JP4086501B2 - シリビンを含有する経口用マイクロエマルジョン組成物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、高いシリビン生体利用率を有する経口用シリビン組成物に関し、さらに詳細には、カルドゥス・マリアヌス(Carduus marianus)抽出物またはシリビン(silybin)を含むマイクロエマルジョン組成物に関する。
【0002】
発明の背景
カルドゥス・マリアヌス抽出物の主成分であるシリビンは、喫煙、飲酒、過労、環境汚染、ストレスまたは肝毒性薬物によって誘発される弊害からの肝細胞の保護に優れた活性を有することが知られている。しかし、シリビンの低い水に対する溶解度のために、経口投与したシリビンの生体利用率は非常に低い。
【0003】
韓国特許公開公報第96−13361号は、シリビンをポリエチレングリコールとエタノールの混合物に溶解し、その溶液をポリソルベート水溶液に加えてシリビン溶液を製剤化することによってシリビンの溶解度を増加させる方法を開示している。しかし、この方法は、大量の水溶液の使用を要し、シリビンの溶解度を大きく改善できないという問題がある。
【0004】
韓国特許公開公報第96−777号は、単糖類、二糖類、セルロース誘導体または1−ビニル−2−ピロリドンを賦形剤として用い、従来の製剤に比べて2倍以上のシリビン生体利用率を有するシリビン複合体を開示している。この製剤は、レガロン(登録商標)(Legaron)140カプセルという商品名でブクァン薬品(Bugwang Medicine)によって市販されている。しかし、該製剤の製造工程は非常に複雑であり、また達成可能なシリビン生体利用率は依然として低い。
したがって、より改善されたシリビンの生体利用率を有する経口用シリビン組成物の開発が必要とされている。
【0005】
発明の要約
したがって、本発明の主な目的は、高いシリビン生体利用率を有する経口用シリビン組成物を提供することである。
【0006】
本発明によれば、カルドゥス・マリアヌス抽出物、シリビンまたはシリビン誘導体;共−界面活性剤としての有機溶媒;界面活性剤;および油を含む、経口投与用マイクロエマルジョン組成物が提供される。
【0007】
図面の簡単な説明
本発明の前記および他の目的および特徴は、下記の図面を伴う本発明の詳細な説明によって明白になる。
図1は、本発明のシリビン製剤と市販のシリビン製剤の生体利用率を示す。
【0008】
発明の詳細な説明
主要成分としてシリビンを含有するカルドゥス・マリアヌス抽出物、シリビンまたはシリビン誘導体を活性成分として安定なエマルジョン形態で含む本発明の経口用組成物は、従来の製剤によって達成可能な水準より少なくとも4倍以上の非常に高い水準のシリビン生体利用率を提供する。シリビン誘導体の代表的な例としては、シリクリスチン、シリジアニンおよびイソシリビンなどを挙げることができる。通常、市販のカルドゥス・マリアヌス抽出物は約30%以上のシリビンを含有する。
【0009】
カルドゥス・マリアヌス抽出物、シリビンまたはシリビン誘導体を含む本発明の組成物は親水性および親油性をともに有する有機溶媒を共−界面活性剤(co-surfactant)として含有する。共−界面活性剤は活性成分の均質なエマルジョン形成を助け、保存中エマルジョンを安定化させる。本発明に用いられる共−界面活性剤としては、エタノール、プロピレングリコール(1,2−ジヒドロキシプロパン)、ポリエチレングリコール(たとえば、分子量200〜600)、プロピレンカーボネート(4−メチル−オキソ−1,3−ジオキソラン)、トランスキュトール(transcutol:ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、グリコフロール(glycofurol:テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル)、ジメチルイソソルビド(1,4:3,6−ジアンヒドロ−2,5−ジメチル−D−グルシトール)またはこれらの混合物などがあり、これらのうちジメチルイソソルビドが好ましい。
【0010】
本発明の経口用組成物は、水性溶媒中での活性成分の湿潤を促進させる界面活性剤をさらに含む。界面活性剤の代表的な例は下記の通りである:
【0011】
(1)ポリオキシエチレングリコール化た天然または水素化ヒマシ油(商品名:クレモフォア(登録商標)およびHCO(登録商標)、製造会社:BASF)などのポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性油、
(2)脂肪酸がモノ−またはトリ−ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはオレイン酸であるポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類(商品名:ツイーン(登録商標)(Tween)、製造会社:ICI)、
(3)ポリオキシエチレンステアリン酸エステル(商品名:ミリズ(登録商標)(Myrj)、製造会社:ICI)のようなポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、
(4)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(商品名:プルロニック(登録商標)(Pluronic)、製造会社:BASF)、
(5)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体(商品名:ポロクサマー(登録商標)(Poloxamer)、製造会社:BASF)、
(6)ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、
(7)リン脂質類、
(8)プロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類、たとえば、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコールおよびプロピレングリコールカプリル−カプリン酸ジエステル(商品名:ミグリオール(登録商標)(Miglyol)840、製造会社:Huls)、
(9)天然植物性油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化生成物(商品名:ラブラフィル(登録商標)(Labrafil)M、製造会社:Gattefosse)、
(10)カプリル/カプリン酸モノーおよびジ−グリセリド(商品名:インビトール(登録商標)(Imwitor)、製造会社:Huls)などのモノ−、ジ−またはモノ/ジ−グリセリド、
(11)ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミチルおよびソルビタンモノステアリルエステル(商品名:スパン(登録商標)(Span)、製造会社:ICI)のようなソルビタン脂肪酸エステル類、および
(12)コレステロール、ピトステロールおよびシトステロールのようなステロールまたはその誘導体。
【0012】
本発明では、前記界面活性剤のうち、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化植物性油およびポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類を用いるのが好ましい。
【0013】
本発明の経口用組成物は、共−界面活性剤および界面活性剤成分と混和可能な油をさらに含むことによって安定なエマルジョンを形成する。代表的な油の例は下記の通りである:
【0014】
(1)分留ココヤシ油(商品名:ミグリオール(登録商標)812N、製造会社:Huls)などの脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは中級脂肪酸トリグリセリド、
(2)モノ−、ジ−またはモノ/ジ−グリセリド、好ましくはオレイン酸のモノ−またはジ−グリセリド類、
(3)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチルなどの脂肪酸と一価アルカノールのエステル化合物、好ましくは炭素数8〜20の脂肪酸と炭素数2〜3の一価アルカノールのエステル、
(4)トウモロコシ油、オリーブ油、大豆油および魚油(fish oil) などの天然植物性または動物性油、
(5)スクアレンおよびスクアランなどの炭化水素類、および
(6)液状のオレイン酸およびリノール酸などの遊離脂肪酸類。
【0015】
本発明では、前記油のうち、中級脂肪酸トリグリセリド、モノ−、ジ−またはモノ/ジ−グリセリド類および脂肪酸と一価アルカノールのエステルを用いるのが好ましい。
【0016】
本発明によれば、シリビンまたはシリビン誘導体:共−界面活性剤:界面活性剤:油の重量比は1:1〜20:1〜20:0.5〜20、好ましくは1:5〜15:5:5〜15:1〜10の範囲である。
【0017】
さらに、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な経口投与用添加剤、たとえば、粘度調節剤、芳香剤、抗酸化剤および防腐剤を含み得る。
【0018】
本発明の組成物は、前記成分を均質に混合、溶解することによって製造でき、水溶液と接触の際1μm以下のマイクロエマルジョンを形成する。
【0019】
本発明の薬剤学的組成物は、通常の製造工程に従って種々の薬学製剤、たとえば、粉末、顆粒、錠剤、コーティング製剤および液剤として剤形化することができる。たとえば、硬質カプセルの場合は、潤滑剤およびその他薬剤学的添加剤を薬剤学的組成物に加え、この混合物を粉末または顆粒として加工し、この粉末または顆粒を硬質ゼラチンカプセルに充填し、錠剤の場合は、適切な添加剤を薬剤学的組成物に加え、この混合物を錠剤化し、液剤の場合は、薬剤学的組成物を水に溶解し、コーティング製剤の場合は、薬剤学的組成物の溶液をノン−パレイル(登録商標)(Non-pareil、製造会社:Edward Mendell Co., UK)などの砂糖ビーズ上にコーティングすることによって製剤化することができる。成人の場合、通常のシリビンの1日投与量は約45〜180mgの範囲であり、1回または数回にわけて投与することができる。
【0020】
前述のように、本発明の組成物は著しく高いシリビン生体利用率を提供する。
【0021】
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【0022】
また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体についての百分率は、特に断らない限り各々重量/重量、体積/体積および重量/体積に基づくものである。
【0023】
実施例1:軟質カプセルの製造
下記成分を用いて軟質カプセルを製造した:
【表1】
【0024】
カルドゥス・マリアヌス抽出物とジメチルイソソルビドを均質に混合、溶解した後、これに他の成分を加えて溶解した。次いで、得られた混合物を、コハク酸、ゼラチン、グリセリンおよび精製水を用いる通常の方法で製造した軟質カプセルに充填した。
【0025】
実施例2:軟質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
【表2】
【0026】
実施例3:軟質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
【表3】
【0027】
実施例4:軟質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
【表4】
【0028】
実施例5:軟質カプセルの製造
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
【表5】
【0029】
試験例1:インビボ吸収試験
本発明の製剤に含有されたシリビンの生体利用率を評価するために、実施例1で製造された本発明の製剤、レガロン(登録商標)錠(ブクァン薬品)およびレガロン(登録商標)140カプセル(ブクァン薬品)を用いて下記のようにインビボ吸収試験を行った。
【0030】
体重が約300gの14〜15週齢のスプラグダウリー雄ラット15匹を、水は自由に摂取させながら48時間以上絶食させた後、5匹ずつ3群に分けた。
【0031】
ラット体重1kg当りシリビンとして60mgの用量で実施例1の本発明の製剤、レガロン(登録商標)錠およびレガロン(登録商標)140カプセルを各々3群のラットに経口投与した。投与前、投与してから0.5、1、1.5、4および8時間経過後、各々のラットの心臓から直接採血して血漿を分離した。
【0032】
内部標準溶液(2.0μg/mlのナリンゲニンを含むメタノール溶液)50μl、0.5M酢酸ナトリウム溶液(pH5.0)900μlおよび酵素溶液(β−グルクロニダーゼ13.48単位/スルファダーゼ4.5単位の0.5M酢酸ナトリウム溶液(pH5.0))100μlを血漿試料500μlに加え、5分間混合した後、37℃にて4時間反応させた。次いで、これに1M炭酸ナトリウム(pH8.5)1.5mlを加え、10分間振湯した後、エーテル5mlを加え、15分間振湯して抽出物を得た。この抽出物を2,000rpmで10分間遠心分離した後、溶媒4.2mlを30℃窒素雰囲気下で蒸発させた。生成した残留物にメタノールと10mMリン酸二水素ナトリウムの混合物(50:50)250μlを加えた後、この混合物に対して下記の条件下で高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。得られた結果を下記表6および図1に示す:
【0033】
カラム−イナートシル(登録商標)(Inertsil)ODS(4.6×250mm、5μm;GL Science,Japan)
移動相−メタノール:10mMリン酸二水素ナトリウム=50:50(リン酸でpH3.0に調整)
【0034】
【表6】
【0035】
前記表6および図1から分かるように、本発明の製剤はレガロン(登録商標)錠およびレガロン(登録商標)140カプセルより遥かに優れたシリビン生体利用率を示す。
【0036】
本発明を前記特定実施態様と関連して記述したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を種々に変形および変化させ得ることは勿論である。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明のシリビン製剤と市販のシリビン製剤の生体利用率を示す。
Claims (4)
- カルドゥス・マリアヌス(Carduus marianus)抽出物、シリビン(silybin)またはシリクリスチン、シリジアニンおよびイソシリビンよりなる群から選択されるシリビン誘導体;共界面活性剤としての有機溶媒;界面活性剤;および油を含む、経口投与用マイクロエマルジョン組成物であって、シリビンまたはシリビン誘導体:共界面活性剤:界面活性剤:油の重量比が1:1〜20:1〜20:0.5〜20の範囲である組成物。
- 前記共界面活性剤が、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、トランスキュトール、グリコフロール、ジメチルイソソルビドおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化植物性油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプルピレン共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、プロピレングリコール−モノ−またはジ−脂肪酸エステル、天然植物性油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化生成物、モノグリセリド、ジグリセリド、モノ/ジ−グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ステロールまたはその誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1記載の組成物。
- 前記油が、脂肪酸トリグリセリド、モノ−、ジ−またはモノ/ジ−グリセリド、脂肪酸と一価のアルカノールのエステル、天然植物性または動物性油、スクアレン、スクアラン、オレイン酸、リノール酸およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1記載の組成物。
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