KR102657097B1 - 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물인 렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제 - Google Patents

헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물인 렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제 Download PDF

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트래비스 레몬스
입-퐁 치아
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코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (GRM)에 의해 치료할 수 있는 장애를 앓고 있는 환자에게 경구 투여를 포함한, 투여에 적합한 렐라코릴란트 ((R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논)를 함유하는 신규 제제가 개시된다. 단일 단위 투여 형태는 이러한 제제를 함유하는 연질겔 캡슐을 포함한다. 이러한 연질겔 캡슐은 예컨대 렐라코릴란트를 25 밀리그람 (mg), 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 기타 양으로 함유하는 렐라코릴란트 제제를 함유할 수 있다. 이러한 신규 제제 및 단일 단위 투여 형태는 쿠싱 증후군, 쿠싱병 및 기타 장애를 포함하는 질병 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물인 렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 12월 19일자로 출원된 미국 출원 제62/781,983호에 대한 우선권 및 이익을 주장하고, 상기 출원의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.
많은 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor: GR)에 결합하여 치료 활성을 가질 수 있다. 이러한 화합물 및 이의 활성은 예를 들어 미국 특허 제8,859,774호; 미국 특허 제9,273,047호; 미국 특허 제9,707,223호; 미국 특허 제9,943,505호; 미국 특허 제9,956,216호 등에 개시되어 있다. 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물을 함유하는 약학적 제제는 이러한 화합물을 치료 목적을 위해 인간 또는 동물에게 투여하는데 사용될 수 있다.
GR은 정상적인 생리학에서 중요한 역할을 하며, GR 기능의 파괴 또는 변경은 많은 질병 및 장애와 관련이 있다. 인간에서 가장 중요한 GR 리간드는 코르티솔 (cortisol)이다. GR에의 코르티솔 결합은 GR을 활성화시킨다. GR에 결합하고 GR 활성에 영향을 미치는 화합물을 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (glucocorticoid receptor modulator: GRM)라고 할 수 있다. 예를 들어, GR에의 리간드 결합을 방해하거나 또는 이와 경쟁함으로써 GR 활성을 감소시키는 GRM을 GR 길항제 (GR antagonist: GRA)라고 한다. 비정상적인 GR 활성화의 질병 및 장애에는 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome) (전형적으로 과도한 코르티솔에 의해 발생), 애디슨병 (Addison's disease) (전형적으로 부적절한 수준의 코르티솔에 의해 발생) 등을 포함한다. GRM 화합물의 치료적 용도로는 이러한 화합물을 단일 제제로서 또는 다른 제제와 조합하여, 쿠싱 증후군 및 쿠싱병 (Cushing's disease)을 포함한 내분비 질환, 암, 면역계 장애, 고혈압을 포함한 심혈관 질환, 당뇨병, 고혈당증, 간 질환, 골 질환, 비만, 항정신병약물-유발 체중 증가 (antipsychotic-induced weight gain), 정신 장애, 중독성 행동 및 장애, 기타 질병 및 장애의 치료를 포함한다.
그러나, 많은 GRM 화합물은 상기 화합물을 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 조성물로 제제화하기 어렵다. 많은 이러한 화합물은 물에 거의 용해되지 않으며, 약학적 조성물에 전형적으로 사용되는 다른 성분과 적합하지 않을 수 있거나, 또는 치료 제제를 제조하기 어렵게 만드는 다른 특성을 가질 수 있다. 많은 GRM 화합물은 불안정하고, 경시적으로 분해되거나, 또는 빛이나 열에 노출되면 분해된다. 하나의 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물의 이러한 특성은 다른 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물의 특성과 상이할 수 있으므로, 하나의 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물에 적합한 제제는 다른 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물에 적합하지 않을 수 있다.
예를 들어, 많은 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물은 물에 잘 녹지 않으며, 일부 제제는 생체이용률이 떨어질 수 있다. 용해도 또는 생체이용률이 떨어지면 효과적인 치료를 위해 활성 화합물을 충분히 제공해야 하므로 많은 양의 용액, 큰 환제 또는 정제, 또는 다수의 환제 또는 정제를 투여해야 한다. 또한, 일부 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제제는 캡슐 물질과 상호 작용하거나 또는 캡슐 물질과 적합하지 않을 수 있다. 이러한 상호작용, 비적합성 및 불안정성은 헤테로아릴-융합 아자데칼린 화합물의 분해로 이어질 수 있고, 이의 생체이용률을 감소시키거나, 그렇지 않으면 치료 목적에 대한 유용성을 감소시킬 수 있다. 이러한 이유 및 다른 이유로, 환제, 정제, 주사용 용액 및 기타 약학적 제제에 사용하기 위한 약학적 제제는 종종 치료 용도에 적합하지 않을 수 있다.
따라서, 안정성 및/또는 생체이용률이 개선된 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 화합물을 포함하는 개선된 제제가 필요하다.
본 출원인은 본원에서 하기 구조를 가지며, "렐라코릴란트 (relacorilant)" 및 "CORT125134"로도 알려져 있는, (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 (U.S. 8,859,774의 실시예 18)인 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 (heteroaryl-ketone fused azadecalin: HKFA) 화합물을 포함하는 제제를 개시한다:
.
일 구체예에서, 본원에 개시된 제제는 약학적 용도에 적합하고, 종래 또는 대체 제제와 비교하여 개선된 안정성 및/또는 생체이용률을 갖는다. 일 구체예에서, 상기 제제는 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제제는 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하고, 질환 또는 장애를 치료하기 위해 인간 환자에게, 또는 수의학적 치료 목적을 위해 동물에게 렐라코릴란트를 경구 투여하기 위한 약학적 조성물에 사용하기에 적합하다.
일 구체예에서, 상기 약학적 제제는 예를 들어 약 1 내지 약 1000 밀리그람 (mg)의 렐라코릴란트, 또는 약 1 내지 약 500 mg의 렐라코릴란트를 함유하는 단위 도스 제제 (unit dose formulation)로, 유효량의 렐라코릴란트 투여에 적합하다. 일 구체예에서, 단위 도스 제제는 10 mg, 또는 20 mg, 또는 25 mg, 또는 50 mg, 또는 100 mg, 또는 200 mg, 또는 300 mg, 또는 400 mg, 또는 500 mg의 렐라코릴란트를 함유한다. 일 구체예에서, 상기 약학적 제제는 유효량의 렐라코릴란트의 투여, 예를 들어 약 1 내지 100 mg/kg/일의 렐라코릴란트의 1일 용량, 또는 약 1 내지 20 mg/kg/일의 렐라코릴란트의 1일 용량의 투여에 적합하다.
일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 제제는 젤라틴 캡슐로 캡슐화되는 경우 투여에 적합하다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 제제는 연질 젤라틴 ("연질겔") 캡슐로 캡슐화되는 경우 투여에 적합하다.
렐라코릴란트를 포함하는 제제는 예를 들어, 약 5 내지 약 35%의 렐라코릴란트, 약 45% 내지 약 75%의 계면활성제, 약 5 내지 약 35%의 가용화제를 함유할 수 있고, 산화방지제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 제제는 예를 들어, 약 10 내지 약 30%의 렐라코릴란트, 약 50% 내지 약 70%의 계면활성제, 약 10 내지 약 30%의 가용화제를 함유할 수 있고, 산화방지제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 제제는 예를 들어, 약 12 내지 약 28%의 렐라코릴란트, 약 52% 내지 약 68%의 계면활성제, 약 12 내지 약 28%의 가용화제를 함유할 수 있고, 산화방지제를 포함할 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 제제는 하기 조성을 가질 수 있다: 약 15% 내지 25%의 렐라코릴란트, 약 55% 내지 65%의 계면활성제, 및 약 15% 내지 25%의 가용화제, 선택적으로 산화방지제 포함. 추가 구체예에서, 상기 제제는 하기 조성을 가질 수 있다: 약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 계면활성제, 약 20%의 가용화제 및 약 0.02%의 산화방지제. 특정 구체예에서, 상기 제제는 하기 조성을 가질 수 있다: 약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 폴리옥실 글리세라이드, 약 20%의 프로필렌 글리콜 화합물 및 약 0.02%의 산화방지제. 추가의 특정 구체예에서, 상기 제제는 하기 조성을 가질 수 있다: 약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 라우릴 폴리옥실-32 글리세라이드, 약 20%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 약 0.02%의 산화방지제 (예: 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), tert-부틸 하이드로퀴논 (TBHQ), 토코페롤, 갈레이트 또는 기타 산화방지제).
일 구체예에서, 렐라코릴란트-함유 제제를 함유하는 캡슐은 연질겔 캡슐일 수 있다. 렐라코릴란트-함유 제제를 함유하기 위한 연질겔 캡슐은 정제수 및/또는 착색제가 필요에 따라 포함되는, 약 50% 내지 약 75%의 젤라틴 및 약 25% 내지 약 50%의 가소제 (예: 소르비톨/글리세린 블렌드)로 제조될 수 있고; 약 58% 내지 약 68%의 젤라틴 및 약 30% 내지 약 42%의 가소제로 제조될 수 있거나, 또는 약 60% 내지 약 70%의 젤라틴 및 약 30% 내지 약 40%의 가소제로 제조될 수 있거나, 또는 약 63% 내지 약 65%의 젤라틴 및 약 35% 내지 약 37%의 가소제, 또는 약 64%의 젤라틴 및 약 36%의 가소제로 제조될 수 있고, 필요에 따라 정제수 및/또는 착색제를 포함한다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트-함유 제제를 함유하기 위한 연질겔 캡슐을 제조하기 위한 물질의 배치 (batch)는 예를 들어 195.05 g의 젤라틴 및 111.46 g의 소르비톨/글리세린 블렌드로 제조될 수 있고, 정제수 및/또는 착색제가 필요에 따라 포함된다.
추가의 예시되는 구체예에서, 본 출원인은 렐라코릴란트를 함유하는 연질겔 캡슐을 개시하고; 렐라코릴란트를 함유하는 연질겔 캡슐은 본원에 개시된 임의의 렐라코릴란트 제제를 함유하는 본원에 개시된 임의의 연질겔 캡슐일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 렐라코릴란트 제제를 함유하는 연질겔 캡슐은 약 63% 내지 약 65%의 젤라틴 및 약 35% 내지 약 37%의 가소제, 또는 약 64%의 젤라틴 및 약 36%의 가소제로 제조될 수 있고, 정제수 및/또는 착색제가 필요에 따라 포함된다. 상기 가소제는 예를 들어 소르비톨/글리세린 블렌드일 수 있다. 상기 연질겔 캡슐에 보유된 렐라코릴란트는 본원에 기재된 임의의 제제일 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 연질겔 캡슐은 약 15 내지 약 25%의 렐라코릴란트, 약 50% 내지 약 70%의 계면활성제, 약 15 내지 약 25%의 가용화제의 렐라코릴란트 제제를 함유하고; 산화방지제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 연질겔 캡슐은 약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 계면활성제, 약 20%의 가용화제를 포함하는 렐라코릴란트 제제를 함유하고, 산화방지제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 제제는 코르티솔 과다를 특징으로 하는 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 제제는 쿠싱병을 비롯한 쿠싱 증후군의 치료에 사용하기에 적합하다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 제제는 다른 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. 이러한 치료 방법의 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 이러한 질환 및 장애에 대한 다른 치료와 병용하여 투여될 수 있다.
많은 HKFA 화합물은 용해되기 어렵고, 약학적으로 허용 가능한 부형제와 제제화하기 어려우며, 많은 제제에서 불안정하다 (즉, 경시적으로 허용 가능하지 않은 양으로 분해됨). 본 출원인은 인간 대상체에게 투여하기에 적합한, 대체 제제 및 조성물과 비교하여 개선된 안정성을 갖는 신규한 렐라코릴란트-함유 제제 및 약학적 조성물을 본원에 개시한다. 본원에 개시된 신규 제제는 렐라코릴란트와 같은 GRM에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애를 앓고 있는 환자에게 렐라코릴란트의 안전하고 효과적인 투여를 허용하는 것으로 여겨진다. 본원에 개시된 제제는 대체 제제 및 조성물과 비교하여, 개선된 안정성 및 경구 투여에 적합한 캡슐과의 적합성을 포함하는 이점을 제공하고, 개선된 렐라코릴란트 제제 및 이러한 개선된 렐라코릴란트-함유 제제를 사용한 치료를 제공한다.
도 1은 150 mg의 렐라코릴란트 (하기 표 III의 제제를 함유하는 연질겔 캡슐로 제공됨)를 섭취한 후 여러 시간에서 건강한 공복 상태의 인간 대상체에서 렐라코릴란트의 혈장 농도를 보여준다. Cmax는 투여 후 약 3시간의 피크에서 거의 200 ng/mL이었다 (흰색 원 표시; 8명의 대상체를 상기 조성물로 테스트하였고; 상기 대상체에게 렐라코릴란트 제제를 경구 투여할 때 공복 상태였음).
도 2는 테스트 제제의 인 비트로 소화 테스트에 사용되는 용기의 이상적인 측면도를 예시한다. 상기 용기는 활성 약학적 성분이 분배될 수 있는 3개의 상을 보유한다.
도 3은 도 2에 대한 인 비트로 소화 테스트의 결과를 보여주며, 이는 표 I의 제제의 최대 약 15%가 인 비트로 테스트의 초기 단계 중에 수성상으로 분배되었고, 약 10%는 테스트 시간 0에서 수성상으로 분배되었다.
많은 융합된 아자데칼린 화합물은 제제화하기 어렵고, 많은 융합된 아자데칼린 화합물은 경구 투여에 적합한 제제에서 경시적으로 불안정하다. 따라서, 융합된 아자데칼린 화합물을 함유하는 안정하고 생체이용 가능한 제제의 개발은 인간 투여에 적합한 개선된 융합된 아자데칼린 제제를 제공하기 위해 극복해야 하는 중요한 과제이다. 바람직한 구체예는 인간 환자에게 경구 투여하기에 적합한 융합된 아자데칼린 화합물을 함유하는 안정하고 생체이용 가능한 제제의 개발을 수반한다.
본 출원인은 놀랍게도 헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 (HKFA) 화합물인 "렐라코릴란트"를 환자에게 경구 투여하기에 적합한 약학적 조성물로 혼입시킬 수 있는 다수의 제제를 개발하였다. 렐라코릴란트는 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논이고, 하기 구조를 갖는다:
(U.S. 8,859,774의 실시예 18).
이러한 렐라코릴란트-함유 제제는 다른, 종래 또는 대체 렐라코릴란트-함유 제제와 비교하여 개선된 안정성 및 캡슐과의 개선된 적합성을 제공한다.
본원에는 렐라코릴란트를 함유하는 신규 제제 및 신규 약학적 조성물이 개시된다. 일 구체예에서, 상기 제제는 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 가용화제, 계면활성제, 산화방지제, 충전제 또는 하나 이상의 기타 부형제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 가용화제 예컨대 글리세롤 카프릴레이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 글리세롤을 포함하는 글리세롤 (예: Capmul ECM (글리세롤 카프레이트)으로 상업적으로 이용 가능함) 및 계면활성제 예컨대 폴리에톡실화 피마자 또는 기타 오일 (예: Kolliphor EL로 상업적으로 이용 가능함)은 종래 또는 대체 제제에 비해 우수한 약학적 제제를 제공할 수 있다. 일 구체예에서, HKFA 화합물을 포함하는 이러한 제제는 또한 산화방지제 예컨대 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), tert-부틸 하이드로퀴논 (TBHQ), 갈레이트 예컨대 프로필 갈레이트, 토코페롤 예컨대 알파 토코페롤, 또는 기타 산화방지제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 출원인은 본원에서 렐라코릴란트-함유 제제를 캡슐화하는데 사용하기에 적합한 젤라틴 ("연질겔") 캡슐 제제를 개시한다. 렐라코릴란트-함유 제제를 함유하기 위한 연질겔 캡슐은 정제수 및/또는 착색제를 필요에 따라 포함하는, 약 50% 내지 약 75%의 젤라틴 및 약 25% 내지 약 50%의 가소제로 제조될 수 있으며; 정제수 및/또는 착색제를 필요에 따라 포함하는, 약 60% 내지 약 70%의 젤라틴 및 약 30% 내지 약 40%의 가소제, 또는 약 63% 내지 약 66%의 젤라틴 및 약 34% 내지 약 37%의 가소제로 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트-함유 제제를 함유하기 위한 연질겔 캡슐을 제조하기 위한 물질의 배치는 예를 들어 195.05 g의 젤라틴 및 111.46 g의 소르비톨/글리세린 블렌드 가소제로 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 젤라틴 캡슐은 원하는 경우, 정제수를 필요에 따라 함유할 수 있고, 착색제를 필요에 따라 추가로 함유할 수 있다.
일 구체예에서, 본 출원인은 본원에서 제한 없이 하기 제제를 포함하는, 렐라코릴란트-함유 제제를 개시한다 ("%"는 본원에서 중량%로 간주됨):
약 10% 내지 약 30%의 렐라코릴란트, 약 50% 내지 약 70%의 계면활성제, 약 10% 내지 약 30%의 가용화제를 포함하고, 선택적으로 산화방지제를 포함하는 제제;
약 15% 내지 약 25%의 렐라코릴란트, 약 55% 내지 약 65%의 계면활성제, 약 15% 내지 약 25%의 가용화제를 포함하고, 선택적으로 산화방지제를 포함하는 제제;
약 18% 내지 22%의 렐라코릴란트, 약 56% 내지 64%의 계면활성제, 및 약 18% 내지 22%의 가용화제를 포함하고, 선택적으로 산화방지제를 포함하는 제제;
약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 계면활성제, 약 20%의 가용화제, 및 약 0.1% 내지 약 0.5%의 산화방지제를 포함하는 제제;
약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 폴리옥실 글리세라이드 화합물, 약 20%의 프로필렌 글리콜 화합물, 및 약 0.02%의 BHT 또는 BHA를 포함하는 제제; 및
약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드, 약 20%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및 약 0.02%의 BHT 또는 BHA를 포함하는 제제.
일 구체예에서, 본 출원인은 본원에서 단일 캡슐 (예: 연질겔 캡슐)에 함유된 양으로 하기에 제공되는, 하기 제제를 제한없이 포함하는, 렐라코릴란트-함유 제제를 개시한다:
25 mg의 렐라코릴란트, 74.975 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 25 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.025 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
50 mg의 렐라코릴란트, 149.95 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 50 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.05 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
100 mg의 렐라코릴란트, 299.9 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 100 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.1 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
200 mg의 렐라코릴란트, 599.8 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 200 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.2 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
300 mg의 렐라코릴란트, 899.7 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 300 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.3 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
400 mg의 렐라코릴란트, 1199.6 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 400 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.4 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
500 mg의 렐라코릴란트, 1499.5 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 500 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.5 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
750 mg의 렐라코릴란트, 2249.25 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 750 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 0.75 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제;
1000 mg의 렐라코릴란트, 2999 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 1000 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 타입 I 및 1 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 제제; 및 동일한 비율을 가진 다른 제제. 렐라코릴란트의 다른 양 X 를 갖는 동일한 비율을 가진 추가 제제의 양을 결정하기 위해, 100 mg의 렐라코릴란트에 대한 X 의 비율을 결정하고, 100 mg의 렐라코릴란트를 함유하는 상기 제제의 성분의 양에 상기 비율을 곱해야 한다. 예를 들어, 추가 제제가 800 mg의 렐라코릴란트를 포함하는 경우, 800 mg의 렐라코릴란트 : 100 mg의 렐라코릴란트의 비율은 8이므로, 100 mg의 렐라코릴란트를 포함하는 제제의 각 성분에 대한 양에 8을 곱할 수 있다.
일 구체예에서, 본 출원인은 본원에서 제한없이 하기 단일 단위 투여 형태를 포함하는, 렐라코릴란트를 함유하는 단일 단위 투여 형태를 개시한다:
약 10 밀리그람 (mg) 내지 약 70 mg의 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된 단일 단위 투여 형태로서, 상기 균일한 혼합물은 예컨대 상기에 개시된 제제를 포함하는 본원에 개시된 제제인 단일 단위 투여 형태; 및
약 20 밀리그람 (mg) 내지 약 50 mg의 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된 단일 단위 투여 형태로서, 상기 균일한 혼합물은 예컨대 상기에 개시된 제제를 포함하는 본원에 개시된 제제인 단일 단위 투여 형태.
약 50 밀리그람 (mg) 내지 약 200 mg의 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된 단일 단위 투여 형태로서, 상기 균일한 혼합물은 예컨대 상기에 개시된 제제를 포함하는 본원에 개시된 제제인 단일 단위 투여 형태.
약 100 밀리그람 (mg) 내지 약 400 mg의 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된 단일 단위 투여 형태로서, 상기 균일한 혼합물은 예컨대 상기에 개시된 제제를 포함하는 본원에 개시된 제제인 단일 단위 투여 형태.
약 200 밀리그람 (mg) 내지 약 500 mg의 렐라코릴란트 및 약학적으로 허용 가능한 부형제의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된 단일 단위 투여 형태로서, 상기 균일한 혼합물은 예컨대 상기에 개시된 제제를 포함하는 본원에 개시된 제제인 단일 단위 투여 형태.
일 구체예에서, 상기 개시된 것을 포함하는, 본원에 개시된 단일 단위 투여 형태의 함량은 약 300 밀리그람 (mg) 내지 약 600 mg의 중량이다. 일 구체예에서, 상기 개시된 것을 포함하는, 본원에 개시된 단일 단위 투여 형태의 함량은 약 300 mg; 또는 약 400 mg; 또는 약 500 mg; 또는 약 600 mg; 또는 약 700 mg; 또는 약 800 mg; 또는 약 900 mg; 또는 약 1 그람 (g); 또는 약 1.5 g; 또는 약 2 g의 총 중량을 갖는다. 일 구체예에서, 상기 단일 단위 투여 형태는 연질겔 캡슐에 봉입된다. 또 다른 구체예에서, 상기 단일 단위 투여 형태는 경질쉘 (hardshell) 캡슐에 봉입되고, 이는 예컨대 크기 5, 크기 4, 크기 3, 크기 2, 크기 1, 크기 0, 크기 00 및 크기 000으로부터 선택되는 크기를 가질 수 있다.
렐라코릴란트는 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 결합하고, GR 조절제 (GRM)이다. 렐라코릴란트 GR 조절은 다른 리간드, 가령 예컨대 코르티솔의 GR에의 결합을 길항하는 (antagonizing) 것을 포함하고, 따라서 렐라코릴란트는 GR 길항제 (GRA)이다. 렐라코릴란트는 GR에 잘 결합하지만, 프로게스테론 수용체 (progesterone receptor: PR) 및 다른 스테로이드 호르몬 수용체에는 잘 결합하지 않기 때문에, 렐라코릴란트는 선택적 GR 조절제 (SGRM)라고 할 수 있다. 본원에 개시된 신규 약학적 조성물은, 예를 들어 PR에 유의한 영향을 미치지 않으면서 GR을 조절하는 약학적 조성물을 제공함으로써 유용하다.
일 구체예에서, 상기 렐라코릴란트-함유 제제는 이의 효과들 중 하나로서 이들이 투여된 대상체에서 과도한 코르티솔 수준의 유해한 영향을 감소시킬 수 있다. 일 구체예에서, 상기 렐라코릴란트-함유 제제는 이의 효과들 중 하나로서 이들이 투여된 대상체에서 장애를 치료하는데 효과적일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 렐라코릴란트-함유 제제는 이의 효과들 중 하나로서 이들이 투여된 대상체에서 장애 치료에 있어서 병용-투여된 약물들 또는 요법들의 작용을 증진시키는데 효과적일 수 있고, 여기서 병용-투여된 약물들 또는 요법들은 렐라코릴란트-함유 제제의 투여와 근접한 시간에, 투여 전 1회 또는 다회로, 이의 투여와 동시에, 또는 이를 투여한 후에 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 본 출원인은 제한 없이 하기 방법을 포함하는, 렐라코릴란트로 치료할 수 있는 병태를 치료하는 방법이 개시된다:
렐라코릴란트에 의해 치료할 수 있는 병태를 치료하는 방법은 단일 단위 투여 형태로 렐라코릴란트를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 단일 단위 투여 형태는 상기 렐라코릴란트 및 약학적 부형제의 균일한 혼합물을 함유하고, 상기 균일한 혼합물은 본원에 개시된 바와 같은 제제이다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 단일 단위 투여 형태는 렐라코릴란트를 약 10 밀리그람 (mg) 내지 약 500 mg으로 함유하는 캡슐로 구성된다.
본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 단일 단위 투여 형태는 약 5 밀리그람 (mg) 내지 약 500 mg의 렐라코릴란트의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 단일 단위 투여 형태는 약 10 밀리그람 (mg) 내지 약 250 mg의 렐라코릴란트의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된다. 본원에 개시된 방법의 구체예에서, 상기 단일 단위 투여 형태는 약 20 밀리그람 (mg) 내지 약 150 mg의 렐라코릴란트의 균일한 혼합물을 함유하는 캡슐로 구성된다.
일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 경구 투여는 설하 투여를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 HKFA 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제제화되고, 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다.
B. 정의
본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술내에서 이의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "화합물"은 고유하고 식별 가능한 화학 구조의 분자 모이어티를 나타내는데 사용된다. 화합물은 다른 분자와 결합되지 않은, 유리 종 형태 (free species form)로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 다른 분자(들)와 결합되지만, 그럼에도 불구하고 이의 화학적 동일성을 유지하는, 더 큰 응집체의 일부로서 존재할 수 있다. 화합물이 용매의 분자(들)와 결합된 용매화물은 이러한 결합 형태의 예이다. 수화물은 관련 용매가 물인 용매화물이다. "화합물"의 인용은 이들이 유리 형태 또는 결합된 형태로 존재하는지 여부와 관계없이 (인용된 구조의) 분자 모이어티 자체를 지칭한다.
"환자", "대상체", "필요한 대상체" 등은 치료 약물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 갖거나 또는 가질 것으로 의심되는 개인을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여되는" 또는 "투여"는 화합물 또는 조성물 (예: 본원에 기재된 것)을 대상체 또는 환자에게 제공하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "투여"는 치료 효과를 달성하는데 효과적인, 약물 또는 치료제에 의한 치료를 필요로 하는 대상체의 신체 내로 약물 또는 다른 치료제의 전달을 지칭한다. 투여는 예를 들어 경구 투여; 정맥내 투여; 피하 투여; 비경구 투여; 동맥내 투여; 비강 투여; 국소 투여; 및 기타 투여 경로를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로에 의해 수행될 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 약물 또는 다른 치료제를 환자에게 제공하는 것을 지칭한다. 이러한 치료는 치료할 질병 또는 장애의 증상의 감소, 또는 증상의 개선, 또는 증상의 완화, 또는 증상의 폐지를 의도하고, 전형적으로 이를 유도한다. 이러한 치료는 병리 또는 병태의 치료 또는 개선의 성공을 나타내기 위한 것이며, 전형적으로 이를 유도한다. 성공의 표시는 예컨대 객관적 또는 주관적 파라미터, 가령 감소 (abatement); 완화 (remission); 증상 감소 또는 병리 또는 병태를 환자에게 더 내약성이 있게 함; 퇴화 또는 감소 속도 지연; 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 함; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙 개선을 포함한다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 파라미터에 기반할 수 있고; 신체 검사; 조직병리학적 검사 (예: 생검 조직 분석); 소변, 타액, 조직 샘플, 혈청, 혈장 또는 혈액의 실험실 분석; 또는 이미징의 결과를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "쿠싱 증후군"은 과도한 코르티솔 (과도한 코르티솔을 "고코르티솔혈증 (hypercortisolism)"이라고 함)에 의해 유발되는 일련의 증상을 지칭한다. "쿠싱병"은 예컨대 뇌하수체 이상 (전형적으로 뇌하수체 종양)에 의해 과도한 코르티솔이 유발되는, 뇌하수체-의존성 쿠싱 증후군을 지칭한다. 쿠싱 증후군과 관련되고, 이를 나타내는 증상으로는 예를 들어 혈압 상승 (고혈압), 혈당 상승 (고혈당증), 체중 증가 (전형적으로 중간-부분 (mid-section)에서, 특징적인 "문-페이스 (moon-face)"를 유발하는 얼굴에서), 면역 억제, 피부 얇아짐, 여드름, 우울증, 다모증 및 기타 증상을 포함한다. 쿠싱 증후군으로 이어지는 과도한 코르티솔은 외인성 코르티솔 (또는 코르티솔 유사체 예컨대 프레드니손, 코르티손, 덱사메타손 또는 기타 코르티솔 유사체 또는 코르티솔 모방체)에 기인할 수 있고; 뇌하수체 종양에 기인할 수 있으며; 부신 종양 또는 기타 부신 질환에 기인할 수 있고; 뇌하수체 또는 부신에서 또는 그 부근에 위치하지 않는 종양에 기인할 수 있거나; 또는 다른 원인에 기인할 수 있다. 일부 경우에는, 쿠싱 증후군 환자는 수술을 거부할 수 있거나, 또는 수술로 상기 질병을 치료하거나 또는 증상을 완화시키지 못할 수 있고; GRM 예컨대 렐라코릴란트는 종종 이러한 환자를 치료하는데 유용하다.
쿠싱 증후군과 관련된 병태는 내인성 쿠싱 증후군과 관련된 병태; 고코르티솔혈증에 이차적인 고혈당증; 제2형 당뇨병 또는 글루코스 불내증과 관련되거나 또는 이를 유도하는 고코르티솔혈증; 제2형 당뇨병 또는 글루코스 불내증과 관련되거나 또는 이를 유도하는 고코르티솔혈증에 이차적인 고혈당증일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "글루코코르티코스테로이드" 또는 "글루코코르티코이드"(둘다 GC로 약칭)는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 스테로이드 호르몬 또는 합성 유사체를 지칭한다. 글루코코르티코스테로이드는 전형적으로 21개의 탄소 원자, 고리 A 중 α,β-불포화 케톤, 고리 D에 부착된 α-케톨 기를 갖는 특징으로 한다. 이들은 C-11, C-17 및 C-19에서 산소화 또는 하이드록실화 정도가 상이하다; Rawn, "Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives," in Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567을 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체 패밀리를 지칭한다. 상기 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체라고도 한다. 이러한 용어는 GR의 이소형, 재조합 GR 및 돌연변이된 GR을 포함한다. "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체 예컨대 덱사메타손에 특이적으로 결합하는 타입 II GR을 지칭한다 (예컨대, Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. October 1, 2005 35 283-292를 참조).
본원에서 사용된 용어 "유효량", "유효한 양", 치료량" 및 "치료적으로 유효한 양"은 치료되는 질병의 적어도 하나의 증상을 치료, 제거 또는 완화하는데 효과적인 하나 이상의 약리학적 제제의 양 또는 양들을 지칭한다. 일부 경우에, "유효량", "유효한 양", "치료량" 및 "치료적으로 유효한 양"은 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 기능성 작용제 또는 약학적 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 상기 효과는 당 분야에 알려진 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "필수적으로 구성되는"은 제제 중의 성분들의 목록과 관련되는 경우 언급된 성분들을 지칭하며, 여기서 상기 제제는 또한 상기 제제의 유용성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 임의의 열거되지 않은 성분을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "부형제", "약학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성 성분 (또는 하나 초과의 화합물이 원하는 약학적 활성을 가질 수 있는 경우 활성 성분들) 이외에, 제제 또는 약학적 조성물에 포함되는 임의의 화합물 또는 물질을 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 부형제는 예를 들어 용매, 가용화제 또는 용해도 증진제; 유화제; 증량제; 안정화제; 희석제; 계면활성제; 보존제; 착색제; 풍미제; 충전제; 활택제; 또는 다른 기능을 제공할 수 있는 기타 활성제로서 역할을 할 수 있다. 부형제의 비-제한적인 예는 물, 염화나트륨 (NaCl), 정상 식염수 용액, 락테이트 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 착색제 등을 포함한다. 본원에서 사용된, 이들 용어는 약학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에서 유용할 수 있다는 것을 알 것이며, 이들의 용도는 당 분야에 잘 알려져 있다. 부형제가 활성 화합물과 적합하지 않은 경우를 제외하고는, 임의의 이러한 약학적으로-허용 가능한 부형제가 본원에 개시된 제제에 사용될 수 있음이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있음이 이해될 것이다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 무독성인 것으로 이해된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제에 대한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있고, 이는 본원에 참조로 통합된다.
본원에서 사용된 "활성 약학적 성분", "API" 및 이의 변이체는 환자에게 투여되는 경우 치료 활성을 갖는 제제 또는 약학적 조성물 중의 화합물을 지칭한다. 다른 성분이 또한 유익한 효과를 가질 수 있지만, 상기 제제 또는 약학적 조성물은 API가 투여되는 환자에게 API의 치료적 이점을 제공하기 위해 API를 전달하도록 구성되고 개발되었고, 다른 성분의 임의의 유익한 효과는 부수적이다.
본원에서 사용된 용어 "제제", "약학적 제제", "조성물", "약학적 조성물" 등은 상호교환 가능하고, 의학적 병태의 치료를 위해 또는 의학적 병태의 증상 개선을 위해 환자에게 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 본원에 개시된 약학적 제제는 활성 성분 (예: 렐라코릴란트) 및 불활성 성분 (예: 약학적으로 허용 가능한 부형제)을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적 제제는 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적 제제는 환자에게 투여하기에 적합하고; 일 구체예에서, 약학적 제제는 환자에게 경구 투여하기에 적합하다.
본원에서 사용된, 용어 "퍼센트" 및 "%"는 제1 값을 제2 값과 비교하고, 결과의 소수 부분에 100을 곱하여 얻은 퍼센트를 지칭한다. 본원에서 사용되는, 상기 제1 값은 다중 성분들을 함유하는 제제 중에 일 성분의 중량일 수 있고, 상기 제2 값은 모든 성분들의 중량 (즉, 제제의 총 중량)일 수 있다. 따라서 예를 들어, 해당 렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제 중에 렐라코릴란트 용량의 중량이 100 밀리그람 (mg)이고, 상기 제제 중에 모든 성분들의 총 중량이 400 mg인 경우, 렐라코릴란트는 상기 제제의 25%를 차지한다.
본원에서 사용된 용어 "중량 퍼센트", "중량%", "(%w/w)" 등은 적어도 2개의 성분들을 함유하는 조성물의 총 중량에 대한 조성물 중 일 성분의 퍼센트를 지칭한다.
본원에서 사용된, 문구 "약 x% 내지 약 y% 사이" (여기서 x 및 y는 임의의 숫자일 수 있음)는 포괄적으로 사용되어, 상기 범위는 명시된 숫자 값 및 이들의 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함한다.
본원에서 사용된, 문구 "단위 투여 형태" 및 "단일 단위 투여 형태"는 환자에게 투여하기에 적합한 환제, 캡슐 및 기타 봉입물 내에 함유된 제제를 지칭한다. 단위 투여 형태의 투여량 (즉, API의 양)은 고정되어 있으며, 환자 또는 의료 종사자가 API 또는 제제를 측정할 필요 없이 투여 표준화를 허용한다. 환자에게 투여되는 용량은 환제, 캡슐 등을 다수 투여함으로써 증가될 수 있다. 일부 경우에, 예를 들어, 환제를 2개 이상의 조각으로 절단함으로써 분획 용량으로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 렐라코릴란트-함유 제제는 경구 투여에 적합할 수 있다.
약학적 제제는 치료 목적을 위해 환자에게 약학적 성분 예컨대 렐라코릴란트를 투여하기 위해 캡슐에 함유될 수 있다. 일 구체예에서, 이러한 캡슐은 환자에게 약학적 성분 예컨대 렐라코릴란트를 단위 용량으로 투여하기에 적합하다.
제제
헤테로아릴-케톤 융합 아자데칼린 (HKFA) 화합물은 경구 투여에 적합한 제제를 포함하여 본원에 개시된 제제에 유용할 수 있다 (예: 미국특허 제8,859,774호, 이의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 통합됨). 렐라코릴란트는 예시되는 HKFA 화합물이고, 환자에게 경구 투여하기에 적합한 형태로 렐라코릴란트를 제공하는 제제가 유용하다. 렐라코릴란트는 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 (미국특허 제8,859,774호의 실시예 18)이고, 또한 "CORT125134"로도 알려져 있으며, 하기 구조를 갖는다:
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환자에게 투여하기에 적합한 제제, 일 구체예에서 환자에게 경구 투여하기에 적합한 제제는 렐라코릴란트를 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 이러한 제제는 렐라코릴란트를 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 비율로 포함할 수 있으며; 일 구체예에서, 이러한 제제는 렐라코릴란트를 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 이러한 제제는 렐라코릴란트를 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 비율로 포함할 수 있으며; 추가 구체예에서, 이러한 제제는 렐라코릴란트를 약 17 중량% 내지 약 23 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 추가 구체예에서, 이러한 제제는 렐라코릴란트를 약 19 중량% 내지 약 21 중량%의 비율로 포함할 수 있으며; 일 구체예에서, 이러한 제제는 약 20 중량%의 렐라코릴란트를 함유한다.
따라서, 본 출원인은 본원에서 렐라코릴란트를 포함하는 조성물이 렐라코릴란트로 치료할 수 있는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있고, 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 사용될 수 있음을 개시한다. 렐라코릴란트로 치료할 수 있는 병태는 예를 들어 쿠싱 증후군, 쿠싱병, 당뇨병, 고혈당증 및 기타 장애를 포함하는 본원에 개시된 임의의 병태, 장애 및 질병 (예를 들어, 상기 참조)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 고체 또는 액체일 수 있다. 조제물은 정제, 환제, 캡슐, 카셰 또는 좌약에 혼입되거나 또는 이에 함유되는 제제를 포함할 수 있다. 부형제는 하나 이상의 물질일 수 있고, 이는 또한 상기에 개시된 바와 같이, 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다. 제제 및 투여 기술에 대한 상세한 내용은 과학 및 특허 문헌에 잘 설명되어 있고, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton Pa. ("Remington's")의 최종판을 참조한다.
적합한 고체 부형제는 탄산 마그네슘; 스테아르산 마그네슘; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당, 옥수수, 밀, 벼, 감자, 또는 다른 식물로부터의 전분; 셀룰로스 예컨대 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 및 아라비아 및 트라가칸트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염 예컨대 알긴산 나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 원하는 경우 부가될 수 있다.
본원에 개시된 제제는 인간에게 투여하기 위한 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 것으로 당 분야에 알려진 부형제 및 기타 성분을 포함할 수 있다. 이러한 부형제 및 성분은 계면활성제, 가용화제, 산화방지제, 충전제 및 기타 성분을 포함하지만, 한정되지 않는다. 예를 들어, 적합한 상업적으로 입수 가능한 부형제 및 성분은 Capmul ECM (글리세롤 카프레이트); Kolliphor EL (폴리에톡실화 피마자 오일); Kolliphor EM; Gelucire 44/14 (라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드); 카프리올 (Capryol) PGMC (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트); 폴리소르베이트 20; 폴리소르베이트 80; 소르비톨/글리세린 블렌드 (예: the "50/50 Blend Sorbitol SpecialTM" commercially available from SPI Pharma, Septemes, FR); 옥수수 오일; 라우로글리콜 90; 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT); 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA); tert-부틸 하이드로퀴논 (TBHQ); 프로필 갈레이트; 알파-토코페롤 (비타민 E); 미리스트산; 등을 포함하지만, 한정되지 않는다.
계면활성제
본원에서 사용된, 용어 "계면활성제"는 제한 없이, 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레에이트) 계면활성제 및 세제 (예: Tween® 20, Tween® 80 등)를 지칭하고; 폴리옥실 글리세라이드, 예를 들어 라우릴 폴리옥실 글리세라이드 및 기타 폴리옥실 글리세라이드를 포함할 수 있고, 이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
환자에게 경구 투여를 포함하는 투여에 적합하고, 렐라코릴란트를 함유하는 제제는 비이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제를 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제를 약 15 중량% 내지 약 80 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제를 약 20 중량% 내지 약 75 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제를 약 25 중량% 내지 약 70 중량%의 비율로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 비이온성 계면활성제를 포함하지 않을 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 계면활성제를 포함하지 않을 수 있다.
비이온성 계면활성제를 포함하는 계면활성제가 부형제로 사용된다. 본원에 개시된 제제에 사용하기에 적합한 계면활성제 부형제는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있고, 이는 소르비탄 계면활성제 예컨대 소르비탄 모노올레에이트; 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 또한 상기에서 논의된 Tween® 20 및 Tween® 80으로 알려진 다양한 크기); 및 예를 들어 Cremophor® 또는 Kolliphor® (예: Cremophor® EL, Kolliphor® EL, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60 등), d-α-토코페롤, Solutol HS 15, poloxamer 407, Labrafil® M-1944CS (Gattefosse), Labrafil M-2125CS (Gattefosse), Labrasol® (Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, France), Softigen® 767)을 포함한 기타 비이온성 계면활성제, 및 당 분야에 알려진 기타 계면활성제를 포함한다.
예를 들어, 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레에이트) 계면활성제 및 세제 (예: Tween® 20, Tween® 80, 등, 여기서 "20" 및 "80"과 같은 숫자는 폴리머 중에 반복되는 폴리에틸렌 글리콜 단위의 수를 나타냄)는 의약품을 제제화하는데 부형제로서 사용되고, 계면활성제로서의 작용에 추가하여 활성 화합물의 유화 및/또는 가용화를 보조한다. 이러한 비이온성 세제 및 계면활성제는 예를 들어 SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 입수 가능하다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 렐라코릴란트-함유 제제는 Gelucire (예: Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, France로부터 입수 가능한, Gelucire® 44/14)를 계면활성제로서 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 렐라코릴란트-함유 제제는 "Kolliphor"를 계면활성제로서 포함할 수 있다. Kolliphor® EL (cremophor로도 알려짐; 상기 참조)은 비이온성 수중유 유화제로 사용되는 폴리에톡실화 피마자 오일이다. Kolliphor P188은 폴록사머이다. Kolliphor® HS 15 (폴리에틸렌 글리콜 (15)-하이드록시스테아레이트는 가용화제/유화제이다. Kolliphor ® RH40은 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트이다. 이러한 물질은 SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 입수 가능하다.
가용화제
환자에게 경구 투여를 포함하는 투여에 적합하고, 렐라코릴란트를 함유하는 제제는 용매, 가용화제 또는 용해도 증진제, 또는 복수의 용매, 가용화제 또는 용해도 증진제를 약 2 중량% 내지 약 90 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 용매, 가용화제 또는 용해도 증진제, 또는 이들의 복수 개를 약 3 중량% 내지 약 80 중량%의 비율로; 또는 일 구체예에서, 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 비율로; 또는 일 구체예에서, 약 8 중량% 내지 약 60 중량%의 비율로; 또는 추가 구체예에서, 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 비율로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 용매를 포함하지 않을 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "가용화제"는 제한없이, 가용화제 가령 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 기타 수용성 유기 용매, 및 당 분야에 알려진 기타 가용화제를 지칭한다. 일 구체예에서, 가용화제는 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜 에스테르, 가령 예를 들어 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 (예: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트)일 수 있다.
다양한 형태의 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체는 가용화제로서 유용하고, 본원에 개시된 제제에서 다른 방식으로 유용하다. 예를 들어, PEG는 300 kD 또는 400 kD의 평균 분자량을 가질 수 있고 (예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400); 숙시네이트 형태로 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 숙시네이트 (예: 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트) 및 PEG의 모노- 및 디-지방산 에스테르의 형태 (예: PEG 300, 400 및 1750 모노- 및 디-지방산 에스테르); 및 기타 형태로 사용될 수 있다. 광범위한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (예: 1 몰 (mole)당 약 300 그람의 평균 분자량을 갖는 PEG300 및 1 몰당 약 400 그람의 평균 분자량을 갖는 PEG400)은 SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 입수 가능하다.
본원에 개시된 바와 같이 제제 중에 부형제로서 사용되는 용매, 가용화제 및 용해도 증진제는 또한 에탄올, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 기타 수용성 유기 용매를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, HKFA를 함유하는 본원에 개시된 제제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (상표명 Transcutol®, Carbitol®, 디옥시톨 (dioxitol), 및 다른 상표명으로 시판)를 포함할 수 있고; Transcutol®, 예컨대 Transcutol® HP는 Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, France로부터 입수 가능하다.
추가 부형제
본원에 개시된 바와 같은 제제에 사용되는 부형제는, 자연 발생 지질 조성물 가령 예를 들어 피마자 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 및 코코넛 오일과 팜씨 오일 (palm seed oil)의 중간쇄 (medium-chain) 트리글리세라이드를 포함하는, 지질 및 인지질을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 제제에 사용되는 부형제는 또한 인지질, 가령 예를 들어 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜글리세롤 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린, L-α-디미리스토일포스파티딜글리세롤 및 기타 인지질을 포함할 수 있다. 지질 및 인지질은 예를 들어, 유화제, 증량제, 충전제, 활택제 및 기타 목적을 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에서, GRM을 함유하는 본원에 개시된 바와 같은 제제는 중간쇄 트리글리세라이드를 포함하는 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 중간쇄 트리글리세라이드는 약 6개 내지 약 12개의 탄소 길이의 지방산 사슬 길이를 갖는 트리글리세라이드이다. 트리글리세라이드는 예를 들어 1,2,3-트리아세톡시프로판 (또한 트리아세틴 또는 글리세린 트리아세테이트로 알려짐)을 포함할 수 있다. 트리아세틴은 예를 들어 SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 입수 가능하다. 트리글리세라이드 부형제 가령 예를 들어 트리아세틴은 예를 들어 용매로서, 가소제로서 및 습윤제로서 제공될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 제제에 사용되는 부형제는 다양한 사이클로덱스트린 가령 예를 들어 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 등을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린은 예를 들어, 유화제, 가용화제 및 기타 목적을 위해 사용될 수 있다.
렐라코릴란트를 함유하는 제제
일 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 렐라코릴란트-함유 제제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (예를 들어, Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, France에 의해 CapryolTM 90으로 시판)를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 렐라코릴란트-함유 제제는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 가령 Labrasol® (Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, France에 의해 시판; 상기 참조)을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 환자에게 경구 투여를 포함한 투여에 적합하고, 렐라코릴란트를 함유하는 제제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, GRM을 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 PEG를 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 PEG를 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 비율로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 환자에게 경구 투여를 포함하는 투여에 적합하고, 렐라코릴란트를 함유하는 제제는 폴리소르베이트 (가령 예를 들어, Tween® 20 또는 Tween® 80)를 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 비율로 포함할 수 있고; 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 폴리소르베이트를 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 비율로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 이러한 제제 및 조성물은 폴리소르베이트를 포함하지 않을 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 제제에 사용되는 부형제는 유기 물질 (실온에서 액체일 수 있거나 또는 반고체일 수 있음), 가령 예를 들어 밀랍, 토코페롤 (예: α-토코페롤 (또한, 비타민 E 또는 vitE라고 함), 올레산, 아라비아 검, 라놀린, 전분, 시럽, 꿀, 및 중간쇄 모노- 및 디-글리세라이드를 포함할 수 있다. 이러한 유기 물질은 예를 들어, 증량제, 충전제, 활택제 및 기타 목적을 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 렐라코릴란트-함유 제제는 비타민 E (예: α-토코페롤 및 예를 들어 α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (비타민 E TPGS)를 포함하는 다른 토코페롤)를 포함할 수 있다. 비타민 E TPGS를 포함하는 비타민 E는 예를 들어 SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 입수 가능하다. 비타민 E는 예를 들어 가용화제로서; 유화제로서; 및 산화방지제로서 제공될 수 있다.
경구 투여용 의약품을 포함하는 투여용 의약품의 제제화 및 제조에 유용한 추가 부형제 및 물질은 관류용 멸균수 (sterile water for irrigation); 에탄올; 젤라틴 (예: Gelatin 220 Bloom과 같이 "블룸 (bloom)" 단위로 측정된 젤리 강도를 갖는 식용 젤라틴); 코팅제 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, "하이프로멜로스", 예를 들어 Pharmacoat® 603 및 Pharmacoat® 615) 및 폴리비닐 알코올 코팅 물질; 및 기타 물질을 포함한다.
예시되는 제제
다수의 HKFA GRM을 포함하는 다수의 GRM은 약학적으로 허용 가능한 제제로 제제화하기 어렵다. 문제는 수중 낮은 용해도; 약학적 제제에 사용될 수 있는 용매 중 낮은 용해도; 낮은 안정성; 감광성; 생리학적 환경에서 침전; 낮은 생체이용률; 약학적으로 허용 가능한 캡슐 및 코팅제와의 비적합성; 및 다른 어려움을 포함한다. 낮은 안정성은 임상 실시에서 환자에게 투여하기에 적합한 제제를 개발할 때 특히 문제가 된다.
본 출원인은 이러한 장애를 극복하는 것으로 믿어지는 제제를 본원에 개시한다. 적합한 제제의 일부 구체예가 실시예에 제시되고, 또한 본원에서 더 일반적으로 설명된다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기에 적합하고 렐라코릴란트를 함유하는 제제는 예를 들어 약 15% 내지 약 25%의 렐라코릴란트, 약 50% 내지 약 70%의 계면활성제, 약 15% 내지 약 25%의 가용화제를 함유할 수 있고, 적지만 유효한 양의 산화방지제 (예: 약 0.1% 미만)를 포함할 수 있고, 여기서 %는 %w/w를 나타낸다. 다른 예에서, 인간에게 경구 투여하기에 적합하고 렐라코릴란트를 함유하는 제제는 예를 들어 약 20%의 렐라코릴란트, 약 60%의 계면활성제, 약 20%의 가용화제를 함유할 수 있고, 선택적으로 적지만 유효한 양의 산화방지제 (예: 약 0.1% 미만)를 포함할 수 있고, 여기서 %는 %w/w를 나타낸다.
이러한 제제의 구체예에서, 상기 계면활성제는 글리세라이드, 예컨대 폴리옥실 글리세라이드, 예컨대 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 가령 예를 들어 TWEEN 20 또는 TWEEN 80일 수 있다. 다른 적합한 계면활성제가 당업자에게 알려져 있고, 폴리소르베이트와 함께 사용되거나 또는 그 대신에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 적합한 계면활성제가 당업자에게 알려져 있음을 이해할 것이다.
이러한 제제의 구체예에서, 상기 가용화제는 글리세롤, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 이러한 제제의 구체예에서, 상기 계면활성제는 프로필렌 글리콜, 가령 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 타입 I일 수 있다. 이러한 제제의 구체예에서, 상기 계면활성제는 글리세롤 카프레이트일 수 있다. 이러한 제제 및 약학적 조성물의 추가 구체예에서, 제한없이, 상기 가용화제는 하나 이상의 오일, 예컨대 옥수수 오일, 피마자 오일 및 기타 오일일 수 있고; 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드일 수 있으며; 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다른 적합한 가용화제가 당업자에게 알려져 있고, 본원에 언급된 가용화제와 함께 사용되거나 또는 그 대신에 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
일 구체예에서, 산화방지제는 인간에게 투여하기에 적합한 렐라코릴란트를 함유하는 제제에 포함된다. 상기 산화방지제는 예를 들어 BHT, BHA, TBHQ, 알파-토코페롤 (비타민 E), 갈레이트 (예를 들어, 프로필 갈레이트) 또는 기타 산화방지제일 수 있고, 이들의 조합을 포함할 수 있다.
예를 들어, 인간에게 투여하기에 적합한 렐라코릴란트를 함유하는 제제의 구체예는 하기의 상업적으로 입수 가능한 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: Capmul MCM; Kolliphor EL; Kolliphor ELP; Gelucire 44/14; Capryol PGMC; 폴리소르베이트 80; 프로필 갈레이트; BHT; BHA; 알파-토코페롤; 미리스트산 등.
일 구체예에서, 렐라코릴란트의 단위 투여량이 캡슐, 예컨대 연질겔 캡슐, 또는 경질쉘 캡슐에 함유된다. 제제는 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있다; 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 상기 캡슐은 연질겔 캡슐일 수 있다. 연질겔 캡슐은 전형적으로 이들의 내용물을 수용하기에 적합한 크기로 제조된다. 캡슐은 전형적으로 1 또는 몇 밀리그람에서 최대 수백 밀리그람의 활성 약학적 성분 (API), 예컨대 렐라코릴란트를 수용할 수 있는 크기이다. 일 구체예에서, 연질겔 캡슐에 함유되는 렐라코릴란트의 양은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg 또는 초과일 수 있다. 경질쉘 캡슐은 원하는 제제를 보유하기에 적합한 크기로 선택될 수 있고, 예를 들어 크기 5 캡슐, 크기 4 캡슐; 크기 3 캡슐; 크기 2 캡슐; 크기 1 캡슐; 크기 0 캡슐; 크기 00 캡슐; 및 다른 크기의 캡슐일 수 있다.
투여
일 구체예에서, 상기 제제는 예를 들어 약 1 내지 약 500 밀리그람 (mg)의 렐라코릴란트를 함유하는 단위 도스 제제로, 유효량의 렐라코릴란트의 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 단위 도스 렐라코릴란트 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 단위 도스 렐라코릴란트 제제는 최대 약 750 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 렐라코릴란트의 단위 도스는 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 또는 750 mg이다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 제제는 1일 기준으로, 또는 1일 2회 기준으로, 또는 1일 3회 기준으로 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 제제는 격일, 또는 3일마다, 또는 4일마다, 또는 5일마다, 또는 6일마다, 또는 1주 1회 기준으로 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 제제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80주 동안 투여하기에 적합하다.
일 구체예에서, 상기 약학적 제제는 렐라코릴란트의 유효한 양, 예컨대 렐라코릴란트의 1일 용량, 약 1 내지 100 mg/kg/day, 바람직하게는 약 1 mg/kg/day 내지 약 20 mg/kg/day을 투여하기에 적합하다. 일부 구체예에서, 렐라코릴란트의 1일 용량은 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg/day이다. 일 구체예에서, 상기 렐라코릴란트가 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80주 동안 투여된다.
일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 제제는 젤라틴 캡슐에 캡슐화되는 경우 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 제제는 연질 젤라틴 ("연질겔") 캡슐에 캡슐화되는 경우 투여하기에 적합하다. 일 구체예에서, 이러한 연질겔 캡슐은 약 50% 내지 약 75%의 젤라틴 및 약 25% 내지 약 50%의 소르비톨/글리세린 블렌드로 이루어지며, 또한 정제수 및/또는 착색제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 단위 도스의 렐라코릴란트 제제는 연질겔 캡슐에 함유된다. 예시되는 연질겔 캡슐은 하기 성분들로 이루어질 수 있다:
소르비톨/글리세린 블렌드는 소르비톨과 글리세린의 50:50 블렌드를 함유한다.
일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 제제는 다른 약학적 제제, 예를 들어, 환제, 정제, 경구 용액, 주사용 또는 다른 활성 성분을 포함하는 다른 제제과 함께 투여하기에 적합하다.
본원에 개시된 제제 및 방법은 상기 논의된 바와 같이 GRM으로 치료할 수 있는 임의의 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 렐라코릴란트를 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일 구체예에서, 상기 경구 투여는 설하 투여를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 렐라코릴란트는 좌약으로 투여하기 위해 제제화되고, 직장 또는 질내로 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물 중 GRM의 투여로, 제한없이 예를 들어 쿠싱 증후군을 포함하는 질병을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일 구체예에서, GRM에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 본원에 개시된 약학적 조성물이 투여되고; 일 구체예에서, 상기 투여는 경구 투여를 포함한다.
상기 렐라코릴란트-함유 약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 상기 제제는 렐라코릴란트의 적절한 양을 함유하는 단위 도스로 세분된다. 단위 투여 형태는 예를 들어 렐라코릴란트를 포함하거나 또는 함유하는 환제 또는 캡슐일 수 있다.
일 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 0.1 밀리그람 (mg)의 렐라코릴란트 내지 약 750 mg의 렐라코릴란트를 함유하고; 추가 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 1 mg의 렐라코릴란트 내지 약 600 mg의 렐라코릴란트를 함유하고; 추가 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 5 mg의 렐라코릴란트 내지 약 500 mg의 렐라코릴란트를 함유하고; 추가 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 10 mg의 렐라코릴란트 내지 약 400 mg의 렐라코릴란트를 함유하고; 추가 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 15 mg의 렐라코릴란트 내지 약 350 mg의 렐라코릴란트를 함유하고; 추가 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 20 mg의 렐라코릴란트 내지 약 300 mg의 렐라코릴란트를 함유하고; 추가 구체예에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg의 렐라코릴란트 내지 약 250 mg의 렐라코릴란트를 함유한다.
특정 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 5 밀리그람 (mg) 내지 약 200 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 15 mg 내지 약 100 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다. 또 다른 추가 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 20 mg 내지 약 80 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 25 mg 내지 약 75 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 30 mg 내지 약 60 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 단위 투여 형태는 약 10 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 25 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 40 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 50 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 75 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 100 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 125 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 150 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 200 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 250 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 300 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 350 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 400 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 450 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 500 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 550 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 600 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 650 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 700 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 750 mg의 렐라코릴란트; 또는 약 800 mg의 렐라코릴란트를 함유할 수 있다.
상기 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 상기 패키지는 개별적인 양의 제제, 예를 들어 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 포함한다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태로 이들의 임의의 적절한 수일 수 있다.
렐라코릴란트를 함유하는 단일 단위 투여 형태는 1일 1회, 또는 1일 당 바람직한 투여 수준을 제공하기 위해 1일 2회, 3회 또는 수회 투여될 수 있다. 렐라코릴란트를 함유하는 단일 단위 투여 형태의 다수의 유닛은 하루에 원하는 투여량 (렐라코릴란트의 양)을 달성하기 위해, 동시에 또는 동일자로 투여될 수 있다.
상기 조성물은 또한 다른 적합한 치료제를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물들은 서로 조합하여, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 사용될 수 있다.
용도
일 구체예에서, 렐라코릴란트는 코르티솔 과다를 특징으로 하는 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 일 구체예에서, 렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제는 쿠싱병을 포함하는 쿠싱 증후군, 및 기타 질병 및 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. 이러한 치료는 단독으로, 또는 이러한 질병 및 장애에 대한 다른 치료와 병용하여 투여될 수 있다.
렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제 및 렐라코릴란트를 함유하는 약학적 제제의 투여 단계를 포함하는 본원에 개시된 방법은 GRM으로 치료할 수 있는 임의의 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. GRM으로 치료할 수 있는 병태는 예를 들어 비만, 당뇨병, 고혈당증, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군 (Syndrome X), 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 신경퇴화, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 향상, 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약, 근육 허약, 염증성 질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능-관련 질환, 바이러스 감염, 면역결핍, 면역조절, 자가면역 질환, 알레르기, 상처 치유, 강박 행동, 다약제 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상 후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의학적 이화작용, 주요 정신병적 우울증, 경증 인지 장애, 정신병, 치매, 스트레스 장애, 항정신병약 유발 체중 증가, 섬망, 우울증 환자에서 인지 장애, 다운 증후군 환자의 인지 저하, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 미숙아의 신경 장애 및 편두통을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 장애 또는 병태는 주요 정신병적 우울증, 스트레스 장애 또는 항정신병약 유발 체중 증가일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 장애 또는 병태는 비만, 당뇨병, 고혈당증, 고혈압, 우울증, 불안 및 쿠싱 증후군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 장애 또는 병태는 쿠싱 증후군일 수 있고, 특정 구체예에서 쿠싱병일 수 있으며, 고코르티솔혈증에 이차적인 고혈당증을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 제제를 사용하여 치료될 수 있는 다른 병태는 알코올 의존성, 알코올 금단 증상 및 과도한 알코올 섭취와 관련된 인지 결손을 포함한다. 본원에 개시된 제제는 또한 암 예컨대 골암, 유방암, 전립선암, 난소암, 피부암, 뇌암, 방광암, 자궁경부암, 간암, 폐암 및 기타 암으로, 이중 백혈병, 림프종, 신경모세포종을 포함하지만, 제한되지 않는 기타 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 방법의 구체예의 예시로서 제시되고, 렐라코릴란트를 함유하는 제제의 본 개시내용을 예시하는 역할을 하지만, 이에 한정되지 않는다.
하기 실시예에서, 부형제는 하기를 포함한다: 글리세라이드, 예컨대 라우로일 폴리옥실 글리세라이드 가령 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 및 디글리세라이드; 프로필렌 글리콜 가령 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 포함; 소르비톨; 글리세린; 소르비톨 및 글리세린의 블렌드 포함; 착색제 및 산화방지제 가령 예를 들어 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)이 포함될 수 있다. 정제수가 또한 필요에 따라 사용되었다.
추가 구체예에서, 제제는 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레에이트) 계면활성제 및 세제 (예를 들어, Tween® 20, Tween® 80 등)를 제한 없이 포함하는 계면활성제; 지질, 가령 예를 들어 옥수수 오일, 피마자 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일 및 기타 오일, 수소화 식물성 오일, 코코넛 오일 및 팜씨 오일의 중간쇄 트리글리세라이드, 및 인간 투여용 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 다른 오일; 가용화제 (용매 및 용해도 증진제 포함), 가령 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 및 기타 수용성 유기 용매, 제한 없음; 및 산화방지제 가령 BHT, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), tert-부틸 하이드로퀴논 (TBHQ), 비타민 E (알파 토코페롤) 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
하기 실시예에서, 사용된 겔 캡슐은 연질겔 캡슐이고, 젤라틴, 소르비톨 및 글리세린을 포함하였다. 또한, 상기 연질겔 캡슐에는 전형적으로 정제수 (겔 제조의 경우 필요에 따라) 및 착색제를 원하는 경우 추가로 포함하였다. 예시되는 겔 캡슐 쉘은 195.05 g의 젤라틴; 동량으로 소르비톨 및 글리세린을 함유하는 111.46 g의 소르비톨-글리세린 블렌드를 포함하고, 더 적은 양의 D-글루시톨을 포함한다. 상기 소르비톨-글리세린 블렌드는 SPI Pharma (Septemes, FR)의 "Sorbitol Special™"로 상업적으로 입수 가능하다.
상기에 언급한 바와 같이, 다수의 HKFA GRM 예컨대 렐라코릴란트를 포함하는 다수의 GRM은 약학적으로 허용 가능한 조성물 및 용매에 잘 용해되지 않는다; 또한, 이러한 다수의 HKFA GRM을 포함하는 이러한 다수의 GRM의 약학적 제제는 종종 낮은 생체이용률을 제공한다. 또한, 다수의 HKFA GRM을 포함하는 다수의 GRM은 허용 가능한 안정성을 제공하도록 제제화하기가 어렵다. 다수의 GRM 예컨대 렐라코릴란트는 일부 제제, 특히 염기성 (낮은 pH) 제제에서 경시적으로 안정하지 않거나, 또는 빛에 노출되는 경우 또는 다른 저장 조건에서 경시적으로 안정하지 않다. 가용화에 대한 요건 및 이러한 가용화에 필요한 용매로 인해, 다수의 HKFA GRM을 포함하는 다수의 GRM은 약학적 제제의 허용 가능한 생체적합성을 제공하도록 (예를 들어, 부형제가 투여되는 대상체에게 불편하거나, 유해하거나, 또는 독성 효과를 가질 수 있는 부형제를 포함하지 않거나, 또는 이를 최소량으로 포함하는 제제를 제공하도록) 제제화하기 어렵다.
하기 실시예는 본원에서 논의된 바와 같이 제조된 몇 가지 예시되는 렐라코릴란트-함유 제제를 논의한다. 본원에서 논의된 모든 제제는 약학적으로 활성인 화합물을 인간 대상체에게의 투여에 사용하기에 적합하도록, 활성 성분의 가용화에 유용한 양을 제공하고, 활성 성분의 충분한 안정성을 포함하는 충분한 제제 안정성을 제공하는 것으로 믿어진다. 적절한 안정성은 경시적으로 (수개월 또는 잠재적으로 수년 동안 저장) 렐라코릴란트를 유효한 양으로 유지하는 제제의 능력을 포함한다. 특히, 본원에서 논의된 모든 제제는 인간 대상체에게 렐라코릴란트 투여에 사용하기에 적합하도록, 렐라코릴란트의 가용화에 유용한 양을 제공하고, 렐라코릴란트의 충분한 안정성을 포함하는 충분한 제제 안정성을 제공하는 것으로 믿어진다. 또한, 본원에 개시된 제제는 종래 또는 대체 제제에 비해 렐라코릴란트의 개선된 생체이용률을 제공하는 것으로 믿어진다. 본원에 개시된 렐라코릴란트를 포함하는 제제는 추가로 종래 또는 대체 제제에 비해 개선된 생체적합성을 제공하는 것으로 믿어진다. 본원에 개시된 제제는 인간 대상체에게 렐라코릴란트 투여에 사용하기에 적합한 것으로, HKFA 화합물 예컨대 렐라코릴란트에 의해 치료될 수 있는 장애를 앓고 있는 인간 대상체의 치료에 사용하기에 적합한 것으로 믿어진다. 본원에 개시된 제제는 인간 대상체에게 투여하기 위한 렐라코릴란트의 종래 또는 대체 제제에서 이전에 직면했던, 낮은 용해도, 또는 낮은 생체이용률, 또는 낮은 생체적합성, 또는 낮은 안정성의 문제를 해결하는, 개선된 약학적 제제를 제공하는 것으로 믿어진다.
하기 실시예는 단지 예시로서 제공되며, 제한되지 않는다. 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 수득하기 위해 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1 "임상 제제"
렐라코릴란트는 산성 수용액에서 안정한 것으로 밝혀졌다; 그러나 렐라코릴란트는 고온의 중성 용액에서 경시적으로 분해되는 것으로 밝혀졌으며, 염기성 조건에 민감한 것으로 밝혀졌다. 렐라코릴란트 안정성 및 다양한 부형제와의 적합성을 테스트하고, 적합한 부형제를 확인하였다. 폴리에톡실화 피마자 오일 (Kolliphor EL, available from BASF, Florham Park, New Jersey) 및 모노디글리세라이드 혼합물 (ABITEC Corporation, Columbus, Ohio로부터 입수 가능한, 중간쇄, 주로 카프릴산 및 카프르산, 지방산의 모노디글리세라이드인 Capmul MCM)을 포함하는 초기 제제는 40℃/75%의 상대 습도, 및 60℃에서 2주 동안 안정성을 테스트하였을 때 상당한 분해 (즉, 불안정성)를 보여주었다. 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol PGMC, available from Gattefosse USA, New Jersey) 및 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 (Gelucire 50/13, available from Gattefosse USA, New Jersey)를 포함하는 다른 제제는 바람직한 용해 특성을 제공하지 못하였다. 그 다음에 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 대신에 라우릴 폴리옥실-32 글리세라이드 (Gelucire 44/14, available from Gattefosse USA, New Jersey)를 사용하였다. 하기에 논의된 바와 같이, 표 III의 제제는 놀랍게도 경구 투여를 포함하여, 인간 환자에게 투여하기 위한 렐라코릴란트 제제에 사용하기에 적합한, 개선된 안정성을 제공하였다.
수개의 테스트 제제를 제조하였고, 안정성 및 다른 시험을 거쳤다. 이들 테스트 제제의 조성은 하기 표 I에 제시되어 있고, 여기서 "API"는 렐라코릴란트이고; "MDC"는 중간쇄 모노디글리세라이드 (주로 카프릴산 및 카프르산)이며; "PEC"는 폴리에톡실화 피마자 오일을 나타내고; "LPG"는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드를 나타내며; "PGM"은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 나타내고; "BHT"는 부틸화 하이드록시톨루엔을 나타내며; "BHA"는 부틸화 하이드록시아니솔을 나타내고; "GLT"는 프로필 갈레이트를 나타내며; "MYR"은 미리스트산을 나타내고; "AT"는 α-토코페랄을 나타낸다.
표 I. 테스트 제제
제제 조성 (중량%) pH
A 20 API, 40 MDC, 40 PEC 7.0
B 20 API, 39.96 MDC, 40 PEC, 0.04 BHT
C 20 API, 39.91 MDC, 40 PEC, 0.04 BHT, 0.04 BHA
D 20 API, 39.76 MDC, 40 PEC, 0.04 BHT, 0.2 GLT 7.0
E 20 API, 39.8 MDC, 40 PEC, 0.2 AT
F 20 API, 39.26 MDC, 40 PEC, 0.04 BHT, 0.2 GLT, 0.5 MYR
G 20 API, 59.98 LPG, 20 PGM, 0.02 BHT 4.0
수개의 테스트 제제에서 렐라코릴란트의 안정성을 50℃에서 2주 동안 조사하였다. 바람직한 제제 (상기 표 I에서 제제 G)에서 보이는 분해 정도는 제조 및 장기 보관 중에 이들 시약과 우수한 적합성을 시사하였다. 렐라코릴란트 및 렐라코릴란트-유래 불순물의 양을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다. 50℃에서 2주 저장 후에 제제 G에서 렐라코릴란트 양은 유의하게 감소되지 않았다. 50℃에서 2주 저장 후에, 다른 제제와 비교하여, 제제 G에서 최고 퍼센트의 렐라코릴란트, 최저량의 불순물, 및 불순물의 최저 증가가 관찰되었다.
표 I의 제제에서, 일련의 잠재적인 부형제 중에 렐라코릴란트의 안정성을 또한 40℃/75% 상대 습도, 및 60℃에서 2주 동안 조사하였다. 주요 분해 경로는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 부형제 모두로 렐라코릴란트의 방향족 데카보닐화 (aromatic decarbonylation)의 형성을 통한 것이었다. 렐라코릴란트 안정성은 이들 부형제들 모두에서 양호하였다. 표 I의 제제에서, 렐라코릴란트는 40℃/75% RH에서 우수한 안정성을 보였다. 분해는 60℃에서 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트보다 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드에서 더 현저하였지만; 그러나 확인된 분해 정도는 제조 및 장기 저장 중에 이러한 시약들과의 우수한 적합성을 시사하였다. 이러한 결과는 하기 표 II에 제시되어 있다 ((렐라코릴란트 + 렐라코릴란트-유래 불순물의 총합)과 비교하여 (테스트 기간 종료 시에 렐라코릴란트)의 %로 측정되는, 순도로 나타냄).
표 II. 렐라코릴란트의 부형제와의 적합성
성분 대조군 T 0 40℃/75%RH 60℃
T (1주) T (2주) T (1주) T (2주)
프로필렌 글리콜
모노카프릴레이트		 98.03% 98.09% 98.00% 97.84% 97.51% 96.65%
라우로일 폴리옥실-32글리세라이드 98.09% 98.13% 97.64% 97.55% 97.22% 96.77%
이러한 테스트의 결과로, 최종의 개선된 제제가 결정되었다.
하기 표 III은 개선된 용해 및 안정성을 갖는 연질겔 캡슐 내에 렐라코릴란트의 혼입에 적합한 개선된 제제를 제공한다. 상기 제제를 사용하여 예를 들어 캡슐당 100 mg의 렐라코릴란트를 제공할 수 있다 (이는 예를 들어 쿠싱 증후군 또는 쿠싱병을 앓고 있는 환자에게 투여하는데 적합할 수 있음). 상기 제제를 또한 사용하여 캡슐당 렐라코릴란트 150 mg, 또는 다른 성분들의 적절한 비율로 (모든 성분의 동일한 상대 비율을 유지하면서) 렐라코릴란트의 다른 양을 제공할 수 있다.
하기 표 III의 제제는 하기 성분을 포함하였다 (퍼센트는 중량%임):
표 III "임상 제제"
성분 기능 조성 (% w/w) 100 mg의 렐라코릴란트 투여 형태에 대해
렐라코릴란트 API 20.0 100 mg
라우릴 폴리옥실-32 글리세라이드 계면활성제 59.98 299.9 mg
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 가용화제 20.0 100 mg
BHT, BHA 산화방지제 0.02 0.1 mg
총 100% 500 mg
렐라코릴란트 (API)는 이러한 제제에서 잘 용해되고, 이러한 제제 중에 안정하다. 상기 제제는 반-고체이다. 상기 제제는 도 1에 도시된 약동학적 프로파일에서 나타낸 바와 같이, 임상 용도에 적합한 생체이용률을 제공한다. 8명의 공복 상태의 인간 지원자에게 표 III의 제제 중에 렐라코릴란트 150 밀리그람을 투여하고, 투여 후에 경시적으로 렐라코릴란트의 혈장 수준을 측정하였다. 8명의 대상체의 평균 (표준 편차 포함)을 표시하였다. 약 175 ng/mL의 최고 혈장 농도가 이들 대상체에서 측정되었다.
이러한 제제를 안정성에 대해 테스트하였다. 안정성 테스트에는 최대 1년 동안 일부 제제들에 대한 테스트를 포함하였다. 본 출원인은 렐라코릴란트가 습기 및 빛 모두에 민감하다고 결정하였다. 또한, 본 출원인은 렐라코릴란트가 중성 또는 산성 pH를 갖는 제제에서 더 안정한 반면에, 염기성 pH (예: 특히 8 초과의 pH)를 갖는 제제에서 경시적으로 상당히 덜 안정하다고 결정하였다.
제제의 소화 효과를 모델링하기 위해 인 비트로 모델이 또한 사용되었다 (Williams HD et al., J. Pharm Sci. 101:3360-3380 (2012) 참조). 인 비트로 모델을 설명하는 개략도가 도 2에 개시되어 있다. 이러한 테스트의 결과는 인 비보 투여 시에 의약품의 생체이용률을 나타내는 것으로 믿어진다. 상기 인 비트로 소화 모델은 단일 용기에서 3개의 상을 포함하다: i) 침전된 약물 및 지방산의 불용성 (예: 칼슘) 비누를 함유하는 펠렛; ii) 담즙 염 (BS, 가령 예를 들어 Williams 등에 의해 사용되는 나트륨 타우로데옥시콜레이트) 및 인지질 (PL) 및 외인성 지질 소화 산물 (예: 지방산 (FA), 모노글리세라이드 (MG) 및 디글리세라이드 (DG))을 포함하는, 미셀 및 소포 구조로 용해된 약물을 함유하는 수성상; 및 iii) 전형적으로 약물, 잔류 트리글리세라이드 (TG) 및 일부 디글리세라이드 (DG)를 함유하는, 비분산된 오일상. 인 비트로 소화 모델을 수행하는 경우에 사용된 실험 구성은 도 2에 도시되어 있고, 이는 테스트 제제의 인 비트로 소화 테스트에 사용되는 용기의 이상적인 측면도를 보여준다. 상기 용기는 활성 약학적 성분이 분배될 수 있는 3개의 상을 보유한다. 3개의 상들 각각에서 발견되는 API의 양은 인 비보에서 API의 예상되는 거동을 척도로 제공하고, 비교되는 제제들로부터의 결과로 예상되는 생체이용률을 비교할 수 있다. 예를 들어, 수성상에서 발견되는 API의 양은 해당 제제 중에 API를 투여한 후에 대상체의 혈장에서 발견될 API의 양 (또는 비율)의 추정치를 제공한다.
도 3은 표 III의 제제에 대한 인 비트로 소화 테스트 결과를 보여준다. 도 3에 제시된 데이터는 경시적으로 인 비트로 소화 모델에서 표 III의 제제의 성능을 예시한다. 렐라코릴란트의 약 10 - 15%가 테스트 초기에 수성상으로 분배되었고, 해당 비율은 경시적으로 감소하였다. 이들 결과는 또한 제제에 대한 인 비트로 소화 모델과 인간 PK 프로파일 사이에 상관관계가 있음을 나타낸다 (도 1 참조).
인 비보 테스트를 위해, 표 III의 제제를 또한 원숭이에게 투여하였다 (100 mg의 API, 렐라코릴란트). 이들 결과로부터 원숭이에서 상당한 혈장 노출 (AUCinf)을 보여주었다. 결과는 하기 표 IV에 제시된다.
표 IV 100 mg 용량
파라미터 혈장 수준 (임상 제제)
Cmax (ng/mL) 1266
AUCinf. 11653
AUC0-24 10347
일 구체예에서, 하기를 사용하는 이들 제제에 대한 변형을 당업자는 이해할 것이다: 정제된 상업용 부형제 (예를 들어, 정제된 Kolliphor ELP는 "정제된"으로 표지되지 않은 Kolliphor 제품과 비교하여 불순물이 상당히 감소됨); 및 더 낮은 pH (예: pH 8 미만, 바람직하게는 pH 약 7 이하)를 사용하면 불순물을 추가로 감소시키는데 도움이 될 수 있다. 불순물을 감소시키면 상기 제제의 안정성 및 다른 성능 파라미터가 개선되는 것으로 믿어진다.
다른 렐라코릴란트-함유 제제를 제조하였고, 일부는 표 III의 제제를 제조하기 전에 제조하였고, 일부는 표 III의 제제를 개선하기 위한 시도로 테스트 후에 제조하였다. 예를 들어, 모노디글리세라이드 혼합물 (중간쇄, 주로 카프릴산 및 카프르산, 지방산의 모노디글리세라이드)과 함께 폴리에톡실화 피마자 오일을 포함하는 초기 제제는 40℃/75% 상대 습도, 및 60℃에서 2주 동안 안정성을 테스트하는 경우 상당한 분해 (즉, 불안정성)를 나타내었다. 표 III의 제제를 개선하려는 시도 (20%의 렐라코릴란트, 40%의 폴리옥실화 피마자 오일 계면활성제 및 40%의 글리세롤 카프릴레이트 가용화제의 제제, 여기서 %는 중량%임)는 불안정한 것으로 밝혀졌고 (불순물이 40℃/75% 상대 습도에서 1개월 내에 4.5% 증가함), 적어도 그러한 이유로 임상 사용에 적합하지 않은 것으로 입증되었다. 따라서, 표 III의 제제는 테스트된 다른 모든 제제과 대조적으로, 적합한 생체이용률을 제공하면서 놀랍도록 안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 표 III의 제제는 다른 제제에 비해 놀랍고 예상치 못한 이점을 제공한다.
실 시예 2 다양한 양의 렐라코릴란트 에 대한 제제
다양한 양의 렐라코릴란트를 포함하는 렐라코릴란트 제제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 렐라코릴란트를 각각 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg으로 함유하는 단일 단위 투여 형태를 본원에 제공된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 실시예는 다양한 양의 렐라코릴란트를 함유하는 렐라코릴란트의 단일 단위 투여 형태로 사용하기 위한 제제의 제조를 위한 렐라코릴란트 제제를 제조하기 위한 지침을 제공한다. 상기 단일 단위 투여 형태는 이들 제제를 함유하는 연질겔 캡슐일 수 있다.
표 V (다양한 도스 양 에 대한) 렐라코릴란트 제제
성분 캡슐당 양 (mg)
캡슐 충전 제제:
렐라코릴란트 25.00 50.00 100.00 200.00 300.00 400.00 500.00
라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 74.975 149.95 299.90 599.80 899.70 1199.60 1499.50
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 25.00 50.00 100.00 200.00 300.00 400.00 500.00
부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 0.025 0.05 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50
총 중량 125 250 500 1000 1500 2000 2500
렐라코릴란트의 원하는 양을 함유하는 단일 단위 투여 형태를 제공하기 위해, 상기 표 V에 기재된 제제를 연질겔 캡슐에 충전할 수 있다. 상기 표 V에 기재된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 연질겔 캡슐은 약 50% 내지 약 75%의 젤라틴 및 약 25% 내지 약 50%의 소르비톨/글리세린 블렌드 (중량 기준)로 제조될 수 있고, 정제수 및/또는 착색제는 필요에 따라 포함된다. 일부 구체예에서, 이들 렐라코릴란트 제제를 함유하는 연질겔 캡슐은 약 60% 내지 약 70%의 젤라틴 및 약 30% 내지 약 40%의 가소제, 또는 약 63% 내지 약 66%의 젤라틴 및 약 34% 내지 약 37%의 가소제로 제조될 수 있고, 정제수 및/또는 착색제가 필요에 따라 포함된다. 특정 구체예에서, 이들 렐라코릴란트 제제를 함유하는 연질겔 캡슐은 64%의 젤라틴 및 36%의 소르비톨/글리세린 블렌드 (중량 기준), 또는 63.64%의 젤라틴 및 36.36%의 소르비톨/글리세린 블렌드 (중량 기준)로 제조될 수 있고, 상기 퍼센트는 필요에 따라 포함될 수 있는 임의의 정제수 및/또는 착색제의 중량은 포함하지 않는다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 공보, 공개 및 특허 출원은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 통합되는 것과 같이 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 또한, 전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 본 기술 분야의 통상의 기술자에게는 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 구조를 갖는, (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논인, 렐라코릴란트 (relacorilant)의 경구 투여용 제제로서,
    ;
    상기 제제는:
    18% 내지 22%의 렐라코릴란트;
    56% 내지 64%의 계면활성제로서, 상기 계면활성제는 라우로일 폴리옥시 글리세라이드인 계면활성제; 및
    18% 내지 22%의 가용화제로서, 상기 가용화제는 라우로일 폴록실-32 글리세라이드 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트로부터 선택되는 것인 가용화제를 포함하고,
    상기 퍼센트는 중량 퍼센트 (weight percent)인 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 산화방지제를 추가로 포함하는 제제.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 제제는 0.02%의 산화방지제를 포함하는 제제.
  4. 삭제
  5. 청구항 2에 있어서, 20%의 렐라코릴란트, 59.98%의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 20%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.02%의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  6. 청구항 5에 있어서, 25 mg의 렐라코릴란트, 74.975 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 25 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.025 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  7. 청구항 5에 있어서, 50 mg의 렐라코릴란트, 149.95 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 50 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.05 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  8. 청구항 5에 있어서, 100 mg의 렐라코릴란트, 299.9 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 100 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.1 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  9. 청구항 5에 있어서, 200 mg의 렐라코릴란트, 599.8 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 200 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.2 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  10. 청구항 5에 있어서, 300 mg의 렐라코릴란트, 899.7 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 300 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.3 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  11. 청구항 5에 있어서, 400 mg의 렐라코릴란트, 1199.6 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 400 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.4 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  12. 청구항 5에 있어서, 500 mg의 렐라코릴란트, 1499.5 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 500 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.5 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  13. 청구항 5에 있어서, 750 mg의 렐라코릴란트, 2249.25 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 750 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.75 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 제제.
  14. 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스 (unit dose)로서, 20%의 렐라코릴란트, 59.98%의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 20%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.02%의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성되는 렐라코릴란트 제제를 함유하는 연질겔 캡슐 (softgel capsule)로 필수적으로 구성되고, 상기 퍼센트는 중량 퍼센트인 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 25 mg의 렐라코릴란트, 74.975 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 25 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.025 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 50 mg의 렐라코릴란트, 149.95 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 50 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.05 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 100 mg의 렐라코릴란트, 299.9 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 100 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.1 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  18. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 200 mg의 렐라코릴란트, 599.8 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 200 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.2 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  19. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 300 mg의 렐라코릴란트, 899.7 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 300 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.3 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  20. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 400 mg의 렐라코릴란트, 1199.6 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 400 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.4 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  21. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 500 mg의 렐라코릴란트, 1499.5 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 500 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.5 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
  22. 청구항 14에 있어서, 상기 연질겔 캡슐은 750 mg의 렐라코릴란트, 2249.25 mg의 라우로일 폴록실-32 글리세라이드, 750 mg의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 0.75 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)으로 구성된 렐라코릴란트 제제를 함유하는 렐라코릴란트의 경구 투여용 단위 도스.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
NZ776354A (en) 2018-12-19 2023-03-31 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
CN115916202A (zh) * 2020-05-27 2023-04-04 科赛普特治疗学股份有限公司 糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰和cyp2c9底物的并行给药

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180325891A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Corcept Therapeutics, Inc. Octahydro azadecalin formulations

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1270488A (en) 1983-09-26 1990-06-19 John M. Schaus Pyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines and intermediates
GB8828669D0 (en) 1988-12-08 1989-01-11 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US5731322A (en) 1993-08-06 1998-03-24 Smithkline Beecham S.P.A. Octahydro-1H-pyrrolo 3,2-g!and 2,3-g!isoquinoline derivatives
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
EP1512683B1 (en) 1998-03-10 2011-08-31 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6166013A (en) 1998-07-30 2000-12-26 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective agents
AU2620600A (en) 1999-01-21 2000-08-07 Steroidogenesis Inhibitors International Composition of anti-hiv drugs and anti-cortisol compounds and method for decreasing the side effects of anti-hiv drugs in a human
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0010683D0 (en) 2000-05-03 2000-06-28 Univ Bristol Cancer therapy
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
WO2002069995A2 (en) 2001-02-16 2002-09-12 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of trail and antiprogestins for treating cancer
WO2003015692A2 (en) 2001-07-17 2003-02-27 Smithkline Beecham Corporation Crystallized glucocorticoid receptor ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
NZ530724A (en) 2001-07-23 2005-09-30 Corcept Therapeutics Inc Methods for preventing antipsychotic-induced weight gain
DE60229411D1 (de) 2001-08-31 2008-11-27 Corcept Therapeutics Inc Verfahren zur hemmung der verschlechterung der kognitiven leistungsfähigkeit bei erwachsenen mit down-syndrom
AU2003214879B2 (en) 2002-01-22 2008-02-07 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
JP2005535664A (ja) 2002-07-02 2005-11-24 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターフェロン−α治療に関連した精神病を処置するための方法
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
WO2004069202A2 (en) 2003-02-04 2004-08-19 Corcept Therapeutics, Inc Antiglucocorticoids for the treatment of postpartum psychosis
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
BRPI0414066A (pt) 2003-09-03 2006-10-24 Wyeth Corp 42-éster de rapamicina amorfo com ácido 3-hidróxi-2-( hidroximetil )-2-metilproipiÈnico e composições farmacêuticas que o contenha
CA2552419C (en) 2004-01-09 2013-04-23 Corcept Therapeutics, Inc. Azadecalin glucocorticoid receptor modulators
AU2005217646A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services A novel cofactor that modulates steroid receptor activities
EP1735308B1 (en) 2004-03-09 2008-09-10 Corcept Therapeutics, Inc. Fused ring azadecalin glucocorticoid receptor modulators
ES2348667T3 (es) 2004-07-02 2010-12-10 Corcept Therapeutics, Inc. Moduladores de receptores de glucocorticoides de pirimidina modificada.
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
ES2493466T3 (es) 2005-05-12 2014-09-11 Abbvie Bahamas Ltd. Promotores de la apoptosis
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US7640389B2 (en) 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
EP1932843A1 (en) 2006-12-14 2008-06-18 sanofi-aventis Sulfonyl-phenyl-2H-(1,2,4) oxadiazole-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
MX2010005222A (es) 2007-11-12 2010-09-28 Bipar Sciences Inc Tratamiento de cancer de mama con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes anti-tumorales.
US20120022121A1 (en) 2007-11-29 2012-01-26 Dalton James T Indoles, derivatives and analogs thereof and uses therefor
US20090156672A1 (en) 2007-12-17 2009-06-18 Northwestern University Substituted Phenyl Aziridine Precursor Analogs as Modulators of Steroid Receptor Activities
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2010002901A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Corcept Therapeutics, Inc. Use of mifepristone for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US20100135956A1 (en) 2008-11-21 2010-06-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of progesterone receptor and/or glucocorticoid receptor
ES2531040T3 (es) 2009-05-12 2015-03-10 Corcept Therapeutics Inc Formas sólidas y procedimiento de preparación
EP2545173A2 (en) * 2010-03-12 2013-01-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of nuclear hormone receptors
US8710035B2 (en) 2010-03-24 2014-04-29 The University Of Chicago Methods and compositions related to glucocorticoid receptor antagonists and breast cancer
BR112013004322A2 (pt) 2010-08-27 2016-06-21 Corcept Therapeutics Inc moduladores de azadecalin fundidos com piridil-aminas
US8658128B2 (en) 2011-02-03 2014-02-25 Pop Test Cortisol Llc System and method for diagnosis and treatment
US9314473B2 (en) 2011-02-03 2016-04-19 Pop Test Oncology Limited Liability Company System and method for diagnosis and treatment
ES2563444T3 (es) 2011-03-18 2016-03-15 Corcept Therapeutics, Inc. Moduladores del receptor de glucocorticoide de tipo pirimidina ciclohexilo
WO2013039916A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions for and methods of treatment and enhanced detection of non-pituitary tumors
CN104105485B (zh) 2011-11-11 2017-04-12 吉利德阿波罗公司 Acc抑制剂和其用途
WO2013126581A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 The University Of Chicago Methods and compositions related to glucocorticoid receptor antagonism and prostate cancer
WO2013130420A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Corcept Therapeutics, Inc. Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
ES2665338T3 (es) 2012-05-25 2018-04-25 Corcept Therapeutics, Inc. Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina condensada con heteroaril-cetona
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
US20150196640A1 (en) * 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
EP4219494A1 (en) 2013-11-25 2023-08-02 Corcept Therapeutics Incorporated Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US11185627B2 (en) 2014-07-21 2021-11-30 Medtronic Minimed, Inc. Smart connection interface
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
EP3835319A1 (en) 2014-12-19 2021-06-16 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Humanized anti-acth antibodies and use thereof
CN107530435A (zh) * 2015-03-02 2018-01-02 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤
US20180064679A1 (en) 2015-03-05 2018-03-08 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of glucocorticoid receptor
WO2017023694A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Pop Test Oncology Llc Pharmaceutical compositions and methods
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
BR112018067330A2 (pt) 2016-03-01 2019-01-22 Corcept Therapeutics Inc método para o tratamento de paciente com carga tumoral
US9943505B2 (en) 2016-09-09 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer
JP2020515563A (ja) 2017-03-31 2020-05-28 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 子宮頸がんを処置するためのグルココルチコイドレセプターモジュレーター
NZ776354A (en) 2018-12-19 2023-03-31 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
CN113490496A (zh) 2019-02-22 2021-10-08 科赛普特治疗学股份有限公司 一种杂芳基-酮稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰的治疗用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180325891A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Corcept Therapeutics, Inc. Octahydro azadecalin formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry 60(8):3405-3421(2017.04.17)

Also Published As

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