ES2239595T3 - Derivados de 4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes antitumorales. - Google Patents
Derivados de 4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes antitumorales.Info
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Abstract
Un compuesto que es un derivado de 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazol de **fórmula** en la que: la línea de puntos (x) representa un enlace sencillo o doble; n es 0 ó 1 R1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1 - C6 lineal o ramificado, aminocarbonilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C1 - C6 o alcoxi C1 - C6; R2 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo C1 - C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3 - C6 o cicloalquilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, arilo o arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, ciano, alquilo C1 - C6 lineal o ramificado, alcoxi C1 - C6 lineal o ramificado, alcoxi, arilo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo.
Description
Derivados
4,5,6,7-tetrahidroindazol como agentes
antitumorales.
La presente invención se refiere a derivados
4,5,6,7-tetrahidroindazol, a un procedimiento para
su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a
su uso como agentes antitumorales. Varios fármacos citotóxicos tales
como, por ejemplo, fluorouracilo (5-FU),
doxorubicina y camtotecinas producen daño en el ADN o afectan las
rutas metabólicas celulares y de este modo producen, en muchos
casos, un bloqueo indirecto del ciclo celular.
Por lo tanto, produciendo un daño irreversible en
tanto células normales como tumorales, estos agentes dan como
resultado una toxicidad significativa y efectos secundarios.
A este respecto, son deseables compuestos capaces
de ser agentes antitumorales altamente específicos que conducen
selectivamente a la detección de células tumorales y apoptosis, con
una eficacia comparable pero menor toxicidad que los fármacos
actualmente disponibles.
Se sabe bien en la técnica que la progresión
mediante el ciclo celular está gobernada por una serie de controles
de puntos de inspección que están regulados por una familia de
enzimas conocidas como las quinasas dependientes de ciclina
(cdk).
Las propias cdk están reguladas a muchos niveles
tales como, por ejemplo, uniéndose a ciclinas.
Para una referencia general a ciclinas y quinasas
dependientes de ciclina véase, por ejemplo, Kevin R. Webster y col.,
en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998; vol. 7 (6),
865-887.
Los controles de los puntos de inspección son
deficientes en las células tumorales debido, en parte, a la
desregulación de la actividad de cdk. Por ejemplo, se ha observado
expresión alterada de la ciclina E y cdk en células tumorales, y la
supresión del gen inhibidor p27 KIP de las cdk en ratones se ha
mostrado que da como resultado una mayor incidencia de cáncer.
La evidencia creciente soporta la idea de que las
cdk son enzimas limitantes de velocidad en la progresión de ciclo
celular y, como tal, representan dianas moleculares para
intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la
actividad de la cdk/cilina quinasas debe ser útil en la restricción
de proliferación no regulada de una célula tumoral.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención, de aquí en adelante denominados en esta memoria
descriptiva 4,5,6,7-tetrahidroindazoles, están
dotados de la actividad inhibidora de las cdk/ciclina quinasas y de
este modo son útiles en terapia como agentes antitumorales aunque
carecen, en términos de tanto toxicidad como efectos secundarios, de
los inconvenientes anteriormente mencionados conocidos para los
fármacos antitumorales actualmente disponibles.
En adición, además de ser útiles en el
tratamiento de cáncer, estos
4,5,6,7-tetrhidroindazol son también útiles en el
tratamiento de una diversidad de otros trastornos proliferativos
celulares tales como, por ejemplo, psoriasis, proliferación de
células lisas vasculares asociada a aterosclerosis y estenosis
post-quirúrgica y reestenosis, y en el tratamiento
de enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento y/o prevención de alopecia inducida por
quimioterapia o inducida por radioterapia.
Algunos derivados de
4,5,6,7-tetrahidroindazol, en particular
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroinbdazoles,
son conocidos en al técnica. Como ejemplo, los compuestos
1-fenil-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol,
1-fenil-6,6,-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol,
1-fenil-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
y
1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol,
así como sus correspondientes derivados 7-bromados,
están todos reseñados por por Strakova I. y col., como intermedios
útiles sintéticos [véase, por referencia, Chemical Abstracts 124
(1996): 145892; 82 (1975): 4173z; 80 (1974): 133332h; 79 (1973):
92097u].
Del mismo modo,
7-amino-1-fenil-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
también se ha reseñado como intermedio químico por Strakova I. y
col., en Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1974, (1),
113-14 [véase por referencia, Chemical Abstracts 80
(1974): 133333k].
Sin embargo, en el grado de nuestro conocimiento,
ninguno de estos compuestos conocidos se ha reseñado por poseer
actividad farmacéutica, por ejemplo actividad antitumoral e, incluso
más particularmente, actividad inhibidora del ciclo celular.
De acuerdo a lo anterior, la presente invención
proporciona un compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
como se define en la reivindicación
1.
La presente invención además proporciona un
compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de la fórmula anterior
(I), como se define en la reivindicación 2, en la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares o
enfermedad de Alzheimer.
Más en particular, la presente invención
proporciona un compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de la fórmula anterior (I)
en la fabricación de un medicamento para tratar tumores, como se
define en la reivindicación 3.
En la presente descripción, salvo que se
especifique en contra, con el término átomo de halógeno los
inventores proponen un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; siendo
preferidos cloro, bromo y flúor.
Con el término alquilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio o alcoxi lineal o
ramificado los inventores proponen un grupo seleccionado entre
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o
similares.
Con el término cicloalquilo
C_{3}-C_{6} los inventores proponen un anillo
carbocíclico constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo
o ciclohexilo.
El término arilo representa aquí fenilo o un
heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros benzocondensados que tiene
uno o más, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre talse como, por ejemplo, pirrol, furano,
tiofeno, imidazl, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, piridina,
pirimidina o similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con
ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, nítrico, clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético,
trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico,
málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico,
metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con
bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalino o
alcalinotérreos, especialmente sodio, potasio, calcio o magnesio,
hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos, aminas acíclicas o cíclicas,
preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o
piperidina.
Entre los compuestos de fórmula (I) anteriormente
reseñados resultan novedosos los
4,5,6,7-tetrahidroindazoles.
Por lo tanto, la presente invención además
proporciona un compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
como se define en la reivindicación
7.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener
centros de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en
forma de mezclas racémicas o en forma de isómeros ópticos
individuales.
De acuerdo a lo anterior, todos los posibles
isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas y de tanto
los metabolitos como los bioprecursores farmacéuticamente aceptables
(denominados de otra manera pro-fármacos) también
están dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos de compuestos específicos de la
invención bien como tales o para uso como medicamento, siempre que
sean apropiados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables,
son los siguientes:
1.
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
2.
1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
3.
7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4.
7-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
5.
7-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
6.
7-(N,N-dimetilamino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7.
7-feniltio-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
8.
7-fenilsulfonilo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
9.
4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
10.
7-bromo-4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
11.
7-etoxi-4-(N-hidroxiimino)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
12.
4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
13.
4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
14.
1-fenilmetil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
17.
1-aminocarbonil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
18.
1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
19.
1-(2-hidroxietil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
20.
3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
21.
3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
22.
1-(6-cloro-3-piridinazil)-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
27.
3-ciclopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
28.
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
29.
3-ciclopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
30.
3-ciclopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
31.
1-(6-cloro-piridinazil)-3-ciclopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
36.
3-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
37.
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
38.
3-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
39.
3-isopropil-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
40.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
45.
1-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
46.
1-(2-hidroxietil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
47.
1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
48.
3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
49.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
54.
3-tercbuti-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
55.
1-(2-hidroxietil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
56.
1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
57.
1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
58.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
63.
3-isobutil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
64.
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
65.
3-isobutil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
66.
3-isobutil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
67.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
72.
1-metil-3-(2,4,4,-trimetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
73.
1-(2-hidroxietil)-3-(2,4,4,-triemetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
74.
1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
75.
3-(2,4,4-trimentilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
76.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
81.
1,3,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
82.
1-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
83.
3,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
84.
3,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
85.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
90.
3-ciclopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
91.
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
92.
3-ciclopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
93.
3-ciclopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
94.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
99.
3-isopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
100.
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
101.
3-isopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
102.
3-isopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
103.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
108.
1,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
109.
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
110.
6-metil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
111.
6-metil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
112.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
117.
3-tercbutil-1,6-dimetil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
118.
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
119.
6-metil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
120.
6-metil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
121.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
126.
3-isobutil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
127.
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
128.
3-isobutil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
129.
3-isobutil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
130.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
135.
1,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
136.
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
137.
6-metil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
138.
6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
139.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-(2,4,4-triemtilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
144.
6-isopropil-1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
145.
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
146.
6-isopropil-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
147.
6-isopropil-3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
148.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
153.
3-ciclopropil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
154.
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
155.
3-ciclopropil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
156.
3-ciclopropil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
157.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
162.
3,6-diisopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
163.
1-(2-hidroxietil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
164.
3,6-diisopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
165.
3,6-diisopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
166.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
171.
1-metil-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
172.
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
173.
6-isopropil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
174.
6-isopropil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
175.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
180.
6-isopropil-3-tercbutil-1-metil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
181.
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
182.
6-isopropil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
183.
6-isopropil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
184.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
189.
3-isobutil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
190.
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
191.
3-isobutil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
192.
3-isobutil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
193.
1-(6-cloro-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
198.
6-isopropil-1-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
199.
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil)-3-(2,4,4-triemetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
200.
6-isopropil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
201.
6-isopropil-3-(2,4,4-trimetlpenteil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
202.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
207.
1,3,6,6-tetrametil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
208.
1-(2-hidroxietil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
209.
3,6,6-trimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
210.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
215.
3-ciclopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
216.
3-ciclopropil-1-(2hidroxietil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
217.
3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
218.
3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
219.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
224.
3-isopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
225.
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
226.
3-isopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
227.
3-isopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
228.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
233.
1,6,6-trimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
234.
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
235.
6,6-dimetil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
236.
6,6-dimetil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
237.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
242.
1,6,6-trimetil-3-terbutil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
243.
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-terbutil-11,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
244.
6,6-dimetil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
245.
6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
246.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
251.
3-isobutil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
252.
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
253.
3-isobutil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
254.
3-isobutil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
255.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
260.
1,6,6-trimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
261.
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
262.
6,6-dimetil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
263.
6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
264.
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
269.
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
270.
3-(2-furil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
271.
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
272.
3-fenil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
273.
3-(tien-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
274.
3-bencil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
275.
3-(2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
276.
3-(2-tienilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
277.
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
278.
3-(3-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
279.
3-fenoximetil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
280.
3-(pirid-4-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
281.
3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
282.
3-(4-dihidrometilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
283.
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
284.
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
285.
3-ciclopropil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
286.
3-(2-furil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
287.
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
288.
3-fenil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
289.
3-(tien-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
290.
3-bencil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
291.
3-(2-fluorofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
292.
3-(2-tienilmetil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
293.
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
294.
3-(3-metoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
295.
3-fenoximetil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
296.
3-(pirid-4-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
297.
3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
298.
3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
299.
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
300.
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
301.
3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
302.
7,7-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
303.
7,7-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
304.
7,7-dimetil-3fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
305.
7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
306.
3-bencil-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
307.
7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
308.
7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
309.
3-(2-ciclopentiletil)-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
310.
7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
311.
7,7-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
312.
7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
313.
7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilciclopropil-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
314.
7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
315.
7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
316.
7,7-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
317.
3-ciclopropil-1-5,5-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
318.
5,5-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
319.
5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
320.
5,5-dimetil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
321.
5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
322.
3-bencil-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
323.
5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
324.
5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
325.
3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
326.
5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
327.
5,5-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
328.
5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
329.
5,5-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
330.
5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
331.
5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
332.
5,5-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
333.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
334.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
335.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
336.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
337.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
338.
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
339.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
340.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
341.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-ciclopentiletil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
342.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
343.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
344.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
345.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
346.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
347.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
348.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
349.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-5,5-dimeil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
350.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
351.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
352.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
353.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
354.
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
355.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
356.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
357.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
358.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
359.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
360.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
361.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
362.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
363.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
364.
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
365.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
366.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
367.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
368.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
369.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
370.
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-7-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
371.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
372.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
373.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
374.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
375.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
376.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
377.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
378.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
379.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
380.
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
381.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
382.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
383.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
384.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
385.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
386.
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-5-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
387.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
388.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
389.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
390.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
391.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
392.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
393.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
394.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
395.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
396.
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
Otros varios compuestos específicos de fórmula
(I), objeto de la presente invención y en este documento propuestos
como compuestos preferidos, se indican más adelante en los ejemplos
operativos.
Los compuestos de fórmula (I) objeto de la
presente invención y las sales de los mismos se pueden obtener, por
ejemplo, mediante un procedimiento que comprende:
- a)
- cuando (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un análogo de los mismos que soporta un polímero (IIa)
en la que n, R_{2}, Ra, R'a, Rb,
R'b, Rc y R'c tienen los significados indicados anteriormente, con
una hidrazina sustituida de
fórmula
(III)R_{1}-NHNH_{2}
en la que R_{1} tiene los
significados indicados anteriormente, de este modo obteniendo el
compuesto correspondiente de fórmula
(Ia)
\newpage
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra,
R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y
opcionalmente, convirtiendo un compuesto de fórmula (Ia) en otro
compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
mediante:
- i)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia), en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y Rb es hidrógeno con un agente halogenante adecuado para obtener así un compuesto de fórmula (Ib)
- en la que Rb es un átomo de cloro, bromo o yodo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
- ii)
- convertir el compuesto de fórmula (Ib), en presencia de un agente nucleófilo, en un compuesto de fórmula (Ic)
- en la que Rb es flúor, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino, alquiltio, ariltio o alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
- iii)
- oxidar el compuesto de fórmula (Ic) en la que Rb es alquiltio o ariltio en un compuesto de fórmula (Id)
- en la que Rb es alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; o
- b)
- cuando R_{3} es imino o amino, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno con una amina adecuada de fórmula
(IV)R_{4}-NH_{2}
en la que R_{4} tiene los
significados indicados anteriormente, obteniendo de este modo el
compuesto correspondiente de fórmula
(Ie)
en al que n, R_{1}, R_{2},
R_{4}, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido
anteriormente; y
opcionalmente,
i) reducir el compuesto correspondiente de
fórmula (Ie) en la amina correspondiente (If)
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{4}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido
anteriormente; o
alternativamente,
ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno con una
dialquilamina adecuada, en presencia de un ácido de Lewis, de manera
que se obtiene el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
(x) es un enlace sencillo y R_{3} es un grupo dialquilamino con
entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo: o
- c)
- cuando (x) es un doble enlace y R_{3} es un átomo de azufre, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en al que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno con un agente de tiación, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Ig)
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra,
R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
o
\newpage
- d)
- cuando (x) es un enlace sencillo y R_{3} es hidroxi o alcoxi, reduciendo un compuesto de fórmula (I) en al que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno en el compuesto correspondiente de fórmula (Ih)
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra,
R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y
opcionalmente,
i) alquilar el compuesto de fórmula (Ih) con un
agente alquilante adecuado de fórmula (Ih), obteniendo de este modo
el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que (x) es un
enlace sencillo, R_{3} es alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a,
Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
y si se desea, convirtiendo un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I) en otro de
dichos derivados de fórmula (I), y/o una sal del mismo.
Está claro para los expertos en la técnica que si
los compuestos de fórmula (I), que comprenden también los de fórmula
(Ia) a (Ih), preparados de acuerdo a los procedimientos anteriores
a) b) c) o d) y las etapas opcionales de los mismos, se obtienen
como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros
individuales de fórmula (I) según las técnicas convencionales está
incluso dentro del alcance de la presente invención.
De manera similar, también la conversión en el
compuesto libre (I) de una sal correspondiente del mismo, según
procedimientos bien conocidos en al técnica, esté dentro del alcance
de la invención.
Los procedimientos anteriores de a) a d), y
etapas opcionales de los mismos, son procedimientos análogos que se
pueden llevar a cabo según procedimientos bien conocidos en la
técnica.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II) o
(IIa) y una hidrazina sustituida de fórmula (III), según el
procedimiento a), se puede llevar a cabo en presencia de una base
tal como acetato de sodio o amina terciaria, por ejemplo
trietilamina o di-isopropilamina, opcionalmente en
presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, etanol,
acetonitrilo o tolueno, a una temperatura que varía entre
temperatura ambiente y reflujo.
La conversión de un compuesto de fórmula (Ia) en
el correspondiente derivado halogenado de fórmula (Ib), según el
procedimiento a.i), se puede llevar a cabo en presencia de un
agente halogenante adecuado, tal como N-bromo-,
N-cloro-,
N-yodo-succinimida o yodo.
Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo
en presencia de cantidades catalíticas de un agente activador tal
como, por ejemplo,
\alpha,\alpha-azoisobutironitrilo (AIBN), y en
presencia de un disolvente tal como diclorometano, cloroformo,
CCl_{4}, tolueno, o
N-N-dimetilformamida, a una
temperatura que varía entre aproximadamente 30 minutos y
aproximadamente 96 horas.
La conversión del compuesto halogenado de fórmula
(Ib) en un compuesto de fórmula (Ic), según el procedimiento a. ii),
se puede llevar a cabo en presencia de un agente nucleófilo
apropiado tal como, por ejemplo, flururo de plata, metilamina,
dimetilamina, tiofenato sódico, metóxido sódico, etóxido sódico,
hidróxido sódico/agua, carbonato ácido de sodio/agua, nitrato de
plata/agua, nitrato de plata/metanol, agua, metanol, etanol.
La reacción anterior se pude producir sin ningún
disolvente o en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo,
tetrahidrofurano, metanol, etano, diclorometano, acetona,
acetonitrilo, agua, N,N-dimetilformamida, a una
temperatura que varía entre aproximadamente -10ºC y reflujo.
La reacción oxidante para preparar los compuestos
de fórmula (d), según el procedimiento a. iii), se puede llevar a
cabo en presencia de agentes oxidantes convencionales tales como,
por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico o derivados de
monopersulfato (oxona), en un disolvente adecuado, por ejemplo
diclorometano, cloroformo, agua, o metanol, a una temperatura que
varía entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente 40ºC.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en
la que R_{3} es oxígeno en el derivado imino correspondiente de
fórmula (Ie), según el procedimiento b), se puede llevar a cabo con
una amina adecuada de fórmula (IV), sin ningún disolvente o en
presencia de etanol, metanol, tolueno, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, diclorometano o cloroformo, a una temperatura que
varía entre temperatura ambiente y reflujo.
La reducción opcional de l correspondiente
derivado imino de fórmula (Ie) en la amina (If), según el
procedimiento b. i), se lleva a cabo en presencia de agentes
reductores convencionales tales como, por ejemplo, borohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio,
opcionalmente en presencia de ácido acético, por ejemplo metanol o
etanol, a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y
reflujo.
Como alternativa, la conversión de un compuesto
de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno
en la correspondiente dialquilamina de fórmula (I), según el
procedimiento b. ii), se puede llevar a cabo haciendo reaccionar la
amina apropiada en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
de Lewis, tal como isopropóxido de titanio (IV), cloruro de hierro
(II), o cloruro de titanio (IV), sin ningún disolvente o en
presencia de un disolvente adecuado tal como metanol, etanol,
cloroformo o tolueno, a una temperatura que varía entre
aproximadamente 0ºC y reflujo.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) en
la que R_{3} es oxígeno en un derivado sulfurado de fórmula (Ig),
según el procedimiento c), se puede llevar a cabo haciendo
reaccionar el derivado oxo con un agente de tiación adecuado tal
como, por ejemplo, P_{4}S_{10} o
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro,
mejor conocido como el reactivo de Lawesson, en un disolvente
adecuado, por ejemplo cloroformo, tolueno, clorobenceno, o xileno, a
una temperatura que varía entre temperatura ambiente y reflujo.
Los derivados hidroxilados de fórmula (Ih),
preparados según el procedimiento d) a partir de los derivados oxo
correspondientes de fórmula (I), se pueden obtener reduciendo estos
últimos de manera convencional, por ejemplo en presencia de agentes
reductores tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio y
aluminio o brohidruro de litio, en un disolvente adecuado tal como
metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, o tolueno, a una temperatura que varía
entre aproximadamente 0ºC y reflujo.
Los compuestos de fórmula (Ih) se puede alquilar
adicionalmente según el procedimiento d. i) de manera que se
obtengan los compuestos correspondientes de fórmula (I) en al que
(x) es un enlace sencillo y R_{3} es un grupo alcoxi. Dicha
reacción se lleva a cabo en presencia de un agente alquilante
convencional tal como por ejemplo, haluros de alquilo, mesilatos de
alquil o tosilatos de alquilo, en presencia de una base tal como
hidróxido sódico, metóxido sódico o etóxido sódico, en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida o tolueno, a una temperatura
que varía entre aproximadamente 0ºC y reflujo.
La salificación opcional de un compuesto de
fórmula (I) así como la conversión de una sal en el compuesto libre
y la separación de una mezcla de isómeros en los isómeros
individuales se puede llevar a cabo según procedimientos
convencionales.
Los compuestos de partida de fórmula (II) o el
análogo que soporta polímero del mismo (IIa) se conocen o se pueden
preparar según procedimientos conocidos. Por ejemplo, el compuesto
de fórmula (II) o (IIa) se pueden preparar haciendo reaccionar un
derivado de ciclohexano-1,3-diona
adecuado de fórmula (IV) o un análogo que soporta polímero de él
(Va)
en las que n, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc
y R'c son como se han definido anteriormente; y opcionalmente, con
un cloruro de acilo de
fórmula
(VI)R_{2}COCl
en la que R_{2} es como se ha
definido anteriormente, en presencia de piridina y un disolvente
adecuado tal como 1,2-dicloroetano o cloroformo, a
una temperatura que varía entre aproximadamente -10ºC y temperatura
ambiente y, posteriormente haciendo reaccionar el intermedio
resultante de fórmula
(VII)
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con un ácido de Lewis, por ejemplo
cloruro de aluminio (III), un disolvente adecuado tal como
1,2-dicloroetano o cloroformo, a una temperatura que
varía entre aproximadamente -10ºC y temperatura
ambiente.
También se conocen los compuestos de fórmula (V)
y (Va) y, si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar
mediante procedimientos de síntesis bien conocidos.
Cualquiera de los compuestos anteriores como
formas que soportan polímero, se pueden preparar fácilmente según
métodos convencionales conocidas en al técnica.
De manera similar, la conversión de estas formas
que soportan polímero en los compuestos libres se lleva a cabo según
procedimientos convencionales, por ejemplo, bajo hidrólisis.
Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I)
según el procedimiento objeto de la presente invención, grupos
funcionales opcionales dentro de tanto materiales de partida como
los intermedios de los mismos, que podrían dar lugar a reacciones
secundarios no deseadas, se necesitan proteger apropiadamente según
técnicas convencionales.
Del mismo modo, la conversión de estos últimos en
los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo según
procedimientos conocidos. Se han preparado varios compuestos de
fórmula (I) según técnicas de química combinatoria siguiendo los
procedimientos indicados anteriormente.
En particular, varios compuestos de fórmula (I),
también propuestos como compuestos preferidos de la invención, se
han preparado haciendo reaccionar cada uno de los derivados
dicetales de fórmula (V), según la siguiente tabla I, con cada uno
de los derivados de cloruro acilo de fórmula (VI), según la
siguiente tabla II, y finalmente, haciendo reaccionar cada uno de
los intermedios resultantes con cada uno de las hidrazinas de
fórmula (III), según la tabla adjunta III.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) de la invención son
activos como inhibidores de cdk/ciclina ya que proporcionan
resultados positivos cuando se ensayan según el siguiente
procedimiento.
Por lo tanto los compuestos de fórmula (I) son
útiles para restringir la proliferación no regulada de células
tumorales, por consiguiente en terapia en el tratamiento de diversos
tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma
de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de
colon, tumores de ovario y endometrio, sarcomas, por ejemplo,
sarcomas de tejido blando y se hueso, y las malignidades
hematológicas tales como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) son también
útiles en el tratamiento de otros trastornos proliferativos de
células tales como psoriasis, proliferación de células lisas
vasculares asociada a aterosclerosis y estenosis y reestenosis
post-quirúrgica en el tratamiento de de enfermedad
de Alzheimer.
La actividad inhibidora de supuestos inhibidores
de cdk/cliclina y la potencia de compuestos seleccionados se
determinó mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de la
placa de 96 pocillos Multiscreen - PH (MIllipore), en el que se
coloca un papel de filtro de fosfocelulosa en cada fondo del pocillo
permitiendo la unión de sustrato cargado positivamente después de
una etapa de lavado/filtración.
Cuando se transfiere un resto de fosfato marcado
radiactivamente mediante la ser/treo quinasa a la histiona unida al
filtro, la luz emitida se midió en un contados de centelleo.
El ensayo de inhibición de la actividad de
cdk2/ciclina A se realizó según el siguiente protocolo:
Reacción de quinasa: sustrato de histona
H1 1,5 \muM, ATP 25 \muM (0,5 \muCi P^{33} - ATP, 100 ng de
complejo ciclina A/cdk2, inhibidor 10 \muM en un volukmen final de
tampón 100 \muM (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5
mM se añadieron a cada pocillo de la placa de 96 pocillos de fondo
en U. Después de 10 minutos a 37ºC de incubación, la reacción se
detuvo mediante 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul de
cada pocillo a la placa MultiScreen, para permitir la unión de
sustrato a filtro de fosfocelulosa. Después las placas se lavaron
tres veces con 150 \mul/pocillo de PBS libre de
Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron mediante sistema de filtración
MultiScreen.
Detección: se dejaron secar los filtros a
37ºC, después de añadieron 100 \mul/pocillo de liquido de
centelleo y la histona H1 marcada con ^{33}P se detectó mediante
recuento de radiactividad en el instrumento Top - Count.
Resultados: los datos se analizaron y se
expresaron como % de inhibición con relación a la actividad total de
la enzima (= 100%).
Todos los compuestos que muestran una inhibición
\geq 50% se analizaron adicionalmente con el fin de estudiar y
definir el perfil cinético del inhibidor mediante el cálculo de la
K_{i}.
El protocolo usado era el mismo que el descrito
anteriormente Se variaron bien la concentración de ATP y sustrato de
histona H1: 4, 8, 12, 24, 48 \muM para ATP (que contenía
P^{33}g - ATP diluido proporcionalmente) y se usaron 0,4, 0,8,
1,2, 2,4, 4,8 \muM para histona en ausencia y presencia de dos
concentraciones de inhibidor apropiadamente
elegidas.
elegidas.
Los datos experimentales se analizaron mediante
el programa de ordenador "SigmaPlot" para la determinación de
K_{i}, usando una ecuación de sistema de biorreactivo:
v=\frac{Vmax
\ \frac{(A) \ (B)}{aK_{A} K_{B}}}{1 \ + \ \frac{(A)}{K_{A}} \ + \
\frac{(B)}{K_{B}} \ + \ \frac{(A) \ (B)}{aK_{A} \
K_{B}}}
en la que A = ATP y B = histona
H1.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo
a seres humanos, se puede administrar por las vías usuales y el
nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del
paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada
para administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar
entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg por dosis, entre 1
y 5 veces al día.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en uña diversidad de formas, por ejemplo, por vía oral,
en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de
azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía
rectal en la forma de supositorios; por vía parenteral; por ejemplo,
por vía intramuscular, o por inyección o infusión intravenosa y/o
intratecal y/o intraespinal.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar bien como agentes individuales o, como alternativa, en
combinación con tratamientos anticáncer conocidos tales como terapia
de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes
citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes
alquilantes, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de
tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo,
inhibidores de la COX - 2), inhibidores de la metalomatrizproteasa,
inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa,
agentes receptores del factor anticrecimiento, agentes anti - HER,
agentes anti - EGFR, agentes anti - angiogénesis, inhibidores de la
farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de la trasducción de
señal ras - raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de
las cdk, inhibidores de unión a tubulina, inhibidores de la
topoisomersa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Como ejemplo, los compuestos de la invención se
pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos
tales como, por ejemplo, taxano, derivados de taxano, taxanos
encapsulados, CPT - 11, derivados de cantotecina, glicósidos de
antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicina, epirubicina,
etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatina, cisplatin,
estramustina, celecoxib, Sugen SU - 5416, Sugen SU - 6688,
Herceptina, y similares, opcionalmente en formulaciones liposomales
de los mismos.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en
el intervalo de dosificación descrito anteriormente descrito
anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo en el
intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar
secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando una
formulación de combinación es inapropiada.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación
con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un
vehículo o diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo
procedimientos convencionales y se administran en una forma
farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden
contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo,
lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o
almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido
esteárico, estearato de calcio o magnesio, y/o polietilenglicoles;
agentes de unión, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona, agentes
disgregantes, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos o
almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; materias
colorantes; edulcorantes; agentes de humectación; y, en general,
sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en
formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se
pueden fabricar de manera conocida, por ejemplo, por medio de
mezcla, granulación, formación de comprimidos, revestimiento con
azúcar, o procedimientos de recubrimiento por película.
Las dispersiones líquidas para administración
oral pueden ser por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por
ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o
sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener
como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de
sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol
polivinílico.
La suspensión o suspensiones para inyecciones
intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril,
aceite de oliva, oletato de etilo, glicoles, por ejemplo,
propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones
intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua
estéril o preferiblemente pueden estar en la forma de soluciones
isotónicas acuosas, estériles o pueden contener como vehículo
propilenglicol.
Los supositorios pueden contener junto con el
compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de
éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan
la presente invención.
Se añadió cloruro de acetilo (1,1 ml, 15,65
mmoles) a una solución agitada de
5,5-dimetilciclohexano (2,1 g, 14,23 mmoles) y
piridina (1,14 ml), en cloroformo (50 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas, después se
lavó con agua, HCl 0,1 N, carbonato ácido de sodio acuoso saturado
y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó
hasta sequedad para proporcionar 2,5 g (96%) del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro, que se usó como tal sin
purificación adicional.
^{1}H - RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,88 (s,
1H, CH=); 2,4 (s, 2H, CH_{2}C=); 2,25 (s, 2H, CH_{2}CO); 2,18
(s, 3H, CH_{3}CO); 1,1 (s, 6H, gem CH_{3}).
Se añadió
3-acetiloxi-5,5-dimetil-2-ciclohexenona
(2 g, 11 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 1, a
una suspensión agitada de cloruro de aluminio anhidro (3 g, 22
mmoles) en cloroformo (35 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas
a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla de hielo y
HCl concentrado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron hasta
sequedad para proporcionar 1 g (50%) del compuesto del título que
se usó como tal sin purificación adicional.
Se añadió una mezcla de
2-acetil-5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona
(0,5 g, 2,75 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 2,
y 2-hidrazino- piridina (0,3 g, 2,75 mmoles) en
etanol (15 ml) se agitó a 80ºC durante 4 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 10: 20). El compuesto del
título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,5 g, 73%): p. de
f. 122-123ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,51-7,4 (m, 4H,
2-Py); 3,25 (s, 2H, CH_{2}); 2,4 (s, 3H,
CH_{3}); 2,27 (s, 2H, CH_{2}); 1,1 (s, 6H, gem CH_{3}).
Trabajando de una manera análoga y usando el
derivado de hidrazina apropiado y la ciclohexano
1,3-diona apropiada, se pueden preparar los
siguientes compuestos:
1-fenilmetil-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
^{1}H - RMN (DMSO-d^{6})
\delta ppm: 7,4-7,15 (m, 5H, Ph); 5,22 (s, 2H,
CH_{2}Ph); 2,64 (s, 2H, CH_{2}); 2,27 (s, 3H, CH_{3});
2,21 (s, 2H, CH_{2}); 1 (s, 6H, gem CH_{3}); y
1-(3-nitrofenil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
p. de. f. 133-134ºC
^{1}H - RMN (DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,58-7,82 (m, 4H, Ar); 2,98 (s, 2H,
CH_{2}); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,32 (s, 2H, CH_{2}); 1,05 (s,
6H, gem CH_{3});
1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridinazil)-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-piridinazil)-3-ciclopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-tercbuti-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-metil-3-(2,4,4,-trimetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-(2,4,4,-triemetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2,4,4-trimentilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,3,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-tercbutil-1,6-dimetil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-
ona;
1,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-metil-3-(2,4,4-triemtilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1,3-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-metil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-metil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-
indazol-4-ona;
3,6-diisopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-diisopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6-diisopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6-diisopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-metil-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-3-tercbutil-1-metil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-isopropil-1-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-isopropil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6-isopropil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-isobutil-6-isopropil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6-isopropil-1-metil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-
ona;
1-(2-hidroxietil)-6-isopropil)-3-(2,4,4-triemetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-
indazol-4-ona;
6-isopropil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-
ona;
6-isopropil-3-(2,4,4-trimetlpenteil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-
indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6-isopropil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,3,6,6-tetrametil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3,6,6-trimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2hidroxietil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-ciclopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isopropil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isopropil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6,6-trimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-fenil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-3-propil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6,6-trimetil-3-terbutil-1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-terbutil-11,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-fenil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-tercbutil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-1,6,6-trimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6,6-dimetil-1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-isobutil-6,6-dimetil-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-3-isobutil-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1,6,6-trimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(2-hidroxietil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-1-fenil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1-(2-piridinil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(6-cloro-3-piridazinil)-6,6-dimetil-3-(2,4,4-trimetilpentil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dihidrometilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilciclopropil-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-5,5-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-ciclopentiletil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-5,5-dimeil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-7-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-5-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dihidrometilaminofenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-furil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(isoxazol-5-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(tien-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-bencil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-fluorofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-tienilmetil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(3-metoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-fenoximetil-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(pirid-4-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(quinoxal-2-il)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2-cianoetil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-4(1H)-ona;
3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-7,7-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilciclopropil-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
7,7-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-ciclopropil-1-5,5-dimetil-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-furil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-fenoximetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
5,5-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2-ciclopentiletil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(trans-2-fenilcicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-7,7-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-ciclopropil-1-5,5-dimeil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
3-bencil-1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-3-(2-ciclopentiletil)-5,5-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(3-cloropiridazin-6-il)-5,5-dimetil-3-(2,6-diemtoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-7-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-7-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-ciclopropil-1-6,6,-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-furil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(isoxazol-5-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(tien-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-3-bencil-5-ciano-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-fluorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2-tienilmetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-3-(2-ciclopentiletil)-6,6-dimetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(3-metoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-fenoximetil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(pirid-4-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(trans-2-fenil-cicloprop-1-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(4-dimetilaminofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(quinoxal-2-il)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
1-(benzotiazol-2-il)-5-ciano-6,6-dimetil-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona;
Una mezcla de
1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,25 g, 0,98 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
3, y N-bromosuccinimida (0,180 g, 0,98 mmoles) en
cloroformo (6 ml) se agitó a 60ºC durante aproximadamente 4 horas y
después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato se
sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 90: 10). El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,28 g, 85%):
p. de f. 160-161ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,59-7,42 (m, 4H,
2-Py); 6,39 (s, 1H, CH); 2,65 (d, 1H, CH-H);
2,41 (s, 3H, CH_{3}); 2,22 (d, 1H, CH-H); 1,3 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 1,09 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Una mezcla de
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,6 g, 1,8 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4,
y fluoruro de plata (1 g, 1,8 mmoles) en acetonitrilo (4,6 ml) y
agua (12 ml) se agitó a 80ºC durante aproximadamente 8 horas y
después se vertió a través de un lecho de gel de sílice. Se dejó que
percolara lentamente diclorometano (100 ml) a través de ella.
Después de la evaporación de disolvente, el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10). El
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,1
g, 22%): p. de f. 115-117ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,58-7,45 (m, 4H,
2-Py); 6,24 (d, 1H, CHF); 2,7 (d, 1H, CH-H);
2,42 (s, 3H, CH_{3}); 2,22 (d, 1H, CH-H); 1,2 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 0,97 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Una solución de nitrato de plata 0,1 N en metanol
(12 ml, 1,2 mmoles) se añadió a una solución de
7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,2 g, 0,6 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4,
en acetona (12 ml). Después de agitar durante aproximadamente 48
horas, se añadieron solución de nitrato de plata 0,1 N en metanol.
La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas adicionales y
después se filtró. Se evaporó el disolvente y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 90:
10 para producir el compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido incoloro (0,044 g, 25%): p. de f.
86-89ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,58-7,43 (m, 4H,
2-Py); 5,21 (s, 1H, CHOMe); 3,22 (s, 3H, OCH_{3});
2,63 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,15 (d, 1H,
CH-H); 1,18 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 0,92 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Operando de una manera análoga y usando una
solución acuosa de nitrato de plata 0,1 N, se puede obtener el
siguiente compuesto.
7-hidroxi-1-2-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
P. de f 126-128ºC
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,57-7,42 (m, 4H,
2-Py); 5,6 (d, 1H, OH); 3,22 (s, 3H, OCH_{3}); 5,1
(d, 1H, CHOH); 2,7 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H,
CH_{3}); 2,27 (d, 1H, CH-H); 1,05 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 0,91 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Una mezcla de
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,25 g, 0,75 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
4, y dimetilamina (5,6 M en etanol (15 ml) en 3,5 ml de
tetrahidrofurano se mantuvo a temperatura ambiente durante
aproximadamente 12 días y después se evaporó. El residuo se diluyó
con diclorometano, se lavó con agua y sal muera, e secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice
(ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10) para proporcionar un aceite
incoloro (0,17 g, 0,57 mmoles) que se disolvió en éter y se trató
con HCl 1 M (0,61, 0,63 mmoles) para producir el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo claro (0,12 g, 48%): p. de f.
207-212ºC.
La solución de
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,6 g, 1,8 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4,
y tiofenato sódico (0,3 g, 2,24 mmoles) en
N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas y después se
vertió en salmuera y se extrajo con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 90: 10) para
proporcionar 0,3 g (45% de rendimiento) del compuesto del título en
forma de un sólido incoloro que se cristalizó tras reposo.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,33-7,4 (m, 4H,
2-Py); 7,12 (m, 5H, Ph); 5,8 (s, 1H, CHSPh);
2,8 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,1 (d, 1H,
CH-H); 1,2 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Una solución de oxona (2 g, 3,2 mmoles) en 6 ml
de agua se añadió gota a gota a una solución de
7-feniltio-1-2-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,24 g, 0,66 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
8, en metanol (6 ml), se mantuvo en agitación a 0ºC. Después de que
se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se continuó la agitación durante
aproximadamente 1,5 horas. Después se añadió agua y la mezcla se
extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato
de etilo = 7: 3) para producir el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro (0,175 g, 61%): p. de f.
165-166ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,49-7,3 (m, 9H, 2-Py
y Ph); 6,22 (s, 1H, CHSOPh); 3,3 (d, 1H, CH-H); 2,49
(s, 3H, CH_{3}); 2,25 (d, 1H, CH-H); 1,42 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Una mezcla de
1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,27 g, 1,06 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
3, clorhidrato de hidroxilamina (0,37 g, 5,29 mmoles) y acetato de
sodio (0,43 g, 5,29 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo
durante aproximadamente 7 horas, se vertió sobre hielo/agua y
después se filtró. El compuesto del título se obtuvo después de
secar a vacío en forma de un sólido incoloro (0,17 g, 60%): p. de f.
198-199ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 10,7 (s, 1H, NOH); 8,41-7,3 (m, 4H,
2-Py); 3,05 (s, 2H, CH_{2}); 2,48 (s, 3H,
CH_{3}); 2,38 (s, 2H, CH_{2}); 1,02 (s, 6H, gem CH_{3}).
Operando de una manera análoga y partiendo de
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
se puede obtener el siguiente compuesto.
7-etoxi-4-(N-hidroxiimino)-1-2-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
P. de f 167-168ºC
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 10,88 (s, 1H, NOH); 8,48-7,38 (m, 4H,
2-Py); 5,12 (s, 1H, CHOEt); 3,4 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{3}); 2,72 (d, 1H, CH-H); 2,4 (s, 3H,
CH_{3}); 2,21 (d, 1H, CH-H); 1,19 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 0,88 (m, 3H, OCH_{2}CH_{3});
0,8 (s, 3H, CH_{3}CCH_{3}).
Una mezcla de
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,3 g, 0,9 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 4,
clorhidrato de hidroxilamina (0,37 g, 4,5 mmoles) y acetato de sodio
(0,44 g, 5,4 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) se
calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron
clorhidrato de hidroxilamina (0,123 g, 1,6 eq.) y acetato de sodio
(0,146 g, 2 eq.) adicionales y se continuó el calentamiento durante
4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo
con diclrometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato
de etilo = 90: 10) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido incoloro (0,14 g, 45%): p. de f.
195-196ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 11,2 (s, 1H, NOH); 8,5-7,35 (m, 4H,
2-Py); 6,38 (s, 1H, CH); 3,0 (d, 1H, CH-H);
2,4 (s, 3H, CH_{3}); 2,15 (d, 1H, CH-H); 1,25 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Se añadieron 0,09 g (2,36 moles) de solución de
borohidruro de sodio a la solución de
1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,3 g, 1,18 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 3
en 1etanol (15 ml) mantenido en atmósfera inerte y en agitación
magnética a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 20
horas, se añadió borohidruro de sodio adicional (0,09 g) y la mezcla
de reacción se calentó a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 8 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para
proporcionar una espuma que se trató con ciclohexano y se filtró
para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(0,2 g, 66%): p. de f. 125-126ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,4-7,2 (m, 9H, 2-Py);
4,78 (d, 1H, OH); 4,6 (m, 1H, CHOH); 2,9 (d, 1H,
CH-H); 2,81 (d, 1H, CH-H); 2,22 (s, 3H, CH_{3});
1,75 (dd, 1H, 5-CH-H); 1,42 (dd, 1H,
5-CH-H); 1,07 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 1,1 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Se añadieron 0,11 g (2,04 moles) de hidruro
sódico al 55% en aceite a una solución de
4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,35 g, 1,36 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
12, en tetrahidrofurano seco (5 ml) mantenido en agitación magnética
y atmósfera inerte a 0ºC. Después de 5 minutos, se añadieron 0,13 ml
(2,04 mmoles) de yoduro de metilo, la mezcla de reacción se dejo que
se calentara hasta temperatura ambiente y después de 3,5 horas se
añadieron 0,13 ml de yoduro de metilo adicional. La agitación se
continuó durante aproximadamente 24 horas, se añadieron
adicionalmente hidruro de sodio (0,11 g) y yoduro de metilo (0,13
ml) y después de 2,5 horas se evaporó el disolvente. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo =
90: 10) para producir el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (0,3 g, 82%): p. de f. 66-68ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 8,4-7,23 (m, 4H,
2-Py); 4,35 (dd, 1H, COHMe); 3,3 (s, 3H, OCH_{3});
2,9 (2d, 2H, CH_{2}); 2,2 (s, 3H, CH_{3}); 1,8 (dd, 1H,
5-CH-H); 1,58 (dd, 1H,
5-CH-H); 1,2 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}); 0,92 (s, 3H,
CH_{3}CCH_{3}).
Ejemplo de referencia
14
Se añadió dihidrato de cloruro estannoso (0,94 g,
4,2 mmoles) a una solución de
1-(3-nitrofenil)-3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol
(0,25 g, 0,84 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
3, en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante
aproximadamente 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se
vertió sobre hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico al 5% y se
extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato
de etilo = 60: 40) para producir el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro (0,125 g, 60%): p. de f.
131-132ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 7,1-6,6 (m, 3H, Ph); 5,4 (s, 2H,
NH_{2}); 2,8 (s, 2H, CH_{2}), 2,35 (s, 3H, CH_{3}); 2,3 (s,
2H, CH_{2}); 1,0 (s, 6H, gem CH_{3}).
Una mezcla de
2-acetil-5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona
(2 g, 11,04 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo 2,
e hidrato de hidrazina (1,66 ml, 33,13 mmoles) en etanol (25 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y
después se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó. El compuesto del título se obtuvo después de
cromatografiar sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 95: 5)
en forma de un sólido incoloro (0,8 g, 45%): p. de f.
103-104ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 12,8 (ancho, 1H, NH); 2,6 (s, 2H CH_{2}); 2,25 (s,
3H, CH_{3}), 2,0 (s, 2H, CH_{2}); 1,0 (s, 6H, gem CH_{3}).
Una solución de cloroformiato de triclorometilo
(0,37 ml, 3,03 mmoles) en 3 ml de diclorometano se añadió gota a
gota a una solución de
3,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol
(0,4 g, 2,25 mmoles), preparado como se ha descrito en el ejemplo
15, y trietilamina (0,42 ml, 3,03 mmoles) mantenida en agitación
magnética y atmósfera inerte a aproximadamente -15ºC. La mezcla de
reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se
continuó la agitación durante aproximadamente 3,5 horas. Una
solución de hidróxido sódico al 32% (10 ml) se añadió después
mientras se enfriaba a -15ºC. la mezcla se mantuvo a temperatura
ambiente durante aproximadamente 12 horas y se separaron las dos
capas; se lavó el diclorometano con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice (ciclohexano: acetato de etilo = 20: 30), para producir el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,170 g, 36%):
p. de f. 173-175ºC.
^{1}H - RMN DMSO-d^{6})
\delta ppm: 7,82 (ancho, 2H, CONH_{2}); 3,1 (s, 2H CH_{2});
2,38 (s, 3H, CH_{3}), 2,3 (s, 2H, CH_{2}); 1,0 (s, 6H, gem
CH_{3}).
Claims (14)
1. Un compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
en la
que:
la línea de puntos (x) representa un enlace
sencillo o doble;
n es 0 ó 1
R_{1} es hidrógeno o un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo con
entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o
arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo,
cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido
con uno o más
grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilalquilo
con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, arilo o
arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo,
cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi, arilo,
ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de
carbono en la cadena alquilo;
R_{3} es hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, amino, mono- o
diálquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas
alquilo o, cuando (x) representa un doble enlace, R_{3} es un
átomo de oxígeno (=O), un átomo de azufre (=S) o un grupo imino
(N=N-R_{4}) en el que R_{4} es hidrógeno,
hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
Ra y R'a son, cada uno independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado;
Rb y R'b son, cada uno de ellos
independientemente, hidrógeno, halógeno, átomo o un grupo
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado; alquil C_{1}-C_{6} tio lineal o
ramificado, ciano, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino con
entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, ariltio,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, en las que cada uno de los restos
arilo y alquilo anteriores están opcional y adicionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre átomos de
halógeno, amino, nitro, hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
Rc y R'c presentan cuando n es 1, cada uno de
ellos representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos; para uso como un medicamento; con la condición de que
R_{1} sea distinto de un grupo fenilo sustituido.
2. El uso de un compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
en la
que:
la línea de puntos (x) representa un enlace
sencillo o doble;
n es 0 ó 1
R_{1} es hidrógeno o un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo con
entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o
arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo,
cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino,
nitro, ciano, hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilalquilo
con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, arilo o
arilalquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo,
cada uno de los cuales estando opcional y adicionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo, ariloxi,
amino, alquilamino, dialquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono
en la cadena alquilo;
R_{3} es hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, amino, mono- o
di - alquilamino con entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas
alquilo o, cuando (x) representa un doble enlace, R_{3} es un
átomo de oxígeno (=O), un átomo de azufre (=S) o un grupo imino
(N=N-R_{4}) en el que R_{4} es hidrógeno,
hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
Ra y R'a son, cada uno independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado;
Rb y R'b son, cada uno de ellos
independientemente, hidrógeno, halógeno, átomo o un grupo
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado; alquil C_{1}-C_{6}tio lineal o
ramificado, ciano, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino con
entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, ariltio,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, en las que cada uno de los restos
arilo y alquilo anteriores están opcional y adicionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre átomos de
halógeno, amino, nitro, hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
Rc y R'c presentan cuando n es 1, cada uno de
ellos representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos; en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos
proliferativos celulares o enfermedad de Alzheimer.
3. Uso según la reivindicación 2 en la
fabricación de un medicamento para tratar tumores.
4. Uso según la reivindicación 3 en el que el
medicamento para tratar tumores permite bien la inhibición del ciclo
celular o la inhibición de cdk/ciclina quinasas.
5. Uso según la reivindicación 2 en la
fabricación de un medicamento para tratar psoriasis o proliferación
de células lisas vasculares.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre:
7-bromo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-fluoro-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-(N,N-dimetilamino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-feniltio-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-fenilsulfonilo-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-bromo-4-(N-hidroxiimino)-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
7-etoxi-4-(N-hidroxiimino)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6,-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
1-fenilmetil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
y
1-aminocarbonil-3,6,6,-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Un compuesto que es un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I)
en la
que:
la línea de puntos (x) representa un enlace
sencillo;
n es 1
R_{1} es hidrógeno o un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
aminocarbonilo, mono- o di - alquilaminocarbonilo con entre 1 y 6
átomos de carbono en las cadenas alquilo, arilo o arilalquilo con
entre 1 y 6 átomos de carbono en la cadena alquilo, cada uno de los
cuales estando opcional y adicionalmente sustituido con uno o más
grupos seleccionados entre átomos de halógeno, amino, nitro, ciano,
hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es hidroxi o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
Ra y R'a son, cada uno independientemente, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o
ramificado;
Rb es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado; alquil C_{1}-C_{6}tio lineal o
ramificado, ciano, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino con
entre 1 y 6 átomos de carbono en las cadenas alquilo, ariltio,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, en las que cada uno de los restos
arilo y alquilo anteriores están opcional y adicionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre átomos de
halógeno, amino, nitro, hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R'b, Rc y R'c son átomos de hidrógeno; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que:
- (a)
- cuando Rb es un átomo de hidrógeno, R_{2}, Ra y R'a son grupos metilo y R_{3} es hidroxi, entonces R_{1} es diferente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o fenilo;
- (b)
- R_{1} es distinto de un grupo fenilo sustituido.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 7, opcionalmente en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre:
4-hidroxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol;
y
4-metoxi-1-(2-piridil)-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 7, dicho
procedimiento comprende:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un análogo del mismo (IIa) que soporta un polímero
en la que n, R_{2}, Ra, R'a, Rb,
R'b, Rc y R'c son como se han definido en la reivindicación 7, con
una hidrazina sustituida de
fórmula
(III)R_{1}-NHNH_{2}
en la que R_{1} es como se han
definido en la reivindicación 7, de este modo obteniendo el
compuesto correspondiente de fórmula
(Ia)
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra,
R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido en al reivindicación
7; y, opcionalmente, convirtiendo un compuesto de fórmula (Ia) en
otro compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
mediante:
i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia),
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se
han definido anteriormente y Rb es hidrógeno con un agente
halogenante adecuado para obtener así un compuesto de fórmula
(Ib)
- en la que Rb es un átomo de cloro, bromo o yodo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
ii) convertir el compuesto de fórmula (Ib), en
presencia de un agente nucleófilo, en un compuesto de fórmula
(Ic)
- en la que Rb es flúor, hidroxi, amino, mono- o di - alquilamino, alquiltio, ariltio o alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente;
iii) oxidar el compuesto de fórmula (Ic) en la
que Rb es alquiltio o ariltio en un compuesto de fórmula (Id)
- en la que Rb es alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y
- b)
- reducir un compuesto de fórmula (I) en la que (x) es un doble enlace y R_{3} es oxígeno en el compuesto correspondiente de fórmula (Ih)
en la que n, R_{1}, R_{2}, Ra,
R'a, Rb, R'b, Rc y R'c son como se han definido anteriormente; y
opcionalmente,
i) alquilar el compuesto de fórmula (Ih) con un
agente alquilante adecuado, obteniendo de este modo el compuesto
correspondiente de fórmula (I) en la que (x) es un enlace sencillo,
R_{3} es alcoxi y n, R_{1}, R_{2}, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc y R'c
son como se han definido anteriormente;
y si se desea, convirtiendo un derivado de
4,5,6,7-tetrahidroindazol de fórmula (I) en otro de
tal derivado de fórmula (I), y/o una sal del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 7 incluyendo las condiciones (a) y (b), opcionalmente
en al forma de una sal farmacéuticamente aceptable, dicho compuesto
que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un derivado dicetal de fórmula (V) como se ha definido en
la reivindicación 11, reseñado en la tabla I incluida, con un
derivado de cloruro acilo de fórmula (VI) como se ha definido en la
reivindicación 11, reseñado en la tabla II incluida, y después,
haciendo reaccionar el compuesto resultante con un derivado de
hidrazina de fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación
11, reseñado en la tabla III incluida; las tablas I a III siendo las
siguientes:
TABLA I
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II
TABLA III
\newpage
11. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y,
como principio activo, una cantidad eficaz de un compuesto como se
ha definido en la reivindicación 1.
12. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento antitumoral
que permite bien la inhibición del ciclo celular o la inhibición de
cdk/ciclina quinasas.
13. Uso según la reivindicación 3 en el que el
medicamento para tratar tumores permite bien la inhibición del ciclo
celular o la inhibición de quinasas dependientes de cdk/ciclina.
14. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento antitumoral
que permite bien la inhibición del ciclo celular o la inhibición de
quinasas dependientes de cdk/ciclina.
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