CN108047219A - 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及调节蛋白激酶活性且由此用于治疗因蛋白激酶,特别是RET家族激酶活性失调导致的疾病的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮和吡啶基吡咯并吡啶酮化合物。本发明还提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

Description

取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作 为激酶抑制剂的用途
本申请是申请号为201380067935.5、申请日为2013年10月31日、发明名称为“取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一些调节蛋白激酶活性的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮和吡啶基吡咯并吡啶酮化合物。因此，本发明的化合物可用于治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病。本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
背景技术
RET是属于酪氨酸激酶超家族的单向通行跨膜受体(综述在Arighi等人,CytokineGrowth Factor Rev,2005,16,441-67中)。RET蛋白的胞外部分包含4个钙依赖性钙黏着蛋白样重复单元，其牵连配体结合和RET胞外域正确折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而所述受体的胞质部分包括2个酪氨酸激酶子域。RET是多蛋白复合物的信号传导成分：RET通过配体特异性GDNF-家族受体α共同受体(GFRα1-4)结合胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GDNF、artemin、神经秩蛋白和persephin)诱导活性RET二聚体形成和胞质结构域中的特异性酪氨酸残基自磷酸化。这些磷酸化酪氨酸作为效应物/适体蛋白例如PLC-γ、PI3K、Shc、Grb2、Src、Enigma、STAT3的停靠位点，由此活化下游信号传导途径，包括Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt/mTOR和PLC-γ/PKC。在胚胎发生过程中，RET信号传导是肠道神经系统发育和肾器官发生的关键(Schuchardt等人,Nature,1994,367,380-3)。在成年人中，RET在神经嵴衍生的细胞类型中表达，例如神经内分泌细胞(甲状腺滤泡旁细胞和肾上腺髓细胞)；周围神经节、泌尿生殖道细胞和精原细胞。
已经在不同人体癌症中证实了异常RET表达和/或活性。
RET的致癌作用首先描述在乳头状甲状腺癌(PTC)中(Grieco等人,Cell,1990,60,557-63)；其来源于滤泡甲状腺细胞并且是最常见的甲状腺恶性肿瘤。约20-30％的PTC包含体染色体重排(易位或倒位)，其使组成型表达的无关基因的启动子和5’部分连接至RET酪氨酸激酶结构域(综述在Greco等人,Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,53,440-54中)；因此，驱动其在甲状腺细胞中的异位表达。迄今为止，已经鉴定了12种不同的融合配偶体，它们均提供诱导不依赖于配体的RET二聚化和组成型激酶活性的蛋白/蛋白相互作用结构域。已经在转基因小鼠中正式了RET-PTC重排在PTC发病机制中的作用(Santoro等人,Oncogene,1996,12,1821-6)。近来，已经在约2％的肺腺癌患者中鉴定了第10条染色体中的10.6Mb臂间倒位(其中有ret基因图谱)，从而生成了不同的嵌合基因KIF5B-RET的变体(Ju等人,Genome Res.,2012,22,436-45；Kohno等人,2012,Nature Med.,18,375-7；Takeuchi等人,Nature Med.,2012,18,378-81；Lipson等人,2012,Nature Med.,18,382-4)。融合转录物是高度表达的且全部得到的嵌合蛋白包含介导同源二聚化的KIF5B卷曲螺旋区的N-末端部分和完整的RET激酶结构域。RET阳性患者无一包含其它已知的致癌改变(例如EGFR或K-Ras突变、ALK易位)；这支持了KIF5B-RET融合体可以是非腺癌的驱动突变的可能性。已经通过将融合基因转染入培养的细胞系证实了KIF5B-RET的致癌潜能：与使用RET-PTC融合蛋白观察到的类似，KIF5B-RET是组成型磷酸化的并且诱导NIH-3T3转变和BA-F3细胞的不依赖于IL-3的生长。
除RET序列重排外，RET原癌基因的功能点突变获得还驱动致癌事件，正如在甲状腺髓样癌(MTC)中显示的；其来源于滤泡旁的产生降钙素的细胞(综述在如下文献中：deGroot等人,Endocrine Rev.,2006,27,535-60；Wells和Santoro,Clin.Cancer Res.,2009,15,7119-7122)。约25％的MTC与多发性内分泌瘤病2型(MEN2)相关；即一组影响因RET的种系活化点突变导致的神经内分泌器官的遗传性癌综合征。在MEN2亚型(MEN2A、MEN2B和家族性MTC/FMTC)中，RET基因突变具有强表型-基因型相关性，其决定不同的MTC攻击性和疾病的临床表现。在MEN2A综合征中，突变涉及位于富含半胱氨酸的胞外区域中的6个半胱氨酸残基之一(主要是C634)，导致不依赖于配体的同源二聚化和组成型RET活化。患者在年轻时发生MTC(在5-25岁发作)并且还发生嗜铬细胞瘤(50％)和甲状旁腺功能亢进。MEN2B主要因位于激酶结构域中的M918T突变导致。这种图标以组成型方式活化单体状态的RET并且改变该激酶的底物识别。MEN2B综合征的特征在于早期发作(<1岁)和MTC的极为攻击性的形式嗜铬细胞瘤(50％的患者)和神经节瘤。在FMTC中，仅疾病表现是MTC，通常发生在成年人年龄时。检测到许多跨越整个RET基因的不同突变。其余的75％的MTC病例是散发的且其中的约50％包含RET体细胞突变：最频繁的突变是M918T，作为在MEN2B中其与最具攻击性的表型相关。还在其它肿瘤中描述了RET的体细胞点突变，例如结肠直肠癌(Wood等人,Science,2007,318,1108-13)和小细胞肺癌(Jpn.J.Cancer Res.,1995,86,1127-30)。
已经发现RET信号传导成分在原发性乳腺肿瘤中表达并且在功能上与乳腺肿瘤细胞系中的雌激素受体-α途径发生相互作用(Boulay等人,Cancer Res.2008,68,3743-51；Plaza-Menacho等人,Oncogene,2010,29,4648-57)；而GDNF家族配体导致的RET表达和活化可能在不同类型的癌细胞的周围神经侵害中起重要作用(Ito等人,Surgery,2005,138,788-94；Gil等人,J Natl Cancer Inst.,2010,102,107-18；Iwahashi等人,Cancer,2002,94,167-74)。
由于RET在人癌中的相关作用，所以RET酪氨酸激酶抑制剂可能具有高度治疗价值。吡啶基吡咯和嘧啶基吡咯衍生物作为激酶抑制剂的活性,特别是作为Cdk2和Cdc7抑制剂的活性已经公开在申请人为Pharmacia Italia SpA的WO2005/013986和WO2005/014572中，其用于治疗过度增生性疾病，例如癌症。
取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮衍生物公开在WO2010/145998中且可用于治疗与蛋白激酶活性特别是RAF家族激酶活性失调相关的疾病，如癌症。尽管取得了这些进展，但是对于用于所述疾病的有效药剂仍然存在需求。
发明内容
本发明的发明人现已发现，下述的式(I)的化合物具有显著改善的溶解性(而不是具有显著的激酶抑制活性)，从而得到更好的制剂和/或药物动力学/药效学特性。这些化合物由此可作为抗肿瘤药用于疗法中。
因此，本发明的第一个目的在于提供由式(I)表示的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮和吡啶基吡咯并吡啶酮化合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
X是CH或N；
R1是H或NHR3，其中R3是H、任选取代的基团，其选自直链或支链C1-C6烷基、杂环基和COR’，其中R’是任选取代的基团，其选自直链或支链C1-C6烷基、C3-C6碳环基、芳基和杂芳基；
L1是CH2-CH2、CH＝CH或C≡C；
Q是任选取代的基团，其选自芳基和杂芳基；
L2是C(RaRb)NRa、C(RaRb)C(RaRb)NRa、C(RaRb)NRaC(RaRb)、NRaC(RaRb)、NRaC(RaRb)C(RaRb)、COO、C(RaRb)COO、C(RaRb)C(RaRb)COO、NRaSO2、SO2NRa、C(RaRb)SO2NRa、NRaCONRa、NRaCSNRa、NRaCOO、CONRa、C(RaRb)CONRa、C(RaRb)C(RaRb)CONRa、CONRaC(RaRb)、CONRaC(RaRb)C(RaRb)、NRaCO、C(RaRb)NRaCO、C(RaRb)C(RaRb)NRaCO、NRaCOC(RaRb)、NRaCOC(RaRb)C(RaRb)、OC(RaRb)CONRa、C(RaRb)OC(RaRb)、OC(RaRb)(C(RaRb))nC(RaRb)、或其中Ra和Rb独立地是H或任选取代的直链或支链C1-C6烷基，且n是0或1；
T是H或任选取代的基团，其选自直链或支链C1-C6烷基、C3-C6碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2是H或任选取代的基团，其选自直链或支链C1-C6烷基、C3-C6碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是不包括化合物1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
本发明还提供制备由式(I)表示的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮和吡啶基吡咯并吡啶酮化合物的方法；其通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供用于治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病的方法，所述蛋白激酶特别是RAF家族、不同同种型的蛋白激酶C、RET、Abl、Aurora A、Aurora B、Aurora C、EphA、EphB、FLT3、KIT、LCK、LYN、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、PAK-4、P38α、TRKA、TRKB、VEGFR，更特别是RET家族激酶，该方法包括对有此需要的哺乳动物(更具体地是人)施用有效量的如上文中所定义的式(I)表示的取代的嘧啶基吡咯并吡啶酮和吡啶基吡咯并吡啶酮化合物。
本发明的优选方法在于治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫相关障碍和神经变性障碍。
本发明的另一种优选的方法是治疗具体类型的癌症，包括，但不限于：上皮细胞癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤上皮细胞癌，包括鳞状细胞上皮细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺上皮细胞癌和甲状腺髓样上皮细胞癌)；以及卡波西肉瘤。
本发明的另一种优选方法是治疗特异性细胞增殖性障碍，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一种优选方法在于治疗病毒感染，包含在HIV感染的个体中预防AIDS发生。
本发明的另一种优选方法在于治疗免疫相关障碍，包括，但不限于移植排斥；皮肤病，如银屑病；过敏症；哮喘；以及自身免疫介导的疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩侧索硬化。
本发明的另一种优选方法在于治疗神经变性障碍，包括，但不限于：阿尔茨海默病、变性神经疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)；亨廷顿病和皮克氏病。
此外，本发明的方法还提供肿瘤血管发生和转移抑制作用以及器官移植排斥和宿主抗移植物疾病的治疗。
此外，本发明的方法还包含使有此需要的哺乳动物经受放疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒剂的组合。
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
本发明还提供了式(I)的化合物的药物组合物，其还包含一种或多种化疗剂-例如细胞生长抑制或细胞毒类药剂、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素类药剂、免疫剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管发生剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
本发明还提供用于抑制RET家族蛋白活性的体外方法，其包括使所述蛋白接触有效量的如上文中所定义的式(I)的化合物。
此外，本发明提供了产品或药盒，其包含如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂用于同时、单独或依次用于抗癌疗法。
在另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
此外，本发明还提供如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症的方法中。
最后，本发明提供如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药剂中的用途。
具体实施方式
除非另有具体说明，否则当提及式(I)的化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗性处理时，本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、络合物、代谢物、前药、载体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的代谢物是例如在施用于有此需要的哺乳动物后在体内转化成该相同式(I)化合物的任意化合物。典型地(但不代表限制性实例)，在施用式(I)的化合物后，该相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于被排泄。因此，根据由此发生的代谢途径的不同，可以将这些羟基化衍生物中的任意一个视为式(I)的化合物的代谢物。
前药是任意共价键合的化合物，它们在体内释放式(I)的活性母体药物。
N-氧化物是其中氮和氧通过配价键键合的式(I)的化合物。
如果立体生成中心或不对称中心的另一种形式存在于本发明的化合物中，则本文预以涵盖这样的异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体。包含立体生成中心的化合物可以以外消旋混合物、富含对映体的混合物的形式使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物并且可以单独地使用个体对映体。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况中，顺式(Z)和反式(E)异构体在本发明范围内。
在化合物可以以互变体形式(例如酮-烯醇互变体)存在的情况中，每种互变体形式都被考虑在本发明的范围内，其无论是以平衡状态还是以一种形式为主而存在。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的盐。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐还包括与无机碱或有机碱的盐。
关于术语“直链或支链C1-C6烷基”，本发明中是指所述基团的任一基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
关于术语“直链或支链C1-C3烷基”，本发明中是指所述基团的任一基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
除非另外提供，否则关于术语“C3-C6碳环基”，本发明中是指3元至6元全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。碳环基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯，但不限于此。C3-C6碳环基环可以任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。
关于术语“杂环基”，本发明中是指3元至7元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子可以被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂庚环基、吗啉等。杂环环可以任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。
关于术语“C2-C6烯基”，本发明中是指脂族C2-C8烃链，其包含至少一个碳-碳双键且可以是直链或支链的。有代表性的实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。
关于术语“C2-C6炔基”，本发明中是指脂族C2-C8烃链，其包含至少一个碳-碳三键且可以是直链或支链的。有代表性的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基等。
术语“芳基”是指具有1～4个环系的单碳环烃、双碳环烃或多碳环烃，其任选地进一步通过单键彼此稠合或连接，其中所述碳环的至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族”是指完全共轭的π-电子键系统。这样的芳基的非限制性实例是苯基、α-萘基或β-萘基、α-四氢萘基或β-四氢萘基、联苯基和茚满基。芳基环可以任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。
术语“杂芳基”是指芳族杂环，典型地是5元至7元杂环，其具有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子；杂芳基环可以任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。这样的杂芳基的非限制性实例是，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基吡咯基、呋喃基、苯基呋喃基、唑基、异唑基、吡唑基、噻吩基、噻二唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、吲唑基、噌啉基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧环己烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并嗪基、2,3-二氢喹喔林基等。
根据本发明且除非另外提供，否则上述R2、R3、R’、Ra、Rb、T和Q基团中的任意一个可以任选地在其游离位置的任意位置上被一个或多个基团，例如1～6个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基杂环基、C3-C6环烷基、羟基、多羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、烷基杂环基、烷基杂芳基、芳基羰基氧基、环烯氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯和烷基膦酸酯。因此，如果适合时，上述取代基各自可以进一步被上述基团的一个或多个取代。
关于术语“卤素”，本发明中是指氟、氯、溴或碘原子。
关于术语“多氟化烷基”或“多氟化烷氧基”，本发明中是指上述直链或支链C1-C6烷基或烷氧基中的任一基团，其被超过一个的氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
关于术语“羟基烷基”，本发明中是指具有羟基的上述C1-C6烷基中的任一基团，例如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
从所有上述描述中，对本领域技术人员来说显而易见的是，名称是复合名称的任意基团，例如“芳基氨基”必需欲以常规解释为从中衍生的部分，例如进一步被芳基取代的氨基，其中芳基如上文中所定义。
同样，所述术语中的任意术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷氧基羰基等包括其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C6环烷基和杂环基部分为上文中所定义的基团的基团。
一类优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R1是H或NHR3，其中R3是H、任选取代的基团，其选自直链或支链C1-C3烷基、杂环基和COR’；
L1是C≡C；
Q是任选取代的基团，其选自芳基和杂芳基，其中杂芳基是单环或双环的，且所述双环杂芳基包含与L2基团连接的氮原子；
且X、R’、L2、T和R2如上文中所定义。
另一类优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
Q是任选取代的芳基或杂芳基，其选自：
其中Rc选自甲基和卤素，优选氟；
L2是CONRa、C(RaRb)CONRa、C(RaRb)C(RaRb)CONRa、CONRaC(RaRb)、OC(RaRb)CONRa、SO2NRa或C(RaRb)SO2NRa，其中Ra和Rb均为氢；
T是式J的取代的芳基：
其中
Rd是卤素、任选取代的直链或支链C1-C4烷基、C3-C6环烷基或三氟甲基；
L3是直接键、O、NH、NCH3、CH2、CH2NH、CH2NCH3或C＝O；
Re是
任选取代的杂环基或
任选取代的直链或支链C1-C6烷基链，其中所述烷基的1～3个碳原子可以独立地被N或O取代，或
NRfRg，其中Rf和Rg各自独立地是氢或任选取代的直链或支链C1-C6烷基链，其中所述烷基的1～3个碳原子可以独立地被N或O取代，或Rf和Rg与氮原子一起可以表示杂环；
且X、R1、R2和L1如上文中所定义。
另一类优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
Q是结构A的任选取代的芳基：
其中Rc如上文中所定义；
L2是NRaCONRa、NRaCSNRa、NRaCOO、NRaCO、NRaCOC(RaRb)、NRaCOC(RaRb)C(RaRb)、C(RaRb)NRaCO、NRaSO2、或其中Ra和Rb均为氢；
且X、R1、R2、L1和T如上文中所定义。
另一类优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
L2是C(RaRb)NRaC(RaRb)、C(RaRb)OC(RaRb)和OC(RaRb)(C(RaRb))nC(RaRb)；其中Ra和Rb均为氢，且n是0或1；
且X、R1、R2、L1,Q和T如上文中所定义。
本发明的具体的非限制性的优选化合物(合适时，是药学上可接受的形式)是如下所列的化合物：
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物8)；
1-{3-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐(化合物18)；
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-脲(化合物22)；
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4三氟甲基-环己基)-脲(反式异构体)(化合物27)；
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲(化合物29)；
1-{4-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物30)；
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-脲(化合物31)；
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲(化合物33)；
1-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2-氟-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物36)；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{3-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-脲(化合物38)；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-脲(化合物43)；
6-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物44)；
5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物45)；
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物48)；
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯甲酰胺(化合物49)；
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物50)；
5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物51)；
2-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻唑-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物52)；
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物57)；
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物58)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺盐酸盐(化合物59)；
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺盐酸盐(化合物73)；
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐(化合物74)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物77)；
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物78)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物82)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-茚满-5-基-乙酰胺(化合物100)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苯并噻唑-6-基-乙酰胺(化合物102)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物105)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-喹啉-3-基-乙酰胺(化合物106)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(化合物111)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-乙酰胺(化合物120)；
2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-3-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物122)；
2-{4-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物123)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物127)；
2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物129)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺(化合物133)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物138)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物141)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物149)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-环丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物154)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-4-氟-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物155)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物164)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物166)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物172)；
2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物174)；
N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物176)；
2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物179)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物184)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物189)；
2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物190)；
2-(3-{2-氨基-4-[1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物191)；
2-{3-[2-乙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物193)；
2-(3-{2-氨基-4-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物195)；
N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物198)；
2-{3-[2-乙酰基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物200)；
2-{3-[6-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物201)；
2-{3-[2-异丙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物202)；以及
{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物203)。
本发明还提供通过使用下述反应路线和合成方案，采用本领域可利用的技术和易于得到的原料，制备如上文中所定义的式(I)的化合物的方法。本发明一些实施方案的制备描述在如下实施例中，但本领域技术人员将会认识到所述的制备可轻易地修改以制备本发明的其它实施方案。例如，根据本发明的未示例的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的改进进行，例如，通过适当保护干扰基团，通过改变成本领域公知的其它适合的试剂，或通过对反应条件进行常规的改变。或者，本文中涉及或本领域公知的其它反应将被认为具有制备本发明其它化合物的适合性。
可以使用如下一般方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。除非另有显示，否则原料是已知的化合物或可以由已知化合物根据众所周知的方法制备。将会被理解的是，如果给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)，除非另有描述，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以根据所用的具体反应物或溶剂的不同进行改变，但这样的条件可以由本领域技术人员根据常规的优化方法确定。另外，正如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基可能是保护一些官能团以防止其发生不期望的反应所必需的。例如，用于不同官能团的适合的保护基和用于保护和脱保护具体官能团的适合的条件是本领域众所周知的。例如，大量保护基描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley,纽约，1991，及其引述的参考文献中。
可以根据下文中所述方案1～11中的一般合成方法制备式(I)的化合物。
在如下方案1中，显示了式(I)的化合物的通用制备。
方案1
其中P是氢或适合的保护基，例如叔丁氧羰基，Y是适合的卤素(例如Cl、Br、I)；B是COOH或NHRa，L2’是直接键、C(RaRb)、C(RaRb)C(RaRb)或OC(RaRb)，且R1、R2、X、L1、Q、L2、T、Ra和Rb如上文中所定义。
式(I)的化合物通过使式(II)的化合物脱保护制备，此时P是适合的保护基；或直接由式(III)、(IV)或(V)的化合物制备，此时P是氢。
根据如下概括的4种可替代的合成方法A、B、C或D中的任一方法制备式(I)的化合物。
方案2
方法A：
方法B：
方法C：
方法D：
一般地说，制备如上文中所定义的式(I)的化合物的方法包括下列步骤：
方法A：
步骤a：使式(III)的吡咯并吡啶酮衍生物
其中X、R1和R2如上文中所定义，Y是卤素，且P是适合的保护基，例如叔丁氧羰基，与式(1a)-(1h)的中间体在Sonogashira反应条件下偶合
其中Q、T和L2如上文中所定义；
步骤b：使得到的式(II)的中间体在酸性条件下脱保护，
其中X、R1、R2、L1、L2、P、Q和T如上文中所定义，得到如上文中所定义的式(I)的化合物；
可选地，方法B：
步骤c：使如上文中所定义的式(III)的吡咯并吡啶酮衍生物与乙炔基-三甲基-硅烷在Sonogashira反应条件下偶合，然后在碱性条件下除去三甲基甲硅烷基；
步骤d：使得到的式(IV)的中间体
其中X、P、R1和R2如上文中所定义的，与式(3a)-(3h)的中间体在Sonogashira反应条件下反应
Y-Q-L2-T
(3a)-(3h)
其中Y是卤素，且Q、L2和T如上文中所定义；
步骤b：使得到的如上文中所定义的式(II)的中间体脱保护；
可选地，方法C：
步骤c：使如上文中所定义的式(III)的吡咯并吡啶酮衍生物与乙炔基-三甲基-硅烷在Sonogashira反应条件下偶合，然后在碱性条件下除去三甲基甲硅烷基；
步骤e：使得到的如上文中所定义的式(IV)的中间体与式Y-Q-L2’-CO-Y’的中间体在Sonogashira反应条件下反应，其中L2’是直接键、-C(RaRb)-、-C(RaRb)C(RaRb)-或-OC(RaRb)-，Y是卤素，Y’是OH，且Q、Ra和Rb如上文中所定义；或与式Y-Q-L2’-NH-Ra的中间体在Sonogashira反应条件下反应，其中Y、Q、L2’和Ra如上文中所定义；
步骤f：使得到的式(V)的中间体
其中B是COOH或NHRa，且X、Q、Ra、R1、R2、L2’和P如上文中所定义，与适合的中间体在偶合剂的存在下偶合，得到如上文中所定义的式(II)的中间体；
步骤b：使如上文中所定义的式(II)的中间体脱保护；
可选地，方法D：
步骤g：使如上文中所定义的式(III)的中间体与式≡-Q-L2’-CO-Y’的中间体反应，其中L2’、Y、Y’和Q如上文中所定义；或与式≡-Q-L2’-NH-Ra的中间体反应，其中Y、Q、L2’和Ra如上文中所定义，反应条件为Sonogashira反应条件，得到如上文中所定义的式(V)的中间体；
步骤f：使得到的式(V)的中间体与适合的中间体在偶合剂的存在下偶合，得到如上文中所定义的式(II)的中间体；
步骤b：使如上文中所定义的式(II)的中间体脱保护；
任选地通过已知化学反应将式(I)的化合物转化成式(I)的不同化合物；以及/或如果期望，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成式(I)的游离化合物。
方法A
在上述方案中，R1、R2、X、Q、T、P和Ra如上文中所定义，Y是卤素，W是O或S，X1是O或NH，X2是O或NP，其中P是H或适合的保护基，优选叔丁氧羰基，且L2’和L2”的含义如下：
对于式(Ia)的化合物：L2’是直接键、-C(RaRb)-、-C(RaRb)C(RaRb)-或-OC(RaRb)-，且L2”是直接键、–C(RaRb)-或–C(RaRb)C(RaRb)-；
对于式(Ib)的化合物：L2’是直接键或-C(RaRb)-，且L2”是直接键；
对于式(Ic)的化合物：L2’是直接键、-C(RaRb)-或-C(RaRb)C(RaRb)-，且L2”是直接键、-C(RaRb)-、-C(RaRb)C(RaRb)-、或
对于式(Id)的化合物：L2’是直接键；
对于式(Ie)的化合物：L2’是直接键和L2”是直接键；
对于式(If)的化合物：L2’是直接键；
对于式(Ig)的化合物：L2’是-C(RaRb)(C(RaRb))nC(RaRb)；
对于式(Ih)的化合物：L2’是-C(RaRb)-；
其中Ra、Rb和n如上文中所定义。
根据方法A的步骤“a-a”、“a-b”、“a-c”、“a-d”、“a-e”、“a-f”、“a-g”和“a-h”，可以进行反应，在Sonogashira反应条件下，使式(III)的中间体与下表1中报道的式(1a)-(1h)的中间体反应，得到式(IIa)-(IIh)的中间体。
表1
Sonogashira反应可以在如下条件下进行：在适合的钯催化剂的和适合的铜催化剂存在下，所述钯催化剂例如双(三苯膦)钯二氯化物(PdCl2(PPh3)2)；四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)等，所述铜催化剂例如CuI。所述反应在适合的碱例如三乙胺、二乙胺、二异丙基胺等的存在下，任选在膦配体例如三苯膦的存在下，在溶剂例如乙腈、DMF、甲苯、Et2O、二烷中，在-20℃至回流的温度下或使用微波仪器进行30分钟至约48小时的时间。
根据步骤“b-a”、“b-b”、“b-c”、“b-d”、“b-e”、“b-f”、“b-g”和“b-h”，可以在酸性条件下，例如使用盐酸(HCl)在DCM中的二烷、THF、Et2O或三氟乙酸(TFA)中，使式(IIa)-(IIh)的中间体(其中P是适合的保护基，例如叔丁氧羰基)在0℃-40℃的温度下脱保护30分钟至24小时的时间，最终得到式(Ia)–(Ih)的化合物。
式(1a)-(1h)的中间体如以下方案3，步骤1和2中所述进行制备：
方案3
其中：
L2是-L2’-CONRa-L2”-，对于中间体(1a)、(2a)和(3a)；
L2是-L2’-SO2NRa-L2”-，对于中间体(1b)、(2b)和(3b)；
L2是-L2’-NRaCO-L2”-，对于中间体(1c)、(2c)和(3c)；
L2是-L2’-NRaSO2-，对于中间体(1d)、(2d)和(3d)；
L2是-L2’-NRaCWNRa-L2”-，对于中间体(1e)、(2e)和(3e)；
L2是-L2’-NRaCOO-，对于中间体(1f)、(2f)和(3f)；
L2是-O-L2’-，对于中间体(1g)、(2g)和(3g)；
L2是-L2’-X2-L2’-，对于中间体(1h)、(2h)和(3h)；
根据方案3中的步骤“1”，通过使中间体(3a)-(3h)(其中Y如上文中所定义)与乙炔基-三甲基-硅烷在如方法A的步骤“a”中所述Sonogashira条件下反应，得到中间体(2a)-(2h)。
根据步骤“2”，在如下条件下除去三甲基甲硅烷基后由中间体(2a)-(2h)得到中间体(1a)-(1h)：使用碱性条件，例如使用碱例如碳酸钾、三乙胺(TEA)，在溶剂中，如MeOH、EtOH或在催化量的银盐的存在下，如三氟甲磺酸盐或硝酸盐，在溶剂如MeOH、H2O和DCM的混合物中，反应温度为-20℃～50℃，时间为1小时至24小时。
或者，根据如下所示的方法B制备式(I)的化合物。
方法B
在上述方案中，R1、R2、X、Y、Q、T、P、Ra、W、X1、X2、L2’和L2”如上文中所定义。
根据方法B的步骤“c”，如下进行所述反应：使式(III)的中间体与乙炔基-三甲基-硅烷在如方案3步骤1中所报道的Sonogashira反应条件下反应，然后如方案3步骤2中所述进行脱甲硅烷基化。
根据方法B的步骤“d-a”、“d-b”、“d-c”、“d-d”、“d-e”、“d-f”、“d-g”和“d-h”，可以如下进行反应：使式(IV)的中间体与式(3a)-(3h)的中间体在如方法A步骤“a”中所述的Sonogashira反应条件下反应，得到式(IIa)-(IIh)的中间体。
步骤“b-a”、“b-b”、“b-c”、“b-d”、“b-e”、“b-f”、“b-g”和“b-h”如已经在方法A的步骤“b”中所述的进行。
可替代方法A和B的本发明的另外方法如下文报道(方法C和D)。如下方法仅对于式(Ia)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物有效。
方法C和D
在上述方案中，R1、R2、X、Y、Q、T、P、Ra、W、L2’和L2”如上文中所定义。
根据方法C的步骤“c”，所述反应如上述对方法B所述进行。
根据方法C的步骤“e-a”，可以如下进行所述反应：使式(IV)的中间体与式(4)的中间体(描述在如下方案4中的Y-Q-L2’-COY’，其中Y’是OH，即羧酸)在如方法A步骤“a”所述的Sonogashira反应条件下反应，得到式(Va)的中间体。
根据方法C的步骤“e-c”，可以如下进行所述反应：使式(IV)的中间体与通式(7)的中间体(描述在如下方案4中的Y-Q-L2’-NHRa)在如方法A步骤“a”所述的Sonogashira反应条件下反应，得到式(Vc)的中间体。
根据方法C的步骤“f-a”，式(Va)的中间体与式(5)的中间体(描述在如下方案4中的RaNH-L2”-T)反应，得到式(IIa)的中间体，反应条件为在偶合剂的存在下，例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二烷、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，在约-10℃至回流的温度下，适当的反应时间例如约30分钟至约96小时。
根据方法C的步骤“f-c”，使式(Vc)的中间体与式(8)的中间体(描述在如下方案4中的Y’-CO-L2”-T)反应，得到式(IIc)的中间体。使化合物(8)；其中Y’是卤素，优选Cl，与中间体(Vc)在不同条件下反应，例如在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二烷、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺等，在约-10℃至回流温度下，适当的反应时间为例如约30分钟至约96小时。该反应在适当的质子清除剂例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶的存在下进行。使化合物(8)；其中Y’是羟基，在偶合剂的存在下反应，例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-环己基碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二烷、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为约-10℃至回流温度，适当的反应时间为例如约30分钟至约96小时。该反应任选地在适合的催化剂的存在下进行，例如4-二甲基氨基吡啶或在另外的偶合剂的存在下进行，例如N-羟基苯并三唑。或者，例如，通过混合酸酐方法，通过使用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙酯，在叔碱的存在下，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶，在适合的溶剂中，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、乙醚、1,4-二烷或N,N-二甲基甲酰胺在约-30℃至室温温度下进行这种相同的反应。
根据方法C的步骤“f-d”，使式(Vc)的中间体与式(9)的中间体(描述在如下方案4中的Cl-SO2-T)反应，得到式(IId)的中间体。这样的反应在如下条件下进行：在适合的碱的存在下，例如吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺，在适合的溶剂中，例如吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃，在0℃至回流温度下，反应时间可以在约1小时至约7天之间进行改变。
根据方法C的步骤“f-e”，使式(Vc)的中间体与式(10)的中间体(描述在如下方案4中的W＝C＝N-L2”-T)反应，得到式(IIe)的中间体。这样的式(IIe)的中间体可以是脲化合物，此时W＝O或是硫脲化合物，此时W＝S，其可以通过使式(Vc)的中间体分别与式(10)的适合的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应制备。这样的反应在适合的溶剂中，例如二氯甲烷或四氢呋喃，通常在约-10℃至回流温度下和约30分钟至约96小时的反应时间进行。或者，可以如下制备式(IIe)的脲：使式(5)的中间体(描述在如下方案4中的RaNH-L2”-T)与三光气(碳酸双(三氯甲基)酯，O＝C(OCCl3)2)反应，然后添加式(Vc)的中间体。该反应可以在碱如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、Na2CO3的存在下在溶剂如二氯甲烷、氯仿中在约-10℃至回流温度下进行约30分钟至约96小时的时间。
根据方法C的步骤“f-f”，使式(Vc)的中间体与式(11)的中间体(描述在如下方案4中的Cl-CO-O-T)反应，得到式(IIf)的中间体。这样的反应在如下条件下进行：在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或其混合物，在约-10℃至回流温度下，反应时间约为30分钟至约96小时。该反应通常在适当的质子清除剂例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶的存在下进行。
根据方法D的步骤“g-a”，使式(III)的中间体与式(27)的中间体(描述在如下方案5中的≡-Q-L2’-COY’，其中Y’是OH)在如方法A步骤“a”所述的Sonogashira反应条件下反应，直接得到式(Va)的中间体。
根据方法D的步骤“g-e”，使式(III)的中间体与式(28)的中间体(描述在如下方案5中的C≡C-Q-L2’-NHRa)在如方法A步骤“a”所述的Sonogashira反应条件下反应，直接得到式(Vc)的中间体。
步骤“b-a”,“b-c”,“b-d”,“b-e”和“b-f”如已经对方法A所述的进行。
得到式(Ie)的化合物的另一种方法还可以包括将式(IIf)的中间体直接转化成式(IIe)的中间体，然后如上所述对叔丁氧羰基脱保护。具体地说，可以使中间体(IIf)，其中T是p-NO2Ph(对硝基苯基)与式(5)的胺(描述在如下方案4中的NHRa-L2”-T)在溶剂如DCM、乙腈、DMSO、DMF且最终在这样的溶剂混合物中在叔胺例如TEA的存在下在室温至回流温度下反应30分钟至72小时。
还可以如下得到式(Ie)的化合物：将式(IIe)的中间体转化(其中R1是NH2)成式(IIe)的其它中间体，其中R1是NHR3，其中R3是CHR4R5，且其中R4和R5各自独立地是H、任选取代的直链或支链C1-C6烷基，或R4和R5结合在一起表示杂环基。这种方法通过下列步骤进行：使中间体(IIe)，其中R1是NH2，与式R4R5CO的羰基化合物在还原烷基化条件下反应。具体地说，该反应在如下条件下进行：在适合的溶剂中，例如甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物，在适合的还原剂的存在下，例如硼氢化钠、硼氢化四烷基铵、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氢和氢化催化剂，并且在酸催化剂的存在下，例如乙酸、三氟乙酸，反应温度约为0℃至回流，反应时间约为约1小时至约96小时。该反应后接着除去保护基P，得到化合物(Ie)。对于式(Ie)的化合物所述的该方法也适合于将式(IIa)-(IId)和(IIf)-(IIh)的化合物转化成相应的化合物(Ia)-(Id)和(If)-(Ih)。
式(3a)-(3h)的中间体的制备
如以下方案4步骤i1-10中所述制备式(3a)-(3h)的化合物，其中Y’是卤素或羟基，且其它变量如上文中所定义。
方案4
根据步骤i-1，使中间体(4)与式(5)的中间体在对方法C步骤“f-c”报道的反应条件下反应，得到中间体(3a)。
根据步骤i-2，使式(5)的中间体与式(6)的磺酰氯反应，得到式(3b)的中间体。这样的反应在对方法C步骤“f-d”报道的反应条件下进行。
根据步骤i-3，可以按照与步骤i-1类似的方式，通过使式(7)的中间体与式(8)的中间体反应制备式(3c)的中间体。
根据步骤i-4，可以按照与步骤i-2类似的方式，通过使式(7)的中间体与式(9)的磺酰氯反应制备式(3d)的中间体。
根据步骤i-5，式(3e)的中间体可以是脲化合物，此时W＝O，或是硫脲化合物，此时W＝S，其可以通过使式(7)的中间体分别与式(10)的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应制备。这样的反应在与方法C步骤“f-e”报道的相同反应条件下进行。或者，可以通过下列步骤制备式(3e)的脲：使式(7)的中间体与三光气(碳酸双(三氯甲基)酯，O＝C(OCCl3)2)反应，然后添加式(5)的中间体，或反之亦然，使式(5)的中间体与三光气反应，然后添加式(7)的中间体，其为用于形成脲类的众所周知的方法。该反应可以在对方法C步骤“f-e”所述相同的反应条件下进行。
根据步骤i-6，可以通过使式(11)的氯甲酸酯与式(7)的中间体在对方法C步骤“f-f”报道的相同反应条件下反应制备式(3f)的中间体。
根据步骤i-7，可以通过使式(12)的中间体与式(13a)的中间体在Williamson反应条件下通过制备醚类的一般方法或通过类似方法制备式(3g)的中间体。这样的反应可以在如下条件下进行：在适合的碱的存在下，例如K2CO3、Na2CO3、KOH、NaH、吡啶等，最终在NaI的存在下，以允许较少的活性卤化物与碘化物交换，在适合的溶剂中，如丙酮、DMF、DMSO、乙腈等或在相转移催化条件下，在0℃至回流温度，反应时间为6～48小时。
根据步骤i-8，可以按照与步骤i-7类似的方式，通过使式(14)的中间体与式(13b)的中间体反应制备式(3h1)的中间体。
根据步骤i-9，可以通过使式(7)的胺化合物与式(15)的醛在还原烷基化条件下反应制备式(3h2)的中间体。具体地说，该反应在如下条件下进行：在适合的溶剂中，例如甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物，在适合的还原剂的存在下，例如硼氢化钠、硼氢化四烷基铵、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氢和氢化催化剂，并且在酸催化剂的存在下，例如乙酸、三氟乙酸，在约0℃至回流温度，反应时间约为1小时至约96小时。在此情况中，需要保护基用于另外的合成步骤，可以将其中P是H的化合物(3h2)，转化成其中P是叔丁氧羰基的化合物(3h2)，反应条件为使用二碳酸二叔丁酯((Boc)2O，在二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在溶剂中，如DCM，在0℃至回流温度，反应时间为1小时至24小时。
本发明的特别情况表示为式(3a)的中间体，其中Q是双环环系B或C之一，L2’是直接键，L2”和Y如上文中所定义，即式(3a1)的中间体。
根据步骤i-10，可以按照与步骤i-5中所述方法类似的方式制备式(3a1)的中间体：使式(5)的中间体，RaNH-L2”-T，与三光气(碳酸双(三氯甲基)酯，O＝C(OCCl3)2)反应，然后添加式(16)的中间体。
化合物(4)-(16)可以是商购的或根据文献中和本领域技术人员众所周知的方法制备。例如，式(16)的二氢吲哚类可以根据J.Am.Chem.Soc.2002,124,14844-14845和WO2010/043000中所述的方法制备。
式(5)的具体化合物，RaNH-L2”-T，可以根据不同方法制备。例如，式(5)的化合物可以通过几种方法合成，其中Ra是氢，L2”是直接键和T是J，其中J如上文中所定义，根据L3的不同而定，在一些情况中，基于文献中所述的方法(例如，参见Journal of MedicinalChemistry 2010,53,4701-4719)。
胺类(5a)-(5e)的这些特别情况报道在如下方案4a中，其中L3是直接键、O、NH、NCH3、CH2或C＝O，且Rd和Re如上文中所定义。
方案4a
A)
B)
C)
D)
E)
在方案4a中，可以根据方法A)制备胺类(5a)，其中L3是CH2，且Re是NRfRg。
通过方法B)制备式(5b)的胺类，其中L3是CO，且Re是NRfRg。
还可以由方案4a中所述的化合物(5b)得到化合物(5a)。
通过方法C)得到式(5c)的胺类，其中L3是NH或NCH3，且Re如上文中所定义。
通过方法D)得到式(5d)的胺类，其中L3是O，且Re如上文中所定义。
通过方法E)得到式(5e)胺类，其中L3是直接键，且Re是NRfRg。
方法A)：根据步骤i-11,使式(17)的中间体与净中间体RfRgNH或在溶剂中如无水乙腈、DCM和THF中在0℃至回流温度反应1小时至48小时，得到化合物(18)。根据步骤i-12，使式(18)的化合物与铁粉在氯化铵的存在下在溶剂如EtOH、MeOH及其与水的混合物中在室温至回流温度下反应1小时至48小时时间，得到式(5a)的化合物。文献中可获得的和本领域技术人员众所周知的各种可替代方法可以用于进行步骤i-12。例如，该反应可以在Pd/C催化剂和甲酸铵(HCOONH4)的存在下在溶剂如甲醇、乙醇等中在室温至回流温度下进行30分钟至48小时。或者，该反应可以如下进行：使(18)与氯化亚锡(SnCl2·2H2O)在溶剂如乙醇、甲醇、DCM、乙酸乙酯或其混合物中在室温至回流温度下反应1小时至48小时。在一些情况中，可能有必要对于基团Rf或Rg进行合成修饰以得到终产物。
方法B)：根据方案4a的步骤i-13，使式(19)的中间体与中间体RfRgNH如方法C步骤”f-c”所述反应，得到化合物(20)。根据步骤i-12，使化合物(20)在已经对方法A)步骤i-12报道的相同条件下反应，得到式(5b)的胺。根据步骤i-14，可以通过用硼烷四氢呋喃复合物(BH3·THF)在作为溶剂的THF中在0℃至回流温度下还原1小时至72小时，将化合物(5b)转化成化合物(5a)。
方法C)：根据步骤i-15，使式(21)的中间体与净中间体ReNH2或ReNHCH3或在溶剂如无水乙腈、DCM和THF的存在下在室温至回流温度下反应1小时至72小时的时间，得到化合物(22)；如已经在步骤i-12中所述使其反应，得到化合物(5c)。
方法D)：根据步骤i-16，使式(23)的中间体与式Re-OH的中间体在NaH(氢化钠)的存在下在溶剂如无水THF中在-10℃至室温温度下反应1小时至24小时，得到化合物(24)；使其如已经在步骤i-12中所述进行反应，得到式(5d)的中间体。
方法E)：根据步骤i-17，使式(25)的中间体与净中间体RfRgNH或在溶剂如无水乙腈、DCM和THF的存在下在室温至回流温度下反应1小时至72小时的时间，得到化合物(26)；如已经在步骤i-12中所述使其反应，得到式(5e)的中间体。
或者，可以如下制备式(1a)、(1c)、(1d)、(1e)和(1g)的具体化合物：使已经被乙炔基官能化的式(27)、(28)和(29)的化合物与式(5)、(8)、(9)、(10)和(13a)的化合物如以下方案5中所述反应，其中所有变量如上文中所定义。
方案5
根据步骤ii-1，可以如下制备式(1a)的中间体：使式(27)的中间体，其中Y’是OH，与式(5)的中间体在与方法C步骤“f-c”所述相同的反应条件下反应。
根据步骤ii-2，可以如下制备式(1c)的中间体：使式(28)的中间体与式(8)的中间体在与方法C步骤“f-c”所述相同的反应条件下反应。
根据步骤ii-3，可以如下制备式(1d)的中间体：使式(28)的中间体与式(9)的中间体在与方法C步骤“f-d”所述相同的反应条件下反应。
根据步骤ii-4，可以如下制备式(1e)的中间体：使式(28)的中间体与式(10)的中间体在与方法C步骤“f-e”所述相同的反应条件下反应。
根据步骤ii-5，可以如下制备式(1g)的中间体：使式(29)的中间体与式(13a)的中间体在与方案4步骤i-7方法相同的反应条件下反应。
式(27)、(28)和(29)的具体化合物是商购的或易于根据本领域技术人众所周知的方法制备。
式(III)和(IV)的中间体的制备
本发明还提供制备式(III)的中间体的方法，式(III)的中间体可用于合成式(II)的不同中间体，它们是根据如下报道的方案6-11制备的。
具体地说，如下方案6中所述，可以根据文献(WO2010/145998)中报道的方法，经卤化由式(VI)的中间体制备式(III)的化合物，其中X是N，Y是I或Br，R1是NH2，且P和R2如上文中所定义。
方案6
根据步骤“h”，使式(VI)的中间体与三氟乙酸银和碘反应，由此得到式(III)的中间体，其中Y是I，条件是R1是NH2或NHR3，其中R3如上文中所定义，但不是COR’。或者，可以使化合物(VI)与NBS在溶剂如DMF中反应，由此得到式(III)的中间体，其中Y是Br，条件是R1是NH2或NHR3，其中R3如上文中所定义，但不是COR’。
还可以根据许多不同方法得到式(III)的化合物，这取决于化合物的具体结构部分。例如，可以根据如下方案7中报道的方法制备式(IIIa)的化合物，其中Y是I或Br，R3是H或任选取代的直链或支链C1-C6烷基或杂环基，且R2和P如上所述。
方案7
根据方案7的步骤“j”，使如WO2004/058762和Journal of Medicinal Chemistry2007,50,2647-54中所述制备的式(VII)的中间体，其中Y是Cl，且R2和P如上文中所定义，与氨基甲酸叔丁酯(t-BuCOONH2)(此时在根据方法A步骤“b”处理后，(VIa)中R3和P是H)或与胺R3NH2(此时(VIa)中R3是直链或支链任选取代的C1-C6烷基或杂环基)在如下条件下反应：存在钯催化剂(Pd(AcO)2、PdCl2、Pd2dba3)和适合的配体(PPh3、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)，外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(rac-Binap))，使用碱，例如Cs2CO3、LiHMDS、NaHMDS，在溶剂中，如DMF、甲苯、二烷、乙腈等，在室温至回流温度下，反应时间为1小时至48小时，得到式(VIa)的中间体。还可以使中间体(VII)与胺R3NH2(其中R3是H或直链或支链任选取代的C1-C6烷基或杂环基)在溶剂如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷中在室温至回流温度下或在微波照射下反应1小时至48小时的时间。
根据步骤“h”，使式(VIa)的中间体在与上述方案6中所述相同的反应条件下反应，最终得到式(IIIa)的中间体。
还可以按照如下方案8中所述制备式(III)的化合物。这种合成方法包括钯催化的交叉偶合反应，所述偶合反应在式(VIII)的中间体(其中R1和X如上文中所定义，且M是适合的反应基团，例如烃基代硼酸B(OH)2、烃基代硼酸酯B(OAlk)2或Sn(Alk)3，其中Alk是C1-C6烷基)与式(IX)的中间体(其中Y是Br或I和R2和P如上文中所定义)之间进行。
方案8
因此，本发明方案8中的方法1)包含下列步骤：
步骤“l”：式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物的交叉偶合反应。这些交叉偶合反应可以在标准条件如Suzuki偶合下，使用基于Pd的催化剂(Pd(dppf)2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)与适合的碱例如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、磷酸钾(K3PO4)在适合的有机溶剂例如二烷、DMF、甲苯等中在室温至回流温度下进行1小时至48小时时间期限。
步骤“h”：使式(VI)的中间体在与方案6步骤“h”所述相同的条件下反应，得到式(III)的中间体；条件是R1是NHR3，且R3如上文中所定义，但不是COR’。
式(VIII)的化合物可以是商购的或根据本领域技术人员公知的方法制备。
式(IX)的中间体可以根据如下方法制备：
步骤“m”：使式(X)的中间体(其中P和R2如上文中所定义)通过标准卤化与NBS或NIS在适合的有机溶剂例如THF-甲醇混合物、DMF中在-20℃～40℃反应30分钟至48小时的时间。
式(X)的中间体可以根据如下步骤制备：
步骤“n”：使式(V)的中间体(其中P是H或叔丁氧羰基)与2,2-二甲氧基乙基胺在溶剂如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中在室温至回流温度下反应1小时至72小时的时间，得到中间体，将该中间体进一步在酸性条件下(HCl，TFA)在不同溶剂例如DCM、乙醚、二烷中在0℃至回流温度下处理1小时至48小时时间期限，得到式(XII)的中间体，其中P是H。当需要时，可以再用例如二碳酸二叔丁酯(Boc2O)保护化合物(XII)，提供化合物(X)，其中P是叔丁氧羰基。
步骤“o”：使式(XII)的中间体与烷基化剂R2Z反应，其中R2如上文中所定义，但不是氢，且Z是卤素、甲苯磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基或另一种适合的离去基，反应条件是在碱的存在下，例如TEA、DIPEA、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢化钠(NaH)、NaOH、DBU、LiHMDS等，在溶剂中，如1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和THF，在0℃至回流温度下，反应时间为30分钟至72小时。
本发明的方案8中的方法2)报道了式(IIIb)的具体化合物的合成，其通过使中间体(XI)(其中M是频哪醇硼酸酯基，且Y是Br)与式(IX)的中间体(其中Y是Br，且P和R2如上文中所定义)反应而获得。
因此，方案8中的方法2)包含下列步骤：
步骤“l”：使式(XI)的中间体与式(IX)的中间体在如上述对步骤“l”所述相同的条件下通过交叉偶合反应进行反应。
中间体(X)也可用于得到其它的式(III)的化合物。在如下方案9中显示了制备式(IIIc)的化合物的方法，其中P、R1、R2和Y如上文中所定义。
方案9
因此，本发明的另一种方法包括下列步骤：
步骤“p”：使式(X)的中间体(其中P是H或叔丁氧羰基)与乙酰氯或乙酐在溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、THF、二烷中，在催化剂的存在下，例如三氯化铝(AlCl3)；四氯化钛(TiCl4)；三氟化硼乙醚复合物(BF3.Et2O)；二氯化锌(ZnCl2)，在0℃至回流温度反应30分钟至72小时时间。
步骤“q”：使式(XIII)的中间体(其中P是H或叔丁氧羰基)与二甲基甲酰胺缩二异丙醇、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛、二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛、二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中在0℃至回流温度下反应30分钟至72小时。
步骤“r”：使式(XIV)的中间体(其中P是H或叔丁氧羰基)与适合的胍(其中R1是NH2或R3NH，且R3是任选取代的直链或支链C1-C6烷基或杂环基)在溶剂如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中，在碱的存在下，例如甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)、叔丁醇钠(tBuONa)、乙酸钾(AcONa)；在0℃至回流温度下反应30分钟至72小时的时间。
步骤“h”：在对方案6中步骤“h”所述相同的条件下卤化得到的式(XV)的中间体，得到式(IIIc)的化合物，条件是R1是NHR3，且R3是H、直链或支链任选取代的C1-C6烷基或杂环基。
如下方案10显示了制备式(IIId)的化合物的可选方法，其中P是氢，R3是直链或支链任选取代的C1-C6烷基，R2、X和Y如上文中所定义。
方案10
因此，本发明的另一种方法包括下列步骤：
步骤“s”：使式(XVI)的中间体，其中P是适合的保护基(例如叔丁氧羰基)且R2和X如上文中所定义，与乙酐或乙酰氯在溶剂如二氯甲烷、THF中，在碱例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)和催化量的酰基转移剂如吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在室温至回流温度下反应1小时至72小时的时间，得到式(XVII)的中间体；
步骤“t”：根据对方案8中步骤“o”所述的方法用烷基化剂R3Z(其中Z是如上文中所定义的，且R3是直链或支链任选取代的C1-C6烷基)使式(XVII)的化合物烷基化，然后在酸性条件下根据方法A的步骤“b”除去保护基P(例如此时它是叔丁氧羰基)，得到式(XVIII)的中间体，其中P是H；
步骤“u”：使式(XVIII)的化合物，其中P是H，在碱性条件下使用碳酸钾(K2CO3)、三乙胺(TEA)在溶剂如甲醇、乙醇等中在0℃至回流温度下反应30’～24小时的时间期限，由此得到式(XIX)的中间体；
步骤“h”：在对方案6中步骤“h”中所述相同的条件下卤化式(XIX)的中间体，得到式(IIId)的化合物，其中P是H，且R2、R3、X和Y如上文中所定义。
本发明还提供制备式(IVa)和(IVb)的中间体的方法，式(IVa)和(IVb)的中间体可用于合成式(I)的化合物，其中R1是NHR3，其中R3是直链或支链任选取代的C1-C6烷基、杂环基或R’CO，且另外的变量如上文中所定义。在中间体(IVa)中，R’优选是甲基。
将式(IVa)和(IVb)的中间体的制备报道在如下方案11中。
方案11
因此，本发明的另一种方法包括下列步骤：
步骤“v”：使式(IIIe)的中间体，其中P是叔丁氧羰基保护基，且Y和R2如上文中所定义，与三甲基甲硅烷基乙炔在如方法A步骤“a”所述的Sonogashira反应条件下反应；
步骤“w”：使式(XX)的中间体与酸酐(R’CO)2O或酰氯R’COCl在溶剂如二氯甲烷、THF中，在碱例如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)和催化量的酰基转移剂如吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在室温至回流的温度下反应1小时至72小时的时间，得到式(XXI)的中间体；
步骤“x”：使式(XXI)的化合物与碱例如三乙胺(TEA)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)在溶剂如甲醇、乙醇等中在室温至40℃温度下反应1小时至48小时的时间，得到化合物(IVb)；
步骤“y”：与烷基化剂R3Z(其中Z如上文中所定义，且R3是直链或支链任选取代的C1-C6烷基)在对方案8中步骤“o”所述相同的反应条件下反应，得到式(IVa)的中间体。
还可以如下将式(IVa)的中间体转化成式(I)的化合物：使其与式(3a)-(3h)的中间体在对方法B步骤“d”所述相同的反应条件下反应，然后在上述报道的相同的酸性条件下除去叔丁氧羰基保护基P，最终在此前对方案10中步骤“u”所述相同的碱性条件下除去酰基R’CO，其中R’优选是甲基。
还可以如下进一步将式(IVb)的中间体转化成式(I)的化合物：使其与式(3a)-(3h)的中间体在与方法B步骤“d”相同的反应条件下反应，随后在上述报道的相同的酸性条件下除去叔丁氧羰基保护基P。
药理学
体外细胞增殖试验
为了评价式(I)的化合物的抗增殖活性，使用如下人细胞系：A2780卵巢和MCF-7乳腺癌；分别包含突变的RET-C634W和RET-M918T受体的TT和MZ-CRC-1甲状腺髓样癌；表达CCDC6-RET融合基因产物的LC-2/ad非小细胞肺癌。使用补充了10％胎牛血清的适合的培养基，在加湿的5％CO2气氛中在37℃接种并且温育呈指数生长的细胞。细胞铺板后24小时，向培养基中加入标量剂量的溶于0.1％DMSO的化合物，根据它们的不同增殖速率，使细胞暴露于药物72小时(MCF-7和A2780)或144小时(TT、MZ-CRC-1和LC-2/ad)。在处理结束时，通过胞内ATP监测系统(CellTiterGlo-Promega)，按照制造商的说明，并且使用Envision仪器(PerkinElmer)作为读出器测定细胞增殖。使用Assay Explorer(Symyx TechnologiesInc)软件比较得自化合物与介质处理的细胞的数据。使用S形插值内推曲线拟合计算IC50值。
高流通量溶解度试验
用“Multiscreen-HTS”0.2μm滤板(Millipore,Billerica,MA)制备式(I)的化合物在pH＝7的磷酸钾水溶液缓冲液和pH＝3的柠檬酸水溶液中的标称200μM混悬液/溶液。将这些溶液搅拌10分钟，储存在室温下24小时，以预饱和膜滤器，并且达到“假拟-热力学溶解度”。然后将板置于500μL 96多孔板上，该板在每个孔中包含200μL乙腈，并且以2000rpm离心5分钟。然后通过HPLC-UV与用于定量的标准溶液同时分析由此得到的溶液。
在下表A中报道了有代表性的式(I)的化合物对表达上述举出的RET突变形式(TT和MZ-CRC-1)的两种甲状腺髓样癌细胞系的抗增殖活。测试了两种无关的非RET依赖性细胞系(A2780和MCF7)，作为对照。与无关的细胞模型相比，所有这些化合物均显示对RET驱动的细胞模型的显著活性。此外，大部分化合物展示出优于参比化合物的活性，所述参比化合物相当于上文引用的专利申请WO2010/145998的实施例11的化合物，也是本申请通式(I)中放弃保护的化合物。
在表A中，还报道了有代表性的式(I)的化合物在中性生理学pH(pH 7)下的溶解度数据。这些数据用于评价本发明化合物相对于参比化合物的改进。实际上，它们被赋予了极大改善的溶解性，由此能够在i.v.(静脉内)和os(口服)施用后在体内评价它们。而参比化合物不溶解使得它几乎不适合于体内研究。此外，所述改善的溶解度使得能够得到具有更好的制剂和/或药物动力学/药效学特性的化合物。表A
从所有上述结果可以看出，本发明的式(I)的新化合物表现出在治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病例如癌症中特别有利。
可以将本发明的化合物作为单一活性剂施用，或可替代地与已知抗癌疗法例如放疗或化疗方案组合施用，与例如如下方案组合施用：抗激素药，例如抗雌激素药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药剂、基于铂的药剂、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤的抗代谢药、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧反应的抑制剂。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其它药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与已知抗癌药依次使用。
可以通过常规途径施用适合于对哺乳动物例如人施用的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、病情和施用途径。
例如，适合于口服施用的式(I)的化合物的适合剂量可以在约10至约1克/剂量，1～5次/日。可以以各种剂型施用本发明的化合物，例如通过口服以片剂、胶囊、包糖衣或包薄膜衣片、液体溶液或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如通过肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述赋形剂可以是载体或稀释剂。
通常按照常规方法制备包含本发明化合物的药物组合物并且以适合的药物剂型的形式施用。
例如，固体口服剂型可以包含如下赋形剂与活性化合物：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；以及一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照公知方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣制备这些药物制剂。
用于口服施用的液体分散剂可以是，例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为实例，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体的实例。
用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含药学上可接受的载体与活性化合物，所述药学上可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，如果需要，可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含药学上可接受的载体与活性化合物，所述药学上可接受的载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
关于本发明式(I)的任意具体化合物，任选以药学上可接受的盐形式，参见实验部分和权利要求书。关于下文实施例，使用本文中所述的方法或其它本领域众所周知的方法合成了本发明的化合物。
本文中使用的简写形式和缩写具有如下含义：
g(克) mg(毫克)
mL(毫升) mM(毫摩尔浓度)
μM(微摩尔浓度) mmol(毫摩尔)
h(小时) MHz(兆赫兹)
mm(毫米) Hz(赫兹)
M(摩尔浓度) min(分钟)
Mol(摩尔) TLC(薄层色谱法)
NaHCO3(碳酸氢钠) Na2SO4(硫酸钠)
K3PO4(磷酸三钾) Cs2CO3(碳酸铯)
NH4Cl(氯化铵) HOBT(1-羟基苯并三唑)
K2CO3(碳酸钾) MeI(碘甲烷)
SnCl2·2H2O(氯化锡(II)二水合物) TBAF(氟化四丁基铵)
PdCl2(PPh3)2(双(三苯膦)钯(II)二氯化物
EDAC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)
Pd(PPh3)4(四(三苯膦)钯(0)) NBS(N-溴琥珀酰亚胺)
PdCl2(dppf)2(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物)
Pd(OAc)2(乙酸钯) DMA(二甲基乙酰胺)
Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)
NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)
NaCNBH3(氰基硼氢化钠) TMSCH2N2(三甲基甲硅烷基重氮甲烷)
MTBE(甲基叔丁基醚) AlCl3(氯化铝)
tBuONa(叔丁醇钠) Na2S2O5(偏亚硫酸氢钠)
NH3(33％的氢氧化铵水溶液) Fe(铁粉)
NaI(碘化钠) DMAP(二甲基氨基吡啶)
r.t.(室温) TEA(三乙胺)
HCOONH4(甲酸铵) Na2CO3(碳酸钠)
EtOAc(乙酸乙酯) MeCN(乙腈)
TFA(三氟乙酸) DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
DIPEA(N,N-二异丙基-N-乙基胺) DCM(二氯甲烷)
THF(四氢呋喃) Hex(己烷)
EtOH(乙醇) NaOH(氢氧化钠溶液)
HCl(盐酸溶液) CuI(碘化亚铜(I))
MeOH(甲醇) DMSO(二甲亚砜)
Et2O(乙醚) PTSA(对甲苯磺酸一水合物)
TIPS(三异丙基甲硅烷基) bs(宽单峰)
TBDMSCl(二甲基-叔丁基甲硅烷基氯) AcOH(冰醋酸)
BOC(叔丁氧羰基) Ac2O(乙酐)
NaH＝氢化钠，60％的矿物油中 ESI＝电喷雾电离
TBTU((2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)
RP-HPLC(反相高效液相色谱法)
为了更好地举例说明本发明，现在给出如下实施例，但对本发明不具有任何限定作用。
本文中所用的用于方法、方案和实施例中的符号和规定与当代科学文献例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。
除非另有解释，否则全部物质获自商品供应商、具有最佳等级并且不经进一步纯化使用。无水溶剂例如DMF、THF、DCM和甲苯获自Aldrich化学公司。涉及空气或湿度敏感性化合物的所有反应均在氮气或氩气气氛中进行。
一般纯化和分析方法
使用硅胶(Merck级9395，60A)进行急骤色谱法。
用Thermo Finnigan LCQ Deca XP离子阱得到电喷雾(ESI)质谱。进行用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析，合并离子阱MS仪器与HPLC系统Surveyor(Thermo Finnigan)，其装备有自动采样器和二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。通过使用Xcalibur 1.4SR1软件(Thermo Finnigan)进行仪器控制、数据获取和加工。HPLC色谱法在室温和1ml/min流速下运行，使用Phenomenex Gemini NX C18柱(4.6x 50mm；3μm)。流动相A为乙酸铵5mM缓冲液(pH 5.5，含有乙酸)/乙腈95：5，流动相B是乙酸铵5mM缓冲液(pH 5.5，含有乙酸)/乙腈5：95；梯度为7分钟内0-100％B，然后保持100％B达2分钟，然后再平衡。
用Waters Q-Tof Ultima得到确切质量数据ESI(+)，所述Waters Q-Tof Ultima直接连接此前所述的微型HPLC 1100 Agilent[M.Colombo,F.Riccardi-Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun.Mass Sectrom.2004,18,511-517]。
以m/z之比的形式给出质量。
在必要时，通过制备型HPLC纯化化合物，其用Waters Symmetry C18(19x 50mm，5um)柱或Waters X Terra RP 18(30x 150mm，5μm)柱，使用安装了996 Waters PDA检测器和Waters ZQ单一四极质谱仪的Waters制备型HPLC 600、电喷雾电离、正模式。流动相A是水/0.1％三氟乙酸，流动相B是乙腈。8分钟内梯度10-90％B，保持90％B达2分钟。流速20mL/min。在可替代选择中，流动相A是水/0.05％NH3，流动相B是乙腈。8分钟内梯度10-100％B，保持100％B达2分钟。流速20mL/min。
用在600MHz操作的安装了5mm双共振探头[1H(15N-31P)ID_PFG Varian]的Mercury VX 600进行1H-NMR光谱测定。
制备例1
1-环丙基甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
向1-溴甲基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(0.25g,0.88mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液中加入1-环丙基甲基-哌嗪(0.37g,2.64mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌1h，然后加入NaHCO3的饱和溶液，用EtOAc(2x 10mL)萃取该混合物。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.29g,96％)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.00-0.09(m,2H)0.39-0.49(m,2H)0.80(d,J＝8.06Hz,1H)3.65-3.79(m,2H)8.09(d,J＝8.79Hz,1H)8.41(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
1-甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
(ESI)m/z 304[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C13H17F3N3O2 +[(M+H)+]304.2802,实测值304.2803.
1-乙基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
(ESI)m/z 318[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C14H19F3N3O2 +[(M+H)+]318.3068,实测值318.3070.
1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-4-丙基-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.87(m,3H)1.42(t,J＝7.40Hz,2H)2.19-2.25(m,2H)2.30-2.48(m,7H)3.72(s,2H)8.09(d,J＝8.61Hz,1H)8.41(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
1-异丙基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(d,J＝6.41Hz,6H)2.59-2.67(m,1H)3.71(s,2H)8.09(d,J＝8.61Hz,1H)8.41(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(d,J＝5.31Hz,2H)1.53(quin,J＝5.59Hz,4H)2.34-2.40(m,4H)3.68(s,2H)8.10(d,J＝8.42Hz,1H)8.40(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-吗啉
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.40-2.46(m,4H)3.57-3.64(m,4H)3.74(s,2H)8.12(d,J＝8.61Hz,1H)8.42(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
二甲基-[(S)-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.71(m,1H)1.84-1.94(m,1H)2.09(s,6H)2.40(dd,J＝8.97,6.78Hz,1H)2.53-2.57(m,1H)2.59-2.65(m,1H)2.66-2.70(m,1H)2.74-2.80(m,1H)3.78-3.90(m,2H)8.05(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)。
二甲基-[(R)-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.71(m,1H)1.84-1.94(m,1H)2.09(s,6H)2.40(dd,J＝8.97,6.78Hz,1H)2.53-2.57(m,1H)2.59-2.65(m,1H)2.66-2.70(m,1H)2.74-2.80(m,1H)3.78-3.90(m,2H)8.05(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)。
1-甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-[1,4]二氮杂庚环
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,3H)2.53-2.55(m,2H)2.56-2.60(m,2H)2.64-2.71(m,4H)3.88(s,2H)8.14(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.01Hz,1H)8.52(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
2-[4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙醇
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.38(t,J＝6.32Hz,3H)2.43(br.s.,6H)3.48(q,J＝6.23Hz,2H)3.72(s,2H)4.36(t,J＝5.31Hz,1H)8.09(d,J＝8.61Hz,1H)8.41(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.35(br.s.,4H)2.73(t,J＝4.67Hz,5H)3.69(s,2H)8.11(d,J＝8.43Hz,1H)8.41(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.70,2.11Hz,1H)。
1-[1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡咯烷
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.68(br.s.,4H)2.26-2.48(m,4H)2.98-3.05(m,2H)3.11(br.s.,1H)3.44(t,J＝6.96Hz,2H)3.86(s,2H)7.99(d,J＝8.61Hz,1H)8.39(d,J＝2.38Hz,1H)8.49(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(qd,J＝12.00,3.94Hz,2H)1.68(d,J＝11.90Hz,2H)1.78-1.90(m,2H)2.12(s,2H)2.13(s,3H)2.33-2.39(m,1H)2.79(d,J＝10.62Hz,2H)3.79(s,2H)8.10(d,J＝8.43Hz,1H)8.37(d,J＝2.20Hz,1H)8.48(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
二甲基-[1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.42(qd,J＝11.90,3.66Hz,2H)1.73(d,J＝12.82Hz,2H)1.95-2.13(m,3H)2.18(s,6H)2.80(d,J＝11.72Hz,2H)3.70(s,2H)8.10(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)。
(2R,5S)-1,2,5-三甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.86(d,J＝6.23Hz,3H)0.95-1.00(m,3H)1.86-1.95(m,2H)1.98(d,J＝6.23Hz,1H)2.40-2.47(m,1H)2.70(dd,J＝11.26,2.66Hz,1H)4.15(d,J＝15.93Hz,1H)8.16(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
1,2,6-三甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-0.98(m,6H)1.89(t,J＝10.62Hz,2H)2.18(d,J＝6.23Hz,2H)2.60-2.66(m,2H)3.66(s,2H)8.09(d,J＝8.61Hz,1H)8.41(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
1-环丙基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.27-0.30(m,2H)0.36-0.43(m,2H)1.61(dt,J＝6.73,3.14Hz,1H)2.39(d,J＝1.65Hz,4H)2.54-2.60(m,3H)3.71(s,2H)8.10(d,J＝8.61Hz,1H)8.41(d,J＝2.38Hz,1H)8.52(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H)2.38(t,J＝4.95Hz,4H)3.35(br.s.,3H)3.76(s,2H)8.11(d,J＝8.61Hz,1H)8.42(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-2-酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.58-2.63(m,2H)3.02(s,2H)3.16-3.21(m,2H)3.83(s,2H)7.80(br.s.,1H)8.10(d,J＝8.61Hz,1H)8.42(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-醇
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.16(m,1H)1.40-1.51(m,1H)1.65(dt,J＝13.23,3.37Hz,1H)1.75-1.83(m,1H)1.86(t,J＝9.80Hz,1H)1.97-2.03(m,1H)2.58-2.64(m,1H)2.74(dd,J＝10.35,3.57Hz,1H)3.51(td,J＝9.39,4.67Hz,1H)3.65-3.78(m,2H)4.63(d,J＝4.95Hz,1H)8.10(d,J＝8.43Hz,1H)8.41(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)。
1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-醇
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.48(m,2H)1.69-1.76(m,2H)2.15(t,J＝9.62Hz,2H)2.62-2.70(m,2H)3.49(dt,J＝8.20,4.24Hz,1H)3.70(s,2H)4.58(d,J＝4.03Hz,1H)8.10(d,J＝8.43Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
2-[甲基-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙醇
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)2.51-2.53(m,2H)3.54(q,J＝6.04Hz,2H)3.79(s,2H)4.48(t,J＝5.31Hz,1H)8.19(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.50(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
3-[甲基-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙烷-1,2-二醇
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.27-2.42(m,1H)2.45(dd,J＝11.72,7.14Hz,1H)2.58-2.65(m,1H)3.52-3.60(m,1H)3.99(br.s.,2H)4.48(t,J＝5.49Hz,1H)4.61(d,J＝4.95Hz,1H)8.13(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.51(dd,J＝8.70,2.29Hz,1H)。
1-乙基-4-(2-氟-4-硝基-苄基)-哌嗪
(ESI)m/z 268[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C13H19FN3O2 +[(M+H)+]268.2993,实测值268.2991.
1-乙基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苄基)-哌嗪
(ESI)m/z 318[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C14H19F3N3O2 +[(M+H)+]318.3068,实测值318.3066.
1-(2-氯-5-硝基-苄基)-4-乙基-哌嗪
(ESI)m/z 284[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C13H19ClN3O2 +[(M+H)+]284.7539,实测值284.7540.
[2-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.32-1.40(m,9H)2.53-2.59(m,2H)3.04(q,J＝5.92Hz,2H)3.96(s,2H)6.76(br.s.,1H)8.12(d,J＝8.61Hz,1H)8.39(d,J＝2.01Hz,1H)8.50(dd,J＝8.42,2.20Hz,1H)。
1-(2-溴-4-硝基-苄基)-4-甲基-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H)3.62(s,2H)7.75(d,J＝8.61Hz,1H)8.24(dd,J＝8.43,2.38Hz,1H)8.40(d,J＝2.38Hz,1H)。
制备例2
1-(2-环丙基-4-硝基-苄基)-4-甲基-哌嗪
用氩气给1-(2-溴-4-硝基-苄基)-4-甲基-哌嗪(0.22g,0.7mmol)，环丙烷硼酸(0.18g,2.1mmol)，K3PO4(0.67g,3.15mmol)，乙酸钯(0.016g,0.14mmol)和三环己基膦(0.04g,0.14mmol)在甲苯(3mL)和水(0.6mL)中的溶液脱气，然后回流加热5h。将该混合物在r.t.冷却，倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，通过急骤柱色谱法纯化(DCM-MeOH 90：10)该粗产物。得到标题化合物(0.15g,76％)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.69-0.75(m,2H)0.98-1.05(m,2H)2.16(s,3H)2.19-2.25(m,1H)2.44–2.52(m,8H)3.71(s,2H)7.58(d,J＝8.43Hz,1H)7.72(d,J＝2.56Hz,1H)8.01(dd,J＝8.43,2.38Hz,1H)。
制备例3
4-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-2-酮
步骤1.{2-[(2-氯-乙酰基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在0-5℃冷却的[2-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.4g,1.1mmol)和TEA(0.23mL,1.67mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入氯-乙酰氯(0.1mL,1.25mmol)。将该反应体系在0-5℃搅拌1h，然后加入NaHCO3的饱和溶液，用EtOAc(2x 15mL)萃取该混合物。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM-MeOH 96：4)。得到标题化合物(0.32g,67％)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.37(m,9H)1.94-1.94(m,0H)3.16(q,J＝6.04Hz,2H)3.45(t,J＝5.86Hz,2H)4.57(s,2H)4.76(s,2H)7.05(t,J＝5.68Hz,1H)7.59(d,J＝8.06Hz,1H)8.42-8.49(m,2H)。
步骤2.1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-2-酮
向{2-[(2-氯-乙酰基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.32g,0.73mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将该反应体系在r.t.搅拌过夜。真空蒸发该混悬液，加入MeCN(3mL)和Cs2CO3(0.27g,0.82mmol)，将该混合物在50℃搅拌1h。然后将该反应体系倾入水(20mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取；用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(0.08g,32％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(d,J＝14.10Hz,1H)2.96(t,J＝5.40Hz,2H)3.24-3.28(m,2H)3.37(s,2H)4.76(s,2H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)8.45(d,J＝2.20Hz,1H)8.48(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
步骤3.4-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-2-酮
向1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-2-酮(0.07g,0.23mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入37％甲醛(0.1mL,1.2mmol)和AcOH(0.05mL,0.94mmol)。将该混合物在r.t.搅拌15min，然后加入NaCNBH3(0.03g,0.47mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌1h，然后倾入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc(2x15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.07g,95％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.27(s,3H)2.67(t,J＝5.49Hz,2H)3.10(s,2H)4.78(s,2H)7.57(d,J＝8.61Hz,1H)8.45(d,J＝2.38Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
制备例4
(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-胺。
将1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯(0.3g,1.43mmol)和1-甲基-哌啶-4-基胺(0.73mL,5.72mmol)在THF(7mL)中的混合物在r.t.搅拌4h。将该反应体系倾入NaHCO3的饱和溶液，用EtOAc(2x15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.41g,95％)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-1.75(m,2H)1.82(d,J＝11.17Hz,2H)2.01-2.07(m,2H)2.17(s,3H)2.73(d,J＝11.54Hz,2H)3.52-3.64(m,1H)6.05(d,J＝7.88Hz,1H)7.09(d,J＝9.16Hz,1H)8.20-8.25(m,2H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-胺.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.66(m,2H)1.72(qd,J＝11.90,3.66Hz,2H)1.87(t,J＝10.99Hz,2H)2.14(s,2H)2.76-2.83(m,5H)3.23(tt,J＝11.17,3.66Hz,1H)7.53(d,J＝9.16Hz,1H)8.33(dd,J＝9.25,2.84Hz,1H)8.38(d,J＝2.75Hz,1H)。
1-乙基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(t,J＝7.23Hz,3H)2.39(q,J＝7.14Hz,2H)3.11-3.17(m,4H)7.54(d,J＝8.97Hz,1H)8.36-8.42(m,2H)。
制备例5
1-甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶
向在0-5℃冷却的1-甲基-哌啶-4-醇(0.4g,3.47mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.14g,3.47mmol)。将该混合物在0-5℃搅拌30min，然后加入1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯(0.33mL,2.31mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌1h，然后倾入水，用EtOAc(2x20mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.65g,93％)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.79(m,2H)1.95(td,J＝8.43,4.03Hz,2H)2.18(s,3H)2.27-2.37(m,2H)2.47(br.s.,2H)4.87(br.s.,1H)7.57(d,J＝9.34Hz,1H)8.38(d,J＝2.75Hz,1H)8.47(dd,J＝9.34,2.93Hz,1H)。
制备例6
3-(异丙基-二甲基-硅烷氧基)-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶
将1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-醇(0.17g,0.55mmol)、咪唑(0.09g,1.37mmol)和TBDMSCl(0.1g,0.66mmol)在DMF(5mL)中的混合物在r.t.搅拌6h。将该反应体系倾入NaHCO3的饱和溶液，用Et2O(2x 20mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.19g,83％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.00(s,3H)0.01-0.03(m,3H)0.83(s,9H)1.13-1.25(m,1H)1.41-1.50(m,1H)1.66(dt,J＝13.55,3.48Hz,1H)1.78-1.84(m,1H)1.98(t,J＝9.71Hz,1H)2.01-2.06(m,1H)2.56-2.62(m,1H)2.75(d,J＝6.78Hz,1H)3.68-3.80(m,2H)8.09(d,J＝8.61Hz,1H)8.41(d,J＝2.38Hz,1H)8.49(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
4-(异丙基-二甲基-硅烷氧基)-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.02-0.05(m,6H)0.86(s,9H)1.43-1.53(m,2H)1.68-1.79(m,2H)2.24(t,J＝8.97Hz,2H)2.56-2.66(m,2H)3.70(s,2H)3.76(m,J＝3.85Hz,1H)8.10(d,J＝8.42Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.50(dd,J＝8.52,2.29Hz,1H)。
[2-(异丙基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.01-0.05(m,6H)0.81-0.88(m,10H)2.24(s,3H)2.57-2.61(m,2H)3.73(t,J＝5.77Hz,2H)3.85(s,2H)8.16(d,J＝8.61Hz,1H)8.40(d,J＝2.20Hz,1H)8.49(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
制备例7
(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-甲基-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-胺
向3-[甲基-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙烷-1,2-二醇(0.23g,0.74mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.21mL,2.22mmol)和PTSA(0.16g,0.81mmol)。将该混合物在r.t.搅拌2h，然后倾入NaHCO3的饱和溶液，用DCM(2x 10mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.18g,70％)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(s,6H)2.24(s,3H)2.58(d,J＝5.86Hz,2H)3.55(dd,J＝7.88,6.96Hz,1H)3.77-3.87(m,2H)4.03(dd,J＝8.06,6.41Hz,1H)4.26(t,J＝6.23Hz,1H)8.13(d,J＝8.79Hz,1H)8.41(d,J＝2.20Hz,1H)8.52(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
制备例8
乙酸2-[4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酯
向在0-5℃冷却的2-[4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙醇(0.30g,0.895mmol)和TEA(0.18mL,1.34mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.1mL,1.34mmol)。将该反应体系在0-5℃搅拌1h，然后倾入NaHCO3的饱和溶液，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.31g,92％)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.00(s,3H)2.53-2.56(m,2H)3.72(s,2H)4.09(t,J＝5.95Hz,2H)8.08(d,J＝8.43Hz,1H)8.41(d,J＝2.01Hz,1H)8.51(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)。
制备例9
4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
向1-环丙基甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪(0.33g,0.954mmol)在EtOH(10mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中加入Fe(0.27g,4.77mmol)和NH4Cl(0.51g,9.54mmol)。将该反应体系在80℃加热5h，然后在室温冷却，通过C盐过滤，用EtOH洗涤。真空蒸发该溶液，用EtOAc(20mL)溶解残余物，用NaHCO3的饱和溶液洗涤。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(0.28g,94％)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm-0.01-0.07(m,2H)0.39-0.47(m,2H)0.72-0.84(m,1H)2.14(d,J＝6.59Hz,2H)3.38(s,1H)5.41(s,1H)6.75(dd,J＝8.42,2.01Hz,1H)6.85(d,J＝2.20Hz,1H)7.29(d,J＝8.24Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,4H)2.17-2.41(m,9H)3.38(s,2H)5.41(s,2H)6.74(dd,J＝8.33,2.11Hz,1H)6.85(d,J＝2.38Hz,1H)7.28(d,J＝8.43Hz,1H)。
4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.20Hz,3H)2.20-2.45(m,8H)3.38(s,2H)5.41(s,2H)6.75(dd,J＝8.24,2.26Hz,1H)6.85(d,J＝2.32Hz,1H)7.28(d,J＝8.42Hz,1H)。
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-0.99(m,6H)2.26-2.47(m,7H)2.56-2.61(m,1H)3.37(s,2H)5.41(s,2H)6.75(dd,J＝8.43,2.20Hz,1H)6.83-6.86(m,1H)7.29(d,J＝8.24Hz,1H)。
4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝7.42Hz,3H)1.40(sxt,J＝7.36Hz,2H)2.16-2.23(m,2H)2.26-2.47(m,7H)3.38(s,2H)5.41(s,2H)6.74(dd,J＝8.33,2.11Hz,1H)6.85(d,J＝2.38Hz,1H)7.28(d,J＝8.24Hz,1H)。
4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(d,J＝4.95Hz,2H)1.47(quin,J＝5.54Hz,5H)2.28(br.s.,4H)5.39(s,2H)6.75(dd,J＝8.61,2.20Hz,1H)6.81-6.85(m,1H)7.30(d,J＝8.42Hz,1H)。
4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.31(br.s.,4H)3.39(s,2H)3.55(t,J＝4.49Hz,4H)5.44(s,2H)6.75(dd,J＝8.24,2.01Hz,1H)6.86(d,J＝2.20Hz,1H)7.30(d,J＝8.42Hz,1H)。
[(S)-1-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.58(ddt,J＝12.50,8.65,6.18,6.18Hz,1H)1.78-1.86(m,1H)2.04-2.07(m,6H)2.26(dd,J＝8.79,6.59Hz,1H)2.39-2.44(m,1H)2.56-2.60(m,1H)2.65-2.73(m,1H)3.43-3.55(m,2H)5.40(s,2H)6.74(dd,J＝8.24,1.83Hz,1H)6.84(d,J＝2.38Hz,1H)7.28(d,J＝8.42Hz,1H)。
[(R)-1-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.58(ddt,J＝12.50,8.65,6.18,6.18Hz,1H)1.78-1.86(m,1H)2.04-2.07(m,6H)2.26(dd,J＝8.79,6.59Hz,1H)2.39-2.44(m,1H)2.56-2.60(m,1H)2.65-2.73(m,1H)3.43-3.55(m,2H)5.40(s,2H)6.74(dd,J＝8.24,1.83Hz,1H)6.84(d,J＝2.38Hz,1H)7.28(d,J＝8.42Hz,1H)。
4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.68(quin,J＝5.95Hz,2H)2.23(s,4H)3.51(s,2H)5.39(s,2H)6.75(dd,J＝8.24,2.01Hz,1H)6.84(d,J＝2.38Hz,1H)7.34(d,J＝8.43Hz,1H)。
4-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
(ESI)m/z 300[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C15H21N3F3 +[(M+H)+]300.1682,实测值300.1678.
(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(qd,J＝12.03,3.85Hz,3H)1.64(d,J＝11.90Hz,2H)1.76-1.83(m,3H)2.05(s,3H)2.09-2.12(m,4H)2.20-2.25(m,2H)2.26-2.35(m,1H)2.78(d,J＝11.36Hz,2H)3.48(s,2H)5.38(s,2H)6.72-6.78(m,1H)6.82-6.85(m,1H)7.32(d,J＝8.42Hz,1H)。
[1-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(qd,J＝11.87,3.75Hz,2H)1.68(d,J＝12.64Hz,2H)1.88(t,J＝10.81Hz,2H)1.97-2.05(m,1H)2.14(s,6H)2.77(d,J＝11.72Hz,2H)5.40(s,2H)6.73-6.77(m,1H)6.84(d,J＝2.38Hz,1H)7.30(d,J＝8.24Hz,1H)。
3-三氟甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(d,J＝6.23Hz,3H)1.00(d,J＝6.04Hz,3H)1.67(t,J＝10.71Hz,1H)1.82-1.90(m,2H)2.10(s,3H)2.32(dt,J＝6.50,3.34Hz,1H)2.42(dd,J＝11.17,2.56Hz,1H)2.64(dd,J＝11.17,2.56Hz,1H)2.90(d,J＝13.92Hz,1H)3.95(d,J＝14.10Hz,1H)5.39(s,2H)6.75(dd,J＝8.33,1.92Hz,1H)6.84(d,J＝2.20Hz,1H)7.33(d,J＝8.24Hz,1H)。
3-三氟甲基-4-(3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(d,J＝6.04Hz,6H)1.73(t,J＝10.71Hz,2H)2.05-2.10(m,1H)2.12(s,3H)2.57-2.61(m,2H)5.42(s,2H)6.74(dd,J＝8.33,2.11Hz,1H)6.85(d,J＝2.38Hz,1H)7.28(d,J＝8.24Hz,1H)。
4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.40(m,9H)2.22-2.30(m,4H)3.20-3.31(m,4H)3.38-3.43(m,2H)5.44(s,2H)6.75(dd,J＝8.24,2.01Hz,1H)6.86(d,J＝2.38Hz,1H)7.30(d,J＝8.24Hz,1H)。
4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-2-酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(s,2H)3.09-3.15(m,2H)3.46(s,2H)5.48(s,2H)6.76(dd,J＝8.33,2.11Hz,1H)6.87(d,J＝2.38Hz,1H)7.29(d,J＝8.42Hz,1H)7.71(br.s.,1H)。
4-[3-(异丙基-二甲基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm-0.04-0.00(m,6H)0.79-0.83(m,9H)1.36-1.47(m,1H)1.57-1.66(m,1H)1.72-1.82(m,2H)1.88(t,J＝10.44Hz,1H)2.58(d,J＝11.17Hz,1H)2.70(d,J＝7.51Hz,1H)3.36-3.42(m,2H)3.62(dq,J＝9.25,4.49Hz,1H)5.40(s,2H)6.74(dd,J＝8.33,2.11Hz,1H)6.85(d,J＝2.20Hz,1H)7.30(d,J＝8.43Hz,1H)。
4-[4-(异丙基-二甲基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-0.86(m,11H)1.38-1.46(m,3H)1.68(d,J＝11.54Hz,3H)2.04-2.14(m,3H)2.55(d,J＝12.64Hz,3H)3.70(br.s.,1H)5.40(s,2H)6.75(dd,J＝8.33,1.92Hz,1H)6.84(d,J＝2.38Hz,1H)7.30(d,J＝8.24Hz,1H)。
4-({[2-(异丙基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.01(s,8H)0.84(s,10H)2.13-2.17(m,3H)2.43-2.46(m,2H)3.44-3.47(m,2H)3.65-3.67(m,2H)5.38-5.42(m,2H)6.71-6.77(m,1H)6.82-6.85(m,1H)7.32-7.37(m,1H)。
4-{[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-甲基-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(s,6H)2.24(s,3H)2.58(d,J＝5.86Hz,2H)3.55(dd,J＝7.88,6.96Hz,1H)3.77-3.87(m,2H)4.03(dd,J＝8.06,6.41Hz,1H)4.26(t,J＝6.23Hz,1H)；6.68-6.75(m,1H)6.80-6.82(m,1H)7.30-7.35(m,1H)。
乙酸2-[4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.00(s,3H)2.53-2.56(m,2H)3.72(s,2H)4.09(t,J＝5.95Hz,2H)6.60-6.70(m,1H)6.83-6.88(m,1H)7.40-7.55(m,1H)。
1-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-4-甲基-哌嗪-2-酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)2.56(t,J＝5.49Hz,2H)3.02(s,2H)3.10(t,J＝5.59Hz,2H)4.50(s,2H)5.51(s,2H)6.76(dd,J＝8.24,2.01Hz,1H)6.90(d,J＝2.20Hz,1H)6.95(d,J＝8.24Hz,1H)。
4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.25-0.28(m,2H)0.35-0.39(m,2H)1.57(tt,J＝6.62,3.46Hz,1H)2.09-2.40(m,5H)5.42(s,2H)6.75(dd,J＝8.15,2.11Hz,1H)6.85(d,J＝2.38Hz,1H)7.29(d,J＝8.42Hz,1H)。
N1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.43(m,2H)1.84(d,J＝11.54Hz,2H)2.01(t,J＝10.90Hz,2H)2.15(s,3H)2.60-2.69(m,2H)3.14-3.25(m,1H)3.69(d,J＝8.06Hz,1H)4.70(s,2H)6.70-6.75(m,3H)。
N1-甲基-N1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-苯-1,4-二胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(qd,J＝12.03,3.66Hz,3H)1.61(br.s.,3H)1.76(t,J＝11.26Hz,2H)2.10(s,3H)2.46(s,3H)2.55-2.60(m,1H)2.67-2.74(m,3H)5.30(s,2H)6.76(dd,J＝8.43,2.56Hz,1H)6.79(d,J＝2.56Hz,1H)7.18(d,J＝8.61Hz,1H)。
4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝7.23Hz,3H)2.34(q,J＝7.14Hz,3H)2.37-2.48(m,4H)2.72(t,J＝4.40Hz,5H)5.31(s,2H)6.76(dd,J＝8.52,2.47Hz,1H)6.80(d,J＝2.56Hz,1H)7.23(d,J＝8.61Hz,1H)。
4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.66(m,2H)1.79-1.88(m,2H)2.10-2.19(m,5H)2.51-2.57(m,3H)4.27(br.s.,1H)5.00(s,2H)6.75(dd,J＝8.79,2.75Hz,1H)6.80(s,1H)6.97(d,J＝8.79Hz,1H)。
4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.14Hz,3H)5.27(s,2H)6.27(dd,J＝12.73,1.92Hz,1H)6.32(dd,J＝8.06,2.01Hz,1H)6.93(t,J＝8.43Hz,1H)。
2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.23Hz,3H)2.09-2.48(m,11H)3.42(s,2H)5.70(s,2H)6.77(d,J＝7.69Hz,1H)6.91(d,J＝1.28Hz,1H)7.14(d,J＝7.69Hz,1H)。
4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.23Hz,3H)2.30(q,J＝7.14Hz,3H)2.33-2.48(m,6H)3.38(s,2H)5.16(s,2H)6.43(dd,J＝8.52,2.84Hz,1H)6.69(d,J＝2.75Hz,1H)6.98(d,J＝8.43Hz,1H)。
3-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺
(ESI)m/z 285[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C12H19BrN3 +[(M+H)+]285.1954,实测值285.1955.
3-环丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.46-0.57(m,2H)0.81-0.86(m,2H)2.13(s,3H)2.15-2.23(m,1H)2.44–2.52(m,8H)4.65(s,2H)6.14(d,J＝8.43Hz,1H)6.74(dd,J＝8.43,2.38Hz,1H)6.80(d,J＝2.56Hz,1H)。
制备例10
4-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
将4-氨基-苯甲酸(0.30g,2.19mmol)、N1,N1-二甲基-乙烷-1,2-二胺(0.29mL,2.63mmol)、TEA(0.58mL,4.38mmol)、EDAC(0.63g,3.29mmol)和HOBT(0.45g,3.29mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在r.t.搅拌过夜。将该反应体系倾入2N NaOH，用EtOAc(4x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(DCM-MeOH-NH3 90：10：1)，得到标题中间体(0.18g,40％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,6H)2.34(t,J＝6.96Hz,2H)5.55(s,2H)6.49-6.54(m,2H)7.53(d,J＝8.61Hz,2H)7.84(t,J＝5.40Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
(5-氨基-2-溴-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,4H)2.17-2.46(m,8H)3.13(t,J＝6.04Hz,2H)3.50-3.67(m,2H)5.43(s,2H)6.42(d,J＝2.56Hz,1H)6.51(dd,J＝8.61,2.75Hz,1H)7.20(d,J＝8.79Hz,1H)。
(4-氨基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.08(m,3H)2.20-2.41(m,6H)3.47(br.s.,4H)5.47(s,2H)6.49-6.56(m,2H)7.10(d,J＝8.61Hz,2H)。
(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.11-2.43(m,6H)3.00-3.20(m,2H)3.56(d,J＝17.77Hz,2H)5.76(s,2H)6.78(dd,J＝8.33,1.92Hz,1H)6.88(d,J＝2.20Hz,1H)7.00(d,J＝8.24Hz,1H)。
制备例11
3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基胺
步骤1.5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸
(根据J.Med.Chem.1975,18,177中所述的方法)。向2-甲基-4-硝基-1-三氟甲基-苯(0.50g,2.44mmol)在AcOH(3.3mL)中的溶液中滴加CrO3(0.61g,6.1mmol)在AcOH(2.4mL)和H2SO4(0.5mL)在水(1.5mL)中的混合物，回流加热1h。冷却至r.t.后，将该混合物倾入水和冰(40mL)，用2N NaOH(20mL)处理。用甲苯萃取水层，用浓HCl达到酸性pH，用DCM(4x 15mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到标题产物(0.26g,45％)，不进一步纯化使用。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(d,J＝8.61Hz,1H)8.47-8.52(m,1H)8.54(d,J＝2.01Hz,1H)14.24(bs,1H)。
步骤2.(4-乙基-哌嗪-1-基)-(5-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
将5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸(0.24g,1.01mmol)、TBTU(0.39g,1.21mmol)、1-乙基-哌嗪(0.26mL,2.02mmol)和DIPEA(0.86mL,5.04mmol)的混合物在r.t.保持搅拌2h。用EtOAc稀释后，用NaHCO3的饱和溶液、水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化产物(EtOAc/MeOH 95/5)，分离为黄色油状物(0.30g,90％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.10-2.20(m,1H)2.25-2.41(m,1H)2.53-2.58(m,1H)3.01-3.12(m,1H)3.14-3.24(m,1H)3.49-3.62(m,1H)3.72(ddd,J＝13.03,6.26,3.42Hz,1H)8.13(d,J＝8.67Hz,1H)8.32(d,J＝2.32Hz,1H)8.42(ddd,J＝8.67,2.32,0.85Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝7.20Hz,3H)2.24-2.45(m,6H)3.35-3.69(m,4H)5.78(s,2H)6.69(s,1H)6.76(s,1H)6.89(s,1H)。
(4-氨基-2-氯-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.13-2.43(m,6H)3.15(br.s.,2H)3.57(br.s.,2H)5.59(s,2H)6.51(dd,J＝8.24,2.20Hz,1H)6.60(d,J＝2.20Hz,1H)6.93(d,J＝8.24Hz,1H)。
(5-氨基-2-氯-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(br.s.,3H)2.12-2.47(m,6H)3.02-3.21(m,2H)3.43-3.75(m,2H)5.41(br.s.,2H)6.43(br.s.,1H)6.58(dd,J＝8.70,2.11Hz,1H)7.08(d,J＝8.79Hz,1H)。
(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝7.14Hz,3H)2.30(br.s.,2H)2.36(q,J＝7.20Hz,2H)2.46(br.s.,2H)3.15-3.23(m,2H)3.52-3.77(m,2H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)8.24(dd,J＝7.97,1.19Hz,1H)8.50(s,1H)。
步骤3.(5-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
将(4-乙基-哌嗪-1-基)-(5-硝基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.30g,0.90mmol)、HCOONH4(0.28g,4.49mmol)和5％Pd/C(30mg)在MeOH(20mL)中的混悬液回流3h。在r.t.冷却后，用C盐垫过滤该混合物，用MeOH彻底冲洗。除去溶剂，得到残余物，将其溶于DCM，用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为黄色油状物(0.28g,84％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.20Hz,3H)2.12–2.43(m,6H)2.96–3.20(m,2H)3.45–3.70(m,2H)5.97(s,2H)6.41(d,J＝2.20Hz,1H)6.64(dd,J＝8.67,1.59Hz,1H)7.35(d,J＝8.67Hz,1H)。
步骤4.3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基胺
通过滴加1M BH3.THF的THF(3.60mL,3.63mmol)溶液处理(5-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(0.22g,0.73mmol)在无水THF(5mL)中的溶液，在r.t.保持搅拌过夜。用浓HCl/水(1：1)使反应停止；保持搅拌过夜，然后通过逐步添加固体Na2CO3达到中性pH。用EtOAc(3x 15mL)萃取该混合物，然后用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩以减少体积。通过急骤柱色谱法分离产物(DCM-MeOH 98：2)，为白色固体(160mg,76％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.20Hz,3H)2.28–2.35(m,2H)2.36–2.46(m,8H)3.43(s,2H)5.74(s,2H)6.48(dd,J＝8.42,2.32Hz,1H)6.91(d,J＝2.20Hz,1H)7.27(d,J＝8.54Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.29(q,J＝7.20Hz,3H)2.30-2.46(m,5H)3.35(s,2H)5.51(s,2H)6.68(s,1H)6.71(s,1H)6.76(s,1H)。
3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.23Hz,3H)1.94-2.48(m,10H)3.35(s,2H)5.26(s,2H)6.47(dd,J＝8.24,2.38Hz,1H)6.58(d,J＝2.20Hz,1H)7.02(d,J＝8.24Hz,1H)。
(2-氨基-4-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
用SnCl2·2H2O(1.50g,6.64mmol)将在DCM(5mL)和EtOAc(12.5mL)混合物中的(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-甲酮(0.44g,1.33mmol)在r.t.处理过夜。真空除去溶剂，将残余物混悬于DCM，用NaHCO3的饱和溶液中和，用DCM(2x 15mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化产物(DCM-MeOH 95：5)，分离为黄色油状物(0.19g,47％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.03(m,4H)2.38(dd,J＝3.66,1.65Hz,9H)3.39-3.81(m,4H)5.56(s,2H)6.83(d,J＝7.88Hz,1H)7.02(s,1H)7.16(d,J＝7.69Hz,1H)。
制备例12
5-乙炔基-2-氟-苯基胺
步骤1.(4-氟-3-硝基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷
向保持在微波小瓶中的在氩气气氛中4-溴-1-氟-2-硝基-苯(0.50g,2.27mmol)、CuI(10％mol,43mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(10％mol,0.16g,0.23mmol)在脱气的THF(12mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.97mL,6.82mmol)和TEA(3mL)。每次通过再充入氩气将得到的混合物脱气3次，然后在120℃在微波照射下加热30min。真空除去溶剂，将残余物溶于DCM，用NH3、水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。将粗产物不经进一步纯化用于随后的步骤。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.24-0.27(m,9H)7.61(dd,J＝11.17,8.73Hz,1H)7.88(ddd,J＝8.70,4.36,2.20Hz,1H)8.17(dd,J＝7.14,2.01Hz,1H)。
步骤2.5-乙炔基-2-氟-苯基胺
将(4-氟-3-硝基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷(2.27mmol，来自上述步骤)溶于EtOH(30mL)，用SnCl2·2H2O(3.10g,13.60mmol)在r.t.处理5h。真空浓缩该混合物，用EtOAc溶解，用2N NaOH和水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到残余物，用在THF(30mL)中的TBAF·H2O(0.76g,2.72mmol)处理，保持在r.t.搅拌30min。用水稀释该混合物，用DCM(3x 20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过急骤柱色谱法纯化产物(DCM/Hex60/40)，分离为固体(0.17g,3步内55％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.97(s,1H)5.28(s,2H)6.61(ddd,J＝8.27,4.42,2.07Hz,1H)6.85(dd,J＝8.67,2.08Hz,1H)6.97(dd,J＝11.53,8.24Hz,1H)。
制备例13
(2,4-二甲氧基-苄基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺(顺式和反式异构体)
将4-三氟甲基-环己酮(60mg,0.36mmol)和2,4-二甲氧基-苄基胺(78.5mg,0.47mmol)在MeOH(0.5mL)和AcOH(2滴)中的混合物在r.t.保持搅拌1h，然后加入NaCNBH3(11mg,0.18mmol)。2h后，除去溶剂，用DCM溶解粗产物，用水(2x 10mL)洗涤。用Na2SO4无水干燥有机层，真空蒸发至干。通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH/7N NH3的MeOH溶液98/1/1)，得到(2,4-二甲氧基-苄基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺，为顺式(20mg)和反式(40mg)异构体。
(2,4-二甲氧基-苄基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺(顺式)异构体
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.50-1.59(m,2H)1.65-1.85(m,4H)1.92(d,J＝12.02Hz,2H)2.01-2.11(m,1H)2.92(br.s.,1H)3.78(s,2H)3.81(s,3H)3.84(s,3H)6.33-6.56(m,2H)7.17-7.28(m,1H)。
(2,4-二甲氧基-苄基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺(反式)异构体
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.15-1.38(m,4H)1.92-2.03(m,3H)2.07(d,J＝12.02Hz,2H)2.47(t,J＝3.51Hz,3H)3.78(s,2H)3.80(s,3H)3.83(s,3H)6.42-6.47(m,2H)7.15(d,J＝8.01Hz,1H)。
(S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基胺二盐酸盐
根据EP 2 070 928中所述的方法合成。
(S)-2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基胺二盐酸盐
根据WO 2004/104007中所述的方法合成。
制备例14
3-溴-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-氟-苯甲酰胺
将(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(0.14g,0.63mmol)、4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(0.15g,0.52mmol)、TBTU(0.20g,0.63mmol)和DIPEA(0.11mL,0.63mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在r.t.搅拌过夜。将该反应体系倾入NaHCO3的饱和溶液并用EtOAc(2x 15mL)萃取；用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH 97/3)，得到标题化合物(0.25g,80％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(br.s.,3H)2.17-2.48(m,8H)3.58(s,2H)7.73(d,J＝8.42Hz,1H)7.81(dd,J＝9.25,1.37Hz,1H)7.85(dt,J＝7.97,2.06Hz,1H)8.00-8.05(m,2H)8.17(d,J＝2.02Hz,1H)10.61(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-苯甲酰胺
(ESI)m/z 518[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C21H24F3IN3O+[(M+H)+]518.3265,实测值518.3278.
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.29-2.35(m,3H)2.36-2.43(m,5H)2.45(s,3H)3.56(s,2H)7.47-7.52(m,1H)7.71(d,J＝8.54Hz,1H)7.91(dd,J＝7.93,1.83Hz,1H)8.03(dd,J＝8.48,2.01Hz,1H)8.17(d,J＝2.20Hz,1H)8.42(d,J＝1.83Hz,1H)10.47(s,1H)。
5-溴-噻吩-2-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.29-2.31(m,2H)2.39(d,J＝1.47Hz,7H)3.56(s,2H)7.39(d,J＝4.03Hz,1H)7.71(d,J＝8.43Hz,1H)7.86(d,J＝4.03Hz,1H)7.95(dd,J＝8.61,1.65Hz,1H)8.10(d,J＝2.01Hz,1H)10.52(s,1H)。
2-溴-噻唑-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.23Hz,3H)2.30(q,J＝7.27Hz,3H)2.33-2.47(m,6H)3.56(s,2H)7.73(d,J＝8.61Hz,1H)7.91-7.97(m,1H)8.08(d,J＝2.01Hz,1H)8.45(s,1H)10.73(s,1H)。
5-溴-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.31(q,J＝7.14Hz,3H)2.39(dd,J＝3.57,1.74Hz,6H)3.57(s,2H)7.74(d,J＝8.61Hz,1H)8.00(dd,J＝8.42,1.83Hz,1H)8.17(d,J＝2.01Hz,1H)8.55-8.56(m,1H)8.93(d,J＝2.01Hz,1H)9.07(d,J＝1.65Hz,1H)10.73(s,1H)。
3-溴-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺
(ESI)m/z 489[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C21H23BrF4N3O+[(M+H)+]489.3165,实测值489.3166.
2-(3-乙炔基-苯氧基)-N-苯基-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.18(s,1H)4.72(s,2H)7.02-7.12(m,4H)7.28-7.36(m,3H)7.60-7.66(m,2H)10.05(s,1H)。
N-(3-乙炔基-苯基)-3-苯基-丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.63(t,J＝7.75Hz,2H)2.87-2.95(m,2H)4.15(s,1H)7.13(dt,J＝7.66,1.24Hz,1H)7.16-7.21(m,1H)7.22-7.33(m,5H)7.53(dd,J＝8.24,1.04Hz,1H)7.75-7.79(m,1H)9.99(s,1H)。
(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.53(m,2H)2.01-2.09(m,1H)2.34-2.42(m,1H)4.15(s,1H)7.14(dt,J＝7.69,1.22Hz,1H)7.17-7.23(m,3H)7.27-7.35(m,3H)7.53-7.57(m,1H)7.79(t,J＝1.71Hz,1H)10.32(s,1H)。
N-(3-碘-苄基)-苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.44(d,J＝5.86Hz,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.34(d,J＝7.33Hz,1H)7.45-7.50(m,2H)7.53-7.57(m,1H)7.61(d,J＝7.88Hz,1H)7.69(s,1H)7.86-7.90(m,2H)9.05(t,J＝5.59Hz,1H)。
3-(3-碘-苯基)-N-苯基-丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(t,J＝7.69Hz,2H)2.84-2.89(m,2H)7.02(s,1H)7.09(s,1H)7.25-7.31(m,3H)7.55(d,J＝8.06Hz,3H)7.65(s,1H)9.87(s,1H)。
N-(3-乙炔基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.79(s,2H)4.15(s,1H)7.15(d,J＝7.51Hz,1H)7.32(t,J＝7.88Hz,1H)7.52-7.66(m,4H)7.69(s,1H)7.78(s,1H)10.32(s,1H)。
N-(3-乙炔基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.65-2.70(m,2H)3.00(t,J＝7.51Hz,2H)4.14(s,1H)7.13(d,J＝7.69Hz,1H)7.30(t,J＝7.97Hz,1H)7.47-7.49(m,2H)7.52(d,J＝9.16Hz,1H)7.64(d,J＝8.06Hz,2H)7.76(s,1H)10.03(s,1H)。
N-(3-乙炔基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.67(t,J＝7.69Hz,2H)3.01(t,J＝7.60Hz,2H)4.14(s,1H)7.13(d,J＝7.51Hz,1H)7.30(t,J＝7.88Hz,1H)7.49-7.59(m,4H)7.61(s,1H)7.75(s,1H)10.01(s,1H)。
3-乙炔基-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)4.27(s,1H)4.56(d,J＝5.86Hz,2H)7.51(t,J＝7.88Hz,1H)7.56-7.59(m,1H)7.60-7.69(m,4H)7.91(dt,J＝7.97,1.42Hz,1H)7.99(t,J＝1.37Hz,1H)9.22(t,J＝5.77Hz,1H)。
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.27-2.32(m,2H)2.32-2.46(m,4H)3.52(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.64(dd,J＝16.48,8.24Hz,2H)7.72(s,1H)7.76(d,J＝8.43Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(4-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.18-2.46(m,10H)3.52(s,2H)3.62(s,2H)7.14(d,J＝8.43Hz,2H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.66-7.70(m,2H)7.75(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)8.02(d,J＝2.02Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.23-2.48(m,9H)3.55(s,2H)3.66(s,2H)7.15(t,J＝7.78Hz,1H)7.48(d,J＝7.69Hz,1H)7.61(dd,J＝16.48,8.24Hz,2H)7.70(s,1H)7.78(d,J＝8.43Hz,1H)8.10(d,J＝1.83Hz,1H)10.49(s,1H)。
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.14Hz,3H)2.11-2.47(m,9H)3.43(s,2H)3.62(s,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.22-7.26(m,1H)7.27-7.31(m,1H)7.34(d,J＝7.88Hz,1H)7.54(dd,J＝12.45,1.47Hz,1H)7.62(d,J＝7.88Hz,1H)7.71(s,1H)10.33(s,1H)。
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[2-(3-碘-苯基)-乙酰基氨基]-苯甲酰胺1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.17(s,6H)2.35-2.43(m,2H)3.65(s,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.62(s,1H)7.64(d,J＝8.79Hz,2H)7.78(d,J＝8.79Hz,2H)8.23(t,J＝5.59Hz,1H)10.36(s,1H)。
2-(5-溴-吡啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.30(q,J＝7.14Hz,3H)2.33-2.46(m,6H)3.53(s,2H)3.76(s,2H)7.66(d,J＝8.43Hz,1H)7.75(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)7.99-8.05(m,2H)8.50(d,J＝1.65Hz,1H)8.61(d,J＝2.20Hz,1H)10.51(s,1H)。
N-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)1.95-2.46(m,9H)3.61(s,2H)3.72(s,2H)7.17(t,J＝7.78Hz,1H)7.38(t,J＝8.70Hz,2H)7.45(d,J＝7.69Hz,1H)7.66(d,J＝7.88Hz,1H)7.74(s,1H)8.40(s,1H)10.84(br.s.,1H)。
N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.33-2.36(m,3H)3.12(t,J＝5.04Hz,2H)3.54-3.70(m,4H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.34(d,J＝7.88Hz,1H)7.44(d,J＝8.79Hz,1H)7.56(dd,J＝8.79,2.56Hz,1H)7.61-7.64(m,2H)7.71(s,1H)10.40(s,1H)。
2-(4-溴-噻吩-2-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.16-2.43(m,9H)3.53(s,2H)3.91(s,2H)7.00(d,J＝1.28Hz,1H)7.53(d,J＝1.47Hz,1H)7.67(d,J＝8.43Hz,1H)7.75(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)8.02(d,J＝1.83Hz,1H)10.50(s,1H)。
2-(2-溴-吡啶-4-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.17-2.45(m,10H)3.53(s,2H)3.76(s,2H)7.40(dd,J＝5.04,1.19Hz,1H)7.62(s,1H)7.67(d,J＝8.43Hz,1H)7.75(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)8.33(d,J＝5.13Hz,1H)10.52(s,1H)。
2-(5-溴-噻吩-2-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.30(q,J＝7.14Hz,2H)2.33-2.45(m,8H)3.53(s,1H)3.89(s,1H)6.83(d,J＝3.85Hz,1H)7.07(d,J＝3.66Hz,1H)7.67(d,J＝8.61Hz,1H)7.75(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)10.50(s,1H)。
N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.18-2.49(m,10H)3.46-3.51(m,2H)3.62(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.28-7.36(m,2H)7.58(dd,J＝8.52,2.11Hz,1H)7.62(d,J＝7.69Hz,1H)7.67(br.s.,1H)7.71(s,1H)10.27(s,1H)。
N-[4-溴-3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.02(m,3H)2.19-2.47(m,6H)3.11(t,J＝5.04Hz,2H)3.53-3.70(m,4H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.47-7.50(m,1H)7.57-7.61(m,2H)7.62(d,J＝7.88Hz,1H)7.71(s,1H)10.39(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.71(quin,J＝5.95Hz,2H)2.25(s,3H)2.55-2.65(m,7H)3.64(s,2H)3.66-3.68(m,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.88Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.68-7.74(m,2H)7.75-7.78(m,1H)8.02(d,J＝1.83Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.67(m,1H)1.84(dt,J＝8.38,5.24Hz,1H)2.05-2.09(m,6H)2.31(dd,J＝8.70,6.69Hz,1H)2.46(td,J＝8.75,5.77Hz,1H)2.53-2.58(m,1H)2.60-2.63(m,1H)2.69-2.75(m,1H)3.58-3.63(m,1H)3.64(s,2H)3.65-3.68(m,1H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.88Hz,1H)7.59-7.66(m,2H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.18-2.46(m,6H)3.34-3.62(m,4H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.30-7.37(m,3H)7.59-7.66(m,3H)7.73(s,1H)10.33(s,1H)。
N-[3-环丙基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.49-0.56(m,2H)0.86-0.94(m,2H)2.12-2.19(m,4H)2.19-2.47(m,8H)3.51(s,2H)3.56-3.59(m,2H)7.07-7.20(m,3H)7.30-7.37(m,2H)7.61(d,J＝8.06Hz,1H)7.70(s,1H)10.03(s,1H)。
2-(3-溴-4-氟-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.22-2.48(m,10H)3.52(s,2H)3.69(s,2H)7.28-7.39(m,2H)7.63-7.68(m,2H)7.74-7.77(m,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.44(s,1H)。
2-(3-溴-2-氟-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.20-2.47(m,9H)3.53(s,2H)3.81(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.38-7.42(m,1H)7.60-7.63(m,1H)7.66(d,J＝8.42Hz,1H)7.75(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)10.52(s,1H)。
N-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.70(m,1H)1.81-1.91(m,1H)2.08(s,6H)2.28-2.35(m,1H)2.44-2.47(m,1H)2.53-2.58(m,1H)2.60-2.64(m,1H)2.73(br.s.,1H)3.57-3.69(m,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.35(d,J＝7.88Hz,1H)7.61-7.66(m,2H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(d,J＝6.23Hz,6H)2.25-2.48(m,8H)2.56-2.62(m,1H)3.51(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.88Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(s,1H)7.74-7.78(m,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(br.s.,2H)1.49(quin,J＝5.49Hz,4H)2.31(br.s.,4H)3.48(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.67(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(s,1H)7.75-7.77(m,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)10.43(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.35(br.s.,4H)3.54(s,2H)3.57(t,J＝4.40Hz,4H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.88Hz,1H)7.63(d,J＝8.43Hz,1H)7.68(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(s,1H)7.77(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)10.45(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)2.19-2.47(m,8H)3.52(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.64(dd,J＝13.55,8.24Hz,1H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.42,1.47Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.44(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(br.s.,4H)2.31-2.38(m,4H)2.92(t,J＝6.23Hz,2H)3.04(br.s.,1H)3.36(t,J＝6.87Hz,2H)3.64(s,2H)3.65(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.51Hz,1H)7.58(d,J＝8.61Hz,1H)7.63(d,J＝7.69Hz,1H)7.72(s,1H)7.74-7.77(m,1H)8.01(d,J＝2.01Hz,1H)10.43(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝7.42Hz,3H)1.37-1.46(m,2H)2.21(t,J＝7.14Hz,2H)2.26-2.47(m,7H)3.52(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.51Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.66(s,1H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.15(t,J＝7.78Hz,1H)7.36(d,J＝7.51Hz,1H)7.42-7.57(m,1H)7.64(d,J＝7.88Hz,1H)7.74(s,1H)7.88(d,J＝2.38Hz,1H)8.13(br.s.,1H)10.37(br.s.,1H)10.73(br.s.,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-(4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(qd,J＝11.91,3.48Hz,2H)1.64(d,J＝11.90Hz,2H)1.81(br.s.,2H)2.06(s,3H)2.11(s,3H)2.77(d,J＝10.44Hz,2H)3.59-3.60(m,2H)3.60-3.62(m,2H)7.11(t,J＝7.69Hz,1H)7.32(d,J＝7.69Hz,1H)7.60(d,J＝7.88Hz,1H)7.63-7.68(m,1H)7.69(s,1H)7.71-7.73(m,1H)7.99(d,J＝2.01Hz,1H)10.40(s,1H)。
N-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.32-1.42(m,2H)1.69(d,J＝11.72Hz,2H)1.95(t,J＝10.81Hz,2H)2.00-2.10(m,1H)2.16(s,7H)2.78(d,J＝11.72Hz,2H)3.50(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.67(d,J＝8.43Hz,1H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[3-溴-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
(ESI)m/z 543[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C21H26BrIN3O+[(M+H)+]543.2512,实测值543.2519.
乙酸2-(4-{4-[2-(3-碘-苯基)-乙酰基氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(s,3H)2.27-2.47(m,8H)2.51-2.53(m,2H)3.52(s,2H)3.64(s,2H)4.08(t,J＝5.95Hz,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.06(d,J＝3.30Hz,2H)0.45(br.s.,2H)0.81(br.s.,1H)2.17(d,J＝5.86Hz,2H)2.26-2.48(m,7H)3.53(br.s.,2H)3.64(s,2H)7.12-7.16(m,1H)7.34(d,J＝7.33Hz,1H)7.64(dd,J＝16.94,8.15Hz,2H)7.72(s,1H)7.76(d,J＝8.61Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.45(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.71(m,2H)1.88(td,J＝8.01,3.57Hz,2H)2.15(s,3H)2.22(br.s.,2H)3.60(s,2H)4.53(br.s.,1H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.26(d,J＝9.16Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.62(d,J＝7.88Hz,1H)7.69-7.72(m,2H)7.91(d,J＝2.56Hz,1H)10.26(s,1H)。
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.02(t,J＝6.87Hz,3H)2.29-2.48(m,4H)2.82(br.s.,4H)3.63(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.52(d,J＝8.79Hz,1H)7.62(d,J＝7.88Hz,1H)7.71(s,1H)7.77(d,J＝8.42Hz,1H)7.98(d,J＝2.38Hz,1H)10.39(s,1H)。
N-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.25-0.28(m,2H)0.34-0.41(m,2H)1.55-1.63(m,1H)2.32(br.s.,4H)2.69(s,2H)3.51(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝8.24Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.66(d,J＝8.42Hz,1H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.33,1.74Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.44(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.53(m,2H)1.86(d,J＝10.99Hz,2H)2.00-2.07(m,2H)2.16(s,3H)2.65(d,J＝10.44Hz,2H)3.34-3.38(m,1H)3.56(s,2H)4.37(d,J＝7.69Hz,1H)6.89(d,J＝9.16Hz,1H)7.13(t,J＝7.78Hz,1H)7.33(d,J＝7.69Hz,1H)7.54(dd,J＝9.07,2.29Hz,1H)7.62(d,J＝7.88Hz,1H)7.70(s,1H)7.78(d,J＝2.38Hz,1H)10.06(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(qd,J＝11.97,3.48Hz,2H)1.62(d,J＝12.27Hz,2H)1.77(t,J＝11.54Hz,2H)2.08-2.12(m,3H)2.68-2.74(m,3H)3.62(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.51Hz,1H)7.51(d,J＝8.79Hz,1H)7.62(d,J＝8.06Hz,1H)7.72(s,1H)7.77(dd,J＝8.70,2.29Hz,1H)7.96(d,J＝2.38Hz,1H)10.39(s,1H)。
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.66(s,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.34(d,J＝8.06Hz,1H)7.63(d,J＝8.06Hz,1H)7.66(d,J＝8.79Hz,1H)7.72(s,1H)7.83(dd,J＝8.79,2.38Hz,1H)8.18(d,J＝2.38Hz,1H)10.60(s,1H)。
N-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.69(s,2H)7.15(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝8.06Hz,1H)7.63(d,J＝8.06Hz,1H)7.72(s,1H)8.36-8.37(m,1H)8.39(d,J＝2.01Hz,1H)8.65(d,J＝2.01Hz,1H)10.57(s,1H)
2-(3-碘-苯基)-N-[3-三氟甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(d,J＝6.04Hz,3H)0.99(d,J＝6.23Hz,3H)1.76(t,J＝10.71Hz,1H)1.85-1.97(m,2H)2.11(s,3H)2.32-2.45(m,2H)2.66(d,J＝10.62Hz,1H)3.09(d,J＝14.84Hz,1H)3.64(s,2H)4.04(d,J＝14.47Hz,1H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.68-7.81(m,3H)8.03(d,J＝1.47Hz,1H)10.43(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[3-三氟甲基-4-(3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(br.s.,6H)1.80(br.s.,2H)2.02-2.25(m,5H)2.56-2.65(m,2H)3.43-3.50(m,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.69Hz,1H)7.35(d,J＝8.06Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.66(s,1H)7.72(s,1H)7.77(d,J＝7.88Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.45(s,1H)。
4-{4-[2-(3-碘-苯基)-乙酰基氨基]-2-三氟甲基-苄基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,10H)2.31(t,J＝4.85Hz,4H)3.55(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.67(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(s,1H)7.77(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.02Hz,1H)10.45(s,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.52-2.55(m,2H)2.94(s,2H)3.14(t,J＝4.30Hz,2H)3.61(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝8.06Hz,1H)7.67(d,J＝8.42Hz,1H)7.72(s,1H)7.74(s,1H)7.78(dd,J＝8.43,1.65Hz,1H)8.05(d,J＝1.83Hz,1H)10.47(s,1H)。
N-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm-0.03(s,3H)-0.01-0.00(m,3H)0.82(s,9H)1.13-1.22(m,1H)1.43(d,J＝11.72Hz,1H)1.61-1.67(m,1H)1.79(dd,J＝11.91,3.66Hz,1H)1.86(t,J＝9.71Hz,1H)1.96(br.s.,1H)2.58(d,J＝11.17Hz,1H)2.69(d,J＝6.96Hz,1H)3.54(s,2H)3.64(s,2H)3.66(d,J＝4.58Hz,1H)7.12-7.16(m,1H)7.32-7.37(m,1H)7.61-7.65(m,1H)7.65-7.68(m,1H)7.71-7.73(m,1H)7.74-7.76(m,1H)8.03(d,J＝2.02Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-环丙基-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.40(m,2H)0.58-0.63(m,2H)2.58-2.62(m,1H)7.10(t,J＝7.78Hz,1H)7.24(d,J＝8.24Hz,1H)7.58(d,J＝7.88Hz,1H)7.62(s,1H)8.13(br.s.,1H)。
2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.58-2.63(m,2H)3.06(s,2H)3.18(t,J＝5.40Hz,2H)3.65(s,2H)4.62(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.24(d,J＝8.61Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.72(s,1H)7.74-7.77(m,1H)8.10(d,J＝1.83Hz,1H)10.49(s,1H)。
N-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基}-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.01-0.04(m,6H)0.83-0.89(m,9H)1.40-1.48(m,2H)1.70(d,J＝10.99Hz,2H)2.15(t,J＝9.07Hz,2H)2.55-2.61(m,2H)3.50(s,2H)3.64(s,2H)3.72(br.s.,1H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝8.06Hz,1H)7.67(d,J＝8.43Hz,1H)7.72(s,1H)7.76(d,J＝8.61Hz,1H)8.02(d,J＝1.65Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
(ESI)m/z 607[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C25H35F3IN2O2Si+[(M+H)+]607.5348,实测值607.5344.
2-(3-溴-4-氟-苯基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)2.19-2.47(m,7H)3.52(s,2H)3.69(s,2H)7.25-7.40(m,2H)7.62-7.67(m,2H)7.76(dd,J＝8.42,1.65Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.44(s,1H)。
N-(4-{[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-甲基-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺
(ESI)m/z 563[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H27F3IN2O3 +[(M+H)+]563.3638,实测值563.3640.
2-(3-溴-4-氟-苯基)-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(br.s.,6H)2.26-2.48(m,7H)3.52(br.s.,2H)3.69(s,2H)7.31-7.35(m,1H)7.35-7.39(m,1H)7.64-7.69(m,2H)7.76(d,J＝8.61Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.45(s,1H)。
2-(5-溴-噻吩-2-基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.17(br.s.,3H)2.38(d,J＝1.83Hz,8H)3.53(s,2H)3.89(s,2H)6.83(d,J＝3.66Hz,1H)7.07(d,J＝3.66Hz,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.76(d,J＝8.42Hz,1H)8.02(d,J＝1.65Hz,1H)10.50(s,1H)。
2-(3-溴-4-氟-苯基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
(ESI)m/z 517[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H27BrF4N3O+[(M+H)+]517.3697,实测值517.3695.
3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm 2.16(s,3H)2.23-2.43(m,8H)2.45(s,3H)3.56(s,2H)7.45-7.55(m,1H)7.70(d,J＝8.79Hz,1H)7.91(dd,J＝7.87,1.77Hz,1H)8.03(dd,J＝8.61,2.01Hz,1H)8.17(d,J＝1.95Hz,1H)8.42(d,J＝1.83Hz,1H)10.47(s,1H)。
制备例44
3-溴-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺
向4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(0.10g,0.35mmol)和TEA(0.10mL,0.70mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入3-溴-苯磺酰氯(0.10g,0.38mmol)。将该混合物在60℃加热16h，然后在r.t.冷却，倾入NaHCO3的饱和溶液(15mL)，用DCM(2x10mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(DCM-MeOH 90：10)，得到标题化合物(0.04g,23％)，为棕色油状物。
(ESI)m/z 507[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C20H24BrF3N3O2S+[(M+H)+]507.3797,实测值507.3790.
制备例15
3-溴-N-环丙基-苯磺酰胺
将环丙基胺(0.12mL,1.76mmol)和3-溴-苯磺酰氯(0.15g,0.59mmol)在无水THF(5mL)中在r.t.搅拌2h。将该反应体系倾入NaHCO3的饱和溶液(15mL)，用DCM(2x 10mL)萃取，用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。得到标题产物(0.10g,62％)，为棕色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.33-0.41(m,2H)0.48-0.53(m,2H)2.13(tt,J＝6.91,3.53Hz,1H)7.59(t,J＝7.78Hz,1H)7.78-7.83(m,1H)7.87-7.90(m,1H)7.93(t,J＝1.74Hz,1H)8.03(br.s.,1H)。
制备例16
1-乙炔基-3-苯乙基氧基-苯
将3-乙炔基-苯酚(0.20g,1.73mmol)、(2-溴-乙基)-苯(0.24mL,1.73mmol)、Cs2CO3(1.13g,3.46mmol)和NaI(0.26g,1.73mmol)在丙酮(5mL)中的混合物回流加热12h。将该反应体系冷却至r.t.，倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4无水干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(Hex-EtOAc 95：5)，得到标题产物(0.08g,21％)，为无色油状物。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.02(t,J＝6.84Hz,2H)4.14(s,1H)4.21(t,J＝6.84Hz,2H)6.86-7.06(m,3H)7.15-7.38(m,6H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
1-乙炔基-3-(3-苯基-丙氧基)-苯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.97-2.04(m,2H)2.71-2.75(m,2H)3.97(t,J＝6.32Hz,2H)4.15(s,1H)6.96-7.00(m,2H)7.04(d,J＝7.51Hz,1H)7.16-7.20(m,1H)7.21-7.24(m,2H)7.26-7.32(m,3H)。
制备例17
1-苄基氧基甲基-3-碘-苯
向在0-5℃冷却的(3-碘-苯基)-甲醇(0.23mL,2.14mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(0.17g,4.28mmol)。将该混合物在0-5℃搅拌30min，然后加入苄基氯(0.31mL,2.57mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌5h，然后倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(Hex/EtOAc95/5)，得到标题产物(0.35g,51％)，为无色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.50(s,2H)4.53(s,2H)7.17(t,J＝7.78Hz,1H)7.28-7.32(m,1H)7.33-7.39(m,5H)7.66(d,J＝7.88Hz,1H)7.72(s,1H)。
制备例18
苄基-(3-碘-苄基)-胺
向3-碘-苄基胺(0.30g,1.29mmol)和AcOH(0.008mL,0.13mmol)在DCM(5mL)中的混合物中滴加苯甲醛(0.13mL,1.29mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将该反应体系在r.t.搅拌2h，然后加入三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(0.68g,2.58mmol)。在r.t.2h后，用NaHCO3的饱和溶液(10mL)、水(10mL)和盐水洗涤该溶液。用无水Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM-MeOH 97：3)。得到标题产物(0.22g,53％)，为无色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.62-2.74(m,1H)3.64(d,J＝10.26Hz,5H)7.12(t,J＝7.69Hz,1H)7.20-7.25(m,1H)7.29-7.37(m,6H)7.58(d,J＝8.06Hz,1H)7.73(s,1H)。
制备例19
苄基-(3-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
向苄基-(3-碘-苄基)-胺(0.21g,0.67mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.16g,0.73mmol)和DMAP(0.004g,0.03mmol)。将该混合物在r.t.搅拌1h，然后真空蒸发该溶液，通过急骤柱色谱法纯化粗产物(DCM)，得到标题产物(0.23g,81％)，为无色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)4.21-4.48(m,4H)7.11-7.15(m,1H)7.22(br.s.,2H)7.25-7.28(m,1H)7.31-7.37(m,2H)7.55(br.s.,1H)7.62(d,J＝7.88Hz,1H)。
制备例20
1-苯基氨基甲酰基-环丙烷羧酸
在15min内向在0-5℃冷却的环丙烷-1,1-二甲酸(0.36g,2.77mmol)和TEA(0.39mL,2.77mmol)在无水THF(5mL)中的混合物中滴加亚硫酰氯(0.20mL,2.77mmol)在无水THF(2mL)中的溶液。在1h内滴加苯胺(0.28mL,3.05mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。将该反应体系在0-5℃再搅拌1h，然后用EtOAc(15mL)稀释，用2N NaOH(2x 15mL)萃取。用2N HCl将水相酸化至pH 1-2，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题产物(0.21g,37％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,4H)6.97-7.11(m,1H)7.22-7.35(m,2H)7.59(dd,J＝8.54,0.98Hz,2H)10.57(s,1H)12.35-13.48(m,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
1-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,4H)7.67(d,J＝8.61Hz,2H)7.82(d,J＝8.42Hz,2H)10.84(s,1H)13.07(s,1H)。
制备例21
环丙烷-1,1-二甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺苯基酰胺
向在0-5℃冷却的1-苯基氨基甲酰基-环丙烷甲酸(0.20g,0.95mmol)在无水THF中的溶液中加入草酰氯(0.09mL,1.00mmol)和DMF(1滴)。将该混合物在r.t.搅拌1h，然后真空蒸发。将粗酰氯溶于无水THF(3mL)，滴加到在0-5℃冷却的3-乙炔基-苯基胺(0.13g,1.14mmol)和2,6-卢剔啶(0.44mL,3.80mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。然后将该反应体系在r.t.搅拌1h，倾入2N HCl(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用2N HCl(10mL)、NaHCO3的饱和溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机相；用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。得到标题产物(0.11g,37％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,4H)4.15(s,1H)7.02-7.09(m,1H)7.17(dt,J＝7.63,1.19Hz,1H)7.26-7.34(m,3H)7.59-7.63(m,3H)7.81(t,J＝1.77Hz,1H)9.98(s,1H)10.07(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
环丙烷-1,1-二甲酸(3-乙炔基-苯基)-酰胺(4-三氟甲基-苯基)-酰胺1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,4H)4.14(s,1H)7.02-7.09(m,1H)7.17(dt,J＝7.63,1.19Hz,1H)7.27-7.33(m,2H)7.67(d,J＝8.61Hz,2H)7.82(d,J＝8.42Hz,2H)10.02(s,1H)10.37(s,1H)。
制备例22
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酰胺
用氩气给N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-碘-苯基)-乙酰胺(0.26g,0.59mmol)、乙炔基三甲基硅烷(0.12g,1.24mmol)、CuI(10％mol,11mg,0.059mmol)、PdCl2(PPh3)2(10％mol,41mg,0.059mmol)和TEA(0.81mL,5.90mmol)在MeCN(5mL)中的溶液脱气，在r.t.搅拌2h。将该反应体系倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(Hex-EtOAc 85：15)。得到标题产物(0.23g,93％)，为无色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.18-0.27(m,9H)3.68(s,2H)7.28-7.37(m,3H)7.43(s,1H)7.66(d,J＝8.79Hz,1H)7.83(dd,J＝8.79,2.38Hz,1H)8.18(d,J＝2.56Hz,1H)10.59(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酰胺
(ESI)m/z 488[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C26H33F3N3OSi+[(M+H)+]488.6325,实测值488.6329.
N-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.20-0.23(m,9H)4.46(d,J＝6.04Hz,2H)7.30-7.37(m,3H)7.40(s,1H)7.45-7.50(m,2H)7.52-7.57(m,1H)7.87-7.91(m,2H)9.04(t,J＝5.86Hz,1H)。
N-苯基-3-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.21-0.23(m,9H)2.62(t,J＝7.60Hz,2H)2.89(t,J＝7.69Hz,2H)7.02(t,J＝7.42Hz,1H)7.21-7.29(m,5H)7.35(s,1H)7.55(d,J＝7.69Hz,2H)9.86(s,1H)。
(3-苄基氧基甲基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.50-4.55(m,4H)7.27-7.32(m,1H)7.33-7.41(m,7H)7.43(s,1H)。
苄基-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)4.35(d,J＝16.67Hz,4H)7.16-7.38(m,9H)。
制备例23
N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-乙炔基-苯基)-乙酰胺
向N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酰胺(0.20g,0.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入K2CO3(0.07g,0.54mmol)。用氩气给该反应体系脱气，在r.t.搅拌2h。将该混合物倾入水(30mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题产物(0.15g,91％)，为无色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.69(s,2H)4.17(s,1H)7.31-7.40(m,3H)7.44(s,1H)7.66(d,J＝8.79Hz,1H)7.83(dd,J＝8.79,2.38Hz,1H)8.18(d,J＝2.38Hz,1H)10.61(s,1H)。
根据这种相同方法。但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-乙炔基-苯甲酰胺
(ESI)m/z 416[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H25F3N3O+[(M+H)+]416.4514,实测值416.4515.
N-(3-乙炔基-苄基)-苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.15(s,1H)4.48(d,J＝6.04Hz,2H)7.31-7.36(m,3H)7.39(s,1H)7.45-7.51(m,2H)7.51-7.58(m,1H)7.88-7.91(m,2H)9.06(t,J＝5.86Hz,1H)。
3-(3-乙炔基-苯基)-N-苯基-丙酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)2.59-2.65(m,2H)2.90(t,J＝7.60Hz,2H)4.13(s,1H)7.02(t,J＝7.42Hz,1H)7.24-7.32(m,5H)7.37(s,1H)7.55(d,J＝7.69Hz,2H)9.87(s,1H)。
1-苄基氧基甲基-3-乙炔基-苯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.17(s,1H)4.54(d,J＝2.93Hz,4H)7.27-7.33(m,1H)7.34-7.42(m,7H)7.45(s,1H)。
苄基-(3-乙炔基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(br.s.,9H)4.16(s,1H)4.37(br.s.,3H)7.15-7.31(m,4H)7.31-7.39(m,3H)7.41(t,J＝7.69Hz,1H)7.51(d,J＝7.88Hz,1H)。
制备例24
6-碘-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
步骤1.6-碘-1H-吲哚
(根据J.Am.Chem.Soc.2002,124,14844-14845中所述的方法)。将6-溴-1H-吲哚(0.65g,3.34mmol)、NaI(2.0g,13.34mmol)和CuI(63.5mg,0.33mmol)加入Shlenk试管，每次通过再充入氩气脱气3次。然后加入二烷(6.5mL)和(1S,2S)-N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(0.11mL,0.67mmol)，将该混合物在110℃加热24h。用NH3使反应停止，倾入水，用DCM(3x 20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩以减少体积。通过急骤柱色谱法纯化产物(Hex/EtOAc 98/2)，分离，为白色固体(0.53g,65％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.43(t,J＝2.01Hz,1H)7.25(dd,J＝8.24,1.47Hz,1H)7.31(t,J＝2.75Hz,1H)7.38(d,J＝8.24Hz,1H)7.75(s,1H)11.15(br.s.,1H)。
步骤2.6-碘-2,3-二氢-1H-吲哚
(根据WO2010/043000中所述的方法)在r.t.用NaBH3CN(0.62g,9.84mmol)处理6-碘-1H-吲哚(0.52g,2.14mmol)在AcOH(6.5mL)中的溶液1h。减压除去溶剂，将残余物溶于Et2O，用1N NaOH、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩以减少体积。进行急骤柱色谱法(Hex/EtOAc 95/5)，得到标题产物，为白色固体(0.40g,76％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.85(t,J＝8.61Hz,2H)3.40(t,J＝8.43Hz,2H)5.68(br.s.,1H)6.74-6.84(m,3H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
5-碘-2,3-二氢-1H-吲哚
(ESI)m/z 245[(M+H)+]。HRMS(ESI)：计算值C8H9IN[(M+H)+]245.9774；实测值245.9798.
步骤3.6-碘-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
向保持在0℃在氩气气氛中的三光气(0.16g,0.53mmol)和Na2CO3(0.67g,6.28mmol)在DCM(10mL)中的混悬液中加入4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(0.45g,1.57mmol)。通过HPLC监测反应(通过用N-乙基哌嗪处理反应混合物的样品形成4-乙基-哌嗪-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺后)。1h后，加入6-碘-2,3-二氢-1H-吲哚(0.39g,1.61mmol)，将该反应体系保持在r.t.搅拌1h。用DCM(10mL)稀释该混合物；用水(3x10mL)洗涤；用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH 95/5)，得到产物，为黄色泡沫体(0.68g,77％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(br.s.,3H)2.12-2.48(m,10H)3.15(t,J＝8.61Hz,2H)3.55(br.s.,2H)4.13(t,J＝8.70Hz,2H)7.03(d,J＝7.88Hz,1H)7.26(dd,J＝7.69,1.65Hz,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.83(d,J＝8.43Hz,1H)7.97(d,J＝2.01Hz,1H)8.24(d,J＝1.28Hz,1H)8.84(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
5-碘-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.30(q,J＝7.14Hz,3H)2.32-2.48(m,8H)3.18(t,J＝8.70Hz,2H)3.53(s,2H)4.13(t,J＝8.61Hz,2H)7.45(dd,J＝8.42,1.83Hz,1H)7.53(s,1H)7.63(d,J＝8.43Hz,1H)7.69(d,J＝8.61Hz,1H)7.79-7.84(m,1H)7.95-7.99(m,1H)8.82(s,1H)。
制备例25
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
根据WO2004/058762和Journal of Medicinal Chemistry 2007,50,2647-54中所述的方法
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯氢溴酸盐
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)1.87(br.s.,2H)2.04(br.s.,2H)3.06(t,J＝6.04Hz,4H)3.54(d,J＝6.96Hz,2H)3.62(br.s.,2H)4.02(t,J＝6.23Hz,2H)4.79(t,J＝7.23Hz,2H)6.68(br.s.,2H)7.00(d,J＝5.13Hz,1H)7.25(s,1H)8.20(d,J＝5.31Hz,1H)9.71(br.s.,1H)。
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯氢溴酸盐
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.47(s,9H)2.86(br.s.,6H)3.06(t,J＝6.32Hz,2H)3.39-3.47(m,2H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)4.78-4.90(m,2H)6.73(br.s.,2H)6.99(d,J＝5.13Hz,1H)7.24(s,1H)8.19(d,J＝5.31Hz,1H)10.20(br.s.,1H)。
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮二盐酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08-2.16(m,2H)2.53-2.62(m,2H)2.79(d,J＝4.63Hz,3H)3.16(t,J＝6.46Hz,2H)3.24-3.45(m,6H与水的信号重叠)5.77(br.s.,1H)7.27(br.s.,1H)7.41(br.s.,1H)7.46(br.s.,1H)8.16(d,J＝6.46Hz,1H)10.59(br.s.,1H)。
2-(3-溴-吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 392[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C17H19BrN3O3[(M+H)+]392.0604；实测值392.0621.
制备例26
2-溴-1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙酮
将3-溴-异烟酸(1.0g,4.95mmol)混悬于亚硫酰氯(10mL)，回流1h，此时溶解完成(通过HPLC-MS检测甲酯，用于用甲醇处理小样)。通过用甲苯反萃取3次出去溶剂。然后将酰氯混悬于无水THF(18mL)，在0℃在15min内滴加到2M TMSCH2N2的己烷溶液(6.18mL,12.37mmol)中。将该混合物保持在0℃搅拌3.5h，然后谨慎地加入48％HBr(4mL)(气体放出)，将该反应体系保持在r.t.1.5h。将溶剂减少至小体积，过滤沉淀，用冷水冲洗，得到标题产物，为氢溴酸盐(1.34g,3步内75％)。
(ESI)m/z 277[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C7H6Br2NO[(M+H)+]277.8811；实测值277.8830.
制备例45
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
合成方法已经描述在WO2010/145998中。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 473[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H33N6O5[(M+H)+]473.2507；实测值473.2521.
2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.64(m,6H)1.47(s,9H)3.01(t,J＝6.32Hz,2H)3.37-3.43(m,1H)3.61-3.68(m,1H)3.82-3.88(m,1H)3.93-3.99(m,2H)4.46(t,J＝3.11Hz,1H)4.75(t,J＝4.85Hz,2H)6.55(s,2H)6.94(d,J＝5.31Hz,1H)7.18(s,1H)8.14(d,J＝5.31Hz,1H)。
制备例27
2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁基
根据WO2010/145998中所述的方法。
向在0-5℃冷却的2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.48g,1.05mmol)在THF(35mL)中的溶液中加入碘(0.53g,2.10mmol)和三氟乙酸银(0.46g,2.10mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌过夜，然后通过C盐过滤，用EtOAc洗涤。真空蒸发有机相，用DMF(10mL)溶解残余物，用水(100mL)沉淀。在45℃真空干燥得到的固体，得到标题产物(0.36g,60％)，为黄色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.45(m,6H)1.45-1.49(m,10H)3.01(t,J＝6.41Hz,2H)3.40-3.51(m,2H)3.64(ddd,J＝10.62,6.50,3.94Hz,1H)3.98(dq,J＝13.60,6.70Hz,2H)4.26-4.43(m,2H)4.52(ddd,J＝14.65,6.69,3.94Hz,1H)6.85(br.s.,2H)7.03(s,1H)8.57(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.97(t,J＝6.32Hz,2H)3.61(s,3H)3.98(t,J＝6.32Hz,2H)6.86(s,2H)7.01(s,1H)8.56(s,1H)。
2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 599[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H32IN6O5[(M+H)+]599.1473；实测值599.1460.
2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.94(t,J＝6.35Hz,2H)3.95(t,J＝6.23Hz,2H)6.57(br.s.,2H)7.69(d,J＝2.44Hz,1H)8.51(s,1H)11.88(br.s.,1H)。
2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
(ESI)m/z 453[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C17H22IN6O[(M+H)+]453.0894；实测值453.0905.
制备例28
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
步骤1.2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用氩气给2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.00g,4.26mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.35mL,8.52mmol)、CuI(5％mol,0.04g,0.21mmol)、PdCl2(PPh3)2(5％mol,0.15g,0.21mmol)和TEA(5.80mL,42.60mmol)在DMF(50mL)中的溶液脱气，在r.t.搅拌4h。真空蒸发溶剂，将粗产物溶于EtOAc(250mL)，用NH3和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，得到粗产物，通过急骤色谱法纯化(DCM-MeOH 97：3)，得到标题产物(1.78g,95％)，为浅棕色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.19-0.22(m,9H)1.47(s,9H)2.97(t,J＝6.32Hz,2H)3.82(s,3H)3.98(t,J＝6.23Hz,2H)7.10(s,2H)7.55(s,1H)8.34(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.21(s,8H)1.27-1.42(m,4H)1.46(s,11H)3.05(br.s.,2H)3.19-3.29(m,2H)3.55-3.62(m,1H)3.73(ddd,J＝10.85,7.10,3.66Hz,1H)3.89-4.05(m,2H)4.40-4.46(m,1H)4.63(ddd,J＝14.38,7.23,3.66Hz,1H)4.70-4.79(m,1H)7.07(s,2H)7.65(s,1H)8.34(s,1H)。
步骤2.2-(2-乙酰基氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.50g,1.14mmol)和Ac2O(10mL)的混合物在80℃搅拌6h(该混悬液变成红色溶液)。然后减压除去溶剂。加入EtOH，蒸发溶剂。将该过程重复3次。将粗产物溶于MeOH(10mL)；加入TEA(1.55mL,11.40mmol)，将该反应体系在r.t.搅拌24h。然后将该混悬液倾入水(100mL)；过滤沉淀的固体，用水洗涤，在45℃真空干燥，得到标题产物(0.30g,64％)，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.17(s,3H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.94(s,3H)3.99(t,J＝6.32Hz,2H)4.73(s,1H)7.65(s,1H)8.74(s,1H)10.77(s,1H)。
步骤3.2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向2-(2-乙酰基氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.16g,0.39mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(0.26g,0.78mmol)和MeI(0.05mL,0.78mmol)。就该混合物在r.t.搅拌3h，然后倾入水(50mL)；过滤沉淀的固体，用水洗涤，在45℃真空干燥。得到标题产物(0.13g,78％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.51(m,9H)2.35-2.43(m,3H)3.01(t,J＝6.23Hz,2H)3.36-3.41(m,3H)3.79-3.86(m,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)4.80(s,1H)7.61(s,1H)8.84(s,1H)。
通过类似方法，使用EtI而不是MeI得到了如下中间体：
2-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 438[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H28N5O4 +[(M+H)+]438.4916,实测值438.4920.
制备例29
2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.04g,4.64mmol)溶于脱气的MeOH(75mL)，用K2CO3(0.64g,4.64mmol)在氩气气氛中在r.t.处理6h。用2N HCl(4.64mL)使反应停止，减压除去溶剂。将残余物混悬于水，过滤固体，得到标题产物(1.56g,91％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,6H)2.97(t,J＝6.33Hz,2H)3.78-3.82(m,3H)3.98(t,J＝6.25Hz,2H)4.42(s,1H)7.11(s,2H)7.42(s,1H)8.38(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 482[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C25H32N5O5 +[(M+H)+]482.5441,实测值482.5440.
制备例30
2-(5-碘-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
步骤1.2-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.46g,1.34mmol)混悬于Ac2O(8mL)，在80℃加热。该混悬液在1h过程中变成黄色溶液，此时反应达到完成。减压除去溶剂，用EtOH反萃取3次，得到产物，为白色固体，不经进一步纯化用于随后的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.16(s,3H)2.97(t,J＝6.31Hz,2H)3.93-4.00(m,2H)4.04(s,3H)7.34(s,1H)7.51(d,J＝5.49Hz,1H)8.51(d,J＝5.49Hz,1H)10.56(s,1H)。
步骤2.2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将来源于上述步骤的2-(2-乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯溶于无水DMF(9mL)，用Cs2CO3(0.52mg,1.60mmol)和MeI(0.14mL,2.22mmol)在r.t.处理过夜。然后将该混合物倾入水，保持搅拌30min。过滤得到的白色固体，真空干燥(0.41g,2步内78％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.33-2.37(m,3H)2.99(t,J＝6.31Hz,2H)3.38(s,3H)3.93(s,3H)3.96-4.02(m,2H)7.40(s,1H)7.65(d,J＝5.22Hz,1H)8.63(d,J＝5.22Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-{乙酰基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 514[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C26H36N5O6[(M+H)+]514.2660；实测值514.2679.
步骤3.N-甲基-N-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺
将2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.41g,1.03mmol)和TFA(2mL)在DCM(10mL)中的溶液保持在r.t.搅拌1h。减压蒸发溶剂，得到标题产物，为黄色固体。
(ESI)m/z 300[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C15H18N5[(M+H)+]300.1455；实测值300.1432.
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
N-(2-羟基-乙基)-N-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺
(ESI)m/z 330[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C16H20N5O3[(M+H)+]330.1561；实测值330.1580.
步骤4.1-甲基-2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮.
将来源于上述步骤的N-甲基-N-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺在MeOH(10mL)中与K2CO3(0.40g,2.89mmol)一起回流1h。蒸发溶剂，将残余物混悬于水。过滤得到的固体，得到标题产物(0.25g,2步内94％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.83(d,J＝4.95Hz,3H)2.85(t,J＝6.87Hz,2H)3.42(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.96(br.s,3H)6.87(d,J＝5.31Hz,1H)6.97(d,J＝4.21Hz,1H)7.01(s,1H)7.08(br.s.,1H)8.16(d,J＝4.40Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
(ESI)m/z 288[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C14H18N5O2[(M+H)+]288.1455；实测值288.1455.
步骤5.2-(5-碘-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮.
根据WO2010/145998中所述的实验方法。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.79(d,J＝4.76Hz,3H)2.87(t,J＝6.78Hz,2H)3.43(td,J＝6.82,2.29Hz,3H)3.66(br.s.,3H)7.00(br.s.,1H)7.09(br.s.,1H)7.26(br.s.,1H)8.49-8.65(m,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-5-碘-嘧啶-4-基]-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.78Hz,2H)3.33(2H与水信号重叠)3.43(td,J＝6.87,2.20Hz,2H)3.50(t,J＝6.32Hz,2H)3.64(br.s,3H)4.67(br.s.,1H)6.99(br.s.,1H)7.09(br.s.,1H)7.23(t,J＝5.68Hz,1H)8.56(br.s.,1H)。
制备例31
1-甲基-2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
步骤1.4-(2,2-二乙氧基-乙基氨基)-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在4颈圆底烧瓶中将4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(50.6g,0.24mol)混悬于甲苯(750mL)。在r.t.在搅拌下在15min过程中滴加氨基乙醛乙缩醛(34.5mL,0.24mol)，此时该混悬液变成溶液。将该混合物在70℃加热1h。冷却至r.t.后，减压除去溶剂，得到标题产物，为黄色油状物(82.8g,定量收率，4.8g残留甲苯)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.02Hz,6H)1.42(s,9H)2.37-2.44(m,2H)3.06(t,J＝5.43Hz,1H)3.50(dq,J＝9.58,7.02Hz,2H)3.57-3.68(m,4H)4.50(s,1H)4.53-4.62(m,1H)6.95(br.s.,1H)。
步骤2.1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮三氟乙酸盐
在40min内将来自上述步骤的4-(2,2-二乙氧基-乙基氨基)-6-氧代-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(82.8g,理论值0.24mol)在DCM(150mL)中的溶液在搅拌下滴加到保持在冰-冷浴中的4颈圆底烧瓶中的TFA(500mL)中。当添加完成时，将该混合物保持在r.t.下搅拌1h。减压除去溶剂，得到黄色油状物，用MTBE(1L)在搅拌下处理2h。过滤沉淀，弃去。浓缩滤液后，用MTBE(5vol)和环己烷(3vol)处理得到的固体，过滤，得到第一等分试样的不同产物，为黄色固体(18.7g)。将母液浓缩至小体积，过滤后得到另一等分试样的产物，用环己烷冲洗，干燥(7.22g,43％总收率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.72(t,J＝6.87Hz,2H)3.33(m,2H与水的信号重叠)6.19(t,J＝2.56Hz,1H)6.64(t,J＝2.56Hz,1H)6.81(br.s.,1H)11.07(br.s.,1H)。
步骤3.4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮三氟乙酸盐(28.25g,0.11mol)混悬于MeCN，用Boc2O(86.3g,0.40mol)、TEA(63mL,0.45mol)和DMAP(10％mol,1.38g,0.011mol)处理。将该混合物保持在r.t.下搅拌22h(通过HPLC-MS检测双-Boc衍生物的形成)。除去溶剂后，将残余物溶于DCM，用5％柠檬酸溶液洗涤。用DCM(2x 50mL)萃取水层。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，得到双-Boc中间体，为棕色固体，将其混悬于MeOH(445mL)；用NH3(53mL)处理，在75℃加热7h。真空除去溶剂，将残余物溶于DCM(50mL)，用MTBE(160mL)处理，过滤后得到标题产物，为浅棕色固体(13.36g,50％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)2.83(t,J＝6.32Hz,2H)3.91(t,J＝6.23Hz,2H)6.31(t,J＝2.11Hz,1H)6.64-6.81(m,1H)11.33(br.s.,1H)。
步骤4.1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1g,4.23mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.79g,5.50mmol)和MeI(0.40mL,6.35mmol)。将该混合物保持在r.t.下搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用水(2x 20mL)和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空蒸发至干，得到标题产物，为黄色固体(0.96g,91％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)2.83(t,J＝6.32Hz,2H)3.54(s,3H)3.92(t,J＝6.32Hz,2H)6.32(d,J＝3.11Hz,1H)6.75(d,J＝2.93Hz,1H)。
步骤5.2-乙酰基-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.94g,3.77mmol)在无水DCM(18mL)中的溶液保持在0℃，在剧烈搅拌下逐步加入AlCl3(1.50g,11.30mmol)。20min后，将乙酰氯(0.40mL,5.65mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液滴入该混悬液，将该混合物温至r.t.，保持搅拌2h。通过在0℃倾入2N HCl(20mL)使反应停止，保持温度低于15℃。用DCM(4x 10mL)萃取水层；用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用Et2O处理残余物，过滤，得到标题产物，为淡橙色固体(0.36g,50％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.38(s,3H)2.83(t,J＝6.87Hz,2H)3.41(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.77(s,3H)7.23(br.s.,1H)7.29(s,1H)。
步骤6.2-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将2-乙酰基-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.35g,1.84mmol)和二甲基甲酰胺缩二异丙醇(1.15mL,5.50mmol)在DMF(5mL)中的混合物在100℃加热7h。减压除去溶剂，得到产物，为红色固体，不经进一步纯化用于随后的步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.80(t,J＝6.87Hz,2H)2.86(br.s.,3H)3.06(br.s.,3H)3.39(td,J＝6.87,2.38Hz,3H)3.81(s,3H)5.66(d,J＝12.45Hz,1H)7.06(br.s.,1H)7.07(s,1H)7.49-7.52(m,1H)。
步骤7.1-甲基-2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将来自上述步骤的2-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.84mmol理论值)、N-甲基胍盐酸盐(0.40g,3.67mmol)和tBuONa(0.35g,3.67mmol)在DMF(5mL)中的混合物在100℃加热4h。冷却后，将该混合物倾入冷水，保持搅拌。过滤白色固体，得到第一等分试样的产物(0.10g)。浓缩母液以减小体积，通过过滤回收第二等分试样的产物(0.07g,36％总收率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.83(d,J＝4.95Hz,3H)2.85(t,J＝6.87Hz,2H)3.42(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.92-4.01(m,3H)6.87(d,J＝5.31Hz,1H)6.97(d,J＝4.21Hz,1H)7.01(s,1H)7.08(br.s.,1H)8.16(d,J＝4.40Hz,1H)。
实施例1
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{3-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-脲(化合物38)
步骤1.2-碘-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
向保持在-70℃的1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.12g,0.85mmol)在无水THF(5mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.19g,0.84mmol)。1.5h后，用Na2S2O5的饱和溶液使反应停止，使其达到r.t.，减压除去溶剂。将残余物混悬于水，过滤白色固体，用水(0.16g)冲洗；同时用DCM(3x 10mL)萃取滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到第二等分试样的产物(32mg,89％总收率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.72(t,J＝6.87Hz,2H)3.30-3.32(m,2H)6.34(s,1H)6.90(br.s.,1H)11.61(br.s.,1H)。
步骤2.2-碘-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
将2-碘-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.2g,0.75mmol)溶于无水DMF(3.5mL)，用Cs2CO3(0.44g,1.35mmol)和MeI(0.12mL,1.87mmol)处理。将该混合物在r.t.保持搅拌6h。用EtOAc稀释后，用水(2x 10mL)和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化，得到产物，为黄色固体(0.18g,87％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.80(t,J＝6.87Hz,2H)3.35(m,2H在水的信号中)3.46(s,3H)6.48(s,1H)6.94(br.s.,1H)。
步骤3.2-(3-溴-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
(参考文献Tetrahedron 2003,59,10043-10049)。向2-碘-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.30g,1.09mmol)和3-溴-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶(0.34g,1.20mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入2N K3PO4溶液(1.09mL,2.19mmol)和Pd(PPh3)4(51mg,0.044mmol)。每次通过再充入氩气将得到的混合物脱气3次，然后在85℃加热4h。冷却至r.t.后，用EtOAc稀释该混合物，用水处理。用C盐垫过滤得到的乳状液，用EtOAc和DCM冲洗。减压浓缩该溶液。将残余物混悬于水，搅拌15min，过滤沉淀，得到第一等分试样的产物，为白色固体(0.15g)。蒸发滤液，得到残余物，通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH 97/3)，得到第二等分试样的产物(71mg,66％总收率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.85(t,J＝6.96Hz,2H)3.40(s,3H)3.44(td,J＝6.96,2.56Hz,2H)6.47(s,1H)7.05(br.s.,1H)7.46(d,J＝4.95Hz,1H)8.59(d,J＝4.94Hz,1H)8.86(s,1H)。
步骤4.2-[3-(3-氨基-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
向2-(3-溴-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.21g,0.69mmol)、CuI(19.2mg,0.1mmol)、3-乙炔基-苯基胺(0.24g,2.07mmol)和TEA(1.16mL,8.37mmol)在脱气的无水DMF(13mL)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(72.6mg,0.1mmol)。每次通过再充入氩气将得到的混合物脱气3次，然后在50℃加热8h。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用水(2x 10mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化残余物(DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.11g,46％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.78Hz,2H)3.46(td,J＝6.69,2.20Hz,2H)3.54(s,3H)5.22(s,2H)6.53-6.63(m,2H)6.67(s,1H)6.74(s,1H)7.03(t,J＝7.78Hz,1H)7.09(br.s.,1H)7.46(d,J＝5.13Hz,1H)8.56(d,J＝4.95Hz,1H)8.77(s,1H)。
步骤5.1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{3-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-脲
已经描述了使用三光气的方法。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.23Hz,3H)2.30(q,J＝7.20Hz,2H)2.38(br.s.,8H)2.92(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.91,2.66Hz,2H)3.50(s,2H)3.56(s,3H)6.72(s,1H)7.07(d,J＝7.14Hz,2H)7.33(t,J＝7.78Hz,1H)7.39(d,J＝9.16Hz,1H)7.47-7.50(m,1H)7.56-7.59(m,1H)7.61-7.65(m,1H)7.71(s,1H)7.97(d,J＝1.83Hz,1H)8.59(d,J＝5.13Hz,1H)8.83(s,1H)8.97(br.s.,1H)9.13(br.s.,1H)。
实施例2
2-{3-[6-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物201)
步骤1.2-溴-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向保持在-70℃的1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(4.32g,17.29mmol)在无水THF(108mL)和MeOH(32mL)中的溶液中加入第一部分NBS(1.54g,8.65mmol)。45min后，加入第二部分NBS(1.54g,8.65mmol)，将该混合物保持在-70℃再搅拌30min。使温度升至r.t.，保持在该温度下再经过2.5h。用10％Na2S2O5溶液(50mL)使反应停止。减压除去溶剂后，用EtOAc溶解残余物，用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过急骤柱色谱法纯化产物(DCM/MeOH 98/2)，分离为白色固体(4.40g,77％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)2.88(t,J＝6.41Hz,2H)3.48(s,3H)3.93(t,J＝6.32Hz,2H)6.49(s,1H)。
步骤2.2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在氩气气氛中将2-溴-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.03g,3.13mmol)、2-氯-4-吡啶硼酸(0.98g,6.26mmol)和PdCl2(dppf)2(0.26g,0.31mmol)加入Schlenk试管。加入脱气的二烷(52mL)和2M Na2CO3溶液(4.69mL)，每次通过再充入氩气将得到的混合物脱气3次。将该反应体系在85℃加热4.5h。冷却后，用C盐垫过滤，用EtOAc充分冲洗。用饱和溶液NaHCO3、水和盐水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过急骤柱色谱法纯化(Hex/EtOAc 50/50)，得到标题产物，为白色固体(0.64g,56％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.97(t,J＝6.32Hz,2H)3.65(s,3H)3.98(t,J＝6.32Hz,2H)6.88(s,1H)7.55(dd,J＝5.31,1.47Hz,1H)7.62-7.64(m,1H)8.41(d,J＝5.31Hz,1H)。
步骤3.2-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
在氩气气氛中在Schlenk试管中加入2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.50g,1.38mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.81g,6.91mmol)与脱气的二烷(15mL)。加入Pd(OAc)2(30mg,0.14mmol)、Xantphos(0.12g,0.14mmol)和Cs2CO3(0.90g,2.76mmol)。每次通过再充入氩气将得到的混合物脱气3次，在120℃加热2h。冷却后，减压除去溶剂，用处理TFA(10mL)的DCM(15mL)溶液残余物过夜。除去溶剂至干后，通过急骤柱色谱法纯化产物(EtOAc/MeOH 80/20)，分离为白色固体(86mg,25％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.83(t,J＝6.87Hz,2H)3.42(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.57(s,3H)5.92(s,2H)6.42(s,1H)6.49(s,1H)6.57(dd,J＝5.31,1.47Hz,1H)7.00(br.s.,1H)7.91(d,J＝5.31Hz,1H)。
步骤4.2-(2-氨基-5-碘-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
如WO2010/145998中所述。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.83(t,J＝6.98Hz,1H)3.33(s,3H与水的信号重叠)3.42(dd,J＝6.96,2.56Hz,2H)6.23(s,1H)6.25(br.s,2H)6.46(s,1H)6.99(br.s.,1H)8.25(s,1H)。
步骤5.2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
如合成2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯所述。
(ESI)m/z 339[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C18H23N4OSi[(M+H)+]339.1636；实测值339.1620.
步骤6.2-(2-氨基-5-乙炔基-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮
如合成2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯所述。
(ESI)m/z 267[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C15H15N4O[(M+H)+]267.1240；实测值267.1257.
步骤7.2-{3-[6-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺
用氩气给2-(2-氨基-5-乙炔基-吡啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.10g,0.38mmol)、2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(0.19g,0.36mmol)、CuI(10％mol,7mg,0.038mmol)、PdCl2(PPh3)2(10％mol,30mg,0.038mmol)和TEA(0.52mL,3.80mmol)在DMF(3mL)中的溶液脱气，在r.t.搅拌4h。将该反应体系倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH/NH3 90/10/0.3)。得到标题化合物(0.12g,51％)，为淡黄色固体。
(ESI)m/z 656[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H37F3N7O2[(M+H)+]656.2956；实测值656.2959.
制备例32
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-(3-乙炔基-苯基)-脲
向保持在0℃的在氩气气氛中的三光气(0.21g,0.71mmol)和Na2CO3(0.45g,4.27mmol)在DCM(18mL)中的混悬液中加入4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(0.61g,2.13mmol)。通过HPLC监测反应(通过用N-乙基哌嗪处理反应混合物样品形成4-乙基-哌嗪-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺后)。1h后，加入3-乙炔基-苯基胺(0.26g,2.18mmol)，将该反应体系在r.t.保持搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，用水(3x 10mL)洗涤；用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH95/5)，得到标题产物，为黄色固体(0.64g,70％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.95-1.00(m,3H)2.22-2.47(m,10H)3.52(s,2H)4.14(s,1H)7.09(d,J＝7.69Hz,1H)7.30(t,J＝7.88Hz,1H)7.41(dd,J＝8.24,1.28Hz,1H)7.56(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)7.61-7.64(m,1H)7.66(t,J＝1.65Hz,1H)7.95(d,J＝2.01Hz,1H)8.85(s,1H)9.02(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
1-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(3-乙炔基-苯基)-脲
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)3.51(s,2H)4.15(s,1H)7.10(d,J＝7.57Hz,1H)7.22(s,1H)7.30(t,J＝7.81Hz,1H)7.41(d,J＝8.06Hz,1H)7.53(s,1H)7.67(s,1H)7.88(s,1H)8.84(s,1H)9.11(s,1H)。
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-(4-乙炔基-苯基)-脲
(ESI)m/z 431[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H26F3N4O[(M+H)+]431.2053；实测值431.2071.
制备例33
2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用于合成该中间体的化学方法与专利WO2010/145998中所述的方法相同。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,9H)3.00(t,J＝6.28Hz,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.28Hz,2H)5.17(s,2H)6.58(ddd,J＝8.11,2.26,0.98Hz,1H)6.62(dt,J＝7.53,1.17Hz,1H)6.69(t,J＝1.83Hz,1H)7.03(t,J＝7.74Hz,1H)7.08(s,2H)7.53(s,1H)8.43(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 588[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H38N7O5[(M+H)+]588.2929；实测值588.2943.
2-[2-氨基-5-(4-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 459[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C25H27N6O3[(M+H)+]459.2139；实测值459.2153.
2-[2-氨基-5-(3-氨基-4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 477[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C25H26N6O3[(M+H)+]477.2045；实测值477.2026.
制备例34
2-{2-氨基-5-[3-(3-苯基-脲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.10g,0.22mmol)混悬于DCM(2mL)、二烷(2mL)和DMA(0.5mL)，用苯基-异氰酸酯(0.026mL,0.24mmol)处理。将该混合物保持搅拌过夜，然后真空除去溶剂。用Et2O处理粗产物，得到标题产物，为白色固体(94.2mg,75％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)3.00(t,J＝6.35Hz,2H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.35Hz,2H)6.95-7.03(m,1H)7.07(dt,J＝7.63,1.31Hz,1H)7.13(s,2H)7.24-7.34(m,3H)7.35-7.41(m,1H)7.42-7.47(m,2H)7.64(t,J＝1.77Hz,1H)8.49(s,1H)8.68(s,1H)8.75(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-{2-氨基-5-[3-(3-对-甲苯基-脲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.50(m,9H)2.24(s,3H)3.00(t,J＝6.29Hz,2H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.35Hz,2H)7.02-7.11(m,3H)7.11-7.16(m,2H)7.25-7.36(m,3H)7.36-7.41(m,1H)7.49-7.50(m,1H)7.63(t,J＝1.71Hz,1H)8.49(s,1H)8.57(s,1H)8.70(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.84(s,6H)3.00(t,J＝6.29Hz,2H)3.84(s,3H)3.98-4.03(m,2H)6.70(d,J＝8.67Hz,2H)7.04(dt,J＝7.63,1.25Hz,1H)7.12(s,2H)7.22-7.31(m,3H)7.35-7.40(m,1H)7.49(s,1H)7.62(t,J＝1.71Hz,1H)8.31(s,1H)8.48(s,1H)8.61(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.04-7.17(m,3H)7.27-7.38(m,2H)7.39-7.44(m,1H)7.50(s,1H)7.64(s,1H)7.95(d,1H)8.21(br.s.,1H)8.49(s,1H)8.62(br.s.,1H)8.90(d,J＝6.47Hz,2H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)3.00(t,J＝6.35Hz,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.10-7.18(m,3H)7.31-7.38(m,1H)7.38-7.42(m,1H)7.49(s,1H)7.55-7.57(m,2H)7.65(t,J＝1.65Hz,1H)8.49(s,1H)9.23(s,1H)9.59(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)3.00(t,J＝6.29Hz,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.29Hz,2H)7.10(dt,J＝7.66,1.24Hz,2H)7.13(s,2H)7.26-7.37(m,2H)7.36-7.44(m,1H)7.47-7.55(m,2H)7.57(s,1H)7.66(t,J＝1.71Hz,1H)8.00(s,1H)8.49(s,1H)8.88(s,1H)9.06(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.35Hz,2H)7.10(dt,J＝7.63,1.31Hz,1H)7.13(s,2H)7.27-7.37(m,1H)7.37-7.42(m,1H)7.48-7.51(m,1H)7.57-7.68(m,2H)8.10(d,J＝2.32Hz,1H)8.49(s,1H)8.97(s,1H)9.23(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H)2.97(t,J＝6.35Hz,2H)3.81(s,3H)3.98(t,J＝6.35Hz,2H)6.96-7.13(m,5H)7.22-7.30(m,1H)7.32-7.38(m,1H)7.41-7.45(m,2H)7.46(s,1H)7.56-7.65(m,1H)8.46(s,1H)8.69(s,1H)8.72(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)3.00(t,J＝6.16Hz,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.10Hz,2H)6.79(td,J＝8.51,2.50Hz,1H)7.02-7.16(m,4H)7.23-7.34(m,1H)7.36-7.42(m,1H)7.43-7.54(m,2H)7.64(s,1H)8.49(s,1H)8.82(s,1H)8.92(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.99(t,J＝6.29Hz,2H)3.84(s,3H)3.97-4.02(m,2H)7.14(s,2H)7.25(dt,J＝7.72,1.27Hz,1H)7.38(t,J＝7.87Hz,1H)7.46-7.50(m,1H)7.58(t,J＝1.83Hz,1H)7.65-7.77(m,4H)8.48(s,1H)10.09(s,1H)10.18(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 755[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H42F3N8O6[(M+H)+]775.3174；实测值775.3189.
2-(2-氨基-5-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯.
(ESI)m/z 646[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H31F3N7O4[(M+H)+]646.2384；实测值646.2369.
制备例35
2-(2-氨基-5-{3-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
步骤1.2-{2-氨基-5-[3-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.52g,1.13mmol)混悬于DCM(10mL)，然后加入吡啶(0.91mL,11.34mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.46g,2.27mmol)，保持搅拌。2.5h后，用DCM稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。用减小体积的DCM和Hex处理粗产物，过滤得到的固体(0.61g)，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2.2-(2-氨基-5-{3-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-{2-氨基-5-[3-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.11g,0.18mmol)和N,N-二乙基乙二胺(0.04mL,0.27mmol)在MeCN(5mL)和DMSO(0.5mL)中的混悬液在r.t.搅拌2h，接下来通过HPLC-MS和TLC(DCM/MeOH 95/5)监测反应。将该混合物倾入水，用DCM(3x 10mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空蒸发至干。通过急骤柱色谱法纯化后(DCM/MeOH 90/10-80/20)，分离产物，为白色固体(21.7mg,23％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.08Hz,6H)1.45(s,9H)2.42-2.49(m,6H)2.99(t,J＝6.35Hz,2H)3.13(q,J＝6.23Hz,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.16Hz,2H)6.09(t,J＝5.49Hz,1H)6.98(d,J＝7.57Hz,1H)7.11(s,2H)7.20-7.27(m,1H)7.29-7.34(m,1H)7.46-7.50(m,1H)7.58(s,1H)8.47(s,1H)8.77(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(3-{3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)1.44(s,9H)2.27-2.47(m,10H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.56(s,2H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.08-7.11(m,1H)7.13(s,2H)7.30-7.36(m,1H)7.37-7.42(m,1H)7.48-7.51(m,2H)7.57-7.61(m,1H)7.63(t,J＝1.71Hz,1H)7.64-7.72(m,3H)8.49-8.50(m,1H)8.79-8.85(m,1H)9.16(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)1.48(br.s.,9H)1.72-1.90(m,8H)2.99(t,J＝6.35Hz,2H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.29Hz,2H)6.06(d,J＝7.69Hz,1H)6.69(d,J＝7.69Hz,1H)6.98(dt,J＝7.63,1.19Hz,1H)7.11(s,2H)7.23(t,J＝7.87Hz,1H)7.29-7.34(m,1H)7.48(s,1H)7.54(t,J＝1.83Hz,1H)8.37(s,1H)8.46(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 690[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H44N9O4[(M+H)+]690.3511；实测值690.3532.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 677[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H41N8O5[(M+H)+]677.3194；实测值677.3198.
2-[2-氨基-5-(3-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 690[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H44N9O4[(M+H)+]690.3511；实测值690.3502.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 677[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H41N8O5[(M+H)+]677.3194；实测值677.3189.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(3-三氟甲基-苄基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 660[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H33F3N7O4[(M+H)+]660.2541；实测值660.2535.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 654[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H27F3N9O4S[(M+H)+]654.1853；实测值654.1860.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(2,4-二甲氧基-苄基)-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(顺式异构体)
(ESI)m/z 802[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C42H47F3N7O6[(M+H)+]802.3534；实测值802.3526.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(2,4-二甲氧基-苄基)-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(反式异构体)
(ESI)m/z 802[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C42H47F3N7O6[(M+H)+]802.3534；实测值802.3540.
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 901[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C46H56F3N10O6[(M+H)+]901.4331；实测值901.4312.
制备例36
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向保持在0℃的在氩气气氛中的三光气(17.2mg,0.058mmol)和Na2CO3(37mg,0.348mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中加入4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺(50mg,0.174mmol)。通过HPLC监测反应(通过用N-乙基哌嗪处理反应混合物样品形成4-乙基-哌嗪-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺后)。1h后，加入2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(104mg,0.226mmol)在DMA(1.5mL)中的溶液，将该反应体系保持搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，用水(3x 10mL)洗涤；用无水Na2SO4干燥，真空蒸发至干。通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH 95/5)，得到标题产物，为黄色固体(70mg,52％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.20Hz,3H)1.45(s,9H)2.23-2.45(m,10H)3.00(t,J＝6.3Hz,2H)3.51(s,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.16Hz,2H)7.06(d,J＝7.69Hz,1H)7.11(s,2H)7.25-7.31(m,1H)7.43(d,J＝8.06Hz,1H)7.49(s,1H)7.56-7.65(m,2H)7.72(t,J＝1.71Hz,1H)8.01(d,J＝1.71Hz,1H)8.50(s,1H)；10.00(bs,1H)；10.19(bs,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 786[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C41H47F3N9O4[(M+H)+]786.3698；实测值786.3711.
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 758[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H43F3N9O4[(M+H)+]758.3385；实测值758.3398.
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.21(s,3H)2.41-2.47(m,4H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.02-3.09(m,4H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.29Hz,2H)6.82-6.92(m,2H)7.05(d,J＝7.57Hz,1H)7.12(s,2H)7.24-7.32(m,2H)7.34-7.42(m,1H)7.49(s,1H)7.62(t,J＝1.65Hz,1H)8.41(s,1H)8.48(s,1H)8.64(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 676[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H42N9O4[(M+H)+]676.3354；实测值676.3341.
2-[2-氨基-5-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.22(s,3H)2.33-2.47(m,4H)2.77-2.85(m,4H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.35Hz,2H)7.09(d,J＝7.57Hz,1H)7.12(s,2H)7.31(t,J＝7.81Hz,1H)7.36-7.41(m,1H)7.44-7.53(m,3H)7.58(dd,J＝8.61,2.50Hz,1H)7.65(s,1H)7.89(d,J＝2.44Hz,1H)8.49(s,1H)8.82(s,1H)8.95(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 786[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H43F3N9O5[(M+H)+]786.3334；实测值786.3356.
制备例37
2-[2-氨基-5-(3-{3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(25mg,0.054mmol)、1-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(3-乙炔基-苯基)-脲(30mg,0.070mmol)和CuI(0.5mg,0.003mmol)在脱气的MeCN(2.5mL)中的溶液中加入TEA(0.075mL,0.54mmol)和PdCl2(PPh3)2(2mg,0.003mmol)。每次通过再充入氩气将得到的混合物脱气3次，然后在80℃加热4.5h。用DCM稀释该混合物，用NH3、水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化残余物(DCM/MeOH 95/5)，得到标题产物(15mg,36％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.20Hz,3H)1.44(s,9H)2.28-2.34(m,2H)2.39(br.s.,8H)3.00(t,J＝6.29Hz,2H)3.51(s,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.35Hz,2H)7.10(dt,J＝7.60,1.27Hz,1H)7.13(s,2H)7.22(s,1H)7.32(t,J＝7.87Hz,1H)7.38-7.43(m,1H)7.50(s,1H)7.53(s,1H)7.65(t,J＝1.71Hz,1H)7.89(s,1H)8.49(s,1H)8.83(s,1H)9.09(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(4-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 772[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H45F3N9O4[(M+H)+]772.3541；实测值772.3523.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 632[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H29F3N7O4[(M+H)+]632.2228；实测值632.2236.
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-脲(化合物41)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.23Hz,3H)2.31(q,J＝7.02Hz,3H)2.33-2.46(m,6H)2.88(d,J＝4.76Hz,3H)2.89-2.96(m,2H)3.42-3.47(m,3H)3.52(s,2H)3.80-3.93(m,3H)7.11(d,J＝7.14Hz,2H)7.31(t,J＝7.88Hz,1H)7.41(d,J＝8.06Hz,1H)7.48-7.55(m,2H)7.56(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)7.60-7.64(m,2H)7.96(d,J＝2.01Hz,1H)8.46(br.S,1H)；8.85(s,1H)9.04(s,1H)。
(ESI)m/z 686[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H39F3N9O2[(M+H)+]686.3174；实测值686.3187.
1-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物42)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.74(br.s.,3H)2.83-2.97(m,13H)3.42-3.48(m,2H)3.62(s,2H)3.90(br.s.,3H)7.08-7.14(m,2H)7.32(t,J＝7.97Hz,1H)7.41(d,J＝8.24Hz,1H)7.45-7.57(m,2H)7.58-7.67(m,3H)7.95(s,1H)8.50(br.s,1H)8.87(s,1H)9.07(s,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2[(M+H)+]6723017；实测值672.3009.
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-{3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-脲(化合物43)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.26-2.34(m,2H)2.34-2.46(m,4H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.39-3.47(m,4H)3.50-3.57(m,4H)3.86(s,3H)4.72(t,J＝5.31Hz,1H)7.05-7.16(m,2H)7.31(t,J＝7.97Hz,1H)7.41(d,J＝8.42Hz,1H)7.44-7.54(m,2H)7.56(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)7.60-7.67(m,2H)7.96(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(br.s.,1H)8.84(s,1H)9.03(s,1H)。
(ESI)m/z 716[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2[(M+H)+]716.3279；实测值716.3265.
制备例38
1-甲基-4-氧代-2-(2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(80mg,0.124mmol)在无水DMF(0.65mL)、吡啶-4-甲醛(0.036mL,0.382mmol)和TFA(0.062mL,0.805mmol)中的混悬液在r.t.保持搅拌30min。然后加入NaBH(OAc)3(94mg,0.443mmol)，将该反应体系静置过夜。用EtOAc稀释该混合物，倾入水/NaOH 1N(1：1)溶液，用EtOAc(2x 10mL)萃取。再用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化产物(EtOAc/MeOH98/2)，分离为白色固体(12.5mg,14％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.87-3.09(m,2H)3.46(br.s.,3H)3.84-4.06(m,2H)4.60(d,J＝6.35Hz,2H)7.10(d,J＝7.57Hz,1H)7.28-7.34(m,3H)7.37-7.44(m,1H)7.54(s,1H)7.58-7.71(m,5H)8.31(br.s.,1H)8.49(d,J＝5.86Hz,2H)8.58(br.s.,1H)8.94(s,1H)9.17(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)1.45(s,9H)1.35-1.48(m,2H)1.81-1.92(m,2H)2.87(br.s.,2H)3.01(t,J＝6.35Hz,2H)3.85(s,3H)3.87-3.98(m,3H)4.02(t,J＝6.71Hz,2H)7.10(d,J＝7.45Hz,1H)7.33(t,J＝8.06Hz,1H)7.39(d,J＝8.30Hz,1H)7.58-7.74(m,7H)8.52(br.s.,1H)8.91(s,1H)9.14(s,1H)。
2-(2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-5-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)1.44(s,9H)1.36-1.47(m,2H)1.86(d,J＝11.47Hz,2H)2.87(br.s.,2H)3.00(t,J＝6.29Hz,2H)3.85(s,3H)3.87-3.98(m,3H)4.01(t,J＝6.16Hz,2H)7.11(d,J＝7.45Hz,1H)7.33(t,J＝7.9Hz,1H)7.37-7.42(m,1H)7.50-7.76(m,5H)8.10(d,J＝2.08Hz,1H)8.52(br.s.,1H)8.93(s,1H)9.18(s,1H)。
实施例3
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-苯基-脲盐酸盐(化合物1)
将2-{2-氨基-5-[3-(3-苯基-脲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(90mg,0.156mmol)混悬于二烷(3mL)，用4M HCl的二烷溶液(3mL)处理。3h后，除去溶剂，将化合物与Et2O一起研磨，通过过滤分离，为黄色固体(78mg,定量收率)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(t,J＝6.77Hz,2H)3.52(m,2H与水的信号重叠)3.86(s,3H)6.94-7.00(m,1H)7.10(dt,J＝7.57,1.28Hz,1H)7.12(br.s.,1H)7.24-7.34(m,3H)7.39-7.43(m,1H)7.45(dd,J＝8.67,1.10Hz,2H)7.57(s,1H)7.64(t,J＝1.71Hz,1H)8.51(s,1H)8.87(s,1H)8.96(s,1H)。
(ESI)m/z 478[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H25ClN7O2[(M+H)+]478.1986；实测值478.1988.
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-对-甲苯基-脲盐酸盐(化合物2)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.91(t,J＝6.84Hz,2H)3.42-3.47(m,2H与水的信号重叠)3.86(s,3H)7.05-7.12(m,3H)7.18(br.s.,1H)7.28-7.31(m,1H)7.32-7.35(m,2H)7.40(ddd,J＝8.21,2.17,0.98Hz,1H)7.58(s,1H)7.64(t,J＝1.71Hz,1H)8.51(s,1H)8.77(s,1H)8.93(s,1H)。
(ESI)m/z 492[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H27ClN7O2[(M+H)+]492.2143；实测值492.2143.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲二盐酸盐(化合物3)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.92(t,J＝6.60Hz,2H)3.11(s,6H)3.39(m,2H与水的信号重叠)3.86(s,3H)7.11(d,J＝7.57Hz,1H)7.16(br.s.,1H)7.32(t,J＝7.87Hz,1H)7.40-7.45(m,1H)7.55(s,1H)7.58(br.s.,4H)7.64(s,1H)8.50(s,1H)9.21(s,1H)9.32(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 521[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H31Cl2N8O2[(M+H)+]521.2408；实测值521.2405.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲(化合物4)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.45(td,J＝6.90,2.56Hz,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.08-7.13(m,2H)7.26-7.36(m,2H)7.41(dd,J＝2.20,0.98Hz,1H)7.44(s,1H)7.61(t,J＝1.71Hz,1H)7.90-7.97(m,1H)8.20(dd,J＝4.70,1.40Hz,1H)8.46(s,1H)8.61(d,J＝2.44Hz,1H)8.86-8.94(m,2H)。
(ESI)m/z 479[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C26H23N8O2[(M+H)+]479.1939；实测值479.1931.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-脲(化合物5)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.90,2.44Hz,2H)3.86(s,3H)7.08(s,2H)7.11(br.s.,1H)7.16(dt,J＝7.60,1.27Hz,1H)7.35(t,J＝7.93Hz,1H)7.41-7.45(m,2H)7.56(s,2H)7.63(t,J＝1.71Hz,1H)8.47(s,1H)9.40(s,1H)9.88(s,1H)。
(ESI)m/z 547[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C26H21Cl2N8O2[(M+H)+]547.1159；实测值547.1159.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物6)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.45(td,J＝6.84,2.56Hz,2H)3.85(s,3H)7.06(s,2H)7.08-7.14(m,2H)7.27-7.35(m,2H)7.38-7.44(m,1H)7.44(s,1H)7.53(d,J＝7.81Hz,1H)7.55-7.61(m,1H)7.63(t,J＝1.71Hz,1H)8.01(s,1H)8.46(s,1H)8.89(s,1H)9.10(s,1H)。
(ESI)m/z 546[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H23F3N7O2[(M+H)+]546.1860；实测值546.1856.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-脲(化合物7)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(br.s.,3H)2.32-2.48(m,8H)2.89(t,J＝6.8Hz,2H)3.37-3.48(m,4H)3.85(s,3H)6.90(d,J＝7.6Hz,1H)7.02-7.13(m,4H)7.22(t,J＝7.8Hz,1H)7.30(t,J＝7.9Hz,2H)7.36-7.42(m,1H)7.41-7.43(m,1H)7.44(s,1H)7.61(t,J＝1.8Hz,1H)8.46(s,1H)8.69-8.76(m,2H)。
(ESI)m/z 590[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H36N9O2[(M+H)+]590.2986；实测值590.2986.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物8)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.30(q,J＝7.27Hz,2H)2.34-2.44(m,8H)2.89(t,J＝6.78Hz,2H)3.44(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.53(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.09-7.13(m,2H)7.31(t,J＝7.88Hz,1H)7.41(dd,J＝8.33,1.19Hz,1H)7.44(s,1H)7.56(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)7.60-7.66(m,2H)7.96(d,J＝2.01Hz,1H)8.46(s,1H)8.84(s,1H)9.03(s,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2[(M+H)+]672.3017；实测值672.3018.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物9)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.44(td,J＝6.77,2.56Hz,2H)3.85(s,3H)7.07(br.s.,2H)7.09-7.15(m,2H)7.32(t,J＝7.93Hz,1H)7.41(m,1H)7.43(s,1H)7.56-7.72(m,3H)8.10(d,J＝2.32Hz,1H)8.46(s,1H)8.93(s,1H)9.20(s,1H)。
(ESI)m/z 580[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H22ClF3N7O2[(M+H)+]580.1470；实测值580.1448.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-脲(化合物10)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(s,3H)2.26-2.45(m,8H)2.89(t,J＝6.8Hz,2H)3.39(br.s.,2H)3.45(td,J＝6.9,2.4Hz,2H)3.85(s,3H)7.04-7.13(m,4H)7.19(d,J＝8.4Hz,2H)7.30(t,J＝7.9Hz,1H)7.35-7.42(m,3H)7.44(s,1H)7.61(t,J＝1.7Hz,1H)8.45(s,1H)8.68(s,1H)8.74(s,1H)。
(ESI)m/z 590[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H36N9O2[(M+H)+]590.2987；实测值590.2985.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-脲(化合物11)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(m,4H)2.89(t,J＝6.9Hz,2H)3.39(br.s.,2H)3.45(td,J＝6.8,2.4Hz,2H)3.52-3.59(m,4H)3.85(s,3H)7.03-7.12(m,4H)7.20(d,J＝8.5Hz,2H)7.30(t,J＝7.9Hz,1H)7.40(d,J＝8.5Hz,3H)7.44(s,1H)7.60(t,J＝1.8Hz,1H)8.45(s,1H)8.67(s,1H)8.73(s,1H)。
(ESI)m/z 577[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H33N8O3[(M+H)+]577.2670；实测值577.2661.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-脲(化合物12)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.29-2.45(m,4H)2.89(t,J＝6.8Hz,2H)3.31(s,2H与水的信号重叠)3.45(td,J＝6.8,2.6Hz,2H)3.59(br.s.,4H)3.85(s,3H)6.93(br.s.,1H)7.01-7.14(m,4H)7.24(br.s.,1H)7.27-7.36(m,2H)7.37-7.42(m,1H)7.44(s,2H)7.62(s,1H)8.46(s,1H)8.74(br.s.,2H)。
(ESI)m/z 577[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H33N8O3[(M+H)+]577.2670；实测值577.2670.
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-脲(化合物13)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.60(m,2H)1.84-1.98(m,2H)2.67-2.75(m,2H)2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.06-3.13(m,2H)3.45(td,J＝6.77,2.32Hz,2H)3.86(s,3H)3.89-4.02(m,1H)7.12(d,J＝7.32Hz,2H)7.32(t,J＝7.87Hz,1H)7.41(d,J＝8.30Hz,1H)8.11(d,J＝2.20Hz,1H)8.50(s,1H)9.09(s,1H)9.37(s,1H)。
(ESI)m/z 663[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H31ClF3N8O2[(M+H)+]663.2205；实测值663.2217.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(2-二乙基氨基-乙基)-脲(化合物14)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,6H)2.41-2.49(m,6H)2.62-2.71(m,1H)2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.14(q,J＝6.27Hz,2H)3.44(td,J＝6.84,2.44Hz,2H)3.84(s,3H)6.07(t,J＝5.43Hz,1H)7.00(dt,J＝7.63,1.25Hz,1H)7.04(s,2H)7.10(t,J＝1.95Hz,1H)7.23(t,J＝7.93Hz,1H)7.29-7.36(m,1H)7.42(s,1H)7.56(t,J＝1.77Hz,1H)8.44(s,1H)8.77(s,1H)。
(ESI)m/z 501[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H33N8O2[(M+H)+]501.2721；实测值501.2727.
1-(4-氨基-环己基)-3-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-脲(反式异构体)(化合物15)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.48(m,4H)1.94(br.s.,4H)2.89(t,J＝6.84Hz,2H)2.98(br.s.,1H)3.44(td,J＝6.77,2.44Hz,2H)3.85(s,3H)6.22(d,J＝7.57Hz,1H)6.96-7.08(m,1H)7.10(br.s.,1H)7.23(t,J＝7.87Hz,1H)7.27(s,2H)7.33(dd,J＝7.75,1.65Hz,1H)7.42(s,1H)7.52(t,J＝1.77Hz,1H)7.75-7.92(m,2H)8.43(s,1H)8.57(s,1H)。
(ESI)m/z 499[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H31N8O2[(M+H)+]499.2565；实测值499.2542.
1-{3-[2-氨基-4-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物16)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.9Hz,2H)3.37-3.43(m,2H)6.78(br.s.,2H)7.10(s,1H)7.18(d,J＝7.8Hz,1H)7.37(t,J＝7.9Hz,1H)7.47-7.52(m,1H)7.59-7.66(m,3H)7.66-7.72(m,3H)8.43(s,1H)9.30(br.s.,1H)9.51(br.s.,1H)11.73(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 532[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H21F3N7O2[(M+H)+]532.1704；实测值532.1686.
1-(3-{4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物17)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.77-2.93(m,2H)3.38-3.53(m,2H)3.89(br.s.,3H)4.61(d,J＝6.23Hz,2H)7.12(d,J＝7.81Hz,2H)7.28-7.36(m,3H)7.39-7.45(m,1H)7.48(s,1H)7.59-7.69(m,6H)8.24(br.s.,1H)8.49(d,J＝5.86Hz,2H)8.54(br.s.,1H)8.96(s,1H)9.21(s,1H)。
(ESI)m/z 637[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H28F3N8O2[(M+H)+]637.2282；实测值637.2276.
1-{3-[4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐(化合物18)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.75(m,2H)1.96-2.09(m,2H)2.87-2.92(m,2H)2.93-3.01(m,2H)3.22-3.36(m,2H与水的信号重叠)3.46(td,J＝6.84,2.44Hz,2H)3.86(s,3H)3.98-4.07(m,1H)7.08-7.17(m,2H)7.32(t,J＝7.87Hz,1H)7.40(d,J＝8.67Hz,1H)7.48(s,1H)7.59-7.71(m,5H)7.82(br.s.,2H)8.52(s,1H)9.09(s,1H)9.33(s,1H)。
(ESI)m/z 629[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H33ClF3N8O2[(M+H)+]629.2595；实测值629.2582.
1-(3-{2-氨基-4-[1-(2-氨基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲盐酸盐(化合物19)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.95(t,J＝6.8Hz,2H)3.21-3.25(m,2H)3.48(t,J＝6.96Hz,2H)4.57-4.68(m,2H)7.13-7.17(m,1H)7.21-7.25(m,2H)7.33(t,J＝7.9Hz,1H)7.40-7.46(m,1H)7.49(m,3H)7.56-7.71(m,4H)7.77(s,1H)7.97-8.19(m,2H)8.49(s,1H)9.26(s,1H)9.50(s,1H)。
(ESI)m/z 575[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H27ClF3N8O2[(M+H)+]575.2126；实测值575.2125.
1-(3-{2-氨基-4-[1-(2-氨基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物20)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.7Hz,3H)2.30(q,J＝7.4Hz,2H)2.35-2.44(m,8H)2.93(t,J＝6.8Hz,2H)3.43-3.48(m,2H)3.52(s,2H)4.42-4.47(m,2H)7.09(s,2H)7.11-7.14(m,1H)7.15(br.s.,1H)7.31(t,J＝7.9Hz,1H)7.40-7.44(m,1H)7.55-7.59(m,1H)7.60-7.64(m,3H)7.97(d,J＝2.1Hz,1H)8.47(s,1H)9.09(br.s.,1H)9.27(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 701[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H40F3N10O2[(M+H)+]701.3283；实测值701.3276.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲(化合物21)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.88(t,J＝6.9Hz,2H)3.44(td,J＝6.8,2.4Hz,2H)3.84(s,3H)4.39(d,J＝6.0Hz,2H)6.81(t,J＝6.1Hz,1H)6.99-7.06(m,3H)7.10(m,1H)7.25(t,J＝7.9Hz,1H)7.37(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H)7.42(s,1H)7.53-7.68(m,5H)8.43(s,1H)8.76(s,1H)。
(ESI)m/z 560[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H25F3N7O2[(M+H)+]560.2017；实测值560.2015.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-脲(化合物22)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.27-2.36(q,J＝7.6,2H)2.36-2.46(m,8H)2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.45(td,J＝6.90,2.56Hz,2H)3.56(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.09-7.13(m,2H)7.32(t,J＝7.93Hz,1H)7.41-7.45(m,1H)7.44(s,1H)7.57-7.60(m,1H)7.61(t,J＝1.83Hz,1H)7.63-7.69(m,1H)7.71-7.73(m,1H)8.46(s,1H)8.89(s,1H)9.25(s,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2[(M+H)+]672.3017；实测值672.3007.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-脲三氟乙酸盐(化合物23)
(ESI)m/z 554[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C24H18F3N9O2S[(M+H)+]554.1329；实测值554.1345.
1-(3-{2-氨基-4-[1-(2-氨基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲三-盐酸盐(化合物24)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.45Hz,3H)2.27-2.34(q,J＝7.45Hz,2H)2.35-2.44(m,8H)2.93(t,J＝6.84Hz,3H)3.43-3.48(m,2H)3.52(s,2H)4.42-4.47(m,2H)7.09(s,2H)7.12(dt,J＝7.66,1.24Hz,1H)7.15(br.s.,1H)7.31(t,J＝7.87Hz,1H)7.40-7.44(m,1H)7.55-7.59(m,1H)7.61(br.s.,1H)7.63(s,1H)7.65(t,J＝1.71Hz,1H)7.97(d,J＝2.07Hz,1H)8.47(s,1H)9.09(s,1H)9.27(s,1H)。
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲(化合物25)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.88(t,J＝6.77Hz,2H)3.41-3.49(m,2H)3.85(s,3H)7.08(s,2H)7.11(br.s.,1H)7.26(d,J＝7.69Hz,1H)7.38(t,J＝7.87Hz,1H)7.44(s,1H)7.47-7.51(m,1H)7.56(s,1H)7.66-7.76(m,4H)8.45(s,1H)10.09(s,1H)10.18(s,1H)。
(ESI)m/z 562[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H23F3N7OS[(M+H)+]562.1631；实测值562.1636.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲(顺式异构体)(化合物26)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.52(m,2H)1.53-1.63(m,2H)1.66-1.79(m,4H)2.26-2.34(m,1H)2.89(t,J＝6.8Hz,2H)3.44(td,J＝6.8,2.6Hz,2H)3.85(s,3H)3.85-3.90(m,1H)6.47(d,J＝7.4Hz,1H)7.01(dt,J＝7.5,1.3Hz,1H)7.05(s,2H)7.10(s,1H)7.24(t,J＝7.7Hz,1H)7.29-7.33(m,1H)7.42(s,1H)7.55(t,J＝1.8Hz,1H)8.40(s,1H)8.44(s,1H)。
(ESI)m/z 552[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H29F3N7O2[(M+H)+]552.2330；实测值552.2330.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲(反式异构体)(化合物27)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.28(m,2H)1.28-1.41(m,2H)1.83-2.02(m,4H)2.17-2.29(m,1H)2.88(t,J＝6.8Hz,2H)3.38-3.42(m,1H)3.42-3.48(m,2H)3.84(s,3H)6.13(d,J＝7.7Hz,1H)6.97-7.02(m,1H)7.04(s,2H)7.09(br.s.,1H)7.23(t,J＝7.9Hz,1H)7.29-7.34(m,1H)7.41(s,1H)7.52(t,J＝1.8Hz,1H)8.39(s,1H)8.43(s,1H)。
(ESI)m/z 552[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H29F3N7O2[(M+H)+]552.2330；实测值552.2317.
1-{4-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(化合物28)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.45(td,J＝6.77,2.32Hz,2H)3.85(s,3H)7.01(s,2H)7.11(s,1H)7.41(d,J＝8.67Hz,2H)7.48-7.53(m,3H)7.60-7.70(m,4H)8.41(s,1H)9.00(s,1H)9.16(s,1H)。
(ESI)m/z 546[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H23F3N7O2[(M+H)+]546.1860；实测值546.1839.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲(化合物29)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.08Hz,3H)2.24-2.47(m,10H)2.90(t,J＝6.71Hz,2H)3.41-3.48(m,2H)3.59(s,2H)3.85(s,3H)7.06(s,2H)7.10-7.15(m,1H)7.22(s,1H)7.32(t,J＝7.69Hz,1H)7.38-7.43(m,1H)7.44(s,1H)7.52-7.55(m,1H)7.62-7.65(m,2H)7.87-7.92(m,1H)8.47(s,1H)8.84(s,1H)9.12(s,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2[(M+H)+]672.3017；实测值672.2999.
1-{4-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物30)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(br.s.,3H)2.32-2.67(m,10H)2.89(t,J＝6.8Hz,2H)3.45(td,J＝6.8,2.4Hz,2H)3.55(s,2H)3.85(s,3H)7.01(s,2H)7.10(s,1H)7.40(d,J＝8.7Hz,2H)7.48-7.53(m,3H)7.56-7.66(m,2H)7.95(d,J＝1.8Hz,1H)8.41(s,1H)8.99(s,1H)9.09(s,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2[(M+H)+]672.3017；实测值672.2985.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-脲(化合物31)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)1.00(t,J＝7.14Hz,3H)2.25-2.47(m,6H)2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.30(m,2H与水的信号重叠)3.44(td,J＝6.80,2.14Hz,2H)3.63(br.s.,2H)3.85(s,3H)7.00-7.16(m,4H)7.28(s,1H)7.32(t,J＝7.87Hz,1H)7.42(s,1H)7.44(s,1H)7.63-7.68(m,2H)8.00(s,1H)8.46(s,1H)9.09(br.s.,1H)9.35(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 686[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F3N9O3[(M+H)+]686.2809；实测值686.2796.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲(化合物32)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)2.39-2.47(m,4H)2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.00-3.09(m,4H)3.45(td,J＝6.84,2.44Hz,2H)3.85(s,3H)6.81-6.92(m,2H)7.04-7.13(m,4H)7.22-7.33(m,3H)7.37-7.41(m,1H)7.43(s,1H)7.60(s,1H)8.26(s,1H)8.45-8.47(m,1H)8.68(s,1H)。
(ESI)m/z 576[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H34N9O2[(M+H)+]576.2830；实测值576.2827.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲(化合物33)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)2.41-2.48(m,4H)2.89(t,J＝6.77Hz,2H)3.06-3.14(m,4H)3.44(td,J＝6.77,2.44Hz,2H)3.85(s,3H)6.57(dd,J＝8.24,1.77Hz,1H)6.77(d,J＝7.69Hz,1H)7.02-7.13(m,5H)7.17(s,1H)7.29(t,J＝7.93Hz,1H)7.35-7.40(m,1H)7.44(s,1H)7.62(s,1H)8.46(s,1H)8.60(s,1H)8.75(s,1H)。
(ESI)m/z 576[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H34N9O2[(M+H)+]576.2830；实测值576.2831.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物34)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)2.43(br.s.,4H)2.78-2.84(m,4H)2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.44(td,J＝6.77,2.20Hz,2H)3.85(s,3H)7.00-7.14(m,4H)7.31(t,J＝7.93Hz,1H)7.38-7.43(m,1H)7.44(s,1H)7.48-7.52(m,1H)7.56-7.60(m,1H)7.62(s,1H)7.90(d,J＝2.44Hz,1H)8.46(s,1H)8.83(s,1H)8.97(s,1H)。
(ESI)m/z 644[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F3N9O3[(M+H)+]644.2704；实测值644.2726.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-氟-苯基)-脲(化合物35)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)d ppm 2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.45(td,J＝6.77,2.69Hz,2H)3.85(s,3H)7.02-7.15(m,6H)7.30(t,J＝7.93Hz,1H)7.38-7.42(m,1H)7.43-7.50(m,3H)7.60(t,J＝1.65Hz,1H)8.45(s,1H)8.73(s,1H)。
(ESI)m/z 496[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H23FN7O2[(M+H)+]496.1892；实测值496.1907.
1-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2-氟-苯基}-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物36)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.1Hz,3H)2.18-2.45(m,10H)2.89(t,J＝6.8Hz,2H)3.44(td,J＝6.9,2.4Hz,2H)3.54(s,2H)3.85(s,3H)6.99-7.10(m,3H)7.13(ddd,J＝8.5,4.8,2.1Hz,1H)7.30(dd,J＝11.1,8.5Hz,1H)7.40(s,1H)7.52(m,J＝6.7Hz,1H)7.65(d,J＝8.5Hz,1H)7.98(d,J＝2.2Hz,1H)8.23(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H)8.47(s,1H)8.70(d,J＝2.1Hz,1H)9.39(s,1H)。
(ESI)m/z 690[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H36F4N9O2[(M+H)+]690.2923；实测值690.2919.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物37)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.96Hz,2H)3.45(td,J＝6.84,2.32Hz,2H)3.85(s,3H)6.79(td,J＝8.45,2.50Hz,1H)7.06(s,2H)7.25-7.35(m,2H)7.39-7.42(m,1H)7.44(s,1H)7.46-7.53(m,1H)7.59-7.62(m,1H)8.45(s,1H)8.82(s,1H)8.94(s,1H)。
(ESI)m/z 496[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H23FN7O2[(M+H)+]496.1892；实测值496.1889.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物39)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.92(m,2H)2.10-2.21(m,2H)2.77(br.s.,6H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(m,2H与水的信号重叠)3.85(s,3H)7.05-7.19(m,4H)7.33(t,J＝7.97Hz,1H)7.40-7.47(m,2H)7.65(s,1H)7.67-7.81(m,2H)8.05(br.s.,1H)8.46(s,1H)9.12(br.s.,1H)9.42(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 686[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H37F3N9O2[(M+H)+]686.3174；实测值686.3199.
1-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲(化合物40)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(s,3H)2.25-2.47(m,8H)2.89(t,J＝6.78Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.53(s,2H)3.85(s,3H)7.06(s,2H)7.09-7.13(m,2H)7.31(t,J＝7.88Hz,1H)7.41(dd,J＝8.24,1.28Hz,1H)7.44(s,1H)7.57(dd,J＝8.33,1.92Hz,1H)7.60-7.64(m,2H)7.96(d,J＝2.01Hz,1H)8.46(s,1H)8.85(s,1H)9.04(s,1H)。
(ESI)m/z 658[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H35F3N9O2[(M+H)+]658.2861；实测值658.2868.
6-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物44)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(br.s.,3H)2.34-2.67(m,10H)2.88(t,J＝6.87Hz,2H)3.21(t,J＝8.52Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.58(br.s.,2H)3.84(s,3H)4.16(t,J＝8.61Hz,2H)7.03(s,2H)7.05-7.07(m,1H)7.08(br.s.,1H)7.23(d,J＝7.69Hz,1H)7.41(s,1H)7.63(d,J＝8.79Hz,1H)7.85(d,J＝8.06Hz,1H)7.94(s,1H)8.00(d,J＝1.83Hz,1H)8.45(s,1H)8.86(s,1H)。
(ESI)m/z 698[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H39F3N9O2[(M+H)+]698.3174；实测值698.3170.
5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物45)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.23Hz,3H)2.31(q,J＝7.14Hz,2H)2.38(br.s.,8H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.19(t,J＝8.52Hz,2H)3.45(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.54(s,2H)3.85(s,3H)4.17(t,J＝8.70Hz,2H)7.00(s,2H)7.12(br.s.,1H)7.27(d,J＝8.43Hz,1H)7.33(s,1H)7.50(s,1H)7.64(d,J＝8.43Hz,1H)7.83-7.85(m,1H)7.87(d,J＝8.43Hz,1H)7.98(d,J＝2.01Hz,1H)8.40(s,1H)8.86(s,1H)。
(ESI)m/z 698[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H39F3N9O2[(M+H)+]698.3174；实测值698.3185.
实施例4
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苯基-乙酰胺(化合物79)
步骤1.2-[2-氨基-5-(3-羧基甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.56g,4.25mmol)在脱气的MeCN(25mL)中的混悬液中加入CuI(10％mol,81mg,0.425mmol)、3-碘苯基乙酸(1.17g,4.25mmol)、TEA(5.92mL,42.48mmol)和PdCl2(PPh3)2(10％mol,0.30g,0.425mmol)。每次通过再充入氩气给该混合物脱气3次，在r.t.保持搅拌1h。用2N HCl(21.2mL)使反应停止，减压除去溶剂。将残余物混悬于水，过滤得到的固体，用水冲洗，得到标题产物，为浅棕色固体(1.62g,76％)。
(ESI)m/z 502[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H28N5O5[(M+H)+]502.2085；实测值502.2074.
步骤2.2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苯基-乙酰胺(化合物79)
将2-[2-氨基-5-(3-羧基甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmol)、TBTU(47mg,0.15mmol)、苯胺(0.015mL,0.17mmol)和DIPEA(0.03mL,0.18mmol)在DMA(4mL)中的混合物保持在r.t.搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应体系，用NaHCO3的饱和溶液、水和盐水洗涤3次。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，最终用4M HCl的二烷溶液处理2h。除去溶剂后，通过使用XTerra C18柱(19x100mm；5μm)的制备型HPLC纯化化合物。流动相A为0.05％NH3/CH3CN95/5，流动层B为MeCN。梯度从10至90％B，8min，然后保持2min，然后再平衡。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.50Hz,2H)3.65(s,2H)3.85(s,3H)7.01-7.05(m,1H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.26-7.32(m,2H)7.32-7.39(m,3H)7.51-7.54(m,2H)7.56-7.61(m,2H)8.44(s,1H)10.17(s,1H)。
(ESI)m/z 477[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H25N6O2[(M+H)+]477.2034；实测值477.2031。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苄基-乙酰胺(化合物80)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.84Hz,2H)3.44(td,J＝6.80,2.26Hz,2H)3.49(s,2H)3.85(s,3H)4.27(d,J＝5.86Hz,2H)7.06(s,2H)7.16(br.s.,1H)7.18-7.24(m,4H)7.24-7.35(m,6H)7.47(s,1H)7.51(s,1H)8.43(s,1H)8.55(s,1H)。
(ESI)m/z 491[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H25N6O2[(M+H)+]491.2190；实测值491.2193.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物81)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(td,J＝6.90,2.44Hz,2H)3.70(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.30-7.40(m,3H)7.50-7.54(m,2H)7.66(d,J＝8.79Hz,2H)7.81(d,J＝8.67Hz,2H)8.43(s,1H)10.54(s,1H)。
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H24F3N6O2[(M+H)+]545.1908；实测值545.1906.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物82)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.23Hz,3H)2.28(q,J＝7.20Hz,2H)2.32-2.47(m,8H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.78,2.56Hz,2H)3.54(s,2H)3.69(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.19(br.s.,1H)7.31-7.41(m,3H)7.51-7.55(m,2H)7.60(d,J＝8.79Hz,1H)7.79(d,J＝8.42Hz,1H)7.89(s,1H)8.43(s,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2[(M+H)+]671.3065；实测值671.3067.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺(化合物83)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.64(m,2H)1.83-1.92(m,2H)2.08-2.14(m,2H)2.15(s,3H)2.54-2.63(m,2H)2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(td,J＝6.80,2.38Hz,2H)3.60(s,2H)3.85(s,3H)4.21-4.30(m,1H)6.83-6.90(m,2H)7.06(s,2H)7.21(s,1H)7.29-7.38(m,3H)7.43-7.49(m,2H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)8.43(s,1H)10.02(s,1H)。
(ESI)m/z 590[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H36N7O3[(M+H)+]590.2874；实测值590.2886.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺(化合物84)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.84(t,J＝6.90Hz,2H)3.81(s,3H)4.21(d,J＝5.74Hz,2H)6.98-7.17(m,4H)7.17-7.27(m,3H)7.29(d,J＝5.13Hz,2H)7.41(s,1H)8.40(s,1H)8.51(t,J＝5.80Hz,1H)。
(ESI)m/z 509[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H26FN6O2[(M+H)+]509.2096；实测值509.2091.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-异喹啉-5-基-乙酰胺(化合物85)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.88(t,J＝6.84Hz,3H)3.44(td,J＝6.87,2.26Hz,3H)3.84-3.88(m,5H)7.07(s,2H)7.15-7.19(m,1H)7.30-7.45(m,4H)7.55(s,1H)7.61(s,1H)7.66(t,J＝7.93Hz,1H)7.86-7.97(m,2H)8.00(d,J＝7.45Hz,1H)8.43-8.45(m,1H)8.50(d,J＝5.98Hz,1H)9.31(s,1H)10.27(s,1H)。
(ESI)m/z 528[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H26N7O2[(M+H)+]528.2143；实测值528.2153.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-唑-5-基-苯基)-乙酰胺(化合物86)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.43-3.49(m,2H)3.68(s,2H)3.84-3.87(m,3H)7.07(s,2H)7.22(s,1H)7.34-7.38(m,3H)7.40-7.43(m,2H)7.52-7.58(m,3H)7.61(s,1H)8.03(s,1H)8.43(d,J＝2.93Hz,2H)10.32-10.36(m,1H)10.34(s,1H)。
(ESI)m/z 544[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H26N7O3[(M+H)+]544.2091；实测值544.2101.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(化合物87)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(d,J＝7.08Hz,2H)3.46(d,J＝6.47Hz,2H)3.66(s,2H)3.85(s,3H)7.06(br.s,2H)7.22(br.s,1H)7.32-7.39(m,3H)7.40-7.51(m,2H)7.51-7.56(m,2H)7.99(s,1H)8.10(s,1H)8.44(s,1H)10.17(s,1H)12.94(br.s,1H)。
(ESI)m/z 517[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H25N8O2[(M+H)+]517.2095；实测值517.2096.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-吡啶-4-基-苯基)-乙酰胺(化合物88)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(td,J＝6.96,2.32Hz,2H)3.69(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.25(s,1H)7.36(s,3H)8.03(s,1H)8.43(s,1H)8.59-8.66(m,2H)10.36(s,1H)。
(ESI)m/z 554[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H28N7O2[(M+H)+]554.2299；实测值554.2310.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-吡唑-1-基-苯基)-乙酰胺(化合物89)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(td,J＝6.90,2.32Hz,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)6.49-6.52(m,1H)7.07(br.s.,2H)7.22(br.s.,1H)7.34-7.39(m,3H)7.51-7.66(m,2H)7.69(m,1H)7.70-7.78(m,4H)8.40(d,J＝2.44Hz,1H)8.44(s,1H)10.31(s,1H)。
(ESI)m/z 543[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H27N8O2[(M+H)+]543.2252；实测值543.2254.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-乙酰胺(化合物90)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(t,J＝6.90Hz,2H)3.42(td,J＝6.84,2.69Hz,2H)3.59(s,2H)3.82(s,3H)5.24(s,2H)6.21(t,J＝2.08Hz,1H)6.84(d,J＝7.57Hz,1H)7.03(s,2H)7.16(s,1H)7.19-7.24(m,1H)7.26-7.34(m,3H)7.73(d,J＝2.20Hz,1H)8.40(s,1H)10.14(s,1H)。
(ESI)m/z 557[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H29N8O2[(M+H)+]557.2408；实测值557.2410.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺(化合物91)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.67(m,6H)2.90(t,J＝6.77Hz,2H)3.03-3.12(m,4H)3.46(td,J＝6.80,2.38Hz,2H)3.62(s,1H)3.86(s,3H)6.60(dd,J＝8.30,2.07Hz,1H)6.98(d,J＝8.79Hz,1H)7.05-7.13(m,3H)7.20-7.25(m,2H)7.30-7.39(m,4H)7.54(s,1H)7.55(s,1H)8.43(s,1H)10.00(s,1H)。
(ESI)m/z 560[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H34N7O2[(M+H)+]560.2769；实测值560.2764.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物92)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.93,2.26Hz,2H)3.69(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.32-7.42(m,4H)7.52-7.58(m,3H)7.78(d,J＝8.18Hz,1H)8.09(s,1H)8.44(s,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H24F3N6O2[(M+H)+]545.1908；实测值545.1911.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(5,6,7,8-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(化合物93)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(t,J＝3.23Hz,4H)2.54(br.s.,2H)2.70(br.s.,2H)2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.45(td,J＝6.87,2.50Hz,2H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)6.89(d,J＝7.08Hz,1H)7.03(t,J＝7.75Hz,1H)7.07(s,1H)7.14-7.19(m,2H)7.36(s,3H)7.54(s,1H)7.56(s,1H)8.44(s,1H)9.35(s,1H)。
(ESI)m/z 531[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H31N6O2[(M+H)+]531.2503；实测值531.2510.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物94)
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H24F3N6O2[(M+H)+]545.1908；实测值545.192.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-萘-1-基-乙酰胺(化合物95)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.90Hz,2H)3.44(td,J＝6.74,2.50Hz,2H)3.83(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,1H)7.18(t,J＝2.62Hz,1H)7.31-7.49(m,1H)7.67(d,J＝7.20Hz,1H)7.75(d,J＝8.18Hz,1H)7.88-7.97(m,1H)8.01-8.09(m,1H)8.44(s,1H)10.16(s,1H)。
(ESI)m/z 527[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H27N6O2[(M+H)+]527.2190；实测值527.2190.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-苄基氧基-苯基)-乙酰胺(化合物96)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.84,2.44Hz,2H)3.61(s,2H)3.85(s,3H)5.05(s,2H)6.89-6.98(m,1H)7.06(s,1H)7.21(t,J＝2.32Hz,1H)7.26-7.46(m,1H)7.46-7.54(m,1H)8.43(s,1H)10.04(s,1H)。
(ESI)m/z 583[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H31N6O3[(M+H)+]583.2452；实测值583.2467.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-甲基-噌啉-5-基)-乙酰胺(化合物97)
(ESI)m/z 543[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H27N8O2[(M+H)+]543.2252；实测值543.2253.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-苄基氧基-苯基)-乙酰胺(化合物98)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.80,2.38Hz,2H)3.64(s,2H)3.85(s,3H)5.05(s,2H)6.69(dt,J＝9.28,1.10Hz,1H)7.07(s,2H)7.10-7.15(m,1H)7.16-7.21(m,1H)7.22(t,J＝2.14Hz,1H)7.28-7.46(m,9H)7.52(s,1H)7.54(s,1H)8.44(s,1H)10.16(s,1H)。
(ESI)m/z 583[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H31N6O3[(M+H)+]583.2452；实测值583.2452.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰胺(化合物99)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.96Hz,2H)3.46(td,J＝6.90,2.44Hz,2H)3.60(s,2H)3.85(s,3H)5.96(s,2H)6.83(d,J＝8.42Hz,1H)6.96(dd,J＝8.42,2.08Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.29(d,J＝2.07Hz,1H)7.30-7.39(m,3H)7.50(s,1H)7.53(s,1H)8.44(s,1H)10.08(s,1H)。
(ESI)m/z 521[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H25N6O4[(M+H)+]521.1932；实测值521.1923.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-茚满-5-基-乙酰胺(化合物100)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)1.93-2.03(m,2H)2.74-2.84(m,4H)2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.50Hz,2H)3.62(s,2H)3.85(s,3H)7.06(s,2H)7.11(d,J＝8.06Hz,1H)7.21(s,1H)7.28(dd,J＝8.12,1.77Hz,1H)7.31-7.39(m,3H)7.48-7.54(m,3H)8.43(s,1H)10.03(s,1H)。
(ESI)m/z 517[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H29N6O2[(M+H)+]517.2347；实测值517.2346.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺(化合物101)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(d,J＝2.44Hz,2H)3.64(s,2H)3.85(s,3H)6.91-7.00(m,4H)7.07(s,2H)7.08-7.12(m,1H)7.21(s,1H)7.30-7.40(m,5H)7.52(br.s.,1H)7.53(s,1H)7.58-7.64(m,2H)8.44(s,1H)10.20(s,1H)。
(ESI)m/z 569[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H29N6O3[(M+H)+]569.2296；实测值569.2306.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苯并噻唑-6-基-乙酰胺(化合物102)
(ESI)m/z 534[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H24N7O2S[(M+H)+]534.1707；实测值534.1707.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙酰胺(化合物103)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.84,2.44Hz,2H)3.59(s,2H)3.85(s,3H)4.15-4.22(m,4H)6.76(d,J＝8.67Hz,1H)6.97(dd,J＝8.79,2.44Hz,1H)7.06(s,2H)7.21(d,J＝2.44Hz,1H)7.27-7.38(m,3H)7.49(d,J＝1.46Hz,1H)7.52-7.54(m,1H)8.43(s,1H)10.00(s,1H)。
(ESI)m/z 535[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H27N6O4[(M+H)+]535.2089；实测值535.2090.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(5-叔丁基-异唑-3-基)-乙酰胺(化合物104)
(ESI)m/z 524[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H30N7O3[(M+H)+]524.2405；实测值524.2411.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物105)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(s,10H)2.54(s,8H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.56(s,3H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)6.05(s,1H)7.07(s,2H)7.18(br.s.,1H)7.30-7.39(m,3H)7.50-7.54(m,2H)8.44(s,1H)10.07(s,1H)。
(ESI)m/z 537[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H33N8O2[(M+H)+]537.2721；实测值537.2733.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-喹啉-3-基-乙酰胺(化合物106)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.77(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.34-7.41(m,3H)7.90(d,J＝7.69Hz,1H)7.94(d,J＝8.43Hz,1H)8.44(s,1H)8.70(d,J＝2.38Hz,1H)8.93(d,J＝2.56Hz,1H)10.67(s,1H)。
(ESI)m/z 528[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H26N7O2[(M+H)+]528.2143；实测值528.2151.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物107)
(ESI)m/z 495[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H27N8O2[(M+H)+]495.2252；实测值495.2255.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-甲基-异噻唑-5-基)-乙酰胺(化合物108)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.73,2.29Hz,2H)3.79(s,2H)3.85(s,3H)6.73(s,1H)7.08(s,2H)7.20(br.s.,1H)7.31(m,J＝4.40Hz,1H)7.34-7.41(m,2H)7.49(s,1H)7.51-7.53(m,1H)8.44(s,1H)12.02(s,1H)。
(ESI)m/z 498[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C26H24N7O2S[(M+H)+]498.1707；实测值498.1705.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(R)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰胺(化合物109)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.79(m,2H)1.80-1.90(m,2H)2.65-2.79(m,2H)2.87(td,J＝6.87,3.48Hz,2H)3.40-3.52(m,4H)3.85(s,3H)4.89-4.97(m,1H)7.02-7.14(m,8H)7.26-7.37(m,3H)7.48(s,1H)7.49(s,1H)8.43(s,1H)8.45(d,J＝8.42Hz,1H)。
(ESI)m/z 531[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H31N6O2[(M+H)+]531.2503；实测值531.2511.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰胺(化合物110)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.94(m,5H)2.64-2.80(m,2H)2.87(td,J＝6.87,3.48Hz,2H)3.40-3.45(m,2H)3.45-3.51(m,2H)3.85(s,3H)4.88-4.96(m,1H)7.02-7.16(m,8H)7.27-7.37(m,3H)7.48(s,1H)7.49(s,1H)8.43(s,1H)8.45(d,J＝8.61Hz,1H)。
(ESI)m/z 531[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H31N6O2[(M+H)+]531.2503；实测值531.2515.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(化合物111)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.78Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.51(s,2H)3.85(s,3H)4.36(d,J＝5.86Hz,2H)7.07(s,2H)7.17(br.s.,1H)7.26-7.35(m,3H)7.47(s,1H)8.42(s,1H)8.67(t,J＝6.04Hz,1H)。
(ESI)m/z 559[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H26F3N6O2[(M+H)+]559.2064；实测值559.2065.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(化合物112)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.96Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.51(s,2H)3.85(s,3H)4.36(d,J＝5.86Hz,2H)7.07(s,2H)7.17(br.s.,1H)7.26-7.35(m,3H)7.43(d,J＝7.88Hz,2H)7.47(s,1H)7.51(s,1H)8.43(s,1H)8.66(t,J＝5.95Hz,1H)。
(ESI)m/z 559[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H26F3N6O2[(M+H)+]559.2064；实测值559.2064.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-((S)-1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物113)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝6.96Hz,3H)2.88(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.41-3.50(m,5H)3.85(s,3H)4.88(m,1H)7.07(s,2H)7.15-7.29(m,6H)7.31(d,J＝5.13Hz,2H)7.46(s,1H)7.53(s,1H)8.43(s,1H)8.53(d,J＝8.06Hz,1H)。
(ESI)m/z 505[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H29N6O2[(M+H)+]505.2347；实测值505.2355.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-氟-苄基)-乙酰胺(化合物114)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(t,J＝5.68Hz,2H)3.50(s,2H)3.85(s,3H)4.29(d,J＝5.86Hz,2H)6.95-7.09(m,5H)7.17(br.s.,1H)7.25-7.38(m,4H)7.48(s,1H)7.51(s,1H)8.43(s,1H)8.60(t,J＝5.59Hz,1H)。
(ESI)m/z 509[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H26FN6O2[(M+H)+]509.2096；实测值509.2106.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(2-氟-苄基)-乙酰胺(化合物115)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.84(t,J＝6.87Hz,2H)3.41(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.47(s,2H)3.82(s,3H)4.28(d,J＝5.49Hz,2H)7.04(s,2H)7.13(s,1H)7.44(s,1H)7.48(s,1H)8.41(s,1H)8.53(t,J＝5.68Hz,1H)。
(ESI)m/z 509[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H26FN6O2[(M+H)+]509.2096；实测值509.2100.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-((R)-1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物116)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝6.96Hz,3H)2.88(td,J＝6.82,2.66Hz,2H)3.42-3.49(m,4H)3.85(s,3H)4.84-4.92(m,1H)7.07(s,2H)7.16-7.33(m,8H)7.46(s,1H)7.53(s,1H)8.43(s,1H)8.53(d,J＝8.1Hz,1H)。
(ESI)m/z 505[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H29N6O2[(M+H)+]505.2347；实测值50.2350.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺(化合物117)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.84(t,J＝6.87Hz,2H)3.43(td,J＝6.82,2.66Hz,2H)3.55(s,2H)3.85(s,3H)4.45(br.s.,2H)7.07(s,2H)7.17(s,1H)7.27-7.37(m,3H)7.41-7.47(m,2H)7.51(s,1H)7.69(d,J＝7.69Hz,1H)8.43(s,1H)8.63(t,J＝5.86Hz,1H)。
(ESI)m/z 559[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H26F3N6O2[(M+H)+]559.2064；实测值559.2068.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-((S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物118)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.67(m,5H)2.33-2.45(m,5H)2.77(dd,J＝12.18,9.80Hz,1H)2.89(t,J＝6.78Hz,2H)3.40-3.55(m,5H)3.85(s,3H)4.90(td,J＝8.75,5.40Hz,1H)7.07(s,2H)7.16-7.24(m,2H)7.25-7.34(m,8H)7.49(d,J＝2.56Hz,1H)7.55(s,1H)8.41(s,1H)8.53(d,J＝8.24Hz,1H)。
(ESI)m/z 574[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H36N7O2[(M+H)+]574.2925；实测值574.2935.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-((S)-2-吗啉-4-基-1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物119)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.22-2.44(m,5H)2.58-2.64(m,1H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.36-3.52(m,8H)3.55(d,J＝13.55Hz,1H)3.86(s,3H)4.99(d,J＝3.66Hz,1H)7.07(s,2H)7.18-7.24(m,2H)7.27-7.34(m,7H)7.54(s,1H)7.56(s,1H)8.42(s,1H)8.51(d,J＝8.24Hz,1H)。
(ESI)m/z 590[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H36N7O3[(M+H)+]590.2874；实测值590.2881.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺(化合物130)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.65(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.30-7.38(m,5H)7.46-7.50(m,1H)7.51(s,1H)7.52(s,1H)7.91(dd,J＝6.78,2.56Hz,1H)8.44(s,1H)10.40(s,1H)。
(ESI)m/z 529[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H23ClFN6O2[(M+H)+]529.1550；实测值529.1541.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物131)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.35-2.38(m,3H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.65-3.70(m,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.30-7.40(m,4H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.70(dd,J＝8.24,1.83Hz,1H)8.01(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.41(s,1H)。
(ESI)m/z 559[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H26F3N6O2[(M+H)+]559.2064；实测值559.2076.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺(化合物132)
(ESI)m/z 511[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H24ClN6O2[(M+H)+]511.1644；实测值511.1644.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺(化合物133)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.78Hz,6H)2.82(dt,J＝13.74,6.87Hz,1H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.59-3.64(m,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.11-7.17(m,2H)7.21(br.s.,1H)7.30-7.37(m,3H)7.46-7.50(m,2H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)8.43(s,1H)10.09(s,1H)。
(ESI)m/z 519[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H31N6O2[(M+H)+]519.2503；实测值519.2513.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙酰胺(化合物134)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.28(s,4H)2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.64(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.28-7.38(m,5H)7.44(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.58(d,J＝2.20Hz,1H)8.43(s,1H)10.23(s,1H)。
(ESI)m/z 525[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H26ClN6O2[(M+H)+]525.1801；实测值525.1809.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺(化合物135)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s,9H)2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.63(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.30(d,J＝8.79Hz,3H)7.31-7.37(m,4H)7.47-7.52(m,4H)7.53(s,1H)8.43(s,1H)10.10(s,1H)。
(ESI)m/z 533[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H32N6O2[(M+H)+]533.2660；实测值533.2659.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物136)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.86(t,J＝6.87Hz,2H)3.43(td,J＝6.82,2.29Hz,2H)3.79(s,2H)3.83(s,3H)7.04(s,2H)7.12(br.s.,1H)7.24-7.36(m,5H)7.40(t,J＝7.69Hz,2H)7.45-7.51(m,3H)7.58(s,1H)7.87(d,J＝7.33Hz,2H)8.42(s,1H)12.46(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 560[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H26N7O2S[(M+H)+]560.1863；实测值560.1868.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙酰胺(化合物137)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,3H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.64(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.26(d,J＝8.61Hz,1H)7.31-7.39(m,5H)7.50-7.54(m,2H)7.78(d,J＝2.01Hz,1H)8.44(s,1H)10.26(s,1H)。
(ESI)m/z 525[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H26ClN6O2[(M+H)+]525.1801；实测值525.1796.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物138)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.14Hz,3H)2.28(q,J＝7.14Hz,2H)2.32-2.47(m,6H)2.46(br.s.,0H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.48(s,2H)3.65(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.30-7.40(m,4H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.60(dd,J＝8.61,2.56Hz,1H)7.68(d,J＝2.56Hz,1H)8.43(s,1H)10.30(s,1H)。
(ESI)m/z 637[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H38ClN8O2[(M+H)+]637.2801；实测值637.2800.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物139)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.87Hz,2H)3.42-3.46(m,2H)3.67(s,2H)3.83(s,3H)7.05(s,2H)7.18(br.s.,1H)7.26-7.37(m,3H)7.43(d,J＝8.61Hz,1H)7.48(s,1H)7.50(s,1H)8.06(dd,J＝8.79,2.75Hz,1H)8.41(s,1H)8.58(d,J＝2.38Hz,1H)10.52(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 512[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H23ClN7O2[(M+H)+]512.1597；实测值512.1594.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物140)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.69(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.29-7.41(m,4H)7.51-7.54(m,2H)8.02-8.06(m,1H)8.25(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H)8.44(s,1H)8.74(d,J＝2.20Hz,1H)10.40(s,1H)。
(ESI)m/z 478[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H24N7O2[(M+H)+]478.1986；实测值478.1985.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物141)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.69(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.29-7.40(m,4H)7.50-7.53(m,2H)7.65(d,J＝8.79Hz,1H)7.84(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)8.19(d,J＝2.56Hz,1H)8.43(s,1H)10.64(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 579[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H23ClF3N7O2[(M+H)+]579.1518；实测值579.1526.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(化合物142)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.46(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.61(s,2H)3.70(d,6H)3.86(s,3H)6.87(d,J＝8.79Hz,1H)7.07(s,2H)7.09(dd,J＝8.61,2.38Hz,1H)7.23(br.s.,1H)7.30(d,J＝2.38Hz,1H)7.32-7.39(m,3H)7.52(br.s.,1H)7.54(s,1H)8.44(s,1H)10.04(s,1H)。
(ESI)m/z 537[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H29N6O4[(M+H)+]537.2245；实测值537.2258.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(化合物143)
(ESI)m/z 523[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H27N6O4[(M+H)+]523.2089；实测值523.2084.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3,4-二氯-苯基)-乙酰胺(化合物144)
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H23Cl2N6O2[(M+H)+]545.1254；实测值545.1262.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酰胺(化合物145)
(ESI)m/z 527[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H24ClN6O3[(M+H)+]527.1593；实测值527.1595.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物146)
(ESI)m/z 508[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H26N7O3[(M+H)+]508.2092；实测值508.2095.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(5-环丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物147)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.94(m,2H)1.01-1.08(m,2H)2.22-2.32(m,1H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)7.06(s,2H)7.12(br.s.,1H)7.26-7.35(m,3H)7.44(s,1H)7.49(s,1H)8.44(s,1H)。
(ESI)m/z 525[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H25N8O2S[(M+H)+]525.1816；实测值525.1831.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺(化合物151)
(ESI)m/z 478[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H24N7O2[(M+H)+]478.1986；实测值478.1987.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺(化合物152)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.66(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.09-7.11(m,1H)7.22(br.s.,1H)7.28-7.39(m,4H)7.44-7.47(m,1H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.80(t,J＝1.92Hz,1H)8.44(s,1H)10.37(s,1H)。
(ESI)m/z 511[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H24ClN6O2[(M+H)+]511.1644；实测值511.1642.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物169)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.23Hz,3H)2.23-2.46(m,10H)2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.44-3.50(m,4H)3.65(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.30-7.38(m,4H)7.43(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.79(d,J＝2.01Hz,1H)8.44(s,1H)10.32(s,1H)。
(ESI)m/z 637[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H38ClN8O2[(M+H)+]637.2801；实测值637.2799.
制备例39
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用氩气给2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.10g,0.27mmol)、2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(0.14g,0.26mmol)、CuI(10％mol,5mg,0.026mmol)、PdCl2(PPh3)2(10％mol,18mg,0.026mmol)和TEA(0.35mL,2.60mmol)在DMF(3mL)中的溶液脱气，在r.t.搅拌4h。将该反应体系倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH/NH390/10/0.4)。得到标题产物(0.10g,49％)，为黄白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝7.33Hz,3H)1.37-1.43(m,2H)1.45(s,9H)2.20(t,J＝7.05Hz,2H)2.27-2.42(m,8H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.24-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.74-7.80(m,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.42(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,4H)1.44(s,11H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.40(m,4H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(d,J＝8.06Hz,1H)8.03(d,J＝1.65Hz,1H)8.47(s,1H)10.42(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,9H)2.29(q,J＝7.27Hz,3H)2.31-2.39(m,5H)2.42(s,3H)3.03(t,J＝6.23Hz,2H)3.39-3.43(m,3H)3.52(s,2H)3.71(s,2H)3.86(s,3H)3.99-4.06(m,2H)7.34-7.48(m,3H)7.56(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.75(s,1H)7.77(d,J＝6.78Hz,1H)8.04(d,J＝1.65Hz,1H)8.92(s,1H)10.44(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,9H)2.19-2.43(m,11H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.66(s,2H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.13(s,1H)7.23-7.30(m,2H)7.31-7.39(m,3H)7.46(s,1H)7.54(dd,J＝12.36,1.56Hz,1H)7.55-7.57(m,1H)7.70-7.77(m,2H)8.47(s,1H)10.32(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)2.19(br.s.,6H)2.41(br.s.,2H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.69(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.30-7.41(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.65(d,J＝8.79Hz,2H)7.78(d,J＝8.61Hz,2H)8.24(t,J＝5.40Hz,1H)8.47(s,1H)10.35(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(4-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.23Hz,3H)1.45(s,10H)2.18-2.47(m,10H)2.98(t,J＝6.23Hz,2H)3.52(s,2H)3.69(s,2H)3.84(s,3H)3.99(t,J＝6.23Hz,2H)7.11(s,2H)7.36(d,J＝8.24Hz,2H)7.41-7.45(m,2H)7.55(s,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(d,J＝8.61Hz,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)8.46(s,1H)10.47(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 771[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C41H46F3N8O4 +[(M+H)+]771.8424,实测值771.8422.
2-[2-氨基-5-(3-{[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 752[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H44ClN8O5 +[(M+H)+]752.2730,实测值752.2731.
2-[2-氨基-5-(3-{[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 785[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C41H44F3N8O5 +[(M+H)+]785.8259,实测值785.8261.
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)1.71(quin,J＝5.82Hz,2H)2.27(br.s.,3H)2.53-2.67(m,8H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.67(d,J＝7.88Hz,4H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.26-7.41(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.70(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.61,1.65Hz,1H)8.02(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.46(m,9H)1.61(dd,J＝12.64,8.24Hz,1H)1.84(dd,J＝13.28,5.04Hz,1H)2.05-2.11(m,6H)2.29-2.34(m,1H)2.43-2.48(m,1H)2.53-2.58(m,1H)2.59-2.64(m,1H)2.73(d,J＝0.55Hz,1H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.54-3.70(m,4H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.63(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)1.46(s,9H)2.25-2.44(m,6H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.33-3.64(m,4H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.34(m,2H)7.35-7.40(m,2H)7.47(s,1H)7.56(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,2H)8.47(s,1H)10.31(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[3-环丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.46-0.58(m,2H)0.84-0.94(m,2H)1.45(s,9H)2.10-2.18(m,4H)2.21-2.48(m,7H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.51(s,2H)3.62(s,2H)3.85(s,2H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.08-7.18(m,4H)7.29-7.39(m,4H)7.46(s,1H)7.57(s,1H)8.47(s,1H)10.01(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.47(m,10H)1.56-1.68(m,1H)1.77-1.88(m,1H)2.07(s,6H)2.32(d,J＝7.51Hz,1H)2.46(d,J＝5.68Hz,1H)2.52-2.59(m,1H)2.60-2.64(m,1H)2.73(s,1H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.56-3.67(m,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.32-7.41(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.63(d,J＝8.43Hz,1H)7.77(dd,J＝8.52,1.56Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(d,J＝5.49Hz,6H)2.27-2.47(m,8H)2.56-2.64(m,1H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.51(br.s.,2H)3.68(s,2H)3.85(s,2H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.11-7.15(m,2H)7.32-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.61-7.69(m,1H)7.77(d,J＝8.24Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.42(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,10H)1.46-1.54(m,4H)2.31(br.s.,4H)3.00(t,J＝6.41Hz,2H)3.48(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.29-7.39(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.76(dd,J＝8.70,1.56Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,10H)2.35(br.s.,4H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.53(s,2H)3.57(t,J＝4.40Hz,4H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.32-7.39(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.67(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)8.04(d,J＝2.02Hz,1H)8.47(s,1H)10.43(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 757[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H44F3N8O4 +[(M+H)+]757.8158,实测值757.8154.
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)1.60-1.71(m,4H)2.34(br.s.,4H)2.91(t,J＝6.59Hz,2H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.03(m,J＝6.23Hz,1H)3.33-3.37(m,2H)3.65(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.30-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.54-7.62(m,2H)7.76(dd,J＝8.70,1.56Hz,1H)8.01(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.40(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,10H)2.13-2.45(m,2H)2.32(q,J＝7.20Hz,3H)3.00(t,J＝6.41Hz,2H)3.02-3.13(m,2H)3.52-3.65(m,2H)3.71(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.26(br.s.,1H)7.32-7.41(m,5H)7.48(s,1H)7.57(s,1H)7.84(dd,J＝8.33,1.56Hz,1H)8.11(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.58(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[(4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.45(m,8H)1.51(d,J＝9.34Hz,2H)1.67(d,J＝11.54Hz,2H)1.75-1.96(m,2H)2.09(s,3H)2.15(br.s.,3H)2.34(br.s.,1H)2.81(br.s.,2H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.62(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.41Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.39(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.68(d,J＝8.42Hz,1H)7.76(dd,J＝8.43,1.65Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(d,J＝8.97Hz,2H)1.44(s,9H)1.70(d,J＝11.72Hz,2H)1.95(t,J＝10.81Hz,2H)1.99-2.24(m,7H)2.78(d,J＝11.17Hz,2H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.50(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.30-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.75-7.79(m,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.42(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[3-溴-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 782[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H46BrN8O4 +[(M+H)+]782.7405,实测值782.7408.
2-{5-[3-({4-[4-(2-乙酰氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基}-甲基)-苯基乙炔基]-2-氨基-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.44(s,9H)1.99(s,3H)2.28-2.48(m,8H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.52(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)4.08(t,J＝5.86Hz,2H)7.13(s,2H)7.29-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.70,1.74Hz,1H)7.95(s,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.42(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.05(br.s.,2H)0.44(d,J＝4.21Hz,2H)0.80(br.s.,1H)1.44(s,9H)2.16(br.s.,2H)2.19-2.47(m,9H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.53(br.s.,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)3.98-4.03(m,2H)7.12-7.14(m,2H)7.30-7.39(m,4H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.62-7.67(m,1H)7.77(d,J＝7.88Hz,1H)8.03(d,J＝1.47Hz,1H)8.47(s,1H)10.42(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H)1.63(d,J＝8.24Hz,2H)1.80-1.91(m,2H)2.14(br.s.,3H)2.20(br.s.,2H)2.97(t,J＝6.23Hz,2H)3.61(s,2H)3.82(s,3H)3.98(t,J＝6.32Hz,2H)4.50(br.s.,1H)7.10(s,2H)7.22(d,J＝9.16Hz,1H)7.28-7.38(m,3H)7.44(s,1H)7.54(s,1H)7.69(dd,J＝8.97,2.38Hz,1H)7.89(d,J＝2.56Hz,1H)8.44(s,1H)10.21(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(t,J＝7.23Hz,3H)1.45(s,9H)2.26-2.49(m,9H)2.81(t,J＝4.40Hz,4H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.39(m,3H)7.46(s,1H)7.50-7.53(m,1H)7.57(s,1H)7.77(dd,J＝8.70,2.11Hz,1H)7.98(d,J＝2.38Hz,1H)8.47(s,1H)10.34-10.38(m,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 813[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C43H48F3N8O5 +[(M+H)+]813.8791,实测值813.8788.
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 839[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C45H50F3N8O5 +[(M+H)+]839.9164,实测值839.9167.
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 841[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C45H52F3N8O5 +[(M+H)+]841.9322,实测值841.9319.
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)1.47-1.52(m,2H)1.86(d,J＝11.54Hz,3H)2.06(d,J＝10.26Hz,3H)2.16(s,4H)2.65(br.s.,2H)3.00(t,J＝6.41Hz,2H)3.60(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)4.36(d,J＝7.69Hz,1H)7.25-7.39(m,4H)7.46(s,1H)7.51-7.58(m,2H)7.78(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.03(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-({4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基}-甲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.29-1.39(m,2H)1.45(s,9H)1.62(d,J＝12.45Hz,2H)1.78(br.s.,2H)2.10(s,3H)2.62-2.79(m,3H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.49-7.52(m,1H)7.57(s,1H)7.78(dd,J＝8.88,2.11Hz,1H)7.96(d,J＝2.38Hz,1H)8.47(s,1H)10.36(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基--氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 841[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C45H52F3N8O5 +[(M+H)+]841.9322,实测值841.9315.
2-[2-氨基-5-(3-{[3-三氟甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(d,J＝6.23Hz,3H)0.99(d,J＝6.04Hz,3H)1.43(br.s.,9H)1.75(t,J＝10.71Hz,1H)1.89(d,J＝10.44Hz,3H)2.11(br.s.,4H)2.31-2.44(m,3H)2.66(d,J＝10.44Hz,1H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.09(d,J＝14.65Hz,1H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)3.99-4.02(m,2H)4.05(s,1H)7.13(s,2H)7.31-7.40(m,4H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.69-7.72(m,1H)7.75-7.77(m,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[3-三氟甲基-4-(3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 785[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C42H48F3N8O4 +[(M+H)+]785.8690,实测值785.8688.
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)1.43-1.46(m,9H)2.31(t,J＝4.85Hz,5H)3.00(t,J＝6.23Hz,2H)3.55(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.13(s,2H)7.32-7.40(m,4H)7.47(s,1H)7.53-7.55(m,1H)7.57(s,1H)7.60-7.65(m,2H)7.66(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(dd,J＝8.42,1.83Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.43(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.51-2.55(m,3H)2.93(s,2H)3.00(t,J＝6.41Hz,2H)3.13(br.s.,2H)3.61(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.39(m,3H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.74(s,1H)7.79(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)8.05(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.45(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-({4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基}-甲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 873[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C46H57F3N7O5Si+[(M+H)+]873.0614,实测值873.0611.
2-[2-氨基-5-(3-环丙基氨基甲酰基甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.41(m,2H)0.57-0.61(m,2H)1.47(s,9H)2.60-2.63(m,1H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.34-3.36(m,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.24(d,J＝6.96Hz,1H)7.29-7.35(m,2H)7.37(s,1H)7.55(s,1H)8.09(d,J＝3.85Hz,1H)8.47(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,10H)2.23(s,4H)2.55-2.64(m,3H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.06(s,2H)3.18(t,J＝5.31Hz,2H)3.69(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)4.62(s,2H)7.13(s,2H)7.24(d,J＝8.79Hz,1H)7.31-7.40(m,4H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)7.75-7.79(m,1H)7.95(s,1H)8.11(d,J＝1.83Hz,1H)8.47(s,1H)10.48(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-({4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基}-甲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.03(s,6H)1.39-1.48(m,11H)1.68(br.s.,2H)2.14(t,J＝8.70Hz,2H)3.68(s,2H)3.72(br.s.,1H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.13(s,2H)7.31-7.39(m,3H)7.47(s,1H)7.52-7.58(m,2H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.76(d,J＝8.97Hz,1H)8.02(s,1H)8.47(s,1H)10.41(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{[3-(2-{[4-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]乙炔基}嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm-0.01-0.01(m,7H)0.83(s,10H)1.44(s,9H)2.19(s,4H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.61(s,2H)3.65-3.72(m,5H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)7.11-7.14(m,2H)7.27-7.40(m,4H)7.47(s,1H)7.57(s,2H)7.59-7.64(m,1H)7.69-7.74(m,1H)7.74-7.78(m,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.40(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(2-氟-5-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 831[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C43H47F4N8O5 +[(M+H)+]831.8696,实测值831.8690.
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 885[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C47H56F3N8O6 +[(M+H)+]885.9848,实测值885.9845.
2-(2-氨基-5-{3-[(4-{[(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-甲基-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 802[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C42H47F3N7O6 +[(M+H)+]802.8531,实测值802.8532.
2-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-5-(3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 827[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C44H50F3N8O5 +[(M+H)+]827.9057,实测值827.9060.
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.06(br.s.,2H)0.44(d,J＝6.59Hz,2H)0.80(br.s.,1H)2.06-2.24(m,2H)2.26-2.48(m,9H)2.93(t,J＝6.87Hz,2H)3.41(s,3H)3.48(td,J＝6.73,2.29Hz,2H)3.53(s,2H)3.71(s,2H)3.87(s,3H)7.29(br.s.,1H)7.40-7.48(m,3H)7.60(s,1H)7.65(d,J＝8.42Hz,1H)7.72(s,1H)7.78(d,J＝8.06Hz,1H)8.05(d,J＝1.65Hz,1H)8.87(s,1H)10.48(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 827[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C44H50F3N8O5 +[(M+H)+]827.9057,实测值827.9054.
2-(2-氨基-5-{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-甲基-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)1.41(s,9H)2.30(q,J＝7.14Hz,2H)2.48(br.s.,3H)2.99(t,J＝6.31Hz,2H)3.56(s,3H)3.84(s,3H)3.96-4.00(m,2H)7.23(s,2H)7.48(d,J＝8.24Hz,1H)7.55(s,1H)7.70(d,J＝8.51Hz,1H)7.86(dd,J＝7.96,1.65Hz,1H)8.00-8.06(m,2H)8.21(d,J＝1.92Hz,1H)8.50-8.61(m,2H)10.52(s,1H)。
2-[2-乙酰基氨基-5-(3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.45(s,9H)2.19(s,5H)2.22-2.47(m,7H)3.03(t,J＝6.32Hz,2H)3.53(s,2H)3.71(s,2H)3.97(s,3H)4.02(t,J＝6.32Hz,2H)7.37-7.46(m,3H)7.55(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.74-7.79(m,2H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.82(s,1H)10.44(s,1H)10.80(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 738[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H46ClN8O4 +[(M+H)+]738.2895,实测值738.2898.
2-(2-氨基-5-{3-[(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.72(s,2H)3.85(s,3H)4.02(quin,J＝6.87Hz,4H)7.13(s,2H)7.32-7.40(m,3H)7.47(s,1H)7.56(s,1H)8.36-8.39(m,2H)8.47(s,1H)8.66(d,J＝2.01Hz,1H)10.56(s,1H)
2-(2-氨基-5-{1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,10H)2.29-2.32(m,2H)2.33-2.48(m,7H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.21(t,J＝8.61Hz,1H)3.54(s,2H)3.84(s,2H)3.97-4.01(m,2H)4.17(t,J＝8.79Hz,2H)7.04(dd,J＝7.60,1.37Hz,1H)7.09(s,1H)7.24(d,J＝7.69Hz,1H)7.47(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.83(dd,J＝8.42,1.83Hz,1H)7.94(d,J＝0.92Hz,1H)7.98(d,J＝2.02Hz,1H)8.47-8.51(m,1H)8.84(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.17(m,3H)1.44-1.50(m,10H)2.99(t,J＝6.33Hz,2H)3.20(t,J＝8.39Hz,2H)3.58(br.s.,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.33Hz,2H)4.17(t,J＝8.77Hz,2H)7.09(s,2H)7.23-7.29(m,1H)7.32(s,1H)7.56(s,1H)7.64(d,J＝8.69Hz,1H)7.83-7.90(m,2H)7.99(d,J＝2.14Hz,1H)8.43(s,1H)8.92(s,1H)。
2-(2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-{1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,9H)2.31(q,J＝7.14Hz,2H)2.38(br.s.,8H)2.41(s,3H)3.03(t,J＝6.23Hz,2H)3.24(t,J＝8.61Hz,2H)3.40(s,3H)3.54(s,2H)3.85(s,3H)4.02(t,J＝6.32Hz,2H)4.18(t,J＝8.70Hz,2H)7.11-7.14(m,1H)7.29(d,J＝7.69Hz,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.66(s,1H)7.81-7.88(m,1H)7.98(d,J＝2.01Hz,1H)8.03(s,1H)8.85(s,1H)8.93(s,1H)。
2-(2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-{1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7Hz,3H)1.48(s,9H)2.31(q,J＝7.02Hz,2H)2.38(br.s.,8H)2.41(s,4H)3.03(t,J＝6.23Hz,2H)3.22(t,J＝8.52Hz,2H)3.40(s,3H)3.54(s,2H)3.86(s,3H)4.03(t,J＝6.41Hz,2H)4.19(t,J＝8.61Hz,2H)7.36(d,J＝8.06Hz,1H)7.41(s,1H)7.64(d,J＝8.79Hz,1H)7.76(s,1H)7.85(d,J＝8.42Hz,1H)7.93(d,J＝8.42Hz,1H)7.99(d,J＝1.83Hz,1H)8.87(s,1H)8.90(s,1H)。
2-[2-乙酰基氨基-5-(3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)2.19(s,5H)2.22-2.47(m,7H)3.03(t,J＝6.32Hz,2H)3.53(s,2H)3.71(s,2H)3.97(s,3H)4.02(t,J＝6.32Hz,2H)7.37-7.46(m,3H)7.55(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.74-7.79(m,2H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.82(s,1H)10.44(s,1H)10.80(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-异丙基-氨基)-5-(3-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(d,J＝6.96Hz,6H)1.45(s,9H)1.99(s,3H)2.14(s,3H)2.16-2.46(m,8H)3.03(t,J＝6.23Hz,2H)3.52(s,2H)3.72(s,2H)3.84(s,3H)4.03(t,J＝6.32Hz,2H)4.73-4.80(m,1H)7.40-7.51(m,3H)7.58(s,1H)7.64(d,J＝8.43Hz,1H)7.75-7.79(m,2H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)9.01(s,1H)10.45(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(5-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(br.s.,3H)1.44(s,10H)2.26-2.47(m,3H)2.42(s,4H)3.03(t,J＝6.32Hz,2H)3.53(br.s.,2H)3.71(s,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.23Hz,2H)7.33(t,J＝8.88Hz,1H)7.43-7.48(m,1H)7.60(dd,J＝6.69,1.92Hz,1H)7.65(d,J＝8.42Hz,1H)7.71(s,1H)7.77(d,J＝8.79Hz,1H)8.03(d,J＝1.65Hz,1H)8.92(s,1H)10.45(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-乙基-氨基)-5-(2-氟-5-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J＝7.05Hz,3H)1.44(s,9H)2.14(s,3H)2.36-2.38(m,4H)3.03(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.71(s,2H)3.84(s,3H)3.98-4.07(m,4H)7.33(t,J＝8.97Hz,1H)7.43-7.48(m,1H)7.59(dd,J＝6.78,2.20Hz,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.70(s,1H)7.76(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.92(s,1H)10.43(s,1H)。
2-(2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.44(m,9H)2.16(s,3H)2.26-2.42(m,7H)2.43(s,3H)2.54(s,3H)3.03(t,J＝6.29Hz,2H)3.42(s,3H)3.56(s,2H)3.86(s,3H)4.01(t,J＝6.29Hz,2H)7.53(d,J＝8.18Hz,1H)7.70(d,J＝8.67Hz,1H)7.75(s,1H)7.94(dd,J＝7.99,1.89Hz,1H)8.04(dd,J＝8.42,2.08Hz,1H)8.12(d,J＝1.95Hz,1H)8.20(d,J＝2.20Hz,1H)8.98(s,1H)10.52(s,1H)。
制备例40
2-[2-氨基-5-(5-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用氩气给2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.05g,0.14mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(0.05g,0.10mmol)、CuI(10％mol,3mg,0.014mmol)、PdCl2(PPh3)2(10％mol,10mg,0.014mmol)和TEA(0.19mL,1.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液脱气，在60℃在微波仪器中加热1h。将该反应体系冷却至r.t.，倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH/NH3 90/10/0.5)。得到标题产物(0.02g,26％)，为黄白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.23Hz,3H)1.41-1.47(m,9H)2.11-2.46(m,10H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.76(s,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.20(s,2H)7.54(s,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.76(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)7.83(t,J＝2.01Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.49(d,J＝2.01Hz,1H)8.50(s,1H)8.54(d,J＝1.83Hz,1H)10.50(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(5-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-噻吩-3-基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
ESI)m/z 777[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H44F3N8O4S+[(M+H)+]777.8701,实测值777.8705.
2-[2-氨基-5-(4-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡啶-2-基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 772[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H45F3N9O4 +[(M+H)+]772.8305,实测值772.8302.
2-[2-氨基-5-(5-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-噻吩-2-基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 777[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H44F3N8O4S+[(M+H)+]777.8701,实测值777.8698.
2-[2-氨基-5-(5-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)1.44(s,9H)2.20-2.47(m,9H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.19(s,2H)7.27(t,J＝8.97Hz,1H)7.35-7.39(m,1H)7.51(dd,J＝6.78,2.01Hz,1H)7.54(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.76(dd,J＝8.70,1.74Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.48(s,1H)10.41(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,9H)2.20-2.47(m,9H)2.98(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.19(s,2H)7.30(t,J＝8.97Hz,1H)7.35-7.39(m,1H)7.48(dd,J＝6.78,2.01Hz,1H)7.50(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.76(dd,J＝8.70,1.74Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.52(s,1H)。
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(2-氟-5-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 859[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C45H51F4N8O5 +[(M+H)+]859.9227,实测值859.9228.
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(5-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-噻吩-2-基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 833[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C42H48F3N8O5S+[(M+H)+]833.9334,实测值833.9330.
2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(2-氟-5-{[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 859[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C45H51F4N8O5 +[(M+H)+]859.9227,实测值859.9233.
2-(2-氨基-5-{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-噻吩-2-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)1.47(s,9H)2.22-2.48(m,9H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.56(s,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.25(s,2H)7.37(d,J＝3.85Hz,1H)7.43(s,1H)7.71(d,J＝8.61Hz,1H)7.96-7.98(m,1H)7.99(d,J＝4.03Hz,1H)8.12(d,J＝2.20Hz,1H)8.50(s,1H)10.57(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-噻唑-2-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 764[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H41F3N9O4S+[(M+H)+]764.8316,实测值764.8318.
2-(2-氨基-5-{5-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-吡啶-3-基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 758[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H43F3N9O4 +[(M+H)+]758.8039,实测值758.8045.
2-(2-氨基-5-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-5-氟-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.31(q,J＝7.08Hz,3H)2.33-2.47(m,5H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.57(s,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.24(s,2H)7.51-7.53(m,1H)7.54(s,1H)7.72(d,J＝8.42Hz,1H)7.78(dd,J＝8.97,1.83Hz,1H)7.89(s,1H)8.02(dd,J＝8.61,1.83Hz,1H)8.19(d,J＝2.01Hz,1H)8.52(s,1H)10.61(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-2-氟-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 775[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H43F4N8O4 +[(M+H)+]775.8063,实测值775.8064.
2-(2-氨基-5-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨磺酰基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 793[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H44F3N8O5S+[(M+H)+]793.8695,实测值793.8698.
2-[2-氨基-5-(3-环丙基氨磺酰基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.34-0.41(m,2H)0.47-0.53(m,2H)1.47(s,9H)2.15(td,J＝6.69,3.30Hz,1H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.21(s,2H)7.51(s,1H)7.64-7.68(m,1H)7.69-7.72(m,1H)7.79(dt,J＝7.69,1.47Hz,1H)7.82-7.84(m,1H)7.90(d,J＝2.93Hz,1H)8.53(s,1H)。
制备例41
2-(2-氨基-5-{3-[(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用氩气给2-(2-氨基-5-碘-嘧啶-4-基)-4-氧代-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.22g,0.38mmol)、N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-(3-乙炔基-苯基)-乙酰胺(0.15g,0.46mmol)、CuI(10％mol,7mg,0.038mmol)、PdCl2(PPh3)2(10％mol,27mg,0.038mmol)和TEA(0.53mL,3.80mmol)在MeCN(7mL)中的溶液脱气，在r.t.搅拌2h。将该反应体系倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM/MeOH98/2)，得到标题产物(0.15g,50％收率)，为白色固体。
(ESI)m/z 794[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H41ClF3N6O6 +[(M+H)+]794.2304,实测值794.2301.
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物或中间体：
2-(3-{2-氨基-4-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物195)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.94(d,J＝9.71Hz,4H)2.08-2.16(m,2H)2.18(s,3H)2.84(d,J＝10.07Hz,2H)3.04(t,J＝6.69Hz,2H)3.41-3.44(m,2H)3.68(s,2H)4.64(t,J＝12.27Hz,1H)7.03(br.s.,2H)7.25(s,1H)7.27(br.s.,1H)7.30-7.38(m,4H)7.48(s,1H)7.65(d,J＝8.79Hz,1H)7.84(dd,J＝8.79,2.20Hz,1H)8.19(d,J＝2.20Hz,1H)8.46(s,1H)10.62(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 757[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C40H44F3N8O4 +[(M+H)+]757.8158,实测值757.8160.
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯甲酰胺(化合物49)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.31(q,J＝7.20Hz,2H)2.33-2.49(m,7H)2.89(d,J＝4.76Hz,3H)2.90-2.92(m,1H)3.43-3.48(m,2H)3.57(s,2H)3.81-3.95(m,3H)7.14(br.s.,1H)7.51-7.62(m,3H)7.70(dd,J＝15.57,8.06Hz,2H)7.95(d,J＝7.88Hz,1H)8.05(d,J＝8.43Hz,1H)8.06(s,1H)8.22(d,J＝2.01Hz,1H)8.46-8.57(m,1H)10.56(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3063.
2-[2-氨基-5-(3-环丙基氨基甲酰基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.61(m,2H)0.66-0.71(m,2H)1.47(s,9H)2.82-2.88(m,1H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.16(s,2H)7.45-7.50(m,1H)7.52(s,1H)7.58(dt,J＝7.74,1.26Hz,1H)7.80(dt,J＝7.83,1.40Hz,1H)7.86(s,1H)8.46-8.51(m,2H)。
2-[2-氨基-5-(3-苯基氨基甲酰基甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.99(t,J＝6.16Hz,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.23Hz,2H)4.74(s,2H)7.00-7.12(m,4H)7.13(s,2H)7.28-7.38(m,3H)7.57(s,1H)7.63(d,J＝8.18Hz,2H)8.46(s,1H)10.01(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[(1-苯基氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.58(m,13H)2.99(t,J＝6.35Hz,2H)3.84(s,3H)3.96-4.04(m,2H)7.03-7.09(m,1H)7.12(s,2H)7.17(d,J＝7.57Hz,1H)7.31(dt,J＝15.72,7.83Hz,4H)7.48(s,1H)7.56(d,J＝8.91Hz,1H)7.61(d,J＝8.18Hz,2H)7.80(s,1H)7.95(s,1H)8.47(s,1H)10.00(s,1H)10.09(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-{[1-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基]-氨基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 714[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H35F3N7O5 +[(M+H)+]714.7050,实测值714.7055.
2-[2-氨基-5-(3-苯乙基氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)3.01(dt,J＝16.02,6.45Hz,4H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝5.98Hz,2H)4.23(t,J＝6.71Hz,2H)6.95(d,J＝8.30Hz,1H)6.98-7.04(m,2H)7.12(s,2H)7.18-7.24(m,1H)7.26-7.36(m,5H)7.57(s,1H)8.46(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-(3-苯基-丙酰基氨基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,8H)2.60-2.66(m,2H)2.88-2.93(m,2H)2.99(t,J＝6.29Hz,2H)3.84(s,3H)4.01(t,J＝6.35Hz,2H)7.11-7.15(m,3H)7.16-7.21(m,1H)7.22-7.37(m,5H)7.47(s,1H)7.49-7.52(m,1H)7.76(s,1H)8.48(s,1H)9.98(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[((1S,2S)-2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.56(m,12H)2.02-2.11(m,1H)2.35-2.40(m,1H)2.99(t,J＝6.23Hz,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.23Hz,2H)7.09-7.16(m,3H)7.16-7.23(m,3H)7.26-7.36(m,3H)7.47(s,1H)7.51-7.55(m,1H)7.77(s,1H)10.32(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-(3-苯基-丙氧基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(s,9H)1.99-2.05(m,2H)2.72-2.76(m,2H)2.99(t,J＝6.23Hz,2H)3.85(s,3H)3.97-4.03(m,4H)6.96(dd,J＝8.33,2.47Hz,1H)6.99(s,1H)7.03(d,J＝7.69Hz,1H)7.13(s,2H)7.16-7.19(m,1H)7.21-7.24(m,2H)7.25-7.32(m,3H)7.59(s,1H)8.46(s,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-(苯甲酰基氨基-甲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.49(m,9H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.84(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)7.12(s,2H)7.30-7.39(m,3H)7.44-7.50(m,3H)7.51-7.55(m,1H)7.56(s,1H)7.87-7.91(m,2H)8.46(s,1H)9.03(t,J＝5.95Hz,1H)。
2-{2-氨基-5-[3-(2-苯基氨基甲酰基-乙基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.65(t,J＝7.69Hz,2H)2.92(t,J＝7.60Hz,2H)3.00(t,J＝6.32Hz,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.32Hz,2H)6.98-7.03(m,1H)7.12(s,2H)7.23-7.30(m,4H)7.31-7.34(m,1H)7.40(s,1H)7.55(d,J＝7.69Hz,2H)7.60(s,1H)8.45(s,1H)9.85(s,1H)。
2-[2-氨基-5-(3-苄基氧基甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,1H)4.54(s,2H)4.55(s,2H)7.13(s,2H)7.29(m,J＝4.03Hz,1H)7.36(d,J＝4.40Hz,3H)7.38-7.42(m,2H)7.47(s,1H)7.57(s,1H)8.47(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[(苄基-叔丁氧羰基-氨基)-甲基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(br.s.,9H)1.43(s,9H)2.99(t,J＝6.32Hz,2H)3.85(s,3H)4.00(t,J＝6.32Hz,2H)4.18-4.51(m,4H)7.13(s,2H)7.19-7.28(m,4H)7.29-7.41(m,5H)7.56(s,1H)8.46(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.43-1.47(m,9H)2.99(t,J＝6.41Hz,2H)3.79(s,2H)3.83(s,3H)3.99(t,J＝6.32Hz,2H)7.13(s,2H)7.15(d,J＝7.88Hz,1H)7.34(t,J＝7.97Hz,1H)7.47(s,1H)7.52-7.65(m,5H)7.69(s,1H)7.76(s,1H)8.47(s,1H)10.31(s,1H)。
2-(2-氨基-5-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 659[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H34F3N6O4 +[(M+H)+]659.6695,实测值659.6697.
2-(2-氨基-5-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基氨基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 659[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H34F3N6O4 +[(M+H)+]659.6695,实测值659.6690.
2-{2-氨基-5-[3-(3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 645[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H32F3N6O4 +[(M+H)+]645.6430,实测值645.6432.
制备例42
2-{2-氨基-5-[3-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向在0-5℃冷却的2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.12g,0.26mmol)和吡啶(2mL)在无水THF(2mL)中的溶液中滴加溶于无水THF(1mL)的4-三氟甲基-苯甲酰氯(0.05mL,0.31mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌2h，然后倾入水(20mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，与异丙基醚一起研磨。得到标题产物(0.12g,78％)，为灰色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.43(m,9H)2.97(t,J＝6.23Hz,2H)3.82(s,3H)3.93-4.01(m,2H)7.11(s,2H)7.21(dt,J＝7.78,1.11Hz,1H)7.38(t,J＝7.99Hz,1H)7.66-7.77(m,1H)7.87-7.95(m,3H)8.13(d,J＝8.18Hz,1H)8.47(s,1H)10.49(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(3-苯基乙酰基氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 577[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H33N6O4 +[(M+H)+]577.6450,实测值577.6449.
制备例43
2-(2-氨基-5-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-苯基乙炔基}-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(0.06g,0.29mmol)、2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.09g,0.19mmol)、TBTU(0.10g,0.30mmol)和DIPEA(0.10mL,0.57mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在r.t.搅拌2h。将该反应体系倾入NaHCO3的饱和溶液，用EtOAc(2x 15mL)萃取，用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发。通过急骤柱色谱法纯化粗产物(EtOAc-Hex65：35)，得到标题化合物(0.06g,49％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.99(t,J＝6.35Hz,2H)3.78(s,2H)3.83(s,3H)4.00(t,J＝6.23Hz,2H)7.13(s,2H)7.15(d,J＝7.81Hz,1H)7.34(t,J＝7.99Hz,1H)7.47(s,1H)7.50-7.58(m,3H)7.69(d,J＝8.30Hz,2H)7.76(s,1H)8.47(s,1H)10.31(s,1H)。
实施例6
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物164)
向2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.09g,0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(0.15mL,0.60mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌1h，然后真空蒸发，得到粗产物，使其通过急骤柱色谱法纯化(DCM-MeOH-NH3 90：10：0.8)。得到标题化合物(0.06g,74％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝7.33Hz,3H)1.36-1.45(m,2H)2.20(br.s.,2H)2.26-2.47(m,7H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.86(s,4H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.31-7.38(m,4H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.64(d,J＝8.42Hz,1H)7.77(dd,J＝8.33,1.74Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。(ESI)m/z 685[(M+H)+].
HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3226.
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物77)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)ppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.29(q,J＝7.14Hz,3H)2.33-2.43(m,6H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.29-7.39(m,3H)7.50-7.56(m,2H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.75-7.79(m,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.48(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3064,实测值671.3064.
2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-3-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物122)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.07(m,3H)2.86-2.93(m,2H)3.42-3.47(m,2H)3.52-3.56(m,2H)3.73-3.78(m,2H)3.83-3.88(m,3H)7.12-7.15(m,2H)7.16-7.19(m,1H)7.47-7.49(m,1H)7.64-7.67(m,1H)7.75-7.79(m,1H)7.86-7.87(m,1H)8.02-8.04(m,1H)8.46-8.47(m,1H)8.48-8.49(m,1H)8.53-8.54(m,1H)10.49-10.55(m,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2 +[(M+H)+]672.3017,实测值672.3015.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-乙酰胺(化合物120)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(t,J＝7.23Hz,3H)2.27(q,J＝7.20Hz,2H)2.30-2.41(m,6H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.42(s,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.65(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,1H)7.22(br.s.,1H)7.24-7.30(m,1H)7.31-7.39(m,1H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.53-7.56(m,1H)8.43(s,1H)10.36(s,1H)。
(ESI)m/z 621[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H38FN8O2 +[(M+H)+]621.3097,实测值621.3105.
4-(2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺二盐酸盐(化合物121)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.82(d,J＝4.95Hz,6H)2.91(t,J＝6.87Hz,2H)3.24(q,J＝5.98Hz,2H)3.45-3.48(m,4H)3.59(q,J＝5.74Hz,2H)3.70(s,2H)3.86(s,3H)7.15-7.34(m,2H)7.37(s,3H)7.53(s,1H)7.59(s,1H)7.70(d,J＝8.97Hz,2H)7.85(d,J＝8.61Hz,2H)8.46(s,1H)8.65(t,J＝5.40Hz,1H)9.75(br.s.,1H)10.50(s,1H)。
(ESI)m/z 591[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H37Cl2N8O3 +[(M+H)+]591.2827,实测值591.2826.
2-{4-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物123)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.23Hz,3H)2.27-2.31(m,3H)2.32-2.46(m,6H)2.88(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.52(s,2H)3.69(s,2H)3.85(s,3H)7.05(s,2H)7.09(br.s.,1H)7.35(d,J＝8.43Hz,2H)7.43(d,J＝8.24Hz,2H)7.48-7.50(m,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.42,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.42(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3074.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物124)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(t,J＝7.14Hz,3H)2.18-2.22(m,3H)2.23-2.36(m,4H)2.86(t,J＝6.78Hz,2H)3.39-3.44(m,2H)3.55(s,2H)3.74(s,2H)3.82(s,3H)7.05(s,2H)7.10(br.s.,1H)7.27-7.39(m,4H)7.40-7.42(m,1H)7.52(s,2H)8.36-8.40(m,2H)10.76(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3079.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙酰胺二盐酸盐(化合物125)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(br.s.,3H)2.91(t,J＝6.78Hz,2H)3.45-3.48(m,4H)3.68(br.s.,2H)3.86(s,3H)4.51-4.65(m,1H)7.24(br.s.,1H)7.33-7.39(m,3H)7.43-7.53(m,3H)7.59(br.s.,1H)8.45(s,1H)。
(ESI)m/z 651[(M+H)+]HRMS(ESI)计算值C35H38Cl3N8O3 +[(M+H)+]651.2594,实测值651.2591.
2-{4-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物126)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝6.87Hz,3H)2.00-2.48(m,10H)2.88(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.54(s,2H)3.84(s,3H)3.91(s,2H)7.03(s,2H)7.08(s,1H)7.11(br.s.,1H)7.45(s,1H)7.61(d,J＝1.28Hz,1H)7.67(d,J＝8.61Hz,1H)7.78(d,J＝8.24Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.39(s,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 677[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H36F3N8O2S+[(M+H)+]677.2629,实测值677.2647.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物127)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.07(m,3H)2.15-2.44(m,6H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)2.99-3.17(m,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.50-3.67(m,2H)3.69-3.74(m,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.28-7.41(m,3H)7.51-7.57(m,2H)7.67(br.s.,1H)7.73-7.80(m,2H)8.43(s,1H)10.65(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H36F3N8O3 +[(M+H)+]685.2857,实测值685.2858.
2-{2-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-4-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物128)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.20Hz,3H)2.24-2.33(m,2H)2.36(br.s.,8H)2.90(t,J＝6.90Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.50Hz,2H)3.52(s,2H)3.73(s,2H)3.86(s,3H)7.18(s,2H)7.23(t,J＝2.08Hz,1H)7.32(dd,J＝5.07,1.53Hz,1H)7.47(s,1H)7.59(s,1H)7.66(d,J＝8.54Hz,1H)7.77(dd,J＝8.54,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝1.95Hz,1H)8.49(s,1H)8.50(d,J＝5.13Hz,1H)10.53(s,1H)。
(ESI)m/z 672[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H37F3N9O2 +[(M+H)+]672.3017,实测值672.3025.
2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物129)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝6.87Hz,3H)2.08-2.48(m,7H)2.88(t,J＝6.87Hz,1H)3.43(td,J＝6.82,2.47Hz,1H)3.54(s,1H)3.84(s,2H)3.92(s,1H)6.97(d,J＝3.48Hz,1H)7.08(s,2H)7.17(d,J＝3.66Hz,1H)7.35(s,1H)7.67(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(d,J＝8.24Hz,1H)8.02(d,J＝2.01Hz,1H)8.41(s,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 677[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H36F3N8O2S+[(M+H)+]677.2629,实测值677.2631.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-溴-3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙酰胺二盐酸盐(化合物148)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.,3H)2.92(t,J＝6.78Hz,2H)3.45-3.48(m,4H)3.69(br.s.,2H)3.87(s,3H)4.50-4.64(m,1H)7.25(br.s.,1H)7.34-7.40(m,3H)7.45-7.54(m,3H)7.60(br.s.,1H)8.47(s,1H)10.59(br.s,1H)。
(ESI)m/z 769[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H38BrCl2N8O3 +[(M+H)+]769.5301,实测值769.5304.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物149)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.71(t,J＝5.68Hz,2H)2.27(br.s.,3H)2.54-2.66(m,7H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.67(s,4H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.29-7.40(m,3H)7.50-7.56(m,2H)7.70(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(dd,J＝8.52,1.56Hz,1H)8.03(d,J＝2.02Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3074.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物150)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.63(dd,J＝12.27,6.96Hz,1H)1.86(dd,J＝13.28,5.22Hz,1H)2.05-2.17(m,5H)2.34(br.s.,1H)2.44-2.48(m,1H)2.53-2.57(m,1H)2.60-2.64(m,1H)2.77(br.s.,1H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.57-3.66(m,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.31-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.63(d,J＝8.61Hz,1H)7.78(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3063.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙酰胺二盐酸盐(化合物153)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(t,J＝7.33Hz,3H)2.92(t,J＝6.78Hz,2H)2.97-3.05(m,2H)3.08-3.15(m,2H)3.87(s,3H)7.27(br.s.,1H)7.35-7.39(m,3H)7.42(d,J＝8.61Hz,2H)7.54(s,1H)7.64(s,1H)7.70(d,J＝8.61Hz,2H)8.48(s,1H)10.50(s,1H)10.68(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 617[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H39Cl2N8O3 +[(M+H)+]617.2983,实测值769.2990.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-环丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物154)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.49-0.55(m,2H)0.84-0.95(m,2H)2.06-2.24(m,5H)2.23-2.48(m,7H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.47(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.51(s,2H)3.61(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.12(d,J＝8.24Hz,1H)7.15(d,J＝2.01Hz,1H)7.24(br.s.,1H)7.25-7.36(m,3H)7.38(dd,J＝8.24,1.83Hz,1H)7.53(s,1H)7.55(s,1H)8.43(s,1H)10.06(s,1H)。
(ESI)m/z 629[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H41N8O2 +[(M+H)+]629.3347,实测值629.3356.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-4-氟-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物155)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(br.s.,3H)2.12-2.49(m,11H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.53(br.s.,2H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)7.13(s,2H)7.19(br.s.,1H)7.26(t,J＝8.97Hz,1H)7.35-7.39(m,1H)7.48(s,1H)7.56(dd,J＝6.78,2.01Hz,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(d,J＝8.24Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(s,1H)。
(ESI)m/z 689[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H37F4N8O2 +[(M+H)+]689.2970,实测值689.2987.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2-氟-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物156)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(br.s.,3H)2.15-2.50(m,45H)2.88(t,J＝6.87Hz,2H)3.43(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.54(br.s.,2H)3.79(s,2H)3.84(s,3H)7.08(br.s.,1H)7.12(s,2H)7.20(t,J＝7.69Hz,1H)7.41(t,J＝7.42Hz,1H)7.43(s,1H)7.44-7.46(m,1H)7.66(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(d,J＝8.24Hz,1H)8.05(d,J＝1.83Hz,1H)8.43(s,1H)10.53(s,1H)。
(ESI)m/z 689[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H37F4N8O2 +[(M+H)+]689.2970,实测值689.2986.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物157)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.63(dd,J＝12.73,6.69Hz,1H)1.80-1.91(m,1H)2.00-2.18(m,6H)2.33(d,J＝6.04Hz,1H)2.53-2.57(m,1H)2.59-2.64(m,1H)2.77(br.s.,1H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.57-3.67(m,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.31-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.63(d,J＝8.61Hz,1H)7.78(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3067.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物158)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(d,J＝5.68Hz,6H)2.23-2.47(m,8H)2.61(d,J＝1.83Hz,1H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.51(s,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.31-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.76-7.79(m,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3224.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物159)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.36(br.s.,2H)1.43-1.51(m,4H)2.28(br.s.,4H)2.82-2.91(m,2H)3.40-3.49(m,4H)3.65(s,2H)3.83(s,3H)7.05(s,2H)7.19(br.s.,1H)7.30-7.36(m,3H)7.49(s,1H)7.51(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.74(d,J＝8.79Hz,1H)8.01(s,1H)8.41(s,1H)10.43(s,1H)。
(ESI)m/z 642[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F3N7O2 +[(M+H)+]642.2799,实测值642.2798.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物160)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)2.33-2.38(m,4H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.53(s,2H)3.57(t,J＝4.40Hz,4H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,1H)7.21(br.s.,1H)7.31-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.67(d,J＝8.61Hz,1H)7.78(dd,J＝8.52,1.56Hz,1H)8.05(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 644[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H33F3N7O3 +[(M+H)+]644.2592,实测值644.2605.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物161)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,2H)2.15-2.44(m,8H)2.87(t,J＝6.87Hz,2H)3.43(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.49(s,2H)3.64(s,2H)3.83(s,3H)7.05(s,2H)7.19(br.s.,1H)7.28-7.37(m,3H)7.49(s,1H)7.50(s,1H)7.61(d,J＝8.61Hz,1H)7.75(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)8.01(d,J＝2.01Hz,1H)8.41(s,1H)10.44(s,1H)。
(ESI)m/z 657[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H36F3N8O2 +[(M+H)+]657.2908,实测值657.2905.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物162)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.71(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.30-7.38(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)8.34-8.40(m,2H)8.44(s,1H)8.67(d,J＝1.83Hz,1H)10.60(s,1H)
(ESI)m/z 556[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C27H23BrN7O2 +[(M+H)+]556.1091,实测值556.1105.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物163)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(br.s.,4H)2.21-2.43(m,4H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)2.93(br.s.,1H)3.02-3.11(m,1H)3.36(t,J＝6.32Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.65(br.s.,1H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,1H)7.21(br.s.,1H)7.29-7.39(m,1H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.58(d,J＝8.42Hz,1H)7.77(d,J＝8.06Hz,1H)8.02(d,J＝1.83Hz,1H)8.43(s,1H)10.45(s,1H)。
(ESI)m/z 683[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H38F3N8O2 +[(M+H)+]683.3065,实测值683.3077.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物165)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.13-2.46(m,2H)2.32(q,J＝7.08Hz,3H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)2.98-3.16(m,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.60(d,J＝15.57Hz,2H)3.70(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(s,1H)7.32-7.40(m,4H)7.51-7.54(m,2H)7.85(dd,J＝8.43,1.65Hz,1H)8.12(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(s,1H)10.62(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H36F3N8O2 +[(M+H)+]685.2857,实测值685.2866.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物166)
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3221.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物167)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.44(m,2H)1.70(d,J＝11.54Hz,2H)1.95(t,J＝10.90Hz,2H)2.05-2.14(m,1H)2.18(br.s.,5H)2.78(d,J＝11.72Hz,2H)2.86-2.92(m,2H)3.46(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.50(s,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.31-7.41(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3224.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-溴-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物168)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.20-2.48(m,9H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.43-3.49(m,5H)3.65(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.37(br.s.,5H)7.47-7.50(m,1H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.96(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.31(s,1H)。
(ESI)m/z 681[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H38BrN8O2 +[(M+H)+]681.2296,实测值681.2308.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺二盐酸盐(化合物170)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.89-2.94(m,2H)3.71(s,2H)3.75(t,J＝4.67Hz,3H)3.87(s,3H)7.21-7.30(m,1H)7.32-7.41(m,3H)7.54(s,1H)7.64(d,J＝3.85Hz,1H)7.81(br.s.,1H)7.88(d,J＝6.96Hz,1H)8.11(br.s.,1H)8.46-8.49(m,1H)10.20(br.s.,1H)10.71(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 687[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H40Cl2F3N8O3 +[(M+H)+]687.3014,实测值687.3027.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物171)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.07(br.s.,2H)0.45(br.s.,2H)0.81(br.s.,1H)1.98-2.49(m,9H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.43-3.48(m,2H)3.53(br.s.,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.32-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.65(d,J＝8.42Hz,1H)7.78(d,J＝8.24Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 697[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H40F3N8O2 +[(M+H)+]697.3221,实测值697.3225.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物172)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(d,J＝7.88Hz,2H)1.84-1.94(m,2H)2.17(br.s.,3H)2.23(br.s.,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.63(s,2H)3.86(s,3H)4.53(br.s.,1H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.25(d,J＝8.97Hz,1H)7.31-7.39(m,3H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.73(dd,J＝8.97,2.38Hz,1H)7.92(d,J＝2.56Hz,1H)8.43(s,1H)10.28(s,1H)。
(ESI)m/z 658[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F3N7O3 +[(M+H)+]658.2748,实测值658.2747.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物173)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.06(m,3H)2.30-2.48(m,5H)2.81(br.s.,4H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.78,2.38Hz,2H)3.66(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.31-7.39(m,3H)7.50-7.55(m,3H)7.78(d,J＝8.24Hz,1H)7.99(d,J＝2.20Hz,1H)8.43(s,1H)10.41(s,1H)。
(ESI)m/z 657[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H36F3N8O2 +[(M+H)+]657.2908,实测值657.2908.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物177)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(q,J＝9.83Hz,2H)1.86(d,J＝10.99Hz,2H)2.06(d,J＝7.51Hz,2H)2.16(s,3H)2.66(br.s.,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.69,2.20Hz,2H)3.60(s,2H)3.85(s,3H)4.36(d,J＝7.69Hz,1H)6.88(d,J＝9.16Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.29-7.39(m,3H)7.50(s,1H)7.53(s,1H)7.55(d,J＝8.97Hz,1H)7.79(d,J＝2.20Hz,1H)8.43(s,1H)10.08(s,1H)。
(ESI)m/z 657[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H36F3N8O2 +[(M+H)+]657.2908,实测值657.2915.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-乙酰胺(化合物178)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.42(m,2H)1.63(d,J＝11.17Hz,2H)1.85(br.s.,2H)2.14(br.s.,3H)2.62-2.79(m,3H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.44-3.49(m,2H)3.66(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(br.s.,1H)7.30-7.38(m,3H)7.50(d,J＝6.04Hz,3H)7.77-7.81(m,1H)7.98(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.42(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3066.
2-(3-{2-氨基-4-[1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物180)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.95(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(td,J＝6.82,2.47Hz,3H)3.64(q,J＝5.68Hz,2H)3.70(s,2H)4.50(t,J＝5.59Hz,2H)4.83(t,J＝5.49Hz,1H)7.02(br.s.,2H)7.23(s,1H)7.30-7.41(m,4H)7.55(s,1H)7.65(d,J＝8.79Hz,1H)7.67(s,1H)7.84(dd,J＝8.79,2.56Hz,1H)8.18(d,J＝2.38Hz,1H)8.43(s,1H)10.63(s,1H)。
(ESI)m/z 609[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H25ClF3N6O3 +[(M+H)+]609.1624,实测值609.1634.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-三氟甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物181)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(d,J＝6.23Hz,3H)0.99(d,J＝6.04Hz,3H)1.76(t,J＝10.71Hz,1H)1.90(d,J＝11.36Hz,2H)2.11(br.s.,3H)2.34-2.43(m,2H)2.66(d,J＝10.62Hz,1H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.09(d,J＝15.20Hz,1H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)4.04(d,J＝14.84Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.30-7.40(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.69-7.72(m,1H)7.75-7.78(m,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3231.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-三氟甲基-4-(3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物182)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(br.s.,5H)1.81(br.s.,2H)2.16(d,J＝15.02Hz,4H)2.55-2.70(m,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.42-3.50(m,4H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)7.07(s,2H)7.22(s,1H)7.30-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.64(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(d,J＝8.24Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.48(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3224.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物183)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.28(br.s.,4H)2.69(br.s.,4H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.91,2.47Hz,2H)3.49(s,2H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.30-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.61,1.65Hz,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 643[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H34F3N8O2 +[(M+H)+]643.2752,实测值643.2770.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物184)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.52-2.54(m,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)2.94(s,2H)3.10-3.15(m,2H)3.46(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.61(s,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.26-7.40(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.06(d,J＝2.01Hz,1H)8.43(s,1H)10.49(s,1H)。
(ESI)m/z 657[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H32F3N8O3 +[(M+H)+]657.2544,实测值657.2536.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物185)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.12(m,1H)1.41(d,J＝12.45Hz,1H)1.56-1.64(m,1H)1.73(t,J＝9.71Hz,1H)1.79(d,J＝8.79Hz,1H)1.89(t,J＝10.26Hz,1H)2.55-2.62(m,1H)2.72(d,J＝8.97Hz,1H)2.88-2.91(m,2H)3.40-3.49(m,4H)3.53-3.57(m,1H)3.67(s,2H)3.85(s,3H)4.55(d,J＝4.95Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.32-7.37(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.66(d,J＝8.43Hz,1H)7.77(d,J＝8.61Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.43(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 658[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F3N7O3 +[(M+H)+]658.2748,实测值658.2747.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-环丙基-乙酰胺(化合物186)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.42(m,2H)0.56-0.61(m,2H)2.59-2.64(m,1H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.35(s,2H)3.46(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.85(s,3H)7.07(s,2H)7.18(br.s.,1H)7.22-7.26(m,1H)7.29-7.34(m,2H)7.41(s,1H)7.51(s,1H)8.13(d,J＝4.21Hz,1H)8.43(s,1H)。
(ESI)m/z 441[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C25H25N6O2 +[(M+H)+]441.2034,实测值441.2025.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物187)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(s,3H)2.57-2.63(m,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.06(s,2H)3.18(t,J＝5.40Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.68(s,2H)3.85(s,3H)4.62(s,2H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.24(d,J＝8.61Hz,1H)7.32-7.39(m,3H)7.51(s,1H)7.53(s,1H)7.75-7.80(m,1H)8.11(d,J＝1.83Hz,1H)8.43(s,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H34F3N8O3 +[(M+H)+]671.2701,实测值671.2691.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物188)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.42(m,2H)1.69(d,J＝9.52Hz,2H)2.00-2.08(m,2H)2.60-2.66(m,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.78,2.56Hz,3H)3.49(s,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)4.53(d,J＝4.21Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.30-7.39(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.77(d,J＝8.43Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.42-8.45(m,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 658[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F3N7O3 +[(M+H)+]658.2748,实测值658.2752.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物189)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)2.44(t,J＝6.23Hz,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.82,2.29Hz,2H)3.50(q,J＝5.98Hz,2H)3.57(s,2H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)4.37(t,J＝5.40Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.32-7.39(m,4H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.70-7.75(m,1H)7.76-7.79(m,1H)8.03(s,1H)8.42-8.45(m,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 632[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H33F3N7O3 +[(M+H)+]632.2592,实测值632.2602.
2-(3-{2-氨基-4-[1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物191)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(br.s.,3H)2.38(br.s.,10H)2.95(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(td,J＝6.78,2.38Hz,2H)3.53(s,2H)3.64(q,J＝5.56Hz,2H)3.68(s,2H)4.50(t,J＝5.59Hz,2H)4.83(t,J＝5.49Hz,1H)7.02(br.s.,2H)7.23(br.s.,1H)7.29-7.42(m,4H)7.55(s,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.68(s,1H)7.78(d,J＝8.61Hz,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)8.43(s,1H)10.48(s,1H)。
(ESI)m/z 701[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O3 +[(M+H)+]701.3170,实测值701.3159.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-{[(2,3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物192)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,3H)2.30(dd,J＝12.55,6.87Hz,1H)2.44(dd,J＝12.45,5.13Hz,1H)2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.23-3.29(m,1H)3.33-3.37(m,2H)3.46(td,J＝6.73,2.29Hz,2H)3.53-3.64(m,3H)3.67(s,2H)3.86(s,3H)4.38(d,J＝4.58Hz,1H)4.42(t,J＝5.40Hz,1H)7.07(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.31-7.40(m,3H)7.52(s,1H)7.53(s,1H)7.71-7.75(m,1H)7.76-7.80(m,1H)8.03(s,1H)8.44(s,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 662[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H35F3N7O4 +[(M+H)+]662.2697,实测值662.2684.
2-{3-[2-乙酰基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物200)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15-2.20(m,6H)2.23-2.48(m,8H)2.92(t,J＝6.78Hz,2H)3.47(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.52(s,2H)3.70(s,2H)3.98(s,3H)7.27(br.s.,1H)7.37-7.46(m,3H)7.60(s,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(d,J＝8.43Hz,1H)8.04(d,J＝1.65Hz,1H)8.78(s,1H)10.48(s,1H)10.75(s,1H)。
(ESI)m/z 699[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H38F3N8O3 +[(M+H)+]699.3014,实测值699.3002.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯磺酰胺(化合物75)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(t,J＝7.05Hz,3H)2.12-2.48(m,10H)2.91(t,J＝6.87Hz,2H)3.44-3.51(m,5H)3.85(s,3H)7.17(s,2H)7.34(s,1H)7.36-7.41(m,2H)7.45(s,1H)7.54-7.62(m,2H)7.65(d,J＝7.88Hz,1H)7.69-7.72(m,1H)7.82(s,1H)8.46(s,1H)。
(ESI)m/z 693[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H36F3N8O3S+[(M+H)+]693.2578,实测值693.2571.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-环丙基-苯磺酰胺盐酸盐(化合物76)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.31-0.42(m,2H)0.47-0.53(m,2H)2.14(td,J＝6.59,3.11Hz,1H)2.91(t,J＝6.78Hz,2H)3.86(s,3H)7.09-7.46(m,2H)7.53(s,1H)7.63-7.68(m,1H)7.72(d,J＝7.69Hz,1H)7.79(d,J＝7.69Hz,1H)7.86(s,1H)7.96(d,J＝2.56Hz,1H)8.52(s,1H)。
(ESI)m/z 463[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C23H24ClN6O3S+[(M+H)+]463.1547,实测值463.1538.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物57)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.84Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.50Hz,2H)3.86(s,3H)7.08(s,2H)7.14(s,1H)7.24(dt,J＝7.81,1.22Hz,1H)7.41(t,J＝7.93Hz,1H)7.47(s,1H)7.83(ddd,J＝8.27,2.11,0.98Hz,1H)7.91-7.96(m,3H)8.19(d,J＝8.18Hz,2H)8.46(s,1H)10.48(s,1H)。(ESI)m/z 531[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H22F3N6O2 +[(M+H)+]531.1751,实测值531.1742.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物58)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.84Hz,2H)3.44(td,J＝6.84,2.32Hz,2H)3.79(s,2H)3.84(s,3H)7.07(s,2H)7.16(d,J＝7.81Hz,2H)7.33(t,J＝7.99Hz,1H)7.42(s,1H)7.54-7.59(m,3H)7.67-7.72(m,2H)7.74(s,1H)8.43(s,1H)10.31(s,1H)。
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H24F3N6O2 +[(M+H)+]545.1907,实测值545.1932.
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺盐酸盐(化合物59)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(t,J＝6.77Hz,2H)3.86(s,3H)4.75-4.78(m,2H)7.01-7.14(m,5H)7.29-7.38(m,4H)7.63(t,J＝4.09Hz,4H)8.47(s,1H)10.13(s,1H)。
(ESI)m/z 493[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H26ClN6O3 +[(M+H)+]493.1983,实测值493.1985.
环丙烷-1,1-二甲酸{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-酰胺苯基酰胺(化合物60)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(d,J＝3.54Hz,4H)2.89(t,J＝6.96Hz,2H)3.44(td,J＝6.74,2.01Hz,2H)3.85(s,3H)7.00-7.08(m,3H)7.10(br.s.,1H)7.17(d,J＝7.81Hz,1H)7.26-7.35(m,3H)7.43(s,1H)7.57(d,J＝8.54Hz,1H)7.61(d,J＝8.18Hz,2H)7.80(s,1H)8.43(s,1H)10.02(s,1H)10.08(s,1H)。
(ESI)m/z 546[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C31H28N7O3 +[(M+H)+]546.2248,实测值546.2250.
2-[2-氨基-5-(3-苯乙基氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物61)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.88(t,J＝6.96Hz,2H)3.03(t,J＝6.59Hz,2H)3.41-3.47(m,2H)3.85(s,3H)4.20-4.26(m,2H)6.93(dd,J＝8.36,2.38Hz,1H)7.01(d,J＝5.98Hz,2H)7.06(s,2H)7.10(br.s.,1H)7.18-7.24(m,1H)7.26-7.37(m,6H)8.43(s,1H)。
(ESI)m/z 464[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H26N5O2 +[(M+H)+]464.2081,实测值464.2076.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-2-苯基-乙酰胺(化合物62)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.42-3.47(m,3H)3.64-3.66(m,2H)3.83-3.86(m,3H)7.06(s,2H)7.11-7.17(m,2H)7.21-7.28(m,1H)7.29-7.37(m,5H)7.42(s,1H)7.58(dd,J＝8.30,1.10Hz,1H)7.75(t,J＝1.65Hz,1H)8.43(s,1H)10.23(s,1H)。
(ESI)m/z 477[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H25N6O2 +[(M+H)+]477.2034,实测值477.2035.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺(化合物63)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.64(t,J＝7.69Hz,2H)2.83-2.95(m,5H)3.44(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.84(s,3H)7.07(s,2H)7.10-7.15(m,2H)7.16-7.20(m,1H)7.22-7.33(m,5H)7.41(s,1H)7.54(d,J＝8.24Hz,1H)7.74(s,1H)8.45(s,1H)9.98(s,1H)。
(ESI)m/z 491[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H27N6O2 +[(M+H)+]491.2190,实测值491.2190.
(1R,2R)-2-苯基-环丙烷甲酸{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-酰胺(化合物64)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.53(m,2H)2.04-2.09(m,1H)2.36-2.42(m,1H)2.89(t,J＝6.96Hz,2H)3.44(td,J＝6.78,2.56Hz,2H)3.84(s,3H)7.07(s,2H)7.11(br.s.,1H)7.14(d,J＝7.88Hz,1H)7.17-7.22(m,3H)7.27-7.35(m,3H)7.41(s,1H)7.53-7.58(m,1H)7.75(s,1H)8.44(s,1H)10.32(s,1H)。
(ESI)m/z 503[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H27N6O2 +[(M+H)+]503.2190,实测值503.2188.
2-{2-氨基-5-[3-(3-苯基-丙氧基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物65)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.05(m,2H)2.72-2.76(m,2H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(td,J＝6.78,2.38Hz,2H)3.85(s,3H)4.01(t,J＝6.41Hz,2H)6.94(dd,J＝8.24,2.38Hz,1H)7.00(s,1H)7.03(d,J＝7.51Hz,1H)7.07(s,2H)7.12(br.s.,1H)7.16-7.20(m,1H)7.23-7.25(m,2H)7.27-7.30(m,3H)7.51(s,1H)8.43(s,1H)。
(ESI)m/z 478[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H28N5O2 +[(M+H)+]478.2238,实测值478.2243.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苄基}-苯甲酰胺盐酸盐(化合物66)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J＝6.69Hz,2H)3.86(s,3H)4.49(d,J＝5.86Hz,2H)7.25(br.s.,1H)7.31-7.41(m,3H)7.43-7.56(m,5H)7.62(s,1H)7.90(d,J＝7.69Hz,2H)8.47(d,J＝1.65Hz,1H)9.07(t,J＝5.68Hz,1H)。
(ESI)m/z 477[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H26ClN6O2 +[(M+H)+]477.1983,实测值477.1985.
3-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-苯基-丙酰胺(化合物67)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.67(t,J＝7.69Hz,2H)2.89-2.96(m,4H)3.46(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.84-3.88(m,3H)6.97-7.04(m,2H)7.06(s,2H)7.21(br.s.,1H)7.24-7.34(m,5H)7.42(s,1H)7.54(s,1H)7.56(d,J＝7.69Hz,2H)8.42(s,1H)9.95(s,1H)。
(ESI)m/z 491[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H27N6O2 +[(M+H)+]491.2190,实测值491.2193.
环丙烷-1,1-二甲酸{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-酰胺(4-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐(化合物68)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.51(m,4H)2.91(t,J＝6.96Hz,2H)3.86(s,3H)7.19(d,J＝7.69Hz,2H)7.34(t,J＝7.97Hz,1H)7.54(s,1H)7.56-7.59(m,1H)7.66(d,J＝8.61Hz,2H)7.83(s,1H)7.86(d,J＝8.42Hz,2H)8.48(s,1H)10.01(s,1H)10.48(s,1H)。
(ESI)m/z 614[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H28ClF3N7O3 +[(M+H)+]614.2122,实测值614.2136.
2-[2-氨基-5-(3-苄基氧基甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物69)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.85(s,3H)4.54(s,2H)4.55(s,2H)7.07(s,2H)7.13(br.s.,1H)7.29(td,J＝5.40,3.11Hz,1H)7.33-7.38(m,5H)7.38-7.41(m,2H)7.47(s,1H)7.50(s,1H)8.44(s,1H)。
(ESI)m/z 464[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H26N5O2 +[(M+H)+]464.2081,实测值464.2076.
2-{2-氨基-5-[3-(苄基氨基-甲基)-苯基乙炔基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮二盐酸盐(化合物70)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(t,J＝6.87Hz,2H)3.86(s,3H)4.20(q,J＝5.98Hz,4H)7.25(br.s.,1H)7.41-7.46(m,2H)7.49(quin,J＝7.92Hz,2H)7.53-7.56(m,2H)7.58(s,1H)7.73(s,1H)8.46(s,1H)9.46(br.s.,1H)。
(ESI)m/z 463[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C28H29Cl2N6O+[(M+H)+]463.2241,实测值463.2241.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(化合物71)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.80(s,2H)3.85(s,3H)7.17(d,J＝7.69Hz,2H)7.34(t,J＝7.88Hz,1H)7.50(s,1H)7.52-7.66(m,7H)7.70(s,1H)7.77(s,1H)7.77-7.77(m,1H)8.46(s,1H)10.35(s,1H)。
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H25ClF3N6O2 +[(M+H)+]545.1908,实测值545.1922.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺盐酸盐(化合物72)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(t,J＝7.60Hz,2H)2.90(t,J＝6.96Hz,2H)3.01(t,J＝7.42Hz,2H)3.85(s,3H)7.16(d,J＝7.69Hz,2H)7.32(t,J＝7.88Hz,1H)7.48-7.50(m,2H)7.51-7.55(m,2H)7.65(d,J＝8.24Hz,2H)7.77(s,1H)8.48(s,1H)10.06(s,1H)。
(ESI)m/z 559[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H27ClF3N6O2 +[(M+H)+]559.2064,实测值559.2080.
N-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺盐酸盐(化合物73)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(t,J＝7.60Hz,2H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.01(t,J＝7.69Hz,2H)3.85(s,3H)7.16(d,J＝7.88Hz,1H)7.18(br.s.,1H)7.32(t,J＝7.97Hz,1H)7.50-7.59(m,5H)7.62(s,1H)7.75(s,1H)8.48(s,1H)10.04(s,1H)。
(ESI)m/z 559[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C30H27ClF3N6O2 +[(M+H)+]559.2064,实测值559.2079.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺盐酸盐(化合物74)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.87-2.94(m,2H)3.86(s,3H)4.58(d,J＝5.86Hz,2H)7.27(br.s.,2H)7.51-7.67(m,7H)7.69(s,1H)7.88(d,J＝7.88Hz,1H)7.97(s,1H)8.48(s,1H)9.22(t,J＝5.95Hz,1H)。
(ESI)m/z 545[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C29H25ClF3N6O2 +[(M+H)+]545.1908,实测值545.1925.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物48)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝6.96Hz,3H)2.22-2.54(m,10H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.82,2.47Hz,2H)3.58(s,2H)3.86(s,3H)7.06-7.16(m,3H)7.51(s,1H)7.59(t,J＝7.78Hz,1H)7.69(d,J＝7.51Hz,1H)7.72(d,J＝8.42Hz,1H)7.95(d,J＝7.88Hz,1H)8.03-8.07(m,2H)8.22(d,J＝2.01Hz,1H)8.48(s,1H)10.55(s,1H)。
(ESI)m/z 657[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H36F3N8O2 +[(M+H)+]657.2908,实测值657.2914.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物50)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.19-2.48(m,8H)2.89(t,J＝6.90Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.50Hz,2H)3.57(s,2H)3.86(s,3H)7.05-7.14(m,3H)7.47(d,J＝8.18Hz,1H)7.51(s,1H)7.71(d,J＝8.54Hz,1H)7.86(dd,J＝7.93,1.95Hz,1H)8.01-8.07(m,2H)8.21(d,J＝2.20Hz,1H)8.50(s,1H)10.45-10.48(m,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3069.
5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物51)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.23Hz,3H)2.31(q,J＝7.14Hz,2H)2.28-2.33(m,2H)2.39(dd,J＝3.66,1.83Hz,6H)2.33-2.48(m,6H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)2.87-2.91(m,2H)3.45(td,J＝6.87,2.56Hz,2H)3.56(s,2H)3.85(s,3H)7.11-7.14(m,1H)7.19(s,2H)7.36(s,1H)7.38(d,J＝4.03Hz,1H)7.71(d,J＝8.61Hz,1H)7.97(dd,J＝8.61,2.01Hz,1H)7.99(d,J＝4.03Hz,1H)8.12(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(s,1H)10.56(s,1H)。
(ESI)m/z 663[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C33H34F3N8O2S+[(M+H)+]663.2472,实测值663.2473.
2-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻唑-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物52)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(br.s.,3H)2.24-2.47(m,10H)2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.45(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.58(br.s.,2H)3.85(s,3H)7.14(br.s.,1H)7.29(s,1H)7.38(s,2H)7.74(d,J＝8.61Hz,1H)7.97(dd,J＝8.52,1.01Hz,1H)8.11(d,J＝2.20Hz,1H)8.57(s,1H)8.66(s,1H)10.75(s,1H)。
(ESI)m/z 664[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C32H33F3N9O2S+[(M+H)+]664.2425,实测值664.2425.
5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-烟酰胺(化合物53)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1.00(br.s.,3H)2.00-2.48(m,9H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.58(br.s.,2H)3.86(s,3H)7.12-7.24(m,3H)7.49-7.52(m,1H)7.74(d,J＝8.61Hz,1H)8.03(d,J＝8.43Hz,1H)8.21(d,J＝2.01Hz,1H)8.37(t,J＝2.11Hz,1H)8.51(s,1H)8.82(d,J＝2.01Hz,1H)9.05(d,J＝2.20Hz,1H)10.71(s,1H)。
(ESI)m/z 658[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H35F3N9O2 +[(M+H)+]658.2861,实测值658.2861.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物54)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(br.s.,2H)2.21-2.48(m,7H)2.87-2.92(m,2H)3.43-3.47(m,3H)3.59(br.s.,2H)3.86(s,3H)7.15(br.s.,1H)7.18(s,2H)7.49(s,1H)7.53(dd,J＝8.97,1.10Hz,1H)7.73(d,J＝8.43Hz,1H)7.76-7.79(m,1H)7.90(s,1H)8.05(d,J＝8.97Hz,1H)8.20(d,J＝2.01Hz,1H)8.49(s,1H)10.61(s,1H)。
(ESI)m/z 675[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F4N8O2 +[(M+H)+]675.2814,实测值675.2832.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺(化合物55)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.31(q,J＝7.20Hz,3H)2.33-2.48(m,5H)2.89(t,J＝6.96Hz,2H)3.44(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.57(s,2H)3.85(s,3H)7.11(br.s.,1H)7.17(s,2H)7.37(t,J＝7.78Hz,1H)7.46(s,1H)7.63-7.76(m,3H)7.93(d,J＝8.42Hz,1H)8.17(d,J＝1.65Hz,1H)8.46(s,1H)10.75(s,1H)。
(ESI)m/z 675[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C35H35F4N8O2 +[(M+H)+]675.2814,实测值675.2804.
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-环丙基-苯甲酰胺(化合物56)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.63(m,2H)0.67-0.72(m,2H)2.83-2.87(m,1H)2.89(t,J＝6.87Hz,2H)3.45(td,J＝6.87,2.38Hz,2H)3.86(s,3H)7.08-7.12(m,2H)7.14-7.17(m,1H)7.47-7.50(m,1H)7.50(s,1H)7.59(d,J＝7.88Hz,1H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.87(s,1H)8.45(s,1H)8.46(d,J＝4.40Hz,1H)。
(ESI)m/z 427[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C24H23N6O2 +[(M+H)+]427.1877,实测值427.1880.
实施例7
N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物176)
向2-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-5-(3-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.49g,0.58mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(0.73mL,2.90mmol)。将得到的混悬液在r.t.搅拌1h，然后真空蒸发溶剂。将固体溶于MeOH(15mL)；加入K2CO3(0.32g,2.32mmol)，将该混合物回流搅拌3h。真空除去溶剂后，通过急骤柱色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH/NH3 90/10/0.5)，得到标题化合物(0.32g,78％)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-1.09(m,6H)2.24-2.48(m,6H)2.88(d,J＝4.76Hz,3H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.73,2.11Hz,2H)3.52(br.s.,2H)3.67(s,2H)3.82-3.94(m,3H)7.24(br.s.,1H)7.31-7.39(m,3H)7.50-7.62(m,3H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(d,J＝8.24Hz,1H)8.04(d,J＝2.01Hz,1H)8.39-8.55(m,1H)10.48(s,1H)。
(ESI)m/z 699[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H42F3N8O2 +[(M+H)+]699.3378,实测值699.3375.
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下化合物：
6-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物46)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(t,J＝6.69Hz,3H)2.23-2.46(m,10H)2.82-2.95(m,5H)3.18-3.25(m,2H)3.44(td,J＝6.78,2.38Hz,2H)3.55(s,2H)3.89(br.s.,3H)4.16(t,J＝8.70Hz,2H)7.06(dd,J＝7.60,1.19Hz,1H)7.09(br.s.,1H)7.23(d,J＝7.51Hz,1H)7.49(s,2H)7.59-7.68(m,1H)7.84(dd,J＝8.42,1.83Hz,1H)7.95(d,J＝0.55Hz,1H)7.99(d,J＝2.01Hz,1H)8.36-8.58(m,1H)8.84(s,1H)。
(ESI)m/z 712[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H41F3N9O2 +[(M+H)+]712.3330,实测值712.3332.
5-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物47)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.14Hz,3H)2.30(q,J＝7.12Hz,2H)2.38(br.s.,8H)2.85-2.93(m,5H)3.14-3.24(m,2H)3.45(td,J＝6.71,1.95Hz,2H)3.54(s,2H)3.88(br.s.,3H)4.17(t,J＝8.61Hz,2H)7.12(br.s.,1H)7.28(d,J＝8.91Hz,1H)7.33(s,1H)7.43-7.49(m,1H)7.56(br.s.,1H)7.63(d,J＝8.79Hz,1H)7.81-7.90(m,2H)7.98(d,J＝1.95Hz,1H)8.42(br.s.,1H)8.86(s,1H)。
(ESI)m/z 712[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H41F3N9O2 +[(M+H)+]712.3330,实测值712.3331.
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物78)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.20Hz,3H)1.09(t,J＝7.02Hz,2H)2.29(q,J＝7.12Hz,4H)2.36(br.s.,8H)2.81-2.96(m,8H)3.47(td,J＝6.84,2.44Hz,3H)3.52(s,3H)3.67(s,3H)3.89(d,J＝6.35Hz,3H)7.22(s,1H)7.30-7.40(m,3H)7.53(s,1H)7.59(br.s.,1H)7.65(d,J＝8.54Hz,1H)7.78(dd,J＝8.48,2.01Hz,1H)8.04(d,J＝2.20Hz,1H)8.32-8.63(m,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3223.
2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物174)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,2H)2.22-2.43(m,8H)2.79-2.97(m,5H)3.43-3.49(m,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.79-3.99(m,3H)7.22(br.s.,1H)7.30-7.39(m,3H)7.53(s,2H)7.59(br.s.,1H)7.64(d,J＝8.54Hz,1H)7.77(dd,J＝8.61,1.77Hz,1H)8.04(d,J＝1.95Hz,1H)8.44(br.s.,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3066.
N-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物175)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.26(d,J＝2.01Hz,2H)0.36-0.40(m,2H)1.55-1.61(m,1H)2.31(br.s.,3H)2.88(d,J＝4.76Hz,3H)2.89-2.92(m,2H)3.47(td,J＝6.78,2.38Hz,2H)3.50(s,2H)3.66-3.69(m,2H)3.81-3.94(m,3H)7.23(br.s.,1H)7.31-7.39(m,3H)7.51-7.62(m,3H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.76-7.80(m,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(br.s.,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 697[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H40F3N8O2 +[(M+H)+]697.3221,实测值697.3244.
2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物179)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝7.33Hz,3H)1.42(m,J＝5.13Hz,2H)2.12-2.46(m,9H)2.83-2.93(m,5H)3.46(td,J＝6.55,1.92Hz,1H)3.52(br.s.,2H)3.67(s,2H)3.76-3.99(m,3H)7.22(br.s.,1H)7.31-7.38(m,3H)7.50-7.61(m,3H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.78(d,J＝8.06Hz,1H)8.04(s,1H)8.36-8.61(m,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 699[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H42F3N8O2 +[(M+H)+]699.3378,实测值699.3383.
2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物190)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)2.21-2.46(m,8H)2.88-2.89(m,3H)2.90-2.92(m,2H)3.42-3.48(m,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.79-3.93(m,3H)7.20(br.s.,1H)7.26(t,J＝8.97Hz,1H)7.37(ddd,J＝8.15,5.40,2.20Hz,1H)7.53-7.62(m,3H)7.64(d,J＝8.43Hz,1H)7.75-7.78(m,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.40-8.55(m,1H)10.45(s,1H)。
(ESI)m/z 689[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H37F4N8O2 +[(M+H)+]689.2970,实测值689.2973.
2-{3-[2-乙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物193)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J＝7.14Hz,3H)2.15(s,3H)2.21-2.44(m,7H)2.90(t,J＝6.78Hz,2H)3.34-3.39(m,3H)3.46(td,J＝6.82,2.29Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.87(br.s.,3H)7.22(br.s.,1H)7.28-7.40(m,3H)7.52(s,1H)7.59(br.s.,2H)7.64(d,J＝8.43Hz,1H)7.77(dd,J＝8.61,1.47Hz,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(br.s.,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3221.
2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物194)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(d,J＝5.86Hz,6H)2.20-2.48(m,7H)2.61(br.s.,1H)2.83-2.94(m,5H)3.42-3.48(m,2H)3.51(s,2H)3.67(s,2H)3.77-3.94(m,3H)7.20(br.s.,1H)7.26(t,J＝8.97Hz,1H)7.37(td,J＝5.49,2.38Hz,1H)7.51-7.63(m,3H)7.65(d,J＝8.42Hz,1H)7.76(d,J＝8.61Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(br.s.,1H)10.45(s,1H)。
(ESI)m/z 717[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H41F4N8O2 +[(M+H)+]717.3283,实测值717.3288.
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{5-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-基}-乙酰胺(化合物196)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H)2.38(br.s.,7H)2.84-2.92(m,6H)3.41-3.47(m,2H)3.53(s,2H)3.81-3.90(m,3H)3.92(s,2H)6.97(d,J＝3.48Hz,1H)7.09(br.s.,1H)7.17(d,J＝3.66Hz,1H)7.34-7.45(m,1H)7.55(br.s.,1H)7.66(d,J＝8.42Hz,1H)7.77(d,J＝8.43Hz,1H)8.02(d,J＝1.83Hz,1H)8.41(br.s.,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 677[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C34H35F3N8O2S+[(M+H)+]677.2629,实测值677.2623.
N-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物197)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.07(br.s.,2H)0.45(d,J＝6.78Hz,2H)0.69-0.88(m,1H)2.82-2.94(m,5H)3.43-3.49(m,2H)3.53(br.s.,2H)3.67(s,2H)3.90(br.s.,3H)7.22(br.s.,1H)7.29-7.39(m,3H)7.50-7.61(m,3H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(d,J＝7.69Hz,1H)8.04(s,1H)8.44(br.s.,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 711[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C39H41F3N8O2 +[(M+H)+]711.3378,实测值711.3376.
N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物198)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.66(m,1H)1.84(dd,J＝13.28,5.77Hz,1H)2.07(s,6H)2.27-2.35(m,1H)2.43-2.48(m,1H)2.52-2.57(m,2H)2.61(t,J＝8.06Hz,1H)2.73(m,J＝6.96Hz,1H)2.83-2.93(m,5H)3.46(t,J＝5.86Hz,3H)3.56-3.63(m,1H)3.65(s,1H)3.67(s,2H)3.77-3.98(m,3H)7.22(br.s.,1H)7.28-7.41(m,3H)7.53(s,2H)7.59(br.s.,1H)7.63(d,J＝8.24Hz,1H)7.77(d,J＝8.24Hz,1H)8.03(s,1H)8.44(br.s.,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 685[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H40F3N8O2 +[(M+H)+]685.3221,实测值685.3228.
2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物199)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.78-0.88(m,3H)1.40(sxt,J＝7.29Hz,2H)2.16-2.22(m,2H)2.26-2.46(m,7H)2.80-2.96(m,5H)3.45(t,J＝5.59Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.77-3.95(m,3H)7.20(br.s.,1H)7.23-7.29(m,1H)7.36(dt,J＝5.54,2.82Hz,1H)7.55(br.s.,1H)7.57(dd,J＝6.78,1.83Hz,1H)7.59(br.s.,1H)7.64(d,J＝8.42Hz,1H)7.76(dd,J＝8.52,1.19Hz,1H)8.03(s,1H)8.37-8.61(m,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 717[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H41F4N8O2 +[(M+H)+]717.3283,实测值717.3284.
2-{3-[2-异丙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物202)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.41Hz,5H)2.15(s,3H)2.20-2.47(m,7H)2.90(t,J＝6.87Hz,2H)3.46(td,J＝6.87,2.20Hz,2H)3.52(s,2H)3.67(s,2H)3.87(s,3H)4.11(dd,J＝14.29,6.78Hz,1H)7.22(br.s.,1H)7.31-7.40(m,3H)7.38-7.61(m,3H)7.64(d,J＝8.42Hz,1H)7.77(dd,J＝8.33,1.56Hz,1H)8.04(d,J＝1.83Hz,1H)8.45(br.s.,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 699[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H42F3N8O2 +[(M+H)+]699.3378,实测值699.3372.
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物205)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(br.s.,3H)2.86-2.92(m,5H)3.43-3.48(m,2H)3.54(br.s.,2H)3.67(s,2H)3.80-3.94(m,3H)7.20(br.s.,1H)7.26(t,J＝8.97Hz,1H)7.33-7.39(m,1H)7.48-7.62(m,3H)7.65(d,J＝8.42Hz,1H)7.78(d,J＝7.51Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)8.38-8.57(m,1H)10.47(s,1H)。
(ESI)m/z 703[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H39F4N8O2 +[(M+H)+]703.3127,实测值703.3138.
2-{3-[2-乙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-4-氟-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物206)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J＝7.05Hz,3H)1.44(s,9H)2.14(s,3H)2.36-2.38(m,4H)3.03(t,J＝6.32Hz,2H)3.52(s,2H)3.71(s,2H)3.84(s,3H)3.98-4.07(m,4H)7.33(t,J＝8.97Hz,1H)7.43-7.48(m,1H)7.59(dd,J＝6.78,2.20Hz,1H)7.64(d,J＝8.61Hz,1H)7.70(s,1H)7.76(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)8.92(s,1H)10.43(s,1H)。
(ESI)m/z 703[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H39F4N8O2 +[(M+H)+]703.3127,实测值703.3147.
4-甲基-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物207)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.44(m,9H)2.16(s,3H)2.26-2.42(m,7H)2.43(s,3H)2.54(s,3H)3.03(t,J＝6.29Hz,2H)3.42(s,3H)3.56(s,2H)3.86(s,3H)4.01(t,J＝6.29Hz,2H)7.53(d,J＝8.18Hz,1H)7.70(d,J＝8.67Hz,1H)7.75(s,1H)7.94(dd,J＝7.99,1.89Hz,1H)8.04(dd,J＝8.42,2.08Hz,1H)8.12(d,J＝1.95Hz,1H)8.20(d,J＝2.20Hz,1H)8.98(s,1H)10.52(s,1H)。
(ESI)m/z 671[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C36H38F3N8O2 +[(M+H)+]671.3065,实测值671.3061.
实施例8
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[6-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物209)
步骤1.1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮
向2-氯-异烟腈(5g,36.08mmol)在干Et2O(50mL)中的溶液中缓慢地加入1M溴化甲基镁的Bu2O溶液(72mL,72.16mmol)。将该混合物保持在室温搅拌过夜，然后过滤沉淀，用浓i-Pr2O洗涤。将固体混悬于冰(50g)、水(37mL)和HCl 6N(25mL)的混合物，用EtOAc(4x12mL)萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。用温热己烷(4x 12mL)处理粗黄色油状物，将萃取物保持在4℃过夜。产物沉淀，为白色针状晶体(2.66g,47％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.63(s,3H)7.81(dd,J＝5.04,1.37Hz,1H)7.91(dd,J＝1.37,0.64Hz,1H)8.63(dd,J＝5.04,0.64Hz,1H)。
步骤2.2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐
向1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮(2.66g,17.09mmol)和48％HBr(2.9mL)在AcOH(12mL)中的溶液中滴加Br2(0.875mL,17.09mmol)的AcOH(2.5mL)溶液，将该混合物保持搅拌过夜。过滤沉淀，用无水乙醇洗涤，在40℃真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(4.8g,53％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 4.81(s,2H)7.79(dd,J＝5.06,1.40Hz,1H)7.89(dd,J＝1.34,0.85Hz,1H)8.62-8.64(m,1H)。
步骤3.2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(1.528g,4.84mmol)、2,4-二氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.58g,12.1mmol)和乙酸铵(2.49g,32.29mmol)在无水乙醇(42mL)中的混合物保持搅拌过夜。产物沉淀，为白色固体，过滤出来，真空干燥(1.56,93％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.96(t,J＝6.32Hz,2H)3.98(t,J＝6.32Hz,2H)7.26(s,1H)7.67(dd,J＝5.31,1.47Hz,1H)7.78(d,J＝0.92Hz,1H)8.33(d,J＝5.31Hz,1H)12.22(br.s.,1H)。
步骤4.2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.56g,4.49mmol)、Cs2CO3(2.19g,6.72mmol)和MeI(0.363mL,5.83mmol)在无水DMF(40mL)中的混合物在80℃加热1h。然后将该混悬液倾入冰和水，保持搅拌30min。通过过滤分离产物，为白色固体(1.46g,90％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.97(t,J＝6.25Hz,2H)3.65(s,3H)3.98(t,J＝6.38Hz,2H)6.88(s,1H)7.55(dd,J＝5.22,1.51Hz,1H)7.63-7.65(m,1H)8.42(dd,J＝5.22,0.55Hz,1H)。
步骤5.2-(2-苄基氧基羰基氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在氩气气氛中将2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.84g,5.07mmol)和氨基甲酸苄酯(3.83g,25.35mmol)加入到Schlenk试管中，溶于干二烷(60mL)。加入Xantphos(440mg,0.76mmol)；Cs2CO3(3.3g,10.14mmol)和Pd(OAc)2(114mg,0.507mmol)。通过每次反充雅趣将得到的混合物脱气，然后在120℃加热1.5h。减压除去溶剂，将粗产物溶于DCM，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过柱色谱法纯化标题化合物(己烷/EtOAc 1/1)，分离为白色固体(1.41g,58％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.96(t,J＝6.35Hz,2H)3.61(s,3H)3.98(t,J＝6.35Hz,2H)5.19(s,2H)6.68(s,1H)7.18(dd,J＝5.19,1.65Hz,1H)7.26-7.48(m,8H)7.90-7.94(m,1H)8.29(dd,J＝5.31,0.67Hz,1H)10.33(s,1H)。
步骤6.2-[2-(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-(2-苄基氧基羰基氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(405mg,0.849mmol)溶于无水DMF(17mL)，用Cs2CO3(684mg,2.1mmol)和MeI(0.130mL,2.1mmol)处理。将该混合物在室温保持搅拌2.5h，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。分离产物，为起泡固体(387mg,93％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.95(t,J＝6.41Hz,2H)3.40(s,3H)3.54(s,3H)3.94-4.02(m,2H)5.21(s,2H)6.69(s,1H)7.29(dd,J＝5.19,1.53Hz,1H)7.31-7.44(m,6H)7.73(d,J＝0.73Hz,1H)8.42(dd,J＝5.25,0.73Hz,1H)。
步骤7.1-甲基-2-(2-甲基氨基-吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
将2-[2-(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(374mg,0.7632mmol)与甲酸铵(333mg,4.892mmol)和5％Pd/C(50mg)在乙醇中的混悬液回流加热。通过TLC(己烷/EtOAc 1/1)监测反应，随后需要5次添加试剂以达到原料的完全转化。然后用C盐垫过滤该混悬液，用乙醇反复洗涤。减压除去溶剂后，将粗产物溶于DCM，用水和盐水洗涤。分离产物，为亮黄色固体(204mg,75％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.80(d,J＝4.76Hz,3H)2.90-2.98(m,2H)3.57(s,3H)3.97(t,J＝6.35Hz,2H)6.49(s,1H)6.57(s,1H)6.59(dd,J＝5.31,1.40Hz,1H)8.00(d,J＝5.25Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.94(t,J＝6.29Hz,2H)3.57(s,3H)3.92-4.01(m,2H)5.98(s,2H)6.51(d,J＝0.73Hz,1H)6.54(s,1H)6.58(dd,J＝5.37,1.59Hz,1H)7.30-7.43(m,2H)7.93(dd,J＝5.25,0.61Hz,1H)。
步骤8.2-(5-碘-2-甲基氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在0℃向1-甲基-2-(2-甲基氨基-吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(156mg,0.437mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中加入乙酸银(84mg,0.505mmol)和碘(128mg,0.505mmol)。使该混合物达到室温，保持搅拌2h。用C盐垫过滤该混悬液，用EtOAC彻底洗涤。减压浓缩滤液，用水处理残余物。过滤黄色沉淀，真空干燥(130mg,61％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)2.77(d,J＝3.42Hz,3H)2.93(t,J＝6.7Hz,2H)3.99(t,J＝6.29Hz,2H)6.35(s,1H)6.48(s,1H)6.87(br.s.,1H)8.33(d,J＝0.61Hz,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-5-碘-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.93(t,J＝6.29Hz,2H)3.98(t,J＝6.35Hz,2H)6.37(s,1H)6.50(s,1H)8.26(s,1H)。
步骤9.1-甲基-2-(2-甲基氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
如对2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯合成所述，将反应混合物在50℃加热1h。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.10(s,9H)1.46(s,9H)2.82(d,J＝4.76Hz,3H)2.92(t,J＝6.29Hz,2H)3.46(s,3H)3.97(t,J＝6.23Hz,2H)6.40(s,1H)6.54(s,1H)7.08(d,J＝4.88Hz,1H)8.17(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.10(s,9H)1.46(s,9H)2.92(t,J＝6.41Hz,2H)3.46(s,3H)3.97(t,J＝6.2Hz,2H)6.40(d,J＝0.49Hz,1H)6.53(br.s.,2H)6.55(s,1H)8.09(s,1H)。
步骤10.2-(5-乙炔基-2-甲基氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
如对2-(2-氨基-5-乙炔基-嘧啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯合成所述。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,9H)2.81(d,J＝5Hz,3H)2.93(t,J＝6.35Hz,2H)3.45(s,3H)3.99(t,J＝6.22Hz,2H)3.98(s,1H)6.37(s,1H)6.53(s,1H)7.00-7.06(m,1H)8.21(s,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-(2-氨基-5-乙炔基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 367[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C20H23N4O3 +[(M+H)+]367.1765,实测值367.1783.
步骤11.2-[5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-2-甲基氨基-吡啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
用氩气给2-(5-乙炔基-2-甲基氨基-吡啶-4-基)-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(25mg,0.0644mmol)；2-(3-碘-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(68mg,0.1288mmol)；CuI(2.7mg,0.014mmol)；PdCl2(PPh3)2(10mg,0.014mmol)和TEA(0.2mL,1,43mmol)在DMF(6mL)中的溶液脱气，在50℃搅拌3h。将该反应体系倾入水(15mL)，用EtOAc(2x 15mL)萃取。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗混合物，通过急骤柱色谱法纯化(EtOAc/MeOH/NH395/15/0.5)。得到标题产物，为淡黄色固体(38mg,76％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)1.45(s,9H)2.22-2.44(m,10H)2.84(d,J＝4.88Hz,3H)2.96(t,J＝6.35Hz,2H)3.51(s,3H)3.52(s,2H)3.64(s,2H)3.99(t,J＝6.23Hz,2H)6.47(s,1H)6.64(s,1H)7.07-7.14(m,1H)7.19(dt,J＝7.05,1.66Hz,1H)7.25-7.38(m,3H)7.65(d,J＝8.54Hz,1H)7.77(dd,J＝8.54,1.95Hz,1H)8.03(d,J＝2.20Hz,1H)8.28(s,1H)10.42(br.s.,1H)。
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-[2-氨基-5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(ESI)m/z 770[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C42H47F3N7O4 +[(M+H)+]770.3636,实测值770.3615.
步骤12.N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[6-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物209)
用TFA(0.5mL)的DCM(3mL)溶液将2-[5-(3-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-苯基乙炔基)-2-甲基氨基-吡啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(35mg,0.0457mmol)处理1h。真空除去溶剂。将得到的粗产物溶于水，用饱和NaHCO3溶液处理，用DCM(3x 4mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸发至干。通过柱色谱法纯化标题化合物(DCM/EtOH/NH3 95/5/0.5)，分离为淡黄色固体(25mg,81％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.23-2.45(m,10H)2.79-2.89(m,5H)3.44(td,J＝6.96,2.44Hz,2H)3.49-3.55(m,5H)3.64(s,2H)6.45(s,1H)6.56(s,1H)7.01-7.09(m,2H)7.19(dt,J＝7.11,1.69Hz,1H)7.26-7.36(m,3H)7.65(d,J＝8.54Hz,1H)7.77(dd,J＝8.67,1.95Hz,1H)8.04(d,J＝2.20Hz,1H)8.27(s,1H)10.45(s,1H)。
(ESI)m/z 684[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C38H41F3N7O2 +[(M+H)+]684.3269,实测值684.3280.
根据这种相同方法，但使用适当的被取代的衍生物制备了如下中间体：
2-{3-[6-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物208)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(t,J＝6.65Hz,3H)2.20-2.47(m,10H)2.86(t,J＝6.96Hz,2H)3.41-3.46(m,2H)3.51(s,3H)3.54(s,2H)3.64(s,2H)6.46(d,J＝0.61Hz,1H)6.51(s,2H)6.56(s,1H)7.06(t,J＝2.20Hz,1H)7.19(dt,J＝7.02,1.68Hz,1H)7.26-7.35(m,2H)7.65(d,J＝8.54Hz,1H)7.78(dd,J＝8.42,1.71Hz,1H)8.04(d,J＝2.20Hz,1H)8.19(d,J＝0.61Hz,1H)10.46(s,1H)。
(ESI)m/z 670[(M+H)+]。HRMS(ESI)计算值C37H39F3N7O2 +[(M+H)+]670.3112,实测值670.3091.
实施例9
{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物203)
步骤1.2-[2-氨基-5-(3-苯氧基羰基氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
在室温用苯基氯甲酸酯(0.027mL,0.218mmol)处理2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg,0.218mmol)在DCM(3mL)和吡啶(1.5mL)中的混悬液4h。然后用DCM稀释该混合物，用水、0.5N HCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体，不经任何进一步纯化用于随后的步骤。
步骤2.{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(化合物203)
将2-[2-氨基-5-(3-氨基-苯基乙炔基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯溶于二烷(3mL)，用4M HCL的二烷溶液(2mL)处理1h。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化粗产物(EtOAc/MeOH/NH3 97/3/0.5)，得到标题化合物，为白色固体(48.6mg,46％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,J＝6.8Hz,2H)；3.43(m,2H)；3.82(s,3H)；7.04(s,2H)；7.09-7.27(m,6H)；7.35(t,J＝7.9Hz,1H)；7.40-7.45(m,2H)；7.50(m,1H)；7.59(m,1H)；8.43(s,1H)；10.30(br.s.,1H)。

Claims (9)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
X是N；
R1是NHR3，其中R3是H，或是直链或支链C1-C6烷基；
L1是C≡C；
Q是芳基或杂芳基，其选自
其中Rc选自甲基和卤素；
L2是CONRa、C(RaRb)CONRa、C(RaRb)C(RaRb)CONRa、CONRaC(RaRb)或OC(RaRb)CONRa，其中Ra和Rb是H；
T是式J的取代的芳基：
其中
Rd是卤素、任选取代的直链或支链C1-C4烷基、C3-C6环烷基或三氟甲基；
L3是直接键、O、NH、NCH3、CH2、CH2NH、CH2NCH3或C＝O；
Re是任选取代的杂环基；
R2是H，或是任选取代的直链或支链C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re是任选取代的哌嗪基。
3.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自下组化合物：
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物48)；
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-甲基氨基
-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯甲酰胺(化合物49)；
3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(化合物50)；
5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物51)；
2-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻唑-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺(化合物52)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物77)；
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物78)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物82)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-氟-苯基]-乙酰胺(化合物120)；
2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-吡啶-3-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物122)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物127)；
2-{5-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-噻吩-2-基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物129)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-氯-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物138)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物149)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物150)
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[3-环丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物154)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-4-氟-苯基}-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物155)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物164)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-(4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-甲基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物166)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物172)；
2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物174)；
N-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物176)；
2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物179)；
2-{3-[2-氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物184)；
2-{4-氟-3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物190)；
2-(3-{2-氨基-4-[1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]-嘧啶-5-基乙炔基}-苯基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物191)；
2-{3-[2-乙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物193)；
N-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-2-{3-[2-甲基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-乙酰胺(化合物198)；
2-{3-[2-乙酰基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物200)；以及
2-{3-[2-异丙基氨基-4-(1-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-嘧啶-5-基乙炔基]-苯基}-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物202)。
4.用于制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
方法A：
步骤a：使式(III)的吡咯并吡啶酮衍生物
其中X、R1和R2如权利要求1中所定义，Y是卤素，且P是适合的保护基，例如叔丁氧羰基；与式(1a)-(1h)的中间体在Sonogashira反应条件下偶合，
其中Q、T和L2如权利要求1中所定义；
步骤b：在酸性条件下使得到的式(II)的中间体脱保护，
其中X、R1、R2、L1、L2、Q和T如权利要求1中所定义，且P如上文中所定义，得到如权利要求1中所定义的式(I)的化合物；
或者，方法B：
步骤c：使如上文中所定义的式(III)的吡咯并吡啶酮衍生物与乙炔基-三甲基-硅烷在Sonogashira反应条件下偶合，随后在碱性条件下除去三甲基甲硅烷基；
步骤d：使得到的式(IV)的中间体
其中X、R1和R2如权利要求1中所定义，且P如上文中所定义；与式(3a)-(3h)的中间体在Sonogashira反应条件下反应，
Y-Q-L2-T
(3a)-(3h)
其中Y是卤素，且Q、L2和T如权利要求1中所定义；
步骤b：使得到的如上文中所定义的式(II)的中间体脱保护；
或者，方法C：
步骤c：使如上文中所定义的式(III)的吡咯并吡啶酮衍生物与乙炔基-三甲基-硅烷在Sonogashira反应条件下偶合，随后在碱性条件下除去三甲基甲硅烷基；
步骤e：使得到的如上文中所定义的式(IV)的中间体与式Y-Q-L2’-CO-Y’的中间体反应，其中L2’是直接键、-C(RaRb)-、-C(RaRb)C(RaRb)-或-OC(RaRb)-，Y是卤素，Y’是OH，且Q、Ra和Rb如权利要求1中所定义；或与式Y-Q-L2’-NH-Ra的中间体在Sonogashira反应条件下反应，其中Y、Q、L2’和Ra如上文中所定义；
步骤f：使得到的式(V)的中间体
其中B是COOH或NHRa，且X、Q、Ra、R1、R2、L2’和P如上文中所定义；与适合的中间体在偶合剂的存在下偶合，得到如上文中所定义的式(II)的中间体；
步骤b：使如上文中所定义的式(II)的中间体脱保护；
或者，方法D：
步骤g：使如上文中所定义的式(III)的中间体与式≡-Q-L2’-CO-Y’的中间体反应，其中L2’、Y、Y’和Q如上文中所定义；或与式≡-Q-L2’-NH-Ra的中间体在Sonogashira反应条件下反应，其中Y、Q、L2’和Ra如上文中所定义，得到如上文中所定义的式(V)的中间体；
步骤f：使得到的式(V)的中间体与适合的中间体在偶合剂的存在下偶合，得到如上文中所定义的式(II)的中间体；
步骤b：使如上文中所定义的式(II)的中间体脱保护；
任选地通过已知化学反应将式(I)的化合物转化成式(I)的不同化合物；以及/或如果期望，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成式(I)的游离化合物。
5.用于抑制RET家族蛋白活性的体外方法，其包括使所述蛋白质接触有效量的如权利要求1、2或3中所定义的式(I)的化合物。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1、2或3中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其还包含一种或多种化疗剂。
8.一种产品，其包含如权利要求1、2或3中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗剂，作为用于同时、单独或依次用于抗癌疗法的组合制剂。
9.如权利要求1、2或3中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药剂中的用途。
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