得た。
1−{4−[1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル]−ピリミジン−2−イル}−3−フェニル−尿素
[(I)、R1=H、R2=H、R3=3−フェニル−ウレイド、R4=2−フルオロエチル]
[(I)、R1=H、R2=H、R3=3−フェニル−ウレイド、R4=メチル]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
1−メチル−4−オキソ−2−[2−(3−フェニル−ウレイド)−ピリミジン−4−イル]−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(lI)v、R4=メチル、R5=フェニル、Q=Boc]
アルゴン雰囲気下で無水DCM 3mL中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で報告したように合成した。)(0.32mmol、1当量)の溶液に室温でフェニル−イソシアナート(1.44mmol、4.5当量)を添加した。室温で2日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9:1)によって精製して、白色固体60mgを40%の収率で得た。
1−[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−3−フェニル−尿素
[(I)、R1=H、R2=H、R3=3−フェニル−ウレイド、R4=メチル]
[(I)、R1、R2=H、R3=3−クロロ−ベンジル−アミノ、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
2−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)w、R4=Me、R5=3−クロロ−フェニル、Q=Boc]
トリフルオロ酢酸(0.740g、3.49mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.740g、3.49mmol)を、無水DMF(20.0ml)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で報告したように合成した。)(0.400g、1.16mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.740g、3.49mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。完了させるため、3−クロロ−ベンズアルデヒド(0.327g、2.33mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.740g、3.49mmol)のさらなる添加を、室温で24時間撹拌しながら実施した。水素化ナトリウムの溶液(1N、40.0ml)を添加し、粗生成物2−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として沈殿させた(0.530g、1.13mmol、97%)。
2−[2−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)w、R4=Me、R5=3−ヒドロキシ−フェニル、Q=Boc]
HPLC(254nm):Rt:4.84分。
2−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド
[(I)、R1、R2=H、R3=3−クロロ−ベンジル−アミノ、R4=Me]
2−{2−[(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド(化合物No.7)
[(I)、R1、R2=H、R3=4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル−アミノ、R4=Me]
[(I)、R1、R2=H、R3=3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ、R4=Me]
[(I)、R1、R2=H、R3=3−クロロ−フェニルエチニル、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
2−(2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル[(24)、R4=Me、Q=Boc]
ヨウ化セシウム(1.29g、4.97mmol)、ヨウ素(0.63g、2.48mmol)、ヨウ化銅(0.283g、1.48mmol)および亜硝酸アミル(0.87g、7.45mmol)を、アルゴン下でDME(30.0ml)中の2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で報告したように合成した。)(1.137g、3.30mmol)の溶液に添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。DCMを溶液(20ml)に添加し、有機層をNaHCO3の飽和溶液(1×30ml)、Na2S2O3の飽和溶液(1×30ml)、ピュライト水(1×30ml)で洗浄して、これをNa2SO4で脱水した。DCM/MeOH(9.8:0.2)を溶離液として使用し、ろ液をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.240g、0.53mmol、16%)を黄色固体として得た。
2−[2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)x、L3’=C≡C、R4=Me、R5=3−クロロフェニル、Q=Boc]
1−クロロ−3−エチニル−ベンゼン(0.018g、0.132mmol)、ヨウ化銅(0.0012g、0.006mmol)およびPdCI2(PPh3)2(0.0023g、0.003mmol)を、アルゴン下で無水ACN(0.500ml)中の2−(2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.030g、0.066mmol)およびトリエチルアミン(0.170ml)の溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、DCM/MeOH(9.8:0.2)を溶離液として使用して、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−[2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.018g、0.04mmol、60%)を得た。
2−[2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
[(I)、R1、R2=H、R3=3−クロロ−フェニルエチニル、R4=Me]
[(I)、R1、R2=H、R3=(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテニル、R4=Me]
上記化合物を以下で述べるように方法CおよびDに従って製造した。
2−{2−[(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
[(II)x、L3’=エテニル、R4=Me、R5=3−クロロ−フェニル、Q=Boc]
炭酸セシウム(0.143g、0.438mmol)、パラジウムテトラキス(0.051g、0.042mmol)および2−[(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル]−4,4,5,5−テトラメチルl−[1,3,2]ジオキサボロラン(0.116g、0.440mmol)を、アルゴン雰囲気下でジオキサン(5.0ml)中の2−(2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例9で報告したように合成した。)(0.100g、0.22mmol)の溶液に添加した。アルゴンを5分間通気し、バイアルを閉めて、反応混合物を100℃で30分間ずつ2サイクルのマイクロ波照射によって加熱した。完了させるため、触媒と塩基を新しくし、さらに2サイクルのマイクロ波照射を実施した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM(5.0ml)中に取り、これをNaHCO3の飽和溶液(1×5.0ml)、ブライン(1×5.0ml)で洗浄して、Na2SO4で脱水した。ろ液を蒸発乾固させ、粗生成物を得て、これを、DCM/MeOH(9.9:0.1)を溶離液として使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−{2−[(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た(0.051g、0.110mmol、50%)。
2−{2−[(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン
[(I)、R1、R2=H、R3=(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−エテニル、R4=Me]
Claims (22)
- 式(I):
R1は、水素またはR1’(式中、R1’は、
であり;
R2は、水素またはR2’(式中、R2’は、
であり;
R3は、NH2またはR3’(式中、R3’はL3−R5である。)であり;
(式中、
L1は、直接結合、CH2、CH=CH、O、NHまたはN(CH3)であり;
L2は、CH2CH2、CH=CHまたはC≡Cであり;
L3は、NHCO、NHCH2、NHCONH、CH=CHまたはC≡Cであり;
Aは、直接結合、O、OCH2、OCO、CON(Y)、CON(Y)O、CON(Y)N(Y)、CON(Y)SO2、N(Y)、N(Y)CO、N(Y)SO2−、N(Y)CON(Y)、N(Y)CSN(Y)、N(Y)CON(Y)N(Y)、N(Y)COO、N(Y)CON(Y)SO2またはN(Y)SO2N(Y)であり;
Yは、水素または場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖(C1−C3)アルキルであり;
R5は、水素または直鎖もしくは分枝鎖(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C3)アルキルおよび(C1−C3)アルコキシから選択され;
R4は、直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり;
但し、R1、R2およびR3の1つだけは、それぞれ上記で定義されたR1’、R2’またはR3’である。)
の化合物および医薬的に許容される塩。 - 式中、
R1はR1’(式中、
L1は、直接結合またはCH2であり;
AはN(Y)CON(Y)(式中、Yは水素である。)であり;
R5は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;ならびに
R6は請求項1で定義されたとおりである。)であり;
R2は水素であり;
R3はNH2であり;および
R4は請求項1で定義されたとおりである、
請求項1で定義された式(I)の化合物。 - 式中、
R1はR1’(式中、
L1は、直接結合またはCH2であり;
Aは−O−であり;
R5は水素であり;および
R6は請求項1で定義されたとおりである。)であり;
R2は水素であり;
R3はNH2であり、および
R4は請求項1で定義されたとおりである、
請求項1で定義された式(I)。 - 式中、
R1は水素であり;
R2はR2’(式中、
L2はC≡Cであり;
Aは−N(Y)CON(Y)−(式中、Yは水素である。)であり;
R5は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;ならびに
R6は請求項1で定義されたとおりである。)であり;
R3はNH2であり、および
R4は請求項1で定義されたとおりである、
請求項1で定義された式(I)の化合物。 - 式中、
R1は水素であり;
R2はR2’(式中、
L2はC≡Cであり;
Aは−O−であり;
R5は水素であり;および
R6は請求項1で定義されたとおりである。)であり;
R3はNH2であり、および
R4は請求項1で定義されたとおりである、
請求項1で定義された式(I)の化合物。 - 式中、
R1およびR2は水素であり;
R3はR3’(式中、
L3は、NHCO、NHCH−、CH=CHまたはC≡Cである。)であり;ならびに
R4およびR5は請求項1で定義されたとおりである、
請求項1で定義された式(I)の化合物。 - 以下から成る群から選択される、請求項1から6で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩:
1−{3−[2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−(2−フルオロ−エチル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸{4−[1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミド;
2−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド;
2−{2−[(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オンヒドロクロリド;
2−[2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−{2−[(E)−2−(3−クロロ−フェニル)−ビニル]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
3−クロロ−N−[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
チオフェン−3−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸{4−[1−(2−フルオロ−エチル)−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル]−ピリミジン−2−イル}−アミド;
4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミド;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[2−アミノ−5−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;
2−[2−アミノ−5−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン;および
2−[2−アミノ−5−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニルエチニル)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン。 - プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされるおよび/または関連する疾患を治療するための方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、請求項1で定義された式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- Rafファミリーキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされるおよび/または関連する疾患を治療するための、請求項8に記載の方法。
- 疾患が癌および細胞増殖性障害から成る群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 癌が、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍から成る群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 細胞増殖障害が、良性前立腺増殖症、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から成る群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物を、少なくとも1つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項8に記載の方法。
- RAFファミリータンパク質活性を阻害するためのインビトロ法であって、前記タンパク質を請求項1で定義された式(I)の化合物の有効量と接触させることを含む方法。
- 腫瘍血管新生および転移の阻止を提供する、請求項8に記載の方法。
- 請求項1で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量ならびに少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 1つ以上の化学療法剤をさらに含有する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別個にまたは連続的に使用するための併用製剤として、請求項1で定義された式(I)の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩または請求項17で定義されたこれらの医薬組成物および1つ以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
- 薬剤としての使用のための、請求項1で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- 癌を治療する方法において使用するための、請求項1で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- 抗癌活性を有する薬剤の製造における、請求項1で定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
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