ES2380054T3

ES2380054T3 - Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen

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Publication number: ES2380054T3
Application number: ES07107760T
Authority: ES
Inventors: Raffaella Amici; Matteo D'anello; Katia Martina; Barbara Salom; Anna Vulpetti
Original assignee: Pfizer Italia SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 2001-09-26
Filing date: 2002-09-19
Publication date: 2012-05-08
Anticipated expiration: 2022-09-19
Also published as: EP1432416B1; JP4542338B2; MXPA04001114A; ZA200401848B; EP1432416A1; EP1820503A3; ES2357502T3; BR0212841A; KR20040047869A; IL160744A0; JP2005512967A; EP1820503B1; DE60238999D1; NZ531765A; CA2460145A1; WO2003028720A1; EP1820503A2; ATE495741T1; EA007430B1; US7511136B2

Abstract

Un derivado de aminoindazol, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en **Fórmula** en el que cada compuesto específico individual consiste en tres unidades A-M-B, en el que cada radical A (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VII, **Fórmula** y M se refiere al núcleo central del resto 3-aminoindazol divalente que tiene el grupo -O- en la posición 5 o 6 y está sustituido con grupos A y B, en el que M puede variar entre M1 y M2, según las fórmulas siguientes, **Fórmula** identificando cada una un compuesto que está sustituido con grupos A-O- en la posición (M1) o en la posición 6 (M2),**Fórmula** estando cada uno de los grupos A o B de la tabla VII y VIII identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto de la molécula M.

Description

Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas y, más en concreto, se refiere a derivados de 3-aminoindazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades relacionados con proteína quinasas desreguladas.

Un fallo en las proteína quinasas (PK) es la característica de numerosas enfermedades. Una parte importante de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. Unas actividades potenciadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como la hiperplasia de próstata benigna, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis glomerulonefritis, y la estenosis y reestenosis postquirúrgica.

Las PK también están implicadas en trastornos inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también desempeñan un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al fallo o desregulación de PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.

Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que son útiles en terapia como agentes contra una multitud de enfermedades provocadas y/o asociadas con una actividad desregulada de proteína quinasas.

Otro objeto es proporcionar compuestos que están dotados de múltiples actividades inhibidoras de proteína quinasas.

Los presentes inventores ahora han descubierto que algunos derivados de 3-aminoindazol, en lo sucesivo denominados de forma abreviada indazoles o derivados de indazol, están dotados de múltiples actividades inhibidoras de proteína quinasas y, por tanto, son útiles en terapia para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína quinasas desreguladas.

De forma más específica, los indazoles de esta invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de cánceres que incluyen, pero no se limitan a carcinoma, tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroide, y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel crucial de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos indazoles también son útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis, y estenosis y reestenosis postquirúrgica.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como sugiere el hecho de que cdk5 está implicada en la fosforilación de la protéina tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).

Los compuestos de la invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, las infecciones víricas, la prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, las enfermedades autoinmunológicas, y los trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y la metástasis tumoral.

Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteína quinasas tales como, por ejemplo, la proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa Weel, Src, Ab1, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son eficaces para el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.

Varios indazoles y aminoindazoles son conocidos en la técnica como intermedios sintéticos o químicos, como estabilizantes de polímeros, como agentes terapéuticos, e incluso como inhibidores de proteína quinasas.

Como ejemplo, algunos alquilaminoindazoles se describen en el documento US 28939 (nueva concesión del documento US 3.133.081) de Smithkline Co., como dotados de actividad analgésica y relajante muscular; entre ellos se encuentran 3-metilamino-5-trifluorometilindazol y 3-dietilamino-5-trifluorometilindazol.

Se describen derivados de N,N’-urea cíclicos que portan grupos 3-aminoindazol en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8(7), 715-720, como inhibidores de la proteasa del VIH.

Se describen derivados de diarilurea útiles para el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer como inhibidores de p38 quinasa en el documento WO 99/32111 de Bayer Co.; entre esos compuestos, un ejemplo específico en el documento es la N-[4-[(piridil-4-il)oxi]fenil]-N‘-[6-cloro(indazol-3-il)]urea.

Se describen derivados de imidazopiridina también sustituidos con restos arilo, por ejemplo, con indazolilaminocarbonilfenilo, como antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) en el documento WO 91/17162 de Pfizer Ltd.

Se describen compuestos de indazol también sustituidos en la posición 3 con grupos distintos de amino o sus derivados en el documento WO 01/02369 de Agouron Pharmaceuticals Inc., como poseedores de actividad inhibidora de proteína quinasas.

Se describen mercaptocianoacriloilamino- o alquiltiocianoacriloilaminoheterociclos, en los que el resto arilo también comprende grupos indazol, como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH en el documento WO 99/65870 de Vertex Pharmaceuticals Inc.

Se conocen algunos otros derivados de indazol específicos como agentes terapéuticos: en particular se describen 3[3-(morfolin-4-il)propionilamino]indazol, 3-(N,N-dietilamino)propilamino-5-metoxiindazol, 3-[(3-metil)morfolin-4-il]propilamino-5-metoxiindazol, 3-(N,N-dietilamino)propilamino-5-metilindazol, y 3-[(3-metil)morfolin-4-il]propilamino-5metilindazol como poseedores de actividad analgésica y antiinflamatoria [véanse los documentos US 4.751.302, y JP-A-60061569 de Asahi Chemical Industry]; se describe el 3-[(2-hidroxifenil)carbonilamino]indazol como agente antimicrobiano [véase, Pharmazie (1990), 45(6), 441-442].

Varios otros indazoles, principalmente descritos como intermedios químicos o con otros objetivos distintos a un objetivo terapéutico, por ejemplo, estabilizantes de polímeros, agentes blanqueantes, tintes y similares, son conocidos en la técnica.

Entre estos se encuentran: 3-(etoxicarbonilamino)indazol [véase, Chemical Abstracts, 92(1980):215400]; 3acetilaminoindazol y 3-benzoilaminoindazol [véase, J. Org. Chem. (1996), 61(24), 8397-8401]; 3-butirilaminoindazol, 3-[(4-clorofenil)carbonilamino]indazol, 3-[(4-metilfenil)carbonilamino]indazol y 3-[(3,3-difenil)propionilamino]indazol [véase, Acta Chim. Hung. (1990), 127(6), 795-802]; 3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonilamino]indazol [véase, J. Heterocyl. Chem. (1974), 11(4), 623-626]; 3-[(4-nitrofenil)carbonilamino]indazol y 3-(fenilacetilamino)indazol [véase,

J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 (1982), (3), 759-766]; 3-[(2-aminofenil)carbonilamino]indazol y 3-[(2nitrofenil)carbonilamino]indazol [Heterocyles (1996), 43(11), 2385-2396]; 3-[(4-cloro-2nitrofenil)carbonilamino]indazol, 3-[(2-amino-4-clorofenil)carbonilamino]indazol, 3-[(2-amino-5clorofenil)carbonilamino]indazol y 3-[(3-cloro-6-nitrofenil)carbonilamino]indazol [véase, Arch. Pharm. (1999), 332 (9), 317-320]; 3-(acetilamino)-5-aminoindazol [véase el documento US 3.316.207 de Farbwerke Hoechst A.G.]; 3dimetilamino-5-trifluorometilindazol [véase el documento DE-A-2458965 de Bayer A.G.]; 3-fenilamino-6-metilindazol, 3-fenilamino-, 3-(4-cloro)fenilamino-, 3-(4-metil)fenilamino-, 3-(3-metil)fenlamino- y 3-(4-aminosulfonil)fenilamino-5metilindazola [véase, Chemical Abstracts, 78 (1973):136158]; 3-[(1-hidroxi-2-metil)-2-propil]amino-6,7dimetoxiindazol [véase el documento US 4.864.032 de Ortho Pharmaceutical Co.].

Además, se describen el 3-ftalimidoindazol y el 4-cloro-3-ftalimidoindazol como intermedios sintéticos para la preparación de productos farmacéuticos con actividad analgésica y antiinflamatoria en el documento US 4.751.302 de Asahi Chemical Industry Co.

Se describen sulfonilaminoindazoles y, más en concreto, alquiloxifenilsulfonilaminoindazoles de cadena larga como compuestos formadores de tinte de cian en el documento JP-A-08022109 de Heisei.

También son descritas clases generales de compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas por Vertex Pharmaceuticals Inc. en una diversidad de solicitudes de patentes, tales como WO 02/62789, WO 02/59112, WO 02/59111, WO 02/57259, WO 02/50066, WO 02/50065, WO 02/22608, WO 02/22607, WO 02/22606, WO 02/22605, WO 02/22604, WO 02/22603, y WO 02/22601.

La presente invención proporciona un derivado de aminoindazol según se describe en la reivindicación 1, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona:

-: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un derivado de aminoindazol de la presente invención y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

-: La anterior composición farmacéutica que también comprende uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para un uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia anticáncer.

-: Un producto o kit que comprende un derivado de aminoindazol de la presente invención, o una composición farmacéutica de éste según se definió anteriormente, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para un uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia anticáncer.

-: Un derivado de aminoindazol de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.

-: Un uso de un derivado de aminoindazol de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades provocadas y/o asociadas con una actividad alterada de proteína quinasas.

-: El anterior uso para tratar tumores.

En una realización preferida del uso descrito anteriormente, la enfermedad provocada y/o asociada con una actividad alterada de proteína quinasas se selecciona del grupo que consiste en cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunológicas, y trastornos neurodegenerativos. Los tipos específicos de cánceres que pueden tratarse incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroide, y sarcoma de Kaposi.

En otra realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis, y estenosis y reestenosis postquirúrgica. Además, el uso de la presente invención también proporciona inhibición de la angiogénesis y la metástasis tumoral.

Los compuestos objeto de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos y, por tanto, pueden existir como mezclas racémicas o como isómeros ópticos individuales. Por consiguiente, todos los posibles isómeros y sus mezclas, así como cualquier uso terapéutico de éstos, también están dentro del alcance de la presente invención.

En la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, la expresión alquilo C1-C6 lineal o ramificado pretende indicar un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

La expresión alquenilo o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado pretende indicar una cadena hidrocarbonada insaturada que tiene un doble o triple enlace tal como, por ejemplo, vinilo, etinilo, 1-propenilo, alilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2- o 3butenilo, 1-, 2- o 3-butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo y similares.

La expresión cicloalquilo C3-C6 pretende indicar un grupo tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término arilo indica un hidrocarburo mono-, bi- o policíclico, de anillo o anillos carbocíclicos o heterocíclicos, de 1 a 4 restos del anillo, condensados o enlazados entre sí por enlaces sencillos, en el que al menos uno de los anillos carbocíclicos o heterocíclicos es aromático.

Los ejemplos no limitantes de grupos arilo son, por ejemplo, fenilo, indanilo, bifenilo, (- o 1-naftilo, fluorenilo, 9,10dihidroantracenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolilfenilo, furilo, fenilfurilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo,

isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidiniltetrazolilo, isoindolinilfenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenilpiridilo, quinoxalinilo, pirazinilo, fenilquinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, y similares.La expresión heterociclilo de 5 o 6 miembros, que por tanto incluye grupos heterocíclicos aromáticos también denominados grupos arilo, también pretende incluir un carbociclo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados por 1 a 3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente benzocondensados o con más sustituciones, son 1,3-diaxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, y similares.

Según los anteriores significados proporcionados para R1, R’, y R’’, cualquiera de los anteriores grupos puede estar opcionalmente sustituido además en cualquiera de las posiciones libres con uno o más grupos, por ejemplo, 1 a 6 grupos, seleccionados de halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, grupos amino y sus derivados tales como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido, o arilureido; grupos carbonilamino y sus derivados tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxi y sus derivados tales como, por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, o alquilidenaminooxi; grupos carbonilo y sus derivados tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados azufrados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, o dialquilaminosulfonilo.

A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los anteriores grupos puede estar sustituido además con uno o más de los grupos mencionados anteriormente.

Entre estos últimos grupos, y a menos que se indique lo contrario en la presente descripción, la expresión átomo de halógeno pretende incluir un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.

La expresión alquilo perfluorado pretende incluir un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado según se describió anteriormente, en el que más de un átomo de hidrógeno está reemplazado por átomos de flúor. Los ejemplos de grupos alquilo perfluorados son, por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1,3,3,3hexafluoropropil-2-ilo, y similares.

Como resultado de todo lo anterior, será evidente para los expertos en la técnica que cualquier grupo cuyo nombre se ha identificado como un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, alquilcarboniloxi, y similares, debe interpretarse de modo convencional a partir de las partes de las que deriva.

Como ejemplo, el término heterociclilalquilo significa un grupo alquilo que está sustituido con un grupo heterociclilo, tal como se definió anteriormente.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metansulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalinos o alcalinotérreos, en especial hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, o piperidina.

Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables se indican en la sección experimental.

En el procedimiento para preparar los derivados de aminoindazol de la presente invención descrita a continuación, R se selecciona del grupo que consiste en -NHR’, -NR’R", -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHCONR’R", -NHSO2R’ o -NHCOOR’, en los que R’ y R’’ son cada uno independientemente un grupo, opcionalmente con otra sustitución, seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo o alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil(alquilo C1-C6), arilo,

5 aril(alquilo C1-C6), heterociclilo o heterociclil(alquilo C1-C6) de 5 o 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; cualquier R1, si está presente, representa un grupo, opcionalmente con otra sustitución, tal como se indicó anteriormente para R’ o R’’; tal como están presentes en el compuesto de la presente invención que se va a preparar.

Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante el 10 procedimiento que comprende:

a) hacer reaccionar bajo condiciones ácidas un derivado de 2-aminobenzonitrilo de fórmula (III)

en la que m es como se definió anteriormente y, si está presente, R’’’ es un grupo metilo o bencilo; con nitrito de sodio en presencia de cloruro estannoso, para obtener un compuesto de fórmula (IV)

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con anhídrido ftálico para obtener un compuesto de fórmula (V)

c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente de ruptura de éter adecuado para obtener el correspondiente derivado de hidroxi de fórmula (VI)

d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un agente sililante adecuado (Riv)3SiZ, en el que cada Riv es

igual o diferente y es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, y Z es un átomo de halógeno, para obtener un compuesto de fórmula (VII)

e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un agente protector de nitrógeno de indazol adecuado o, como alternativa, unirlo a un soporte de resina polimérica adecuada para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

en la que Q es el anterior grupo protector o representa la resina de soporte; f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con hidrazina monohidrato para obtener el compuesto de fórmula

(IX) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) según cualquiera de las siguientes etapas g.1) o g.2);

g.1) con un reactivo adecuado de fórmula R’-Z (X), R’-COZ (XI), R’-NCO (XII), R’-SO2Z (XIII) o R’OCOZ (XIV), en los que R’ es como se definió anteriormente, y Z representa un átomo de halógeno o un grupo saliente apropiado, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XV)

en la que R es un grupo -NHR’, -NHCOR’, -NHCONHR’, -NHSO2R’ o -NHCOOR’ y, si se desea, hacer reaccionar los compuestos que cuyo R es un grupo -NHR’ o -NHCONHR’ con un compuesto de fórmula

R"Z (XVI)

en la que R" y Z son como se definió anteriormente, para obtener los compuestos de fórmula (XV), en la que R es 5 un grupo -NR’R" o -NHCONR’R";

g.2) con un compuesto de fórmula (XVII)

R’R"NH (XVII)

en la que R’ y R" son como se definió anteriormente, en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XV), en la que R es un grupo -NHCONR’R";

10 h) hacer reaccionar cualquiera de los anteriores compuestos de fórmula (XV) con fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el compuesto de fórmula (XVIII)

i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) con un derivado de fórmula R1-Z (XIX) en la que R1 es como se definió anteriormente, y Z es un átomo de halógeno, un grupo saliente adecuado o hidroxi, para obtener el compuesto de fórmula (XX)

j) desproteger el compuesto de fórmula (XX) o, como alternativa, escindir la resina polimérica para obtener el compuesto de la presente invención deseado y, cuando se desee, convertirlo en otro compuesto de la presente invención y/o en su sal farmacéuticamente aceptable.

Como resultado de todo lo anterior, será evidente para los expertos en la técnica que si un compuesto de la presente invención, preparado según el anterior procedimiento, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en isómeros individuales del compuesto de la presente invención, realizado según técnicas convencionales, sigue estando dentro del alcance de la presente invención.

De forma similar, la conversión en el compuesto libre a partir de su correspondiente sal, según técnicas muy conocidas en la técnica, sigue estando dentro del alcance de la invención.

Según la etapa a) del procedimiento, un compuesto de fórmula (III), preferiblemente 2-amino-4-metoxibenzonitrilo o 2-amino-5-benciloxibenzonitrilo, se hace reaccionar con nitrito de sodio. La sal de diazonio se reduce en presencia de cloruro estannoso bajo condiciones ácidas, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.

La reacción puede realizarse en una mezcla de agua y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, a una temperatura que varía de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 10 ºC.

La reacción puede realizarse añadiendo el nitrito de sodio a una disolución del compuesto de fórmula (III) en ácido clorhídrico concentrado, mientras se mantiene la agitación durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a 3 horas.

Después la suspensión puede trasladarse gota a gota a una disolución de cloruro estannoso en ácido clorhídrico concentrado y enfriarse hasta aproximadamente 0 ºC, mientras se mantiene la agitación durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas.

Según la etapa b) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con anhídrido ftálico según procedimientos convencionales para preparar derivados de ftalimido.

La reacción puede realizarse en una diversidad de disolventes, incluyendo cloroformo, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida y similares, preferiblemente con acetonitrilo. A este respecto, el anhídrico ftálico se añadió a una disolución del compuesto de fórmula (V). La temperatura entonces se lleva a un valor adecuado, por ejemplo de aproximadamente 70 ºC a aproximadamente 100 ºC, preferiblemente a 80 ºC. La agitación se realiza durante un tiempo adecuado que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas.

Según la etapa c) del procedimiento, el compuesto de fórmula (V) se convierte en el correspondiente derivado de hidroxi a través de una reacción con un agente de ruptura de éter adecuado tal como, por ejemplo, sal hidrocloruro de piridinio, yodotrimetilsilano, o tribromuro de boro. La reacción puede realizarse en cloruro de piridinio puro o, con los otros reactivos, en diclorometano o cloroformo. Preferiblemente, se emplea cloruro de piridinio puro.

A este respecto, la mezcla de cloruro de piridinio y el compuesto de fórmula (V) se lleva a una temperatura adecuada de aproximadamente 180 ºC a aproximadamente 200 ºC, mientras que la agitación se lleva a cabo durante un tiempo que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas.

Según la etapa d) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un derivado de sililo, preferiblemente cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCl), para producir el correspondiente derivado de silil éter. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5eno (DBN) o, más preferiblemente, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

A este respecto, se añade cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCl) a una disolución del compuesto de fórmula (VI). La reacción puede realizarse en una diversidad de disolventes, tales como diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida y similares, prefiriéndose el diclorometano. La temperatura puede variar de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 40 ºC mientras se mantiene la agitación durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a 4 horas.

Según la etapa e) del procedimiento, el derivado de indazol de fórmula (VII) obtenido de esta manera se protege en el átomo de nitrógeno del indazol o, como alternativa, se une a un soporte de resina polimérica adecuada.

La reacción de protección puede realizarse según procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando grupos protectores de nitrógeno adecuados tales como, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo (BOC).

En esta misma posición, como alternativa, el indazol de fórmula (VII) puede anclarse de modo conveniente a un soporte polimérico inerte tal como, por ejemplo, una resina de cloruro de 2-clorotrilo, una resina de cloruro de tritilo, resina de carbonato de p-nitrofenilo de Wang, o bromo-4-metoxifenilmetilpoliestireno, siendo todos estos conocidos en la técnica.

Evidentemente, esta misma opción es particularmente ventajosa para preparar los compuestos de fórmula (I) bajo condiciones de síntesis en fase sólida (SPS), que se adoptan generalmente cuando se preparan bancos de compuestos según técnicas de química combinatoria, por ejemplo como se indica a continuación.

La reacción con la resina se realiza en presencia de un ligero exceso de una base adecuada, por ejemplo una amina, tal como diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o 2-tercbutilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, y similares.

Preferiblemente, la reacción se realiza en diclorometano a una temperatura de aproximadamente 20 ºC.

La reacción puede realizarse añadiendo a una suspensión de la resina la base y el compuesto de fórmula (VII), y agitando a una temperatura de aproximadamente 20 ºC durante un tiempo adecuado, por ejemplo hasta 24 horas.

Según la etapa f) del procedimiento, el derivado de fórmula (VIII) se trata con hidrazina monohidrato para escindir el grupo ftalimido.

La reacción se realiza preferiblemente utilizando un gran exceso, por ejemplo de hasta 10 equivalentes, de hidrazina hidrato o monohidrato, en presencia de disolventes adecuados tales como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, alcoholes inferiores y sus mezclas.

Los disolventes preferidos son diclorometano, etanol y sus mezclas.

La reacción puede realizarse añadiendo hidrazina a una disolución del compuesto de fórmula (VIII) y agitando durante un tiempo suficiente a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 45 ºC. Preferiblemente, la mezcla de reacción se mantiene en agitación durante aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 16 horas.

Según cualquiera de las etapas g.1) o g.2) del procedimiento, el derivado de amino de fórmula (IX) se hace reaccionar con un reactivo adecuado de fórmula (X) a (XIV), o con un compuesto de fórmula (XVII), según procedimientos muy conocidos.

Generalmente, el compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (X) para obtener el correspondiente derivado de -NHR’, en el que R’ es como se definió anteriormente; un compuesto de fórmula (XI) para obtener el correspondiente derivado de acilo -NHCOR’; un compuesto de fórmula (XII) para obtener el correspondiente derivado de ureido -NHCONHR’; un compuesto de fórmula (XIII) para obtener el correspondiente derivado de -NHSO2R’; un compuesto de fórmula (XIV) para obtener el correspondiente derivado de -NHCOOR’. Como alternativa, el compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R’R’’NH (XVII), en presencia de cloroformiato de 4-nitrofenilo para obtener el correspondiente derivado de ureido -NHCONR’R’’.

Cualquiera de las anteriores reacciones se realiza según procedimientos convencionales normalmente utilizados para la preparación de derivados de amino funcionalizados, comenzando a partir de la correspondiente amina.

Preferiblemente, dentro de los compuestos de fórmula (X), Z representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo yodo, bromo, o ácido borónico; dentro de los compuestos de fórmula (XI), (XIII) o (XIV), Z representa un átomo de halógeno e, incluso más preferiblemente, un átomo de cloro.

Además de lo anterior, será evidente para los expertos en la técnica que, cuando se desee, cualquiera de los anteriores compuestos de fórmula (XV) preparados de esta manera y en la que R representa un grupo -NHR’ o -NHCONHR’, puede convertirse después en el correpondiente derivado cuyo R es un grupo -NR’R’’ o -NHCONR’R’’, respectivamente.

Además, estas reacciones se realizan según procedimientos convencionales haciendo reaccionar el compuesto intermedio apropiado de fórmula (XV) con un derivado adecuado de fórmula (XVI).

A este respecto, el compuesto de fórmula (IX) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similares, y se añade una base adecuada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio o similares. Entonces se añade el compuesto de fórmula general (XI), (XIII) o (XIV), y la mezcla se agita durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas, a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC. Cuando se emplea un isocianato de fórmula general (XII), las condiciones de reacción son las mismas que anteriormente, excepto que puede que la base no sea necesaria. En todas estas reacciones, puede utilizarse opcionalmente un catalizador adecuado, tal como dimetilaminopiridina.

Pueden aplicarse procedimientos sustancialmente análogos cuando el compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) para producir el correspondiente derivado de amino funcionalizado de fórmula (XIV), según procedimientos muy conocidos.

Como ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con un derivado de fórmula (X), en la que Z es halógeno, por ejemplo yodo o bromo, y R’ es un grupo arilalquilo tal como, por ejemplo, un grupo bencilo, mediante un tratamiento según procedimientos convencionales.

Por otra parte, el compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con un derivado de fórmula (X), en la que Z es un átomo de bromo, y R’ es un grupo arilo, en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, acetato de paladio, o 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio, añadiendo una base adecuada, por ejemplo terc-butóxido de potasio, carbonato de cesio o similares, y un ligando de paladio tal como 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo, tri-o-tolilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina y similares, para obtener el correspondiente derivado de fórmula (XV).

A este respecto, el compuesto de fórmula (IX) se suspende en un disolvente anhidro adecuado, tal como tolueno, Nmetil-2-pirrolidona, dimetoxietano, dioxano y similares, y el compuesto de fórmula (X), el catalizador, la base y el ligando se añaden. La suspensión entonces se lleva a una temperatura adecuada que varía de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 100 ºC, mientras se mantiene la agitación durante aproximadamente 8 horas a 5 horas. La reacción se realiza bajo una atmósfera inerte.

Según la etapa h) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XV) entonces se hace reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio para obtener el correspondiente derivado de hidroxi de fórmula (XVIII). El compuesto (XV) puede así suspenderse en un disolvente anhidro, tal como dioxano, tetrahidrofurano o similares, y se añade la disolución de fluoruro de tetrabutilamonio en el disolvente adecuado. La disolución se agita durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 16 horas, a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 50 ºC.

El producto de fórmula (XVIII) obtenido de esta manera puede hacerse reaccionar después según la etapa i) del procedimiento, con un derivado adecuado de fórmula (XIX).

Más en concreto, la reacción con un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es un átomo de halógeno, tal como bromo o cloro, o un grupo saliente adecuado, se realiza en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, 2-terc-butilamino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina o, más preferiblemente, carbonato de cesio, para obtener el correspondiente derivado de éter de fórmula (XX).

A este respecto, el compuesto de fórmula (XVIII) se suspende en un disolvente adecuado, tal como dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano o, más preferiblemente, dimetilformamida, y se añade la base.

La mezcla se agita durante aproximadamente 5 horas a aproximadamente 36 horas a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC.

Como alternativa, estos mismos compuestos de fórmula (XX) pueden obtenerse haciendo reaccionar el derivado de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es hidroxi, bajo condiciones operativas de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo.

A este respecto, la trifenilfosfina, el azodicarboxilato de diisopropilo y el compuesto de fórmula general (XIX) se disuelven en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano o similares, y la disolución se traslada a la mezcla del compuesto de fórmula (XVIII) disuelto en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano o similares, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se agita durante un tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas, a una temperatura que varía de 0 ºC a 20 ºC.

Por último, según la etapa j) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XX) se desprotege en el átomo de nitrógeno del indazol mediante un tratamiento, según procedimientos convencionales, en condiciones ácidas. El compuesto de fórmula (XX) se suspende en un disolvente adecuado, tal como alcohol metílico, alcohol etílico o similares, y se añade una disolución concentrada de ácido clorhídrico. La mezcla se agita durante un tiempo suficiente de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 15 horas a una temperatura que varía de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 40 ºC, preferiblemente a aproximadamente 20 ºC. Como alternativa, este mismo compuesto intermedio de fórmula (XX) se escinde de la resina de soporte.

La escisión de la resina puede realizarse, por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético para producir el compuesto deseado. La resina se suspende en una disolución del 5-95% de ácido trifluoroacético en diclorometano, y la mezcla se agita a aproximadamente 20 ºC durante un tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3 horas. Los compuestos de fórmula (XVIII) obtenidos de esta manera entonces se hacen reaccionar con un derivado de fórmula (XIX) según la etapa (i) del procedimiento, para obtener los compuestos de fórmula (XX), en la que R es un grupo ftalimido.

Los anteriores compuestos de fórmula (XX) entonces se hacen reaccionar con hidrazina monohidrato, según la etapa

(f) del procedimiento, para obtener los compuestos de fórmula (XX), en la que R es -NH2.

Por último, los anteriores compuestos de fórmula (XX) después se hacen reaccionar con un derivado adecuado de fórmula (XIII), según la etapa g.1) del proceso, para obtener los correspondientes derivados de sulfonamido de

fórmula (XX), en la que R representa el grupo -NHSO2R’ dado, que después se desprotegen o se escinden de la resina según la etapa (j) del procedimiento.

Cuando se preparan los compuestos de la presente invención según cualquier variante del procedimiento, de los cuales se pretende que todos estén dentro del alcance de la presente invención, deben protegerse de forma adecuada según técnicas convencionales a los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida, de los reactivos o de sus intermedios, que podrían producir reacciones secundarias no deseadas. De forma similar, la conversión de éstos últimos en los compuestos desprotegidos libres puede realizarse según procedimientos conocidos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención o, como alternativa, los compuestos libres obtenidos a partir de sus sales, pueden todos obtenerse según procedimientos convencionales.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o pueden prepararse con facilidad según procedimientos conocidos. Como ejemplo, el 2-amino-4-metoxibenzonitrilo puede prepararse mediante un tratamiento según se describe en el documento EP-A-257583 a nombre de Shionogi & Co.; el 2-amino-5-benciloxibenzonitrilo puede prepararse como se describe en J. Heterocycl. Chem. (1972), 9(4), 759-773. Si no están disponibles en el mercado per se, todos los compuestos de fórmula (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVI), (XVII) y (XIX) son conocidos o se preparan con facilidad según procedimientos muy conocidos. De manera similar, cualquier reactivo del presente procedimiento que comprenda el derivado de sililo (Riv)3SiZ, así como la resina polimérica, están disponibles en el mercado o pueden prepararse con facilidad a partir de fuentes disponibles en el mercado.

Tal como se indicó anteriormente, los compuestos de la invención se preparan de modo conveniente según técnicas de química combinatoria muy conocidas en la técnica, realizando las reacciones mencionadas anteriormente entre los diversos intermedios de una manera en serie y trabajando bajo condiciones SPS.

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de química combinatoria como en el anterior procedimiento, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IXa)

con cada uno de los compuestos de fórmula (X), tal como se indican en la tabla I, para obtener una pluralidad de

compuestos de fórmula (XVa) y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVa) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la

etapa h) del procedimiento, y después con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), tal como se indican en las tablas II o III, y después intervenir según la etapa j) del procedimiento.

Además, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de química combinatoria según el anterior procedimiento, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IXb)

con cada uno de los compuestos de fórmula (X), tal como se indican en la tabla I, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVb)

y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVb) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la

Además, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de química combinatoria según el anterior procedimiento, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IXa)

con cada uno de los compuestos de fórmula (XI), tal como se indican en la tabla IV, para obtener una pluralidad de

compuestos de fórmula (XVc) y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVc) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la

con cada uno de los compuestos de fórmula (XI), tal como se indican en la tabla IV, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVd)

y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVd) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y después con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), tal como se indican en las tablas II o III, y después intervenir según la etapa j) del procedimiento.

con cada uno de los compuestos de fórmula (XII), tal como se indican en la tabla V, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVe)

10 y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVe) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y después con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), tal como se indican en las tablas II o III, y después intervenir según la etapa j) del procedimiento.

Además, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de química combinatoria según el anterior procedimiento, haciendo reaccionar en primer lugar

15 el compuesto de fórmula (IXb)

con cada uno de los compuestos de fórmula (XII), tal como se indican en la tabla V, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVf)

y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVf) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y después con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), tal como se indican en las tablas II o III, y después intervenir según la etapa j) del procedimiento.

Ademas, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de química combinatoria según el anterior procedimiento, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IXa)

con cada uno de los compuestos de fórmula (XIII), tal como se indican en la tabla VI, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVg)

y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVg) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y después con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), tal como se indican en las tablas II o III, y después intervenir según la etapa j) del procedimiento.

Ademas, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de química combinatoria según el anterior procedimiento, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IXb)

con cada uno de los compuestos de fórmula (XIII), tal como se indican en la tabla VI, para obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (XVh)

y después hacer reaccionar cada uno de los derivados de fórmula (XVh) con fluoruro de tetrabutilamonio, como en la etapa h) del procedimiento, y después con cada uno de los derivados de fórmula (XIX), tal como se indican en las tablas II o III, y después intervenir según la etapa j) del procedimiento.

Tabla I

Compuestos de fórmula R’-Z (X)

1.: (1-bromoetil)benceno

2.: alfa-bromo-m-xileno

3.: bromuro de cinnamilo

4.: bromuro de 3,4-(etilendioxi)fenacilo

5.: 2-bromo-1-(4-clorofenil)-2-feniletan-1-ona

6.: 2-benzoil-2-bromoacetanilida

7.: alfa-bromo-4-(1-pirrolidino)acetofenona

8.: 2-bromobutirato de etilo

Tabla II

Compuestos de fórmula R1-Z (XIX), en la que Z es bromo

1.: 2-bromo-2-fenilacetofenona

2.: bromuro de bencilo

3.: bromuro de 2-metilbencilo

4.: alfa-bromo-m-xileno

5.: 2-bromo-2’,5’-dimetoxiacetofenona

6.: bromuro de 4-metoxifenacilo

7.: 2-bromo-4’-fenilacetofenona

8.: 1-bromopinacolona

9.: bromuro de propargilo

10.: 1-bromo-3-metil-2-buteno

11.: bromuro de alilo

12.: bromuro de cinnamilo

13.: bromuro de 2-fluorobencilo

14.: bromuro de 2-fluorobencilo

15.: bromuro de 2,6-difluorobencilo

16.: bromuro de 2-clorobencilo

17.: bromuro de 4-clorofenacilo

18.: bromuro de 2-cianobencilo

19.: bromuro de 4-nitrobencilo

20.: 2-bromobutirato de metilo

21.: bromuro de 3,5-difluorobencilo

22.: bromuro de 2,4-bis(trifluorometil)bencilo

23.: 2-bromo-n-fenilpropionamida

24.: alfa-bromofenilacetato de metilo

25.: bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo

26.: 3-bromociclohexeno

27.: 1-bromo-2-fluoroetano

28.: 1-bromo-3-fluoropropano

29.: bromuro de 3,4-diclorobencilo

30.: bromuro de 3,4-diclorobencilo

31.: 2-(bromometil)antraquinona

32.: bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo

33.: bromuro de 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo

34.: bromuro de 2,3,6-trifluorobencilo

35.: bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo

36.: bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo

37.: bromuro de 4-(trifluorometil)fenacilo

38.: 3-(bromometil)-5-clorobenzo[b]tiofeno

39.: bromuro de 2-(difluorometoxi)bencilo

40.: 1-bromo-2-butino

41.: 1-bromo-2-pentino

42.: (+/-)-3-bromo-1-fenil-2-pirrolidinona

43.: alfa-bromo-4-(1-pirrolidino)acetofenona

44.: bencil 2-bromoetil éter

45.: bromuro de 3,5-dimetoxibencilo

46.: 4-(bromometil)-3,5-dimetilisoxazol

Tabla III

Compuestos de fórmula R1-Z (XIX), en la que Z es hidroxi

1.: alcohol 3-metilbencílico

2.: ciclopentanol

3.: alcohol 3-metoxibencílico

4.: metanol

5.: 4-fluoro-1-butanol

6.: 4-fenil-2-butanol

7.: 3-dimetilamino-1-propanol

8.: (2-hidroxietil)ciclopropano

9.: ciclopentanmetanol

10.: alcohol 1,2,3,6-tetrahidrobencílico

11.: 2-(3-tienil)etanol

12.: 6-metil-2-heptanol

13.: 1-metil-2-pirrolidinetanol

14.: 2-metil-1-propanol

15.: 1-(2-hidroxietil)pirrolidina

16.: 5-benciloxi-1-pentanol

17.: 1-hexanol

18.: 4-metil-5-tiazoletanol

19.: 3-butin-1-ol

20.: n-(2-hidroxietil)piperidina

21.: alcohol tetrafurfurílico

22.: 4’-(2-hidroxietoxi)acetanilida

Tabla IV Tabla V

Compuestos de fórmula R’COZ (XI)

1.: cloruro de benzoílo

2.: cloruro de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo

3.: cloruro de 1-naftoílo

4.: cloruro de 2-furoílo

5.: cloruro de 4-dimetilaminobenzoílo

6.: cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo

7.: cloruro de 3,5-diclorobenzoílo

8.: cloruro de benciloxiacetilo

9.: cloruro de 4-terc-butilbenzoílo

10.: cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo

11.: cloruro de 2-fluorobenzoílo

12.: cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzoílo

13.: cloruro de 1-acetilisonipecotoílo

14.: cloruro de 2-fenoxipropionilo

15.: cloruro de 4-terc-butilfenoxiacetilo

16.: cloruro de metoxiacetilo

17.: cloruro del ácido hipurílico

18.: cloruro de 4-bromobenzoílo

19.: cloruro de 4-fluorobenzoílo

20.: cloruro de 4-n-butoxibenzoílo

21.: cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoílo

22.: cloruro de 2-etoxi-1-naftoílo

23.: cloruro de 3-clorotiofen-2-carbonilo

24.: cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonilo

25.: cloruro de 4-etilbenzoílo

26.: cloruro de 2-n-propil-n-valeroílo

27.: cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo

28.: cloruro de (s)-N-tosilfenilalanilo

29.: cloruro de m-anisoílo

30.: cloruro de benzoílo

31.: cloruro de ciclopropancarbonilo

32.: cloruro de fenilacetilo

33.: cloruro de 3-clorobenzoílo

34.: cloruro de 4-metoxifenilacetilo

35.: cloruro de hidrocinnamoílo

36.: cloruro de 4-terc-butilfenoxiacetilo

37.: cloruro de 4-terc-butilfenoxiacetilo

38.: cloruro de 4-metoxifenilacetilo

Compuestos de fórmula R’-NCO (XII)

1.: isocianato de 3-metoxifenilo

2.: isocianato de p-tolilo

3.: isocianato de 3-clorofenilo

4.: isocianato de 4-bifenililo

5.: isocianato de 4-acetilfenilo

6.: isocianato de benzoílo

7.: isocianato de isopropilo

8.: isocianato de 2,4-dimetilfenilo

9.: isocianato de 2-(difluorometoxi)fenilo

10.: isocianato de 4-fluorobencilo

11.: isocianato de n-butilo

12.: isocianato de 2,3,4-trifluorofenilo

13.: isocianato de 3,5-dimetoxifenilo

14.: isocianato de 2-(metiltio)fenilo

15.: isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo

16.: isocianato de 2-fluorofenilo

17,: etilisocianato de 2-fenilo

18.: isocianato de 4-metoxifenilo

19.: isocianato de 3,4-(metilendioxi)fenilo

20.: isocianato de 3-carbometoxifenilo

21.: isocianato de fenilo

22.: isocianato de bencilo

23.: isocianato de isopropilo

Tabla VI

Compuestos de fórmula R’-SO2Z (XIII)

1.: cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo

2.: cloruro de 2-tiofensulfonilo

3.: cloruro de 3-(trifluorometil)bencensulfonilo

4.: cloruro de 4-n-propilbencensulfonilo

5.: cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencensulfonilo

6.: cloruro de 2,4-difluorobencensulfonilo

7.: cloruro de 1-butansulfonilo

8.: cloruro de 3-cloro-2-metilbencensulfonilo

9.: cloruro de 3-metoxibencensulfonilo

10.: cloruro de 3,4-diclorobencensulfonilo

11.: cloruro de 3-metilbencensulfonilo

12.: cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo

13.: cloruro de 4-cloro-2,5-dimetilbencensulfonilo

14.: cloruro de 5-(terc-butil)-2-metilfuran-3-carbonilo

15.: cloruro de 3,4-dimetoxibencensulfonilo

16.: cloruro de 2-naftalensulfonilo

17.: cloruro de 8-quinolinsulfonilo

18.: cloruro de 3,4-difluorobencensulfonilo

19.: cloruro de 4-terc-butilbencensulfonilo

20.: cloruro de 4-clorobencensulfonilo

21.: cloruro de 3-metilbencensulfonilo

22.: cloruro de N-acetilsulfanililo

FARMACOLOG�?A

Los compuestos de la presente invención son activos como inhibidores de proteína quinasas y, por tanto, son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales. En terapia, pueden utilizarse para el

5 tratamiento de diversos tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma mamario, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometriales, sarcomas, por ejemplo sarcomas de tejido blando y óseo, y malignidades hematológicas tales como, por ejemplo, leucemia.

Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares, tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con la aterosclerosis,

10 y estenosis y reestenosis postquirúrgica, y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La actividad inhibidora de los inhibidores de cdk/ciclina putativos y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de la tecnología de SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste en la transferencia de un resto fosfato marcado con radiactividad por las quinasas hacia un sustrato biotinilado. El producto biotinilado marcado con 33P resultante se deja que se una a esferas de SPA

15 revestidas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se mide la luz emitida en un contador de centelleo.

Ensayo de inhibición de la actividad cdk2/ciclina A

Reacción de quinasa: Se añadió 4 !M de sustrato de histona biotinilada in situ H1 (Sigma, nº H-5505), ATP 10 !M (P33y-ATP 0,1 microCi), 4,2 ng de complejo de ciclina A/CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón 20 (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se

25 dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Los inhibidores se ensayaron a diferentes concentraciones que varían de 0,0015 a 10 !m. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa informático GraphPad Prizm utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros:

y = abajo + (arriba-abajo)/(1+10^((logCI50-x)*pendiente))

en la que x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, e y es la respuesta; y comienza abajo y avanza hacia arriba con una forma sigmoide.

Cálculos de Ki:

Procedimiento experimental: La reacción se realizó en un tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, BSA 0,2 mg/ml, DTT 7,5 mM) que contenía enzima 3,7 nM, histona y ATP (proporción constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA, y el sustrato se capturó sobre una fosfomembrana (placas de 96 pocillos de MultiScreen de Millipore). Después de un lavado a fondo, las placas MultiScreen se leyeron en un Top-Counter. Se midió el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP e histona.

Diseño experimental: Se midieron las velocidades de reacción a cuatro concentraciones diferentes de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los respectivos valores de Km del ATP y sustrato, y de los valores de CI50 del inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o CI50). Un experimento de desarrollo en el tiempo preliminar en ausencia de inhibidor y a diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección de un único momento de consumación (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de la determinación de Ki.

Cálculos de los parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se calcularon mediante una regresión de mínimos cuadrados no lineal simultánea [Ec. 1] (inhibidor competitivo con respecto a ATP, mecanismo aleatorio) utilizando el conjunto de datos completo (80 puntos):

en la que A = [ATP], B = [sustrato], 1 = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki son las constantes de disociación del ATP, del sustrato y del inhibidor, respectivamente. ( y 1 son el factor de cooperación entre la unión del sustrato y ATP, y la unión entre el sustrato y el inhibidor, respectivamente.

Además, los compuestos seleccionados se han caracterizado en un panel de serina/treonina quinasas estrictamente relacionado con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdk1/ciclina B1, cdk5/p25, cdk4/ciclina D1), y también para la especificidad en MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, y Aurora-2.

Ensayo de inhibición de la actividad cdk2/ciclina E

Reacción de quinasa: Se añadió 10 !M de sustrato de histona biotinilada in situ H1 (Sigma, nº H-5505), ATP 30 !M (P33y-ATP 0,3 microCi), 4 ng de complejo de GST-ciclina E/CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad cdk1/ciclina B1

Reacción de quinasa: Se añadió 4 !M de sustrato de histona biotinilada in situ H1 (Sigma, nº H-5505), ATP 20 !M (P33y-ATP 0,2 microCi), 3 ng de complejo de ciclina B/CDK1, inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad cdk5/p25

El ensayo de inhibición de la actividad cdk5/p25 se realizó según el siguiente protocolo.

Reacción de quinasa: Se añadió 10 !M de sustrato de histona biotinilada in situ H1 (Sigma, nº H-5505), ATP 30 !M (P33y-ATP 0,3 microCi), 15 ng de complejo de CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad cdk4/ciclina D1

Reacción de quinasa: Se añadió 0,4 uM !M de sustrato de GST-Rb (769-921) (nº sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 !M (P33y-ATP 0,5 microCi), 100 ng de GST-cdk4/GST-ciclina D1 expresado en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 !l de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 40 minutos de incubación a 37 ºC, la reacción se detuvo mediante 20 !l de EDTA 120 mM.

Captura: Se trasladaron 60 !l de cada pocillo a una placa MultiScreen para permitir que el sustrato se una al filtro de fosfocelulosa. Las placas entonces se lavaron 3 veces con 150 !l/pocillo de PBS sin Ca++/Mg++, y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.

Detección: Se dejaron secar los filtros a 37 ºC, después se añadieron 100 !l/pocillo de líquido de centelleo y se detectó el fragmento de Rb marcado con 33P mediante el recuento de la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad MAPK

Reacción de quinasa: Se añadió 10 !M de sustrato de MBP biotinilado in situ (Sigma, nº M-1891), ATP 15 !M (P33y-ATP 0,15 microCi), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology, nº 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad PKA

Reacción de quinasa: Se añadió 10 !M de sustrato de histona biotiniladoa in situ H1 (Sigma, nº H-5505), ATP 10 !M (P33y-ATP 0,2 microCi), 0,45 U de PKA (Sigma, nº 2645), inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 90 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad EGFR

Reacción de quinasa: Se añadió 10 !M de sustrato de MBP biotinilado in situ (Sigma, nº M-1891), ATP 2 !M (P33y-ATP 0,04 microCi), 36 ng de GST-EGFR expresado en células de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 !M + BSA 0,2 mg/ml) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 100 !l de PBS + EDTA 32 mM + Triton X-100 al 0,1% + ATP 500 !M, que contenía 1 mg de esferas de SPA. Después se trasladó un volumen de 110 !l a un Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura del sustrato se añadieron 100 !l de CsCl 5 M para permitir la estratificación de las esferas hacia la parte superior de la placa y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R

El ensayo de inhibición de la actividad IGF1-R se realizó según el siguiente protocolo.

Reacción de quinasa: Se añadió 10 !M de sustrato de MBP biotinilado in situ (Sigma, nº M-1891), inhibidor 0-20 !M, ATP 6 !M, 33P-ATP 1 microCi, y 22,5 ng de GST-IGF1-R (preincubado durante 30 min a temperatura ambiente con ATP frió 60 !M) en un volumen final de 30 !l de tampón (HEPES 50 mM, pH 7,9, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 !M) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 35 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante 1,00 !l de tampón PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP 500 !M, Triton X-100 al 0,1%, y esferas de SPA revestidas con estreptavidina 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se extrajeron 110 !l de la suspensión y se trasladaron a placas OPTIPLATE de 96 pocillos que contenían 100 !l de CsCl 5 M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 min en un lector de radiactividad Top-Count de Packard.

Ensayo de inhibición de la actividad Aurora-2

Reacción de quinasa: Se añadió 8 !M de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 !M (P33y-ATP 0,5 uCi), 15 ng de Aurora-2, inhibidor en un volumen final de 30 !l de tampón (HEPES 50 mM, pH 7,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, BSA 0,2 mg/ml, ortovanadato 3 !M) a cada pocillo de una placa de fondo en U de 96 pocillos. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo, y el péptido biotinilado se capturó añadiendo 100 !l de una suspensión de esferas. Estratificación: Se añadieron 100 !l de CsCl 5 M a cada pocillo y se dejó en reposo durante 4 horas antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de IC50:

Véase anteriormente.

Ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4

El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4 se realizó según el siguiente protocolo.

El sustrato de biotina-MCM2 es transfosforilado por el complejo de Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP marcado con y33-ATP. El sustrato de biotina-MCM2 fosforilado entonces se captura mediante esferas de SPA revestidas con estreptavidina y se evalúa el grado de fosforilación mediante un recuento-1.

El ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4 se realizó en placas de 96 pocillos según el siguiente protocolo.

A cada pocillo de la placa se le añadieron:

-: 10 !l de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final 6 !M)

-: 10 !l de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 12,5 nM)

-: 10 !l de compuesto de ensayo (12 concentraciones crecientes en el intervalo de nM a !M para generar una curva de dosis-respuesta)

-: 10 !l de una mezcla de ATP frío (concentración final 10 !M) y ATP radiactivo (proporción molar 1/2500 con ATP frío) que se empleó después para comenzar la reacción, que se realizó a 37 ºC

El sustrato, la enzima y el ATP se diluyeron en HEPES 50 mM, pH 7,9, que contenía MgCl2 15 mM, DTT 2 mM, NaVO3 3 !M, glicerofosfato 2 mM, y BSA 0,2 mg/ml. El disolvente para los compuestos de ensayo también contenía DMSO al 10%.

Después de una incubación durante 20 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición a cada pocillo de 100 !l de PBS, pH 7,4, que contenía EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Triton X-100 al 0,1%, y esferas de SPA revestidas con estreptavidina 10 mg/ml.

Después de 15 min de incubación a temperatura ambiente para permitir que se produjese la interacción entre MCM2 biotinilado-esferas de SPA de estreptavidina, las esferas se atraparon en una placa de filtro de 96 pocillos (Unifilter® GF/BT) utilizando un recolector de células Packard (Filtermate), se lavaron con agua destilada y después se contaron utilizando un Top-Count (Packard).

Los recuentos se restaron del blanco y después se analizaron los datos experimentales (cada punto por triplicado) para la determinación de CI50 utilizando un análisis de regresión no lineal (gráfica sigma).

Los compuestos de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo, seres humanos, pueden administrarse mediante la vías habituales, y el nivel de dosificación dependerá de la edad, el peso, las condiciones del paciente, y la vía de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de la presente invención puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces diarias.

Los compuestos de la invención pueden administrarse en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos con azúcar o película, disoluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo intramuscular, o mediante infusión o inyección intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.

Además, los compuestos de la invención pueden administrarse como agentes individuales o, como alternativa, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos, tales como terapia de radiación o un régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes antirreceptor del factor del crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.

Como ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados del taxano, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados de la camptotecina, antraciclina glicósidos, por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatino, cisplatino, estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, herceptina, y similares, opcionalmente dentro de formulaciones en liposomas de éstos.

Si se formula como una dosis fijada, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente aceptable activo dentro del intervalo de dosificación aprobado.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando una formulación de combinación no sea apropiada.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente). Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención normalmente se preparan según procedimientos convencionales, y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes ligantes, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos, o almidón glicolato de sodio; y, en general, sustancias farmacológicamente inactivas y no tóxicas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de una manera conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar, o revestimiento con película.

Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.

Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli(alcohol vinílico).

Las suspensiones o las disoluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína. Las disoluciones para las inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de disoluciones salinas estériles, acuosas e isotónicas o pueden contener como vehículo propilenglicol.

Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster graso de polioxietilén sorbitán, o lecitina.

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren mejor la presente invención sin plantear limitaciones.

Procedimientos generales

La cromatografía de resolución rápida se realizó en gel de sílice (Merck calidad 9395, 60 Å). Los tiempos de retención de la cromatografía líquida de alta presión (HPLC: valores TR) se determinaron mediante:

Procedimiento 1:

Instrumentos: sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo modelo ZQ de Micromass equipado con una fuente de ionización por electronebulización (ESI).

Condiciones cromatográficas: columna RP18 Waters X Terra (4,6 x 50 mm, 3,5 !m); la fase móvil A era tampón acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5); y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95). Gradiente de B del 10% al 90% en 8 minutos, mantenimiento de B al 90% durante 2 minutos. Detección de UV a 220 nm y 254 nm. Caudal 1 ml/min. Volumen de inyección 10 !l. Barrido completo, intervalo de masas de 100 a 800 amu. Voltaje capilar 2,5 KV; temperatura de la fuente 120 ºC; cono 10 V. Los tiempos de retención (t.r. HLPC) se indican en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se indican como una proporción m/z.

Procedimiento 2:

Instrumentos: Waters 2790 Alliance con automuestreador termostatizado; detector de UV con longitud de onda dual 2487; interfase Satin; válvula de desviación LabPro; espectrómetro de masas Waters ZQ de un solo cuadrupolo con interfase ESI; detector de nitrógeno de quimioluminiscencia (CLND) Antek 8060.

Condiciones cromatográficas: columna Zorbax SB C8 (4,6 x 50 mm; 5 !m); la fase móvil A era ácido fórmico al 0,01% en acetonitrilo, y la fase móvil B era ácido fórmico al 0,01% en metanol. Gradiente de B del 0% al 95% en 10 minutos, mantenimiento al 95% durante 2 minutos. Detección de UV a 220 nm. Caudal 1 ml/min. Volumen de inyección 10 !l. Barrido completo, intervalo de masas de 120-1000 amu. Voltaje capilar 2,8 KV; temperatura de la fuente 115 ºC; cono 32 V. Los tiempos de retención (HLPC t.r.) se indican en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se indican como una proporción m/z.

Procedimiento 3:

Instrumentos: bomba binaria de HPLC HP1100; automuestreador Gilson 215, detector de UV de una única longitud de onda HP1100, detector evaporativo de dispersión de luz (ELS) Sedex 75c (Sedere, Francia); y un espectrómetro de masas PE/Sciex API-2000.

Condiciones cromatográficas: columnas S5 YMC ODS-AQ 4,6 x 50 mm, 5 !m; las fases móviles de HPLC consisten en ácido fórmico al 0,5% en agua de calidad HPLC (A), y ácido fórmico al 0,5% en acetonitrilo de calidad HPLC (B). Se realizó el gradiente de HPLC mostrado en la tabla con inyecciones de 5 !l para cada muestra. La detección de UV fue a 220 nm.

Gradiente de LC/MS/UV/ELS

Tiempo (min): Caudal (ml/min) % de A % de B

0,00: 2,0 98 2

2,58: 2,0 2 98

3,08: 2,0 2 98

3,13: 2,0 0 100

3,28: 2,0 0 100

3,33: 2,0 98 2

4,00: 2,0 98 2

Se empleó una fuente de turbopulverización iónica con un voltaje de pulverización iónica de 5 kV, una temperatura de 475 ºC, y unos voltajes de orificio y anillo de 10 V y 250 V, respectivamente. Los iones positivos se dispersaron en Q1 de 160 a 800 amu.

Cuando fue necesario, los compuestos se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry

10 C18 (19 x 50 mm, 5 !m) utilizando una HPLC preparativa Waters 600 equipada con un detector de PDA 996 Waters y un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo modelo ZMD de Micromass, ionización por nebulización de electrones, modo positivo. La fase móvil A era agua y TFA al 0,01%, y la fase móvil B era acetonitrilo. Gradiente de B del 10% al 90% en 8 minutos, mantenimiento B al 90% durante 2 min. Caudal 20 ml/min.

La espectrometría de RMN de 1H se realizó en un Mercury VX 400 que funciona a 400,45 MHz equipado con una 15 sonda de doble resonancia de 5 mm (1H (15N-31p) ID_PFG Varian).

Tal como se indicó anteriormente, varios compuestos de fórmula (I) de la invención se han sintetizado en paralelo, según técnicas de química combinatoria.

A este respecto, algunos compuestos preparados de este modo se han identificado de forma conveniente e inequívoca, según el sistema de codificación de las tablas de IX a XVI, junto con los tiempos de retención de HPLC 20 (procedimientos 1 a 3) y las masas.

Cada código, que identifica un único compuesto de fórmula (I) específico, consiste en tres unidades A-M-B.

A representa cualquier sustituyente R1 (véase la fórmula (I)) y está unido al resto imidazol a través del átomo de oxígeno para obtener derivados de indazol sustituidos en la posición 5 (A-M1-B) o en la posición 6 (A-M2-B); cada radical A (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VII.

25 Junto con el grupo -NH- en la posición 3 del resto imidazol al cual está unido, B-NH- representa el grupo R de fórmula (I); cada radical B (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VIII.

M se refiere al núcleo central del resto 3-aminoindazol divalente que tiene el grupo -O- en la posición 5 o 6, y está sustituido con grupos A y B.

En particular, M puede ser M1 o M2 según las siguientes fórmulas, identificando cada una un compuesto que está 30 sustituido con grupos A-O- en la posición 5 (M1) o en la posición 6 (M2):

Para facilitar la referencia, cada grupo A o B de las tablas VII y VIII se ha identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto de la molécula M.

Como ejemplo, el compuesto A21-M1-B10 de la tabla XI (véase el ejemplo 11, entrada 429) representa un indazol M1 sustituido en la posición 5 (a través del átomo de oxígeno) con el grupo A21, y en la posición 3 (a través del grupo -NH-) con el grupo B10; de forma similar, el compuesto A10-M2-B70 de la tabla XII (véase el ejemplo 12, entrada 281) representa un indazol M2 sustituido en la posición 6 (a través del átomo de oxígeno) con el grupo A10, y en la posición 3 (a través del grupo -NH-) con el grupo B70:

Tabla VII - Grupos A (continuación) (continuación)

Tabla VIII - Grupos B (continuación) (continuación)

Ejemplo 1 (intermedio de síntesis)

6-metoxi-1H-indazol-3-amina

5 A una suspensión enfriada en hielo de 66,35 g (0,448 mol) de 2-amino-4-metoxibenzonitrilo en 530 ml de HCl concentrado, se añadió gota a gota una disolución de 37,07 g (0,537 mol) de nitrito de sodio en 55 ml de agua. Después de 1,5 horas la suspensión enfriada se añadió gota a gota a una disolución preformada de 679,25 g (3,58 mol) de cloruro estanoso en 530 ml de ácido clorhídrico concentrado (HCl) a 5 ºC. Después de 3 horas la suspensión fria se filtró y el sólido húmedo se trató con 1,7 l de agua hirviendo durante 30 min. La disolución turbia caliente se

10 aclaró mediante filtración a través de un filtro de paño. Los licores se enfriaron en hielo y se trataron gota a gota con 0,8 l de NaOH al 17%. El sólido se separó mediante filtración y se secó al vacío a 50 ºC. Se obtuvieron 67,2 g del producto como un sólido marrón claro. Rendimiento = 91,9%. P.f. = 195-197 ºC. T.r. HLPC 1,9 [M+H]+ = 164.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 3,74 (s, 3H), 5,17 (s ancho, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 11,07 (s, 1H).

15 Ejemplo 2 (referencia)

2-({6-metoxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

Se sometieron a reflujo 20 g (0,122 mol) de 6-metoxi-1H-indazol-3-amina, 20 g (0,135 mol) de anhídrido ftálico y 140 mg (1,22 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 0,4 l de acetonitrilo durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta 5 ºC y se filtró para obtener una primera recolección de producto (24,2 g). Los licores madre se concentraron al vacío y se trataron con 70 ml de terc-butil metil éter (MTBE). Se obtuvo una segunda recolección del producto (5,8 g) mediante filtración. Así se obtuvo un total de 30,0 g del producto como un sólido amarillo. Rendimiento = 83,6%. P.f. = 193-195 ºC. T.r. HLPC 4,7 [M+H]+ = 294, [2M+H]+ = 587, [3M+H]+ = 880.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,918,1 (m, 4H), 13,14 (s, 1H).

Ejemplo 3 (referencia)

2-({6-hidroxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

Una mezcla de 24,2 g (82,5 mmol) de 2-({6-metoxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona y 73,4 g (0,635 mol) de hidrocloruro de piridina se calentó a 200 ºC durante 4 horas. La disolución marrón resultante se enfrió hasta 140 ºC y se vertió lentamente en una mezcla bien agitada de 250 ml de HCl 0,2 N y 350 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se saló (45 g de NaCl) y se extrajo dos veces con 350 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío hasta un volumen pequeño. El precipitado se separó mediante filtración y se secó. Se obtuvieron 15,89 g del producto como un sólido amarillo. Rendimiento = 68,9%. P.f. = 265-270 ºC. T.r. HLPC 3,7 [M+H]+ = 280, [2M+H]+ = 559, [3M+H]+ = 830.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 6,65 (dd, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 9,73 (s ancho, 1H), 12,86 (s, 1H).

Ejemplo 4 (intermedio de síntesis)

2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)diona

A una suspensión de 15,03 g (53,82 mmol) de 2-({6-hidroxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en 150 ml de diclorometano se añadió una disolución de 20,19 g (0,134 mol) de cloruro de TBDMS en 75 ml de diclorometano. La mezcla resultante se trató gota a gota con 12,06 ml (80,73 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) a temperatura ambiente, obteniendo una disolución transparente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en 250 ml de HCl 0,5 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con 120 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto húmedo se agitó en 50 ml de acetato de etilo al 50 ºC. Después, aproximadamente la mitad del disolvente se evaporó al vacío, y la mezcla se trató gota a gota con 100 ml de ciclohexano. El producto se aisló mediante succión como un sólido de color amarillo claro (15,04 g). Rendimiento = 71,0%. P.f. = 207-209 ºC. T.r. HLPC 7,6 [M+H]+ = 394, [2M+H]+ = 787.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 6,71 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).

Ejemplo 5 (intermedio de síntesis)

5-benciloxi-1H-indazol-3-amina

A una suspensión enfriada en hielo de 63,27 g (0,282 mol) de 2-amino-5-(benciloxi)benzonitrilo en 500 ml de ácido clorhídrico concentrado, se añadió gota a gota una disolución de 23,32 g (0,338 mol) de nitrito de sodio en 75 ml de agua. Después de 2 horas la suspensión enfriada se añadió gota a gota a una disolución preformada de 509,25 g (2,26 mol) de cloruro estanoso en 380 ml de HCl concentrado a 2 ºC. Después de 3 horas la suspensión fria se filtró y el sólido húmedo se trató con 1,8 l de agua hirviendo y 300 ml de etanol 95º durante 30 min. La disolución turbia caliente se aclaró mediante filtración a través de un filtro de paño. Los licores se concentraron para eliminar el etanol y se trataron gota a gota con 0,35 l de NaOH al 35% a 4 ºC. El sólido se separó mediante filtración y se secó al vacío a 50 ºC. Se obtuvieron 73,82 g del producto como un sólido marrón claro. P.f. = 193-195 ºC. T.r. HLPC 4,7 [M]+ = 240, [2M+H]+ = 479.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 5,03 (s, 2H), 5,16 (s ancho, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,27-7,49 (m, 5H).

Ejemplo 6 (referencia)

2-[5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il]-1H-isoindol-1,3(2H)diona

Se trataron 73,82 g de 5-benciloxi-1H-indazol-3-amina con agitación con 3 l de acetonitrilo. El licor se decantó y el residuo se trató con una mezcla de 0,5 l de metanol y 0,5 l de acetato de etilo, con agitación. El sólido remanente se retiró mediante filtración (11,05 g de sales de estaño) y el licor se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en el anterior licor, y el disolvente se retiró al vacío hasta un volumen final de aproximadamente 1 l. A esta disolución se le añadieron 45,97 (0,31 mol) de anhídrido ftálico y 345 mg (2,82 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y después se concentró al vacío para obtener una primera recolección de producto (70,11 g). Los licores madre se concentraron hasta la sequedad y el residuo se trató con 30 ml de acetato de etilo y 100 ml de terc-butil metil éter (MTBE) . Se obtuvo una segunda recolección del producto (9,75 g) mediante filtración. Así se obtuvo un total de 79,86 g del producto como un sólido amarillo. Rendimiento = 76,6% en dos etapas. P.f. = 190-192 ºC. T.r. HLPC 6,5 [M+H]+ = 370, [2M+H]+ = 739.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 5 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,3-7,47 (m, 5H), 7,52 (d, 2H), 8 (m, 4H), 13,27 (s, 1H).

Ejemplo 7 (referencia)

2-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)diona

Una mezcla de 46,14 g (0,125 mol) de 2-[5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il]-1H-isoindol-1,3(2H)diona y 143,35 g (1,24 mol) de hidrocloruro de piridina se calentó a 180 ºC durante 1,5 horas. La disolución marrón resultante se enfrió hasta 120 ºC y se vertió lentamente en una mezcla bien agitada de 800 ml de HCl 0,5 N. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Se obtuvieron 32,26 g del producto como un sólido amarillo. Rendimiento = 92,4%. P.f. > 270 ºC. T.r. HLPC 3,2 [M+H]+ = 280, [2M+H]+ = 559.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8 (m, 4H), 9,2 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).

Ejemplo 8 (intermedio de síntesis)

2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]-1H-isoindol-1,3-diona

A una suspensión de 32,26 g (0,115 mol) de 2-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)diona en 320 ml de diclorometano se añadió una disolución de 43,54 g (0,288 mol) de cloruro de TBDMS en 150 ml de diclorometano. La mezcla resultante se trató gota a gota con 35,5 ml (0,23 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) a temperatura ambiente, obteniendo una disolución transparente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en 300 ml de una disolución 0,1 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se separó y se extrajo con 200 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-ciclohexano-acetato de etilo (4:4:2). Se obtuvo 36,03 g del producto como un sólido blanco. Rendimiento = 79,2%. P.f. = 225-228 ºC. T.r. HLPC 8,3 [M+H]+ = 394, [2M+H]+ = 787.

RMN de 1H (DMSO-d6), señales de diagnóstico (ppm): 0,15 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 6,98 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 4H), 13,25 (s, 1H).

Ejemplo 9

N-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)benzamida

Se suspendieron 500 mg de resina de tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona (0,9 mmol) y 367 !l de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano. La resina entonces se secó al vacío.

La identidad de la resina y el rendimiento de la etapa de carga se comprobaron mediante la escisión del producto cargado.

Se suspendieron 40 mg de la resina en 1 ml de diclorometano y se añadieron 150 !l de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se escurrió y se lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las disoluciones recogidas se secaron y se recuperaron 13,8 mg del compuesto del título. Carga calculada 0,85 mmol/g, T.r. HLPC, procedimiento 1: 7,64 [M+H]+ = 394.

La resina obtenida en esta primera etapa (500 mg, aproximadamente 0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1, y se añadieron 500 !l de hidrazina monohidrato. La suspensión se calentó hasta 45 ºC. El calentamiento y la agitación continuaron durante la noche, y después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol de nuevo antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se comprobó mediante la escisión. La reacción se realizó como se describió anteriormente.

Producto escindido: 6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: T.r. HLPC, procedimiento 1: 5,99 [M+H]+ = 264; [M-H]-= 262.

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano, y se añadió N,N’-diisopropiletilamina (131 !l, aproximadamente 10 eq.) y cloruro de benzoílo (30 !l, aproximadamente 3 eq.). La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 20 horas, la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano antes de secar al vacío.

La identidad de la resina se comprobó mediante la escisión del producto cargado. La reacción se realizó como se describió anteriormente.

Producto escindido: N-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)benzamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 7,47 [M+H]+ = 368; [M-H]-= 366.

La resina obtenida en la etapa previa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadieron 120 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de resina en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 !l de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se escurrió y se lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las disoluciones recogidas se secaron y se recuperó el compuesto del título.

N-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)benzamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,5 [M+H]+ = 253,99; [M-H]-= 252.

Procediendo de una manera similar al ejemplo 9, 2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol-1,3(2H)diona y 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se unieron a un soporte de resina y después, siguiendo el esquema sintético descrito, se sintetizaron los siguientes productos:

N-(5-hidroxiindazol-3-il)benzamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,08 [M+H]+ = 253,99.

2-(4-terc-butilfenoxi)-N-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)acetamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 5,38 [M+H]+ = 340,2.

N-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,35 [M+H]+ = 298,1.

N-(6-hidroxi-2H-indazol-3-il)-3-fenilpropanamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,94 [M+H]+ = 282,1.

N-(6-hidroxi-2H-indazol-3-il)ciclopropancarboxamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 2,36 [M+H]+ = 218,1.

Procediendo de la misma manera (ejemplo 9), se sintetizaron 7 productos en paralelo y se codifican en la tabla IX, tal como se indicó anteriormente; se indican los tiempos de retención de HPLC relacionados y [M+H]+ encontrado experimentalmente. Las entradas 1, 2 y 4 se ofrecen como referencia.

Tabla IX

Entrada: Compuesto Procedimiento de HPLC t.r. (min) [M+H]+

1: A00-M1-B36 1 3,68 282,1

2: A00-M1-B31 1 2 218,1

3: A00-M1-B33 1 4,05 288

4: A00-M2-B68 1 3,08 235,1

5: A00-M2-B15 1 5,52 340,2

6: A00-M2-B35 1 3,62 298,1

7: A00-M2-B33 1 4,38 288

Ejemplo 10 N-butil-N’-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)urea

La resina obtenida en esta primera etapa (500 mg, aproximadamente 0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1, y se añadieron 500 !l de hidrazina monohidrato. La suspensión se calentó hasta 45 ºC. El calentamiento y la agitación continuaron durante la noche, y después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol de nuevo.

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2 ml de dimetilformamida, y se añadió isocianato de N-butilo (28 !l, aproximadamente 5 eq.). La suspensión se calentó hasta 50 ºC. La agitación y el calentamiento se mantuvieron durante 60 horas, y después la suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano antes de secar al vacío.

Se suspendieron 100 mg de la resina en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadieron 450 !l de ácido trilfuoroacético. Después de 2 horas la resina se escurrió y se lavó dos veces con 1 ml de diclorometano; las disoluciones recogidas se secaron y se recuperó el compuesto del título.

1-butil-3-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)urea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,87 [M+H]+ = 249; [M-H]-= 247.

Procediendo de una manera similar al ejemplo 10, 2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona y 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se unieron a un soporte de resina y después, siguiendo el esquema sintético descrito, se sintetizaron los siguientes productos:

1-butil-3-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)urea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,65 [M+H]+ = 249, [M-H]-= 247.

N-bencil-N’-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)urea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 4 [M+H]+ = 283,1.

N-(5-hidroxi-2H-indazol-3-il)-N’-isopropilurea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 2,92 [M+H]+ = 235,1.

N-(6-hidroxi-2H-indazol-3-il)-N-fenilurea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 4,4 [M+H]+ = 269,1.

Procediendo de la misma manera (ejemplo 10), se sintetizaron 13 productos en paralelo y se codifican en la tabla X, tal como se indicó anteriormente; se indican los tiempos de retención de HPLC relacionados y [M+H]+ encontrado experimentalmente. Las entradas 1, 3, 12 y 13 se ofrecen como referencia.

Tabla X 5

Entrada: Compuesto Procedimiento de HPLC t.r. (min) [M+H]+

1: A00-M1-B68 3 1,39 235,1

2: A00-M1-B63 3 1,89 283,1

3: A00-M1-B78 3 1,85 297,1

4: A00-M1-B79 3 1,71 299,1

5: A00-M1-B62 3 1,77 299,1

6: A00-M1-B64 3 2,01 303,1

7: A00-M1-B66 3 1,65 311,1

8: A00-M1-B17 3 1,33 311,1

9: A00-M1-B74 3 1,83 329,1

10: A00-M1-B76 3 2,12 337,1

11: A00-M1-B65 3 2,27 345,1

12: A00-M2-B83 1 4,15 283,1

13: A00-M1-B82 1 4,15 269,1

Ejemplo 11

N-(6-benciloxi-1H-indazol-3-il)benzamida

6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: T.r. HLPC, procedimiento 1: 5,99 [M+H]+ = 264; [M-H]-= 262.

N-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)benzamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 7,47 [M+H]+ = 368; [M-H]-=

366.

La resina obtenida en la tercera etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5

eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

La resina obtenida en la cuarta etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, y después se añadieron 43 !l de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (aproximadamente 1,5 eq.) y 57 de !l de bromuro de bencilo (aproximadamente 6 eq.). La suspensión se agitó durante 16 horas. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Se suspendieron 100 mg de la resina seca en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 !l de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se escurrió y se lavó dos veces con 3 ml de diclorometano; las disoluciones recogidas se secaron y se recuperó el compuesto del título.

N-(6-benciloxi-1H-indazol-3-il)benzamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 6,17 [M+H]+ = 344.

Procediendo de una manera similar al ejemplo 11, 2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona y 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se unieron a un soporte de resina y después, siguiendo el esquema sintético descrito, se sintetizaron los siguientes productos:

N-(5-benciloxi-1H-indazol-3-il)benzamida: T.r. HLPC 6,05 [M+H]+ = 344.

2-({3-[(3-fenilpropanoil)amino]-1H-indazol-5-il}oxi)butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 2: 8,2 [M+H]+ = 382,1.

N-{5-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}ciclopropancarboxamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,19 [M+H]+ = 377,2.

2-({3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1H-indazol-5-il}oxi)butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,05 [M+H]+ = 318,1.

2-[(3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,78 [M+H]+ = 398,2.

N-{6-[(2-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}ciclopropancarboxamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 8,38 [M+H]+ = 322,1.

N-{6-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}ciclopropancarboxamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,41 [M+H]+ = 377,2.

2-({3-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1H-indazol-6-il}oxi)butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 1: 4,31 [M+H]+ = 318,1.

2-({3-[(3-clorobenzoil)amino]-1H-indazol-6-il}oxi)butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 1: 6,02 [M+H]+ = 388,1.

Procediendo de la misma manera (ejemplo 11), se sintetizaron 806 productos en paralelo y se codifican en la tabla XI, tal como se indicó anteriormente; se indican los tiempos de retención de HPLC relacionados y [M+H]+ encontrado experimentalmente. Las entradas 1-8, 20-40 y 69-222 se ofrecen como referencia.

Tabla XI

Entrada: Compuesto Proc. HPLC t.r. (min) [M+H]+ Entrada Compuesto Proc. HPLC t.r. (min) [M+H]+

1: A29-M1-B36 2 8,18 441,2 404 A02-M1-B10 3 2,06 404,2

2: A31-M1-B36 2 8,02 350,2 405 A03-M1-B10 3 2,37 472,1

3: A35-M1-B36 2 8,18 429,2 406 A03-M2-B10 3 2,48 472,1

4: A40-M1-B36 2 8,91 469,2 407 A04-M1-B10 3 2,07 422,1

A38-M1-B31: 2 8,27 322,1 408 A04-M2-B10 3 2,2 422,1

6: A03-M1-B31 2 8,91 376,1 409 A05-M1-B10 3 2,3 500,1

7: A31-M1-B31 2 6,95 286,1 410 A05-M2-B10 3 2,41 500,1

8: A35-M1-B31 2 7,08 365,2 411 A06-M1-B10 3 1,85 354,1

9: A29-M1-B15 2 9,28 499,2 412 A07-M1-B10 3 2,17 440,1

A31-M1-B15: 2 9,11 408,2 413 A07-M2-B10 3 2,28 440,1

11: A32-M1-B15 2 9,3 487,2 414 A08-M1-B10 3 2,3 488,1

12: A38-M1-B35 2 9,39 440,2 415 A08-M2-B10 3 2,41 488,1

13: A38-M1-B35 2 8,73 402,2 416 A09-M1-B10 3 2,14 464,2

14: A29-M1-B35 2 7,87 457,2 417 A10-M1-B10 3 2,24 458,1

A31-M1-B35: 2 7,61 366,2 418 A10-M2-B10 3 2,27 458,1

16: A35-M1-B35 2 7,82 445,2 419 A11-M1-B10 3 2,2 470,1

17: A39-M1-B35 2 8,09 446,2 420 A11-M2-B10 3 2,27 470,1

18: A40-M1-B35 2 8,67 485,2 421 A12-M1-B10 3 2,05 380,2

19: A29-M1-B33 2 8,37 447,1 422 A12-M2-B10 3 2,09 380,2

A38-M2-B36: 2 9,16 386,2 423 A14-M1-B10 3 2,07 366,1

21: A45-M2-B36 2 9,27 476,2 424 A15-M1-B10 3 2,33 449,1

22: A03-M2-B36 2 9,59 440,1 425 A16-M1-B10 3 2,19 429,1

23: A29-M2-B36 2 8,35 441,2 426 A18-M2-B10 3 2,4 440,1

24: A31-M2-B36 2 8,45 350,2 427 A18-M1-B10 3 2,3 440,1

A44-M2-B36: 2 8,72 434,1 428 A20-M1-B10 3 2,5 472,1

26: A46-M2-B36 2 8,61 460,2 429 A21-M1-B10 3 1,85 360,1

27: A35-M2-B36 2 8,26 429,2 430 A22-M1-B10 3 2,74 540,1

28: A32-M2-B36 2 8,3 382,2 431 A23-M1-B10 3 2,47 438,1

29: A41-M2-B36 2 8,98 476,2 432 A24-M1-B10 3 2,35 458,1

A39-M2-B36: 2 8,52 430,2 433 A25-M1-B10 3 2,55 490,1

31: A40-M2-B36 2 9,05 469,2 434 A26-M1-B10 3 2,01 374,1

32: A45-M2-B31 2 8,65 412,2 435 A27-M2-B10 3 2,41 448,2

33: A03-M2-B31 2 9,01 376,1 436 A02-M1-B11 3 2,25 362,1

34: A31-M2-B31 2 7,5 286,1 437 A02-M2-B11 3 2,3 362,1

A44-M2-B31: 2 7,87 370,1 438 A03-M1-B11 3 2,55 430,0

36: A46-M2-B31 2 7,77 396,1 439 A03-M2-B11 3 2,59 430,0

37: A35-M2-B31 2 7,27 365,2 440 A04-M1-B11 3 2,25 380,1

38: A41-M2-B31 2 8,26 412,2 441 A04-M2-B11 3 2,31 380,1

39: A39-M2-B31 2 7,64 366,1 442 A05-M1-B11 3 2,47 458,0

40: A40-M2-B31 2 8,34 405,2 443 A05-M2-B11 3 2,52 458,0

41: A29-M2-B15 2 9,39 499,2 444 A06-M1-B11 3 2,03 312,1

42: A31-M2-B15 2 8,99 408,2 445 A07-M2-B11 3 2,39 398,1

43: A35-M2-B15 2 9,35 487,2 446 A08-M1-B11 3 2,53 446,1

44: A32-M2-B15 2 9,42 440,2 447 A08-M2-B11 3 2,52 446,1

45: A29-M2-B35 2 8,01 457,2 448 A10-M1-B11 3 2,41 416,1

46: A31-M2-B35 2 8,03 366,2 449 A10-M2-B11 3 2,39 416,1

47: A44-M2-B35 2 8,41 450,1 450 A11-M2-B11 3 2,38 428,1

48: A35-M2-B35 2 7,95 445,2 451 A12-M2-B11 3 2,21 338,1

49: A32-M2-B35 1 5,21 398,2 452 A13-M2-B11 3 2,54 492,1

50: A41-M2-B35 2 8,7 492,2 453 A14-M1-B11 3 2,17 324,1

51: A38-M2-B33 2 9,32 392,1 454 A15-M1-B11 3 2,43 407,1

52: A03-M2-B33 2 9,75 446,0 455 A16-M1-B11 3 2,29 387,1

53: A29-M2-B33 2 8,56 447,1 456 A17-M1-B11 3 2,07 381,1

54: A44-M2-B33 2 8,9 440,0 457 A18-M2-B11 3 2,51 398,1

55: A46-M2-B33 2 8,81 466,1 458 A18-M1-B11 3 2,41 398,1

56: A35-M2-B33 2 8,46 435,1 459 A20-M1-B11 3 2,61 430,1

57: A41-M2-B33 2 9,14 482,1 460 A21-M1-B11 3 1,94 318,1

58: A39-M2-B33 2 8,74 436,1 461 A22-M1-B11 3 2,85 498,1

59: A40-M2-B33 2 9,22 475,1 462 A23-M1-B11 3 2,57 396,1

60: A30-M1-B29 1 6,39 388,2 463 A24-M1-B11 3 2,46 416,1

61: A31-M1-B29 1 4,72 352,2 464 A25-M1-B11 3 2,67 448,1

62: A29-M1-B29 1 5,33 443,2 465 A26-M1-B11 3 2,13 332,1

63: A03-M1-B29 1 7,09 442,1 466 A27-M2-B11 3 2,51 406,1

64: A37-M1-B29 2 7,81 400,2 467 A01-M1-B12 3 2,11 376,1

65: A30-M2-B29 1 6,56 388,2 468 A02-M1-B12 3 2,42 428,1

66: A31-M2-B29 2 8,33 352,2 469 A02-M2-B12 3 2,54 428,1

67: A29-M2-B29 1 5,5 443,2 470 A03-M1-B12 3 2,69 496,0

68: A03-M2-B29 1 7,22 442,1 471 A03-M2-B12 3 2,73 496,0

69: A41-M2-B01 1 6,56 448,2 472 A04-M1-B12 3 2,42 446,1

70: A32-M2-B32 1 5,34 368,2 473 A05-M1-B12 3 2,63 524,0

71: A47-M2-B32 2 8,63 454,1 474 A05-M2-B12 3 2,69 524,0

72: A48-M2-B32 1 7,31 448,1 475 A06-M1-B12 3 2,25 378,1

73: A43-M2-B32 1 5,33 366,2 476 A07-M1-B12 3 2,49 464,1

74: A33-M1-B32 1 5,32 416,2 477 A07-M2-B12 3 2,55 464,1

75: A35-M2-B32 1 5,33 415,2 478 A08-M1-B12 3 2,6 512,1

76: A31-M1-B01 1 4,7 322,1 479 A09-M1-B12 3 2,54 488,1

77: A36-M1-B01 2 7,45 334,1 480 A09-M2-B12 3 2,56 488,1

78: A29-M1-B01 1 5,29 413,2 481 A10-M1-B12 3 2,64 482,1

79: A01-M1-B01 3 1,81 292,1 482 A10-M2-B12 3 2,63 482,1

80: A01-M2-B01 3 1,95 292,1 483 A11-M1-B12 3 2,57 494,1

81: A03-M1-B01 3 2,47 412,1 484 A11-M2-B12 3 2,6 494,1

82: A03-M2-B01 3 2,55 412,1 485 A12-M1-B12 3 2,49 404,1

83: A04-M1-B01 3 2,15 362,1 486 A13-M1-B12 3 2,75 558,1

84: A04-M2-B01 3 2,27 362,1 487 A14-M1-B12 3 2,47 390,1

85: A05-M1-B01 3 2,39 440,0 488 A15-M1-B12 3 2,67 473,1

86: A05-M2-B01 3 2,47 440,0 489 A16-M1-B12 3 2,57 453,1

87: A06-M1-B01 3 1,93 294,1 490 A17-M1-B12 3 2,39 447,1

88: A07-M1-B01 3 2,24 380,1 491 A18-M2-B12 3 2,77 464,1

89: A07-M2-B01 3 2,35 380,1 492 A18-M1-B12 3 2,67 464,1

90: A08-M1-B01 3 2,39 428,1 493 A20-M1-B12 3 2,85 496,1

91: A09-M1-B01 3 2,29 404,2 494 A21-M1-B12 3 2,31 384,1

92: A09-M2-B01 3 2,25 404,2 495 A22-M1-B12 3 3,05 564,1

93: A10-M1-B01 3 2,31 398,1 496 A23-M1-B12 3 2,83 462,1

94: A10-M2-B01 3 2,36 398,1 497 A24-M1-B12 3 2,71 482,1

95: A11-M1-B01 3 2,26 410,1 498 A25-M1-B12 3 2,89 514,1

96: A11-M2-B01 3 2,31 410,1 499 A26-M1-B12 3 2,43 398,1

97: A12-M1-B01 3 2,12 320,1 500 A27-M2-B12 3 2,77 472,1

98: A13-M2-B01 3 2,5 474,1 501 A01-M1-B13 3 1,39 341,1

99: A13-M1-B01 3 2,53 474,1 502 A02-M1-B13 3 1,7 393,2

100: A14-M1-B01 3 2,13 306,1 503 A03-M1-B13 3 2 461,1

101: A15-M1-B01 3 2,39 389,1 504 A12-M1-B13 3 1,67 369,2

102: A16-M1-B01 3 2,26 369,1 505 A13-M1-B13 3 2,08 523,2

103: A17-M1-B01 3 2,04 363,1 506 A14-M1-B13 3 1,7 355,2

104: A18-M2-B01 3 2,45 380,1 507 A18-M2-B13 3 2,07 429,2

105: A18-M1-B01 3 2,37 380,1 508 A20-M1-B13 3 2,29 461,1

106: A20-M1-B01 3 2,58 412,1 509 A22-M1-B13 3 2,5 529,2

107: A21-M1-B01 3 1,9 300,1 510 A27-M2-B13 3 2,06 437,2

108: A22-M1-B01 3 2,81 480,1 511 A01-M1-B14 3 1,95 336,1

109: A23-M1-B01 3 2,53 378,1 512 A01-M2-B14 3 2,04 336,1

110: A24-M1-B01 3 2,42 398,1 513 A02-M1-B14 3 2,27 388,1

111: A25-M1-B01 3 2,63 430,1 514 A03-M1-B13 3 2,57 456,1

112: A26-M1-B01 3 2,07 314,1 515 A03-M2-B14 3 2,61 456,1

113: A27-M2-B01 3 2,47 388,1 516 A04-M1-B14 3 2,28 406,1

114: A01-M1-B02 3 1,82 336,1 517 A04-M2-B14 3 2,38 406,1

115: A01-M2-B02 3 1,97 336,1 518 A05-M1-B14 3 2,51 484,1

116: A02-M1-B02 3 2,14 388,1 519 A05-M2-B14 3 2,57 484,1

117: A02-M2-B02 3 2,26 388,1 520 A06-M1-B14 3 2,07 338,1

118: A03-M1-B02 3 2,44 456,0 521 A07-M1-B14 3 2,43 424,1

119: A04-M1-B02 3 2,14 406,1 522 A07-M2-B14 3 2,45 424,1

120: A04-M2-B02 3 2,27 406,1 523 A08-M1-B14 3 2,49 472,1

121: A05-M1-B02 3 2,36 484,0 524 A08-M2-B14 3 2,55 472,1

122: A05-M2-B02 3 2,46 484,0 525 A09-M1-B14 3 2,41 448,2

123: A06-M1-B02 3 1,92 338,1 526 A09-M2-B14 3 2,41 448,2

124: A07-M1-B02 3 2,29 424,1 527 A10-M1-B14 3 2,51 442,1

125: A07-M2-B02 3 2,35 424,1 528 A10-M2-B14 3 2,51 442,1

126: A08-M1-B02 3 2,35 472,1 529 A11-M1-B14 3 2,46 454,2

127: A08-M2-B02 3 2,46 472,1 530 A11-M2-B14 3 2,47 454,2

128: A09-M1-B02 3 2,2 448,1 531 A12-M2-B14 3 2,35 364,2

129: A09-M2-B02 3 2,25 448,1 532 A13-M1-B14 3 2,64 518,2

130: A10-M1-B02 3 2,3 442,1 533 A14-M1-B14 3 2,27 350,1

131: A11-M1-B02 3 2,25 454,1 534 A15-M1-B14 3 2,51 433,1

132: A11-M2-B02 3 2,3 454,1 535 A16-M1-B14 3 2,39 412,2

133: A12-M1-B02 3 2,1 364,1 536 A17-M1-B14 3 2,19 407,2

134: A13-M2-B02 3 2,48 518,1 537 A18-M2-B14 3 2,59 424,1

135: A13-M1-B02 3 2,49 518,1 538 A18-M1-B14 3 2,5 424,1

136: A14-M1-B02 3 2,11 350,1 539 A20-M1-B14 3 2,7 456,1

137: A15-M1-B02 3 2,39 433,1 540 A21-M1-B14 3 2,09 344,1

138: A16-M1-B02 3 2,26 413,1 541 A22-M1-B14 3 2,93 524,1

139: A17-M1-B02 3 2,06 407,1 542 A23-M1-B14 3 2,66 422,1

140: A18-M2-B02 3 2,47 424,1 543 A24-M1-B14 3 2,54 442,1

141: A18-M1-B02 3 2,37 424,1 544 A25-M1-B14 3 2,75 474,1

142: A20-M1-B02 3 2,56 456,1 545 A26-M1-B14 3 2,24 358,1

143: A21-M1-B02 3 1,93 344,1 546 A27-M2-B14 3 2,57 432,2

144: A22-M1-B02 3 2,79 524,1 547 A01-M1-B15 3 2,32 378,2

145: A23-M1-B02 3 2,53 422,1 548 A01-M2-B15 3 2,43 378,2

146: A24-M1-B02 3 2,41 422,1 549 A02-M1-B15 3 2,61 430,1

147: A25-M1-B02 3 2,61 474,1 550 A02-M2-B15 3 2,65 430,1

148: A26-M1-B02 3 2,1 358,1 551 A03-M1-B15 3 2,85 498,1

149: A27-M2-B02 3 2,48 432,1 552 A04-M1-B15 3 2,61 448,2

150: A01-M1-B03 3 2,01 342,1 553 A04-M2-B15 3 2,65 448,2

151: A01-M2-B03 3 2,13 342,1 554 A05-M1-B15 3 2,79 526,1

152: A02-M1-B03 3 2,32 394,1 555 A05-M2-B15 3 2,84 526,1

153: A02-M2-B03 3 2,42 394,1 556 A06-M1-B15 3 2,45 380,2

154: A03-M1-B03 3 2,61 462,1 557 A07-M1-B15 3 2,67 466,2

155: A04-M1-B03 3 2,32 412,1 558 A08-M1-B15 3 2,76 514,2

156: A04-M2-B03 3 2,43 412,1 559 A08-M2-B15 3 2,81 514,2

157: A05-M1-B03 3 2,54 490,0 560 A09-M1-B15 3 2,73 490,2

158: A06-M1-B03 3 2,13 344,1 561 A09-M2-B15 3 2,72 490,2

159: A06-M2-B03 3 2,24 344,1 562 A10-M1-B15 3 2,81 484,2

160: A07-M1-B03 3 2,4 430,1 563 A11-M1-B15 3 2,75 496,2

161: A07-M2-B03 3 2,5 430,1 564 A11-M2-B15 3 2,75 496,2

162: A08-M1-B03 3 2,52 478,1 565 A12-M1-B15 3 2,67 406,2

163: A08-M2-B03 3 2,61 478,1 566 A12-M2-B15 3 2,67 406,2

164: A09-M1-B03 3 2,36 454,2 567 A13-M2-B15 3 2,92 560,2

165: A09-M2-B03 3 2,41 454,2 568 A13-M1-B15 3 2,93 560,2

166: A10-M1-B03 3 2,46 448,1 569 A20-M1-B15 3 3,05 498,2

167: A11-M1-B03 3 2,4 460,1 570 A02-M1-B16 3 2,1 312,1

168: A11-M2-B03 3 2,46 460,1 571 A05-M1-B16 3 2,37 408,0

169: A12-M1-B03 3 2,29 370,1 572 A06-M1-B16 3 1,74 262,1

170: A12-M2-B03 3 2,37 370,1 573 A08-M1-B16 3 2,41 396,1

171: A14-M1-B03 3 2,34 356,1 574 A11-M1-B16 3 2,21 378,1

172: A15-M1-B03 3 2,57 439,1 575 A14-M1-B16 3 1,72 274,1

173: A16-M1-B03 3 2,46 419,1 576 A15-M1-B16 3 2,11 357,1

174: A17-M1-B03 3 2,26 413,2 577 A16-M1-B16 3 1,95 337,1

175: A18-M2-B03 3 2,65 430,1 578 A17-M1-B16 3 1,67 331,1

176: A18-M1-B03 3 2,55 430,1 579 A18-M1-B16 3 2,06 348,1

177: A20-M1-B03 3 2,75 462,1 580 A04-M1-B16 3 2,11 330,1

178: A21-M1-B03 3 2,17 350,1 581 A20-M1-B16 3 2,3 380,1

179: A22-M1-B03 3 2,97 530,1 582 A21-M1-B16 3 1,47 268,1

180: A23-M1-B03 3 2,71 428,1 583 A22-M1-B16 3 2,58 448,1

181: A24-M1-B03 3 2,59 448,1 584 A23-M1-B16 3 2,22 346,1

182: A25-M1-B03 3 2,8 480,1 585 A24-M1-B16 3 2,11 366,1

183: A26-M1-B03 3 2,29 364,1 586 A25-M1-B16 3 2,37 398,1

184: A27-M2-B03 3 2,66 438,2 587 A26-M1-B16 3 1,71 282,1

185: A01-M1-B04 3 1,62 282,1 588 A15-M1-B17 3 2,23 446,1

186: A01-M2-B04 3 1,76 282,1 589 A16-M1-B17 3 2,09 426,1

187: A02-M1-B04 3 1,99 334,1 590 A17-M1-B17 3 1,86 420,2

188: A02-M2-B04 3 2,11 334,1 591 A18-M1-B17 3 2,17 437,1

189: A03-M1-B04 3 2,32 402,0 592 A20-M1-B17 3 2,39 469,1

190: A03-M2-B04 3 2,41 402,0 593 A21-M1-B17 3 1,73 357,1

191: A04-M1-B04 3 2,01 352,1 594 A22-M1-B17 3 2,63 537,1

192: A04-M2-B04 3 2,13 352,1 595 A23-M1-B17 3 2,33 435,1

193: A05-M1-B04 3 2,24 430,0 596 A24-M1-B17 3 2,24 455,1

194: A05-M2-B04 3 2,34 460,0 597 A25-M1-B17 3 2,43 487,1

195: A06-M1-B04 3 1,75 284,1 598 A26-M1-B17 3 1,88 371,1

196: A06-M2-B04 3 1,89 284,1 599 A02-M1-B18 3 2,62 422,0

197: A07-M1-B04 3 2,1 370,1 600 A05-M1-B18 3 2,87 517,9

198: A07-M2-B04 3 2,21 370,1 601 A06-M1-B18 3 2,39 372,0

199: A08-M1-B04 3 2,25 418,1 602 A08-M1-B18 3 2,86 506,0

200: A08-M2-B04 3 2,35 418,1 603 A10-M1-B18 3 2,72 476,0

201: A09-M1-B04 3 2,08 394,1 604 A11-M1-B18 3 2,65 488,0

202: A09-M2-B04 3 2,1 394,1 605 A12-M1-B18 3 2,51 398,0

203: A10-M1-B04 3 2,19 388,1 606 A14-M1-B18 3 2,37 384,0

204: A11-M1-B04 3 2,14 400,1 607 A15-M1-B18 3 2,61 467,0

205: A11-M2-B04 3 2,17 400,1 608 A16-M1-B18 3 2,49 447,0

206: A12-M1-B04 3 1,98 310,1 609 A17-M1-B18 3 2,29 441,0

207: A13-M2-B04 3 2,35 464,1 610 A18-M1-B18 3 2,61 458,0

208: A13-M1-B04 3 2,39 464,1 611 A04-M1-B18 3 2,63 440,0

209: A14-M1-B04 3 1,94 296,1 612 A20-M1-B18 3 2,79 490,0

210: A15-M1-B04 3 2,25 379,1 613 A21-M1-B18 3 2,18 378,0

211: A16-M1-B04 3 2,11 359,1 614 A22-M1-B18 3 3,01 558,0

212: A17-M1-B04 3 1,87 353,1 615 A23-M1-B18 3 2,77 456,0

213: A18-M2-B04 3 2,31 370,1 616 A24-M1-B18 3 2,63 476,0

214: A18-M1-B04 3 2,22 370,1 617 A25-M1-B18 3 2,83 508,0

215: A20-M1-B04 3 2,43 402,1 618 A26-M1-B18 3 2,34 392,0

216: A21-M1-B04 3 1,69 290,1 619 A02-M1-B19 3 2,45 362,1

217: A22-M1-B04 3 2,69 470,1 620 A05-M1-B19 3 2,7 458,0

218: A23-M1-B04 3 2,39 368,1 621 A06-M1-B19 3 2,2 312,1

219: A24-M1-B04 3 2,27 388,1 622 A08-M1-B19 3 2,7 446,1

220: A25-M1-B04 3 2,49 420,1 623 A10-M1-B19 3 2,56 416,1

221: A26-M1-B04 3 1,9 304,1 624 A11-M1-B19 3 2,5 428,1

222: A27-M2-B04 3 2,31 378,1 625 A12-M1-B19 3 2,33 338,1

223: A01-M1-B05 3 1,84 335,1 626 A14-M1-B19 3 2,17 324,1

224: A01-M2-B05 3 2,01 335,1 627 A15-M1-B19 3 2,45 407,1

225: A02-M1-B05 3 2,2 387,2 628 A16-M1-B19 3 2,31 387,1

226: A02-M2-B05 3 2,32 387,2 629 A17-M1-B19 3 2,1 381,1

227: A03-M1-B05 3 2,51 455,1 630 A18-M1-B19 3 2,43 398,1

228: A04-M1-B05 3 2,2 405,2 631 A04-M1-B19 3 2,46 380,1

229: A04-M2-B05 3 2,33 405,2 632 A20-M1-B19 3 2,62 430,1

230: A05-M1-B05 3 2,43 483,1 633 A21-M1-B19 3 1,98 318,1

231: A05-M2-B05 3 2,53 483,1 634 A22-M1-B19 3 2,85 498,1

232: A06-M1-B05 3 1,97 337,2 635 A23-M1-B19 3 2,58 396,1

233: A06-M2-B05 3 2,12 337,2 636 A24-M1-B19 3 2,47 416,1

234: A07-M1-B05 3 2,29 423,2 637 A25-M1-B19 3 2,68 448,1

235: A07-M2-B05 3 2,4 423,2 638 A26-M1-B19 3 2,15 332,1

236: A08-M1-B05 3 2,43 471,2 639 A02-M1-B20 3 2,82 416,2

237: A08-M2-B05 3 2,53 471,2 640 A05-M1-B20 3 3,06 512,1

238: A09-M1-B05 3 2,26 447,2 641 A06-M1-B20 3 2,65 366,2

239: A09-M2-B05 3 2,3 447,2 642 A08-M1-B20 3 3,03 500,2

240: A10-M2-B05 3 2,4 441,1 643 A10-M1-B20 3 2,91 470,2

241: A11-M1-B05 3 2,31 453,2 644 A11-M1-B20 3 2,84 482,2

242: A11-M2-B05 3 2,36 453,2 645 A12-M1-B20 3 2,73 392,2

243: A12-M1-B05 3 2,18 363,2 646 A14-M1-B20 3 2,59 378,2

244: A13-M2-B05 3 2,54 517,2 647 A15-M1-B20 3 2,79 461,2

245: A13-M1-B05 3 2,57 517,2 648 A16-M1-B20 3 2,69 441,2

246: A14-M1-B05 3 2,19 349,2 649 A17-M1-B20 3 2,53 435,2

247: A15-M1-B05 3 2,46 432,2 650 A18-M1-B20 3 2,8 452,2

248: A16-M1-B05 3 2,32 412,2 651 A04-M1-B20 3 2,83 434,2

249: A17-M1-B05 3 2,11 406,2 652 A20-M1-B20 3 2,98 484,2

250: A18-M2-B05 3 2,53 423,2 653 A21-M1-B20 3 2,44 372,2

251: A21-M1-B05 3 1,98 343,1 654 A22-M1-B20 3 3,18 552,2

252: A26-M1-B05 3 2,15 357,2 655 A23-M1-B20 3 2,96 450,2

253: A27-M2-B05 3 2,53 431,2 656 A24-M1-B20 3 2,83 470,2

254: A01-M1-B06 3 2,07 360,1 657 A25-M1-B20 3 3,02 502,2

255: A01-M2-B06 3 2,22 360,1 658 A26-M1-B20 3 2,57 386,2

256: A02-M1-B06 3 2,44 412,1 659 A02-M1-B21 3 2,64 396,1

257: A02-M2-B06 3 2,48 412,1 660 A05-M1-B21 3 2,89 492,0

258: A03-M1-B06 3 2,65 480,0 661 A06-M1-B21 3 2,41 346,1

259: A03-M2-B06 3 2,75 480,0 662 A08-M1-B21 3 2,87 480,1

260: A04-M1-B06 3 2,39 430,1 663 A10-M1-B21 3 2,74 450,1

261: A04-M2-B06 3 2,49 430,1 664 A11-M1-B21 3 2,67 462,1

262: A05-M1-B06 3 2,59 508,0 665 A12-M1-B21 3 2,56 372,1

263: A05-M2-B06 3 2,66 508,0 666 A14-M1-B21 3 2,39 358,1

264: A06-M1-B06 3 2,21 362,1 667 A15-M1-B21 3 2,62 441,1

265: A06-M2-B06 3 2,32 362,1 668 A16-M1-B21 3 2,5 421,1

266: A07-M1-B06 3 2,51 448,1 669 A17-M1-B21 3 2,31 415,1

267: A07-M2-B06 3 2,56 448,1 670 A18-M1-B21 3 2,62 432,1

268: A08-M1-B06 3 2,57 496,1 671 A04-M1-B21 3 2,65 414,1

269: A08-M2-B06 3 2,66 496,1 672 A20-M1-B21 3 2,81 464,1

270: A09-M1-B06 3 2,42 472,1 673 A21-M1-B21 3 2,21 352,1

271: A09-M2-B06 3 2,48 472,1 674 A22-M1-B21 3 3,02 532,1

272: A10-M1-B06 3 2,51 466,1 675 A23-M1-B21 3 2,79 430,1

273: A10-M2-B06 3 2,6 466,1 676 A24-M1-B21 3 2,65 450,1

274: A11-M1-B06 3 2,45 478,1 677 A25-M1-B21 3 2,84 482,1

275: A12-M1-B06 3 2,36 388,1 678 A26-M1-B21 3 2,36 366,1

276: A12-M2-B06 3 2,42 388,1 679 A02-M1-B22 3 2,63 438,2

277: A13-M2-B06 3 2,71 542,1 680 A05-M1-B22 3 2,87 534,1

278: A14-M1-B06 3 2,43 374,1 681 A06-M1-B22 3 2,42 388,2

279: A16-M1-B06 3 2,52 437,1 682 A08-M1-B22 3 2,86 522,2

280: A17-M1-B06 3 2,36 431,1 683 A10-M1-B22 3 2,73 492,1

281: A18-M2-B06 3 2,74 448,1 684 A11-M1-B22 3 2,67 504,2

282: A18-M1-B06 3 2,64 448,1 685 A12-M1-B22 3 2,53 414,2

283: A20-M1-B06 3 2,81 480,1 686 A14-M1-B22 3 2,4 400,2

284: A21-M1-B06 3 2,27 368,1 687 A15-M1-B22 3 2,62 483,2

285: A22-M1-B06 3 3,02 548,1 688 A16-M1-B22 3 2,51 463,2

286: A23-M1-B06 3 2,79 446,1 689 A17-M1-B22 3 2,32 457,2

287: A24-M1-B06 3 2,67 466,1 690 A18-M1-B22 3 2,6 474,2

288: A25-M1-B06 3 2,85 498,1 691 A04-M1-B22 3 2,64 456,2

289: A26-M1-B06 3 2,39 382,1 692 A20-M1-B22 3 2,8 506,2

290: A27-M2-B06 3 2,74 456,1 693 A21-M1-B22 3 2,23 394,1

291: A01-M1-B07 3 2,21 360,0 694 A22-M1-B22 3 3,02 574,1

292: A01-M2-B07 3 2,37 360,0 695 A23-M1-B22 3 2,77 472,1

293: A02-M1-B07 3 2,55 412,1 696 A24-M1-B22 3 2,63 492,1

294: A02-M2-B07 3 2,66 412,1 697 A25-M1-B22 3 2,84 524,2

295: A03-M1-B07 3 2,83 480,0 698 A26-M1-B22 3 2,36 408,2

296: A04-M1-B07 3 2,55 430,0 699 A02-M1-B23 3 2,55 384,0

297: A04-M2-B07 3 2,65 430,0 700 A06-M1-B23 3 2,3 334,0

298: A05-M1-B07 3 2,77 508,0 701 A08-M1-B23 3 2,81 468,0

299: A06-M1-B07 3 2,37 362,0 702 A10-M1-B23 3 2,66 438,0

300: A06-M2-B07 3 2,49 362,0 703 A11-M1-B23 3 2,59 450,0

301: A07-M1-B07 3 2,61 448,0 704 A12-M1-B23 3 2,43 360,0

302: A07-M2-B07 3 2,73 448,0 705 A14-M1-B23 3 2,27 346,0

303: A08-M1-B07 3 2,73 496,0 706 A15-M1-B23 3 2,55 429,0

304: A08-M2-B07 3 2,81 496,0 707 A16-M1-B23 3 2,4 409,0

305: A09-M1-B07 3 2,67 472,1 708 A17-M1-B23 3 2,19 403,1

306: A09-M2-B07 3 2,65 472,1 709 A18-M1-B23 3 2,53 420,0

307: A10-M1-B07 3 2,65 466,0 710 A04-M1-B23 3 2,57 402,0

308: A11-M1-B07 3 2,58 478,0 711 A20-M1-B23 3 2,73 452,0

309: A11-M2-B07 3 2,68 478,0 712 A21-M1-B23 3 2,07 340,0

310: A12-M1-B07 3 2,51 388,1 713 A22-M1-B23 3 2,96 520,0

311: A13-M2-B07 3 2,88 542,1 714 A23-M1-B23 3 2,7 418,0

312: A14-M1-B07 3 2,57 374,0 715 A24-M1-B23 3 2,57 438,0

313: A15-M1-B07 3 2,78 457,0 716 A25-M1-B23 3 2,77 470,0

314: A16-M1-B07 3 2,67 437,0 717 A26-M1-B23 3 2,25 354,0

315: A17-M1-B07 3 2,49 431,1 718 A02-M1-B24 3 2,27 363,1

316: A18-M2-B07 3 2,91 448,0 719 A05-M1-B24 3 2,54 459,0

317: A18-M1-B07 3 2,8 448,0 720 A06-M1-B24 3 1,99 313,1

318: A20-M1-B07 3 2,98 480,0 721 A08-M1-B24 3 2,55 447,1

319: A21-M1-B07 3 2,39 368,0 722 A10-M1-B24 3 2,39 417,1

320: A22-M1-B07 3 3,19 548,0 723 A11-M1-B24 3 2,34 429,1

321: A23-M1-B07 3 2,97 446,0 724 A12-M1-B24 3 2,14 339,1

322: A24-M1-B07 3 2,83 466,0 725 A14-M1-B24 3 1,98 325,1

323: A25-M1-B07 3 3,03 498,0 726 A15-M1-B24 3 2,27 408,1

324: A26-M1-B07 3 2,55 382,0 727 A16-M1-B24 3 2,13 388,1

325: A27-M2-B07 3 2,91 456,1 728 A17-M1-B24 3 1,89 382,1

326: A01-M1-B08 3 1,93 336,1 729 A18-M1-B24 3 2,25 399,1

327: A01-M2-B08 3 2,06 336,1 730 A04-M1-B24 3 2,29 381,1

328: A02-M1-B08 3 2,26 388,2 731 A20-M1-B24 3 2,46 431,1

329: A03-M1-B08 3 2,55 456,1 732 A21-M1-B24 3 1,74 319,1

330: A04-M1-B08 3 2,26 406,1 733 A22-M1-B24 3 2,71 499,1

331: A05-M1-B08 3 2,49 484,1 734 A23-M1-B24 3 2,41 397,1

332: A05-M2-B08 3 2,55 484,1 735 A24-M1-B24 3 2,29 417,1

333: A06-M1-B08 3 2,05 338,1 736 A25-M1-B24 3 2,51 449,1

334: A06-M2-B08 3 2,16 338,1 737 A26-M1-B24 3 1,95 333,1

335: A07-M1-B08 3 2,35 424,1 738 A02-M1-B25 3 2,63 372,2

336: A07-M2-B08 3 2,43 424,1 739 A05-M1-B25 3 2,89 468,1

337: A08-M1-B08 3 2,48 472,1 740 A06-M1-B25 3 2,41 322,1

338: A08-M2-B08 3 2,55 472,1 741 A08-M1-B25 3 2,87 456,1

339: A09-M1-B08 3 2,31 448,2 742 A10-M1-B25 3 2,73 426,1

340: A09-M2-B08 3 2,34 448,2 743 A11-M1-B25 3 2,66 438,2

341: A10-M1-B08 3 2,41 442,1 744 A14-M1-B25 3 2,38 334,1

342: A10-M2-B08 3 2,44 442,1 745 A15-M1-B25 3 2,62 417,1

343: A11-M1-B08 3 2,36 454,2 746 A16-M1-B25 3 2,5 397,2

344: A11-M2-B08 3 2,4 454,2 747 A17-M1-B25 3 2,31 391,2

345: A12-M1-B08 3 2,24 364,2 748 A18-M1-B25 3 2,61 408,1

346: A12-M2-B08 3 2,27 364,2 749 A04-M1-B25 3 2,65 390,2

347: A13-M1-B08 3 2,63 518,2 750 A20-M1-B25 3 2,8 440,2

348: A14-M1-B08 3 2,27 350,1 751 A21-M1-B25 3 2,21 328,1

349: A15-M1-B08 3 2,51 433,1 752 A22-M1-B25 3 3,02 508,1

350: A16-M1-B08 3 2,39 413,2 753 A23-M1-B25 3 2,77 406,1

351: A17-M1-B08 3 2,19 407,2 754 A24-M1-B25 3 2,65 426,1

352: A18-M2-B08 3 2,57 424,1 755 A25-M1-B25 3 2,83 458,1

353: A18-M1-B08 3 2,49 424,1 756 A26-M1-B25 3 2,35 342,2

354: A20-M1-B08 3 2,69 456,1 757 A14-M1-B26 3 3,49 328,2

355: A21-M1-B08 3 2,09 344,1 758 A15-M1-B26 3 3,53 411,2

356: A22-M1-B08 3 2,92 524,1 759 A16-M1-B26 3 3,49 391,2

357: A23-M1-B08 3 2,65 422,1 760 A17-M1-B26 3 3,39 385,2

358: A24-M1-B08 3 2,53 422,1 761 A20-M1-B26 3 3,77 434,2

359: A25-M1-B08 3 2,73 474,1 762 A21-M1-B26 3 3,31 322,2

360: A26-M1-B08 3 2,23 358,1 763 A23-M1-B26 3 3,8 400,2

361: A27-M2-B08 3 2,58 432,2 764 A24-M1-B26 3 3,61 420,2

362: A01-M1-B09 3 2,23 348,2 765 A25-M1-B26 3 3,79 452,2

363: A01-M2-B09 3 2,37 348,2 766 A26-M1-B26 3 3,45 336,2

364: A02-M1-B09 3 2,55 400,2 767 A02-M1-B27 3 2,5 404,2

365: A02-M2-B09 3 2,63 400,2 768 A05-M1-B27 3 2,75 500,1

366: A03-M1-B09 3 2,82 468,1 769 A06-M1-B27 3 2,27 354,1

367: A03-M2-B09 3 2,89 468,1 770 A08-M1-B27 3 2,74 488,1

368: A04-M1-B09 3 2,55 418,2 771 A10-M1-B27 3 2,61 458,1

369: A04-M2-B09 3 2,63 418,2 772 A11-M1-B27 3 2,54 470,1

370: A05-M1-B09 3 2,75 496,1 773 A12-M1-B27 3 2,38 380,2

371: A05-M2-B09 3 2,81 496,1 774 A14-M1-B27 3 2,25 366,1

372: A06-M1-B09 3 2,38 350,2 775 A15-M1-B27 3 2,49 449,1

373: A06-M2-B09 3 2,48 350,2 776 A16-M1-B27 3 2,37 429,1

374: A07-M1-B09 3 2,61 436,2 777 A17-M1-B27 3 2,17 423,1

375: A07-M2-B09 3 2,7 436,2 778 A18-M1-B27 3 2,47 440,1

376: A08-M1-B09 3 2,72 484,2 779 A04-M1-B27 3 2,51 422,1

377: A08-M2-B09 3 2,79 484,2 780 A20-M1-B27 3 2,66 472,1

378: A09-M1-B09 3 2,57 460,2 781 A21-M1-B27 3 2,06 360,1

379: A09-M2-B09 3 2,63 460,2 782 A22-M1-B27 3 2,89 540,1

380: A10-M1-B09 3 2,66 454,2 783 A23-M1-B27 3 2,63 438,1

381: A10-M2-B09 3 2,71 454,2 784 A24-M1-B27 3 2,51 458,1

382: A11-M1-B09 3 2,59 466,2 785 A25-M1-B27 3 2,7 490,4

383: A11-M2-B09 3 2,7 466,2 786 A26-M1-B27 3 2,22 374,4

384: A12-M1-B09 3 2,51 376,2 787 A02-M1-B28 3 2,65 541,2

385: A12-M2-B09 3 2,57 376,2 788 A05-M1-B28 3 2,86 637,1

386: A13-M1-B09 3 2,85 530,2 789 A06-M1-B28 3 2,47 491,2

387: A13-M2-B09 3 2,89 530,2 790 A08-M1-B28 3 2,85 625,2

388: A14-M1-B09 3 2,6 362,2 791 A10-M1-B28 3 2,73 595,2

389: A15-M1-B09 3 2,8 445,2 792 A11-M1-B28 3 2,68 607,2

390: A16-M1-B09 3 2,69 425,2 793 A12-M1-B28 3 2,56 517,2

391: A17-M1-B09 3 2,53 419,2 794 A14-M1-B28 3 2,44 503,2

392: A18-M2-B09 3 2,9 436,2 795 A15-M1-B28 3 2,63 586,2

393: A18-M1-B09 3 2,81 436,2 796 A16-M1-B28 3 2,54 566,2

394: A20-M1-B09 3 2,99 468,2 797 A17-M1-B28 3 2,37 560,2

395: A21-M1-B09 3 2,44 356,2 798 A18-M1-B28 3 2,63 577,2

396: A22-M1-B09 3 3,19 536,2 799 A04-M1-B28 3 2,65 559,2

397: A23-M1-B09 3 2,97 434,2 800 A20-M1-B28 3 2,79 609,2

398: A24-M1-B09 3 2,83 454,2 801 A21-M1-B28 3 2,31 497,2

399: A25-M1-B09 3 3,03 486,2 802 A22-M1-B28 3 3 677,2

400: A26-M1-B09 3 2,56 370,2 803 A23-M1-B28 3 2,76 575,1

401: A27-M2-B09 3 2,9 444,2 804 A24-M1-B28 3 2,65 595,2

402: A01-M1-B10 3 1,73 352,1 805 A25-M1-B28 3 2,83 627,2

403: A01-M2-B10 3 1,88 352,1 806 A26-M1-B28 3 2,42 511,6

Ejemplo 12

1-(6-benciloxi-1H-indazol-3-il)-3-butilurea

La resina obtenida en esta primera etapa (300 mg, aproximadamente 0,25 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1, y se añadieron 400 !l de hidrazina monohidrato. La suspensión se calentó hasta 45 ºC. El calentamiento y la agitación continuaron durante la noche, y después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol de nuevo antes de secar al vacío.

Compuesto escindido: 6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: T.r. HLPC, procedimiento 1: 5,99 [M+H]+ = 264; [M-H]-= 262.

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2 ml de dimetilformamida, y se añadió isocianato de N-butilo (28 !l, aproximadamente 5 eq.). La suspensión se calentó hasta 50 ºC. La agitación y el calentamiento se mantuvieron durante 60 horas, después la suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano antes de secar al vacío.

La resina obtenida en la tercera etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

Compuesto escindido: 1-butil-3-(6-hidroxi-1H-indazol-3-il)urea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,87 [M+H]+ = 249; [M-H]= 247.

1-(6-benciloxi-1H-indazol-3-il)-3-butilurea: T.r. HLPC, procedimiento 3: 2,3 [M+H]+ = 339,3.

Procediendo de una manera similar al ejemplo 12, 2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona y 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se unieron a un soporte de resina y después, siguiendo el esquema sintético descrito, se sintetizaron los siguientes productos:

1-(5-benciloxi-1H-indazol-3-il)-3-butilurea: T.r. HLPC, procedimiento 3: 2,25 [M+H]+ = 339,3.

5 2-({3-[(anilinocarbonil)amino]-1H-indazol-5-il}oxi)butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 1: 5,88 [M+H]+ = 369,1.

2-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 2: 8,19 [M+H]+ = 383,2.

N-isopropil-N’-{5-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}urea: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,84 [M+H]+ = 10 394,2.

2-[(3-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]-N-fenilpropanamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,76 [M+H]+ = 382,2.

2-[(3-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-1H-indazol-5-il)oxi]butanoato de metilo: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,65 [M+H]+ = 335,2.

15 N-isopropil-N’-{6-[(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-indazol-3-il}urea: T.r. HLPC, procedimiento 2: 7,89 [M+H]+ = 394,2.

Procediendo de la misma manera (ejemplo 12), se sintetizaron 506 productos en paralelo y se codifican en la tabla XII, tal como se indicó anteriormente; se indican los tiempos de retención de HPLC relacionados y [M+H]+ encontrado experimentalmente. Las entradas 1-43, 217-237, 321-349, 448-466 y 480-492 se ofrecen como 20 referencia.

Tabla XII

1: A38-M1-B82 2 9,11 373,2 254 A14-M1-B69 3 2,52 349,2

2: A29-M1-B82 2 8,3 428,2 255 A15-M1-B69 3 2,74 432,2

3: A35-M1-B82 2 8,18 416,2 256 A16-M1-B69 3 2,64 412,2

4: A38-M1-B83 2 9,09 387,2 257 A17-M1-B69 3 2,46 406,2

5: A29-M1-B83 2 8,3 442,2 258 A18-M2-B69 3 2,77 423,2

6: A35-M1-B83 2 8,26 430,2 259 A18-M1-B69 3 2,75 423,2

7: A39-M1-B83 2 8,47 431,2 260 A20-M1-B69 3 2,93 455,2

8: A40-M1-B83 2 9,05 470,2 261 A21-M1-B69 3 2,37 343,1

9: A38-M1-B68 2 8,75 339,2 262 A22-M1-B69 3 3,13 523,1

10: A03-M1-B68 2 9,32 393,1 263 A23-M1-B69 3 2,91 421,1

11: A40-M1-B68 2 8,74 422,2 264 A24-M1-B69 3 2,79 441,1

12: A35-M2-B82 2 8,31 416,2 265 A25-M1-B69 3 2,97 473,2

13: A32-M2-B82 1 6,01 369,1 266 A26-M1-B69 3 2,51 357,2

14: A39-M2-B82 2 8,54 417,1 267 A27-M2-B69 3 2,77 431,2

15: A40-M2-B82 2 9,09 456,2 268 A01-M1-B70 3 2,2 373,1

16: A38-M2-B83 2 9,15 387,2 269 A01-M2-B70 3 2,22 373,1

17: A45-M2-B83 2 9,31 477,2 270 A02-M1-B70 3 2,44 425,1

18: A03-M2-B83 2 9,61 441,1 271 A03-M1-B70 3 2,7 493,1

19: A29-M2-B83 2 8,35 442,2 272 A04-M1-B70 3 2,45 443,1

20: A31-M2-B83 2 8,64 351,2 273 A05-M1-B70 3 2,63 521

21: A44-M2-B83 2 8,77 435,1 274 A05-M2-B70 3 2,61 521

22: A46-M2-B83 2 8,69 461,2 275 A06-M1-B70 3 2,27 375,1

23: A35-M2-B83 2 8,33 430,2 276 A06-M2-B70 3 2,33 375,1

24: A32-M2-B83 1 5,7 383,2 277 A07-M2-B70 3 2,55 461,1

25: A41-M2-B83 2 9,02 477,2 278 A08-M1-B70 3 2,61 509,1

26: A39-M2-B83 2 8,57 431,2 279 A09-M2-B70 3 2,48 485,2

27: A40-M2-B83 2 9,12 470,2 280 A10-M1-B70 3 2,57 479,1

28: A38-M2-B68 2 8,82 339,2 281 A10-M2-B70 3 2,56 479,1

29: A03-M2-B68 2 9,35 393,1 282 A11-M1-B70 3 2,51 491,1

30: A31-M2-B68 2 8,12 303,2 283 A11-M2-B70 3 2,52 491,1

31: A44-M2-B68 2 8,37 387,1 284 A12-M1-B70 3 2,41 401,1

32: A46-M2-B68 2 8,28 413,2 285 A12-M2-B70 3 2,43 401,1

33: A35-M2-B68 2 7,86 382,2 286 A13-M1-B70 3 2,76 555,1

34: A32-M2-B68 1 4,88 335,2 287 A14-M1-B70 3 2,5 387,1

35: A41-M2-B68 2 8,68 429,2 288 A18-M2-B70 3 2,71 461,1

36: A39-M2-B68 2 8,15 383,2 289 A01-M1-B71 3 1,96 339,1

37: A30-M2-B82 1 7,23 373,2 290 A02-M1-B71 3 2,27 391,1

38: A29-M1-B82 1 5,39 337,2 291 A02-M2-B71 3 2,33 391,1

39: A03-M1-B82 1 7,84 427,1 292 A03-M1-B71 3 2,55 459,1

40: A30-M2-B82 1 7,19 373,2 293 A03-M2-B71 3 2,58 459,1

41: A31-M2-B82 2 8,58 337,2 294 A04-M1-B71 3 2,28 409,1

42: A29-M2-B82 2 8,32 428,2 295 A04-M2-B71 3 2,34 409,1

43: A03-M2-B82 2 9,58 427,1 296 A05-M1-B71 3 2,49 487,1

44: A01-M1-B62 3 1,99 337,1 297 A05-M2-B71 3 2,52 487,1

45: A02-M1-B62 3 2,31 389,2 298 A06-M1-B71 3 2,09 341,1

46: A03-M1-B62 3 2,64 457,1 299 A08-M2-B71 3 2,52 475,1

47: A03-M2-B62 3 2,64 457,1 300 A09-M1-B71 3 2,31 451,2

48: A04-M1-B62 3 2,32 407,1 301 A10-M1-B71 3 2,42 445,1

49: A05-M1-B62 3 2,57 485,1 302 A11-M1-B71 3 2,36 457,1

50: A05-M2-B62 3 2,58 485,1 303 A11-M2-B71 3 2,37 457,1

51: A06-M1-B62 3 2,12 339,1 304 A12-M1-B71 3 2,24 367,1

52: A06-M2-B62 3 2,2 339,1 305 A12-M2-B71 3 2,25 367,1

53: A07-M1-B62 3 2,44 425,1 306 A13-M2-B71 3 2,54 521,2

54: A07-M2-B62 3 2,46 425,1 307 A14-M1-B71 3 2,29 353,1

55: A08-M1-B62 3 2,62 473,1 308 A15-M1-B71 3 2,51 436,1

56: A08-M2-B62 3 2,57 473,1 309 A16-M1-B71 3 2,41 416,1

57: A09-M1-B62 3 2,35 449,1 310 A17-M1-B71 3 2,21 410,2

58: A09-M2-B62 3 2,38 449,1 311 A18-M2-B71 3 2,53 427,1

59: A10-M1-B62 3 2,15 443,1 312 A18-M1-B71 3 2,49 427,1

60: A11-M1-B62 3 2,4 455,1 313 A20-M1-B71 3 2,69 459,1

61: A11-M2-B62 3 2,43 455,1 314 A21-M1-B71 3 2,13 347,1

62: A12-M1-B62 3 2,28 365,2 315 A22-M1-B71 3 2,91 527,1

63: A13-M2-B62 3 2,61 519,2 316 A23-M1-B71 3 2,65 425,1

64: A14-M1-B62 3 2,33 351,1 317 A24-M1-B71 3 2,54 445,1

65: A14-M2-B62 3 2,41 351,1 318 A25-M1-B71 3 2,72 477,1

66: A15-M1-B62 3 2,55 434,1 319 A26-M1-B71 3 2,26 361,1

67: A16-M1-B62 3 2,45 414,1 320 A27-M2-B71 3 2,54 435,2

68: A17-M1-B62 3 2,24 408,2 321 A01-M1-B72 3 1,88 287,1

69: A18-M2-B62 3 2,62 425,1 322 A03-M1-B72 3 2,55 407,1

70: A18-M1-B62 3 2,53 425,1 323 A04-M1-B72 3 2,26 357,2

71: A20-M1-B62 3 2,75 457,1 324 A04-M2-B72 3 2,31 357,2

72: A21-M1-B62 3 2,15 345,1 325 A05-M1-B72 3 2,48 435,1

73: A22-M1-B62 3 2,96 525,1 326 A05-M2-B72 3 2,53 435,1

74: A23-M1-B62 3 2,7 423,1 327 A06-M1-B72 3 2,03 289,2

75: A24-M1-B62 3 2,58 443,1 328 A07-M1-B72 3 2,33 375,2

76: A25-M1-B62 3 2,78 475,1 329 A08-M2-B72 3 2,5 423,2

77: A26-M1-B62 3 2,31 359,1 330 A09-M1-B72 3 2,27 399,2

78: A01-M1-B63 3 2,09 321,1 331 A10-M1-B72 3 2,39 393,1

79: A02-M1-B63 3 2,47 373,2 332 A11-M1-B72 3 2,34 405,2

80: A03-M1-B63 3 2,75 441,1 333 A11-M2-B72 3 2,34 405,2

81: A04-M1-B63 3 2,72 441,1 334 A12-M1-B72 3 2,19 315,2

82: A04-M1-B63 3 2,42 391,1 335 A12-M2-B72 3 21 315,2

83: A04-M2-B63 3 2,44 391,1 336 A13-M1-B72 3 2,62 469,2

84: A05-M1-B63 3 2,68 469,1 337 A14-M1-B72 3 2,21 301,2

85: A06-M1-B63 3 2,23 323,1 338 A15-M1-B72 3 2,47 384,2

86: A07-M2-B63 3 2,49 409,1 339 A16-M1-B72 3 2,35 364,2

87: A08-M1-B63 3 2,67 457,1 340 A17-M1-B72 3 2,13 358,2

88: A08-M2-B63 3 2,64 457,1 341 A18-M2-B72 3 2,49 375,2

89: A09-M1-B63 3 2,44 433,2 342 A18-M1-B72 3 2,45 375,2

90: A10-M1-B63 3 2,56 427,1 343 A20-M1-B72 3 2,66 407,2

91: A11-M1-B63 3 2,49 439,2 344 A21-M1-B72 3 2,03 295,1

92: A12-M1-B63 3 2,37 349,2 345 A22-M1-B72 3 2,9 475,1

93: A13-M2-B63 3 2,69 503,2 346 A23-M1-B72 3 2,61 373,1

94: A14-M1-B63 3 2,41 335,1 347 A24-M1-B72 3 2,5 393,1

95: A15-M1-B63 3 2,65 418,1 348 A25-M1-B72 3 2,7 425,2

96: A16-M1-B63 3 2,53 398,2 349 A26-M1-B72 3 2,17 309,2

97: A17-M1-B63 3 2,35 392,2 350 A01-M1-B73 3 2,19 361,1

98: A18-M2-B63 3 2,67 409,1 351 A02-M1-B73 3 2,51 413,1

99: A18-M1-B63 3 2,64 409,1 352 A06-M1-B73 3 2,33 363,1

100: A20-M1-B63 3 2,83 441,1 353 A07-M1-B73 3 2,6 449,1

101: A21-M1-B63 3 2,36 329,1 354 A07-M2-B73 3 2,57 449,1

102: A22-M1-B63 3 3,05 509,1 355 A08-M2-B73 3 2,7 497,1

103: A23-M1-B63 3 2,81 407,1 356 A10-M1-B73 3 2,63 467,1

104: A24-M1-B63 3 2,67 427,1 357 A11-M1-B73 3 2,57 479,1

105: A25-M1-B63 3 2,87 459,1 358 A11-M2-B73 3 2,58 479,1

106: A26-M1-B63 3 2,4 343,1 359 A12-M1-B73 3 2,47 389,1

107: A01-M1-B64 3 2,17 341,1 360 A12-M2-B73 3 2,49 389,1

108: A02-M1-B64 3 2,49 393,1 361 A13-M2-B73 3 2,77 543,1

109: A04-M1-B64 3 2,49 411,1 362 A14-M1-B73 3 2,55 375,1

110: A05-M1-B64 3 2,72 489 363 A18-M2-B73 3 2,77 449,1

111: A06-M1-B64 3 2,31 343,1 364 A27-M2-B73 3 2,78 457,1

112: A07-M1-B64 3 2,56 429,1 365 A01-M1-B74 3 2,08 367,1

113: A08-M1-B64 3 2,67 477,1 366 A01-M2-B74 3 2,11 367,1

114: A08-M2-B64 3 2,67 477,1 367 A02-M1-B74 3 2,39 419,2

115: A09-M1-B64 3 2,51 453,1 368 A02-M2-B74 3 2,41 419,2

116: A09-M2-B64 3 2,56 453,1 369 A03-M1-B74 3 2,67 487,1

117: A10-M1-B64 3 2,62 447,1 370 A04-M1-B74 3 2,4 437,2

118: A11-M1-B64 3 2,55 459,1 371 A04-M2-B74 3 2,41 437,2

119: A11-M2-B64 3 2,59 459,1 372 A05-M1-B74 3 2,59 515,1

120: A12-M1-B64 3 2,46 369,1 373 A05-M2-B74 3 2,6 515,1

121: A13-M2-B64 3 2,78 523,1 374 A06-M1-B74 3 2,21 369,1

122: A14-M1-B64 3 2,51 355,1 375 A06-M2-B74 3 2,23 369,1

123: A15-M1-B64 3 2,72 438,1 376 A07-M1-B74 3 2,49 455,1

124: A16-M1-B64 3 2,63 418,1 377 A07-M2-B74 3 1,18 455,1

125: A17-M1-B64 3 2,43 412,1 378 A08-M1-B74 3 2,58 503,1

126: A18-M2-B64 3 2,77 429,1 379 A08-M2-B74 3 2,6 503,1

127: A18-M1-B64 3 2,72 429,1 380 A09-M1-B74 3 2,37 479,2

128: A20-M1-B64 3 2,91 461,1 381 A09-M2-B74 3 2,4 479,2

129: A21-M1-B64 3 2,36 349,1 382 A11-M1-B74 3 2,41 485,2

130: A22-M1-B64 3 3,12 529,1 383 A11-M2-B74 3 2,44 485,2

131: A23-M1-B64 3 2,89 427,1 384 A12-M1-B74 3 2,29 395,2

132: A24-M1-B64 3 2,75 447,1 385 A12-M2-B74 3 2,33 395,2

133: A25-M1-B64 3 2,95 479,1 386 A13-M2-B74 3 2,62 549,2

134: A26-M1-B64 3 2,5 363,1 387 A13-M1-B74 3 2,69 549,2

135: A01-M1-B65 3 2,35 383,1 388 A14-M1-B74 3 2,35 381,1

136: A02-M1-B65 3 2,64 435,2 389 A14-M2-B74 3 2,43 381,1

137: A04-M1-B65 3 2,63 453,2 390 A15-M1-B74 3 2,58 464,1

138: A05-M1-B65 3 2,83 531,1 391 A16-M1-B74 3 2,47 444,2

139: A06-M1-B65 3 2,47 385,2 392 A17-M1-B74 3 2,28 438,2

140: A07-M2-B65 3 2,68 471,2 393 A18-M2-B74 3 2,61 455,1

141: A08-M1-B65 3 2,79 519,2 394 A18-M1-B74 3 2,56 455,1

142: A09-M1-B65 3 2,65 495,2 395 A21-M1-B74 3 2,2 375,1

143: A09-M2-B65 3 2,67 495,2 396 A22-M1-B74 3 2,97 555,1

144: A10-M1-B65 3 2,75 489,1 397 A23-M1-B74 3 2,73 453,1

145: A11-M1-B65 3 2,67 501,2 398 A24-M1-B74 3 2,6 473,1

146: A11-M2-B65 3 2,7 501,2 399 A25-M1-B74 3 2,8 505,1

147: A12-M1-B65 3 2,6 411,2 400 A26-M1-B74 3 2,33 389,2

148: A14-M1-B65 3 2,71 397,2 401 A02-M1-B75 3 2,69 405,1

149: A16-M1-B65 3 2,8 460,2 402 A05-M1-B75 3 2,93 501

150: A17-M1-B65 3 2,64 454,2 403 A06-M1-B75 3 2,48 355,1

151: A18-M1-B65 3 2,89 471,2 404 A08-M1-B75 3 2,93 489,1

152: A20-M1-B65 3 3,07 503,2 405 A10-M1-B75 3 2,79 459,1

153: A21-M1-B65 3 2,57 391,1 406 A11-M1-B75 3 2,74 471,1

154: A22-M1-B65 3 3,25 571,1 407 A12-M1-B75 3 2,58 381,1

155: A23-M1-B65 3 3,05 469,1 408 A14-M1-B75 3 2,44 367,1

156: A24-M1-B65 3 2,93 489,1 409 A15-M1-B75 3 2,66 450,1

157: A25-M1-B65 3 3,1 521,2 410 A16-M1-B75 3 2,57 430,1

158: A26-M1-B65 3 2,69 405,2 411 A17-M1-B75 3 2,38 424,1

159: A01-M1-B66 3 1,89 349,1 412 A18-M1-B75 3 2,65 441,1

160: A04-M1-B66 3 2,22 419,1 413 A04-M1-B75 3 2,7 423,1

161: A06-M1-B66 3 2,02 351,1 414 A20-M1-B75 3 2,87 473,1

162: A06-M2-B66 3 2,06 351,1 415 A21-M1-B75 3 2,31 361,1

163: A08-M1-B66 3 2,45 485,1 416 A22-M1-B75 3 3,08 541,1

164: A09-M1-B66 3 2,24 461,2 417 A23-M1-B75 3 2,83 439,1

165: A09-M2-B66 3 2,82 461,2 418 A24-M1-B75 3 2,71 459,1

166: A11-M1-B66 3 2,31 467,1 419 A25-M1-B75 3 2,9 491,1

167: A11-M2-B66 3 2,34 467,1 420 A26-M1-B75 3 2,43 375,1

168: A12-M1-B66 3 2,16 377,2 421 A14-M1-B76 3 2,58 389,1

169: A12-M2-B66 3 2,21 377,2 422 A15-M1-B76 3 2,77 472,1

170: A14-M1-B66 3 2,22 363,1 423 A16-M1-B76 3 2,69 452,1

171: A15-M1-B66 3 2,46 446,1 424 A17-M1-B76 3 2,51 446,1

172: A16-M1-B66 3 2,35 426,1 425 A18-M1-B76 3 2,77 463,1

173: A17-M1-B66 3 2,13 420,2 426 A20-M1-B76 3 2,96 495,1

174: A18-M2-B66 3 2,51 437,1 427 A21-M1-B76 3 2,45 383,1

175: A18-M1-B66 3 2,44 437,1 428 A22-M1-B76 3 3,15 563,1

176: A20-M1-B66 3 2,65 469,1 429 A23-M1-B76 3 2,93 461,1

177: A21-M1-B66 3 2,06 357,1 430 A24-M1-B76 3 2,8 481,1

178: A22-M1-B66 3 2,87 537,1 431 A25-M1-B76 3 2,99 513,1

179: A24-M1-B66 3 2,49 455,1 432 A26-M1-B76 3 2,57 397,1

180: A25-M1-B66 3 2,69 487,1 433 A06-M1-B77 3 2,47 327,1

181: A26-M1-B66 3 2,19 371,1 434 A08-M1-B77 3 2,89 461,1

182: A27-M2-B66 3 2,51 445,2 435 A11-M1-B77 3 2,69 443,1

183: A01-M1-B67 3 1,91 335,1 436 A12-M1-B77 3 2,54 353,1

184: A01-M2-B67 3 2,01 335,1 437 A14-M1-B77 3 2,4 339,1

185: A02-M1-B67 3 2,26 387,1 438 A16-M1-B77 3 2,53 402,1

186: A02-M2-B67 3 2,35 387,1 439 A17-M1-B77 3 2,34 396,1

187: A03-M1-B67 3 2,56 455,1 440 A18-M1-B77 3 2,62 413,1

188: A03-M2-B67 3 2,59 455,1 441 A04-M1-B77 3 2,67 395,1

189: A04-M1-B67 3 2,27 405,1 442 A20-M1-B77 3 2,83 445,1

190: A04-M2-B67 3 2,36 405,1 443 A22-M1-B77 3 3,05 513,1

191: A05-M1-B67 3 2,48 483 444 A23-M1-B77 3 2,79 411,1

192: A06-M1-B67 3 2,05 337,1 445 A24-M1-B77 3 2,66 431,1

193: A06-M2-B67 3 2,16 337,1 446 A25-M1-B77 3 2,86 463,1

194: A08-M2-B67 3 2,55 471,1 447 A26-M1-B77 3 2,39 347,1

195: A09-M1-B67 3 2,3 447,2 448 A02-M1-B78 3 2,55 387,2

196: A09-M2-B67 3 2,34 447,2 449 A05-M1-B78 3 2,79 483,1

197: A10-M1-B67 3 2,4 441,1 450 A06-M1-B78 3 2,35 337,2

198: A11-M1-B67 3 2,35 453,1 451 A08-M1-B78 3 2,79 471,2

199: A11-M2-B67 3 2,4 453,1 452 A10-M1-B78 3 2,67 441,1

200: A12-M1-B67 3 2,21 363,1 453 A11-M1-B78 3 2,63 453,2

210: A12-M2-B67 3 2,27 363,1 454 A12-M1-B78 3 2,45 363,2

202: A13-M2-B67 3 2,59 517,1 455 A14-M1-B78 3 2,33 349,2

203: A14-M1-B67 3 2,27 349,1 456 A16-M1-B78 3 2,45 412,2

204: A15-M1-B67 3 2,51 432,1 457 A17-M1-B78 3 2,27 406,2

205: A16-M1-B67 3 2,38 412,1 458 A18-M1-B78 3 2,53 423,2

206: A17-M1-B67 3 2,18 406,1 459 A04-M1-B78 3 2,57 405,2

207: A18-M2-B67 3 2,54 423,1 460 A20-M1-B78 3 2,73 455,2

208: A18-M1-B67 3 2,49 423,1 461 A21-M1-B78 3 2,2 343,1

209: A20-M1-B67 3 2,7 455,1 462 A22-M1-B78 3 2,95 523,1

210: A21-M1-B67 3 2,07 343,1 463 A23-M1-B78 3 2,69 421,1

211: A22-M1-B67 3 2,93 523,1 464 A24-M1-B78 3 2,57 441,1

212: A23-M1-B67 3 2,66 421,1 465 A25-M1-B78 3 2,77 473,2

213: A24-M1-B67 3 2,53 441,1 466 A26-M1-B78 3 2,32 357,2

214: A25-M1-B67 3 2,74 473,1 467 A05-M1-B79 3 2,76 485,1

215: A26-M1-B67 3 2,22 357,1 468 A06-M1-B79 3 2,28 339,1

216: A27-M2-B67 3 2,54 431,2 469 A08-M1-B79 3 2,76 473,1

217: A01-M1-B68 3 1,79 273,1 470 A12-M1-B79 3 2,4 365,2

218: A02-M1-B68 3 2,1 325,2 471 A14-M1-B79 3 2,27 351,1

219: A03-M1-B68 3 2,48 393,1 472 A17-M1-B79 3 2,2 408,2

220: A04-M1-B68 3 2,11 343,1 473 A04-M1-B79 3 2,53 407,1

221: A04-M2-B68 3 2,15 343,1 474 A20-M1-B79 3 2,69 457,1

222: A05-M1-B68 3 2,4 421,1 475 A22-M1-B79 3 2,91 525,1

223: A06-M1-B68 3 1,87 275,1 476 A23-M1-B79 3 2,65 423,1

224: A11-M1-B68 3 2,22 391,2 477 A24-M1-B79 3 2,53 443,1

225: A13-M1-B68 3 2,51 455,2 478 A25-M1-B79 3 2,73 475,1

226: A14-M1-B68 3 2,04 287,1 479 A26-M1-B79 3 2,24 359,1

227: A15-M1-B68 3 2,35 370,1 480 A05-M1-B80 3 2,75 499,1

228: A16-M1-B68 3 2,2 350,2 481 A06-M1-B80 3 2,29 353,1

229: A17-M1-B68 3 1,97 344,2 482 A08-M1-B80 3 2,75 487,1

230: A18-M2-B68 3 2,35 361,1 483 A11-M1-B80 3 2,57 469,1

231: A18-M1-B68 3 2,31 361,1 484 A14-M1-B80 3 2,27 365,1

232: A20-M1-B68 3 2,53 393,1 485 A17-M1-B80 3 2,2 422,1

233: A21-M1-B68 3 1,83 281,1 486 A04-M1-B80 3 2,52 421,1

234: A22-M1-B68 3 2,78 461,1 487 A20-M1-B80 3 2,69 471,1

235: A23-M1-B68 3 2,48 359,1 488 A22-M1-B80 3 2,91 539,1

236: A24-M1-B68 3 2,37 379,1 489 A23-M1-B80 3 2,65 437,1

237: A26-M1-B68 3 1,99 295,1 490 A24-M1-B80 3 2,53 457,1

238: A01-M1-B69 3 2,24 335,1 491 A25-M1-B80 3 2,73 489,1

239: A01-M2-B69 3 2,26 335,1 492 A26-M1-B80 3 2,25 373,1

240: A02-M1-B69 3 2,52 387,2 493 A02-M1-B81 3 2,59 417,1

241: A03-M1-B69 3 2,81 455,1 494 A05-M1-B81 3 2,83 513

242: A04-M1-B69 3 2,52 405,2 495 A06-M1-B81 3 2,39 367,1

243: A05-M1-B69 3 2,73 483,1 496 A08-M1-B81 3 2,83 501,1

244: A05-M2-B69 3 2,15 483,1 497 A11-M1-B81 3 2,64 483,1

245: A06-M1-B69 3 2,33 337,2 498 A12-M1-B81 3 2,47 393,1

246: A06-M2-B69 3 2,38 337,2 499 A14-M1-B81 3 2,33 379,1

247: A08-M2-B69 3 2,71 471,2 500 A04-M1-B81 3 2,61 435,1

248: A09-M1-B69 3 2,53 447,2 501 A20-M1-B81 3 2,77 485,1

249: A09-M2-B69 3 2,54 447,2 502 A22-M1-B81 3 2,99 553,1

250: A11-M1-B69 3 2,58 453,2 503 A23-M1-B81 3 2,73 451,1

251: A12-M1-B69 3 2,47 363,2 504 A24-M1-B81 3 2,6 471,1

252: A12-M2-B69 3 2,48 363,2 505 A25-M1-B81 3 2,8 503,1

253: A13-M2-B69 3 2,76 517,2 506 A26-M1-B81 3 2,33 387,1

Ejemplo 13

3-metil-N-{5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencensulfonamida

Se suspendieron 500 mg de resina de tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona (0,9 mmol) y 367 !l de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano. La resina entonces se secó al vacío.

La resina obtenida en esta primera etapa (500 mg, aproximadamente 0,42 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 630 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

2-[6-hidroxi-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,9 [M+H]+ = 280.

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, y después se añadieron 43 !l de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro1,3,2-diazafosforina (aproximadamente 1,5 eq.) y 65 de !l de bromuro de 3-metilbencilo (aproximadamente 6 eq.). La suspensión se agitó durante 16 horas. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

La resina obtenida en la tercera etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1, y se añadieron 100 !l de hidrazina monohidrato. La suspensión se calentó hasta 45 ºC. El calentamiento y la agitación continuaron durante la noche, y después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol de nuevo antes de secar al vacío.

La resina obtenida en la cuarta etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano y se añadieron 90 mg de cloruro de m-toluensulfonilo (aproximadamente 6 eq.), 200 !l de N,N’diisopropiletilamina (aproximadamente 15 eq.) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La suspensión se dejó en agitación durante la noche. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol, y diclorometano, antes de secar al vacío.

La resina obtenida en la quinta etapa se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

3-metil-N-{5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencensulfonamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 8,79 [M+H]+ = 408,1.

Procediendo de una manera análoga (ejemplo 13), se prepararon los siguientes compuestos de la tabla XIII. Las entradas 27-48, 141-173 y 312-331 se ofrecen como referencia.

Tabla XIII

1: A30-M2-B59 1 4,29 427,1 167 A21-M1-B46 3 1,97 315,1

2: A30-M2-B61 2 8,2 450,1 168 A22-M1-B46 3 2,83 495,1

3: A30-M2-B58 1 4,58 449,2 169 A23-M1-B46 3 2,57 393,1

4: A30-M2-B57 1 4,19 429,1 170 A24-M1-B46 3 2,45 413,1

5: A31-M2-B61 2 7,32 414,1 171 A25-M1-B46 3 2,65 445,1

6: A31-M2-B58 1 4,21 413,2 172 A26-M1-B46 3 2,13 329,1

7: A30-M1-B59 1 4,2 427,1 173 A27-M2-B46 3 2,44 403,2

8: A30-M1-B61 2 7,86 450,1 174 A01-M1-B47 3 2,11 375,0

9: A30-M1-B58 1 4,51 449,2 175 A02-M2-B47 3 2,47 427,1

10: A30-M1-B57 1 4,16 429,1 176 A09-M1-B47 3 2,43 487,1

11: A01-M1-B40 3 2,14 369,1 177 A09-M2-B47 3 2,46 487,1

12: A02-M1-B40 3 2,48 421,1 178 A10-M1-B47 3 2,53 481,0

13: A03-M1-B40 3 2,73 489,1 179 A11-M1-B47 3 2,47 493,1

14: A04-M1-B40 3 2,42 439,1 180 A11-M2-B47 3 2,51 493,1

15: A05-M1-B40 3 2,62 517,0 181 A12-M1-B47 3 2,38 403,1

16: A06-M1-B40 3 2,27 371,1 182 A13-M1-B47 3 2,73 557,1

17: A07-M1-B40 3 2,5 457,1 183 A14-M1-B47 3 2,44 389,1

18: A08-M1-B40 3 2,61 505,1 184 A15-M1-B47 3 2,64 472,1

19: A09-M1-B40 3 2,54 481,2 185 A16-M1-B47 3 2,53 452,1

20: A09-M2-B40 3 2,53 481,2 186 A17-M1-B47 3 2,35 446,1

21: A10-M1-B40 3 2,63 475,1 187 A18-M2-B47 3 2,71 463,1

22: A10-M2-B40 3 2,61 475,1 188 A18-M1-B47 3 2,63 463,1

23: A11-M1-B40 3 2,58 487,1 189 A20-M1-B47 3 2,82 495,1

24: A11-M2-B40 3 2,57 487,1 190 A21-M1-B47 3 2,27 383,1

25: A12-M1-B40 3 2,5 397,1 191 A23-M1-B47 3 2,79 461,0

26: A13-M1-B40 3 2,75 551,1 192 A24-M1-B47 3 2,67 481,0

27: A01-M1-B41 3 1,88 333,0 193 A25-M1-B47 3 2,88 513,1

28: A02-M1-B41 3 2,13 385,1 194 A26-M1-B47 3 2,4 397,1

29: A04-M1-B41 3 2,14 403,0 195 A02-M2-B48 3 2,29 409,1

30: A05-M1-B41 3 2,43 481,0 196 A05-M1-B48 3 2,46 505,0

31: A06-M1-B41 3 2 335,0 197 A05-M2-B48 3 2,48 505,0

32: A07-M1-B41 3 2,23 421,0 198 A06-M1-B48 3 2 359,1

33: A08-M1-B41 3 2,35 469,0 199 A08-M1-B48 3 2,48 493,1

34: A09-M1-B41 3 2,29 445,1 200 A10-M1-B48 3 2,34 463,1

35: A10-M1-B41 3 2,37 429,0 201 A11-M1-B48 3 2,3 475,1

36: A10-M2-B41 3 2,35 439,0 202 A11-M2-B48 3 2,33 475,1

37: A11-M1-B41 3 2,33 451,0 203 A12-M1-B48 3 2,18 385,1

38: A12-M2-B41 3 2,18 361,1 204 A13-M2-B48 3 2,51 539,1

39: A14-M1-B41 3 2,13 347,0 205 A13-M1-B48 3 2,55 539,1

40: A15-M1-B41 3 2,37 430,0 206 A14-M1-B48 3 2,21 371,1

41: A16-M1-B41 3 2,25 410,1 207 A15-M1-B48 3 2,45 454,1

42: A17-M1-B41 3 2,03 404,1 208 A16-M1-B48 3 2,32 434,1

43: A18-M1-B41 3 2,35 421,0 209 A17-M1-B48 3 2,12 428,1

44: A21-M1-B41 3 1,91 341,0 210 A18-M2-B48 3 2,5 445,1

45: A23-M1-B41 3 2,51 419,0 211 A18-M1-B48 3 2,41 445,1

46: A24-M1-B41 3 2,39 439,0 212 A21-M1-B48 3 2,01 365,1

47: A25-M1-B41 3 2,59 471,0 213 A22-M1-B48 3 2,83 545,1

48: A26-M1-B41 3 2,07 355,0 214 A23-M1-B48 3 2,57 443,1

49: A01-M1-B42 3 2,15 395,1 215 A24-M1-B48 3 2,46 463,1

50: A02-M1-B42 3 2,36 447,1 216 A25-M1-B48 3 2,67 495,1

51: A03-M1-B42 3 2,69 515,0 217 A26-M1-B48 3 2,17 379,1

52: A04-M1-B42 3 2,35 465,1 218 A27-M2-B48 3 2,47 453,1

53: A05-M1-B42 3 2,55 543,0 219 A09-M1-B49 3 2,58 507,0

54: A06-M1-B42 3 2,19 397,1 220 A02-M1-B50 3 2,5 393,1

55: A07-M1-B42 3 2,49 483,1 221 A05-M1-B50 3 2,73 489,0

56: A08-M1-B42 3 2,6 531,1 222 A06-M1-B50 3 2,27 343,1

57: A09-M1-B42 3 2,49 507,1 223 A08-M1-B50 3 2,74 477,1

58: A10-M1-B42 3 2,57 501,1 224 A10-M1-B50 3 2,6 447,1

59: A11-M1-B42 3 2,51 513,1 225 A11-M1-B50 3 2,55 459,1

60: A11-M2-B42 3 2,51 513,1 226 A12-M1-B50 3 2,4 369,1

61: A12-M1-B42 3 2,43 423,1 227 A14-M1-B50 3 2,25 355,1

62: A12-M2-B42 3 2,41 423,1 228 A15-M1-B50 3 2,5 438,1

63: A01-M1-B43 3 2,16 369,1 229 A16-M1-B50 3 2,38 418,1

64: A02-M1-B43 3 2,45 421,1 230 A18-M1-B50 3 2,47 429,1

65: A03-M1-B43 3 2,75 489,1 231 A04-M1-B50 3 2,49 411,1

66: A04-M1-B43 3 2,44 439,1 232 A20-M1-B50 3 2,67 461,1

67: A05-M1-B43 3 2,68 517,0 233 A21-M1-B50 3 2,11 349,1

68: A06-M1-B43 3 2,34 371,1 234 A22-M1-B50 3 2,88 529,1

69: A07-M1-B43 3 2,51 457,1 235 A24-M1-B50 3 2,62 427,1

70: A08-M1-B43 3 2,62 505,1 236 A24-M1-B50 3 2,51 447,1

71: A09-M1-B43 3 2,56 481,2 237 A25-M1-B50 3 2,71 479,1

72: A09-M2-B43 3 2,55 481,2 238 A26-M1-B50 3 2,21 363,1

73: A10-M1-B43 3 2,64 475,1 239 A02-M1-B51 3 2,42 398,1

74: A10-M2-B43 3 2,63 475,1 240 A05-M1-B51 3 2,67 494,0

75: A11-M1-B43 3 2,59 487,1 241 A06-M1-B51 3 2,18 348,1

76: A11-M2-B43 3 2,58 487,1 242 A08-M1-B51 3 2,68 482,1

77: A14-M1-B43 3 2,51 383,1 243 A10-M1-B51 3 2,53 452,1

78: A15-M1-B43 3 2,7 466,1 244 A11-M1-B51 3 2,49 464,1

79: A16-M1-B43 3 2,59 446,1 245 A12-M1-B51 3 2,32 374,1

80: A17-M1-B43 3 2,42 440,2 246 A14-M1-B51 3 2,17 360,1

81: A18-M2-B43 3 2,76 457,1 247 A15-M1-B51 3 2,42 443,1

82: A18-M1-B43 3 2,68 457,1 248 A16-M1-B51 3 2,3 423,1

83: A20-M1-B43 3 2,87 489,1 249 A17-M1-B51 3 2,11 471,1

84: A21-M1-B43 3 2,35 377,1 250 A18-M1-B51 3 2,4 434,1

85: A23-M1-B43 3 2,83 455,1 251 A04-M1-B51 3 2,43 416,1

86: A24-M1-B43 3 2,72 475,1 252 A20-M1-B51 3 2,6 466,1

87: A25-M1-B43 3 2,9 507,1 253 A21-M1-B51 3 2,01 354,1

88: A26-M1-B43 3 2,47 391,1 254 A22-M1-B51 3 2,82 534,1

89: A27-M2-B43 3 2,73 465,2 255 A23-M1-B51 3 2,55 432,1

90: A01-M1-B44 3 2,19 411,1 256 A24-M1-B51 3 2,43 452,1

91: A03-M1-B44 3 2,65 531,0 257 A25-M1-B51 3 2,64 484,1

92: A04-M1-B44 3 2,39 481,1 258 A26-M1-B51 3 2,13 368,1

93: A05-M1-B44 3 2,57 559,0 259 A02-M1-B52 3 2,77 441,1

94: A06-M1-B44 3 2,24 413,1 260 A05-M1-B52 3 3,01 537,0

95: A07-M1-B44 3 2,52 499,1 261 A06-M1-B52 3 2,59 391,1

96: A09-M1-B44 3 2,53 523,1 262 A08-M1-B52 3 2,99 525,1

97: A10-M1-B44 3 2,57 517,1 263 A10-M1-B52 3 2,86 495,1

98: A11-M1-B44 3 2,55 529,1 264 A11-M1-B52 3 2,79 507,1

99: A11-M2-B44 3 2,53 529,1 265 A12-M1-B52 3 2,69 417,1

100: A12-M1-B44 3 2,47 439,1 266 A14-M1-B52 3 2,56 403,1

101: A12-M2-B44 3 2,45 439,1 267 A16-M1-B52 3 2,65 466,1

102: A14-M1-B44 3 2,47 425,1 268 A17-M1-B52 3 2,47 460,1

103: A15-M1-B44 3 2,65 508,1 269 A04-M1-B52 3 2,77 459,1

104: A16-M1-B44 3 2,55 488,1 270 A20-M1-B52 3 2,93 509,1

105: A17-M1-B44 3 2,39 482,1 271 A21-M1-B52 3 2,4 397,1

106: A18-M2-B44 3 2,71 499,1 272 A22-M1-B52 3 3,13 577,1

107: A18-M1-B44 3 2,63 499,1 273 A23-M1-B52 3 2,89 475,1

108: A20-M1-B44 3 2,81 531,1 274 A24-M1-B52 3 2,77 495,1

109: A21-M1-B44 3 2,31 419,1 275 A25-M1-B52 3 2,97 527,1

110: A23-M1-B44 3 2,78 497,0 276 A26-M1-B52 3 2,52 411,1

111: A24-M1-B44 3 2,67 517,1 277 A02-M1-B53 3 2,9 403,2

112: A25-M1-B44 3 2,85 549,1 278 A05-M1-B53 3 3,15 499,1

113: A26-M1-B44 3 2,43 433,4 279 A06-M1-B53 3 2,69 353,2

114: A27-M2-B44 3 2,69 507,1 280 A08-M1-B53 3 3,11 487,2

115: A02-M1-B45 3 2,3 415,1 281 A10-M1-B53 3 2,99 457,2

116: A03-M1-B45 3 2,59 483,0 282 A11-M1-B53 3 2,93 469,2

117: A05-M1-B45 3 2,49 511,0 283 A12-M1-B53 3 2,81 379,2

118: A06-M1-B45 3 2,04 365,1 284 A14-M1-B53 3 2,66 365,2

119: A07-M1-B45 3 2,37 451,1 285 A16-M1-B53 3 2,75 428,2

120: A09-M1-B45 3 2,37 475,1 286 A17-M1-B53 3 2,58 422,2

121: A10-M1-B45 3 2,45 469,1 287 A18-M1-B53 3 2,87 439,2

122: A10-M2-B45 3 2,43 469,1 288 A04-M1-B53 3 2,91 421,2

123: A11-M1-B45 3 2,4 481,1 289 A20-M1-B53 3 3,07 471,2

124: A11-M2-B45 3 2,39 481,1 290 A21-M1-B53 3 2,49 359,2

125: A12-M2-B45 3 2,28 391,1 291 A22-M1-B53 3 3,27 539,2

126: A13-M2-B45 3 2,56 545,1 292 A23-M1-B53 3 3,05 437,2

127: A13-M1-B45 3 2,57 545,1 293 A24-M1-B53 3 2,9 457,2

128: A14-M1-B45 3 2,25 377,1 294 A25-M1-B53 3 3,09 489,2

129: A15-M1-B45 3 2,47 460,1 295 A26-M1-B53 3 2,62 373,2

130: A16-M1-B45 3 2,35 440,1 296 A02-M1-B54 3 2,33 439,1

131: A17-M1-B45 3 2,15 434,1 297 A06-M1-B54 3 2,09 389,1

132: A18-M2-B45 3 2,52 451,1 298 A08-M1-B54 3 2,61 523,1

133: A18-M1-B45 3 2,45 451,1 299 A10-M1-B54 3 2,45 493,1

134: A20-M1-B45 3 2,64 483,1 300 A11-M1-B54 3 2,41 505,1

135: A21-M1-B45 3 2,05 371,1 301 A12-M1-B54 3 2,24 415,1

136: A23-M1-B45 3 2,6 449,0 302 A14-M1-B54 3 2,09 401,1

137: A24-M1-B45 3 2,49 469,1 303 A17-M1-B54 3 2,05 458,1

138: A25-M1-B45 3 2,68 501,1 304 A18-M1-B54 3 2,32 475,1

139: A26-M1-B45 3 2,21 385,1 305 A04-M1-B54 3 2,33 457,1

140: A27-M2-B45 3 2,49 459,1 306 A20-M1-B54 3 2,51 507,1

141: A01-M1-B46 3 1,87 307,1 307 A22-M1-B54 3 2,74 575,1

142: A02-M1-B46 3 2,25 359,1 308 A23-M1-B54 3 2,45 473,1

143: A02-M2-B46 3 2,26 359,1 309 A24-M1-B54 3 2,36 493,1

144: A03-M1-B46 3 2,49 427,1 310 A25-M1-B54 3 2,56 525,1

145: A03-M2-B46 3 2,52 427,1 311 A26-M1-B54 3 2,04 409,1

146: A04-M1-B46 3 2,2 377,1 312 A02-M1-B55 3 2,59 429,1

147: A05-M1-B46 3 2,41 455,0 313 A06-M1-B55 3 2,39 379,1

148: A05-M2-B46 3 2,46 455,0 314 A08-M1-B55 3 2,83 513,1

149: A06-M1-B46 3 1,99 309,1 315 A10-M1-B55 3 2,69 483,1

150: A07-M1-B46 3 2,28 395,1 316 A11-M1-B55 3 2,64 495,1

151: A08-M1-B46 3 2,41 443,1 317 A12-M1-B55 3 2,51 405,1

152: A08-M2-B46 3 2,46 443,1 318 A14-M1-B55 3 2,39 391,1

153: A09-M1-B46 3 2,25 419,2 319 A04-M1-B55 3 2,59 447,1

154: A09-M2-B46 3 2,26 419,2 320 A20-M1-B55 3 2,75 497,1

155: A10-M1-B46 3 2,34 413,1 321 A21-M1-B55 3 2,23 385,1

156: A11-M1-B46 3 2,3 425,1 322 A22-M1-B55 3 2,96 565,1

157: A11-M2-B46 3 2,32 425,1 323 A23-M1-B55 3 2,71 463,1

158: A12-M1-B46 3 2,17 335,1 324 A24-M1-B55 3 2,6 483,1

159: A13-M2-B46 3 2,49 489,1 325 A25-M1-B55 3 2,79 515,1

160: A13-M1-B46 3 2,55 489,1 326 A26-M1-B55 3 2,35 399,1

161: A14-M1-B46 3 2,17 321,1 327 A20-M1-B56 3 2,61 498,1

162: A15-M1-B46 3 2,42 404,1 328 A23-M1-B56 3 2,57 464,1

163: A16-M1-B46 3 2,3 384,1 329 A24-M1-B56 3 2,46 484,1

164: A17-M1-B46 3 2,09 378,1 330 A25-M1-B56 3 2,66 516,1

165: A18-M2-B46 3 2,47 395,1 331 A26-M1-B56 3 2,15 400,1

166: A18-M1-B46 3 2,4 395,1

Ejemplo 14

4-isopropil-N-{6-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencensulfonamida

La resina obtenida en esta primera etapa (500 mg, aproximadamente 0,42 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 630 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 1,5 ml de tetrahidrofurano anhidro. En un matraz de fondo redondo se disolvieron 209 mg de trifenilfosfina (0,8 mmol, aproximadamente 10 eq.) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, y después se añadieron con cuidado 157 !l de azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol, aproximadamente 10 eq.) y 145 !l de alcohol 3-metilbencílico (1,2 mmol, aproximadamente 15 eq.) a 0 ºC. La disolución se dejó en agitación durante 2 hr y después se trasladó a la suspensión de la resina.

La suspensión se agitó durante la noche y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

El procedimiento se repitió dos veces.

La resina obtenida en la cuarta etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano y se añadieron 111 mg de cloruro de 4-terc-butilbencensulfonilo (aproximadamente 6 eq.), 200 !l de N,N’-diisopropiletilamina (aproximadamente 15 eq.) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La suspensión se dejó en agitación durante la noche. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de 5 metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol, y diclorometano, antes de secar al vacío.

10 Se suspendieron 100 mg de la resina seca en 3 ml de diclorometano y se añadieron 450 !l de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas la resina se escurrió y se lavó dos veces con 3 ml de diclorometano; las disoluciones recogidas se secaron y se recuperó el compuesto del título.

4-isopropil-N-{6-[(3-metilbencil)oxi]-1H-indazol-3-il}bencensulfonamida: T.r. HLPC, procedimiento 3: 2,69 [M+H]+ = 436,2.

15 Procediendo de una manera análoga (ejemplo 14), se prepararon los siguientes compuestos de la tabla XIV. Las entradas 1-6, 37-49 y 83 se ofrecen como referencia.

Tabla XIV

1: A50-M2-B41 3 2,45 364,1 43 A56-M2-B46 3 2,5 338,1

2: A51-M1-B41 3 2,36 416,1 44 A57-M2-B46 3 2,69 352,2

3: A52-M1-B41 3 1,84 310 45 A58-M2-B46 3 2,71 364,2

4: A53-M1-B41 3 2,19 370,1 46 A59-M2-B46 3 2,48 380,1

5: A57-M2-B41 3 2,65 378,1 47 A60-M2-B46 3 2,97 368,2

6: A60-M2-B41 3 2,93 408,1 48 A61-M2-B46 3 1,36 381,2

7: A50-M2-B43 3 2,82 400,2 49 A62-M2-B46 3 2,51 326,1

8: A50-M1-B43 3 2,76 400,2 50 A30-M1-B47 3 2,64 442,1

9: A51-M1-B43 3 2,69 452,2 51 A30-M2-B47 3 2,67 442,1

10: A52-M1-B43 3 2,32 346,1 52 A50-M1-B47 3 2,71 406,1

11: A53-M1-B43 3 2,55 406,2 53 A50-M2-B47 3 2,76 406,1

12: A55-M2-B43 3 1,69 417,2 54 A50-M1-B47 3 2,64 458,1

13: A56-M2-B43 3 2,83 400,2 55 A52-M1-B47 3 2,25 352

14: A57-M2-B43 3 3 414,2 56 A53-M1-B47 3 2,49 412,1

15: A58-M2-B43 3 3,01 426,2 57 A55-M2-B47 3 1,63 423,1

16: A59-M2-B43 3 2,77 442,1 58 A56-M2-B47 3 2,77 406,1

17: A60-M2-B43 3 2,95 444,2 59 A57-M2-B47 3 2,94 420,1

18: A61-M2-B43 3 1,71 443,2 60 A58-M2-B47 3 2,95 432,1

19: A50-M1-B44 3 2,71 442,1 61 A59-M2-B47 3 2,72 448

20: A50-M2-B44 3 2,76 442,1 62 A60-M2-B47 3 3,19 450,2

21: A51-M1-B44 3 2,65 494,1 63 A61-M2-B47 3 1,65 449,1

22: A52-M1-B44 3 2,29 388,1 64 A62-M2-B47 3 2,77 394,1

23: A53-M1-B44 3 2,51 448,1 65 A50-M2-B48 3 2,53 388,1

24: A55-M2-B44 3 1,67 459,1 66 A51-M1-B48 3 2,43 440,1

25: A56-M2-B44 3 2,76 442,1 67 A52-M1-B48 3 1,96 334,1

26: A59-M2-B44 3 2,73 484,1 68 A53-M1-B48 3 2,27 394,1

27: A60-M2-B44 3 3,17 486,2 69 A55-M2-B48 3 1,41 405,2

28: A50-M2-B45 3 2,55 394,1 70 A56-M2-B48 3 2,54 388,1

29: A51-M1-B45 3 2,45 446,1 71 A60-M2-B48 3 2,99 432,2

30: A52-M1-B45 3 2 340 72 A51-M1-B50 3 2,49 424,1

31: A53-M1-B45 3 2,31 400,1 73 A53-M1-B50 3 2,31 378,1

32: A55-M2-B45 3 1,42 411,1 74 A51-M1-B51 3 2,41 429,1

33: A56-M2-B45 3 2,56 394,1 75 A52-M1-B51 3 1,97 323,1

34: A59-M2-B45 3 2,53 436,1 76 A53-M1-B51 3 2,23 383,1

35: A60-M2-B45 3 3 438,2 77 A52-M1-B52 3 2,4 366,1

36: A62-M2-B45 3 2,57 382,1 78 A53-M1-B52 3 2,61 426,1

37: A50-M1-B46 3 2,44 338,1 79 A51-M1-B53 3 2,87 434,2

38: A50-M2-B46 3 2,49 338,1 80 A52-M1-B53 3 2,48 328,2

39: A51-M1-B46 3 2,41 390,1 81 A53-M1-B53 3 2,71 388,2

40: A52-M1-B46 3 1,9 284,1 82 A53-M1-B54 3 2,15 424,1

41: A53-M1-B46 3 2,25 344,1 83 A53-M1-B55 3 2,43 414,1

42: A55-M2-B46 3 1,33 355,2

Ejemplo 15

3-fenil-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]propanamida

Se suspendieron 500 mg de resina de tritilo Novabiochem (sustitución declarada 1,27 mmol/g, 0,64 mmol) en 5 diclorometano y se añadieron 374 mg de 2-[6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona (0,9 mmol) y 367 !l de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (1,3 mmol). La suspensión se agitó durante 16 horas y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano. La resina entonces se secó al vacío.

La identidad de la resina y el rendimiento de la etapa de carga se comprobaron mediante la escisión del producto 10 cargado.

15 La resina obtenida en esta primera etapa (500 mg, aproximadamente 0,425 mmol) se suspendió en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol 1:1, y se añadieron 500 !l de hidrazina monohidrato. La suspensión se calentó

hasta 45 ºC. El calentamiento y la agitación continuaron durante la noche, y después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con una mezcla de metanol y agua 1:1, metanol, dimetilformamida, y metanol de nuevo antes de secar al vacío.

6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-amina: T.r. HLPC, procedimiento 1: 5,99 [M+H]+ = 264, [M-H]-= 262.

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2,5 ml de diclorometano; se añadió N,N’-diisopropiletilamina (131 !l, aproximadamente 10 eq.) y cloruro de hidrocinamoílo (35 !l, 0,24 mmol, aproximadamente 3 eq.). La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 20 horas, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano de nuevo, antes de secar al vacío.

La resina obtenida en la tercera etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 120 !l de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 eq.). La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano, antes de secar al vacío.

La resina obtenida en la cuarta etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 1 ml de tetrahidrofurano anhidro. En un matraz de fondo redondo se disolvieron 209 mg de trifenilfosfina (0,8 mmol, aproximadamente 10 eq.) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, y después se añadieron con cuidado 157 !l de azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol, aproximadamente 10 eq.) y 145 !l de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (1,2 mmol, aproximadamente 15 eq.) a 0 ºC. La disolución se dejó en agitación durante 2 hr y después se trasladó a la suspensión de la resina.

La suspensión se agitó durante la noche, y después la resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y diclorometano.

El procedimiento se repitió dos veces.

3-fenil-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]propanamida: T.r. HLPC, procedimiento 1: 2,99 [M+H]+ = 376,2.

Procediendo de una manera similar al ejemplo 15, 2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona y 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se unieron a un soporte de resina y después, siguiendo el esquema sintético descrito, se sintetizaron los siguientes productos:

2-(4-terc-butilfenoxi)-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]acetamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 6,65 [M+H]+ = 437,2.

2-(4-metoxifenil)-N-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]acetamida: T.r. HLPC, procedimiento 2: 4,56 [M+H]+ = 395,2.

Procediendo de la misma manera que en el ejemplo 15, se sintetizaron 195 productos de la tabla XV en paralelo. Las entradas 1-8 y 19-60 se ofrecen como referencia.

Tabla XV

1: A65-M1-B36 2 9,55 458,2 99 A57-M2-B08 3 2,8 380,2

2: A52-M1-B36 1 4,52 296,1 100 A59-M2-B08 3 2,62 408,1

3: A65-M1-B31 2 8,97 394,2 101 A60-M2-B08 3 3,1 410,2

4: A64-M1-B31 1 1,6 315,2 102 A61-M2-B08 3 1,57 409,2

A66-M1-B31: 1 6,06 302,2 103 A50-M2-B09 3 2,96 378,2

6: A67-M1-B31 1 3,86 343,1 104 A51-M1-B09 3 2,81 430,2

7: A68-M1-B31 2 6,63 270,1 105 A52-M1-B09 3 2,43 324,2

8: A69-M1-B31 1 1,9 329,2 106 A53-M1-B09 3 2,66 384,2

9: A65-M1-B15 2 10,3 516,3 107 A55-M2-B09 3 1,83 395,2

A66-M1-B15: 2 10,4 424,3 108 A59-M2-B09 3 2,95 420,2

11: A67-M1-B15 1 6,27 465,2 109 A60-M2-B09 3 3,4 422,3

12: A68-M1-B15 2 9,15 392,2 110 A61-M2-B09 3 1,87 421,3

13: A70-M1-B15 2 9,21 424,2 111 A50-M2-B10 3 2,41 382,2

14: A71-M1-B15 2 8,95 517,2 112 A51-M1-B10 3 2,31 434,2

A65-M1-B35: 2 9,32 474,2 113 A52-M1-B10 3 1,81 328,1

16: A67-M2-B15 2 9,65 465,2 114 A53-M1-B10 3 2,13 388,2

17: A68-M2-B15 2 9,27 392,2 115 A55-M2-B10 3 1,37 399,2

18: A52-M2-B35 2 7,17 312,1 116 A56-M2-B10 3 2,45 382,2

19: A50-M2-B01 3 2,51 322,1 117 A59-M2-B10 3 2,45 424,1

A50-M1-B01: 3 2,44 322,1 118 A60-M2-B10 3 2,95 426,2

21: A51-M1-B01 3 2,38 374,1 119 A61-M2-B10 3 1,43 425,2

22: A52-M1-B01 3 1,85 268,1 120 A50-M2-B11 3 2,54 340,1

23: A53-M1-B01 3 2,19 328,1 121 A51-M1-B11 3 2,41 392,1

24: A55-M2-B01 3 1,38 339,2 122 A52-M1-B11 3 1,9 286,1

A56-M2-B01: 3 2,51 322,1 123 A53-M1-B11 3 2,23 346,1

26: A57-M2-B01 3 2,7 336,2 124 A55-M2-B11 3 1,39 357,2

27: A60-M2-B01 3 3,02 366,2 125 A56-M2-B11 3 2,56 340,1

28: A61-M2-B01 3 1,44 365,2 126 A57-M2-B11 3 2,76 354,2

29: A50-M2-B02 3 2,51 366,1 127 A59-M2-B11 3 2,56 382,1

A50-M1-B02: 3 2,44 366,1 128 A60-M2-B11 3 3,07 384,2

31: A51-M1-B02 3 2,38 418,1 129 A61-M2-B11 3 1,46 383,2

32: A52-M1-B02 3 1,88 312,1 130 A50-M2-B12 3 2,81 406,1

33: A53-M1-B02 3 2,21 372,1 131 A51-M1-B12 3 2,68 458,1

34: A55-M2-B02 3 1,41 383,2 132 A52-M1-B12 3 2,28 352,1

A56-M2-B02: 3 2,51 366,1 133 A53-M1-B12 3 2,53 412,1

36: A57-M2-B02 3 2,7 380,2 134 A55-M2-B12 3 1,73 423,2

37: A59-M2-B02 3 2,51 408,1 135 A56-M2-B12 3 2,83 406,1

38: A60-M2-B02 3 3,01 410,2 136 A57-M2-B12 3 3 420,1

39: A61-M2-B02 3 1,46 409,2 137 A58-M2-B12 3 3,01 432,1

40: A62-M2-B02 3 2,51 354,1 138 A59-M2-B12 3 2,81 448,1

41: A50-M2-B03 3 2,71 372,2 139 A60-M2-B12 3 3,27 450,2

42: A50-M1-B03 3 2,65 372,2 140 A61-M2-B12 3 1,77 449,2

43: A51-M1-B03 3 2,56 424,2 141 A50-M2-B13 3 2,05 371,2

44: A52-M1-B03 3 2,13 318,1 142 A55-M2-B13 3 1,09 388,2

45: A53-M1-B03 3 2,39 378,2 143 A56-M2-B13 3 2,09 371,2

46: A55-M2-B03 3 1,58 389,2 144 A59-M2-B13 3 2,1 413,2

47: A57-M2-B03 3 2,89 386,2 145 A50-M2-B14 3 2,63 366,2

48: A58-M2-B03 3 2,89 398,2 146 A51-M1-B14 3 2,51 418,2

49: A61-M2-B03 3 1,63 415,2 147 A52-M1-B14 3 2,04 312,1

50: A50-M2-B04 3 2,33 312,1 148 A53-M1-B14 3 2,37 372,2

51: A51-M1-B04 3 2,23 364,1 149 A55-M2-B14 3 1,51 383,2

52: A52-M1-B04 3 1,62 258,1 150 A56-M2-B14 3 2,63 366,2

53: A53-M1-B04 3 2,03 318,1 151 A57-M2-B14 3 2,81 380,2

54: A55-M2-B04 3 1,21 329,2 152 A59-M2-B14 3 2,6 408,1

55: A56-M2-B04 3 2,33 312,1 153 A60-M2-B14 3 3,08 410,2

56: A57-M2-B04 3 2,53 326,1 154 A62-M2-B14 3 2,65 354,2

57: A59-M2-B04 3 2,35 354,1 155 A51-M1-B16 3 2,07 342,1

58: A60-M2-B04 3 2,87 356,2 156 A52-M1-B16 3 1,38 236,1

59: A61-M2-B04 3 1,27 355,2 157 A53-M1-B16 3 1,82 296,1

60: A62-M2-B04 3 2,33 300,1 158 A51-M1-B17 3 2,18 431,2

61: A50-M2-B05 3 2,57 365,2 159 A52-M1-B17 3 1,65 325,1

62: A51-M1-B05 3 2,43 417,2 160 A53-M1-B17 3 2,05 385,2

63: A52-M1-B05 3 1,92 311,1 161 A51-M1-B18 3 2,6 452,1

64: A53-M1-B05 3 2,26 371,2 162 A52-M1-B18 3 2,15 346

65: A55-M2-B05 3 1,46 382,2 163 A53-M1-B18 3 2,43 406

66: A56-M2-B05 3 2,57 365,2 164 A51-M1-B19 3 2,42 392,1

67: A57-M2-B05 3 2,76 379,2 165 A52-M1-B19 3 1,91 286,1

68: A59-M2-B05 3 2,57 407,1 166 A53-M1-B19 3 2,25 346,1

69: A60-M2-B05 3 3,08 409,3 167 A51-M1-B20 3 2,81 446,2

70: A61-M2-B05 3 1,51 408,2 168 A52-M1-B20 3 2,43 340,2

71: A50-M1-B06 3 2,75 390,1 169 A53-M1-B20 3 2,65 400,2

72: A50-M2-B06 3 2,78 390,1 170 A51-M1-B21 3 2,63 426,1

73: A51-M1-B06 3 2,64 442,1 171 A52-M1-B21 3 2,18 320,1

74: A52-M1-B06 3 2,24 336,1 172 A53-M1-B21 3 2,45 380,1

75: A53-M1-B06 3 2,48 396,1 173 A51-M1-B22 3 2,61 468,2

76: A55-M2-B06 3 1,69 407,2 174 A52-M1-B22 3 2,2 362,1

77: A56-M2-B06 3 2,81 390,1 175 A53-M1-B22 3 2,45 422,2

78: A57-M2-B06 3 2,97 404,2 176 A51-M1-B23 3 2,53 414,1

79: A58-M2-B06 3 2,97 416,2 177 A52-M1-B23 3 2,03 308

80: A59-M2-B06 3 2,78 432,1 178 A53-M1-B23 3 2,35 368,1

81: A61-M2-B06 3 1,73 433,2 179 A51-M1-B24 3 2,25 393,1

82: A50-M2-B07 3 2,98 390,1 180 A52-M1-B24 3 1,67 287,1

83: A51-M1-B07 3 2,8 442,1 181 A53-M1-B24 3 2,05 347,1

84: A52-M1-B07 3 2,39 336 182 A51-M1-B25 3 2,61 402,2

85: A53-M1-B07 3 2,63 396,1 183 A52-M1-B25 3 2,17 296,1

86: A55-M2-B07 3 1,77 407,1 184 A53-M1-B25 3 2,44 356,2

87: A56-M2-B07 3 2,99 390,1 185 A51-M1-B26 3 3,62 396,2

88: A57-M2-B07 3 3,17 404,1 186 A52-M1-B26 3 3,43 290,2

89: A59-M2-B07 3 2,95 432 187 A53-M1-B26 3 3,51 350,2

90: A60-M2-B07 3 3,45 434,1 188 A57-M2-B26 3 2,98 358,2

91: A61-M2-B07 3 1,81 433,1 189 A60-M2-B26 3 3,25 388,3

92: A30-M1-B08 3 2,53 402,2 190 A51-M1-B27 3 2,49 434,2

93: A50-M2-B08 3 2,6 366,2 191 A52-M1-B27 3 2,03 328,1

94: A51-M1-B08 3 2,5 418,2 192 A53-M1-B27 3 2,32 388,2

95: A52-M1-B08 3 2,04 321,1 193 A51-M1-B28 3 2,63 571,2

96: A53-M1-B08 3 2,33 372,2 194 A52-M1-B28 3 2,28 465,2

97: A55-M2-B08 3 1,52 383,2 195 A53-M1-B28 3 2,49 525,2

98: A56-M2-B08 3 2,61 366,2

Ejemplo 16

N-(5-{[5-(benciloxi)pentil]oxi}-1H-indazol-3-il)-N’-isopropilurea

Una muestra de la resina obtenida en la segunda etapa (100 mg, 0,08 mmol) se suspendió en 2 ml de dimetilformamida, y se añadió isocianato de isopropilo (39 !l, 0,04 mmol, aproximadamente 5 eq.). La suspensión se calentó hasta 50 ºC. La agitación y el calentamiento se mantuvieron durante 60 horas, después la suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente. La resina se retiró mediante filtración y se lavó con diclorometano, metanol, dimetilformamida, metanol y de nuevo diclorometano antes de secar al vacío.

La resina obtenida en la cuarta etapa (100 mg, aproximadamente 0,08 mmol) se suspendió en 1 ml de tetrahidrofurano anhidro. En un matraz de fondo redondo se disolvieron 209 mg de trifenilfosfina (0,8 mmol, aproximadamente 10 eq.) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, y después se añadieron con cuidado 157 !l de azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol, aproximadamente 10 eq.) y 230 !l de 5-benciloxi-1-pentanol (1,2 mmol, aproximadamente 15 eq.) a 0 ºC. La disolución se dejó en agitación durante 2 hr y después se trasladó a la suspensión de la resina.

El procedimiento se repitió dos veces.

N-(5-{[5-(benciloxi)pentil]oxi}-1H-indazol-3-il)-N’-isopropilurea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 6,75 [M+H]+ = 411,2.

Procediendo de una manera similar al ejemplo 16, 2-(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol-3-il)-1H-isoindol1,3(2H)-diona y 2-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona se unieron a un soporte de resina y después, siguiendo el esquema sintético descrito, se sintetizaron los siguientes productos:

N-[5-(but-3-iniloxi)-1H-indazol-3-il]-N’-isopropilurea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 4,77 [M+H]+ = 287,1.

N-bencil-N’-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1H-indazol-3-il]urea: T.r. HLPC, procedimiento 1: 3,28 [M+H]+ = 380,2.

N-isopropil-N’-{5-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]-1H-indazol-3-il}urea: T.r. HLPC, procedimiento 2: 8,02 [M+H]+ = 360,1.

Procediendo de la misma manera que en el ejemplo 16, se sintetizaron 95 productos de la tabla XVI en paralelo. Las entradas 1-6, 36-41, 62-70, 87-88 y 92-93 se ofrecen como referencia.

Tabla XVI

A65-M1-B83: 1 7,3 459,2 49 A59-M2-B70 3 2,75 445,1

A66-M1-B83: 1 7,41 367,2 50 A60-M2-B70 3 3,22 447,2

A67-M1-B83: 2 8,53 408,1 51 A62-M2-B70 3 2,77 391,2

A64-M1-B68: 1 2,42 332,2 52 A50-M2-B71 3 2,57 369,2

A66-M1-B68: 1 6,78 319,2 53 A51-M1-B71 3 2,5 421,2

A68-M1-B68: 1 4,77 287,1 54 A52-M1-B71 3 2,08 315,1

A50-M2-B62: 3 2,67 367,2 55 A53-M1-B71 3 2,36 375,2

A50-M1-B62: 3 2,61 367,2 56 A54-M2-B71 3 2,59 433,2

A51-M1-B62: 3 2,55 419,2 57 A55-M2-B71 3 1,94 386,2

A52-M1-B62: 3 2,11 313,1 58 A57-M2-B71 3 2,75 383,2

A53-M1-B62: 3 2,4 373,2 59 A60-M2-B71 3 3,05 413,2

A54-M2-B62: 3 2,62 431,2 60 A61-M2-B71 3 1,54 412,2

A50-M1-B63: 3 2,72 351,2 61 A62-M2-B71 3 2,63 357,2

A50-M2-B63: 3 2,72 351,2 62 A50-M2-B72 3 2,51 317,2

A51-M1-B63: 3 2,64 403,2 63 A51-M1-B72 3 2,45 369,2

A52-M1-B63: 3 2,22 297,1 64 A52-M1-B72 3 1,97 263,1

A53-M1-B63: 3 2,5 357,2 65 A53-M1-B72 3 2,29 323,2

A51-M1-B64: 3 2,73 423,1 66 A54-M2-B72 3 2,59 381,2

A52-M1-B64: 3 2,34 317,1 67 A55-M2-B72 3 1,83 334,2

A53-M1-B64: 3 2,59 377,1 68 A57-M2-B72 3 2,73 331,2

A50-M2-B65: 3 3,05 413,2 69 A60-M2-B72 3 3,05 361,3

A51-M1-B65: 3 2,9 465,2 70 A61-M2-B72 3 1,43 360,5

A52-M1-B65: 3 2,57 359,1 71 A50-M2-B73 3 2,85 391,1

A53-M1-B65: 3 2,78 419,2 72 A54-M2-B73 3 2,79 455,2

A62-M2-B65: 3 3,05 401,2 73 A50-M2-B74 3 2,67 397,2

A50-M2-B66: 3 2,54 379,2 74 A50-M1-B74 3 2,63 397,2

A51-M1-B66: 3 2,45 431,2 75 A51-M1-B74 3 2,57 449,2

A52-M1-B66: 3 1,99 325,1 76 A52-M1-B74 3 2,17 343,1

A53-M1-B66: 3 2,32 385,2 77 A53-M1-B74 3 2,44 403,2

A59-M2-B66: 3 2,55 421,1 78 A60-M2-B74 3 3,14 441,2

A50-M2-B67: 3 2,58 365,2 79 A51-M1-B75 3 2,67 435,1

A51-M1-B67: 3 2,5 417,1 80 A52-M1-B75 3 2,28 329,1

33: A52-M1-B67 3 2,03 311,1 81 A53-M1-B75 3 2,52 389,1

34: A53-M1-B67 3 2,35 371,1 82 A51-M1-B76 3 2,78 457,1

35: A60-M2-B67 3 3,09 409,2 83 A52-M1-B76 3 2,43 351,1

36: A50-M2-B68 3 2,35 303,2 84 A53-M1-B76 3 2,66 411,1

37: A51-M1-B68 3 2,32 355,2 85 A52-M1-B77 3 2,21 301,1

38: A52-M1-B68 3 1,76 249,1 86 A53-M1-B77 3 2,48 361,1

39: A53-M1-B68 3 2,16 309,2 87 A51-M1-B78 3 2,55 417,2

40: A57-M2-B68 3 2,58 317,2 88 A53-M1-B78 3 2,4 371,2

41: A62-M2-B68 3 2,37 291,2 89 A51-M1-B79 3 2,5 419,2

42: A50-M2-B69 3 2,84 365,2 90 A52-M1-B79 3 2,07 313,1

43: A51-M1-B69 3 2,75 417,2 91 A53-M1-B79 3 2,35 373,2

44: A52-M1-B69 3 2,35 311,1 92 A52-M1-B80 3 2,08 327,1

45: A53-M1-B69 3 2,61 371,2 93 A53-M1-B80 3 2,35 387,1

46: A61-M2-B89 3 1,71 408,2 94 A52-M1-B81 3 2,16 341,1

47: A50-M2-B70 3 2,77 403,2 95 A53-M1-B81 3 2,43 401,2

48: A57-M2-B70 3 2,95 417,2

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un derivado de aminoindazol, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

en el que cada compuesto específico individual consiste en tres unidades A-M-B, en el que cada radical A (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VII,

Tabla VII - Grupos A (continuación)

cada radical B (sustituyente) se representa en la siguiente tabla VIII, Tabla VIII - Grupos B

(continuación) (continuación)

y

M se refiere al núcleo central del resto 3-aminoindazol divalente que tiene el grupo -O- en la posición 5 o 6 y está sustituido con grupos A y B, en el que M puede variar entre M1 y M2, según las fórmulas siguientes, identificando cada una un compuesto que está sustituido con grupos A-O- en la posición 5 (M1) o en la posición 6 (M2),

estando cada uno de los grupos A o B de la tabla VII y VIII identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto de la molécula M.
2.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un derivado de aminoindazol según se define en la reivindicación 1 y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5 3.-Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende además uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para un uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia anticáncer.
4.- Un producto o kit que comprende un derivado de aminoindazol de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de éste según se define en la reivindicación 2, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una

10 preparación combinada para un uso simultáneo, por separado o secuencial en una terapia anticáncer.
5.- Un derivado de aminoindazol o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, según se define en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.
6.- El uso de un derivado de aminoindazol o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades provocadas y/o asociadas con una

15 actividad proteína quinasa alterada.
7.- El uso según la reivindicación 6 para tratar tumores.