JP2005512967A - キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、−NHR’、−NR’R”、−NHCOR’、−NHCONHR’、−NHCONR’R”、−NHSO2R’又は−NHCOOR’[式中、R’及びR”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はアルキニル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である]から成る群より選択されるか;若しくはRは、下記の式(II):
R1は、存在する場合は、インダゾール環の5又は6位に位置し、場合によりさらに置換された、R’又はR”について上述した基を表わし;
mは0又は1である]
によって表わされるアミノインダゾール又は医薬適合性のその塩の有効量を、その必要のある哺乳動物に投与することにより、プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び/又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患を治療するための方法を提供する。
Rは、−NHR’、−NR’R”、−NHCOR’、−NHCONHR’、−NHCONR’R”、−NHSO2R’又は−NHCOOR’[式中、R’及びR”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はアルキニル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である]から成る群より選択されるか;若しくはRは、下記の式(II):
R1は、存在する場合は、インダゾール環の5又は6位に位置し、場合によりさらに置換された、R’又はR”について上述した基を表わし;
mは0又は1である]
によって表わされ、但し、
a)Rが−NHCOR’であり、mが0であるとき、R’は、メチル、n−プロピル、ベンジル、2,2−ジフェニルエチル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、又は場合によりクロロ、ヒドロキシ、メチル、ニトロ又はアミノで置換されたフェニル以外であり;
b)インダゾールが5又は6位でメトキシ基によって置換されているとき、Rは、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピルアミノ、3−[(3−メチル)モルホリン−4−イル]プロピルアミノ又は1−ヒドロキシ−2−メチル−2−プロピルアミノ以外であり;
c)化合物3−フタルイミド−インダゾールは除外される
ことを条件とする、アミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩を提供する。
a)式(III):
の2−アミノベンゾニトリル誘導体を、酸性条件下で、塩化第一スズの存在下に亜硝酸ナトリウムと反応させて、式(IV):
d)式(VI)の化合物を適切なシリル化剤(Riv)3SiZ[式中、各々のRivは、同じか又は異なる、直鎖又は分枝鎖C1−C4アルキル基であり、Zはハロゲン原子である]と反応させて、式(VII):
g.1)式R’−Z(X)、R’−COZ(XI)、R’−NCO(XII)、R’−SO2Z(XIII)又はR’OCOZ(XIV)[式中、R’は前記で定義したとおりであり、Zはハロゲン原子又は適切な脱離基を表わす]の適切な試薬と反応させて、式(XV):
の化合物を得ること及び、所望する場合は、−NHR’又は−NHCONHR’基 としてRを有する化合物を式:
の化合物と反応させて、式(XV)[式中、Rは−NR’R”又は−NHCONR’R”基である]の化合物を得ること、
g.2)4−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下に、式(XVII):
の化合物と反応させて、式(XV)[式中、Rは−NHCONR’R”基である]の対応する化合物を得ること、
h)式(XV)の前記化合物のいずれかをフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式(XVIII):
j)式(XX)の化合物を脱保護するか、あるいは、ポリマー樹脂を開裂して、式(I)の所望化合物を得ること、及び所望する場合はいつでも、それを式(I)のもう1つ別の化合物及び/又は医薬適合性のその塩に変換すること
を含む製造方法によって入手しうる。
Rは、−NHR’、−NR’R”、−NHCOR’、−NHCONHR’、−NHCONR’R”、−NHSO2R’又は−NHCOOR’[式中、R’及びR”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はアルキニル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である]から成る群より選択されるか;若しくはRは、下記の式(II):
R1は、存在する場合は、インダゾール環の5又は6位に位置し、場合によりさらに置換された、R’又はR”について上述した基を表わし;
mは0又は1である]
によって表わされる2又はそれ以上のアミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩のライブラリーは、本発明のさらなる目的である。
式(I)の化合物はプロテインキナーゼ阻害因子として活性であり、それ故、例えば腫瘍細胞の調節されない増殖を制限するために有用である。治療においては、それらは、例えば癌腫、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣及び子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば軟組織及び骨肉腫、及び例えば白血病のような血液悪性疾患などの様々な腫瘍の治療において有用であると考えられる。
キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質4μM、ATP 10μM(P33γ−ATP 0.1μCi)、サイクリンA/CDK2複合体4.2ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。その後110μlの容量をOptiplateに移した。
y=底+(上部−底)/(1+10^((logIC50−x)*勾配))
[式中、xは阻害因子濃度の対数、yは応答であり;yは底から出発して、S字型の上部に達する]
を使用してコンピュータプログラムGraphPad Prizmによって解析した。
実験方法:酵素3.7nM、ヒストン及びATP(低温/標識ATPの定数比率 1/3000)を含む緩衝液(Tris 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、BSA 0.2mg/ml、DTT 7.5mM)中で反応を実施した。EDTAで反応を停止させ、ホスホメンブレン(MilliporeからのMultiscreen96穴平板)上に基質を捕獲した。十分に洗った後、マルチスクリーン平板をトップカウンターで読み取った。各々のATP及びヒストン濃度についての対照(ゼロの時点)を測定した。
cdk2/サイクリンE活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 30μM(P33γ−ATP 0.3μCi)、GST−サイクリンE/CDK2複合体4ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で60分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。その後110μlの容量をOptiplateに移した。
キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質4μM、ATP 20μM(P33γ−ATP 0.2μCi)、サイクリンB/CDK1複合体3ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。その後110μlの容量をOptiplateに移した。
cdk5/p25活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って実施した。
キナーゼ反応:マウスGST−Rb(769−921)(Santa Cruzからの #sc−4112)基質0.4μM、ATP 10μM(P33γ−ATP 0.5μCi)、バキュロウイルス発現GST−cdk4/GST−サイクリンD1 100ng、最終容量50μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の適切な濃度の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。37℃で40分間のインキュベーション後、EDTA 120mM 20μlによって反応を停止させた。
キナーゼ反応:インハウスビオチニル化MBP(Sigma #M−1891)基質10μM、ATP 15μM(P33γ−ATP 0.15μCi)、GST−MAPK(Upstate Biotechnology #14−173)30ng、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で30分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。その後110μlの容量をOptiplateに移した。
キナーゼ反応:インハウスビオチニル化ヒストンH1(Sigma #H−5505)基質10μM、ATP 10μM(P33γ−ATP 0.2μM)、PKA(Sigma #2645)0.45U、最終容量30μlの緩衝液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で90分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。その後110μlの容量をOptiplateに移した。
キナーゼ反応:インハウスビオチニル化MBP(Sigma #M−1891)基質10μM、ATP 2μM(P33γ−ATP 0.04μCi)、昆虫細胞発現GST−EGFR 36ng、最終容量30μlの緩衝液(Hepes 50mM pH7.5、MgCl2 3mM、MnCl2 3mM、DTT 1mM、NaVO3 3μM+BSA 0.2mg/ml)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で20分間のインキュベーション後、SPAビーズ1mgを含む、PBS 100μl+EDTA 32mM+0.1%Triton X−100+ATP 500μMによって反応を停止させた。その後110μlの容量をOptiplateに移した。
IGF1−R活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って実施した。
キナーゼ反応:ビオチニル化ペプチド(LRRWSLGの4反復)8μM、ATP 10μM(P33g−ATP 0.5μCi)、Aurora2 15ng、最終容量30μlの緩衝液(HEPES 50mM pH7.0、MgCl2 10mM、DTT 1mM、BSA 0.2mg/ml、オルトバナジン酸塩3μM)中の阻害因子を96U底穴平板の各々の穴に加えた。室温で30分間のインキュベーション後、ビーズ懸濁液100μlを加えて反応を停止させ、ビオチニル化ペプチドを捕獲した。
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って実施した。
−基質10μl(ビオチニル化MCM2、最終濃度6μM)
−酵素10μl(Cdc/Dbf4、最終濃度12.5nM)
−被験化合物10μl(用量−反応曲線を作成するための、nMからμMの範囲内の12の漸増濃度)
−次に、低温ATP(最終濃度10μM)と放射性ATP(低温ATPとのモル比1/2500)の混合物10μlを使用して、37℃で反応を開始させた。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Merckグレード9395、60A)上で実施した。高圧液体クロマトグラフィーの保持時間(HPLC:Rt値)は下記の方法によって決定した:
方法1:
装置:996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステム及びエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass ZQ型単一四重極質量分析計。
装置:恒温に保たれた自動試料採取器を備えるWaters 2790Alliance;ニ波長紫外吸収検出器2487;Satin Interface;DivertバルブLabPro、ESIインターフェースを備えたWaters ZQ単一四重極質量分析計;Antek化学発光窒素検出器(CLND)8060。
装置:HP1100 HPLC二元ポンプ;Gilson 215自動試料採取器、HP1100単一波紫外吸収検出器、Sedex 75c蒸発光散乱(ELS)検出器(Sedere,France);及びPE/Sciex API−2000質量分析計。
濃塩酸530ml中の2−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル66.35g(0.448mol)の氷冷懸濁液に、水55ml中の硝酸ナトリウム37.07g(0.537mol)の溶液を滴下した。1時間半後、その低温懸濁液を、濃塩酸(HCl)530ml中の塩化第一スズ679.25g(3.58mol)のあらかじめ生成しておいた溶液に5℃で滴下した。3時間後、前記低温懸濁液をろ過し、その湿潤固体を沸騰水1.7lで30分間処理した。高温混濁溶液を布フィルターで濾過して清澄化した。その液体を氷冷し、17%NaOH 0.8lを滴下して処理した。固体をろ取し、真空下に50℃で乾燥した;生成物67.2gを明褐色固体として得た。収率=91.9%。融点=195〜197℃ dec。HPLC r.t.1.9[M+H]+=164。
6−メトキシ−1H−インダゾール−3−アミン20g(0.122mol)、無水フタル酸20g(0.135mol)及び4−ジメチルアミノピリジン140mg(1.22mol)をアセトニトリル0.4l中で2時間半還流した。その混合物を5℃に冷却し、ろ過して、最初の収穫の生成物(24.2g)を得た。母液を真空下で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル(MTBE)70mlで処理した;ろ過によって2番目の収穫の生成物(5.8g)を得た。次に、合計30.0gの生成物を黄色固体として得た。収率=83.6%。融点=193〜195℃。
2−({6−メトキシ}−1H−インダゾール−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン24.2g(82.5mmol)と塩酸ピリジン73.4g(0.635mol)の混合物を200℃で4時間加熱した。生じた褐色溶液を140℃に冷却し、0.2N HCl 250mlと酢酸エチル350mlの十分に攪拌した混合物に緩やかに注ぎ入れた。その有機層を分離し、水相に塩(NaCl 45g)を加えて、酢酸エチル350mlで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で小容量に濃縮した。その沈殿物をろ取し、乾燥した:生成物15.89gを黄色固体として得た。収率=68.9%。融点=265〜270℃ dec。
ジクロロメタン150ml中の2−({6−ヒドロキシ}−1H−インダゾール−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン15.03g(53.82mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン75ml中の塩化TBDMS20.19g(0.134mol)の溶液を加えた。生じた混合物を、室温で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)12.06ml(80.73mmol)を滴下して処理し、透明な溶液を得た。3時間後、その反応混合物を0.5N HCl 250mlに注ぎ入れた。水層を分離し、ジクロロメタン120mlで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。湿潤な粗生成物を酢酸エチル50ml中50℃で攪拌した。次に、溶媒の約2分の1を真空下で蒸発させ、その混合物をシクロヘキサン100mlの滴下によって処理した。その生成物を吸引によって明黄色固体として単離した(15.04g)。収率=71.0%。融点=207〜209℃。
濃塩酸500ml中の2−アミノ−5−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル63.27g(0.282mol)の氷冷懸濁液に、水75ml中の硝酸ナトリウム23.32g(0.338mol)の溶液を滴下した。2時間後、その低温懸濁液を、濃塩酸(HCl)380ml中の塩化第一スズ509.25g(2.26mol)のあらかじめ生成しておいた溶液に2℃で滴下した。3時間後、前記低温懸濁液をろ過し、その湿潤固体を沸騰水1.8l及び95°エタノールで30分間処理した。高温混濁溶液を布フィルターで濾過して清澄化した。その液体を濃縮してエタノールを除去し、4℃で35%NaOH 0.35lを滴下して処理した。固体をろ取し、真空下に50℃で乾燥した;生成物73.82gを明褐色固体として得た。融点=193〜195℃。HPLC r.t.4.7[M]+=240[2M+H]+=479。
5−ベンジルオキシ−1H−インダゾール−3−アミン73.82gを、攪拌下にアセトニトリル3lで処理した。その液体を傾潟し、残留物を、攪拌下にメタノール0.5lと酢酸エチル0.5lの混合物で処理した。残った固体をろ取し(スズ塩11.05g)、液体を真空下で蒸発乾固させた。残留物を前記液体に溶解し、溶媒を真空下で除去して、最終容量約1lとした。この溶液に、無水フタル酸45.97g(0.31mol)及び4−ジメチルアミノピリジン345mg(2.82mmol)を加えた。この混合物を2時間還流し、その後、真空下で濃縮して最初の収穫の生成物を得た(70.11g)。母液を濃縮乾燥し、残留物を酢酸エチル30ml及びtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)100mlで処理した:ろ過によって2番目の収穫の生成物(9.75g)を得た。合計79.86gの生成物を黄色固体として得た。収率=76.6%(2つの段階にわたって)。融点=190〜192℃。HPLC r.t.6.5分.[M+H]=370[2M+H]+=739。
2−[5−(ベンジルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン46.14g(0.125mol)と塩酸ピリジン143.35g(1.24mol)の混合物を180℃で1時間半加熱した。生じた褐色溶液を120℃に冷却し、0.5N HCl 800mlの十分に攪拌した混合物に緩やかに注ぎ入れた。その沈殿物をろ取し、乾燥した:生成物32.26gを黄色固体として得た。収率=92.4%。融点>270℃ HPLC r.t.3.2[M+H]+=280[2M+H]+=559。
ジクロロメタン320ml中の2−(5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン32.26g(0.115mol)の懸濁液に、ジクロロメタン150ml中の塩化TBDMS 43.54g(0.288mol)の溶液を加えた。生じた混合物を、室温で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)35.5ml(0.23mol)を滴下して処理し、透明な溶液を得た。3時間後、その反応混合物を0.1N塩酸溶液300mlに注ぎ入れた。水層を分離し、ジクロロメタン200mlで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン−シクロヘキサン−酢酸エチル(4:4:2)で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物36.03gを白色固体として得た。収率=79.2%。融点=225〜228℃。HPLC r.t. 8.3[M+H]+=394[2M+H]+=787。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
メチル2−({3−[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)ブタノエート HPLC 方法2 r.t.8.2[M+H]+=382.1;
N−{5−[(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド HPLC 方法2 r.t.7.19[M+H]+=377.2;
メチル2−({3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)ブタノエート HPLC 方法2 r.t.7.05[M+H]+=318.1;
メチル2−[(3−{[(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタノエート HPLC 方法2 r.t.7.78[M+H]+=398.2;
N−{6−[(2−メチルベンジル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド HPLC 方法2 r.t.8.38[M+H]+=322.1;
N−{6−[(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド HPLC 方法2 r.t.7.41[M+H]+=377.2;
メチル2−({3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル)オキシ]ブタノエート HPLC 方法1 r.t.4.31[M+H]+=318.1;
メチル2−({3−[(3−クロロベンゾイル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}オキシ)ブタノエート HPLC 方法1 r.t.6.02[M+H]+=388.1。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
メチル2−({3−[(アニリノカルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)ブタノエート HPLC r.t.方法1:5.88[M+H]+=369.1。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
Novabiochemトリチル樹脂(公表置換1.27mmol/g、0.64mmol)500mgをジクロロメタンに懸濁し、2−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インダゾール−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン374mg(0.9mmol)及び2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン367μl(1.3mmol)を加えた。その懸濁液を16時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
Claims (44)
- 式(I):
Rは、−NHR’、−NR’R”、−NHCOR’、−NHCONHR’、−NHCONR’R”、−NHSO2R’又は−NHCOOR’[式中、R’及びR”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はアルキニル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である]から成る群より選択されるか;若しくはRは、下記の式(II):
R1は、存在する場合は、インダゾール環の5又は6位に位置し、場合によりさらに置換された、R’又はR”について上述した基を表わし;
mは0又は1である]
によって表わされるアミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩の有効量を、その必要のある哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び/又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患を治療するための方法。 - プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び/又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する前記疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患から成る群より選択される細胞増殖性疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、リンパ系又は骨髄系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄から選択される、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍の血管新生及び転移の阻害を提供する、請求項1に記載の方法。
- 必要のある哺乳動物を、少なくとも1つの細胞増殖抑制性又は細胞障害性薬剤と組み合わせた放射線療法又は化学療法プログラムに供することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 必要のある前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- プロテインキナーゼを、請求項1で定義した式(I)の化合物の有効量に接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害するための方法。
- 式(I):
Rは、−NHR’、−NR’R”、−NHCOR’、−NHCONHR’、−NHCONR’R”、−NHSO2R’又は−NHCOOR’[式中、R’及びR”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はアルキニル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である]から成る群より選択されるか;若しくはRは、下記の式(II):
R1は、存在する場合は、インダゾール環の5又は6位に位置し、場合によりさらに置換された、R’又はR”について上述した基を表わし;
mは0又は1である]
によって表わされ、但し、
a)Rが−NHCOR’であり、mが0であるとき、R’は、メチル、n−プロピル、ベンジル、2,2−ジフェニルエチル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、又は場合によりクロロ、ヒドロキシ、メチル、ニトロ又はアミノで置換されたフェニル以外であり;
b)インダゾールが5又は6位でメトキシ基によって置換されているとき、Rは、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピルアミノ、3−[(3−メチル)モルホリン−4−イル]プロピルアミノ又は1−ヒドロキシ−2−メチル−2−プロピルアミノ以外であり;
c)化合物3−フタルイミド−インダゾールは除外される
ことを条件とする、アミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩。 - 式中、Rが−NHR’又は−NR’R”基であり、R’、R”、R1及びmが請求項9で定義したとおりである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 式中、mが1であり、R1、R’及びR”が、各々独立して、C2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は7員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、請求項10に記載の式(I)の化合物。
- 式中、Rが−NHCOR’基であり、R’、R1及びmが請求項9で定義したとおりである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 式中、mが1であり、R1及びR’が、各々独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は7員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 式中、Rが−NHCONHR’又は−NHCONR’R”基であり、R’、R”、R1及びmが請求項9で定義したとおりである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 式中、mが1であり、R1、R’及びR”が、各々独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は7員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、請求項14に記載の式(I)の化合物。
- 式中、Rが−NHSO2R’基であり、R’、R1及びmが請求項9で定義したとおりである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 式中、mが1であり、R1及びR’が、各々独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は7員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、請求項16に記載の式(I)の化合物。
- 式中、Rが−NHCOOR’基であり、R’、R1及びmが請求項9で定義したとおりである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 式中、mが1であり、R1及びR’が、各々独立して、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は7員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、請求項18に記載の式(I)の化合物。
- 式中、Rが式(II)のフタルイミド基であり、R1及びmが請求項9で定義したとおりである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 式中、mが1であり、R1が、C2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は7員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、請求項20に記載の式(I)の化合物。
- 1)メチル2−({3−[アニリノカルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−5−イル)オキシ)ブタノエート;
2)N−ベンジル−N’−[5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1H−インダゾール−3−イル]尿素;
3)メチル2−[(3−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタノエート;
4)N−イソプロピル−N’−{5−[(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}尿素;
5)2−[(3−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]−N−フェニルプロパンアミド;
6)メチル2−[(3−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタノエート;
7)N−イソプロピル−N’−{5−[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エトキシ]−1H−インダゾール−3−イル}尿素;
8)N−[5−(ブト−3−イニルオキシ]−1H−インダゾール−3−イル]−N’−イソプロピル尿素;
9)メチル2−({3−[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)ブタノエート;
10)N−{5−[(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
11)メチル2−({3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル}オキシ)ブタノエート;
12)2−(4−tert−ブチルフェノキシ)−N−[5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド;
13)2−(4−メトキシフェニル)−N−[5−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド;
14)メチル2−[(3−{[(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタノエート;
15)N−イソプロピル−N’−{6−[(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}尿素;
16)N−{6−[(2−メチルベンジル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
17)N−{6−[(2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール−3−イル}シクロプロパンカルボキサミド;
18)メチル2−({3−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}オキシ)ブタノエート;
19)メチル2−({3−[(3−クロロベンジル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}オキシ)ブタノエート;
20)N−ベンジル−N’−(5−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)尿素;
21)N−(5−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)−N’−イソプロピル尿素;
22)2−(4−tert−ブチルフェノキシ)−N−(5−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)アセトアミド;
23)N−(5−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
24)N−(6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)−N’−フェニル尿素;
25)N−(6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
26)N−(6−ヒドロキシ−2H−インダゾール−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
から成る群より選択される、場合により医薬適合性の塩の形態の、請求項9で定義した式(I)の化合物。 - a)式(III):
の2−アミノベンゾニトリル誘導体を、酸性条件下で、塩化第一スズの存在下に亜硝酸ナトリウムと反応させて、式(IV):
b)式(IV)の化合物を無水フタル酸と反応させて、式(V):
c)式(V)の化合物を適切なエーテル開裂剤と反応させて、式(VI):
d)式(VI)の化合物を適切なシリル化剤(Riv)3SiZ[式中、各々のRivは、同じか又は異なる、直鎖又は分枝鎖C1−C4アルキル基であり、Zはハロゲン原子である]と反応させて、式(VII):
e)式(VII)の化合物を適切なインダゾール窒素保護剤と反応させるか、あるいは、適切なポリマー樹脂上に支持して、式(VIII):
の化合物を得ること、
f)式(VIII)の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて、式(IX):
g.1)式R’−Z(X)、R’−COZ(XI)、R’−NCO(XII)、R’−SO2Z(XIII)又はR’OCOZ(XIV)[式中、R’は請求項9で定義したとおりであり、Zはハロゲン原子又は適切な脱離基を表わす]の適切な試薬と反応させて、式(XV):
の化合物を得ること及び、所望する場合は、−NHR’又は−NHCONHR’基 としてRを有する化合物を式:
R”Z(XVI)
[式中、R”は請求項9で定義したとおりであり、Zは前記で定義したとおりである]
の化合物と反応させて、式(XV)[式中、Rは−NR’R”又は−NHCONR’R”基である]の化合物を得ること、
g.2)4−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下に、式(XVII):
の化合物と反応させて、式(XV)[式中、Rは−NHCONR’R”基である]の対応する化合物を得ること、
h)式(XV)の前記化合物のいずれかをフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式(XVIII):
i)式(XVIII)の化合物を、式:
の誘導体と反応させて、式(XX):
j)式(XX)の化合物を脱保護するか、あるいは、ポリマー樹脂を開裂して、式(I)の所望化合物を得ること、及び所望する場合はいつでも、それを式(I)のもう1つ別の化合物及び/又は医薬適合性のその塩に変換すること
を含む、請求項9で定義した式(I)の化合物及び医薬適合性のその塩[式中、Rは請求項9で定義したとおりであるが、但し式(II)のフタルイミド基以外である]を調製するための製造方法。 - 式(III)の化合物が、2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾニトリル又は2−アミノ−5−ベンジルオキシ−ベンゾニトリルである、請求項23に記載の製造方法。
- 段階a)を塩酸の存在下で実施する、請求項23に記載の製造方法。
- 段階d)において、シリル化剤がtert−ブチル−ジメチル−シリルクロリドである、請求項23に記載の製造方法。
- 段階e)において、式(VII)のインダゾール誘導体をクロロ−トリチルクロリドポリマー樹脂上に支持する、請求項23に記載の製造方法。
- 請求項23に記載の製造方法の段階h)、i)及びj)に従って、請求項23で定義した式(VIII)の化合物を反応させることを含む、請求項9で定義したとおりであって、式中、Rが式(II)のフタルイミド基である、式(I)の化合物を調製するための製造方法。
- 式(I):
Rは、−NHR’、−NR’R”、−NHCOR’、−NHCONHR’、−NHCONR’R”、−NHSO2R’又は−NHCOOR’[式中、R’及びR”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はアルキニル、C3−C6シクロアルキル又はシクロアルキルC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルC1−C6アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である]から成る群より選択されるか;若しくはRは、下記の式(II):
R1は、存在する場合は、インダゾール環の5又は6位に位置し、場合によりさらに置換された、R’又はR”について上述した基を表わし;
mは0又は1である]
によって表わされる2又はそれ以上のアミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩のライブラリー。 - IX−XVIの表のいずれかで定義される、場合により医薬適合性の塩の形態の、式(I)の特定化合物。
- 請求項9で定義した式(I)のアミノインダゾールの有効量及び少なくとも1つの医薬適合性の賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 抗癌治療において同時に、別個に又は連続的に使用するための併用製剤として、1又は2以上の化学療法剤をさらに含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 請求項9に記載の化合物又は請求項39で定義したその医薬組成物、及び抗癌治療において同時に、別個に又は連続的に使用するための併用製剤としての1又は2以上の化学療法剤を含む製品又はキット。
- 薬剤として使用するための、請求項9で定義した式(I)の化合物又は医薬適合性のその塩。
- プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び/又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項9で定義した式(I)の化合物又は医薬適合性のその塩の使用。
- 腫瘍を治療するための、請求項43に記載の使用。
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