KR20100010208A - 아젤라스틴 액상 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아젤라스틴을 유효 성분으로 함유하는 액상 제제에 관한 것으로서, 아젤라스틴, 특정 매질 및 재결정방지제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 아젤라스틴 함유 액상 제제는 아젤라스틴 가용화되어 있어 용출률이 뛰어나며, 장기간 보관에도 안정하다.
아젤라스틴, 액상 제제, 연질캡슐, 경질캡슐

Description

아젤라스틴 액상 제제{Solution-type preparation containing azelastine}
본 발명은 아젤라스틴을 함유하는 액상 제제에 관한 것이다.
아젤라스틴(4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(헥사하이드로-1-메틸-1H-아제핀-4-일)-1(2H)-프탈아지논)은 H1-히스타민 수용체 길항제(H1-histamine receptor antagonist)이다. 아젤라스틴은 항-알래르기(anti-allergic), 항-천식(anti-asthmatic), 항-히스타민(anti-histamic) 활성이 있어 천식, 알러지성 비염, 담마진, 아토피성 피부염 등을 비롯한 각종 피부염 및 피부 소양증 등의 치료에 널리 사용되고 있다. 이러한 아젤라스틴은 일반적으로 백색 내지는 미황색의 결정성 분말의 형태를 가지며, 물에는 약 1% 내외, 에탄올, 옥탄올, 글리세린 등에는 약 3% 내외의 용해도를 나타내는 것으로 알려져 있다.
강력한 항알러지 및 항천식의 치료효과를 나타내는 아젤라스틴은 현재 필름코팅된 정제 및 비강분무제로 개발되어 시판되고 있다. 정제는 경구 투여 시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고, 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러 단계가 필요하나, 아젤라스틴의 수용해도를 고려하면 아젤라스틴의 용해 정도가 낮거나, 용출이 빠르지 않을 것으로 생각되고, 따라 서 아젤라스틴 정제는 액상 제제나 연질캡슐 등과 같이 이미 용해되어 있는 아젤라스틴을 복용하는 경우에 비해 그 효과 정도 및 발현시간이 지연될 수밖에 없다.
또 일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 용출되어야 하는데, 약물의 용출률 및/또는 용출속도는 체내에서의 흡수량 및/또는 흡수속도에 큰 영향을 미치며, 약물의 용출률은 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 이러한 약물의 용해도는 약물의 고유한 물성에 의해 결정되는 경우가 대부분이나, 약물을 함유하는 제형의 조성물에 의해서 좌우되는 경우도 많다.
한편 수용성인 약물임에도 불구하고 제형화하였을 때, 정해진 시간 동안 치료에 요구되는 만큼의 약물이 용출되지 않는 경우가 있다. 이러한 원인은 주성분 약물과 부형제로 첨가된 성분들간에 상호반응이 일어나거나 물리적으로 외부 용매와 차단되어 약물이 용출되지 않기 때문일 수 있으며, 따라서 이러한 성분들간의 상호작용에 의한 용출 억제를 최소화하기 위한 방법으로 액상의 형태로 제조하여 복용하도록 하는 것이 약물의 용출률 및 생체흡수율에 도움이 될 수 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 아젤라스틴을 함유하는 액상 제제를 제공하는 것이며, 보다 구체적으로는, 아젤라스틴이 용해되어 있어 용출률이 확보되고, 함량 안정성 및 성상 안정성이 뛰어난 아젤라스틴 함유 액상 제제를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 약효 성분인 아젤라스틴; 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 매질; 및 재결정방지제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물을 제공하며, 본 발명은 또한 상기 투명 액상 조성물이 함유된 연질캡슐 또는 경질캡슐을 제공한다.
본 발명은 아젤라스틴을 용해하고, 특정 재결정방지제와 조합을 이루어 아젤라스틴의 재결정 현상을 방지하는 매질을 사용하는 것을 특징으로 하며 이러한 매질로 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 트리아세틴이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 1500 이하인 것이 바람직하며, 300 내지 800 정도의 분자량을 가지는 것이 더욱 바람직하고, 분자량의 범위가 300 내지 600 정도인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 투명 액상 조성물은 용해된 아젤라스틴의 재결정을 방지하는 재결정방지제를 포함하며, 이러한 재결정방지제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등이 사용될 수 있으나, 아젤라스틴 및 상기 매질과 혼합하여 장기간 보관하는 경우의 안정성을 고려하면 폴리비닐피롤리돈이 가장 바람직하다.
이러한 폴리비닐피롤리돈으로는 K-값(value)이 12 내지 90인 것이 사용될 수 있으며, 재결정방지효과, 즉 안정성 측면에서 K-12 내지 K-30 정도인 것이 바람직하고, K-17 내지 K-30인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 투명 액상 아젤라스틴 함유 조성물은 아젤라스틴 중량 대비 폴리비닐피롤리돈 0.2 내지 10 중량부 및 매질 50 내지 150 중량부를 포함하는 것이 바람직하며, 아젤라스틴 중량 대비 폴리비닐피롤리돈 0.5 내지 5 중량부 및 매질 80 내지 130 중량부를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 아젤라스틴의 용해성, 액상 조성물의 안정성 등을 고려할 때 상기 범위가 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물을 함유하는 연질캡슐 또는 경질캡슐을 제공하며, 이러한 연질캡슐 또는 경질캡슐 제제는 용출률이 뛰어나고, 장기간 보관하는 경우에도 안정성이 확보된다.
연질캡슐을 제조할 경우 연질캡슐 피막 성분으로 자주 사용되는 젤라틴으로 인하여 불용성 펠리클이 형성되는 문제점이 발생할 수 있는데, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 플루란 등으로 제조된 경질캡슐의 경우 이러한 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 냉수에서도 약물의 용출이 이루어질 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물은 계면활성제로 디메틸이 소소르비드(1,4:3,6-디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨)를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 디메틸이소소르비드는 본 발명에 따른 액상 조성물에 있어 아젤라스틴의 용해성을 개선하고, 안정성 확보에 도움을 줄 수 있다. 또한, 다른 계면활성제를 사용하여 연질캡슐을 성형할 경우 연질캡슐 피막의 주성분으로 사용되는 젤라틴의 접착능에 영향을 줄 수 있어 보관 중 접착면이 벌어지거나 터지는 현상이 발생할 수 있는데, 디메틸이소소르비드는 본 발명에 따른 액상 조성물과 혼합되어 사용될 경우 연질캡슐의 보관 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명에 따른 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물은 또한 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 오일, 공계면활성제, 계면활성제, 방부제, 착향제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다.
오일로는 (a) 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 미글리올812N, 제조회사: Huls), (b) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류, (c) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트, (d) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil), (e) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란, (f) 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산 등, (g) 토코페롤류, 예를 들면 dl-a-토코페릴 아세테이트(dl-a- Tocopheryl acetate) 등이 사용될 수 있다.
공계면활성제로는 에탄올, 프로필렌 카보네이트(4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란), 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 글리코퓨롤(glycofurol: 테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르) 등이 사용될 수 있다. 이러한 공계면활성제는 친수성 또는 친유성을 모두 가지는 용매로서 활성 성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 물성면에서 친수성과 친유성을 모두 가지므로 제제의 유화에도 도움을 주며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보하는데 도움을 줄 수 있다.
계면활성제로는 (a) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor), 제조회사: 바스프사), (b) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI), (c) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리지(Myrj), 제조회사: ICI), (d) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌공중합체(상품명: 플루로닉 (Pluronic), 제조회사: 바스프사), (e) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체(상품명: 폴록사머 (Poloxamer), 제조회사: 바스프사), (f) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨, (g) 인지질류, (h) 프로필렌 글리콜 모노- 또 는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 상품명 미글리올 840(Miglyol 840, 제조회사: Huls)으로 시판되고 있는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르, (i) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse), (j) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들면 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor), 제조회사: (Huls)), (k) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 상품명 스판(Span)으로 시판되고 있는 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴, (l) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤 등이 사용될 수 있다. 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 오일 성분을 조성물에 포함시킬 경우 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이들 중 바람직하게는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물인 상품명 크레모포어, 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 상품명 트윈 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 아젤라스틴을 함유하는 투명한 액상 조성물을 제공하며, 본 발명은 또한 상기 액상 조성물을 함유하는 연질캡슐 또는 경질캡슐을 제공한다. 본 발 명에 따른 아젤라스틴 함유 액상 제제는 용출률과 안정성이 뛰어나다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1>
폴리에틸렌글리콜400 97그램 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) K-30 2그램 혼합한 후, 50℃를 유지하면서 용해시키고, 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 아젤라스틴 1그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후, 후술하는 바와 같이 연질캡슐 및 경질캡슐에 충전하였다.
<실시예 2>
프로필렌글리콜 97그램 및 PVP K-17 2그램을 혼합한 후, 50℃를 유지하면서 잘 섞어 용해하고, 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 아젤라스틴 1그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시켰다. 이후 연질캡슐 및 경질캡슐에 충전하여 제품으로 하였다.
<실시예 3>
폴리에틸렌글리콜400 89그램, 디메틸이소소르비드 8그램 및 PVP K12 2그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어 용해하고, 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 아젤라스틴 1그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시켰다. 이후, 연질캡슐 및 경질캡슐에 충전하여 제품으로 하였다.
<실시예 4>
트리아세틴 80그램, 디메틸이소소르비드 15그램 및 PVP K17 2그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어 용해하고, 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 아젤라스틴 1그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 연질캡슐 및 경질캡슐에 충전하여 제품으로 하였다.
<실시예 5>
폴리에틸렌글리콜400 80그램, 트리아세틴 10그램, 디메틸이소소르비드 5그램 및 PVP K30 4그램을 혼합한 후 50℃를 유지하면서 잘 섞어 용해하고, 완전히 투명하게 용해된 것을 확인한 다음 아젤라스틴 1그램을 넣고 동일한 방법으로 완전히 투명하게 용해시킨 후 연질캡슐 및 경질캡슐에 충전하여 제품으로 하였다.
<연질캡슐 피막의 제조>
연질캡슐 피막은 일반적으로 알려진 젤라틴, 가소제 등을 함유하는 조성물을 이용하여 제조하였다. 1캡슐(332mg) 당 젤라틴 234mg, 글리세린 67.0mg, D-솔비톨액 28.8mg 에칠바닐린 1.4mg, 파라옥시안식향산메틸 0.7mg, 파라옥시안식향산프로필 0.1mg 등을 함유하는 조성물을 이용하여 통상적인 방법으로 연질캡슐 피막을 제조하였다.
아젤라스틴 함유 용액이 포함된 연질캡슐 생산 시 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 통상의 충전방법으로 #3 Oval 타입에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 하였다.
<경질캡슐 충전>
주성분으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조된 공 경질캡슐을 구입하여, 상기 실시예 1-5에서 제조된 아젤라스틴 내용액을 충전하였다.
<비교예 1>
아젤라스틴 1그램과 미결정셀룰로오스 45그램을 사용하여 4배산하여 혼합하고, 유당 40그램과 크로스카멜로스나트륨 13그램을 추가로 넣은 다음 5분간 혼합하였다. 스테아린산마그네슘 1그램을 넣어 5분간 최종적으로 혼합한 후 타정하여 정제로 만든 다음 비교예로 사용하였다.
<실험예 1> 용출률 비교평가
용출률의 비교평가는 아젤라스틴을 용해시킨 연질캡슐제, 경질캡슐제 및 비교예의 정제를 가지고 시험하였으며, 시험결과는 하기 표 1에 나타내었다.
용출 매질의 온도는 37℃이었으며, 용출 매질은 pH 6.5 완충액(0.05M 인산이수소칼륨시액에 0.05M 인산일수소나트륨시액을 가하고, pH 6.5로 조정함)을 사용하였고, 대한약전 용출시험법 중 패들 법에 따라 시험하였으며, 패들의 교반속도는 100rpm이었다. 용출시험 시작 후 5, 10 및 15분에 용출액을 채취하고, 0.45 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 340 nm 파장에서 흡광도를 측정하여 함량을 평가하였다.
용출시간 (분) 용출률(%)
비교예1 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
연질 경질 연질 경질 연질 경질 연질 경질 연질 경질
5 12.4 45.9 95.7 47.6 96.1 47.8 98.2 48.1 96.4 48.6 94.9
10 22.3 91.1 100.6 94.4 100.3 95.6 100.9 94.8 100.5 92.6 99.9
15 50.3 100.4 - 100.9 - 99.9 - 100.3 - 100.8 -
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 아젤라스틴 함유 액상 제제는 정제 제형인 비교예보다 용출률이 뛰어났다.
<실험예 2> 안정성 경시변화 비교평가
상기 실시예 1-5의 연질캡슐제, 경질캡슐제 및 비교예에서 제조된 샘플을 6개월 동안 가속조건(40℃, 75%RH)에서 보관하면서 함량의 변화와 성상, 침전 유무 등을 평가하였다. 함량의 측정은 상기 용출실험과 동일한 분석법을 사용하였다. 함량 결과를 표 2에, 성상변화와 침전유무 평가 결과를 표 3에 나타내었다.
경과시간 (개월) 함량(%)
비교예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
연질 경질 연질 경질 연질 경질 연질 경질 연질 경질
0 100.6 100.1 100.2 100.3 100.1 100.2 100.0 100.1 100.0 100.1 100.0
1 99.8 99.9 100.3 99.9 100.0 100.1 100.1 99.8 100.2 99.9 99.9
2 99.2 99.5 100.1 99.8 100.4 100.3 100.0 99.5 100.1 99.9 100.2
4 98.8 98.8 99.7 98.9 100.1 99.9 100.3 99.3 100.0 99.8 100.0
6 98.1 97.9 100.2 98.3 100.7 100.1 99.8 99.2 100.2 100.0 100.2
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 아젤라스틴 액상 제제는 가속 조건에서 6개월 동안 안정하였다. 아젤라스틴의 액상 제제를 제조할 경우 아젤라스틴의 함량 안정성 또한 중요한 문제인데, 본 발명에 따른 아젤라스틴 액상 제제는 가속 조건에서도 6개월 동안 아젤라스틴의 함량 안정성을 확보할 수 있었다.
구분 6개월 가속조건
비교예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
연질 경질 연질 경질 연질 경질 연질 경질 연질 경질
성상변화 - - - - - - - - - - -
침전유무 - - - - - - - - - - -
(침전(성상): 아주 많음 ++++, 많음 +++, 보통 ++, 조금 +, 없음 -)
상기 표 3과 같이, 본 발명에서 제조한 아젤라스틴 액상형 조성물은 연질캡슐제 및 경질캡슐에 충전하였을 때 성상변화나 침전이 발생하지 않았다. 통상적으로 단순한 가용화는 용이할 수 있으나, 장기 보관하거나 액상 제제를 연질캡슐 또는 경질캡슐에 충진하여 보관할 경우에는 함량, 성상 안정성 등이 확보되지 않는 경우가 많은데, 본 발명에 따른 아젤라스틴 액상 제제는 연질캡슐 또는 경질캡슐에 충전하여 장기간 보관하는 경우에도 보관 안정성이 매우 뛰어났다.

Claims (6)

  1. 아젤라스틴; 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 매질; 및 재결정방지제를 포함하는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 재결정방지제는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 아젤라스틴 중량 대비 0.2 내지 10 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 매질은 아젤라스틴 중량 대비 50 내지 150 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 디메틸이소소르비드를 포함하는 것을 특징으로 하는 아젤라스틴 함유 투명 액상 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질캡슐 또는 경질캡슐.
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