CN117281790A - 含有瑞拉可兰、杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本文公开了含有瑞拉可兰((R)‑(1‑(4‑氟苯基)‑6‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)磺酰基)‑4,4a,5,6,7,8‑六氢‑1H‑吡唑并[3,4‑g]异喹啉‑4a‑基)(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲酮)的新制剂，其适于向患有可易于通过糖皮质激素受体调节剂(GRM)治疗的病症的患者给药，包括口服给药。单一的单位剂型包括含有这些制剂的软凝胶胶囊。此类软凝胶胶囊可含有例如含有25毫克(mg)、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或其它量的瑞拉可兰的瑞拉可兰制剂。这些新制剂和单一的单位剂型可用于治疗包括库欣综合征、库欣病和其它病症在内的疾病和病症。
Description
本申请是2019年12月18日提交的发明名称为“含有瑞拉可兰、杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的药物制剂”的第201980084873.6号中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月19日提交的美国申请序列号62/781,983的优先权和权益，该申请的全部内容通过引用以其整体特此并入本文。
背景技术
许多杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物与糖皮质激素受体(GR)结合，从而可以具有治疗活性。此类化合物及其活性公开于例如美国专利号8,859,774；美国专利号9,273,047；美国专利号9,707,223；美国专利号9,943,505；美国专利号9,956,216；等中。含有杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的药物制剂可用于将那些化合物施用于人或动物以用于治疗目的。
GR在正常生理学中起重要作用，并且GR功能的破坏或改变涉及许多疾病和病症。在人类中最重要的GR配体是皮质醇。皮质醇与GR结合以激活GR。结合GR并影响GR活性的化合物可被称为糖皮质激素受体调节剂(GRM)。例如通过干扰GR或与结合GR的配体竞争来降低GR活性的GRM被称为GR拮抗剂(GRA)。异常的GR活化的疾病和病症包括库欣综合征(通常由过量的皮质醇引起)、阿狄森病(通常由皮质醇水平不足引起)等。GRM化合物的治疗用途，无论是作为单一药剂还是与其它药剂组合，包括治疗包括库欣综合征和库欣病在内的内分泌病症、癌症、免疫系统病症、包括高血压在内的心血管病症、糖尿病、高血糖症、肝病、骨病、肥胖、抗精神病药诱发的体重增加、精神病症、成瘾性行为和成瘾性病症以及其它疾病和病症。
然而，许多GRM化合物难以配制成适于向需要该化合物的个体给药的组合物。许多这样的化合物仅略溶于水，可能与药物组合物中通常使用的其它成分不相容，或可能具有使得难以制备治疗性制剂的其它性质。许多GRM化合物是不稳定的，随时间降解，或暴露于光或热时不稳定。一种杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的这类特征可能不同于另一种杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的那些特征，这使得适用于一种杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的制剂可能不适用于不同的杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物。
例如，许多杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物在水中溶解性差，并且在一些制剂中可能具有差的生物利用度。溶解性差或生物利用度差需要施用大量的溶液、大丸剂或大片剂或大量的丸剂或片剂，以提供足够的活性化合物用于有效的治疗。此外，一些杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物和含有这些化合物的制剂可能与胶囊材料相互作用，或与胶囊材料不相容。这种相互作用、不相容性和不稳定性可导致杂芳基-稠合的氮杂十氢化萘化合物降解，降低它们的生物利用度，或者降低它们用于治疗目的的效用。由于这些原因和其它原因，用于丸剂、片剂、注射用溶液和其它药物制剂的药物制剂通常不适于治疗用途。
因此，需要具有改善的稳定性和/或生物利用度的改进的包含杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘化合物的制剂。
发明内容
申请人在本文中公开了包含杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘(HKFA)化合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(U.S.8,859,774的实施例18)的制剂，该化合物也称为“瑞拉可兰(Relacorilant)”和“CORT125134”，其具有以下结构：
在实施方案中，本文公开的制剂适于药物使用，并且与现有的或替代的制剂相比具有改善的稳定性和/或生物利用度。在实施方案中，制剂可以包含瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，所述制剂含有瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂，并且适合用于向人类患者口服施用瑞拉可兰以治疗疾病或病症或向动物口服施用瑞拉可兰以用于兽医学治疗目的的药物组合物中。
在实施方案中，药物制剂适于施用有效量的瑞拉可兰，例如，单位剂量制剂含有约1毫克(mg)至约1000毫克(mg)瑞拉可兰或约1mg至约500mg瑞拉可兰。在实施方案中，单位剂量制剂含有10mg、或20mg、或25mg、或50mg、或100mg、或200mg、或300mg、或400mg、或500mg的瑞拉可兰。在实施方案中，药物制剂适于施用有效量的瑞拉可兰，例如，约1mg/kg/天至100mg/kg/天的日剂量的瑞拉可兰，或约1mg/kg/天至20mg/kg/天的日剂量的瑞拉可兰。
在实施方案中，当封装在明胶胶囊中时，包含瑞拉可兰的药物制剂适于给药。在实施方案中，当封装在软明胶(“软凝胶”)胶囊中时，包含瑞拉可兰的药物制剂适于给药。
包含瑞拉可兰的制剂可以包含例如约5％至约35％的瑞拉可兰、约45％至约75％的表面活性剂、约5％至约35％的增溶剂，并且可以包含抗氧化剂。在实施方案中，包含瑞拉可兰的制剂可以包含例如约10％至约30％的瑞拉可兰、约50％至约70％的表面活性剂、约10％至约30％的增溶剂，并且可以包含抗氧化剂。在实施方案中，包含瑞拉可兰的制剂可以包含例如约12％至约28％的瑞拉可兰、约52％至约68％的表面活性剂、约12％至约28％的增溶剂，并且可以包含抗氧化剂。在进一步的实施方案中，所述制剂可具有以下组成：约15％至25％的瑞拉可兰、约55％至65％的表面活性剂和约15％至25％的增溶剂，任选地包含抗氧化剂。在另一些实施方案中，所述制剂可具有以下组成：约20％的瑞拉可兰、约60％的表面活性剂、约20％的增溶剂和约0.02％的抗氧化剂。在具体的实施方案中，所述制剂可以具有以下组成：约20％的瑞拉可兰、约60％的聚氧甘油酯、约20％的丙二醇化合物和约0.02％的抗氧化剂。在进一步的具体实施方案中，所述制剂可具有以下组成：约20％的瑞拉可兰、约60％的月桂基聚氧-32甘油酯、约20％的丙二醇单辛酸酯和约0.02％的抗氧化剂(例如，丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、生育酚、没食子酸酯或其它抗氧化剂)。
在实施方案中，容纳含有瑞拉可兰的制剂的胶囊可以是软凝胶胶囊。用于容纳含有瑞拉可兰的制剂的软凝胶胶囊可以由约50％至约75％的明胶和约25％至约50％的增塑剂(例如山梨糖醇/甘油共混物)制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂；并且可以由约58％至约68％的明胶和约30％至约42％的增塑剂制成，或者可以由约60％至约70％的明胶和约30％至约40％的增塑剂制成，或者由约63％至约65％的明胶和约35％至约37％的增塑剂制成，或者由约64％的明胶和约36％的增塑剂制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂。在实施方案中，用于制备用于容纳含有瑞拉可兰的制剂的软凝胶胶囊的一批材料可以由例如195.05g明胶和111.46g山梨糖醇/甘油共混物制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂。
在进一步的示例性实施方案中，申请人公开了含有瑞拉可兰的软凝胶胶囊；含有瑞拉可兰的软凝胶胶囊可以是如本文所公开的含有本文所公开的任何瑞拉可兰制剂的任何软凝胶胶囊。在实施方案中，容纳瑞拉可兰制剂的软凝胶胶囊可以由约63％至约65％明胶和约35％至约37％的增塑剂，或约64％明胶和约36％增塑剂制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂。增塑剂可以是例如山梨糖醇/甘油共混物。容纳在软凝胶胶囊中的瑞拉可兰可以是本文所述的任何制剂。在实施方案中，含有瑞拉可兰的软凝胶胶囊包含约15％至约25％瑞拉可兰、约50％至约70％表面活性剂、约15％至约25％增溶剂的瑞拉可兰制剂，并且可包含抗氧化剂。在实施方案中，含有瑞拉可兰的软凝胶胶囊包含含有约20％瑞拉可兰、约60％表面活性剂、约20％增溶剂的瑞拉可兰制剂，并且可包含抗氧化剂。
在实施方案中，本文公开的制剂适合用于治疗以皮质醇过量为特征的病症。在实施方案中，本文公开的制剂适用于治疗库欣综合征，包括库欣病。在实施方案中，本文公开的制剂适用于治疗其它病症。在这样的治疗方法的实施方案中，包含瑞拉可兰的药物组合物可以单独给药，或者可以与用于这样的疾病和病症的其它治疗组合给药。
许多HKFA化合物难以溶解，难以用药学上可接受的赋形剂配制，并且在许多制剂中是不稳定的(即，随着时间的推移以不可接受的量降解)。申请人在本文中公开了新的含有瑞拉可兰的制剂和药物组合物，其与适于向人类个体给药的替代制剂和组合物相比具有改善的稳定性。据信本文公开的新制剂允许对患有易于通过GRM(例如瑞拉可兰)治疗的疾病和病症的患者安全有效地施用瑞拉可兰。与替代的制剂和组合物相比，本文公开的制剂提供了如下优点，包括改善的稳定性和与适于口服给药的胶囊的相容性、提供了改善的瑞拉可兰制剂和使用这种改善的含瑞拉可兰的制剂的治疗。
附图的简要说明
图1显示了在摄入150mg瑞拉可兰(提供于含有表III制剂的软凝胶胶囊中)后在各时间点的健康的禁食的人类个体中瑞拉可兰的血浆浓度。在给药后约3小时在其峰值时Cmax为约200ng/mL(空心圆；用该组合物测试8名个体；当个体被口服施用瑞拉可兰制剂时，他们被禁食)。
图2例示了用于测试制剂的体外消化试验的容器的理想化侧视图。该容器容纳活性药物成分可分配到其中的三个阶段。
图3显示了根据图2的体外消化试验的结果，表明在体外试验的早期阶段，高达约15％的表I制剂被分配到水相中，并且在试验的时间零点时，约10％被分配到水相中。
详细说明
许多稠合的氮杂十氢化萘化合物难以配制，并且许多稠合的氮杂十氢化萘化合物在适于口服给药的制剂中随时间推移是不稳定的。因此，开发含有稠合的氮杂十氢化萘化合物的稳定且生物可利用的制剂是必须克服的重要挑战，以便提供适于向人类给药的改进的稠合的氮杂十氢化萘制剂。优选的实施方案需要开发适于向人类患者口服给药的稳定的且生物可利用的含有稠合的氮杂十氢化萘化合物的制剂。
申请人已经令人惊讶地开发了多种制剂，其允许将杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘(HKFA)化合物“瑞拉可兰”掺入适于向患者口服给药的药物组合物中。瑞拉可兰为(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，并且具有以下结构：
与其它的、现有的或替代的含瑞拉可兰的制剂相比，这些含瑞拉可兰的制剂提供了改善的稳定性和改进的与胶囊的相容性。
本文公开了含有瑞拉可兰的新制剂和新药物组合物。在实施方案中，所述制剂可以包含瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂，例如，增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、填充剂或一种或多种其它赋形剂。在实施方案中，与现有的或替代的制剂相比，增溶剂例如甘油类(包括甘油辛酸酯、聚乙烯甘油(polyethylene glycerol)或聚丙烯甘油(polypropyleneglycerol))(作为例如Capmul ECM(甘油癸酸酯)市售)和表面活性剂例如聚乙氧基化蓖麻油或其它油(作为例如Kolliphor EL市售)可提供优异的药物制剂。在实施方案中，这种包含HKFA化合物的制剂还可以包含抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、没食子酸酯如没食子酸丙酯、生育酚如α-生育酚或其它抗氧化剂。
在实施方案中，申请人在本文中公开了适用于封装含有瑞拉可兰的制剂的明胶(“软凝胶”)胶囊制剂。用于容纳含有瑞拉可兰的制剂的软凝胶胶囊可以由约50％至约75％的明胶和约25％至约50％的增塑剂制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂；并且可以由约60％至约70％的明胶和约30％至约40％的增塑剂，或约63％至约66％的明胶和约34％至约37％的增塑剂制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂。在实施方案中，用于制备用于容纳含有瑞拉可兰的制剂的软凝胶胶囊的一批材料可以由例如195.05g明胶和111.46g山梨糖醇/甘油共混物增塑剂制成。在实施方案中，明胶胶囊可以根据需要含有纯净水，并且可以根据需要还含有着色剂。
在实施方案中，申请人在本文中公开了含有瑞拉可兰的制剂，包括但不限于以下制剂(“％”在本文中被视为重量百分比)：
一种制剂，所述制剂包含约10％至约30％的瑞拉可兰、约50％至约70％的表面活性剂、约10％至约30％的增溶剂，并且任选地包含抗氧化剂；
一种制剂，所述制剂包含约15％至约25％的瑞拉可兰、约55％至约65％的表面活性剂、约15％至约25％的增溶剂，并且任选地包含抗氧化剂；
一种制剂，所述制剂包含约18％至22％的瑞拉可兰、约56％至64％的表面活性剂和约18％至22％的增溶剂，任选地包含抗氧化剂；
一种制剂，所述制剂包含约20％的瑞拉可兰、约60％的表面活性剂、约20％的增溶剂和约0.1至约0.5％的抗氧化剂；
一种制剂，所述制剂包含约20％的瑞拉可兰、约60％的聚氧甘油酯化合物、约20％的丙二醇化合物和约0.02％的BHT或BHA；以及
一种制剂，所述制剂包含约20％的瑞拉可兰、约60％的月桂酰聚氧-32甘油酯、约20％的丙二醇单辛酸酯和约0.02％的BHT或BHA。
在实施方案中，申请人在本文中公开了含有瑞拉可兰的制剂，包括但不限于以下制剂，其以包含在单个胶囊(例如软凝胶胶囊)中的量在下文中提供：
一种制剂，其包含25mg瑞拉可兰、74.975mg月桂酰聚氧-32甘油酯、25mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.025mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含50mg瑞拉可兰、149.95mg月桂酰聚氧-32甘油酯、50mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.05mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含100mg瑞拉可兰、299.9mg月桂酰聚氧-32甘油酯、100mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.1mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含200mg瑞拉可兰、599.8mg月桂酰聚氧-32甘油酯、200mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.2mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含300mg瑞拉可兰、899.7mg月桂酰聚氧-32甘油酯、300mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.3mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含400mg瑞拉可兰、1199.6mg月桂酰聚氧-32甘油酯、400mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.4mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含500mg瑞拉可兰、1499.5mg月桂酰聚氧-32甘油酯、500mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.5mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含750mg瑞拉可兰、2249.25mg月桂酰聚氧-32甘油酯、750mg丙二醇单辛酸酯，I型，和0.75mg丁基化羟基甲苯(BHT)；
一种制剂，其包含1000mg瑞拉可兰、2999mg月桂酰聚氧-32甘油酯、1000mg丙二醇单辛酸酯，I型，和1mg丁基化羟基甲苯(BHT)；以及具有相同比例的其它制剂。为了确定具有相同比例的具有不同量的瑞拉可兰X的其它制剂的量，必须确定X与100mg瑞拉可兰的比率，并将上述含有100mg瑞拉可兰的制剂的成分量乘以该比率。例如，当其它制剂包含800mg瑞拉可兰时，800mg瑞拉可兰：100mg瑞拉可兰的比率为8，并且包含100mg瑞拉可兰的制剂的每种成分的量将乘以8。
在实施方案中，申请人在本文中公开了含有瑞拉可兰的单一的单位剂型，包括但不限于以下单一的单位剂型：
一种由胶囊组成的单一的单位剂型，所述胶囊含有约10毫克(mg)至约70mg的瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂的均匀混合物，其中所述均匀混合物是如本文所公开的制剂，包括例如上文所公开的制剂；以及
一种由胶囊组成的单一的单位剂型，所述胶囊含有约20毫克(mg)至约50mg的瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂的均匀混合物，其中所述均匀混合物是如本文所公开的制剂，包括例如上文所公开的制剂。
一种由胶囊组成的单一的单位剂型，所述胶囊含有约50毫克(mg)至约200mg的瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂的均匀混合物，其中所述均匀混合物是如本文所公开的制剂，包括例如上文所公开的制剂。
一种由胶囊组成的单一的单位剂型，所述胶囊含有约100毫克(mg)至约400mg的瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂的均匀混合物，其中所述均匀混合物是如本文所公开的制剂，包括例如上文所公开的制剂。
一种由胶囊组成的单一的单位剂型，所述胶囊含有约200毫克(mg)至约500mg的瑞拉可兰和药学上可接受的赋形剂的均匀混合物，其中所述均匀混合物是如本文所公开的制剂，包括例如上文所公开的制剂。
在实施方案中，如本文所公开的单一的单位剂型(包括如上文所公开的)的内容物重约300毫克(mg)至约600mg。在实施方案中，如本文所公开的单一的单位剂型(包括如上文所公开的)的内容物具有约300mg；或约400mg；或约500mg；或约600mg；或约700mg；或约800mg；或约900mg；或约1gram(g)；或约1.5g；或约2g的总重量。在实施方案中，所述单一的单位剂型被包封在软凝胶胶囊中。在其它实施方案中，所述单一的单位剂型被包封在硬壳胶囊中，所述硬壳胶囊可具有选自例如5号尺寸、4号尺寸、3号尺寸、2号尺寸、1号尺寸、0号尺寸、00号尺寸和000号尺寸的尺寸。
瑞拉可兰结合糖皮质激素受体(GR)，并且是GR调节剂(GRM)。瑞拉可兰GR调节包括拮抗其它配体例如皮质醇与GR的结合，因此，瑞拉可兰是GR拮抗剂(GRA)。由于瑞拉可兰与GR良好结合，但仅与孕酮受体(PR)和其它类固醇激素受体结合差，所以瑞拉可兰可被称为选择性GR调节剂(SGRM)。本文公开的新药物组合物例如通过提供用于调节GR而不显著影响PR的药物组合物是有用的。
在实施方案中，作为它们的作用之一，含有瑞拉可兰的制剂可以降低它们已经施用的个体中的过量皮质醇水平的有害作用。在实施方案中，作为它们的作用之一，含有瑞拉可兰的制剂可有效治疗它们已经施用的个体的病症。在实施方案中，作为它们的作用之一，含有瑞拉可兰的制剂可有效增强共同给药的药物或疗法在它们已经施用的个体中治疗病症方面的作用，其中共同给药的药物或疗法的给药可在时间上接近于含有瑞拉可兰的制剂的给药，或共同给药的药物或疗法可在含有瑞拉可兰的制剂给药之前一段时间、同时或之后给药。
在实施方案中，申请人在本文中公开了治疗可易于用瑞拉可兰治疗的病况的方法，包括但不限于以下方法：
治疗可易于通过瑞拉可兰治疗的病况的方法，其包括以单一的单位剂型施用瑞拉可兰，其中所述单一的单位剂型含有所述瑞拉可兰和药物赋形剂的均匀混合物，并且其中所述均匀混合物是如本文所公开的制剂。在本文公开的方法的实施方案中，单一的单位剂型由含有约10毫克(mg)至约500mg的瑞拉可兰的胶囊组成。
在本文公开的方法的实施方案中，单一的单位剂型由含有约5毫克(mg)至约500mg瑞拉可兰的均匀混合物的胶囊组成。在本文公开的方法的实施方案中，单一的单位剂型由含有约10毫克(mg)至约250mg瑞拉可兰的均匀混合物的胶囊组成。在本文公开的方法的实施方案中，单一的单位剂型由含有约20毫克(mg)至约150mg瑞拉可兰的均匀混合物的胶囊组成。
在实施方案中，将包含瑞拉可兰的药物组合物配制用于口服给药。在实施方案中，口服给药包括舌下给药。在实施方案中，HKFA化合物被配制用于作为栓剂给药，并且可以直肠或阴道内给药。
B.定义
本文所用的缩写具有它们在化学和生物领域中的常规含义。
如本文所用，术语“化合物”用于表示具有独特的、可识别的化学结构的分子部分。化合物可以以游离物质形式存在，其中它不与其它分子缔合。化合物也可以作为较大聚集体的一部分存在，其中它与其它分子缔合，但仍然保持其化学特性。其中化合物与溶剂分子缔合的溶剂化物是这种缔合形式的实例。水合物是其中缔合的溶剂是水的溶剂化物。“化合物”的表述是指(具有所述结构的)分子部分本身，无论其以游离形式还是以缔合形式存在。
“患者”、“个体”、“有需要的个体”等是指患有或疑似患有可通过施用治疗性药物治疗的疾病或病况的人。
如本文所用，术语“施用/给药(administer)”、“施用/给药(administering)”或“施用/给药(administered)”是指向个体或患者提供化合物或组合物(例如本文所述的化合物或组合物)。
如本文所用，术语“施用/给药(administration)”是指将药物或其它治疗剂递送至需要通过该药物或治疗剂治疗的个体的体内，从而有效实现治疗效果。给药可以通过任何合适的给药途径进行，包括例如口服给药；静脉内给药；皮下给药；肠胃外给药；动脉内给药；经鼻给药；局部给药；和其它给药途径。
“治疗(treat)、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指向患者提供药物或其它治疗剂。这样的治疗旨在并且通常导致待治疗的疾病或病症的症状的减少、或症状的改善、或症状的减轻、或症状的消除。这样的治疗旨在并且通常导致在病理或病况的治疗或改善中成功的指征。成功的标志包括，例如，任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；减少症状或使病理或病况对患者更耐受；减慢恶化或衰退的速度；使退化的终点较不衰弱；或改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括体检结果；组织病理学检查(例如，活检组织的分析)结果；尿、唾液、组织样本、血清、血浆或血液的实验室分析；或成像。
如本文所用，术语“库欣综合征”是指由过量的皮质醇(过量的皮质醇被称为“皮质醇增多症”)引起的一系列症状。“库欣病”是指垂体依赖性库欣综合征，例如由垂体异常(通常为垂体肿瘤)引起的过量皮质醇。与库欣综合征相关的并指示库欣综合征的症状包括，例如，升高的血压(高血压)、升高的血糖(高血糖症)、增加的体重(通常在中段和在引起特征性“满月脸”的面部)、免疫抑制、薄皮肤、痤疮、抑郁症、多毛症和其它症状。导致库欣综合征的过量皮质醇可能是由于外源性皮质醇(或皮质醇类似物，例如泼尼松、可的松、地塞米松或其它皮质醇类似物或皮质醇模拟物)；可能是由于垂体肿瘤；可能是由于肾上腺肿瘤或其它肾上腺疾病；可能是由于不位于或靠近垂体或肾上腺的肿瘤；或者可能是由于另一个原因。在一些情况下，库欣综合征患者可能拒绝手术，或手术可能未能治愈疾病或缓解症状；GRM，例如瑞拉可兰，经常可用于治疗这样的患者。
与库欣综合征相关的病况可以是但不限于与内源性库欣综合征相关的病况；继发于皮质醇增多症的高血糖症；与2型糖尿病或葡萄糖耐受不良相关的或引起2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的皮质醇增多症；继发于与2型糖尿病或葡萄糖耐受不良相关的或引起2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的皮质醇增多症的高血糖症。
术语“糖皮质素”或“糖皮质激素”(都缩写为GC)是指与糖皮质激素受体结合的类固醇激素或合成类似物。糖皮质素的典型特征在于具有21个碳原子、环A中的α,β-不饱和酮和与环D连接的α-酮醇基团。它们在C-11、C-17和C-19处的氧化或羟基化程度不同；参见Rawn,“Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation ofCholesterol Derivatives,”in Biochemistry,Daisy et al.(eds.),1989,pg.567。
如本文所用，术语“糖皮质激素受体”(“GR”)是指与皮质醇和/或皮质醇类似物特异性结合的细胞内受体家族。糖皮质激素受体也称为皮质醇受体。该术语包括GR的同种型、重组GR和突变GR。“糖皮质激素受体”(“GR”)是指与皮质醇和/或皮质醇类似物如地塞米松特异性结合的II型GR(参见，例如Turner&Muller,J.Mol.Endocrinol.October 1,2005 35283-292)。
如本文所用，术语“有效量”、“有效的量”、“治疗量”和“治疗有效量”是指有效治疗、消除或减轻所治疗疾病的至少一种症状的一种或多种药理学试剂的量。在一些情况下，“有效量”、“有效的量”、“治疗量”和“治疗有效量”可指用于显示可检测的治疗或抑制效果的功能剂或药物组合物的量。该效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。
如本文所用，与制剂中的成分列表相关的术语“基本上由……组成”是指所述成分，其中所述制剂可以还包括不会实质上影响所述制剂的效用的任何未列出的成分。
如本文所用，术语“赋形剂”、“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”可互换使用以指代包含在制剂中的或包含在药物组合物中的除活性成分(或多种活性成分，其中多于一种化合物可具有所需的药物活性)以外的任何化合物或材料。赋形剂可用作例如溶剂、增溶剂或溶解性增强剂；乳化剂；增量剂；稳定剂；稀释剂；表面活性剂；防腐剂；着色剂；矫味剂；填充剂；润滑剂；或其它可起到其它功能的试剂。赋形剂的非限制性实例包括水、氯化钠(NaCl)、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和着色剂等。如本文所用，这些术语旨在包括与药物给药相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂可用于本发明，并且它们的用途在本领域中是熟知的。预期任何这样的药学上可接受的赋形剂可用于本文公开的制剂中，除非赋形剂与活性化合物不相容。应当理解，补充的活性化合物也可以掺入到组合物中。应当理解，药学上可接受的赋形剂是无毒的。关于合适的药学上可接受的赋形剂的其它信息可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，其通过引用并入本文。
如本文所用，“活性药物成分”、“API”及其变体是指当施用于患者时具有治疗活性的制剂或药物组合物中的化合物。尽管其它成分也可以具有有益效果，但是制剂或药物组合物被设计成并且已经被开发用于递送API，以便向其所施用的患者提供API的治疗益处，而其它成分的任何有益效果是附带的。
如本文所用，术语“制剂”、“药物制剂”、“组合物”、“药物组合物”等是可互换的，并且是指适于向患者给药以治疗医学病况或改善医学病况的症状的组合物。如本文所公开的药物制剂包含活性成分(例如，瑞拉可兰)和惰性成分(例如，药学上可接受的赋形剂)。在实施方案中，药物制剂包含一种或多种活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药物制剂适于向患者给药；在实施方案中，药物制剂适于向患者口服给药。
如本文所用，术语“百分比”和“％”是指通过将第一值与第二值进行比较，并将所得小数部分乘以100而得到的百分比。如本文所用，第一值可以是含有多种成分的制剂中的成分的重量，并且第二值可以是所有成分的重量(即，制剂的总重量)。因此，例如，当含有瑞拉可兰的药物制剂中的瑞拉可兰剂量的重量为100毫克(mg)，并且制剂中所有成分的总重量为400mg时，则瑞拉可兰占制剂的25％。
如本文所用，术语“重量百分比”、“重量％”、“(％w/w)”等是指组合物的成分相对于含有至少两种成分的组合物的总重量的百分比。
如本文所用，短语“约x％至约y％”(其中x和y可以是任何数字)被包括在内地使用，使得该范围包括所述的数值以及这些最小值与最大值之间的所有值。
如本文所用，短语“单位剂型”和“单一的单位剂型”是指包含在丸剂、胶囊和其它适于向患者给药的封闭件中的制剂。单位剂型中的剂量(即，API的量)是固定的，并且允许标准化给药，而不需要患者或医疗从业者测量API或制剂。施用于患者的剂量可以通过施用多个药丸、胶囊等来增加。在一些情况下，分剂量可以例如通过将丸剂切割成两片或更多片来施用。
在实施方案中，本文公开的含瑞拉可兰的制剂可适于口服给药。
药物制剂可以包含在胶囊中用于向患者施用药物成分如瑞拉可兰以用于治疗目的。在实施方案中，这样的胶囊适于以单位剂量向患者施用药物成分如瑞拉可兰。
制剂
杂芳基-酮稠合的氮杂十氢化萘(HKFA)化合物可用于如本文所公开的制剂中，包括适于口服给药的制剂(参见，例如，美国专利号8,859,774，其全部内容通过引用以其整体并入本文)。瑞拉可兰是示例性HKFA化合物，并且以适于向患者口服给药的形式提供瑞拉可兰的制剂是有用的。瑞拉可兰是(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(U.S.8,859,774的实施例18)，也称为“CORT125134”，并且具有以下结构：
适于向患者给药的制剂，并且在实施方案中，适于向患者口服给药的制剂可以包含约1重量％至约50重量％的比例的瑞拉可兰；在实施方案中，此类制剂可以包含约5重量％至约35重量％的比例的瑞拉可兰；在实施方案中，此类制剂可以包含约10重量％至约30重量％的比例的瑞拉可兰；在实施方案中，此类制剂可以包含约15重量％至约25重量％的比例的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，此类制剂可以包含约17重量％至约23重量％的比例的瑞拉可兰；并且在进一步的实施方案中，此类制剂可以包含约19重量％至约21重量％的比例的瑞拉可兰；并且在实施方案中，此类制剂包含约20重量％的瑞拉可兰。
因此，申请人在本文中公开了包含瑞拉可兰的组合物可用于治疗患有可易于用瑞拉可兰治疗的病况的患者，并且可用于治疗需要此类治疗的患者。易于用瑞拉可兰治疗的病况可包括但不限于本文公开的任何病况、病症和疾病(例如，参见上文)，包括例如库欣综合征、库欣病、糖尿病、高血糖症和其它病症。
为了由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的赋形剂可以是固体或液体。制剂可包括掺入至或包含于片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂或栓剂中的制剂。赋形剂可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料，如本文(例如，上文)所公开。关于制剂和给药的技术细节在科学文献和专利文献中有详细描述，参见，例如最新版本的Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo,Easton Pa.("Remington's")。
合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石粉；果胶；糊精；淀粉；西黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及包括但不限于明胶和胶原的蛋白质。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。
本文所公开的制剂可包含赋形剂和本领域已知的适合用于向人给药的药物组合物中的其它组分。这样的赋形剂和组分包括但不限于表面活性剂、增溶剂、抗氧化剂、填充剂和其它组分。例如，合适的市售赋形剂和组分包括但不限于Capmul ECM(甘油癸酸酯)；Kolliphor EL(聚乙氧基化蓖麻油)；Kolliphor EM；Gelucire 44/14(月桂酰聚氧-32甘油酯)；Capryol PGMC(丙二醇单辛酸酯)；聚山梨醇酯20；聚山梨醇酯80；山梨糖醇/甘油共混物(例如，可从SPIPharma,Septemes,FR商购获得的“50/50Blend Sorbitol SpecialTM”)；玉米油；lauroglycol 90(单月桂酸丙二醇酯90)；丁基化羟基甲苯(BHT)；丁基化羟基苯甲醚(BHA)；叔丁基氢醌(TBHQ)；没食子酸丙酯；α-生育酚(维生素E)；肉豆蔻酸；等等。
表面活化剂
如本文所用，术语“表面活性剂”是指(但不限于)聚山梨醇酯(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)表面活性剂和洗涤剂(例如，20、/>80等)；可以包括聚氧基甘油酯，例如月桂基聚氧基甘油酯和其它聚氧基甘油酯，并且可以包括离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
适于向患者给药(包括口服给药)并且含有瑞拉可兰的制剂可以包含表面活性剂，包括非离子表面活性剂，其比例为约10重量％至约90重量％；在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以包含表面活性剂，包括非离子表面活性剂，其比例为约15重量％至约80重量％；在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以包含表面活性剂，包括非离子表面活性剂，其比例为约20重量％至约75重量％；并且在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以包含表面活性剂，包括非离子表面活性剂，其比例为约25重量％至约70重量％。在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以不包含非离子表面活性剂。在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以不包含表面活性剂。
表面活性剂，包括非离子表面活性剂，用作赋形剂。适用于本文公开的制剂中的表面活性剂赋形剂可以包括非离子表面活性剂，包括脱水山梨糖醇表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；聚山梨醇酯(具有多种规格，包括例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，也称为20和/>80，如上所述)；和其它非离子表面活性剂，包括例如以或/>(例如，/>EL、/>EL、/>RH40、/>RH 60等)销售的那些表面活性剂、d-α-生育酚、Solutol HS15、泊洛沙姆407、/>M-1944CS(Gattefosse)、Labrafil M-2125CS(Gattefosse)、/>(Gattefosse，Saint-Priest，Lyon，France)、/>767)和本领域已知的其它表面活性剂。
例如，聚山梨醇酯(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)表面活性剂和洗涤剂(例如，20、/>80等，其中数字如“20”和“80”表示聚合物中重复的聚乙二醇单元的数目)用作配制药物的赋形剂，并且除了它们作为表面活性剂的作用之外，还有助于活性化合物的乳化和/或溶解。这种非离子洗涤剂和表面活性剂可得自例如SIGMA-Aldrich,St.Louis,MO,USA。
在实施方案中，如本文所公开的含有瑞拉可兰的制剂可包含作为表面活性剂的Gelucire(例如，44/14，得自Gattefosse,Saint-Priest,Lyon,France)。
在实施方案中，如本文所公开的含有瑞拉可兰的制剂可包含“Kolliphor”作为表面活性剂。EL(也称为cremophor；参见上文)是用作非离子水包油乳化剂的聚乙氧基化蓖麻油。Kolliphor P188是泊洛沙姆。/>HS15(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)是增溶剂/乳化剂。/>RH40是聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(Macrogolglycerol hydroxystearate)。这些材料得自SIGMA-Aldrich,St.Louis,MO,USA。
增溶剂
适于向患者给药(包括口服给药)并且含有瑞拉可兰的制剂可以包含溶剂、增溶剂或溶解性增强剂，或多种溶剂、增溶剂或溶解性增强剂，其比例为约2重量％至约90重量％；在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以包含溶剂、增溶剂或溶解性增强剂，或多种溶剂、增溶剂或溶解性增强剂，其比例为约3重量％至约80重量％；或者，在实施方案中，其比例为约5重量％至约70重量％；或者在实施方案中，其比例为约8重量％至约60重量％；或者，在进一步的实施方案中，其比例为约10重量％至约50重量％。在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以不包含溶剂。
如本文所用，术语“增溶剂”是指但不限于增溶剂，例如聚乙二醇(PEG)、乙醇、丙二醇、丙三醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、其它水溶性有机溶剂和本领域已知的其它增溶剂。在实施方案中，增溶剂可以是例如丙二醇或丙二醇酯，例如丙二醇辛酸酯(例如丙二醇单辛酸酯)。
许多形式的聚乙二醇及其衍生物可用作增溶剂，并且在本文公开的制剂中以其它方式使用。例如，PEG可以具有300kD或400kD的平均分子量(例如，聚乙二醇300、聚乙二醇400)；可以以琥珀酸酯形式作为聚乙二醇(PEG)琥珀酸酯(例如聚乙二醇1000琥珀酸酯)和以PEG的单-脂肪酸酯和二-脂肪酸酯(例如PEG300、400和1750单-脂肪酸酯和二-脂肪酸酯)的形式使用；以及以其它形式使用。具有宽分子量范围的聚乙二醇(例如，具有约300克/摩尔的平均分子量的PEG300和具有约400克/摩尔的平均分子量的PEG400)是可获得的，例如得自SIGMA-Aldrich,St.Louis,MO,USA。
在如本文所公开的制剂中用作赋形剂的溶剂、增溶剂和溶解性增强剂还可以包括乙醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和其它水溶性有机溶剂。在实施方案中，如本文所公开的含有HKFA的制剂可以包含二乙二醇单乙醚(以名称 dioxitol和其它名称销售)；/>例如/>HP，得自Gattefosse,Saint-Priest,Lyon,France。
其它赋形剂
本文公开的制剂中使用的赋形剂可以包括脂质和磷脂，包括天然存在的脂质组合物，例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯)。本文公开的制剂中使用的赋形剂还可以包括磷脂，例如磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和其它磷脂。脂质和磷脂可用作例如乳化剂、增量剂、填充剂、润滑剂以及用于其它目的。
在实施方案中，如本文所公开的含有GRM的制剂可以包含甘油三酯，包括中链甘油三酯。中链甘油三酯是脂肪酸链长为约6个碳原子至约12个碳原子长的甘油三酯。甘油三酯可包括例如1,2,3-三乙酰氧基丙烷(也称为三醋精或三乙酸甘油酯)。三醋精是可获得的，例如来自SIGMA-Aldrich,St.Louis,MO,USA。甘油三酯赋形剂例如三醋精可以用作例如溶剂、增塑剂和湿润剂。
本文公开的制剂中使用的赋形剂可包括各种环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精等。环糊精可用作例如乳化剂、增溶剂以及用于其它目的。
含有瑞拉可兰的制剂
在实施方案中，如本文所公开的含有瑞拉可兰的制剂可以包含丙二醇单辛酸酯(例如，由Gattefosse,Saint-Priest,Lyon,France以CapryolTM90销售)。在实施方案中，如本文所公开的含有瑞拉可兰的制剂可以包含辛酰己酰聚氧甘油酯，例如(由Gattefosse,Saint-Priest,Lyon,France销售；参见上文)。
在实施方案中，适于向患者给药(包括口服给药)并且含有瑞拉可兰的制剂可以包含按重量计约5％至约50％的比例的聚乙二醇(PEG)；在实施方案中，这种含有GRM的制剂和组合物可以包含按重量计约10％至约40％的比例的PEG；在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以包含按重量计约15％至约30％的比例的PEG。
在实施方案中，适于向患者给药(包括口服给药)并且含有瑞拉可兰的制剂可以包含按重量计约5％至约75％的比例的聚山梨醇酯(例如20或/>80)；在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以包含按重量计约20％至约60％的比例的聚山梨醇酯。在实施方案中，这种含有瑞拉可兰的制剂和组合物可以不包含聚山梨醇酯。
如本文所公开的制剂中使用的赋形剂可包含有机材料(在室温下其可以是液体或可以是半固体)，例如蜂蜡、生育酚(例如α-生育酚(也称为维生素E或vitE))、油酸、阿拉伯树胶、羊毛脂、淀粉、糖浆、蜂蜜以及中链甘油单酯和甘油二酯。这种有机材料可以用作例如增量剂、填充剂、润滑剂以及用于其它目的。
在实施方案中，如本文所公开的含有瑞拉可兰的制剂可包含维生素E(例如，α-生育酚和其它生育酚类，包括例如，α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS))。维生素E，包括维生素E TPGS，可得自例如SIGMA-Aldrich,St.Louis,MO,USA。维生素E可以用作例如增溶剂；用作乳化剂；以及用作抗氧化剂。
可用于制剂中和用于制备用于给药的药物(包括用于口服给药的药物)的其它赋形剂和材料包括用于冲洗的无菌水；乙醇；明胶(例如，可食用明胶，具有以“Bloom”为单位测量的胶质强度，例如明胶220Bloom)；包衣剂，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC，“羟丙甲纤维素”，例如603和/>615)和聚乙烯醇包衣材料；和其它材料。
示例性制剂
许多GRM，包括许多HKFA GRM，难以配制成药学上可接受的制剂。问题包括在水中的溶解性差；在可用于药物制剂中的溶剂中的溶解性差；稳定性差；光敏性；在生理环境中沉淀；生物利用度低；与药学上可接受的胶囊和包衣的不相容性；以及其它困难。在开发适于在临床实践中向患者给药的制剂时，稳定性差是一个特别的问题。
申请人在本文中公开了被认为克服这些障碍的制剂。合适的制剂的一些实施方案在实施例中给出，并且也在本文中更一般地描述。例如，适于向人口服给药并含有瑞拉可兰的制剂可以含有例如约15％至约25％瑞拉可兰、约50％至约70％表面活性剂、约15％至约25％增溶剂，并且可以包含少量但有效量的抗氧化剂(例如，小于约0.1％)，其中％表示％w/w。在另一个实例中，适于向人口服给药并含有瑞拉可兰的制剂可以含有，例如，约20％瑞拉可兰、约60％表面活性剂、约20％增溶剂，并且可以任选地包含少量但有效量的抗氧化剂(例如，小于约0.1％)，其中％表示％w/w。
在这样的制剂的实施方案中，表面活性剂可以是甘油酯，例如聚氧基甘油酯，例如月桂酰聚氧-32甘油酯。在实施方案中，表面活性剂可以是聚山梨醇酯，例如TWEEN 20或TWEEN 80。应当理解，其它合适的表面活性剂是本领域技术人员已知的，并且可以与聚山梨醇酯一起使用或代替聚山梨醇酯使用。应当理解，其它合适的表面活性剂是本领域技术人员已知的。
在这样的制剂的实施方案中，增溶剂可以包括甘油或聚乙二醇或聚丙二醇。在这样的制剂的实施方案中，表面活性剂可以是丙二醇，例如丙二醇单辛酸酯，例如丙二醇单辛酸酯I型。在这样的制剂的实施方案中，表面活性剂可以是甘油癸酸酯。在这样的制剂和药物组合物的其它实施方案中(但不限于)，增溶剂可以是一种或多种油，例如玉米油、蓖麻油和其它油；可以是聚乙二醇(PEG)、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；并且可以包括它们的组合。应当理解，其它合适的增溶剂是本领域技术人员已知的，并且可以与本文所述的增溶剂一起使用或代替本文所述的增溶剂使用。
在实施方案中，在适于向人给药的含有瑞拉可兰的制剂中包含抗氧化剂。抗氧化剂可以是例如BHT、BHA、TBHQ、α-生育酚(维生素E)、没食子酸酯(例如没食子酸丙酯)或其它抗氧化剂，并且可以包含它们的组合。
例如，适于向人给药的含有瑞拉可兰的制剂的实施方案可以包含一种或多种以下可商购的成分：Capmul MCM；Kolliphor EL；Kolliphor ELP；Gelucire 44/14；CapryolPGMC；聚山梨醇酯80；没食子酸丙酯；BHT；BHA；α-生育酚；肉豆蔻酸；等等。
在实施方案中，单位剂量的瑞拉可兰包含在胶囊例如软凝胶胶囊或硬壳胶囊中。制剂可以封装在明胶胶囊中；例如，在优选的实施方案中，胶囊可以是软凝胶胶囊。软凝胶胶囊通常制备成适于容纳其内容物的尺寸。胶囊的尺寸通常被设计成容纳一毫克或几毫克直至几百毫克的活性药物成分(API)，例如瑞拉可兰。在实施方案中，在软凝胶胶囊中包含的瑞拉可兰的量可以是约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约150mg、约170mg、约175mg、约180mg、约200mg、约225mg、约250mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg或更多。硬壳胶囊可以选择为适于容纳所需制剂的尺寸，并且可以是例如5号胶囊、4号胶囊；3号胶囊；2号胶囊；1号胶囊；0号胶囊；00号胶囊；和其它尺寸的胶囊。
给药
在实施方案中，所述制剂适于施用有效量的瑞拉可兰，例如以含有约1毫克(mg)至约500毫克(mg)的瑞拉可兰的单位剂量制剂形式给药。在一些实施方案中，单位剂量瑞拉可兰制剂适于口服给药。在一些实施方案中，单位剂量瑞拉可兰制剂可含有多至约750mg瑞拉可兰。在一些实施方案中，瑞拉可兰的单位剂量为1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500或750mg。在实施方案中，包含瑞拉可兰的制剂适于每日给药、或每日两次给药、或每日三次给药。在实施方案中，包含瑞拉可兰的制剂适于每隔一天、或每三天、或每四天、或每五天、或每六天、或每周一次给药。在实施方案中，包含瑞拉可兰的制剂适于给药至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80周。
在实施方案中，药物制剂适于施用有效量的瑞拉可兰，例如约1mg/kg/天至100mg/kg/天，优选约1mg/kg/天至约20mg/kg/天的日剂量的瑞拉可兰。在一些实施方案中，瑞拉可兰的日剂量为1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg/天。在实施方案中，施用瑞拉可兰至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80周。
在实施方案中，当封装在明胶胶囊中时，包含瑞拉可兰的药物制剂适于给药。在实施方案中，当封装在软明胶(“软凝胶”)胶囊中时，包含瑞拉可兰的药物制剂适于给药。在实施方案中，这种软凝胶胶囊由约50％至约75％明胶和约25％至约50％的山梨糖醇/甘油共混物组成，并且还可以包含纯净水和/或着色剂。在一些实施方案中，单位剂量瑞拉可兰制剂包含在软凝胶胶囊中。示例性的软凝胶胶囊可以由以下成分组成：
| 组分 | 组合物(mg) |
| 明胶 | 195.05 |
| 纯净水 | 根据凝胶物质制剂的需要 |
| 山梨糖醇/甘油共混物 | 111.46 |
| 着色剂 | 根据需要 |
山梨糖醇/甘油共混物含有山梨糖醇和甘油的50:50共混物。
在实施方案中，包含瑞拉可兰的药物制剂适于与另一种药物制剂一起给药，例如与丸剂、片剂、口服溶液、可注射剂或包含另一种活性成分的其它制剂一起给药。
本文公开的制剂和方法可用于治疗患有任何的可易于用GRM治疗的病况的患者，如上所述。
在实施方案中，将包含瑞拉可兰的药物组合物配制用于口服给药。在实施方案中，口服给药包括舌下给药。在实施方案中，将瑞拉可兰配制成以栓剂形式给药，并且可以直肠或阴道内给药。
还提供了通过施用在这样的药物组合物中的GRM来治疗包括但不限于例如库欣综合征的疾病的方法。在实施方案中，对患有可易于通过GRM治疗的疾病或病况的患者施用本文公开的药物组合物；在实施方案中，给药包括口服给药。
含有瑞拉可兰的药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的瑞拉可兰的单位剂量。单位剂型可以是，例如，包括或包含瑞拉可兰的丸剂或胶囊。
在实施方案中，单位剂型含有约0.1毫克(mg)的瑞拉可兰至约750mg的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，单位剂型含有约1mg的瑞拉可兰至约600mg的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，单位剂型含有约5mg的瑞拉可兰至约500mg的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，单位剂型含有约10mg的瑞拉可兰至约400mg的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，单位剂型含有约15mg的瑞拉可兰至约350mg的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，单位剂型含有约20mg的瑞拉可兰至约300mg的瑞拉可兰；在进一步的实施方案中，单位剂型包含约25mg的瑞拉可兰至约250mg的瑞拉可兰。
在具体的实施方案中，单位剂型可以含有约5毫克(mg)至约200mg的瑞拉可兰。在进一步的实施方案中，单位剂型可以含有约10mg至约150mg的瑞拉可兰。在另一些实施方案中，单位剂型可含有约15mg至约100mg的瑞拉可兰。在更进一步的实施方案中，单位剂型可以含有约20mg至约80mg的瑞拉可兰。在实施方案中，单位剂型可含有约25mg至约75mg的瑞拉可兰。在另一些实施方案中，单位剂型可含有约30mg至约60mg的瑞拉可兰。
在具体的实施方案中，单位剂型可以含有约10mg的瑞拉可兰；或约25mg的瑞拉可兰；或约40mg的瑞拉可兰；或约50mg的瑞拉可兰；或约75mg的瑞拉可兰；或约100mg的瑞拉可兰；或约125mg的瑞拉可兰；或约150mg的瑞拉可兰；或约200mg的瑞拉可兰；或约250mg的瑞拉可兰；或约300mg的瑞拉可兰；或约350mg的瑞拉可兰；或约400mg的瑞拉可兰；或约450mg的瑞拉可兰；或约500mg的瑞拉可兰；或约550mg的瑞拉可兰；或约600mg的瑞拉可兰；或约650mg的瑞拉可兰；或约700mg的瑞拉可兰；或约750mg的瑞拉可兰；或约800mg的瑞拉可兰。
单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适当数量的任何这些剂型。
含有瑞拉可兰的单一的单位剂型可每天给药一次，或每天给药两次、三次或更多次，以每天提供优选的剂量水平。可以同时或在同一天施用含有瑞拉可兰的单一的单位剂型的多个单位，以便实现每天所需的剂量(瑞拉可兰的量)。
组合物可以还含有其它相容的治疗剂。本文所述的化合物可彼此组合使用，或与单独时可能不有效但可有助于活性剂功效的辅助剂组合使用。
用途
在一些实施方案中，瑞拉可兰适合用于治疗以皮质醇过量为特征的疾病。例如，在实施方案中，含有瑞拉可兰的药物制剂适合用于治疗库欣综合征，包括库欣病和其它疾病和病症。这样的治疗可以单独给药，或与用于这样的疾病和病症的其它治疗组合给药。
含有瑞拉可兰的药物制剂和本文公开的包括施用含有瑞拉可兰的药物制剂的方法可用于治疗患有任何的可易于用GRM治疗的病况的患者。可易于用GRM治疗的病况可包括但不限于例如肥胖症、糖尿病、高血糖症、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库欣综合征、阿狄森病、骨质疏松症、衰弱、肌肉衰弱、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、变态反应、伤口愈合、强迫行为、多药耐药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合征、术后骨折、医学分解代谢、重度精神病性抑郁症、轻度认知损伤、精神病、痴呆、应激障碍、抗精神病药诱发的体重增加、谵妄、抑郁症患者的认知损伤、患有唐氏综合征的个体的认知衰退、与干扰素-α疗法相关的精神病、慢性疼痛、与胃食管反流病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁症、早产儿的神经障碍和偏头痛。在一些实施方案中，所述病症或病况可以是重度精神病性抑郁症、应激障碍或抗精神病药诱发的体重增加。在实施方案中，所述病症或病况可选自肥胖症、糖尿病、高血糖症、高血压、抑郁症、焦虑症和库欣综合征。在实施方案中，所述病症或病况可以是库欣综合征，并且在特定实施方案中可以是库欣病，并且可以包括继发于皮质醇增多症的高血糖症。
可用本文公开的制剂治疗的其它病况包括酒精依赖、酒精戒断的症状和与过量酒精消耗相关的认知缺陷。本文公开的制剂还可用于治疗癌症，例如骨癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、皮肤癌、脑癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肺癌和其它癌症，包括但不限于白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等。
实施例
以下实施例通过示例性说明本文公开的方法的实施方案来提供，并且用于示例性说明但不限制本公开的含有瑞拉可兰的制剂。
在以下实施例中，赋形剂包括：甘油酯，例如月桂酰聚氧甘油酯，如月桂酰聚氧-32甘油酯和甘油二酯；包括丙二醇，例如丙二醇单辛酸酯；山梨糖醇；甘油；并且包括山梨糖醇和甘油的共混物；并且可以包括着色剂和抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)。根据需要也使用纯净水。
在进一步的实施方案中，制剂可以包含表面活性剂，包括但不限于聚山梨醇酯(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)表面活性剂和洗涤剂(例如20、/>80等)；脂质，例如玉米油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、花生油和其他油，包括氢化植物油、椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯和其它的适合在用于人类给药的药物组合物中使用的油；增溶剂(包括溶剂和溶解性增强剂)，例如聚乙二醇(PEG)、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和其它水溶性有机溶剂，但不限于此；和抗氧化剂，例如BHT、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、维生素E(α生育酚)等等，但不限于此。
在以下实施例中，所使用的凝胶胶囊是软凝胶胶囊，并且包含明胶、山梨糖醇和甘油。此外，软凝胶胶囊通常还包含纯净水(如凝胶制备所需的)和着色剂(如果需要)。示例性凝胶胶囊壳包括195.05g明胶；和111.46g的山梨糖醇-甘油共混物，其含有等量的山梨糖醇和甘油，以及较少量的D-葡萄糖醇。山梨糖醇-甘油共混物可作为“Sorbitol SpecialTM”从SPIPharma(Septemes,FR)商购获得。
如上所述，许多GRM，包括许多HKFA GRM，例如瑞拉可兰，在药学上可接受的组合物和溶剂中溶解性差；此外，许多这样的GRM(包括许多这样的HKFA GRM)的药物制剂通常仅提供差的生物利用度。此外，许多GRM，包括许多HKFA GRM，难以配制以提供可接受的稳定性。许多GRM如瑞拉可兰，在一些制剂中，特别是在碱性(低pH)制剂中，或当暴露于光时，或在其它储存条件下，随时间推移是不稳定的。由于对增溶的要求和这种增溶所需的溶剂，许多GRM，包括许多HKFA GRM，难以配制以提供药物制剂的可接受的生物相容性(例如，提供不包括或仅包括最少量的赋形剂的制剂，该赋形剂可能对制剂所施用的个体具有不舒服的、不良的或毒性的作用)。
以下实施例讨论了如本文所讨论制备的几种示例性含有瑞拉可兰的制剂。据信本文讨论的所有制剂提供有用量的活性成分的增溶，并提供足够的制剂稳定性，包括活性成分的足够的稳定性，以便适合用于向人类个体施用药物活性化合物。合适的稳定性包括制剂在一段时间内(在几个月的时间内，或潜在地甚至几年的储存时间内)保持有效量的瑞拉可兰的能力。特别地，本文讨论的所有制剂都被认为提供了有用量的瑞拉可兰的增溶，并提供了足够的制剂稳定性，包括瑞拉可兰的足够的稳定性，以便适合用于向人类个体施用瑞拉可兰。此外，与现有的或替代的制剂相比，认为本文公开的制剂提供了改善的瑞拉可兰的生物利用度。与现有的或替代的制剂相比，进一步认为本文中公开的包含瑞拉可兰的制剂提供了改进的生物相容性。本文公开的制剂适合用于向人类个体施用瑞拉可兰，认为其适合用于治疗患有可易于通过HKFA化合物如瑞拉可兰治疗的病症的人类个体。认为本文公开的制剂提供了改进的药物制剂，其解决了先前在施用于人类个体的现有的或替代的瑞拉可兰制剂中遇到的溶解性差、或生物利用度差、或生物相容性差、或稳定性差的问题。
以下实施例仅以示例性说明的方式提供，而不是以限制的方式提供。所属领域的技术人员将容易认识到可改变或修改以产生基本类似的结果的多种非关键性参数。
实施例1“临床制剂”
发现瑞拉可兰在酸性水溶液中稳定；然而，发现在升高的温度下在中性溶液中瑞拉可兰随时间降解，并且发现瑞拉可兰对碱性条件敏感。测试了瑞拉可兰稳定性及其与各种赋形剂的相容性，并确定了适宜的赋形剂。包含聚乙氧基化蓖麻油(Kolliphor EL，得自BASF,Florham Park,New Jersey)和单甘油二酸酯混合物(Capmul MCM，中链的单甘油二酸酯，主要是辛酸和癸酸，脂肪酸，得自ABITEC Corporation,Columbus,Ohio)的初始制剂在40℃下在75％相对湿度下和在60℃下测试稳定性两周时显示出显著的分解(即，不稳定性)。包含丙二醇单辛酸酯(Capryol PGMC，得自Gattefosse USA,New Jersey)和硬脂酰聚氧-32甘油酯(Gelucire 50/13，得自Gattefosse USA,New Jersey)的其它制剂不能提供所需的溶解性能。然后使用月桂基聚氧-32甘油酯(Gelucire 44/14，得自Gattefosse USA,New Jersey)代替硬脂酰聚氧-32甘油酯。如下所述，表III制剂令人惊讶地提供了改善的稳定性，其适用于向人类患者给药(包括口服给药)的瑞拉可兰制剂。
制备几种测试制剂并进行稳定性和其它测试。这些测试制剂的组成在表I中给出，其中“API”是瑞拉可兰；“MDC”表示中链单甘油二酸酯(主要是辛酸和癸酸)；“PEC”表示聚乙氧基化蓖麻油；“LPG”表示月桂酰聚氧-32甘油酯；“PGM”表示丙二醇单辛酸酯；“BHT”表示丁基化羟基甲苯；“BHA”表示丁基化羟基苯甲醚；“GLT”表示没食子酸丙酯；“MYR”表示肉豆蔻酸；以及“AT”表示α-生育酚。
表I测试制剂
| 制剂 | 组成(重量％) | pH |
| A | 20API、40MDC、40PEC | 7.0 |
| B | 20API、39.96MDC、40PEC、0.04BHT | |
| C | 20API、39.91MDC、40PEC、0.04BHT、0.04BHA | |
| D | 20API、39.76MDC、40PEC、0.04BHT、0.2GLT | 7.0 |
| E | 20API、39.8MDC、40PEC、0.2AT | |
| F | 20API、39.26MDC、40PEC、0.04BHT、0.2GLT、0.5MYR | |
| G | 20API、59.98LPG、20PGM、0.02BHT | 4.0 |
在50℃下检查几种测试制剂中瑞拉可兰的稳定性，持续两周。采用优选制剂(上表I中的制剂G)观察到的降解程度表明在制造和长期储存过程中与这些试剂具有良好的相容性。通过高压液相色谱法(HPLC)测量瑞拉可兰和瑞拉可兰-衍生的杂质的量。在50℃下储存两周后，制剂G中的瑞拉可兰的量没有显著降低。与其它制剂相比，在50℃下储存两周后，发现制剂G中最高百分比的瑞拉可兰、最少量的杂质和最小的杂质增加。
还在40℃下在75％相对湿度下和在60℃下检查了在一系列的可能的赋形剂中(包括表I的制剂中)瑞拉可兰的稳定性，持续两周。主要的降解路径是通过与丙二醇单辛酸酯和月桂酰聚氧-32甘油酯赋形剂形成瑞拉可兰的芳族脱羰反应。对于这两种赋形剂而言，瑞拉可兰稳定性良好。在表I的制剂中，在40℃/75％RH下，瑞拉可兰显示出良好的稳定性。在60℃下，在月桂酰聚氧-32甘油酯中的降解比在丙二醇单辛酸酯中的降解更显著；然而，所见的降解程度表明在制造和长期储存期间与这些试剂具有良好的相容性。这些结果显示在表II中(显示纯度，以(测试期结束时的瑞拉可兰)比(瑞拉可兰加上瑞拉可兰-衍生的杂质的总量)的％来测量)。
表II.瑞拉可兰与赋形剂的相容性
作为这种测试的结果，确定了最终的改进的制剂。
下面的表III提供了改进的制剂，该制剂适于在软凝胶胶囊中掺入瑞拉可兰并具有改进的溶出和稳定性。所述制剂可用于提供例如每粒胶囊100mg的瑞拉可兰(其可适用于例如向患有库欣综合征或库欣病的患者给药)。该制剂还可用于提供每粒胶囊150mg的瑞拉可兰，或其它量的瑞拉可兰，以及适当缩放的百分比的其它成分(保持所有成分的相同的相对比例)。
表III的制剂包括以下成分(百分比是重量百分比)：
表III“临床制剂”
瑞拉可兰(API)在该制剂中溶解良好，并且在该制剂中稳定。该制剂是半固体。该制剂为临床应用提供了合适的生物利用度，如图1所例示的药代动力学曲线所示。向8名禁食的人类志愿者施用表III制剂中的150毫克的瑞拉可兰，并在施用后随时间测量瑞拉可兰的血浆水平。显示了8个个体的平均值(具有标准偏差)。在这些个体中测量的峰值血浆浓度为约175ng/mL。
测试该制剂的稳定性。稳定性测试包括测试一些制剂长达一年。申请人已经确定，瑞拉可兰对湿度和光都敏感。此外，申请人已经确定，瑞拉可兰在具有中性或酸性pH的制剂中更稳定，而在具有碱性pH(例如，特别是在大于8的pH下)的制剂中随着时间明显较不稳定。
还使用体外模型模拟制剂的消化效果(参见Williams HD et al.,J.PharmSci.101:3360-3380(2012))。示例性说明体外模型的示意图显示在图2中。认为该测试的结果表明体内给药时该药品的生物利用度。体外消化模型在单个容器中包括三个阶段：i)含有沉淀的药物和不溶性脂肪酸皂(例如钙)的片状沉淀物；ii)含有溶解在胶束和囊泡结构中的药物的水相，其包含胆汁盐(BS，例如，如Williams等人使用的牛磺脱氧胆酸钠)和磷脂(PL)和外源性脂质消化产物(例如，脂肪酸(FA)、单甘酯(MG)和双甘酯(DG))；和iii)未分散的油相，通常含有药物、剩余的甘油三酯(TG)和一些双甘酯(DG)。当进行体外消化模型时所用的实验配置显示于图2中，图2例示了用于测试制剂的体外消化试验的容器的理想化侧视图。所述容器容纳活性药物成分可分配于其中的三个阶段。在三个阶段中的每一个阶段中发现的API的量提供了API在体内的预期行为的度量，并且允许比较将由所比较的制剂产生的预期生物利用度。例如，在水相中发现的API的量提供了在施用该制剂中的API后将在个体的血浆中发现的API的量(或比例)的估值。
图3显示了表III制剂的体外消化试验结果。图3中给出的数据示例性说明表III制剂在体外消化模型中随时间的性能。在测试期间早期约10-15％的瑞拉可兰分配到水相中，然后该百分比随着时间降低。这些结果进一步表明体外消化模型和制剂的人PK曲线之间存在相关性(参见图1)。
还将表III制剂施用于猴子进行体内测试(100mg的API，瑞拉可兰)。这些结果显示出在猴子中的相当大的血浆暴露(AUCinf)。这些结果显示于表IV中。
表IV 100mg剂量
| 参数 | 血浆水平(临床制剂) |
| Cmax(ng/mL) | 1266 |
| AUCinf. | 11653 |
| AUC0-24 | 10347 |
在实施方案中，本领域技术人员将理解，对这些制剂的修改可包括：使用纯化的市售赋形剂(例如，与未标记为“纯化的”Kolliphor产品相比，纯化的Kolliphor ELP显著减少杂质)；并且较低的pH(例如，pH小于pH 8，并且优选约pH 7或更低)可以有助于进一步减少杂质。据信减少杂质改善了制剂的稳定性和其它性能参数。
已经制备了其它的含有瑞拉可兰的制剂，一些制剂在表III的制备之前，一些制剂在其测试之后制备以试图改进表III制剂。例如，当在40℃下在75％相对湿度下和在60℃下测试稳定性两周时，包含聚乙氧基化蓖麻油与单甘油二酸酯混合物(中链的单甘油二酸酯，主要是辛酸和癸酸，脂肪酸)的初始制剂表现出显著的分解(即，不稳定性)。发现改进表III制剂的尝试(20％瑞拉可兰、40％聚氧基化蓖麻油表面活性剂和40％甘油辛酸酯增溶剂的制剂，其中百分比是重量百分比)是不稳定的(杂质在40℃下在75％相对湿度下在一个月内增加4.5％)，并且至少由于该原因被证明不适合临床使用。因此，发现表III制剂出人意料地稳定，同时提供合适的生物利用度，这与所有其它的测试制剂相反。因此，表III制剂比其它制剂提供了令人惊讶且出乎意料的优点。
实施例2.一定范围的瑞拉可兰量的制剂
可以提供包含多个量的瑞拉可兰的瑞拉可兰制剂。例如，可根据本文提供的方法制备各自含有25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg和500mg的瑞拉可兰的单一的单位剂型。该实施例提供了用于制备瑞拉可兰制剂的说明，用于制备以含有一定范围的瑞拉可兰量的瑞拉可兰的单一的单位剂型使用的制剂。单一的单位剂型可以是含有这些制剂的软凝胶胶囊。
表V瑞拉可兰制剂(关于数个剂量)
软凝胶胶囊可填充有上表V中描述的制剂以提供含有所需量的瑞拉可兰的单一的单位剂型。含有表V中所述的瑞拉可兰制剂的软凝胶胶囊可以由约50％至约75％明胶和约25％至约50％的山梨糖醇/甘油共混物(按重量计)制成，其中根据需要包括纯净水和/或着色剂。在一些实施方案中，含有这些瑞拉可兰制剂的软凝胶胶囊可以由约60％至约70％明胶和约30％至约40％增塑剂，或约63％至约66％明胶和约34％至约37％增塑剂制成，其中根据需要包含纯净水和/或着色剂。在具体的实施方案中，含有这些瑞拉可兰制剂的软凝胶胶囊可以由64％明胶和36％的山梨糖醇/甘油共混物(按重量计)，或63.64％明胶和36.36％的山梨糖醇/甘油共混物(按重量计)制成，这些百分比不包括可根据需要包括的任何纯净水和/或着色剂的重量。
本说明书中引用的所有专利、专利公开、出版物和专利申请均在此通过引用以其整体并入全文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地单独地表明通过引用并入。此外，尽管为了清楚理解的目的，已经通过示例性说明和实施例的方式详细描述了上述发明，但是本领域普通技术人员根据本发明的教导将容易明白，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
Claims (5)
1.用于口服施用瑞拉可兰((R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮)的制剂，瑞拉可兰具有以下结构：
所述制剂包含：
约18％至22％的瑞拉可兰；
约55％至65％的月桂酰聚氧甘油酯，和
约18％至22％的丙二醇单辛酸酯，
其中所述百分比是重量百分比，以及所述制剂是软凝胶胶囊。
2.如权利要求1所述的制剂，其还包含抗氧化剂。
3.如权利要求2所述的制剂，其中所述制剂包含约0.02％的抗氧化剂。
4.如权利要求2所述的制剂，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯(BHT)。
5.用于口服施用瑞拉可兰的单位剂量，其基本上由含有瑞拉可兰制剂的软凝胶胶囊组成，所述瑞拉可兰制剂由约18％至22％的瑞拉可兰、约55％至65％的月桂酰聚氧-32甘油酯、约18％至22％的丙二醇单辛酸酯和约0.02％的丁基化羟基甲苯(BHT)组成，其中所述百分比是重量百分比。
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