ES2239595T3 - Derivados de 4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes antitumorales. - Google Patents

Derivados de 4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes antitumorales.

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ES2239595T3
ES2239595T3 ES00927184T ES00927184T ES2239595T3 ES 2239595 T3 ES2239595 T3 ES 2239595T3 ES 00927184 T ES00927184 T ES 00927184T ES 00927184 T ES00927184 T ES 00927184T ES 2239595 T3 ES2239595 T3 ES 2239595T3
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Manuela Villa
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Abstract

Un compuesto que es un derivado de 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazol de **fórmula** en la que: la línea de puntos (x) representa un enlace sencillo o doble; n es 0 ó 1 R1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1 - C6 lineal o ramificado, aminocarbonilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C1 - C6 o alcoxi C1 - C6; R2 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1 - C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3 - C6 o cicloalquilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, ciano, alquilo C1 - C6 lineal o ramificado, alcoxi C1 - C6 lineal o ramificado, alcoxi, arilo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo.

Description

Derivados 4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a derivados 4,5,6,7-tetrahidroindazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales. Varios fármacos citotóxicos tales como, por ejemplo, fluorouracilo (5-FU), doxorubicina y camtotecinas producen daño en el ADN o afectan las rutas metabólicas celulares y de este modo producen, en muchos casos, un bloqueo indirecto del ciclo celular.
Por lo tanto, produciendo un daño irreversible en tanto células normales como tumorales, estos agentes dan como resultado una toxicidad significativa y efectos secundarios.
A este respecto, son deseables compuestos capaces de ser agentes antitumorales altamente específicos que conducen selectivamente a la detección de células tumorales y apoptosis, con una eficacia comparable pero menor toxicidad que los fármacos actualmente disponibles.
Se sabe bien en la técnica que la progresión mediante el ciclo celular está gobernada por una serie de controles de puntos de inspección que están regulados por una familia de enzimas conocidas como las quinasas dependientes de ciclina (cdk).
Las propias cdk están reguladas a muchos niveles tales como, por ejemplo, uniéndose a ciclinas.
Para una referencia general a ciclinas y quinasas dependientes de ciclina véase, por ejemplo, Kevin R. Webster y col., en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998; vol. 7 (6), 865-887.
Los controles de los puntos de inspección son deficientes en las células tumorales debido, en parte, a la desregulación de la actividad de cdk. Por ejemplo, se ha observado expresión alterada de la ciclina E y cdk en células tumorales, y la supresión del gen inhibidor p27 KIP de las cdk en ratones se ha mostrado que da como resultado una mayor incidencia de cáncer.
La evidencia creciente soporta la idea de que las cdk son enzimas limitantes de velocidad en la progresión de ciclo celular y, como tal, representan dianas moleculares para intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de la cdk/cilina quinasas debe ser útil en la restricción de proliferación no regulada de una célula tumoral.
Se ha encontrado que los compuestos de la invención, de aquí en adelante denominados en esta memoria descriptiva 4,5,6,7-tetrahidroindazoles, están dotados de la actividad inhibidora de las cdk/ciclina quinasas y de este modo son útiles en terapia como agentes antitumorales aunque carecen, en términos de tanto toxicidad como efectos secundarios, de los inconvenientes anteriormente mencionados conocidos para los fármacos antitumorales actualmente disponibles.
En adición, además de ser útiles en el tratamiento de cáncer, estos 4,5,6,7-tetrhidroindazol son también útiles en el tratamiento de una diversidad de otros trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis, y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de alopecia inducida por quimioterapia o inducida por radioterapia.
Algunos derivados de 4,5,6,7-tetrahidroindazol, en particular 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroinbdazoles, son conocidos en al técnica. Como ejemplo, los compuestos 1-fenil-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol, 1-fenil-6,6,-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol, 1-fenil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol y 1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol, así como sus correspondientes derivados 7-bromados, están todos reseñados por por Strakova I. y col., como intermedios útiles sintéticos [véase, por referencia, Chemical Abstracts 124 (1996): 145892; 82 (1975): 4173z; 80 (1974): 133332h; 79 (1973): 92097u].
Del mismo modo, 7-amino-1-fenil-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol también se ha reseñado como intermedio químico por Strakova I. y col., en Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1974, (1), 113-14 [véase por referencia, Chemical Abstracts 80 (1974): 133333k].
Sin embargo, en el grado de nuestro conocimiento, ninguno de estos compuestos conocidos se ha reseñado por poseer actividad farmacéutica, por ejemplo actividad antitumoral e, incluso más particularmente, actividad inhibidora del ciclo celular.
De acuerdo a lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
1
como se define en la reivindicación 1.
La presente invención además proporciona un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de la fórmula anterior (I), como se define en la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares o enfermedad de Alzheimer.
Más en particular, la presente invención proporciona un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de la fórmula anterior (I) en la fabricación de un medicamento para tratar tumores, como se define en la reivindicación 3.
En la presente descripción, salvo que se especifique en contra, con el término átomo de halógeno los inventores proponen un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; siendo preferidos cloro, bromo y flúor.
Con el término alquilo C_{1}-C_{6}, alquiltio o alcoxi lineal o ramificado los inventores proponen un grupo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o similares.
Con el término cicloalquilo C_{3}-C_{6} los inventores proponen un anillo carbocíclico constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término arilo representa aquí fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros benzocondensados que tiene uno o más, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre talse como, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazl, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina o similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalino o alcalinotérreos, especialmente sodio, potasio, calcio o magnesio, hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina.
Entre los compuestos de fórmula (I) anteriormente reseñados resultan novedosos los 4,5,6,7-tetrahidroindazoles.
Por lo tanto, la presente invención además proporciona un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
2
como se define en la reivindicación 7.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener centros de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de mezclas racémicas o en forma de isómeros ópticos individuales.
De acuerdo a lo anterior, todos los posibles isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas y de tanto los metabolitos como los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (denominados de otra manera pro-fármacos) también están dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos de compuestos específicos de la invención bien como tales o para uso como medicamento, siempre que sean apropiados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, son los siguientes:
1. 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
2. 1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
3. 7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4. 7-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
5. 7-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
6. 7-(N,N-dimetilamino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7. 7-feniltio-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
8. 7-fenilsulfonilo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
9. 4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
10. 7-bromo-4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
11. 7-etoxi-4-(N-hidroxiimino)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
12. 4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
13. 4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
14. 1-fenilmetil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
17. 1-aminocarbonil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
18. 1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
19. 1-(2-hidroxietil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
20. 3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
21. 3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
22. 1-(6-cloro-3-piridinazil)-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
27. 3-ciclopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
28. 3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
29. 3-ciclopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
30. 3-ciclopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
31. 1-(6-cloro-piridinazil)-3-ciclopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
36. 3-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
37. 1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
38. 3-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
39. 3-isopropil-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
40. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
45. 1-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
46. 1-(2-hidroxietil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
47. 1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
48. 3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
49. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
54. 3-tercbuti-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
55. 1-(2-hidroxietil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
56. 1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
57. 1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
58. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
63. 3-isobutil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
64. 1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
65. 3-isobutil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
66. 3-isobutil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
67. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
72. 1-metil-3-(2,4,4,-trimetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
73. 1-(2-hidroxietil)-3-(2,4,4,-triemetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
74. 1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
75. 3-(2,4,4-trimentilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
76. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
81. 1,3,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
82. 1-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
83. 3,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
84. 3,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
85. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
90. 3-ciclopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
91. 3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
92. 3-ciclopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
93. 3-ciclopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
94. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
99. 3-isopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
100. 1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
101. 3-isopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
102. 3-isopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
103. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
108. 1,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
109. 1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
110. 6-metil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
111. 6-metil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
112. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
117. 3-tercbutil-1,6-dimetil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
118. 1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
119. 6-metil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
120. 6-metil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
121. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
126. 3-isobutil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
127. 1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
128. 3-isobutil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
129. 3-isobutil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
130. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
135. 1,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
136. 1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
137. 6-metil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
138. 6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
139. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-(2,4,4-triemtilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
144. 6-isopropil-1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
145. 1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
146. 6-isopropil-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
147. 6-isopropil-3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
148. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
153. 3-ciclopropil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
154. 3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
155. 3-ciclopropil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
156. 3-ciclopropil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
157. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
162. 3,6-diisopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
163. 1-(2-hidroxietil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
164. 3,6-diisopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
165. 3,6-diisopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
166. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
171. 1-metil-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
172. 1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
173. 6-isopropil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
174. 6-isopropil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
175. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
180. 6-isopropil-3-tercbutil-1-metil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
181. 1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
182. 6-isopropil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
183. 6-isopropil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
184. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
189. 3-isobutil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
190. 1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
191. 3-isobutil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
192. 3-isobutil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
193. 1-(6-cloro-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
198. 6-isopropil-1-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
199. 1-(2-hidroxietil)-6-isopropil)-3-(2,4,4-triemetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
200. 6-isopropil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
201. 6-isopropil-3-(2,4,4-trimetlpenteil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
202. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
207. 1,3,6,6-tetrametil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
208. 1-(2-hidroxietil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
209. 3,6,6-trimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
210. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
215. 3-ciclopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
216. 3-ciclopropil-1-(2hidroxietil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
217. 3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
218. 3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
219. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
224. 3-isopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
225. 1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
226. 3-isopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
227. 3-isopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
228. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
233. 1,6,6-trimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
234. 1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
235. 6,6-dimetil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
236. 6,6-dimetil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
237. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
242. 1,6,6-trimetil-3-terbutil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
243. 1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-terbutil-11,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
244. 6,6-dimetil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
245. 6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
246. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
251. 3-isobutil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
252. 1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
253. 3-isobutil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
254. 3-isobutil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
255. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
260. 1,6,6-trimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
261. 1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
262. 6,6-dimetil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
263. 6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
264. 1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
269. 3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
270. 3-(2-furil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
271. 3-(isoxazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
272. 3-fenil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
273. 3-(tien-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
274. 3-bencil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
275. 3-(2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
276. 3-(2-tienilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
277. 3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
278. 3-(3-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
279. 3-fenoximetil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
280. 3-(pirid-4-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
281. 3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
282. 3-(4-dihidrometilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
283. 3-(quinoxal-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
284. 3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
285. 3-ciclopropil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
286. 3-(2-furil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
287. 3-(isoxazol-5-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
288. 3-fenil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
289. 3-(tien-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
290. 3-bencil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
291. 3-(2-fluorofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
292. 3-(2-tienilmetil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
293. 3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
294. 3-(3-metoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
295. 3-fenoximetil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
296. 3-(pirid-4-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
297. 3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
298. 3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
299. 3-(quinoxal-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
300. 3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
301. 3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
302. 7,7-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
303. 7,7-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
304. 7,7-dimetil-3fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
305. 7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
306. 3-bencil-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
307. 7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
308. 7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
309. 3-(2-ciclopentiletil)-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
310. 7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
311. 7,7-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
312. 7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
313. 7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilciclopropil-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
314. 7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
315. 7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
316. 7,7-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
317. 3-ciclopropil-1-5,5-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
318. 5,5-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
319. 5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
320. 5,5-dimetil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
321. 5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
322. 3-bencil-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
323. 5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
324. 5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
325. 3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
326. 5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
327. 5,5-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
328. 5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
329. 5,5-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
330. 5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
331. 5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
332. 5,5-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
333. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
334. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
335. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
336. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
337. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
338. 3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
339. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
340. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
341. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-ciclopentiletil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
342. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
343. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
344. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
345. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
346. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
347. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
348. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
349. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-5,5-dimeil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
350. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
351. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
352. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
353. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
354. 3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
355. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
356. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
357. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
358. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
359. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
360. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
361. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
362. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
363. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
364. 1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
365. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
366. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
367. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
368. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
369. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
370. 1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-7-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
371. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
372. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
373. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
374. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
375. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
376. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
377. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
378. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
379. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
380. 1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
381. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
382. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
383. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
384. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
385. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
386. 1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-5-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
387. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
388. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
389. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
390. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
391. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
392. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
393. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
394. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
395. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
396. 1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
Otros varios compuestos específicos de fórmula (I), objeto de la presente invención y en este documento propuestos como compuestos preferidos, se indican más adelante en los ejemplos operativos.
Los compuestos de fórmula (I) objeto de la presente invención y las sales de los mismos se pueden obtener, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende:
a)
cuando (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un análogo de los mismos que soporta un polímero (IIa)
3
en la que n, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c tienen los significados indicados anteriormente, con una hidrazina sustituida de fórmula
(III)R_{1}-NHNH_{2}
en la que R_{1} tiene los significados indicados anteriormente, de este modo obteniendo el compuesto correspondiente de fórmula (Ia)
4 
\newpage
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, convirtiendo un compuesto de fórmula (Ia) en otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo mediante:
i)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia), en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y Rb es hidrógeno con un agente halogenante adecuado para obtener así un compuesto de fórmula (Ib)
5
en la que Rb es un átomo de cloro, bromo o yodo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
ii)
convertir el compuesto de fórmula (Ib), en presencia de un agente nucleófilo, en un compuesto de fórmula (Ic)
6
en la que Rb es flúor, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino, alquiltio, ariltio o alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
iii)
oxidar el compuesto de fórmula (Ic) en la que Rb es alquiltio o ariltio en un compuesto de fórmula (Id)
7
en la que Rb es alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; o
b)
cuando R_{3} es imino o amino, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno con una amina adecuada de fórmula
(IV)R_{4}-NH_{2}
en la que R_{4} tiene los significados indicados anteriormente, obteniendo de este modo el compuesto correspondiente de fórmula (Ie)
8
en al que n, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y opcionalmente,
i) reducir el compuesto correspondiente de fórmula (Ie) en la amina correspondiente (If)
9
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{4}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; o alternativamente,
ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno con una dialquilamina adecuada, en presencia de un ácido de Lewis, de manera que se obtiene el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que (x) es un enlace sencillo y R_{3} es un grupo dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo: o
c)
cuando (x) es un doble enlace y R_{3} es un átomo de azufre, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en al que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno con un agente de tiación, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Ig)
10
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; o
\newpage
d)
cuando (x) es un enlace sencillo y R_{3} es hidroxi o alcoxi, reduciendo un compuesto de fórmula (I) en al que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno en el compuesto correspondiente de fórmula (Ih)
11
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y opcionalmente,
i) alquilar el compuesto de fórmula (Ih) con un agente alquilante adecuado de fórmula (Ih), obteniendo de este modo el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que (x) es un enlace sencillo, R_{3} es alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
y si se desea, convirtiendo un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I) en otro de dichos derivados de fórmula (I), y/o una sal del mismo.
Está claro para los expertos en la técnica que si los compuestos de fórmula (I), que comprenden también los de fórmula (Ia) a (Ih), preparados de acuerdo a los procedimientos anteriores a) b) c) o d) y las etapas opcionales de los mismos, se obtienen como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (I) según las técnicas convencionales está incluso dentro del alcance de la presente invención.
De manera similar, también la conversión en el compuesto libre (I) de una sal correspondiente del mismo, según procedimientos bien conocidos en al técnica, esté dentro del alcance de la invención.
Los procedimientos anteriores de a) a d), y etapas opcionales de los mismos, son procedimientos análogos que se pueden llevar a cabo según procedimientos bien conocidos en la técnica.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) o (IIa) y una hidrazina sustituida de fórmula (III), según el procedimiento a), se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como acetato de sodio o amina terciaria, por ejemplo trietilamina o di-isopropilamina, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol, acetonitrilo o tolueno, a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y reflujo.
La conversión de un compuesto de fórmula (Ia) en el correspondiente derivado halogenado de fórmula (Ib), según el procedimiento a.i), se puede llevar a cabo en presencia de un agente halogenante adecuado, tal como N-bromo-, N-cloro-, N-yodo-succinimida o yodo.
Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticas de un agente activador tal como, por ejemplo, \alpha,\alpha-azoisobutironitrilo (AIBN), y en presencia de un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, CCl_{4}, tolueno, o N-N-dimetilformamida, a una temperatura que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 horas.
La conversión del compuesto halogenado de fórmula (Ib) en un compuesto de fórmula (Ic), según el procedimiento a. ii), se puede llevar a cabo en presencia de un agente nucleófilo apropiado tal como, por ejemplo, flururo de plata, metilamina, dimetilamina, tiofenato sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico/agua, carbonato ácido de sodio/agua, nitrato de plata/agua, nitrato de plata/metanol, agua, metanol, etanol.
La reacción anterior se pude producir sin ningún disolvente o en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etano, diclorometano, acetona, acetonitrilo, agua, N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía entre aproximadamente -10ºC y reflujo.
La reacción oxidante para preparar los compuestos de fórmula (d), según el procedimiento a. iii), se puede llevar a cabo en presencia de agentes oxidantes convencionales tales como, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico o derivados de monopersulfato (oxona), en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, cloroformo, agua, o metanol, a una temperatura que varía entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente 40ºC.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} es oxígeno en el derivado imino correspondiente de fórmula (Ie), según el procedimiento b), se puede llevar a cabo con una amina adecuada de fórmula (IV), sin ningún disolvente o en presencia de etanol, metanol, tolueno, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano o cloroformo, a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y reflujo.
La reducción opcional de l correspondiente derivado imino de fórmula (Ie) en la amina (If), según el procedimiento b. i), se lleva a cabo en presencia de agentes reductores convencionales tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de ácido acético, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y reflujo.
Como alternativa, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno en la correspondiente dialquilamina de fórmula (I), según el procedimiento b. ii), se puede llevar a cabo haciendo reaccionar la amina apropiada en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis, tal como isopropóxido de titanio (IV), cloruro de hierro (II), o cloruro de titanio (IV), sin ningún disolvente o en presencia de un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, cloroformo o tolueno, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y reflujo.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} es oxígeno en un derivado sulfurado de fórmula (Ig), según el procedimiento c), se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el derivado oxo con un agente de tiación adecuado tal como, por ejemplo, P_{4}S_{10} o 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro, mejor conocido como el reactivo de Lawesson, en un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo, tolueno, clorobenceno, o xileno, a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y reflujo.
Los derivados hidroxilados de fórmula (Ih), preparados según el procedimiento d) a partir de los derivados oxo correspondientes de fórmula (I), se pueden obtener reduciendo estos últimos de manera convencional, por ejemplo en presencia de agentes reductores tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o brohidruro de litio, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o tolueno, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y reflujo.
Los compuestos de fórmula (Ih) se puede alquilar adicionalmente según el procedimiento d. i) de manera que se obtengan los compuestos correspondientes de fórmula (I) en al que (x) es un enlace sencillo y R_{3} es un grupo alcoxi. Dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un agente alquilante convencional tal como por ejemplo, haluros de alquilo, mesilatos de alquil o tosilatos de alquilo, en presencia de una base tal como hidróxido sódico, metóxido sódico o etóxido sódico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o tolueno, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y reflujo.
La salificación opcional de un compuesto de fórmula (I) así como la conversión de una sal en el compuesto libre y la separación de una mezcla de isómeros en los isómeros individuales se puede llevar a cabo según procedimientos convencionales.
Los compuestos de partida de fórmula (II) o el análogo que soporta polímero del mismo (IIa) se conocen o se pueden preparar según procedimientos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) o (IIa) se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de ciclohexano-1,3-diona adecuado de fórmula (IV) o un análogo que soporta polímero de él (Va)
12
en las que n, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, con un cloruro de acilo de fórmula
(VI)R_{2}COCl
en la que R_{2} es como se ha definido anteriormente, en presencia de piridina y un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura que varía entre aproximadamente -10ºC y temperatura ambiente y, posteriormente haciendo reaccionar el intermedio resultante de fórmula (VII)
13 
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con un ácido de Lewis, por ejemplo cloruro de aluminio (III), un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura que varía entre aproximadamente -10ºC y temperatura ambiente.
También se conocen los compuestos de fórmula (V) y (Va) y, si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar mediante procedimientos de síntesis bien conocidos.
Cualquiera de los compuestos anteriores como formas que soportan polímero, se pueden preparar fácilmente según métodos convencionales conocidas en al técnica.
De manera similar, la conversión de estas formas que soportan polímero en los compuestos libres se lleva a cabo según procedimientos convencionales, por ejemplo, bajo hidrólisis.
Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) según el procedimiento objeto de la presente invención, grupos funcionales opcionales dentro de tanto materiales de partida como los intermedios de los mismos, que podrían dar lugar a reacciones secundarios no deseadas, se necesitan proteger apropiadamente según técnicas convencionales.
Del mismo modo, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo según procedimientos conocidos. Se han preparado varios compuestos de fórmula (I) según técnicas de química combinatoria siguiendo los procedimientos indicados anteriormente.
En particular, varios compuestos de fórmula (I), también propuestos como compuestos preferidos de la invención, se han preparado haciendo reaccionar cada uno de los derivados dicetales de fórmula (V), según la siguiente tabla I, con cada uno de los derivados de cloruro acilo de fórmula (VI), según la siguiente tabla II, y finalmente, haciendo reaccionar cada uno de los intermedios resultantes con cada uno de las hidrazinas de fórmula (III), según la tabla adjunta III.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
14
TABLA II
16
17
18
19
20
21
TABLA III
22
23 
\newpage
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I) de la invención son activos como inhibidores de cdk/ciclina ya que proporcionan resultados positivos cuando se ensayan según el siguiente procedimiento.
Por lo tanto los compuestos de fórmula (I) son útiles para restringir la proliferación no regulada de células tumorales, por consiguiente en terapia en el tratamiento de diversos tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo, sarcomas de tejido blando y se hueso, y las malignidades hematológicas tales como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de otros trastornos proliferativos de células tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica en el tratamiento de de enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de supuestos inhibidores de cdk/cliclina y la potencia de compuestos seleccionados se determinó mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de la placa de 96 pocillos Multiscreen - PH (MIllipore), en el que se coloca un papel de filtro de fosfocelulosa en cada fondo del pocillo permitiendo la unión de sustrato cargado positivamente después de una etapa de lavado/filtración.
Cuando se transfiere un resto de fosfato marcado radiactivamente mediante la ser/treo quinasa a la histiona unida al filtro, la luz emitida se midió en un contados de centelleo.
El ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/ciclina A se realizó según el siguiente protocolo:
Reacción de quinasa: sustrato de histona H1 1,5 \muM, ATP 25 \muM (0,5 \muCi P^{33} - ATP, 100 ng de complejo ciclina A/cdk2, inhibidor 10 \muM en un volukmen final de tampón 100 \muM (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM se añadieron a cada pocillo de la placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de 10 minutos a 37ºC de incubación, la reacción se detuvo mediante 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a la placa MultiScreen, para permitir la unión de sustrato a filtro de fosfocelulosa. Después las placas se lavaron tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS libre de Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron mediante sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se dejaron secar los filtros a 37ºC, después de añadieron 100 \mul/pocillo de liquido de centelleo y la histona H1 marcada con ^{33}P se detectó mediante recuento de radiactividad en el instrumento Top - Count.
Resultados: los datos se analizaron y se expresaron como % de inhibición con relación a la actividad total de la enzima (= 100%).
Todos los compuestos que muestran una inhibición \geq 50% se analizaron adicionalmente con el fin de estudiar y definir el perfil cinético del inhibidor mediante el cálculo de la K_{i}.
El protocolo usado era el mismo que el descrito anteriormente Se variaron bien la concentración de ATP y sustrato de histona H1: 4, 8, 12, 24, 48 \muM para ATP (que contenía P^{33}g - ATP diluido proporcionalmente) y se usaron 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 \muM para histona en ausencia y presencia de dos concentraciones de inhibidor apropiadamente
elegidas.
Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de ordenador "SigmaPlot" para la determinación de K_{i}, usando una ecuación de sistema de biorreactivo:
v=\frac{Vmax \ \frac{(A) \ (B)}{aK_{A} K_{B}}}{1 \ + \ \frac{(A)}{K_{A}} \ + \ \frac{(B)}{K_{B}} \ + \ \frac{(A) \ (B)}{aK_{A} \ K_{B}}}
en la que A = ATP y B = histona H1.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo a seres humanos, se puede administrar por las vías usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg por dosis, entre 1 y 5 veces al día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en uña diversidad de formas, por ejemplo, por vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en la forma de supositorios; por vía parenteral; por ejemplo, por vía intramuscular, o por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar bien como agentes individuales o, como alternativa, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos tales como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de la COX - 2), inhibidores de la metalomatrizproteasa, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes receptores del factor anticrecimiento, agentes anti - HER, agentes anti - EGFR, agentes anti - angiogénesis, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de la trasducción de señal ras - raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de las cdk, inhibidores de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomersa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Como ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT - 11, derivados de cantotecina, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatina, cisplatin, estramustina, celecoxib, Sugen SU - 5416, Sugen SU - 6688, Herceptina, y similares, opcionalmente en formulaciones liposomales de los mismos.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito anteriormente descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo en el intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calcio o magnesio, y/o polietilenglicoles; agentes de unión, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, agentes disgregantes, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; materias colorantes; edulcorantes; agentes de humectación; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, por medio de mezcla, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con azúcar, o procedimientos de recubrimiento por película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.
La suspensión o suspensiones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oletato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en la forma de soluciones isotónicas acuosas, estériles o pueden contener como vehículo propilenglicol.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de 3-acetiloxi-5,5-dimetil-2-ciclohexanona
Se añadió cloruro de acetilo (1,1 ml, 15,65 mmoles) a una solución agitada de 5,5-dimetilciclohexano (2,1 g, 14,23 mmoles) y piridina (1,14 ml), en cloroformo (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas, después se lavó con agua, HCl 0,1 N, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 2,5 g (96%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que se usó como tal sin purificación adicional.
^{1}H - RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,88 (s, 1H, CH=); 2,4 (s, 2H, CH_{2}C=); 2,25 (s, 2H, CH_{2}CO); 2,18 (s, 3H, CH_{3}CO); 1,1 (s, 6H, gem CH_{3}).
Ejemplo 2 Preparación de 2-acetil-5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona
Se añadió 3-acetiloxi-5,5-dimetil-2-ciclohexenona (2 g, 11 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 1, a una suspensión agitada de cloruro de aluminio anhidro (3 g, 22 mmoles) en cloroformo (35 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla de hielo y HCl concentrado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 1 g (50%) del compuesto del título que se usó como tal sin purificación adicional.
Ejemplo 3 Preparación de 1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Se añadió una mezcla de 2-acetil-5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona (0,5 g, 2,75 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 2, y 2-hidrazino- piridina (0,3 g, 2,75 mmoles) en etanol (15 ml) se agitó a 80ºC durante 4 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 10: 20). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,5 g, 73%): p. de f. 122-123ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,51-7,4 (m, 4H, 2-Py); 3,25 (s, 2H, CH_{2}); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,27 (s, 2H, CH_{2}); 1,1 (s, 6H, gem CH_{3}).
Trabajando de una manera análoga y usando el derivado de hidrazina apropiado y la ciclohexano 1,3-diona apropiada, se pueden preparar los siguientes compuestos:
1-fenilmetil-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
^{1}H - RMN (DMSO-d^{6}) \delta ppm: 7,4-7,15 (m, 5H, Ph); 5,22 (s, 2H, CH_{2}Ph); 2,64 (s, 2H, CH_{2}); 2,27 (s, 3H, CH_{3}); 2,21 (s, 2H, CH_{2}); 1 (s, 6H, gem CH_{3}); y
1-(3-nitrofenil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
p. de. f. 133-134ºC
^{1}H - RMN (DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,58-7,82 (m, 4H, Ar); 2,98 (s, 2H, CH_{2}); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,32 (s, 2H, CH_{2}); 1,05 (s, 6H, gem CH_{3});
1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridinazil)-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-piridinazil)-3-ciclopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-tercbuti-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-metil-3-(2,4,4,-trimetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-(2,4,4,-triemetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2,4,4-trimentilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,3,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-tercbutil-1,6-dimetil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4- ona;
1,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-(2,4,4-triemtilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H- indazol-4-ona;
3,6-diisopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-diisopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-diisopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-metil-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-tercbutil-1-metil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4- ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil)-3-(2,4,4-triemetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- indazol-4-ona;
6-isopropil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4- ona;
6-isopropil-3-(2,4,4-trimetlpenteil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H- indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,3,6,6-tetrametil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6,6-trimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2hidroxietil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6,6-trimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6,6-trimetil-3-terbutil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-terbutil-11,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6,6-trimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dihidrometilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilciclopropil-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-5,5-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-ciclopentiletil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-5,5-dimeil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-7-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-5-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dihidrometilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilciclopropil-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-5,5-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-ciclopentiletil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-5,5-dimeil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-7-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-5-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
Ejemplo 4 Preparación de 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una mezcla de 1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,25 g, 0,98 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 3, y N-bromosuccinimida (0,180 g, 0,98 mmoles) en cloroformo (6 ml) se agitó a 60ºC durante aproximadamente 4 horas y después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato se sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 90: 10). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,28 g, 85%): p. de f. 160-161ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,59-7,42 (m, 4H, 2-Py); 6,39 (s, 1H, CH); 2,65 (d, 1H, CH-H); 2,41 (s, 3H, CH_{3}); 2,22 (d, 1H, CH-H); 1,3 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 1,09 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 5 Preparación de 7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una mezcla de 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,6 g, 1,8 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4, y fluoruro de plata (1 g, 1,8 mmoles) en acetonitrilo (4,6 ml) y agua (12 ml) se agitó a 80ºC durante aproximadamente 8 horas y después se vertió a través de un lecho de gel de sílice. Se dejó que percolara lentamente diclorometano (100 ml) a través de ella. Después de la evaporación de disolvente, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,1 g, 22%): p. de f. 115-117ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,58-7,45 (m, 4H, 2-Py); 6,24 (d, 1H, CHF); 2,7 (d, 1H, CH-H); 2,42 (s, 3H, CH_{3}); 2,22 (d, 1H, CH-H); 1,2 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 0,97 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 6 Preparación de 7-(N,N-dimetilamino)-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una solución de nitrato de plata 0,1 N en metanol (12 ml, 1,2 mmoles) se añadió a una solución de 7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,2 g, 0,6 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4, en acetona (12 ml). Después de agitar durante aproximadamente 48 horas, se añadieron solución de nitrato de plata 0,1 N en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas adicionales y después se filtró. Se evaporó el disolvente y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 90: 10 para producir el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,044 g, 25%): p. de f. 86-89ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,58-7,43 (m, 4H, 2-Py); 5,21 (s, 1H, CHOMe); 3,22 (s, 3H, OCH_{3}); 2,63 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,15 (d, 1H, CH-H); 1,18 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 0,92 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Operando de una manera análoga y usando una solución acuosa de nitrato de plata 0,1 N, se puede obtener el siguiente compuesto.
7-hidroxi-1-2-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
P. de f 126-128ºC
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,57-7,42 (m, 4H, 2-Py); 5,6 (d, 1H, OH); 3,22 (s, 3H, OCH_{3}); 5,1 (d, 1H, CHOH); 2,7 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,27 (d, 1H, CH-H); 1,05 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 0,91 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 7 Preparación de clorhidrato de 7-(N,N-dimetilamino)-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una mezcla de 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,25 g, 0,75 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4, y dimetilamina (5,6 M en etanol (15 ml) en 3,5 ml de tetrahidrofurano se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 días y después se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y sal muera, e secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10) para proporcionar un aceite incoloro (0,17 g, 0,57 mmoles) que se disolvió en éter y se trató con HCl 1 M (0,61, 0,63 mmoles) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,12 g, 48%): p. de f. 207-212ºC.
Ejemplo 8 Preparación de 7-fetiltio-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
La solución de 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,6 g, 1,8 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4, y tiofenato sódico (0,3 g, 2,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas y después se vertió en salmuera y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10) para proporcionar 0,3 g (45% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro que se cristalizó tras reposo.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,33-7,4 (m, 4H, 2-Py); 7,12 (m, 5H, Ph); 5,8 (s, 1H, CHSPh); 2,8 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,1 (d, 1H, CH-H); 1,2 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 9 Preparación de 7-fenilsulfonil-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una solución de oxona (2 g, 3,2 mmoles) en 6 ml de agua se añadió gota a gota a una solución de 7-feniltio-1-2-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,24 g, 0,66 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 8, en metanol (6 ml), se mantuvo en agitación a 0ºC. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante aproximadamente 1,5 horas. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 7: 3) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,175 g, 61%): p. de f. 165-166ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,49-7,3 (m, 9H, 2-Py y Ph); 6,22 (s, 1H, CHSOPh); 3,3 (d, 1H, CH-H); 2,49 (s, 3H, CH_{3}); 2,25 (d, 1H, CH-H); 1,42 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 10 Preparación de 4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una mezcla de 1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,27 g, 1,06 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 3, clorhidrato de hidroxilamina (0,37 g, 5,29 mmoles) y acetato de sodio (0,43 g, 5,29 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante aproximadamente 7 horas, se vertió sobre hielo/agua y después se filtró. El compuesto del título se obtuvo después de secar a vacío en forma de un sólido incoloro (0,17 g, 60%): p. de f. 198-199ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 10,7 (s, 1H, NOH); 8,41-7,3 (m, 4H, 2-Py); 3,05 (s, 2H, CH_{2}); 2,48 (s, 3H, CH_{3}); 2,38 (s, 2H, CH_{2}); 1,02 (s, 6H, gem CH_{3}).
Operando de una manera análoga y partiendo de 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol se puede obtener el siguiente compuesto.
7-etoxi-4-(N-hidroxiimino)-1-2-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
P. de f 167-168ºC
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 10,88 (s, 1H, NOH); 8,48-7,38 (m, 4H, 2-Py); 5,12 (s, 1H, CHOEt); 3,4 (m, 2H, OCH_{2}CH_{3}); 2,72 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,21 (d, 1H, CH-H); 1,19 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 0,88 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3}); 0,8 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 11 Preparación de 7-bromo-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una mezcla de 7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,3 g, 0,9 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4, clorhidrato de hidroxilamina (0,37 g, 4,5 mmoles) y acetato de sodio (0,44 g, 5,4 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,123 g, 1,6 eq.) y acetato de sodio (0,146 g, 2 eq.) adicionales y se continuó el calentamiento durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con diclrometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,14 g, 45%): p. de f. 195-196ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 11,2 (s, 1H, NOH); 8,5-7,35 (m, 4H, 2-Py); 6,38 (s, 1H, CH); 3,0 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,15 (d, 1H, CH-H); 1,25 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 12 Preparación de 4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Se añadieron 0,09 g (2,36 moles) de solución de borohidruro de sodio a la solución de 1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,3 g, 1,18 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 3 en 1etanol (15 ml) mantenido en atmósfera inerte y en agitación magnética a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 20 horas, se añadió borohidruro de sodio adicional (0,09 g) y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 8 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para proporcionar una espuma que se trató con ciclohexano y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,2 g, 66%): p. de f. 125-126ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,4-7,2 (m, 9H, 2-Py); 4,78 (d, 1H, OH); 4,6 (m, 1H, CHOH); 2,9 (d, 1H, CH-H); 2,81 (d, 1H, CH-H); 2,22 (s, 3H, CH_{3}); 1,75 (dd, 1H, 5-CH-H); 1,42 (dd, 1H, 5-CH-H); 1,07 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo 13 Preparación de 4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Se añadieron 0,11 g (2,04 moles) de hidruro sódico al 55% en aceite a una solución de 4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,35 g, 1,36 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 12, en tetrahidrofurano seco (5 ml) mantenido en agitación magnética y atmósfera inerte a 0ºC. Después de 5 minutos, se añadieron 0,13 ml (2,04 mmoles) de yoduro de metilo, la mezcla de reacción se dejo que se calentara hasta temperatura ambiente y después de 3,5 horas se añadieron 0,13 ml de yoduro de metilo adicional. La agitación se continuó durante aproximadamente 24 horas, se añadieron adicionalmente hidruro de sodio (0,11 g) y yoduro de metilo (0,13 ml) y después de 2,5 horas se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,3 g, 82%): p. de f. 66-68ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 8,4-7,23 (m, 4H, 2-Py); 4,35 (dd, 1H, COHMe); 3,3 (s, 3H, OCH_{3}); 2,9 (2d, 2H, CH_{2}); 2,2 (s, 3H, CH_{3}); 1,8 (dd, 1H, 5-CH-H); 1,58 (dd, 1H, 5-CH-H); 1,2 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 0,92 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo de referencia 14
Preparación de 1-(3-aminofenil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Se añadió dihidrato de cloruro estannoso (0,94 g, 4,2 mmoles) a una solución de 1-(3-nitrofenil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0,25 g, 0,84 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 3, en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante aproximadamente 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico al 5% y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 60: 40) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,125 g, 60%): p. de f. 131-132ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 7,1-6,6 (m, 3H, Ph); 5,4 (s, 2H, NH_{2}); 2,8 (s, 2H, CH_{2}), 2,35 (s, 3H, CH_{3}); 2,3 (s, 2H, CH_{2}); 1,0 (s, 6H, gem CH_{3}).
Ejemplo 15 Preparación de 3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol
Una mezcla de 2-acetil-5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona (2 g, 11,04 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 2, e hidrato de hidrazina (1,66 ml, 33,13 mmoles) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y después se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El compuesto del título se obtuvo después de cromatografiar sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 95: 5) en forma de un sólido incoloro (0,8 g, 45%): p. de f. 103-104ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 12,8 (ancho, 1H, NH); 2,6 (s, 2H CH_{2}); 2,25 (s, 3H, CH_{3}), 2,0 (s, 2H, CH_{2}); 1,0 (s, 6H, gem CH_{3}).
Ejemplo 16 Preparación de 1-aminocarbonil 3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
Una solución de cloroformiato de triclorometilo (0,37 ml, 3,03 mmoles) en 3 ml de diclorometano se añadió gota a gota a una solución de 3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol (0,4 g, 2,25 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 15, y trietilamina (0,42 ml, 3,03 mmoles) mantenida en agitación magnética y atmósfera inerte a aproximadamente -15ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante aproximadamente 3,5 horas. Una solución de hidróxido sódico al 32% (10 ml) se añadió después mientras se enfriaba a -15ºC. la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas y se separaron las dos capas; se lavó el diclorometano con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 20: 30), para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,170 g, 36%): p. de f. 173-175ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6}) \delta ppm: 7,82 (ancho, 2H, CONH_{2}); 3,1 (s, 2H CH_{2}); 2,38 (s, 3H, CH_{3}), 2,3 (s, 2H, CH_{2}); 1,0 (s, 6H, gem CH_{3}).

Claims (14)

1. Un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
24
en la que:
la línea de puntos (x) representa un enlace sencillo o doble;
n es 0 ó 1
R_{1} es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más
grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi, arilo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo;
R_{3} es hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, amino, mono- o diálquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo o, cuando (x) representa un doble enlace, R_{3} es un átomo de oxígeno (=O), un átomo de azufre (=S) o un grupo imino (N=N-R_{4}) en el que R_{4} es hidrógeno, hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
Ra y R'a son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
Rb y R'b son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, halógeno, átomo o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; alquil C_{1}-C_{6} tio lineal o ramificado, ciano, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, en las que cada uno de los restos arilo y alquilo anteriores están opcional y adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
Rc y R'c presentan cuando n es 1, cada uno de ellos representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; para uso como un medicamento; con la condición de que R_{1} sea distinto de un grupo fenilo sustituido.
2. El uso de un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
25
en la que:
la línea de puntos (x) representa un enlace sencillo o doble;
n es 0 ó 1
R_{1} es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo;
R_{3} es hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, amino, mono- o di - alquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo o, cuando (x) representa un doble enlace, R_{3} es un átomo de oxígeno (=O), un átomo de azufre (=S) o un grupo imino (N=N-R_{4}) en el que R_{4} es hidrógeno, hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
Ra y R'a son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
Rb y R'b son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, halógeno, átomo o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; alquil C_{1}-C_{6}tio lineal o ramificado, ciano, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, en las que cada uno de los restos arilo y alquilo anteriores están opcional y adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
Rc y R'c presentan cuando n es 1, cada uno de ellos representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares o enfermedad de Alzheimer.
3. Uso según la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para tratar tumores.
4. Uso según la reivindicación 3 en el que el medicamento para tratar tumores permite bien la inhibición del ciclo celular o la inhibición de cdk/ciclina quinasas.
5. Uso según la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para tratar psoriasis o proliferación de células lisas vasculares.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-(N,N-dimetilamino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-feniltio-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-fenilsulfonilo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-bromo-4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-etoxi-4-(N-hidroxiimino)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
1-fenilmetil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol; y
1-aminocarbonil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un compuesto que es un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
26
en la que:
la línea de puntos (x) representa un enlace sencillo;
n es 1
R_{1} es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, aminocarbonilo, mono- o di - alquilaminocarbonilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
Ra y R'a son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
Rb es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; alquil C_{1}-C_{6}tio lineal o ramificado, ciano, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, en las que cada uno de los restos arilo y alquilo anteriores están opcional y adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R'b, Rc y R'c son átomos de hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que:
(a)
cuando Rb es un átomo de hidrógeno, R_{2}, Ra y R'a son grupos metilo y R_{3} es hidroxi, entonces R_{1} es diferente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o fenilo;
(b)
R_{1} es distinto de un grupo fenilo sustituido.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre:
4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol; y 4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 7, dicho procedimiento comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un análogo del mismo (IIa) que soporta un polímero
27
en la que n, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido en la reivindicación 7, con una hidrazina sustituida de fórmula
(III)R_{1}-NHNH_{2}
en la que R_{1} es como se han definido en la reivindicación 7, de este modo obteniendo el compuesto correspondiente de fórmula (Ia)
28
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido en al reivindicación 7; y, opcionalmente, convirtiendo un compuesto de fórmula (Ia) en otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo mediante:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia), en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente y Rb es hidrógeno con un agente halogenante adecuado para obtener así un compuesto de fórmula (Ib)
29
en la que Rb es un átomo de cloro, bromo o yodo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
ii) convertir el compuesto de fórmula (Ib), en presencia de un agente nucleófilo, en un compuesto de fórmula (Ic)
30
en la que Rb es flúor, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino, alquiltio, ariltio o alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
iii) oxidar el compuesto de fórmula (Ic) en la que Rb es alquiltio o ariltio en un compuesto de fórmula (Id)
31
en la que Rb es alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y
b)
reducir un compuesto de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno en el compuesto correspondiente de fórmula (Ih)
32
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y opcionalmente,
i) alquilar el compuesto de fórmula (Ih) con un agente alquilante adecuado, obteniendo de este modo el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que (x) es un enlace sencillo, R_{3} es alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
y si se desea, convirtiendo un derivado de 4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I) en otro de tal derivado de fórmula (I), y/o una sal del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7 incluyendo las condiciones (a) y (b), opcionalmente en al forma de una sal farmacéuticamente aceptable, dicho compuesto que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un derivado dicetal de fórmula (V) como se ha definido en la reivindicación 11, reseñado en la tabla I incluida, con un derivado de cloruro acilo de fórmula (VI) como se ha definido en la reivindicación 11, reseñado en la tabla II incluida, y después, haciendo reaccionar el compuesto resultante con un derivado de hidrazina de fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación 11, reseñado en la tabla III incluida; las tablas I a III siendo las siguientes:
TABLA I
33 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II
34
TABLA III
35 
\newpage
11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, como principio activo, una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento antitumoral que permite bien la inhibición del ciclo celular o la inhibición de cdk/ciclina quinasas.
13. Uso según la reivindicación 3 en el que el medicamento para tratar tumores permite bien la inhibición del ciclo celular o la inhibición de quinasas dependientes de cdk/ciclina.
14. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento antitumoral que permite bien la inhibición del ciclo celular o la inhibición de quinasas dependientes de cdk/ciclina.
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