KR20040047869A - 키나제 억제제로서 활성인 아미노인다졸 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-아미노인다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물 또는 조성물은 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환, 예를 들면, 암, 세포 증식성 질환, 알츠하이머 질환, 바이러스성 감염, 자가면역질환 및 신경변성 질환의 치료에 사용된다.

Description

키나제 억제제로서 활성인 아미노인다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 키나제 억제제로서 활성인 아미노인다졸 유도체, 보다 특히 3-아미노-인다졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 특히 조절되지 않은 단백질 키나제와 연관된 질환 치료용 치료학적 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK)의 기능장애는 다수의 질환의 특징이다. 종양유전자 및 원발암유전자의 대부분은 PK에 대한 사람 암 코드와 연관되어 있다. 또한, 증진된 PK의 활성은, 예를 들면, 양성 전립선비대증, 가족성 선종성폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화와 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염, 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 여러가지 비-악성 질환에 관련된다.
PK는 또한 염증성 상태 및 바이러스 및 기생충의 번식에 관련된다. PK는 또한 신경퇴행성 질환의 병인 및 발달에 주요한 역할을 할 수 있다.
PK 기능장애 또는 비조절은 문헌[참조: Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465]에서 일반적으로 참조한다.
본 발명의 목적은 조절되지 않은 단백질 키나제 활성에 의해 유발되거나/되고 이와 관련된 질환의 숙주에 대한 제제로서 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
또다른 목적은 다수의 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 몇몇의 3-아미노인다졸 유도체(이후에 인다졸 유도체 또는 인다졸로 간단하게 지칭됨)에 다수의 단백질 키나제 억제 활성을 부여하고, 이에 따라 조절되지 않은 단백질 키나제와 관련된 질환의 치료의 치료법에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 인다졸은, 소세포 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부를 포함하는 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐의 암종, 편평세포암종을 포함하고; 백혈병, 급성림프구성백혈병, 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모상 세포 림프종 및 버켓 림프종을 포함하는 림프계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수성 계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근 육종을 포함하는 중간엽 원 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 교종 및 기타 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상성 여포성 종양 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하는 기타 종양을 포함하고, 이에 한정되는 것이 아니라, 다양한 암의 치료에 유용하다.
세포 증식 조절에서 PK의 중요한 역할 때문에, 또한 이러한 인다졸은, 예를들면, 양성 전립선비대증, 가족성 선종성폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화와 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염, 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 다양한 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 cdk5가 타우 단백질의 인산화에 관련된다는 사실이 제안됨으로서 알츠하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다(참조: J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
세포 소멸 조절제로서 본 발명의 화합물은 종양, 바이러스성 감염의 치료, HIV-감염 개체에서의 AIDS 발병, 자가면역질환 및 신경변성 질환의 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 혈관형성 및 전이 억제에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 사이클린 의존 키나제(cdk) 억제제로서 및 또한 예를 들면, 상이한 이소폼 중의 단백질 키나제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, 휠 키나제(weel kinase), Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek과 같은 기타 단백질 키나제 억제제로서 유용하고, 이에 따라 기타 단백질과 관련된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
몇몇의 인다졸 및 아미노인다졸은 합성적 또는 화학적 중간체, 안정화제, 치료학적 제제 및 단백질 키나제 억제제로서 당해 기술분야에 공지되어 있다.
하나의 예로서, 몇몇의 알킬아미노-인다졸은 스미스클라인 캄파니(Smithkline Co.)에 의해 미국 특허 제28939호(미국 특허 제3,133,081호에재허여됨)에 근육 이완제 및 진통제 활성을 포함하며, 이들 중에서는 3-메틸아미노-5-트리플루오로메틸-인다졸 및 3-디에틸아미노-5-트리플루오로메틸-인다졸이 기재되어 있다.
3-아미노인다졸 그룹을 포함하는 환형 N,N'-우레아 유도체는 HIV 프로테아제 억제제로서 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998); 8(7), 715-720]에 기재되어 있다.
암 이외의 질환의 치료에 유용한 디아릴-우레아 유도체는 p38 키나제 억제제로서 바이어 캄파니(Bayer Co.)에 의한 국제 특허공개공보 제99/32111호에 구체적으로 예시된 화합물 중에는 N-[4-[(피리딜-4-일)옥시]페닐]-N'-[6-클로로-(인다졸-3-일)]-우레아가 기재되어 있다.
아릴 잔기, 예를 들면, 인다졸릴-아미노카보닐-페닐에 의해 추가로 치환된 이미다조피리딘 유도체는 혈소판-활성 인자(PAF) 길항제로서 화이자 리미티드(Pfizer Limited)에 의해 국제 특허공개공보 제91/17162호에 기재되어 있다.
아미노 또는 이의 유도체 이외의 그룹에 의해 위치 3에 추가로 치환된 인다졸 화합물은 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 것으로 아고론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals Inc.)에 의해 국제 특허공개공보 제01/02369호에 기재되어 있다.
머캅토-시아노아크릴로일아미노- 또는 알킬티오-시아노아크릴로일-아미노-헤테로사이클은 증가된 세포 성장에 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로훽스트(Hoechst)에 의해 미국 특허 제5,714,514호에 기재되어 있다.
1-아실아미노-3-(N-아릴설포닐-N-알콕시아미노)-2-하이드록시-프로판 유도체[여기서, 아릴 잔기는 또한 인다졸 그룹을 포함한다]는 HIV 아스파르틸 프로테아제 억제제로서 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals Inc.)에 의해 국제 특허공개공보 제99/65870호에 기재되어 있다.
몇몇의 다른 구체적인 인다졸 유도체는 치료학적 제제로서 공지되어 있다: 특히, 3-[3-(모르폴린-4-일)프로피오닐아미노]-인다졸, 3-(N,N,-디에틸아미노)-프로필아미노-5-메톡시-인다졸, 3-[(3-메틸)모르폴린-4-일]-프로필아미노-5-메톡시-인다졸, 3-(N,N,-디에틸아미노)-프로필아미노-5-메틸-인다졸 및 3-[(3-메틸)모르폴린-4-일]-프로필아미노-5-메틸-인다졸은 진통 및 소염성 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다[참조: 아사히 케미칼 인더스트리(Asahi Chemical Industry)에 의한 미국 특허 제4,751,302 및 일본 공개특허공보 제60064569호]; 3-[(2-하이드록시페닐)카보닐아미노]-인다졸은 항균제로서 기재되어 있다[참조: Pharmazie (1990), 45(6), 441-2].
주로 화학적 중간체로서 또는 다른 치료학적 목적(예를 들면, 중합체 안정화제, 표백제, 염료 등)을 위해 기재된 몇몇의 다른 인다졸이 당해 기술분야에 공지되어 있다.
이들 중에는: 3-(에톡시카보닐아미노)-인다졸[참조: Chemical Abstracts 92(1980): 215400]; 3-아세틸아미노-인다졸 및 3-벤조일아미노-인다졸[참조: J. Org. Chem.(1996), 61(24), 8397-8401]; 3-부티릴아미노-인다졸, 3-[(4-클로로페닐)카보닐아미노]-인다졸, 3-[(4-메틸-페닐)카보닐아미노]인다졸 및 3-[(3,3-디페닐)프로피오닐아미노]인다졸[참조: Acta Chim. Hung. (1990), 127(6), 795-802]; 3-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)카보닐아미노]-인다졸[참조: J. Heterocyl. Chem. (1974), 11(4), 623-6]; 3-[(4-니트로페닐)카보닐아미노]-인다졸 및 3-(페닐아세틸아미노)-인다졸[참조: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982), (3), 759-66]; 3-[(2-아미노페닐)카보닐아미노]-인다졸 및 3-[(2-니트로페닐)카보닐아미노]-인다졸[참조: Heterocyles (1996), 43(11), 2385-2396]; 3-[(4-클로로-2-니트로페닐)카보닐-아미노]-인다졸, 3-[(2-아미노-4-클로로페닐)카보닐아미노]-인다졸, 3-[(2-아미노-5-클로로페닐)카보닐아미노]-인다졸 및 3-[(3-클로로-6-니트로페닐)카보닐아미노]-인다졸[참조: Arch. Pharm. (1999), 332(9), 317-320]; 3-(아세틸아미노)-5-아미노-인다졸[참조: 파르브베르케 훽스트 아게(Farbwerke Hoechst A.G.)에 의한 미국 특허 제3,316,207호]; 3-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸-인다졸[참조: 바이어 아게에 의한 독일 특허공개공보 제2458965호]; 3-페닐아미노-6-메틸-인다졸, 3-페닐아미노-, 3-(4-클로로)페닐아미노-, 3-(4-메틸)페닐아미노-, 3-(3-메틸)페닐아미노- 및 3-(4-아미노설포닐)페닐아미노-5-메틸-인다졸[참조: Chemical Abstracts 78(1973): 136158]; 3-[(1-하이드록시-2-메틸)-2-프로필]아미노-6,7-디메톡시-인다졸[참조: 오르토 파마슈티칼 캄파니(Ortho Pharmaceutical Co.)에 의한 미국 특허 제4,864,032호]이 있다.
또한, 3-프탈이미도-인다졸 및 4-클로로-3-프탈이미도-인다졸이 진통 및 소염성 활성을 갖는 약제의 제조에서 합성 중간체로서 아사히 케이칼 인더스트리 캄파니에 의해 미국 특허 제4,751,302호에 기재되어 있다.
설포닐아미노인다졸 및, 보다 특히 장쇄 알킬옥시페닐설포닐아미노-인다졸이 시안 염료 형성 화합물로서 헤이세이(Heisei)에 의해 일본 공개특허공보 제08022109호에 기재되어 있다.
단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물의 광범위한 부류가 또한 버텍스 파마슈티칼스 인크에 의해 다수의 특허, 예를 들면, 국제 특허공개공보 제02/62789호, 국제 특허공개공보 제02/59112호, 국제 특허공개공보 제02/59111호, 국제 특허공개공보 제02/57259호, 국제 특허공개공보 제02/50066호, 국제 특허공개공보 제02/50065호, 국제 특허공개공보 제02/22608호, 국제 특허공개공보 제02/22607호, 국제 특허공개공보 제02/22606호, 국제 특허공개공보 제02/22605호, 국제 특허공개공보 제02/22604호, 국제 특허공개공보 제02/22603호 및 국제 특허공개공보 제02/22601호에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 아미노인다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
R은 -NHR', -NR'R", -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", -NHSO2R' 및 -NHCOOR'로 이루어진 그룹[여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 그룹이다]으로부터 선택되거나,
R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고,
R1은, 존재하는 경우, 인다졸 환의 5 또는 6 위치에 존재하고, 상기 R' 또는 R"에 기재된 바와 같이 임의의 추가로 치환된 그룹을 나타내고,
m은 0 또는 1이다.
상기한 방법의 바람직한 양태에서, 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환은 암, 세포 증식성 질환, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가 면역 질환 및 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치료할 수 있는 종양의 구체적인 형태는 암종, 편평세포 암종, 골수성 계열 또는 림프 계열 조혈성 종양, 중간엽 원 종양, 중추 및 말초 신경계 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포성 종양 및 카포시 육종을 포함한다.
상기한 방법의 또다른 바람직한 양태에서, 세포 증식성 질환은 양성 전립선비대증, 가족성 선종성폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화와 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염 사구체신염, 수술후 협착증 및 재협착증으로부터 선택된다.
또한, 발명의 방법의 목적은 종양 혈관형성 및 전이 억제를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염를 추가로 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
R은 -NHR', -NR'R", -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", -NHSO2R' 및 -NHCOOR'로 이루어진 그룹[여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴,아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 그룹이다]으로부터 선택되거나,
R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고,
화학식 II
R1은, 존재하는 경우, 인다졸 환의 5 또는 6 위치에 존재하고, 상기 R' 또는 R"에 기재된 바와 같이 임의의 추가로 치환된 그룹을 나타내고,
m은 0 또는 1이고,
단,
a) R이 -NHCOR'이고, m이 0인 경우, R'은 메틸, n-프로필, 벤질, 2,2-디페닐에틸, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 또는 클로로, 하이드록시, 메틸, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 페닐이 아니고;
b) 인다졸이 메톡시 그룹에 의해 5 내지 6 위치가 치환되는 경우, R은 3-(N,N-디에틸아미노)프로필아미노, 3-[(3-메틸)모르폴린-4-일]프로필아미노 또는 1-하이드록시-2-메틸-2-프로필아미노가 아니고;
c) 화합물 3-프탈이미도-인다졸이 제외된다.
본 발명의 목적을 위해 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 라세미 혼합물 또는 개별적인 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 대사물 및 약제학적으로 허용되는 생-전구체(전구 약물로 지칭됨) 둘 다의 가능한 이성질체 및 이의 혼합물 전부, 또한 이를 포함하는 치료에서 임의의 치료학적 방법이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 그룹을 나타낸다.
용어 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알케닐 또는 알키닐은, 예를 들면, 비닐, 에티닐, 1-프로페닐, 알릴, 1- 또는 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐 등의 불포화 탄화수소 쇄를 나타낸다.
용어 C3-C6사이클로알킬은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로페닐 또는 사이클로헥실의 그룹을 나타낸다.
용어 아릴은 1 내지 4개의 환 잔기가 단일 결합에 의해 서로 융합되거나 결합된 모노-, 비- 또는 폴리- 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소이고, 여기서, 하나 이상의 카복실릭 또는 헤테로사이클릭 환은 방향족이다.
아릴 그룹의 비제한적인 예는, 예를 들면, 페닐, 인다닐, 비페닐, α- 또는 β-나프틸, 플루오레닐 9,10-디하이드로안트라세닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 1,2-메틸렌디옥시페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피롤릴-페닐, 푸릴, 페닐-푸릴, 벤조테트라하이드로푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 크로메닐, 티에닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 테트라졸릴, 테트라졸릴페닐, 피롤리디닐-테트라졸릴, 이소인도리닐-페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,6-디페닐-피리딜, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 페닐-퀴놀리닐, 벤조푸라자닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴 등이다.
용어 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 아릴 그룹으로 지칭되고, 당해 발명자들은 추가로 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 카보사이클을 의도하고, 여기서, 하나 이상의 탄소원자는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 및 황으로 치환된다.
임의로 벤조축합되거나 추가로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴 그룹의 예는 1,3-디옥솔란, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 페페라진, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 등이다.
R1, R' 및 R"로 제공된 상기한 의미에 따라서, 상기한 임의의 그룹은 추가로 하나 이상의 그룹, 예를 들면: 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=O), 카복실, 시아노, 알킬, 과불화 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아미노 그룹 및 이의 유도체, 예를 들면, 아킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 우레이도, 알킬우레이도 또는 아릴우레이도; 카보닐아미노 그룹 및 이의 유도체, 예를 들면, 포르밀아미노, 알킬카보닐아미노, 알케닐카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노; 하이드록시 그룹 및 이의 유도체, 예를 들면, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 사이클로알케닐옥시 또는 알킬리덴아미노옥시; 카보닐 그룹 및 이의 유도체, 예를 들면, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐; 황화 유도체, 예를 들면, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐옥시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐로부터 선택된 1 내지 6 그룹에 의해 자유로운 위치에 임의로 치환될 수 있다.
또한, 경우에 따라, 상기한 그룹 각각은 하나 이상의 상기한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다.
이들 후자의 그룹 중에서, 본원에 달리 나타내지 않는 한, 용어 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
용어 과불화 알킬은 상기한 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 수소원자는 불소 원자에 의해 치환된다. 과불화 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필-2-일 등이다.
상기한 전부로부터, 당해 분야의 숙련가들에게 합성물 명칭과 동일한 임의의 그룹, 예를 들면, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알콕시, 알킬카보닐옥시 등은 이들이 유도되는 부분으로부터 통상적으로 설명되는 것으로 의도되어야 한다는 것이 명백하다.
예로서, 용어 헤테로사이클릴-알킬은 상기한 바와 같이 헤테로사이클릴 그룹에 의해 추가로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 무기 또는 유기염, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 하이드록사이드, 탄산염 또는 중탄산염, 아사이클릭 또는 사이클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 피페리딘을 포함한 염뿐만 아니라, 무기 산 또는 유기 산, 예를 들면, 니트르산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 퍼클로르산, 포스포르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산을 갖는 산 부가 염이다.
상기된 전부로부터, 화학식 I의 화합물[여기서, m이 0인 경우, -OR1그룹은 없고, 이에 따라 R1그룹은 산소원자를 통해 인다졸 골격에 부착된다]에서 숙련가들에게 명백하다. 따라서, 이러한 경우, 아래에 기재된 넘버링 시스템에 따른 5 또는 6 위치는 치환되지 않는다(또는 수소 치환된다).
화학식 I
한편, m이 1인 경우, 하나의 -OR1그룹(따라서 R1)은 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 첫번째 부류는 화학식 I의 화합물[여기서, R은 그룹 -NHR' 또는 -NR'R"이고, R', R", R1및 m은 상기한 바와 같다]이다.
이러한 부류에서 당해 화합물은 m이 1인 경우, R1은 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재하는 것이 보다 바람직하다.
당해 화합물은 R1, R' 및 R"가 서로 독립적으로 C2-C6알케닐 , C3-C6알키닐, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬인 것이 보다 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 부류는 화학식 I의 화합물[여기서, R은 그룹 -NHCOR'이고, R', R1및 m은 상기한 바와 같다]이다.
이러한 부류에서 당해 화합물은 m이 1인 경우, R1은 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재하는 것이 보다 바람직하다.
당해 화합물은 R1및 R'가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬인 것이 보다 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 부류는 화학식 I의 화합물[여기서, R은 -NHCONHR' 또는 -NHCONR'R"이고, R' R", R1및 m은 상기한 바와 같다]이다.
이러한 부류에서 당해 화합물은 m이 1인 경우, R1은 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재하는 것이 보다 바람직하다.
당해 화합물은 R1, R' 및 R"가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬인 것이 보다 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 부류는 화학식 I의 화합물[여기서, R은 그룹 -NHSO2R'이고, R', R1및 m은 상기한 바와 같다]이다.
이러한 부류에서, 당해 화합물은 m이 1이고, R1이 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재하는 것이 보다 바람직하다.
당해 화합물은 R1및 R'가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 부류는 화학식 I의 화합물[여기서, R은 그룹 -NHCOOR'이고, R', R1및 m은 상기한 바와 같다]이다.
이러한 부류에서, 당해 화합물은 m이 1이고, R1이 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재하는 것이 보다 바람직하다.
당해 화합물은 R1및 R'가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 부류는 화학식 I의 화합물[여기서, R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고, R1및 m은 상기한 바와 같다]이다.
이러한 부류에서, 당해 화합물은 m이 1이고, R1이 인다졸 환의 5 또는 6 위치의 임의의 하나에 존재하는 것이 보다 바람직하다.
당해 화합물은 R1이 C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬인 것이 보다 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 구체적인 예는, 시험 부분에 기재하였다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 아미노인다졸 유도체의 제조방법이다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염[여기서, R은 상기한 바와 같으나, 화학식 II의 프탈이미도 그룹은 아니다]을
a) 화학식 III의 2-아미노벤조니트릴 유도체를 산성 조건하에서 염화주석의 존재하에 아질산나트륨과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고,
b) 화학식 IV의 화합물을 프탈산 무수물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,
c) 화학식 V의 화합물을 적합한 에테르 분해제와 반응시켜 상응하는 화학식 VI의 하이드록시 유도체를 수득하고,
d) 화학식 VI의 화합물을 적합한 실릴화제 (Riv)3SiZ[여기서, Riv는 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹이고, Z는 할로겐 원자이다]와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
e) 화학식 VII의 화합물을 적합한 인다졸 질소 보호제와 반응시키거나, 적합한 중합체성 수지 상에 지지시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고,
f) 화학식 VIII의 화합물을 하이드라진 일수화물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고,
화학식 IX의 화합물을 다음 단계 g.1) 또는 g.2)에 따라 반응시키고;
g.1) 화학식 IX의 화합물을 적합한 시약 R'-Z (X), R'-COZ (XI), R'-NCO (XII), R'-SO2Z (XIII) 또는 R'OCOZ (XIV)[여기서, R'는 상기한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 적합한 이탈 그룹이다]와 반응시켜 상응하는 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, R이 -NHR' 또는 -NHCONHR' 그룹인 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 R이 그룹 -NR'R" 또는 -NHCONR'R"인 화학식 XV의 화합물을 수득한다.
g.2) 화학식 IX의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 존재하에 반응시켜 R이 그룹 -NHCONR'R"인 상응하는 화학식 XV의 화합물을 수득한다;
h) 상기한 화학식 XV의 화합물 중 임의의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득하고,
i) 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 유도체와 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하고,
j) 화학식 XX의 화합물을 탈보호하거나, 중합체성 수지를 분해하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 이를 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 변환시킴을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다.
R"Z
R'R"NH
R1-Z
상기식에서,
m, R1, R' 및 R"는 상기한 바와 같고,
R'''는, 존재하는 경우, 메틸 또는 벤질 그룹이고,
Riv는 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹이고,
Q는 보호 그룹 또는 지지 수지이고,
R은 그룹 -NHR', -NHCOR', -HCONHR', -NHSO2R' 또는 -NHCOOR'이고,
Z는 화학식 XVI에서는 할로겐 원자 또는 적합한 이탈 그룹이고, 화학식 XIX에서는 할로겐 원자, 적합한 이탈 그룹 또는 하이드록시이다.
상기 전부로부터, 당해 분야의 숙련가들에게 상기한 방법에 따라 제조한 화학식 I의 화합물은 이성질체의 혼합물로서 수득되고, 통상적인 방법에 따라 수행하는 화학식 I의 단일 이성질체로의 분리는 본 발명의 범위에 포함된다는 것이 명백하다.
또한, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따른 상응하는 이의 염의 유리 화학식 I 화합물로의 전환은 본 발명의 범위에 포함된다.
당해 방법의 단계 a)에 따라서, 화학식 III의 화합물, 바람직하게는 2-아미노-4-메톡시-벤조니트릴 또는 2-아미노-5-벤질옥시-벤조니트릴을 질산나트륨과 반응시킨다. 디아조늄 염을 염화주석의 존재하에 산성 조건하에서, 예를 들면, 염산 또는 황산에서 환원시킨다.
당해 반응은 물 및 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 혼합물에서 약 0 내지 약 10℃의 온도 범위에서 수행된다.
당해 반응은 질산나트륨을 진한 염산 중 화학식 III의 화합물의 용액에 가하고, 동시에 약 1 내지 3시간 동안 교반하여 수행한다.
이어서, 당해 현탁액을 진한 염산 중 염화주석의 용액으로 적가하여 이동시키고, 약 0℃로 냉각하는 동시에, 적합한 시간 동안, 예를 들면, 약 4 내지 약 6시간 동안 교반한다.
당해 방법의 단계 b)에 따라서, 화학식 IV의 화합물을 프탈이미도 유도체를 제조하기 위한 통상적인 방법에 따라 프탈산 무수물과 반응시킨다. 당해 반응을 클로로포름, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드 등을 포함하는 여러가지 용매 중에서, 특히 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 수행할 수 있다. 이러한 관점에서, 프탈산 무수물을 화학식 V의 화합물의 용액에 가한다. 이어서, 온도는 적합한 정도, 예를 들면, 약 70 내지 약 100℃, 바람직하게는 80℃가 되게 한다. 적합한 교반 시간은 약 1 내지 약 4시간으로 가변적으로 수행된다.
당해 방법의 단계 c)에 따라서, 화학식 V의 화합물은 적합한 에테르 분해제, 예를 들면, 피리디늄 하이드로클로라이드 염, 요오도트리메틸실란 또는 보론 트리브로마이드와의 반응을 통해 상응하는 하이드록시 유도체로 전환된다. 당해 반응은 순수한 염화피리디늄 중에서, 또는 다른 시약을 사용하여 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 수행된다. 바람직한 경우, 순수한 염화피리디늄이 사용된다.
이러한 관점에서, 염화피리디늄 및 화학식 V의 화합물의 혼합물은 약 180 내지 약 200℃의 적합한 온도에서 수행되는 동시에, 약 1 내지 약 3시간으로 가변적으로 교반한다.
당해 방법의 단계 d)에 따라서, 화학식 VI의 화합물을 실릴 유도체, 바람직하게는 3급-부틸-디메틸-실릴 클로라이드(TBDMSCl)와 반응시켜, 상응하는 실릴 에테르 유도체를 수득한다. 당해 반응을 적한한 염기, 예를 들면, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 또는 보다 바람직하게는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에 수행할 수 있다.
이러한 관점에서, 3급-부틸-디메틸-실릴 클로라이드(TBDMSCl)를 화학식 VI의 화합물의 용액에 가한다. 당해 반응을 여러가지 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등에서 수행할 수 있고, 디클로로메탄이 바람직하다. 온도는 약 20 내지 약 40℃로 가변적일 수 있고, 동시에 약 1 내지 약 4시간 동안 교반한다.
당해 방법의 단계 e)에 따라서, 이에 따라 수득한 화학식 VII의 인다졸 유도체는 인다졸 질소 원자로 보호되거나, 선택적으로 적합한 중합체성 수지 상에 지지된다.
보호 반응은 당해 기술분야에 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 적합한 질소 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시-카보닐(BOC) 그룹을 사용하여 수행할 수 있다.
이러한 동일한 위치에서, 선택적으로 화학식 VII의 인다졸은 용이하게 불활성 중합체성 지지체, 예를 들면, 2-클로로-트리틸 클로라이드 수지, 트리틸 클로라이드 수지, p-니트로페닐 카보네이트 왕 수지 또는 브로모-4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌에 부착시킬 수 있고, 이는 모두 당해 분야에 통상적으로 공지된 것이다.
명백하게는, 이러한 동일한 선택은 특히, 예를 들면, 하기한 바와 같은 조합 화학 기술에 따른 화합물의 라이브러리를 제조하는 경우 통상적으로 적용되는고체-상-합성(SPS) 조건하에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 특히 유리하다.
수지를 사용하는 당해 반응은 적합한 염기, 예를 들면, 아민, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(TEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자-포스포린 약간 과량의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등 중에서 수행한다.
바람직하게는, 당해 반응은 디클로로메탄 중에서 약 20℃의 온도에서 수행한다.
당해 반응을 수지, 염기 및 화학식 VII의 화합물의 현탁액에 가하고, 약 20℃의 온도에서 적합한 시간 동안, 예를 들면, 24시간 이하 동안 교반하여 수행할 수 있다.
당해 방법의 단계 f)에서, 화학식 VIII의 유도체는 하이드라진 일수화물로 처리하여 프탈이미도 그룹을 분해한다.
당해 반응을 바람직하게는 하이드라진 수화물 또는 일수화물 과량, 예를 들면, 10당량을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 저급 알콜 및 이의 혼합물의 존재하에 수행한다.
바람직한 용매는 디클로로메탄, 에탄올 및 이의 혼합물이다.
당해 반응은 하이드라진을 화학식 VIII의 화합물의 용액에 가하고, 적합한 시간 동안 약 20 내지 약 45℃의 온도 범위에서 교반하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 당해 반응 혼합물을 약 40℃에서 약 16시간 동안 교반한다.
당해 방법의 단계 g.1) 및 g.2)의 임의의 하나에 따라서, 화학식 IX의 아미노 유도체를 널리 공지된 방법에 따라서 화학식 X 내지 XIV의 적합한 시약과 반응시키거나, 화학식 XVII의 화합물과 반응시킨다.
통상적으로, 화하식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 상응하는 -NHR' 유도체[여기서, R'는 상기한 바와 같다]를 수득할 수 있고; 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 상응하는 -NHCOR' 아실 유도체를 수득할 수 있고; 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 상응하는 -NHCONHR' 우레이도 유도체를 수득할 수 있고; 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 상응하는 -NHSO2R' 유도체를 수득할 수 있고; 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 상응하는 -NHCOOR' 유도체를 수득할 수 있다.
선택적으로, 화학식 IX의 화합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 존재하에 화학식 XVII, R'R"NH와 반응시켜 상응하는 우레이도 -NHCONR'R" 유도체를 수득할 수 있다.
상기한 반응의 임의의 하나는 관능성 아미노 유도체의 제조에 일반적으로 사용되는 통상적인 방법에 따라 상응하는 아민으로부터 개시하여 수행한다.
바람직하게는, 화학식 X의 화합물에서, Z는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 요오딘 브롬 또는 붕산이고; 화학식 XI, XIII 또는 XIV의 화합물에서, Z는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
상기에 덧붙여, 경우에 따라, 제조된 상기한 화학식 XV의 화합물[여기서, R은 그룹 -NHR' 또는 -NHCONHR'이다] 중 하나는 추가로 상응하는 유도체[여기서, R은 각각 -NR'R" 또는 -NHCONR'R" 그룹이다]로 전환될수 있다는 것이 당해 기술분야 숙련가들에게 명백하다.
또한, 이들 반응은 화학식 XV의 적합한 중간체 화합물을 적합한 화학식 XVI의 유도체와 반응시키는 통상적인 방법에 따라 수행한다.
이러한 관점에서, 화학식 IX의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등에 용해시키고, 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨 등을 가한다. 이어서, 화학식 XI, XIII 또는 XIV의 화합물을 가하고, 당해 혼합물을 약 2 내지 약 15시간 동안 약 20 내지 약 80℃의 온도 범위에서 교반한다. 화학식 XII의 이소시아네이트를 사용하는 경우, 당해 반응 조건은 염기가 필요하지 않는 것을 제외하고는 상기와 동일하다. 이러한 반응 모두에서, 적합한 촉매, 예를 들면, 디메틸아미노 피리딘을 임의로 사용할 수 있다.
화학식 XII의 화합물을 널리 공지된 방법에 따라서 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV의 상응하는 관능성 아미노 유도체를 수득하는 경우, 실질적으로 유사한 방법을 적용할 수 있다.
하나의 예로서, 화학식 IX의 화합물을 통상적인 방법에 따라 작업하여 화학식 X의 유도체[여기서, Z는 할로겐, 예를 들면, 요오드 또는 브롬이고, R'는 아릴알킬 그룹, 예를 들면, 벤질 그룹이다]와 반응시킬 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 IX의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐의 존재하에 적합한 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산세슘 등 및 팔라듐 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-t-부틸포스핀 등을 가하여 화학식 X의 유도체[여기서, Z는 브롬 원자이고, R'는 아릴 그룹이다]와 반응시켜 상응하는 화학식 XV의 유도체를 수득할 수 있다.
이러한 관점에서, 화학식 IX의 화합물을 적합한 무수물 용매, 예를 들면, 톨루엔, N-메틸-2-피롤리돈, 디메톡시에탄, 디옥산 등 중에서 현탁하고, 화학식 X의 화합물, 촉매, 염기 및 리간드를 가한다. 이어서, 당해 현탁액을 약 50 내지 약 100℃로 가변적인 적합한 온도가 되도록 하는 동시에, 약 8 내지 약 5시간 동안 교반한다. 당해 반응을 불활성 대기하에서 수행한다.
단계 h)에 따라서, 화학식 XV의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 화학식 XVIII의 상응하는 하이드록시 유도체를 수득한다. 화합물 XV를 무수물 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등에서 현탁시킬 수 있고, 적합한 용매 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 가한다. 당해 용액을 약 2 내지 약 16시간 동안 약 20 내지 약 50℃의 온도 범위에서 교반한다.
이에 따라 수득한 화학식 XVIII의 생성물을 추가로 당해 방법의 단계 i)에 따라서 화학식 XIX의 적합한 유도체와 반응시킬 수 있다 .
보다 구체적으로, 화학식 XIX의 화합물[여기서, Z는 할로겐 원자, 예를 들면, 브롬 또는 염소이거나 적합한 이탈 그룹이다]과의 반응은 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 나트륨 하이드라이드, 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자-포스포린 또는 보다 바람직하게는 탄산세슘의 존재하에 수행하여 화학식 XX의 적합한 에테르 유도체를 수득한다.
이러한 관점에서, 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 보다 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 염기를 가한다.
당해 혼합물을 약 5 내지 약 36시간 동안 약 20 내지 약 80℃의 온도 범위에서 교반시킨다.
선택적으로, 이들 동일한 화학식 XX의 화합물을 미쓰노부(Mitsunobu) 작동 조건, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트하에서 화학식 XVIII의 유도체를 화학식 XIX의 화합물[여기서, Z는 하이드록시이다]과 반응시켜 수득할 수 있다.
이러한 관점에서, 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카복실레이트 및 화학식 XIX의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등에 용해시키고, 당해 용액을 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등중에서 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 용해된 화학식 XVIII의 화합물의 혼합물로 이동시킨다. 당해 혼합물을 약 2 내지 약 15시간으로 가변적인 시간 동안 0 내지 20℃의 온도 범위에서 교반시킨다.
최종적으로, 단계 j)에 따라서, 화학식 XX의 화합물은 통상적인 방법에 따라 산성 조건에서 작업하여 인다졸 질소 원자로 탈보호된다. 화학식 XX의 화합물을적합한 용매, 예를 들면, 메틸 알콜, 에틸 알콜 등에 현탁하고, 진한 염산 용액을 가한다. 당해 혼합물을 약 5 내지 약 15시간의 적합한 시간 동안 약 20 내지 약 40℃의 온도 범위, 바람직하게는 20℃에서 교반한다. 선택적으로, 이러한 화학식 XX의 동일한 중간체 화합물을 지지 수지로부터 분해한다.
수지 분해는, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 존재하여 수행하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 수지는 5 내지 95%의 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 용액 중에서 현탁되고, 당해 혼합물을 약 20℃에서 약 5분 내지 약 3시간의 가변적인 시간 동안 교반한다.
상기 전부로부터, 당해 분야의 숙련가들에게 화학식 I의 화합물[여기서, R1및 m은 상기한 바와 같고, R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이다] 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 화학식 VIII의 화합물을 단계 h), i) 및 j)에 따라서 반응시켜 R 그룹의 위치에 화학식 II의 프탈이미도 그룹을 갖는 화학식 I의 목적하는 유도체를 수득하는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다는 것이 명백하다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물[여기서, R은 설폰아미도(-NHSO2R') 그룹이다]을 제조하는 경우, 상기한 합성 경로는 탈보호 단계의 순서를 바꾸기 위해 통상적으로 변경될 수 있다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물[여기서, R은 -NHSO2R' 그룹이다]을 바람직하게는 당해 방법의 단계 e)에 따라 수득되는 화학식 VIII의 중간체 유도체를 단계 h)에 따라서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물[여기서, R은 프탈이미도 그룹이다]을 수득한다.
이에 따라 수득한 화학식 XVIII의 화합물을 당해 방법의 단계 i)에 따라서 화학식 XIX의 유도체와 반응시켜 화학식 XX의 화합물[여기서, R은 프탈이미도 그룹이다]을 수득한다.
이어서, 상기한 화학식 XX의 화합물을 당해 방법의 단계 f)에 따라서 하이드라진 일수화물과 반응시켜 화학식 XX의 화합물[여기서, R은 -NH2이다]을 수득한다.
최종적으로, 상기한 화학식 XX의 화합물은 당해 방법의 단계 g.1)에 따라서 화학식 XIII의 적합한 유도체와 반응시켜 화학식 XX의 상응하는 설폰아미도 유도체[여기서, R은 -NHSO2R' 그룹이다]를 수득하고, 이를 추가로 당해 방법의 단계 j)에 따라 당해 수지로부터 탈보호되거나 분해한다.
본 발명의 범위 내에 지시된 모든 여러가지 방법에 따라서 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 목적하지 않는 부반응을 일으킬 수 있는 출발 물질 및 시약 또는 이의 중간체 둘다의 선택적인 관능성 그룹은 통상적인 기술에 따라 적합하게 보호되어야 한다.
또한, 유리 탈보호된 화합물에서 이들 후자로의 전환은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 염 또는 선택적으로 이의 염으로부터의 유리 화합물은 모두 통상적인 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 용이하게 제조한다. 하나의 예로서, 2-아미노-4-메톡시-벤조니트릴은 시오노기 앤드 캄파니(Shionogi & Co)에 허여된 유럽 공개특허공보 제257583호에 기재된 바와 같이 작업하여 제조할 수 있고, 아미노-5-벤질옥시-벤조니트릴은 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem. (1972), 9(4), 759-73]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
시판된지 않은 화합물의 경우, 화학식 X, XI, XII, XIII, XIV, XVI, XVII 및 XIX의 화합물 모두는 공지되거나, 공지된 방법에 따라 용이하게 제조한다.
또한, 중합체성 수지 뿐만 아니라 실릴 유도체 (Riv)3SiZ를 포함하는 당해 방법의 시약은 시판되거나, 시판되는 공급원으로부터 용이하게 제조가능하다.
상기 지시한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당해 기술 분야에 널리 공지된 조합 화학 기술에 따라 연속 방법에서 몇몇의 중간체 사이에 상기한 반응을 수행하고 SPS 조건하에서 작업하여 용이하게 제조된다.
본 발명의 바람직한 화합물, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 염의 형태는 용이하게 본원에서 지시되고, 예를 들면, 제공된 방법을 통해 수득할 수 있는 화학식 I의 생성물의 제조방법에 의한 생성물로서 정의된다.
따라서, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 I에 기재된 화학식 X의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVa의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVa의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원에 제공된다.
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 I에 기재된 화학식 X의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVa의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVb의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 IV에 기재된 화학식 XI의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVc의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVc의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 IXa
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 IV에 기재된 화학식 XI의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVd의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVd의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 IXb
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 V에 기재된 화학식 XII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVe의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVe의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 IXa
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 V에 기재된 화학식 XII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVf의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVf의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 IXb
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 VI에 기재된 화학식 XIII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVg의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVg의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 IXa
또한, 상기한 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 VI에 기재된 화학식 XIII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVh의 다수의화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVh의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는 본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 IXb
화학식 R'-Z(X)의 화합물
1. (1-브로모에틸)벤젠
2. 알파-브로모-m-크실렌
3. 신나밀 브로마이드
4. 3,4-(에틸렌디옥시)펜아실 브로마이드
5. 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-페닐에탄-1-온
6. 2-벤조일-2-브로모아세트아닐리드
7. 알파-브로모-4-(1-피롤리디노)아세토페논
8. 에틸 2-브로모부티레이트
화학식 R1-Z(XIX)의 화합물(여기서, Z는 브롬이다)
1. 2-브로모-2-페닐아세토페논
2, 벤질 브로마이드
3. 2-메틸벤질 브로마이드
4. 알파-브로모-m-크실렌
5. 2-브로모-2',5'-디메톡시아세토페논
6. 4-메톡시펜아실 브로마이드
7. 2-브로모-4'-페닐아세토페논
8. 1-브로모피나콜론
9. 프로파길 브로마이드
10. 1-브로모-3-메틸-2-부텐
11. 알릴 브로마이드
12. 신나밀 브로마이드
13. 2-플루오로벤질 브로마이드
14. 2-플루오로벤질 브로마이드
15. 2,6-디플루오로벤질 브로마이드
16. 2-클로로벤질 브로마이드
17. 4-클로로펜아실 브로마이드
18. 2-시아노벤질 브로마이드
19. 4-니트로벤질 브로마이드
20. 메틸 2-브로모부티레이트
21. 3,5-디플루오로벤질 브로마이드
22. 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드
23. 2-브로모-n-페닐프로피온아미드
24. 메틸 알파-브로모페닐아세테이트
25. 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드
26. 3-브로모사이클로헥센
27. 1-브로모-2-플루오로에탄
28. 1-브로모-3-플루오로프로판
29. 3,4-디클로로벤질 브로마이드
30. 3,4-디클로로벤질 브로마이드
31. 2-(브로모메틸)안트라퀴논
32. 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드
33. 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드
34. 2,3,6-트리플루오로벤질 브로마이드
35. 2,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드
36. 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드
37. 4-(트리플루오로메틸)펜아실 브로마이드
38. 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조[b]티오펜
39. 2-(디플루오로메톡시)벤질 브로마이드
40. 1-브로모-2-부틴
41. 1-브로모-2-펜틴
42. (+/-)-3-브로모-1-페닐-2-피롤리디논
43. 알파-브로모-4-(1-피롤리디노)아세토페논
44. 벤질 2-브로모에틸 에테르
45. 3,5-디메톡시벤질 브로마이드
46. 4-(브로모메틸)-3,5-디메틸이속사졸
화학식 R1-Z(XIX)의 화합물(여기서, Z는 하이드록시이다)
1. 3-메틸벤질 알콜
2. 사이클로펜탄올
3. 3-메톡시벤질 알콜
4. 메탄올
5. 4-플루오로-1-부탄올
6. 4-페닐-2-부탄올
7. 3-디메틸아미노-1-프로판올
8. (2-하이드록시에틸)사이클로프로판
9. 사이클로펜탄메탄올
10. 1,2,3,6-테트라하이드로벤질알콜
11. 2-(3-티에닐)에탄올
12. 6-메틸-2-헵탄올
13. 1-메틸-2-피롤리딘에탄올
14. 2-메틸-1-프로판올
15. 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘
16. 5-벤질옥시-1-펜탄올
17. 1-헥산올
18. 4-메틸-5-티아졸에탄올
19. 3-부틴-1-올
20. n-(2-하이드록시에틸)피페리딘
21. 테트라하이드로푸르푸릴 알콜
22. 4'-(2-하이드록시에톡시)아세트아닐리드
화학식 R'COZ(XI)의 화합물
1. 벤조일 클로라이드
2. 1,3-벤조디옥솔-5-카보닐 클로라이드
3. 1-나프토일 클로라이드
4. 4-푸로일 클로라이드
5. 4-디메틸아미노-벤조일 클로라이드
6. 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드
7. 3,5-디클로로벤조일 클로라이드
8. 벤질옥시아세틸 클로라이드
9. 4-3급-부틸벤조일 클로라이드
10. 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드
11. 2-플루오로벤조일 클로라이드
12. 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드
13. 1-아세틸이소니페코토일 클로라이드
14. 2-페녹시프로피오닐 클로라이드
15. 4-3급-부틸페녹시아세틸 클로라이드
16. 메톡시아세틸 클로라이드
17. 히푸릴 산 클로라이드
18. 4-브로모벤조일 클로라이드
19. 4-플루오로벤조일 클로라이드
20. 4-n-부톡시벤조일 클로라이드
21. 3-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드
22. 2-에톡시-1-나프토일 클로라이드
23. 3-클로로티오펜-2-카보닐 클로라이드
24. 3,5-디메틸이속사졸-4-카보닐 클로라이드
25. 4-에틸벤조일 클로라이드
26. 2-n-프로필-n-발레로일 클로라이드
27. 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드
28. (s)-N-토실-페닐알라닐 클로라이드
29. m-아니소일 클로라이드
30. 벤조일 클로라이드
31. 사이클로프로판카보닐 클로라이드
32. 페닐아세틸 클로라이드
33. 3-클로로벤조일 클로라이드
34. 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드
35. 하이드로신나모일 클로라이드
36. 4-3급-부틸페녹시아세틸 클로라이드
37. 4-3급-부틸페녹시아세틸 클로라이드
38. 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드
화학식 R'-NCO(XII)의 화합물
1. 3-메톡시페닐 이소시아네이트
2. p-톨릴 이소시아네이트
3. 3-클로로페닐 이소시아네이트
4. 4-비페닐릴 이소시아네이트
5. 4-아세틸페닐 이소시아네이트
6. 벤조일 이소시아네이트
7. 이소프로필 이소시아네이트
8. 2,4-디메틸페닐 이소시아네이트
9. 2-(디플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트
10. 4-플루오로벤질 이소시아네이트
11. n-부틸 이소시아네이트
12. 2,3,4-트리플루오로페닐 이소시아네이트
13. 3,5-디메톡시페닐 이소시아네이트
14. 2-(메틸티오)페닐 이소시아네이트
15. 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트
16. 2-플루오로페닐 이소시아네이트
17. 2-페닐 에틸이소시아네이트
18. 4-메톡시페닐 이소시아네이트
19. 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 이소시아네이트
20. 3-카보메톡시페닐 이소시아네이트
21. 페닐 이소시아네이트
22. 벤질 이소시아네이트
23. 이소프로필 이소시아네이트
화학식 R'-SO2Z(XIII)의 화합물
1. 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드
2. 2-티오펜설포닐 클로라이드
3. 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드
4. 4-n-프로필벤젠설포닐 클로라이드
5. 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드
6. 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드
7. 1-부탄설포닐 클로라이드
8. 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드
9. 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
10. 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
11. 메틸벤젠설포닐 클로라이드
12. 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드
13. 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
14. 5-(3급-부틸)-2-메틸푸란-3-카보닐 클로라이드
15. 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드
16. 2-나프탈렌설포닐 클로라이드
17. 8-퀴놀린설포닐 클로라이드
18. 3,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드
19. 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드
20. 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드
21. 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드
22. N-아세틸설파닐릴 클로라이드
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 두개 이상의 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 라이브러리를 제공하는 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R은 -NHR', -NR'R", -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", -NHSO2R' 및 -NHCOOR'로 이루어진 그룹[여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 그룹이다]으로부터 선택되거나,
R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고,
화학식 II
R1은, 존재하는 경우, 인다졸 환의 5 또는 6 위치에 존재하고, 상기 R' 또는R"에 기재된 바와 같이 임의의 추가로 치환된 그룹을 나타내고,
m은 0 또는 1이다.
상기 전부로부터, 예를 들면, 수천개의 화학식 I의 화합물로 이루어진 인다졸 유도체의 라이브러리를 제조하는 경우, 당해 라이브러리는 이미 공지된 바와 같이 제공된 키나제로 스크리닝하기 위해 매우 유용하게 사용될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가들에게 명백하다.
일반적인 화합물의 라이브러리의 참조 및 생물학적 활성을 스크리닝하기 위한 도구로서의 이의 용도는 문헌[참조: J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226]에 기재되어 있다.
약리학
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 활성이고, 이에 따라 종양 세포의 비조절된 증식을 억제하는데 유용하다.
치료에서 당해 화합물은, 예를 들면, 암종, 예를 들면, 유방암, 폐암, 방광 암종, 결장 암종, 난소 및 자궁내막 종양, 육종, 예를 들면, 연조직 및 골육종, 및 예를 들면, 백혈병과 같은 혈액암과 같은 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 건선, 죽상경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 또다른 세포 증식성 질환의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
추정 cdk/사이클린 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효과는, SPA 기술[아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)]의 사용을 기준으로 하는 검정 방법을 통해 측정한다.
검정은 방사능 표지된 포스페이트 잔기를 키나제에 의해 바이오티닐화된 기질에 전달하는 것으로 이루어진다. 수득한 33P-표지된 바이오티닐화 생성물은 스트렙타비딘-피복된 SPA 비드(바이오틴 수용치: 130pmol/mg)에 결합되고, 방출된 광은 신틸레이션 계수기(scintillation count)로 측정하도록 한다.
cdk2/사이클린 A 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT + 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 4μM 실험실에서 바이오티닐화된 히스톤 H1[제조원: 시그마(Sigma) # H-5505] 기질, 10μM ATP(0.1 μCi P33γ-ATP), 사이클린 A/CDK2 착체 4.2ng, 억제제를 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 실온에서 30분 동안 항온처리한 후, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기(Top-Count instrument)에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 억제제는 0.0015 내지 10μM 범위의 상이한 농도에서 시험한다. 실험적인 데이타를 4개 파라메터 로지스틱 방정식(four parameter logisticequation)을 사용하는 컴퓨터 프로그램 그래프패드 프리즘(computer program GraphPad Prizm)으로 분석한다.
상기식에서,
x는 억제제 농도의 대수이고, y는 응답이다;
y는 최저치에서 출발하여 S자형으로 최고치로 진행한다.
Ki 계산:
시험 방법:반응을 3.7nM 효소, 히스톤 및 ATP(냉/표지된 ATP의 고정 비: 1/3000)를 포함하는 완충액(TRIS 10mM, pH 7.5, MgCl210mM, 0.2㎎/㎖ BSA, 7.5mMㆍDTT)에서 수행한다. 반응을 EDTA로 종결시키고, 기질을 포스포멤브레인[멀티 스크린 96 웰 플레이트(MultiScreen 96 well plate), 제조원: 밀리포어(Millipore)]을 통해 측정한다. 대량으로 세척한 후에, 멀티스크린 플레이트를 탑 계수기에서 판독한다. 각각의 ATP 및 히스톤 농도에 대한 대조군(시간 0)을 측정한다.
시험 설계:반응 속도를 4개의 상이한 ATP, 기질(히스톤) 및 억제제 농도에서 측정한다. 80-지점 농도 매트릭스는 각각의 ATP 및 기질 Km 값 및 억제제 IC50 값(Km 또는 IC50 값의 0.3, 1, 3, 9배)에서 대략적으로 설계한다. 억제제의 부재하에 상이한 ATP 및 기질 농도에서의 초기 시간 과정 시험은 단일 종결점 시간(10분)을 Ki 측정 시험의 반응의 선형 범위에서 선택하도록 한다.
운동학적 파라메터 측정:운동학적 파라메터를 완전한 데이타 세트(80점)를 사용하는 수학식 1(ATP에 대한 비교 억제제, 랜덤 메카니즘)을 사용하여 동시 비선형 최소 제곱 회귀에 의해 측정한다.
상기식에서,
A는 ATP이고,
B는 기질이고,
I는 억제제이고,
Vm은 최소 속도이고,
Ka, Kb, Ki는 ATP, 기질 및 억제제 각각의 해리 상수이고,
α 및 β는 각각 기질과 ATP 결합 및 기질과 억제제 결합 사이의 협동 인자이다.
또한, 선택된 화합물은 세포 주기(cdk2/사이클린 E, cdk1/사이클린 B1, cdk5/25, cdk4/사이클린 D1)와 전적으로 관련된 ser/threo 키나제의 패널(panel)에 대해 특성화되었으며, 특이성에 대해서는 MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R 및 Aurora-2에 대해 특성화되었다.
cdk2/사이클린 E 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT+ 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 10μM 실험실에서 바이오티닐화된 히스톤 H1[제조원: 시그마 # H-5505] 기질, 30μM ATP(0.3 μCi P33γ-ATP), GST-사이클린 E/CDK2 착물 4ng, 억제제를 96 U 기저의 각각의 웰에 가한다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
cdk1/사이클린 B1 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT+ 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 4μM 실험실에서 바이오티닐화된 히스톤 H1[제조원: 시그마 # H-5505] 기질, 20μM ATP(0.2 μCi P33γ-ATP), 사이클린 B/CDK1 착물 3ng, 억제제를 96 U 기저의 각각의 웰에 가한다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
cdk5/p25 활성의 억제 검정
cdk5/p25 활성의 억제 검정은 하기의 프로토콜에 따라 수행한다.
키나제 반응: 30㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT+ 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 10μM 실험실에서 바이오티닐화된 히스톤 H1[제조원: 시그마 # H-5505] 기질, 30μM ATP(0.3 μCi P33γ-ATP), CDK5/p25 착물 15ng, 억제제를 96 U 기저의 각각의 웰에 가한다. 실온에서 30분 동안 항온처리한 후, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
cdk4/사이클린 D1 활성의 억제 검정
키나제 반응:50㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT+ 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 0.4 uM μM 마우스 GST-Rb(769-921)[# sc-4112, 제조원: 산타 크루즈(Santa Cruz)] 기질, 10μM ATP(0.5 μCi P33γ-ATP), 배큘로바이러스에서 발현된 GST-cdk4/GST-사이클린 D1 100ng, 적합한 농도의 억제제를 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 37℃에서 40분 동안 항온처리한 후에, 반응을 20㎕ EDTA 120mM로 종결시킨다.
포획:60㎕를 각각의 웰로부터 멀티스크린 플레이트로 전달하여 기질이 포스포셀룰로오즈 필터에 결합되도록 한다. 이어서, 플레이트를 Ca++/Mg++를 함유하지 않는 150㎕/웰 PBS로 3회 세척하고, 멀티스크린 여과 시스템으로 여과한다.
검출:필터를 37℃에서 건조한 다음, 100㎕/웰 신틸런트를 가하고,33P 표지된 Rb 단편을 탑-카운트 기기에서 방사능 계수하여 검출한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
MAPK 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT+ 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 10μM 실험질에서 바이오티닐화된 MBP(제조원: 시그마 # M-1891) 기질, 15μM ATP(0.15 μCi P33γ-ATP), GST-MAPK[제조원: 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology) # 14-137] 30ng, 억제제를 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 실온에서 30분 동안 항온처리한 후에, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
PKA 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(TRIS HCl 10mM pH 7.5, MgCl210mM, 7.5mM DTT+ 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 10μM 실험질에서 바이오티닐화된 히스톤 H1(제조원: 시그마 # M-5505) 기질, 10μM ATP(0.2 μM P33γ-ATP), 0.45 U PKA(제조원:시그마 # 2645), 억제제를 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 실온에서 90분 동안 항온처리한 후에, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
EGFR 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(Hepes 50mM pH 7.5, MgCl23mM, MnCl23mM, DTT 1mM, NaVO33μM, + 0.2㎎/㎖ BSA)의 최종 용적중 10μM 실험질에서 바이오티닐화된MBP(제조원: 시그마 # M-1891) 기질, 2μM ATP(0.04 μCi P33γ-ATP), 곤충 세포에서 발현된 GST-EGFR 36ng, 억제제를 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후에, 반응을 SPA 비드 1㎎을 함유하는 100㎕ PBS + 32mM EDTA + 0.1% Triton X-100 + 500μM ATP로 종결시킨다. 이어서, 110㎕ 용적을 옵티플레이트로 전달한다.
20분 동안 항온처리하여 기질을 포획한 후, 5M CsCl 100㎕를 가하여 플레이드의 탑으로 비드를 층화시키고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
IGF1-R 활성의 억제 검정
IGF1-R 활성의 억제 검정은 하기의 프로토콜에 따라 수행한다.
키나제 반응: 30㎕ 완충액(Hepes 50mM pH 7.9, MnCl23mM, DTT 1mM, NaVO33μM)의 최종 용적중 10μM 실험질에서 바이오티닐화된 MBP(제조원: 시그마 cat. # M-1891) 기질, 0 내지 20μM 억제제, 6μM ATP(1μCi P33γ-ATP) 및 GST-IGF1-R 22.5ng(실온에서 30분 동안 냉 60μM ATP로 미리 항온처리됨)을 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 실온에서 35분 동안 항온처리한 후에, 반응을 32mM EDTA, 500μM ATP, 0.1% Triton X-100 및 스트렙타비딘 피복된 SPA 비드를 포함하는 100㎕ PBS 완충액을 가하여 종결시킨다.
20분 동안 항온처리한 후, 현탁액 110㎕를 회수하고 5M CsCl 100㎕를 함유하는 옵티플레이트로 전달한다. 4시간 후, 플레이트를 패커트 탑-카운트 방사능 판독기에서 2분 동안 판독한다.
Aurora-2 활성의 억제 검정
키나제 반응: 30㎕ 완충액(Hepes 50mM pH 7.0, MgCl210mM, DTT 1mM, 0.2㎎/㎖ BSA, 3μM 오르토바나데이트)의 최종 용적중 8μM 바이오티닐화된 펩타이드(LRRWSLG의 4회 반복), 10μM ATP(0.5μCi P33γ-ATP), Aurora2 15ng, 억제제를 96 U 기저 웰 플레이트 각각의 웰에 가한다. 실온에서 30분 동안 항온처리한 후에, 반응을 종결시키고 현탁액 100㎕를 가하여 바이오티닐화된 펩타이드를 포획한다.
층화:5M CsCl2100㎕를 각각의 웰에 가하고, 4시간 동안 정치하여 탑-카운트 기기에서 방사능을 계수한다.
IC50 측정: 상기한 바와 같다.
Cdc7/dbf4 활성의 억제 검정
Cdc7/dbf4 활성의 억제 검정은 하기의 프로토콜에 따라 수행한다.
바이오틴-MCM2 기질을 γ33-ATP로 추적된 ATP의 존재하에 Cdc7/Dbf4 착체에 의해 트랜스-인산화한다. 이어서, 인산화된 바이오틴-MCM2 기질을 스트렙타비딘-피복된 SPA 비드로 포획하고, 인산화의 범위를 β 계수하여 평가한다.
Cdc7/dbf4 활성의 억제 검정을 하기의 프로토콜에 따라 96 웰 플레이트에서수행한다.
플레이트 각각의 웰에 하기 물질을 가한다:
-기질(바이오티닐화 MCM2, 6μM 최종 농도) 10㎕
-효소(Cdc7/Dbf4, 12.5nM 최종 농도) 10㎕
-시험 화합물(투여 반응 곡선을 생성하기 위한 범위가 nM 내지 μM인 12개의 증가되는 농도) 10㎕
-냉 ATP 혼합물(10μM 최종 농도) 10㎕ 및 방사능 ATP(냉 ATP에 대해 1/2500molar 비)의 혼합물 10㎕를 반응의 개시시 사용하여 37℃에서 유지한다.
기질, 효소 및 ATP를 15mM MgCl2, 2mM DTT, 3μM NaVO3, 2mM 글리세로포스페이트 및 0.2㎎/㎖ BSA를 포함하는 50mM HEPES pH 7.9 중에 희석시킨다. 시험 화합물에서 당해 용매는 또한 10% DMSO를 포함한다.
20분 동안 항온처리한 후, 각각의 웰에 50mM EDTA, 1mM 냉 ATP, 0.1% 트리톤 X100 및 10㎎/㎖ SPA 비드로 피복된 스트렙타비딘을 포함하는 PBS pH 7.4 100㎕를 가하여 반응을 종결시킨다.
실온에서 15분 동안 항온처리한 후 , 바이오티닐화 MCM2-스트렙타비딘 SPA 비드 상호작용이 일어나도록 하고, 비드를 팩커드 셀 하베스터[Packard Cell Harvester, 제조원: 필터메이트(Filtermate)]를 사용하여 96 웰 필터 플레이트[유니필터(Unifilter)R, GF/BTM]에서 포획하고, 증류수로 세척한 다음 탑 계수기(팩커드)를 사용하여 계수한다.
계수기를 블랭크-제거한 다음, 시험 데이타(각각 세개의 점)를 비선형 회귀 분석[시그마 플롯(Sigma Plot)]을 사용하여 IC50 측정방법으로 분석한다.
포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상의 경로에 의해 투여될 수 있고, 투여 수준은 연령, 몸무게, 환자의 상태 및 투여방법에 좌우된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 적합한 투여량은 한번에 약 10 내지 약 500㎎, 하루 1 내지 5회의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 당의정 또는 피막정제, 액체 용제 또는 현탁액 형태의 경구 투여, 좌약의 형태의 직장 투여; 예를 들면, 근육내 또는 정맥내 및/또는 경막내 및/또는 척수강내 주사 또는 주입 형태의 비경구 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 단일 제제 또는 선택적으로 방사선 치료 또는 화학요법과 같은 공지된 항종양 치료를 병행하여, 세포증식 억제 약물 또는 세포 독성제, 항생제-형태의 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론-형 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 텔로메라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 성장 억제 요인 수용기 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관 생성제, 파네실 전이효소 억제제, ras-raf 선호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 국소이성화효소 I 억제제, 국소이성화효소 II 억제제 등을 혼합하여 투여할 수 있다.
하나의 예로서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 엑세메스탄, 포르메스탄, 아나스트로졸, 레트로졸, 파드로졸, 탁산, 탁산 유도체, 캡슐에 넣은 탁산, CPT-11,캄프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 예를 들면, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕시브, 타목시펜, 랄록시펜, 슈켄(Sugen) SU-5416, 슈겐 SU-6668, 헤르셉틴(Herceptin) 등과 같은 하나 이상의 화학요법 제제를 임의로 이의 리포솜 제형내에서 함께 배합하여 투여할 수 있다.
정해진 투여량으로 제형화되는 경우, 이러한 배합 제품은 상기한 투여범위내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 투여 범위 내에 또다른 약제학적으로 활성 제제를 사용한다.
화학식 I의 화합물은, 배합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항종양제와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 부형제(담체 또는 희석제일 수 있음)와 관련하여 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 보통 하기의 통상적인 방법으로 제조되고, 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 수크로스, 셀룰루오즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검(arabic gum), 젤라틴, 메틸셀루로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 분해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료, 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트와 같은 습윤제; 및 일반적으로 약제학적 제형으로 사용되는 비독성 및 약제학적으로 불활성인 기질을 함께 포함할 수 있다. 당해 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당의 방법 또는 피막 방법을 통해 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산제는 예를 들면, 시럽, 유화액 및 현탁액이다.
시럽은 담체, 예를 들면, 삭카로스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 포함하는 삭카로스로서 포함될 수 있다.
현탁액 및 유화액은 담체로서 예를 들면, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀루로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐 알콜을 포함할 수 있다.
현탁액 또는 근육내 주사제 용액은 활성 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체로서 예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및, 목적하는 경우, 리도카인 하이드로클로라이드의 적합한 양을 포함할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 예를 들면, 멸균수를 포함할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균, 수성, 등장성 염류 용액의 형태일 수 있거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
좌약은 활성 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체로서 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 포함할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명에 임의로 한정하려하는 것이 아니라 상세하게 설명하기 위한 의도이다.
일반적인 방법
섬광 크로마토그래피를 실리카 겔 상에서 수행한다(머크 등급 9395, 60A). 고압 액체 크로마토그래피 체류 시간(HPLC: RT값)을 다음 방법에 따라 측정한다.
방법 1:
장치: 996 물 PDA 검출기 및 마이크로매스 모드(Micromass mod.)를 장착한 물 2790 HPLC 시스템. 전자 분무(electrospray, ESI) 이온 공급원을 장착한 ZQ 단일 4극자 질량 분광계.
크로마토그래피 조건: RP18 물 X Terra(4.6 x 50mm, 3.5㎛) 칼럼; 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5mM 완충액(아세트산/아세토니트릴 95:5, pH 5.5)이고, 이동상 B는 H2O/아세토니트릴(5:95)이다. 10 내지 90% B 구배에서 8분, 90% B는 2분 동안 유지한다. 220nm 및 254nm에서 UV 검출. 유속 1㎖/min. 주입 용적 10㎕. 전체 주사, 질량 범위 100 내지 800amu. 모세관 전압은 2.5KV이다; 공급원 온도는 120℃이다; 콘(cone)은 10V이다.
체류 시간(HPLC 체류 시간)은 220nm 또는 254nm에서 분단위로 제공된다. 질량은 m/z 비로 제공된다.
방법 2:
장치: 열전대 오토샘플러(thermostated autosampler)가 장착된 물 2790 알리안스(Waters 2790 Alliance); 이중 파장 2487이 장착된 UV 검출기; 새틴(Satin) 계면; 전환 밸브 랩프로(Divert valve LabPro), ESI 계면을 갖는 질량 분광계 물 ZQ 단일 4극자; 안텍(Antek) 화학발광 질소 검출기(CLND) 8060.
크로마토그래피 조건: Zorbax SB C8(4.6 x 50mm, 5㎛) 칼럼; 이동상 A는 0.01% 아세토니트릴 중 포름산이고, 이동상 B는 0.01% 메탄올 중 포름산이다. 0 내지 95% B 구배에서 10분, 95% B는 2분 동안 유지한다. 220nm에서 UV 검출. 유속 1㎖/min. 주입 용적 10㎕. 전체 주사, 질량 범위 120 내지 1000amu. 모세관 전압은 2.8KV이다; 공급원 온도는 115℃이다; 콘은 32V이다.
체류 시간(HPLC 체류 시간)은 220nm 또는 254nm에서 분단위로 제공된다. 질량은 m/z 비로 제공된다.
방법 3:
장치: HP1100 HPLC 이중 펌프; 길손 215 오토샘플러(Gilson 215 autosampler), HP1100 단일 파장 UV 검출기, 세덱스 75c 증발 광 산란(ELS) 검출기[세데르(Sedere), 프랑스 소재]; 및 PE/Sciex API-2000 질량 분광계.
크로마토그래피 조건: YMC ODS-AQ 4.6 x 50mm, 5㎛ S5 칼럼; HPLC 이동상은 0.5% HPLC 등급 물 중 포름산(A) 및 0.5% HPLC 등급 아세토니트릴 중 포름산(B)으로 이루어진다. 다음 표에 나타낸 HPLC 구배는 각각의 샘플에 5㎕씩 주입하여 수행한다. 220nm에서 UV 검출.
LC/MS/UV/ELS 구배
시간(분) 유속(㎖/min) A(%) B(%)
0.00 2.0 98 2
2.58 2.0 2 98
3.08 2.0 2 98
3.13 2.0 0 100
3.28 2.0 0 100
3.33 2.0 98 2
4.00 2.0 98 2
터보 이온분무(Turbo IonSpray) 공급원을 이온 분무 전압 5kV, 온도 475℃ 및 오리피스 및 환 전압 10V 및 250V 각각에서 적용한다. 양이온을 Q1에서 160 내지 800aum에서 주사한다.
필요한 경우, 화합물을 996 물 PDA 검출기 및 마이크로매스 모드. ZMD 단일 4극자 질량 분광계, 전자 분무 이온화, 양성 모드를 장착한 예비 HPLC 600을 사용하여 물 대칭 C18(19 x 50mm, 5㎛) 칼럼상에서 예비 HPLC로 정화한다. 이동상 A는 물 0.01% TFA이고, 이동상 B는 아세토니트릴이다. 10 내지 90% B 구배에서 8분, 90% B는 2분 동안 유지한다. 유속 2㎖/min.
1H-NMR 분광계를 5mm 이중 공명 프로브를 장착한 400.45㎒에서 작동하는 머큐리(Mercury) VX 400에서 수행한다[1H (15N-31P) ID_PFG Varian].
상기 지시한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 몇몇의 화합물은 조합 화학 기술에 따라 유사하게 합성된다.
이러한 관점에서, 이에 따라 제조된 몇몇의 화합물은 표 IX 내지 XVI의 코딩 시스템에 따라 HPLC 체류 시간(방법 1 내지 3) 및 질량을 함께 사용하여 용이하고 명백하게 확인된다.
화학식 I의 단일 특정 화합물을 확인하는 각각의 코드는 3개의 단위 A-M-B로 이루어진다.
A는 임의의 치환체 R1-[참조: 화학식 I]을 나타내고, 산소 원자를 통해 인다졸 잔기의 위치에 부착되어 인다졸 유도체는 위치 5 (A-M1-B) 또는 위치 6 (A-M2-B)에서 치환되고; 각각의 A 라디칼(치환체)은 다음의 표 VII에 나타낸다.
인다졸 잔기의 위치 3에서 부착된 -NH-그룹과 함께 B-NH-는 화학식 I의 R 그룹을 나타내고; 각각의 B 라디칼(치환체)은 다음의 표 VIII에 나타낸다.
M은 위치 5 또는 6에 -O-그룹을 갖는 2가 3-아미노-인다졸 잔기의 중심 코어이고, 그룹 A 및 B에 의해 치환된다.
특히, M은 하기의 화학식마다 M1 또는 M2로 가변적일 수 있고, 각각의 화합물은 위치 5 (M1) 또는 위치 6 (M2)에서 A-O-그룹에 의해 치환되어 확인된다.
용이하게 참조하기 위해, 표 VII 및 VIII 각각의 A 또는 B 그룹은 분자 M의 위치에 부착된 지점을 나타내는 적합한 화학식으로 확인되어 왔다.
단지 하나의 예로서, 표 XI의 화합물 A21-M1-B10(실시예 11, 번호 429)은 그룹 A21에 의해 위치 5(산소원자를 통해) 및 그룹 B10에 의해 위치 3(-NH-그룹을 통해)에 치환된 인다졸 M1을 나타내고; 또한 표 XII의 화학식 A10-M2-B70(실시예 12, 번호 281)은 그룹 A10에 의해 위치 6(산소원자를 통해) 및 그룹 B70에 의해 위치 3(-NH-그룹을 통해)에 치환된 인다졸 M2를 나타낸다.
실시예 1
6-메톡시-1H-인다졸-3-아민
진한 HCl 530㎖ 중 2-아미노-4-메톡시벤조니트릴 66.35g(0.448mol)의 빙냉 현탁액에 물 55㎖ 중 질산나트륨 37.07g(0.537mol)의 용액을 적가한다. 1.5시간 후, 냉 현탁액을 5℃에서 진한 염산(HCl) 530㎖ 중 염화주석 679.25g(3.58mol)의 미리 형성된 용액에 적가한다. 3시간 후, 냉 현탁액을 여과하고, 습윤 고체를 30분 동안 끓는 물 1.7㎖로 처리한다. 뜨거운 흐린 용액을 천 필터로 여과하여 정화한다. 당해 액체를 빙냉시키고, 17% NaOH 0.8㎖로 적가 처리한다. 당해 고체를 여과제거하고, 50℃ 진공하에서 건조한다: 생성물 67.2g을 담갈색 고체로서 수득한다.
수율 = 91.9%. 융점 = 195 내지 197℃ 분해. HPLC 체류 시간 1.9 [M+H]+= 164
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 3.74(s, 3H), 5.17(broad s, 2H), 6.5(dd, 1H), 6.6(d, 1H), 7.5(d, 2H), 11.07(s, 1H).
실시예 2
2-({6-메톡시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
6-메톡시-1H-인다졸-3-아민 20g(0.122mol), 프탈산 무수물 20g(0.135mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 140㎎(1.22mmol)을 2.5시간 동안 아세토니트릴 0.4ℓ에서 환류시킨다. 당해 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 생성물의 제1 수득물을 여과하여 수득한다. 모액을 진공하에서 농축시키고, 3급-부틸 메틸 에테르(MTBE) 70㎖로 처리하고: 생성물을 제2 수득물(5.8g)을 여과하여 수득한다. 이어서, 생성물 30.0g 전체를 황색 고체로서 수득한다.
수율 = 83.6%. 융점 = 193 내지 195℃
HPLC 체류 시간 4.7 [M+H]+= 294 [2M+H]+= 587 [3M+H]+= 880
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 3.84(s, 3H), 6.78(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.91 내지 8.1(m, 4H), 13.14(s, 1H).
실시예 3
2-({6-하이드록시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-({6-메톡시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 24.2g(82.5mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 73.4g(0.635mol)의 혼합물을 200℃에서 4시간 동안 가열한다. 수득한 갈색 용액을 140℃까지 냉각시키고, 0.2N HCl 250㎖ 및 에틸 아세테이트 350㎖의 충분히 교반된 혼합물에 서서히 붓는다. 유기 층을 분리히고, 수성 층을 염용액(NaCl 45g)에서 처리하고, 에틸 아세테이트 350㎖로 2회 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 소량이 될 때까지 농축시킨다. 침전물을 여과제거하고 건조한다: 생성물 15.89g을 황색 고체로서 수득한다.
수율 = 68.9%. 융점 = 265 내지 270℃ 분해
HPLC 체류 시간 3.7 [M+H]+= 280 [2M+H]+= 559 [3M+H]+= 838
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 6.65(dd, 1H), 6.8(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.94(m, 4H), 9.73(broad s, 1H), 12.86(s, 1H).
실시예 4
2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디클로로메탄 150㎖ 중 2-({6-하이드록시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온 15.03g(53.82mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 75㎖ 중 TBDMS 클로라이드 20.19g(0.134mol)의 용액을 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 12.06㎖(80.73mmol)로 적가처리하여 맑은 용액을 수득한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0.5N HCl 250㎖에 붓는다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 120㎖로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 습윤 원료 생성물을 50℃에서 에틸 아세테이트 50㎖ 중에 교반시킨다. 이어서, 대략 용매의 반을 진공하에서 증발시키고, 혼합물을 사이클로헥산 100㎖로 적가 처리한다. 생성물을 흡입하여 담황색 고체(15.04g)로서 분리한다.
수율 = 71.0%. 융점 = 207 내지 209℃.
HPLC 체류 시간 7.6 [M+H]+= 394 [2M+H]+= 787
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 0.21(s, 6H), 0.98(s, 9H), 6.71(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.93(m, 2H), 8.1(m, 2H).
실시예 5
5-벤질옥시-1H-인다졸-3-아민
진한 염산 500㎖ 중 2-아미노-5-(벤질옥시)벤조니트릴 63.27g(0.282mol)의 빙냉 현탁액에 물 75㎖ 중 질산나트륨 23.32g(0.338mol)의 용액을 적가한다. 2시간 후, 냉 현탁액을 2℃에서 진한 염산(HCl) 380㎖ 중 염화주석 509.25g(2.26mol)의 미리 형성된 용액에 적가한다. 3시간 후, 냉 현탁액을 여과하고, 습윤 고체를 30분 동안 끓는 물 1.8ℓ 및 에탄올 95° 300㎖로 처리한다. 뜨거운 흐린 용액을 천 필터로 여과하여 정화한다. 당해 액체를 농축하여 에탄올을 제거하고, 4℃에서 35% NaOH 0.35ℓ로 적가 처리한다. 당해 고체를 여과제거하고, 50℃의 진공하에서 건조한다: 생성물 73.82g을 담갈색 고체로서 수득한다. 융점 = 193 내지 195℃
HPLC 체류 시간 4.7 [M]+= 240 [2M+H]+= 479
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 5.03(s, 2H), 5.16(broad s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.27 내지 7.49(s, 1H).
실시예 6
2-[5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
5-벤질옥시-1H-인다졸-3-아민 73.82g을 아세토니트릴 3ℓ로 교반하여 처리한다. 당해 액체를 경사여과하고, 잔류물을 교반하에서 메탄올 0.5ℓ 및 에틸 아세테이트 0.5ℓ의 혼합물로 처리한다. 잔류하는 고체를 여과제거(주석 염 11.05g)하고, 당해 액체를 진공하에서 증발시켜 건조한다. 잔류물을 전자의 액체에 용해시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 최종 용적이 약 1ℓ가 되게 한다. 이 용액에, 프탈산 무수물 45.97g(0.31mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 345㎎(2.82mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 진공하에서 농축시켜 제1 수득물(70.11g)을 수득한다. 모액을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 30㎖ 및 3급-부틸 메틸 에테르(MTBE) 100㎖로 처리하고: 생성물을 제2 수득물(9.75g)을 여과하여 수득한다. 이어서, 생성물 79.86g 전체를 황색 고체로서 수득한다.
수율 = 76.6%. 융점 = 190 내지 192℃
HPLC 체류 시간 6.5분 [M+H]+= 370 [2M+H]+= 739
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 5(s, 2H), 7.14(d, 1H), 7.3 내지 7.47(m, 5H), 7.52(d, 2H), 8(m, 4H), 13.27(s, 1H).
실시예 7
2-(5-하이드록시-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-[5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 46.14g(0.125mol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 143.35g(1.24mol)의 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 수득한 갈색 용액을 120℃까지 냉각시키고, 0.5N HCl 800㎖의 충분히 교반된 혼합물에 서서히 붓는다. 침전물을 여과제거하고, 건조한다: 생성물 32.26g을 황색 고체로서 수득한다.
수율 = 92.4%. 융점 270℃ 이상
HPLC 체류 시간 3.2 [M+H]+= 280 [2M+H]+= 559
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 6.8(s, 1H), 6.98(d, 1H), 7.42(d, 1H), 8(m, 4H), 9.2(s, 1H), 13.12(s, 1H).
실시예 8
2-[5-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-1H-인다졸-3-일]-1H-이소인돌-1,3-디온
디클로로메탄 320㎖ 중 2-(5-하이드록시-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온 32.26g(0.115mol)의 현탁액에 디클로로메탄 150㎖ 중 TBDMS 클로라이드 43.54g(0.288mol)의 용액을 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 35.5㎖(0.23mmol)로 적가처리하여 맑은 용액을 수득한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0.1N 염산의 용액 300㎖에 붓는다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 200㎖로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 원료 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄-사이클로헥산-에틸 아세테이트(4:4:2)로 용리된 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물 36.03g을 백색 고체로서 수득한다.
수율 = 79.2%. 융점 = 225 내지 228℃.
HPLC 체류 시간 8.3 [M+H]+= 394 [2M+H]+= 787
H1NMR (DMSO-d6), 진단 신호(ppm): 0.15(s, 6H), 0.93(s, 9H), 6.98(dd, 1H), 7.07(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.96(m, 4H), 13.25(s, 1H).
실시예 9
N-(6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.425mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 혼합물 5㎖ 및 하이드라진 일수화물 500㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열한다. 밤새 계속 가열 몇 교반한 다음, 당해 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
분해된 생성물: 6-{[3급-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-1H-인다졸-3-아민: HPLC 체류 시간 방법 1: 5.99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 디클로로메탄 2.5㎖ 중에 현탁하고, N,N'-디이소프로필에틸아민(131㎕, 약 10당량) 및 벤조일 클로라이드(30㎕, 약 3당량)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
당해 수지의 확인은 적재 생성물을 분해하여 검사한다. 당해 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
분해 생성물: N-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드: HPLC 체류 시간 방법 1: 7.47 [M+H]+= 368; [M-H]-= 366
상기한 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 1M(약 1.5당량) 120㎕를 가한다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁하고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고, 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고 표제 화합물을 수득한다.
N-(6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드: HPLC 방법 1 체류 시간 3.5 [M+H]+= 253.99 [M-H]-= 252
실시예 9와 유사한 방법으로 수행하여, 2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 수지 상에 지지시킨 다음, 기술한 합성 반응을 수행하여 하기의 생성물을 합성한다.
N-(5-하이드록시-인다졸-3-일)-벤즈아미드: HPLC 방법 1 체류 시간 3.08 [M+H]+= 253.99
2-(4-3급-부틸페녹시)-N-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)아세트아미드HPLC방법 1 체류 시간 5.38 [M+H]+= 340.2
N-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 HPLC 방법 1 체류 시간 3.35 [M+H]+= 298.1
N-(6-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-3-페닐프로판아미드HPLC 방법 1 체류 시간 3.94 [M+H]+= 282.1
N-(6-하이드록시-2H-인다졸-3-일)사이클로프로판카복스아미드HPLC 방법 1 체류 시간 2.36 [M+H]+= 218.1
동일한 방법(실시예 9)으로 수행하고, 7개 생성물을 유사하게 합성하고, 상기 지시한 바와 같이 HPLC 체류 시간 및 시험으로 알아낸 [M+H]에 관해 표 IX에 기재한다.
실시예 10
N-부틸-N'(6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)우레아
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.425mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 혼합물 5㎖ 및 하이드라진 일수화물 500㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열한다. 밤새 계속 가열 몇 교반한 다음, 당해 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
분해된 생성물: 6-{[3급-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-1H-인다졸-3-아민: HPLC 체류 시간 방법 1: 5.99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262
제2 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 디메틸포름아미드 2㎖에 현탁시키고, N-부틸 이소시아네이트(28㎕ 약 5당량)을 가한다. 현탁액을 50℃까지 가열한다. 밤새 60시간 동안 교반하고 가열한 다음, 현탁액을 실온까지 냉각시킨다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
이어서, 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁하고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고, 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고 표제 화합물을 회수한다.
1-부틸-3-(6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)-우레아HPLC 방법 1 체류 시간 3.87 [M+H]+= 249 [M-H]-= 247
실시예 10와 유사한 방법으로 수행하여, 2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 수지 상에 지지시킨 다음, 기술한 합성 반응을 수행하여 하기의 생성물을 합성한다.
1-부틸-3-(5-하이드록시-인다졸-3-일)-우레아HPLC 방법 1 체류 시간 3.65 [M+H]+= 249 [M-H]-= 247
N-벤질-N'-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)우레아HPLC 방법 1 체류 시간[M+H]+= 283.1
N-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-N'-이소프로필우레아HPLC 방법 1 체류 시간 2.92 [M+H]+= 235.1
N-(6-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-N'-페닐우레아HPLC 방법 1 체류 시간 4.4 [M+H]+= 269.1
동일한 방법(실시예 10)으로 수행하고, 13개 생성물을 유사하게 합성하고, 상기 지시한 바와 같이 HPLC 체류 시간 및 시험으로 알아낸 [M+H]에 관해 표 X에 기재한다.
실시예 11
N-(6-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.425mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 혼합물 5㎖ 및 하이드라진 일수화물 500㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열한다. 밤새 계속 가열 몇 교반한 다음, 당해 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
6-{[3급-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-1H-인다졸-3-아민: HPLC 체류 시간 방법1: 5.99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 디클로로메탄 2.5㎖ 중에 현탁하고, N,N'-디이소프로필에틸아민(131㎕, 약 10당량) 및 벤조일 클로라이드(30㎕, 약 3당량)를 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
당해 수지의 확인은 적재 생성물을 분해하여 검사한다. 당해 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
N-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드: HPLC 체류 시간 방법 1: 7.47 [M+H]+= 368; [M-H]-= 366
제3 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란(약 1.5당량) 중 테트라부틸암모늄 클로라이드 1M의 용액 120㎕를 가한다. 현탁액을 밤새 60시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
수지의 확인은 적재 생성물을 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
N-(6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 HPLC 방법 1 체류 시간 3.5 [M+H]+= 253.99 [M-H]-= 252
제4 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖ 중에 현탁하고, 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 43㎕(약 1.5당량) 및 벤질 브로마이드 57㎕(약 6당량)를 가한다. 당해 현탁액을 16시간 동안 교반한다. 당해 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
건조 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 수지를 배출하고, 디클로로메탄 3㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고, 목적하는 표제 화합물을 회수한다.
N-(6-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드HPLC 체류 시간 방법 1: 6.17 [M+H]+= 344.
실시예 11과 유사한 방법으로 수행하여, 2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 당해 수지 상에 지지한 다음, 다음에 기재된 반응식에 따라 수행하고, 다음의 생성물을 합성한다.
N-(5-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드HPLC 체류 시간 6.05 [M+H]+= 344;
메틸 2-({3-[(3-페닐프로파노일)아미노]-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트HPLC 방법 2 체류 시간 8.2 [M+H]+= 382.1;
N-{5-[(2-옥소-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}사이클로프로판카복스아미드HPLC 방법 2 체류 시간 7.19 [M+H]+= 377.2;
메틸 2-({3-[(사이클로프로필카보닐)아미노-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트HPLC 방법 2 체류 시간 7.05 [M+H]+= 318.1;
메틸 2-[(3-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]부타노에이트HPLC 방법 2 체류 시간 7.78 [M+H]+= 398.2;
N-{6-[(메틸벤질)옥시]-1H-인다졸-3-일}사이클로프로판카복스아미드HPLC 방법 2 체류 시간 8.38 [M+H]+= 322.1;
N-{6-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}사이클로프로판카복스아미드HPLC 방법 2 체류 시간 7.41 [M+H]+= 377.2;
메틸 2-({3-[(사이클로프로필카보닐)아미노]-1H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트HPLC 방법 1 체류 시간 4.31 [M+H]+= 318.1;
메틸 2-({3-[(3-클로로벤조일)아미노]-1H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트HPLC 방법 1 체류 시간 6.02 [M+H]+= 388.1.
동일한 방법(실시예 11)으로 수행하고, 806개 생성물을 유사하게 합성하고, 상기 지시한 바와 같이 HPLC 체류 시간 및 시험으로 알아낸 [M+H]+에 관해 표 XI에 기재한다.
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실시예 12
1-(6-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-3-부틸-우레아
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고,2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394
제1 단계로부터 수득된 수지(300㎎, 약 0.25mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 혼합물 5㎖ 및 하이드라진 일수화물 400㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열한다. 밤새 계속 가열 및 교반한 다음, 당해 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
분해된 화합물: 6-{[3급-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-1H-인다졸-3-아민: HPLC 체류 시간 방법 1: 5.99 [M+H]+= 264; [M-H]-= 262
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 디메틸포름아미드 2㎖ 중에 현탁하고, N-부틸 이소시아네이트(28㎕, 약 5당량)를 가한다. 현탁액을 50℃까지 가열시킨다. 60시간 동안 교반하고, 현탁액을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
상기한 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 1M(약 1.5당량)을 가한다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
분해 화합물: 1-부틸-3-(6-하이드록시-1H-인다졸-3-일)-우레아: HPLC 체류 시간 방법 1: 3.87 [M+H]+= 249 [M-H]-= 247
제4 단계로부터 수득한 수지(100㎎, 0.08mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖에 현탁하고, 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 43㎕(약 1.5당량) 및 벤질 브로마이드 57㎕(약 6당량)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반시킨다. 당해 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다.
건조 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 수지를 배출하고, 디클로로메탄 3㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고, 목적하는 표제 화합물을 회수한다.
1-(6-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-3-부틸-우레아:HPLC 방법 3 체류 시간 2.3 [M+H]+= 339.3.
실시예 12와 유사한 방법으로 수행하여,2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 당해 수지 상에 지지한 다음, 다음에 기재된 반응식에 따라 수행하고, 다음의 생성물을 합성한다.
1-(5-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-3-부틸-우레아HPLC 방법 3: 체류 시간 2.25 [M+H]+= 339.3
메틸 2-({3-[(아닐리노카보닐)아미노]-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트HPLC 체류 시간 방법 1: 5.88 [M+H]+= 369.1
메틸-2-[(3-{[벤질아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]부타노에이트HPLC 체류 시간 방법 2: 8.19 [M+H]+= 383.2
N-이소프로필-N'-{5-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}우레아HPLC 체류 시간 방법 2: 7.84 [M+H]+= 394.2
2-[{3-{[(이소프로필아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]-N-페닐프로판아미드HPLC 체류 시간 방법 2: 7.76 [M+H]+= 382.2
메틸 2-[(3-{[(이소프로필아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]부타노에이트HPLC 체류 시간 방법 2: 7.65 [M+H]+= 335.2
N-이소프로필-N'-{6-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}우레아HPLC 체류 시간 방법 2: 7.89 [M+H]+= 394.2
동일한 방법(실시예 12)으로 수행하고, 506개 생성물을 유사하게 합성하고, 상기 지시한 바와 같이 HPLC 체류 시간 및 시험으로 알아낸 [M+H]+에 관해 표 XII에 기재한다.
실시예 13
3-메틸-N-{5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-인다졸-3-일}벤젠설폰아미드
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.42mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖ 및 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액(약 1.5당량) 630㎕에 현탁시킨다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
2-[6-하이드록시-1H-인다졸-3]-이소인돌-1,3-디온: HPLC 체류 시간 방법 1: 3.9 [M+H]+= 280.
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 1-메틸-2-피롤리디논 3㎖ 중에 현탁하고, 2-3급-부틸이미드-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(약 1.5당량) 43㎕ 및 3-메틸벤질브로마이드(약 6당량) 65㎕를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한다. 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
제3 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 혼합물 5㎖에 현탁시키고, 하이드라진 일수화물 100㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열시킨다. 현탁액을 밤새 교반하고 가열한 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디클로로메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제4 단계로부터 수득한 수지(100㎎, 약 0.08mmol)를 디클로로메탄 2.5㎖ 및 m-톨루엔설포닐 클로라이드(약 6당량) 90㎎에 현탁하고, N,N'-디이소프로필에틸아민 200㎕(약 15당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 촉매적 양을 가한다. 현탁액을 밤새 교반시킨다. 당해 수지를 여과하고 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제5 단계로부터 수득한 수지를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M의 용액 120㎕(약 1.5당량)를 가한다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
건조 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 수지를 배출하고, 디클로로메탄 3㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고, 표제 화합물을 회수한다.
3-메틸-N-{5-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-인다졸-3-일}벤젠설폰아미드HPLC 방법2 체류 시간: 8.79 [M+H]+= 408.1
실시예 13과 유사한 방법으로 수행하여, 다음의 표 XIII의 화합물을 제조한다.
실시예 14
4-이소프로필-N-{6-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-인다졸-3-일}벤젠설폰아미드
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394.
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.42mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖ 및 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액(약 1.5당량) 630㎕에 현탁시킨다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
2-[6-하이드록시-1H-인다졸-3]-이소인돌-1,3-디온: HPLC 체류 시간 방법 1: 3.9 [M+H]+= 280.
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 테트라하이드로푸란 무수물 1.5㎖ 중에 현탁한다. 환저 플라스크에, 트리페닐포스핀(0.8mmol, 약 10당량)을 테트라하이드로푸란 무수물 2㎖에 용해시킨 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트 157㎕(0.8mmol, 약 10당량) 및 3-메틸벤질 알콜 145㎕(1.2mmol, 약 15당량)를 0℃에서 서서히 가한다. 당해 용액을 2시간 동안 진탕한 다음, 당해 수지의 현탁액으로 이동한다.
현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
이 과정을 2회 반복한다.
제3 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 혼합물 5㎖에 현탁시키고, 하이드라진 일수화물 100㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열시킨다. 현탁액을 밤새 교반하고 가열한 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제4 단계로부터 수득한 수지(100㎎, 약 0.08mmol)를 디클로로메탄 2.5㎖ 및 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드(약 6당량) 111㎎에 현탁하고, N,N'-디이소프로필에틸아민 200㎕(약 15당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 촉매적 양을 가한다. 현탁액을 밤새 교반시킨다. 당해 수지를 여과하고 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제5 단계로부터 수득한 수지를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M의 용액 120㎕(약 1.5당량)를 가한다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
건조 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 수지를 배출하고, 디클로로메탄 3㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고, 목적하는 표제 화합물을 회수한다.
4-이소프로필-N-{6-[(3-메틸벤질)옥시]-1H-인다졸-3-일}벤젠설폰아미드HPLC방법 3 체류 시간 2.69 [M+H]+= 436.2
실시예 14와 유사한 방법으로 수행하여, 다음의 표 XIV의 화합물을 제조한다.
실시예 15
3-페닐-N-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]프로판아미드
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394.
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.425mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 용액 5㎖에 현탁시키고, 하이드라진 일수화물 500㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열시킨다. 현탁액을 밤새 가열하고 교반한 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-아민 HPLC 체류 시간 방법 1: 5.99 [M+H]+= 264 [M-H]-= 262
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 디클로로메탄 2.5㎖ 중에 현탁하고, N,N'-디이소프로필에틸아민(131㎕, 약 1당량) 및 하이드로신나모일클로라이드(35㎕, 0.24mmol, 약 3당량)을 가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제3 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 3㎖에 현탁시키고, 테트하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M의 용액 120㎕(약 1.5당량)를 가한다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제4 단계로부터 수득한 수지(100㎎, 약 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 1㎖에 현탁시킨다. 환저 플라스크에, 트리페닐포스핀(0.8mmol, 약 10당량) 209㎎을 테트라하이드로푸란 무수물 2㎖에 용해시킨 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트 157㎕(0.8mmol, 약 10당량) 및 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 147㎕(1.2mmol, 약 15당량)를 0℃에서 서서히 가한다. 당해 용액을 2시간 동안 진탕한 다음, 당해 수지의 현탁액으로 이동한다.
현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
이 과정을 2회 반복한다.
건조 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 수지를 배출하고, 디클로로메탄 3㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고, 목적하는 표제 화합물을 회수한다.
3-페닐-N-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]프로판아미드HPLC 체류 시간 방법 1: 2.99 [M+H]+= 379.2
실시예 15와 유사한 방법으로 수행하여, 2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 수지 상에 지지시킨 다음, 기술한 합성 반응을 수행하여 하기의 생성물을 합성한다.
2-(4-3급-부틸페녹시)-N-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드: HPLC 방법 2 체류 시간 6.65 [M+H]+= 437.2
2-(4-메톡시페닐)-N-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드HPLC 방법 2 체류 시간 4.56 [M+H]+= 395.2
실시예 15와 동일한 방법으로 수행하여 표 XV의 195개 생성물을 유사하게 합성한다.
실시예 16
N-(5-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}-1H-인다졸-3-일)-N'-이소프로필우레아
노바바이오켐 트리틸 수지(공지된 치환 1.27mmol/g, 0.64mmol) 500㎎을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온 374㎎(0.9mmol) 및 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린 367㎕(1.3mmol)를 가한다. 현탁액을 16시간 동안 교반한 다음, 수지를 여과하고 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 다시 디클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 당해 수지를 진공하에서 건조한다.
수지의 확인 및 적재 단계의 수율을 적재된 생성물을 분해하여 검사한다:
수지 40㎎을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 150㎕를 가한다. 2시간 후, 당해 수지를 방출하고 디클로로메탄 1㎖로 2회 세척하고; 수집한 용액을 건조하고, 표제 화합물 13.8㎎을 회수한다.
계산한 적재량 0.85mmol/g,
HPLC 체류 시간 방법 1: 7.64 [M+H]+= 394.
제1 단계로부터 수득된 수지(500㎎, 약 0.425mmol)를 디클로로메탄 및 메탄올 1:1의 용액 5㎖에 현탁시키고, 하이드라진 일수화물 500㎕를 가한다. 현탁액을 45℃까지 가열시킨다. 현탁액을 밤새 가열하고 교반한 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 수지를 여과하고, 메탄올 및 물 1:1의 혼합물, 메탄올, 디메틸포름아미드 및 다시 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
수지의 확인은 분해하여 검사한다. 반응은 상기한 바와 같이 수행한다.
6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-아민 HPLC 체류 시간 방법 1: 5.99 [M+H]+= 264 [M-H]-= 262
제2 단계로부터 수득한 수지의 샘플(100㎎, 0.08mmol)은 디메틸포름아미드 2㎖ 중에 현탁하고, 이소프로필 이소시아네이트(39㎕, 0.4mmol, 약 5당량)를 가한다. 현탁액을 50℃에서 가열한다. 현탁액을 60시간 동안 교반하고 가열한 다음, 실온까지 냉각시킨다. 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제3 단계로부터 수득된 수지(100㎎, 약 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 3㎖에 현탁시키고, 테트하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M의 용액 120㎕(약 1.5당량)를 가한다. 현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
제4 단계로부터 수득한 수지(100㎎, 약 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란 무수물 1㎖에 현탁시킨다. 환저 플라스크에, 트리페닐포스핀(0.8mmol, 약 10당량) 209㎎을 테트라하이드로푸란 무수물 2㎖에 용해시킨 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트 157㎕(0.8mmol, 약 10당량) 및 5-벤질옥시-1-펜탄올 230㎕(1.2mmol, 약 15당량)를 0℃에서 서서히 가한다. 당해 용액을 2시간 동안 진탕한 다음, 당해 수지의 현탁액으로 이동한다.
현탁액을 밤새 교반한 다음, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄, 메탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척한다.
이 과정을 2회 반복한다.
건조 수지 100㎎을 디클로로메탄 3㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 450㎕를 가한다. 2시간 후, 수지를 배출하고, 디클로로메탄 3㎖로 2회 세척하고; 수집된 용액을 건조하고, 목적하는 표제 화합물을 회수한다.
N-(5-{[5-벤질옥시)펜틸]옥시}-1H-인다졸-3-일)-N'-이소프로필우레아HPLC 체류 시간 방법 1: 6.75 [M+H]+= 411.2
실시예 16와 유사한 방법으로 수행하여,2-(6-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인다졸-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 2-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 수지 상에 지지시킨 다음, 기술한 합성 반응을 수행하여 하기의 생성물을 합성한다.
N-[5-(부트-3-이닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-N'-이소프로필우레아: HPLC 방법 1 체류 시간 4.77 [M+H]+= 287.1
N-벤질-N'-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]우레아HPLC 방법 1 체류 시간 3.28 [M+H]+= 380.2
N-이소프로필-N'-{5-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에톡시]-1H-인다졸-3-일}우레아HPLC 방법 2 체류 시간 8.02 [M+H]+= 360.1
실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 표 XVI의 95개 생성물을 유사하게 합성한다.

Claims (44)

  1. 유효량의 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 -NHR', -NR'R", -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", -NHSO2R' 및 -NHCOOR'로 이루어진 그룹[여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 그룹이다]으로부터 선택되거나,
    R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고,
    화학식 II
    R1은, 존재하는 경우, 인다졸 환의 5 또는 6 위치에 존재하고, 상기 R' 또는 R"에 기재된 바와 같이 임의의 추가로 치환된 그룹을 나타내고,
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환이 암, 알츠하이머 질환, 바이러스성 감염, 자가면역질환 및 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 세포 증식성 질환인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 암이 암종, 편평세포 암종, 골수성 계열 또는 림프 계열 조혈성 종양, 중간엽 원 종양, 중추 및 말초 신경계 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포성 종양 및 카포시 육종으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식성 질환이 양성 전립선비대증, 가족성 선종성폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화와 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증,관절염 사구체신염, 수술후 협착증 및 재협착증으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 종양 혈관형성 및 전이 억제를 제공하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 방사선 치료 또는 화합요법을 하나 이상의 세포증식 억제제 또는 세포 독성제와 병행하여 치료를 필요로 하는 포유동물에게 적용함을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 치료를 필요로 하는 포유동물이 사람인 방법.
  8. 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 변경된 단백질 키나제와 접촉시킴을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제방법.
  9. 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 -NHR', -NR'R", -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", -NHSO2R' 및 -NHCOOR'로 이루어진 그룹[여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 그룹이다]으로부터 선택되거나,
    R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고,
    화학식 II
    R1은, 존재하는 경우, 인다졸 환의 5 또는 6 위치에 존재하고, 상기 R' 또는 R"에 기재된 바와 같이 임의의 추가로 치환된 그룹을 나타내고,
    m은 0 또는 1이고,
    단,
    a) R이 -NHCOR'이고, m이 0인 경우, R'은 메틸, n-프로필, 벤질, 2,2-디페닐에틸, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 또는 클로로, 하이드록시, 메틸, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 페닐이 아니고;
    b) 인다졸이 메톡시 그룹에 의해 5 내지 6 위치가 치환되는 경우, R은 3-(N,N-디에틸아미노)프로필아미노, 3-[(3-메틸)모르폴린-4-일]프로필아미노 또는 1-하이드록시-2-메틸-2-프로필아미노가 아니고;
    c) 화합물 3-프탈이미도-인다졸이 제외된다.
  10. 제9항에 있어서, R이 그룹 -NHR' 또는 -NR'R"이고, R', R", R1및 m이 제9항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, m이 1이고, R1, R' 및 R"가 각각 독립적으로 C2-C6알케닐 , C3-C6알키닐, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R이 그룹 -NHCOR'이고, R', R1및 m이 제9항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, m이 1이고, R1및 R'가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  14. 제9항에 있어서, R이 그룹 -NHCONHR' 또는 -NHCONR'R"이고, R', R", R1및 m이 제9항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, m이 1이고, R1, R' 및 R"가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  16. 제9항에 있어서, R이 그룹 -NHSO2R'이고, R', R1및 m이 제9항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, m이 1이고, R1및 R'가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  18. 제9항에 있어서, R이 그룹 -NHCOOR'이고, R', R1및 m이 제9항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, m이 1이고, R1및 R'가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  20. 제9항에 있어서, R이 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고, R1및 m이 제9항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  21. 제20항에 있어서, m이 1이고, R1이 C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 5 또는 7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  22. 제9항에 있어서,
    1) 메틸 2-({3-[(아닐리노카보닐)아미노]-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트;
    2) N-벤질-N'-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]우레아;
    3) 메틸 2-[(3-{[벤질아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]부타노에이트;
    4) N-이소프로필-N'-{5-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}우레아;
    5) 2-[(3-{[(이소프로필아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]-N-페닐프로판아미드;
    6) 메틸 2-[(3-{[(이소프로필아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-5-일)옥시]부타노에이트;
    7) N-이소프로필-N'-{5-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에톡시-1H-인다졸-3-일}우레아;
    8) N-[5-(부트-3-이닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-N'-이소프로필우레아;
    9) 메틸 2-({3-[(3-페닐프로파노일)아미노]-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트;
    10) N-{5-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}사이클로프로판카복스아미드;
    11) 메틸 2-({3-[(사이클로프로필카보닐)아미노]-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트;
    12) 2-(4-3급-부틸페녹시)-N-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드;
    13) 2-(4-메톡시페닐)-N-[5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드;
    14) 메틸 2-[(3-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-5-일}옥시)부타노에이트;
    15) N-이소프로필-N'-{6-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}우레아;
    16) N-{6-[(2-메틸벤질)옥시]-1H-인다졸-3-일}사이클로프로판카복스아미드;
    17) N-{6-[(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-일}사이클로프로판카복스아미드;
    18) 메틸 2-({3-[(사이클로프로필카보닐)아미노]-1H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트;
    19) 메틸 2-({3-[(3-클로로벤조일)아미노]-1H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트;
    20) N-벤질-N'-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)우레아;
    21) N-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-N'-이소프로필우레아;
    22) 2-(4-3급-부틸페녹시)-N-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)아세트아미드;
    23) N-(5-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
    24) N-(6-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-N'-페닐우레아;
    25) N-(6-하이드록시-2H-인다졸-3-일)-3-페닐프로판아미드 및
    26) N-(6-하이드록시-2H-인다졸-3-일)사이클로프로판카복스아미드로 이루어진 그룹으로 부터 선택된, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 화학식 I의 화합물.
  23. a) 화학식 III의 2-아미노벤조니트릴 유도체를 산성 조건하에서 염화주석의 존재하에 아질산나트륨과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고,
    b) 화학식 IV의 화합물을 프탈산 무수물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,
    c) 화학식 V의 화합물을 적합한 에테르 분해제와 반응시켜 상응하는 화학식 VI의 하이드록시 유도체를 수득하고,
    d) 화학식 VI의 화합물을 적합한 실릴화제 (Riv)3SiZ[여기서, Riv는 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹이고, Z는 할로겐 원자이다]와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
    e) 화학식 VII의 화합물을 적합한 인다졸 질소 보호제와 반응시키거나, 적합한 중합체성 수지 상에 지지시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고,
    f) 화학식 VIII의 화합물을 하이드라진 일수화물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고,
    화학식 IX의 화합물을 다음 단계 g.1) 또는 g.2)에 따라 반응시키고;
    g.1) 화학식 IX의 화합물을 적합한 시약 R'-Z (X), R'-COZ (XI), R'-NCO (XII), R'-SO2Z (XIII) 또는 R'OCOZ (XIV)[여기서, R'는 제9항에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 적합한 이탈 그룹이다]와 반응시켜 상응하는 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, R이 -NHR' 또는 -NHCONHR' 그룹인 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 R이 그룹 -NR'R" 또는 -NHCONR'R"인 화학식 XV의 화합물을 수득한다.
    g.2) 화학식 IX의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 존재하에 반응시켜 R이 그룹 -NHCONR'R"인 상응하는 화학식 XV의 화합물을 수득한다;
    h) 상기한 화학식 XV의 화합물 중 임의의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득하고,
    i) 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 유도체와 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하고,
    j) 화학식 XX의 화합물을 탈보호하거나, 중합체성 수지를 분해하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 이를 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 변환시킴을 포함하는,
    제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염[여기서, R은 제9항에서 정의한 바와 같으나, 화학식 II의 프탈이미도 그룹은 아니다]의 제조방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 IX
    화학식 XV
    화학식 XVI
    R"Z
    화학식 XVII
    R'R"NH
    화학식 XVIII
    화학식 XIX
    R1-Z
    화학식 XX
    상기식에서,
    m, R1, R' 및 R"는 제9항에서 정의한 바와 같고,
    R'''는, 존재하는 경우, 메틸 또는 벤질 그룹이고,
    Riv는 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹이고,
    Q는 보호 그룹 또는 지지 수지이고,
    R은 그룹 -NHR', -NHCOR', -HCONHR', -NHSO2R' 또는 -NHCOOR'이고,
    Z는 화학식 XVI에서는 할로겐 원자 또는 적합한 이탈 그룹이고, 화학식 XIX에서는 할로겐 원자, 적합한 이탈 그룹 또는 하이드록시이다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 2-아미노-4-메톡시-벤조니트릴 또는 2-아미노-5-벤질옥시-벤조니트릴인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 단계 a)가 염산의 존재하에 수행되는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 단계 d)에서 실릴화제가 3급-부틸-디메틸-실릴 클로라이드인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 단계 e)에서 화학식 VII의 인다졸 유도체가 클로로-트리틸 클로라이드 중합체성 수지 상에 지지되는 방법.
  28. 화학식 VIII의 화합물을 제23항에 따르는 방법의 단계 h), i) 및 j)에 따라서 제23항에서 정의한 바와 같이 반응시킴을 포함하는, R이 화학식 II의 프탈이미도 그룹인 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  29. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 I에 기재된 화학식 X의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVa의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVa의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXa
    화학식 XVa
  30. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 I에 기재된 화학식 X의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVa의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVb의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXb
    화학식 XVb
  31. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 IV에 기재된 화학식 XI의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVc의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVc의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXa
    화학식 XVc
  32. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 IV에 기재된 화학식 XI의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVd의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVd의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXb
    화학식 XVd
  33. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 V에 기재된 화학식 XII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVe의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVe의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXa
    화학식 XVe
  34. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 V에 기재된 화학식 XII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVf의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVf의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXb
    화학식 XVf
  35. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXa의 화합물을 표 VI에 기재된 화학식 XIII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVg의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVg의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXa
    화학식 XVg
  36. 제23항의 방법에 따른 조합 화학 기술을 통해, 먼저 화학식 IXb의 화합물을 표 VI에 기재된 화학식 XIII의 화합물 각각과 반응시켜 화학식 XVh의 다수의 화합물을 수득한 다음, 단계 h)에 따라서 화학식 XVh의 유도체 각각을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킨 다음, 표 II 또는 표 III에 기재된 화학식 XIX의 유도체 각각과 반응시키고, 후속적으로 단계 j)에 따라 조작하여 수득할 수 있는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IXb
    화학식 XVh
  37. 화학식 I의 두개 이상의 아미노인다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 라이브러리.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 -NHR', -NR'R", -NHCOR', -NHCONHR', -NHCONR'R", -NHSO2R' 및 -NHCOOR'로 이루어진 그룹[여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로알킬 C1-C6알킬, 아릴, 아릴 C1-C6알킬; 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 C1-C6알킬로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 그룹이다]으로부터 선택되거나,
    R은 화학식 II의 프탈이미도 그룹이고,
    화학식 II
    R1은, 존재하는 경우, 인다졸 환의 5 또는 6 위치에 존재하고, 상기 R' 또는 R"에 기재된 바와 같이 임의의 추가로 치환된 그룹을 나타내고,
    m은 0 또는 1이다.
  38. 표 IX 내지 XVI 중의 임의의 하나에 따르는, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 화학식 I의 특정 화합물.
  39. 유효량의 제9항에 따르는 화학식 I의 아미노인다졸 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 항종양 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 하나 이상의 화학요법 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제9항의 화합물 또는 제39항에 따르는 이의 약제학적 조성물 및, 항종양 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의 하나 이상의 화학요법 제제를 포함하는 제품 또는 키트(kit).
  42. 약제로서 사용되는, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  43. 변경된 단백질 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제9항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 종양을 치료하기 위한 용도.
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