CZ324399A3

CZ324399A3 - Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin

Info

Publication number: CZ324399A3
Application number: CZ993243A
Authority: CZ
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 1999-12-15
Also published as: BR9808324A; EP0969857A1; TR199902229T2; IL131703A0; CN1161150C; AU6729398A; GB2337703A; AR012054A1; PL335729A1; HUP0001515A2; JP2000514831A; MY118614A; GB9921495D0; WO1998041225A1; HUP0001515A3; ZA982117B; CO4940404A1; JP3748573B2; CA2283901A1; RU2185188C2

Description

Farmaceutické prostředky obsahující^;cyklosporin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká prostředků obsahujících cyklosporin jako aktivní složku,' například měkkých tobolek. Přesněji se předkládaný vynález týká měkkých želatinových tobolek obsahujících cyklosporin jako aktivní složku; propylenkarbonát nebo polyethylenglykol nebo jejich směs; jednu nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny jako olejovou složku; a povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17.

Dosavadní stav techniky

Cyklosporin je specifická makromolekulární (molární hmotnost 1202,64) cyklická peptidická sloučenina obsahující 11 aminokyselin, která má širokou škálu farmakologicky využitelných aktivit, zejména imunosupresívní aktivitu a protizánětlivou aktivitu. Cyklosporin se proto používá pro potlačení vrozených imunologických reakcí živočichů, které vznikají při transplantacích tkání nebo orgánů, například transplantacích srdce, plic, jater, ledvin, slinivky břišní, kostní dřeně, kůže a rohovky a zejména při transplantacích cizích tkání a orgánů. Dále je cyklosporin vhodný pro potlačení hematologických poruch, jako je ánémie, různá autoimunní onemocnění, jako je systémový lupus' erythematosus, idiopatický malabsorpční syndrom, a tak dále a zánětlivých onemocnění, jako je arthritida, revmatoidní poruchy, a tak dále. Cyklosporin je vhodný při léčbě protozoálních onemocnění, jako- malárie, schistosomóza, a tak dále a v poslední době se používá také při chemoterapii.

·« ·· • · · · • · · · ·· «♦ ♦· « ♦ · 9 « • · · · · • « · · ··* ·

• · • ··

Cyklosporin je velmi lipofilní a hydrofobní. Proto je cyklosporin mírně rozpustný ve vodě a rozpouští se v organických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, aceton, ether, chloroform a podobně. Protože je cyklosporin málo rozpustný ve vodě a má výše uvedené vlastnosti, má velmi nízkou biologickou využitelnost, která může být silně ovlivněna stavem každého jednotlivého pacienta, pokud se podává orálně. Je tedy velmi obtížné udržet účinnou léčebnou koncentraci. Dále může mít cyklosporin značné vedlejší účinky, jako je nefrotoxicita. Protože je cyklosporin málo rozpustný ve vodě, je tedy velmi obtížné jej formulovat do prostředků pro orální podávání. Provádí se rozsáhlé studie, jejichž účelem je získat prostředek vhodný pro účinné orální podávání cyklosporinu, kterýmůže poskytnout vhodné jednotné dávky a vhodnou biologickou využitelnost.

Podle dosavadního stavu techniky prostředky vhodné pro orální podávání cyklosporinu, který je špatně rozpustný ve vodě, obsahují cyklosporin obvykle ve formě koncentrované emulze.

Jeden typický způsob použití této kombinace je popsán v US patentu č. 4,388,307, který byl zveřejněn 14. června 1983. Tento patent popisuje kapalný prostředek obsahující cyklosporin za , použití ethanolu. Podle způsobu popsaného v US patentové přihlášce se cyklosporin smísí s nosičem obsahujícím ethanol jako další povrchově aktivní látku; olivový olej jako rostlinný olej a produkt transesterifikace triglyceridů přírodního rostlinného oleje a polyalkylenpolyolu jako povrchově aktivní látku za vzniku kapalného prostředku.

Vzniklý kapalný prostředek se však podává jako vodný roztok, což ztěžuje'přijetí pacientem při podávání a ztěžuje jednotné dávkování při orálním podávání.

♦ ··· • · · φ · Φ·Φ » ··· ···

9 9 9 9 9 · · , ♦·· φφ φ* ·· ·· ··

Aby se zmírnily obtíže při ředění kapalného cyklosporinového prostředku vodou před orálním podáváním, kapalný prostředek ve formě emulgovaného koncentrátu se formuluje do měkkých tobolek, které jsou v současné době komerčně dostupné jako Sandimmune (registrovaná ochranná známka). V tomto případě měkká cyklosporinová tobolka obsahuje ethanol z důvodu rozpustnosti cyklosporinu. Protože však může ethanol pronikat želatinovým obalem tobolky jako těkavá látka dokonce při normální teplotě, měkké tobolky se musí balit do speciálního balícího materiálu, jako jsou hliník-hliníkové „blistrové obaly, aby se zabránilo vypařování ethanolu z měkké tobolky během skladování a distribuce.

V poslední době je možné připravit cyklosporinové prostředky, které jsou stabilní při skladování a dále u nich téměř nedochází ke změnám biologické využitelnosti a rozdílům v biologické využitelnosti mezi jednotlivými pacienty tak, že biologický účinek cyklosporinu je možné zachovat jednotný. Jeden z prostředků vyvinutých pro tento účel je popsán v Korejské patentové přihlášce č. 93-113. Tento prostředek je komerčně dostupný ' pod registrovanou ochrannou známkou Sandimmun Neoral. Protože však tento prostředek obsahuje ethanol, může mít některé nevýhody jako dříve používané prostředky obsahující ethanol, jako je například stabilita při skladování a změny obsahu ethanolu.

Původci předkládaného vynálezu tedy studují mnoho kombinací různých povrchově aktivních látek, olejových složek, přídavných povrchově aktivních látek a tak dále, aby nalezli prostředek obsahující . cyklosporin, který je stabilní a poskytuje vysokou biologickou využitelnost, malý rozdíl v hladině v krvi mezi jednotlivými pacienty, ve srovnání s dřívějšími cyklosporinovými prostředky, na základě - j ej ich farmakokinetických vlastností. Výsledkem bylo, že jsme zjistili, že určitý cyklosporinový prostředek obsahující složky definované ···· « · • · ·· ·« • ·· • ·· • · • · ·· • tt ··· · ·· ·· • · · · • ·· · ··· ··· • · ·· ·· níže může vyhovět výše uvedeným požadavkům a je předmětem podle předkládaného vynálezu.

tento prostředek

Podstata vynálezu

Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy poskytnout prostředek vhodný pro formulování do měkkých tobolek, který obsahuje cyklosporin jako aktivní složku; hydrofilní látku polyethylenglykol nebo nehydrofilní látku propylenkarbonát nebo jejich směs; olejovou složku definovanou výše a povrchově aktivní látku.

Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout měkkou tobolku obsahující prostředek, který obsahuje cyklosporin jako aktivní složku; hydrofilní látku polyethylenglykol nebo nehydrofobní látku propylenkarbonát nebo jejich směs; jednu nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou , tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné, kyseliny se středním řetězcem (pokud je to vhodné) a monoglycerid mastné kyseliny jako olejovou složku; a povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17.

Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout způsob přípravy měkkých tobolek, které jsou definovány výše.

I když je zde předkládaný vynález popsán zejména s ohledem na měkké želatinové tobolky, je třeba zmínit, že vynález zahrnuje prostředky samotné, které se mohou použít jako takové, například jako roztoky pro pití, například jako je Sandimmun Neoral nebo mohou být ve formě jiných jednotných dávkovačích forem.

V jednom provedení se předkládaný vynález týká tobolek obsahujících cyklosporin, které mají vysokou stabilitu při skladování, jako jsou prostředky, které jsou pouze malou obměnou dřívějších prostředků a mají zvýšenou biologickou využitelnost, a které obsahují cyklosporin jako aktivní, složku; hydrofilní • · » · ·· ·Φ ·· ·· «i « ·♦·* ·*·« • φ 9 9 9 · 9 9 9 9 • · · · · ··· · ··· 9·9 ···,·· · · · ··· ·· ·· ·· ·· · látku polyethylenglykol nebo nehydrofobní látku propylenkarbonát nebo jejich směs jako druhou složku; olejovou složku, která je definovaná výše a povrchově aktivní látku.

Pro formulování těchto prostředků obsahujících cyklosporin do měkké tobolky je nutné použít želatinový obal. Pokud se. však měkká tobolka formuluje s obvyklým obalem tobolky obsahujícím glycerin jako změkčovadlo, má měkká tobolka některé nevýhody v tom, že se může emulgovaný stav koncentrované emulze změnit z důvodu pronikání glycerinu do emulze a tím dojde k výraznému snížení rozpustnosti cyklosporinu a cyklosporin se z emulze začne srážet.

Podle předkládaného vynález se tedy s výhodou jako změkčovadlo želatinového obalu tobolky použije směs propylenglykolu a polyethylenglykolu, což vyřeší problém související s pronikáním glycerinu.

Avšak pokud se pás obalu tobolky obsahující propylenglykol a polyethylenglykol podle předkládaného vynálezu připraví pomocí způsobu chlazení vodou, který je v této oblasti běžný při chlazení bubnu, špatné se z bubnu odstraňuje. Tato odstranítelnost pásu obalu tobolek z chladícího bubnu se může zlepšit pomocí ochlazení chladícího bubnu nepřetržitě obíhající chladící - vodou na nižší teplotu pásu okolo 17 °C. Avšak pás obalu tobolek, který se ochladí na nižší teplotu může poskytnout nízkou míru slepení během procesu opouzdřování a může způsobit snížení produktivity.

Proto se způsob přípravy pásu želatinového obalu neobsahujícího jako změkčovadlo glycerin podle předkládaného vynálezu provádí podle způsobu chlazení vzduchem, místo dříve používaného způsobu chlazení vodou, kdy se pás obalu tobolky může zchladit na optimální teplotu pomocí proudění vzduchu z ventilátoru, může se snadno vyjmout z chladícího bubnu a dále se udržuje na optimální teplotě okolo 21 °C, čímž se zvýší míra

• 99 • · 9

999 99 ···· ·· slepení při procesu opouzdřování a zajistí se vysoká produktivita . .

Jak bylo zmíněno výše, produkty podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití obalu želatinové tobolky neobsahujícího glycerin a za použití způsobu chlazení vzduchem za vzniku prostředků, které neobsahují ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, a proto mají vysokou stabilitu při skladování, kdy dochází během času pouze k malým změnám a prostředky mají zvýšenou biologickou využitelnost.

Přesněji se předkládaný vynález týká cyklosporinových prostředků, které obsahují:

1. cyklosporin jako aktivní složku;

2. polyethylenglykol nebo propylenkarbonát nebo jejich směs;

3. jednu nebo směs dvou nebo; více sloučenin vybraných, ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny jako olejovou složku a

4. povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofílní rovnováha) 8 až 17, například v želatinovém obalu obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo. V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje cyklosporinový prostředek, který obsahuje

1. cyklosporin jako aktivní složku; a

2. propylenkarbonát.

V dalším provedení prostředek podle předkládaného vynálezu·neobsahuje polyethylenglykol.

Tento prostředek, který také tvoří součást podle předkládaného vynálezu, může popřípadě dále obsahovat jakékoli vhodné složky

• « φ φ ·· φφ φφφφ φ • φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ « φ φ popsané podle vynálezu, v množství popsaném podle předkládaného vynálezu. Cyklosporin, který se použije jako farmaceuticky aktivní složka v prostředku podle, předkládaného vynálezu, je cyklická peptidická sloučenina, která má výhodnou imunoá.upresivní aktivitu a protizánětlivou aktivitu, která je popsána výše. .Cyklosporin A, B, C, D, G a podobně je možné použít jako cyklosporinovou složku podle předkládaného vynálezu. Cyklosporin A je nejvýhodnější, protože jeho klinická účinnost a farmakologické vlastnosti jsou dobře stanovené.

Jako druhá složka se v prostředcích podle předkládaného vynálezu může použít propylenkarbonát nebo polyethylenglykol nebo jejich směs, které mohou sloužit jako další povrchově aktivní látka. . '

Propylenkarbonát, který má vysokou teplotu varu (asi 242 °C), je netěkavý, má slabé hygroskopické vlastnosti a prostupnost obalem a má vysokou rozpouštěcí schopnost vzhledem k cyklosporinu, se může použít jako nehydrofilní látka. Alternativně, polyethylenglykol, který má vysokou teplotu varu, je netěkavý, neprochází želatinovým obalem měkké tobolky a má vysokou rozpouštěcí schopnost vzhledem k cyklosporinu, se může také použít jako hydrofilní látka. Ačkoli se v prostředku podle předkládaného vynálezu může použít jakýkoli polyethylenglykol, s výhodou se použije polyethylenglykol (PEG), který má molární hmotnost 200 až 600.

Podle předkládaného vynálezu se může také použít směs nehydrofilní látky a hydrofilní látky, která je definovaná výše. Pokud se použije Směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu jako složka podle vynálezu, mohou se složky smísit v hmotnostním poměru 1:0,1-5, s výhodou 1:0,1-3, nejvýhodněji 1:0,2-2.

Podle předkládaného vynálezu poskytuje použití polyethylenglykólu a propylenkarbonátu určité výhody. To znamená, že se »·♦· flfl » flflfl • flflfl • · · · flflfl flfl • fl • fl · fl · flfl · • · · flflfl · • flflfl · flflfl flflfl • · · · · • fl flfl ·· zvýší stabilita prostředku obsahujícího cyklosporin během skladování, a proto se obsah složek v prostředku udrží téměř neměnný. Dále může použití propylenkarbonátu zvýšit rozpustnost aktivní složky cyklosporinu a inhibovat pronikání vody z obalu želatinové tobolky do prostředku, čímž se dosáhne vyšší stability prostředku.

V prostředku podle předkládaného vynálezu se druhá složka použije s výhodou v poměru 0,1 až 10 hmotnostních dílů, výhodněji 0,8 až . 8 hmotnostních dílů a nej výhodněji 1 . až 5 hmotnostních dílů na jeden hmotnostní díl cyklosporinu.

Třetí složka použitá v emulgovaném koncentrátu podle předkládaného vynálezu, je olejová složka. Jako olejová složka podle předkládaného vynálezu se muže použít jedna nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud jsou přítomny) a monoglycerid mastné kyseliny. Esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, která se může použít podle předkládaného vynálezu, může zahrnovat esterifikovanou sloučeninu mastné kyseliny obsahující 8 až 20 atomů uhlíku a primárního alkoholu obsahujícího 2 až 3 atomy uhlíku, například isopropylmyristát, isopropylpalmitát, ethyllinoleát, ethyloleát a tak dále, přičemž zvláště výhodná je esterifikovaná sloučenina kyseliny linolové a ethanolu. Dále se jako triglycerid mastné kyseliny, se středním řetězcem (pokud je přítomen) muže použít triglycerid nasycené mastné kyseliny obsahující 8 až 10 atomů.uhlíku, nejvýhodněji se jako rostlinný olej triglyceridu mastné kyseliny může použít triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové. Monoglycerid mastné kyseliny, který se také může použít jako olejová složka podle předkládaného vynálezu, zahrnuje monoglycerid mastné kyseliny obsahující .18 až 2.0 atomů uhlíku, zejména monoglycerid kyseliny olejové.

99·· • · · • · • · ·· · ··· ·· ·· *· • · · · • ·· · • · ··· • · · «· ·· ·· ·· • · · · 9 · · · • ··· ··· • · «· *·

V koncentrátu mikroemulze podle předkládaného vynálezu múze být olejová složka použita v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, s výhodou 2 až 6 hmotnostních dílů, na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.

S výhodou jsou monoglycerid mastné kyseliny a ester mastné kyseliny přítomny jako olejová složka, například poměru 1:1 až 1:2, například 1:1 až 1:1,2.

Popřípadě je také přítomen triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové například v poměru k ethyllinoleátu 1:0,1 až 0,2.

V olejové směsi použité jako olejová složka podle předkládaného vynálezu může být hmotnostní směšovací poměr monoglycerid mastné kyseliny:esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu:triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) s výhodou 1:0,1-5:0,1-10, s yýhodou 1:0,1-3,0:0,1-3,0.

Čtvrtou složkou použitou podle předkládaného vynálezu je povrchově aktivní látka. Povrchově aktivní látky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky,, které mají hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17, a které jsou schopny stabilně emulgovat lipofilní část prostředku obsahující olejovou složku obsahující cyklosporin a hydrofilní část obsahující další povrchově aktivní látku ve vodě za vzniku stabilní emulze. Příklady výhodných povrchově aktivních látek podle předkládaného vynálezu jsou polyoxyethylenové produkty hydrogenovaných rostlinných olejů, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin a podobně, například NIKKOL HČO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, a tak dále. Zvláště výhodně se může použít hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethylenových jednotek (polyoxyethylen(50) hydrogenovaný ricínový olej), který je komerčně dostupný pod ochrannou známkou • ·· φ • · » φ φφφ • « • φ φ φ • · · φ φ · φφφ φφφ φφ

NIKKOL HCO-50 (ΝΙΚΚΟ Chemicals Co., Ltd.) a polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek (polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát), který je komerčně dostupný pod ochrannou známkou TWEEN 20 (ICI Chemicals), které mají čislo kyselosti nižší než 1, číslo zmýdelnění 48-56, hydroxylové číslo 45-55 a hodnotu pH (5%) 4,5-7,0.

Povrchově aktivní látkou může být jakákoli výše uvedená povrchově aktivní látka samotná nebo s výhodou v kombinaci dvou nebo více povrchově aktivních látek vybraných z výše uvedených povrchově aktivních látek. V prostředku podle předkládaného vynálezu se může povrchově aktivní látka použít v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, s 'výhodou 2 až 8 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.

Dále, pokud se použije směs dvou povrchově aktivních látek, tj . hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethylenových jednotek, a polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek v prostředku podle předkládaného vynálezu, hmotnostní poměr hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethylenových jednotek:polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek se pohybuje v rozmezí 1:0,1-5, výhodněji 1:0,5-4.

V prostředku podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou přítomny čtyři složky v hmotnostním poměru cyklosporin:druhá složka:olejová složka:povrchově aktivní látka = 1:0,1-10:110:1-10 a výhodněji v poměru cyklosporin:druhá složka:olejová složka:povrchově aktivní látka = 1:0,5-8:2-6:2-8.

Kromě tohoto složeni mohou být složení ilustrovaná v následujících příkladech považována za další výhodná složení podle předkládaného vynálezu.

* V V « » ww ^w • 4 4 4 « 4 · · · « · · · ··· · ··· ··· • 444 · · 4 • «4 «4 44 44 44 podle předkládaného formulován do formy podle předkládaného

Pro orální podávání může být prostředek vynálezu obsahující výše uvedené složky měkkých tobolek. Protože měkké tobolky vynálezu neobsahuji ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, jsou farmaceuticky stabilní a mohou se stanovit požadovaná zlepšení včetně zvýšení biologické využitelnosti.

Může být však obtížné připravit běžné obaly měkkých tobolek pomocí obvyklého způsobu pro přípravu měkkých tobolek. Když se měkká tobolka formuluje do běžných obalů tobolek obsahujících glycerin jako změkčovadlo, >takto připravená měkká tobolka může mít některé nevýhody v tom, že emulgovaný stav emulgovaného koncentrátu se může změnit z důvodu pronikání glycerinu do emulze, čímž dojde k výraznému snížení rozpustnosti cyklosporinu a čyklosporin se z emulze začne srážet.

V dalším předmětu podle předkládaného vynálezu bylo tedy zjištěno, že. pokud se připraví. obal tobolky za.použití směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu, ne glycerinu, jako změkčovadla, získá se měkká tobolka, která je stabilní po dlouhou dobu. Ačkoli se může jako změkčovadlo použít jakýkoli polyethylenglykol, který lze zkapalnit, je výhodné použít polyethylenglykol o molární hmotnosti 200 až 600.

Zvláště výhodný je polyethylenglykol 200. ,V obalech měkkých tobolek podle předkládaného vynálezu se směs polyethylenglykolu a propylenglykolu s výhodou použije v poměru 0,1 až 0,5 hmotnostního dílu, výhodněji 0,1. až 0,4 hmotnostního dílu a nej výhodněji 0,2 až 0,3 hmotnostního dílu vzhledem k jednomu hmotnostnímu dílu želatiny použité pro přípravu obalu tobolky. Ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu jako změkčovadla se propylenglykol smísí s výhodou v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, výhodněji 3 až, 8 hmotnostních dílů a nejvýhodněji 3 až 6 hmotnostních dílů vzhledem k jednomu hmotnostnímu dílu polyethylenglykolu.

···· » · ·· » · · · · • · ·· · · · · · • · · · ··· · ··· ··· • · · · · · * 9 »· ·· 99 99-99

Aby se usnadnilo odstraňování pásu obalu měkké tobolky z chladícího bubnu, způsob přípravy pásu obalu želatinové tobolky podle předkládaného vynálezu se provádí pomocí způsobu chlazení. vzduchem, místo způsobu chlazení vodou. Podle tohoto způsobu chlazení vzduchem, protože se pás obalu tobolky nepřehřívá a může se snadno odstranit z chladícího bubnu při optimální teplotě okolo 21 °C, je míra slepení při .procesu opouzdřování je vysoká, čímž se dosáhne vysoké produktivity a proto je způsob možné výhodně provádět.

Při přípravě měkkých želatinových tobolek podle předkládaného vynálezu je vhodný průtok chladícího vzduchu pro ochlazování obalů tobolek s výhodou 5 až 15 m³/min, nejvýhodněji 10 m³/min.

Protože se jako druhá složka podle předkládaného vynálezu může použít propylenkarbonát samotný nebo jako hlavní složka, mohou se měkké tobolky obsahující cyklosporin, které jsou stabilní po dlouhou dobu, vzhledem k rozpustnosti cyklosporinu a stabilitě měkké tobolky formulovat bez použití zvláštního změkčovadla želatinového obalu.

V želatinovém obalu se jako změkčóvadlo může použít jedna nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří glycerin, sorbitol, hexantriol, propylenkarbonát, hexanglykol, sorbitany, tetrahydrofurylalkoholether, diethylenglykolmonoethylether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidon, dimethylisosorbid, a tak dále. Je však třeba poznamenat, že změkčovadlo, které se použije podle předkládaného vynálezu, se neomezuje pouze na výše uvedené příklady.

Při formulování prostředku podle předkládaného vynálezu do měkkých tobolek může tobolka obsahovat dále, pokud je to vhodné, farmaceuticky přijatelné přísady, které se běžně používají při přípravě měkkých želatinových tobolek. Mezi takové přísady patří například lecitin, látky upravující viskozitu, vůně (například mátový olej, atd.), antioxidanty • 4 · · • 4

4· 44 44 • 4 · 4 4 • · · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 444 44 4

4 4 4 4 • 4 44 44 44 (například tokoferol, Vitamin E, atd.), konzervační látky (například paraben, atd.), barviva, aminokyseliny, atd.

Měkké tobolky podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí homogenního· smísení další povrchově aktivní, látky, olejové složky a povrchově aktivní látky, rozpuštěním cyklosporinu v této směsi za míchání a mírného zahřívání na teplotu asi SO °C a potom formulováním vzniklého koncentrátu, s nebo bez výše uvedených farmaceuticky přijatelných přísad běžně používaných při přípravě měkkých tobolek, do želatinového obalu obsahujícího polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo, v přístroji pro výrobu měkkých tobolek pomocí způsobu chlazení vzduchem, do vhodných měkkých tobolek obsahujících cykiosporin.

Prostředky a zjůsoby podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro stejné indikace a mohou se podávat stejným způsobem a ve stejném rozmezí dávek, jako známé prostředky obsahující cyklosporin. Pokud je to. vhodné, upraví se dávka na základě standardního testu biologické využitelnosti u živočichů, například psu nebo člověka, jak je popsáno například níže.

Protože zde není podrobně popsáno složení všech přísad nebo složek, je možné tyto údaje vyhledat v literatuře, například Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Německo, čtvrté vydání 1996, Hanbook of Pharmaceutical Excipiens, American Pharmaceutical Association, Washington, a The Pharmaceutical Society, Londýn, druhé vydání, 1994 a korejská patentová přihláška 94-29208, 2. 11. 1994.

Předkládaný vynález bude dále přesněji ilustrován pomocí následujících příkladů. Je však třeba poznamenat, že tyto příklady v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.

• 9 · 9 • 9 9 9 · · · · • 9 · 9 9 9 · · • · 9 99 · 99 9 9··

9 9 9 9

9.9 99 ♦>

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 až 5

Příklad složka	1	2 Obsah	3 4 5 (mq7 tobolka)
Cyklosporin	25	25	25	25	25
Polyethylenglykol 200	45	70	100	45	45
Propylenkarbonát	25	-	50	25	25
Polyoxyethylen(50) hydrogenovaný
ricínový olej	35	35	35	50	³⁵
Polyoxyethylen(20)sorbitan
monolaurát	85	85	85	100	85
Ethyllinoleát	40	40	40	40	80
Triglycerid kyseliny
kaprylové/kaprinové	5	5	5	5	10
Monoglycerid kyseliny olejové	35	35	35	35	70
Celkem (mg)	295	295	375	325	375

Příklad 6

Měkká želatinová tobolka se připraví z prostředku příkladu 1 za použití následujícího prostředku tvořícího tobolky, a potom se vizuálně pozoruje změna vlastností a obsahu pod vlivem pronikání glycerinu.

6.1 (kontrolní skupina) podle obal stavu

Složka želatina čištěná voda glycerin

6.2 (testovací skupina) Složka želatina čištěná voda propylenglykol polyethylenglykol 200

Hmotnostní poměr 2 0

Hmotnostní poměr 20

• ft • ftftft • · ftftft . * • · · · • •••••ft • ♦ ftftftft • ftftft ···· η C ftftftftft·

X O ··· «ft ·.· «.·

Pozorované výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1: Stabilita obsahu tobolky podle obalu tobolky

Složení tobolky	m ^{* * * * v} v Tesne přípravě	po Po dni	1 Po 2 Po 5 Po 10 Po 30
dnech dnech	dnech	dnech
Kontrolní skupina	0	+	+ + +	+ + + -	+++ :
testovací	0	0	0 0	0	0

skupina

Poznámky: ^: 0 7= obsah je stabilní + = špatná emulgace ++ = slabé srážení +++ = srážení

Jak je z výsledků uvedených v tabulce 1 zřejmé, tobolky připravené za použití prostředku 6.1 kontrolní skupiny obsahu-, jícího glycerin jako změkčovadlo způsobují určité potíže, mezi které' patří vznik sraženiny způsobený pronikání glycerinu, zatímco prostředky připravené za použití prostředku 6.1 testovací skupiny obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo zůstávají stabilní.

Příklad 7

Měkké tobolky o složení podle příkladu 1 se připraví za použití obalu tobolky podle testovací skupiny 6.2 použité v příkladu 6 pomocí způsobu chlazení vodóu (teplota vody asi 12 °C) . a pomocí způsobu chlazení vzduchem (průtok vzduchu 10 m³/min) .

V obou případech se pozoruje a porovnává odstranitelnost pásu obalu tobolky z chladícího bubnu. Pozorované výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

* «444

1.6 • 4 44 44 44 • 4 4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 < 4 4 4 « ··· • 444 4 444 4 444 444

444 44 4 4 4

444 4» 44 44 44 44

Tabulka 2: Odstranění . pásu želat lnového obalu z chladicího bubnu v závislosti na způsobu chlazení (Jednotka: úhel)

Složení	obalu	Způsob chlazení vodou	Způsob chlazení vzduchem
Příklad 6.2	> 100 stupňů (špatná odstranitelnost)	< 50 stupňů (dobrá odstranitelnost)
Jak j e	zřejmé	z výsledků uvedených	v tabulce 2 výše, měkké

želatinové tobolky připravené (pomocí způsobu chlazení vzduchem podle předkládaného vynálezu vykazují daleko lepší odstranitelnost z chladícího bubnu ve srovnání s prostředky připravenými pomocí způsobu chlazení vodou. Obecně, pokud je stupeň pro odstranění pásu želatinového obalu z,chladícího bubnu 70 nebo vyšší, odstranítelnost se považuje za špatnou a pokud je úhel pro odstranění pásu obalu nižší než 70, odstranítelnost se považuje za dobrou. Měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vodou se špatně odstraňují z chladícího bubnu dokonce i v případě, kdy je úhel při odstraňování 100 stupňů nebo vyšší.

Naproti tomu měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vzduchem podle předkládaného vynálezu se snadno odstraní z chladícího bubnu při úhlu 50 stupňů, a nižším a mohou poskytovat dobrou míru slepení a produktivitu.

Příklad 8

Biologická využitelnost prostředku připraveného opouzdřením prostředku z příkladu 1 želatinovým obalem, který má složení podle příkladu 6.2 jako testovaného prostředku, se porovnávala s biologickou využitelností komerčního prostředku obsahujícího ethanol (tobolky SANDIMMUN) jako kontrolním prostředkem a pomocí tohoto .testu se .odhadl vliv prostředku obsahujícího cyklosporin podle předkládaného vynálezu na biologickou využitelnost cyklosporinu a rozdíl ve využitelnosti mezi oběma • 4 • · ** • 4 • «

4

4 4

4 • 44 4 • · 4 · • 4 4 4 4 ·

4 4 4 4

44 prostředky. Při tomto pokusu se testovaný prostředek a kontrolní prostředek podávaly v množství 300 mg cyklosporinu na 1 kg králíka.

Králíci se krmili stejně běžným pevným krmivém 4 dny nebo více za stejných podmínek v drátěných klecích. Když se orálně podal prostředek, králíci se nechali 48 hodin bez potravy v ocelových klecích a nechal se jim volný přístup k vodě.

Levinova trubice o průměru 5 mm se namaže vazelínou ‘ aby se omezilo tření a vsune se přes jícen do hloubky 3 0 cm. Každý testovaný prostředek a kontrolní prostředek se emulguje s 50 ml vody a potom se zavede do stříkačky připojené k Levinově trubici. Ušní cévy králíka se roztáhnou pomocí xylenu, a potom se z každého ucha králíkovi odebere krev před testem a po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 a 24 hodinách pomocí stříkačky ošetřené heparinem pro jedno použití. K 1 ml takto získané krve se přidá 0,5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 2 ml etheru a potom se směs třepe 5 minut a odstředí se při 5000 otáčkách za minutu 10 minut., čímž se oddělí supernatant (etherová vrstva). Odebere se 1 ml supernatantu a nanese se na aktivovaný silikagel sep-pak^R (Waters). Sep-pak se promyje 5 ml n-hexanu a eluuje se 2 ml methanolu. Elu-át se odpaří do sucha v dusíkové atmosféře za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje pomocí HPLC [podmínky HPLC: kolona p-Bondapak^R Ci₈ (Waters), mobilní fáze acetonitril:methanol:voda - 55:15:30, detekce při 210 nm, průtok ,1,0 ml/min., teplota na koloně 70 °C, citlivost 0,01 Aufs, objem nástřiku 100 μΐ].

Výsledky, získané pro testovaný prostředek a kontrolní prostředek jsou uvedeny v tabulce 3:

• «94 4 «9 «· »· ·* • · 9 4 4 4 « 4 » · 4 • 9 4 9 4 4 · 9 9 9 • 4 4 4 4 «99 4 444 499

494 4· · · · • 4449 ·4 9« 94 4 4

Tabulka 3: Biologická využitelnost testovaného prostředku podle vynálezu a komerčního prostředku (SANDIMMUN^R)

Parametr	Kontrola	Prostř. (A)	Testovaný prostř.	(B)
B/A	M±S.D.	CV %	M+S. D.	CV	%
	(n=6)	(S.D./M)	(n=6)	(S.D.	/M)
AUC	13,5+10,0	74. %	57,0±17>0	29,8	%
	4,1 (pg.h/ml)
Cmax	0,8±0,3	37,5 %	δ,0±l,5	25,0	o, *5
	7,5 (pg.h/ml)

Poznámky: AUC = Plocha pod křivkou koncentrace v krvi.

Cmax = Maximální koncentrace cyklosporinu v krvi M±S.D. = Střední hodnota ± směrodatná odchylka CV = Poměr směrodatné odchylky ku střední hodnotě P(B/A) = Poměr střední hodnoty testovaného prostředku ku střední hodnotě kontrolního prostředku

Jak je z tabulky uvedené výše patrno, testovaný prostředek vykazuje zvýšeného hodnoty AUC a C_max, které jsou asi čtyřikrát nebo vícekrát a sedmkrát nebo vícekrát vyšší, než u kontrolního prostředku. Je tedy zřejmě, že biologická využitelnost testovaného prostředku je výrazně vyšší ve srovnání s kontrolním prostředkem. Dále má testovaný prostředek podle předkládaného vynálezu vliv na snížení rozdílu mezi příslušnými testovanými jedinci (CV %) asi dvakrát nebo vícekrát podle hodnoty AUC a asi jeden a půlkrát podle hodnoty C_max, ve srovnání s kontrolním prostředkem.

Je tedy možné stanovit, že když se měkká tobolka podle předkládaného vynálezu podívá orálně, vykazuje zvýšenou biologickou využitelnost cyklosporinu asi čtyřikrát vyšší ve srovnání s dřívějšími komerčními prostředky obsahujícími ethanol (tobolky SANDIMMUN^R) a také menší rozdíl mezi biologickou využitelností cyklosporinu u jednotlivých jedinců a současně zůstává stabilní bez jakýchkoli změn během dlouhé

9«»9

09 09 99

9 0009 0990

9 999« 9··· « · 9 9 9 9990 990 909 ' 0 9 9 0.9 9 9]_ g 9 99 0 9 0« 0 9 9 9 99 doby skladování. Je tedy zřejmé, že měkká tobolka podle předkládaného vynálezu poskytuje výrazné zlepšení v oblasti měkkých tobolek obsahujících cyklosporin.

Příklad 9

Připraví se měkké tobolky o následujícím složení
	. I		II
Cyklosporin	25	mg	100	mg
Polyethylenglykol 200	45	mg	180	mg
Propylenkarbonát	25	mg	100	mg
Polyoxyethylen(50) hydrogenovaný
ricínový olej	40	mg	160	mg
Polysorbát 20	85	mg	340	mg
Ethyllinoleát	40	mg	160	mg
Glycerol monooleát	40	mg	160	mg
Vitamin E	1 mg	4 mg
Celkem	301	. mg	1204	mg
Příklady	10	11	12	13	14
Složka	Obsah (mg/tobolka)
Cyklosporin	25	25	100	25	25
Propylenkarbonát	50	100	200	50	100
Polyoxyethylen(50) hydrogenovaný
ricínový olej	90	80	300	90	90
Polyoxyethylen(20) sorbitan
monolaurát	80	8 0	280	80	80
Ethyllinoleát	40	30	150	-	40
Triglycerid kyseliny
kaprylové/kaprinové	5	10	20.	5	5
Monoglycerid kyseliny olejové	3 5.	50	120	35	35
Labrafil	-	-	50	-	-
Celkem	325	375	1220	285	'3 75

• 999

9« 9 9 99 9 9 ·· 9

9 999« 999«

999 9 999.9 999 999

99999 9 9 ·

999 ·9 99 99 99 99

Příklady	¹⁵	16	17	18
Složka	Obsah (mg/tobolka)
Cyklosporin	25	25	25	25
Polyethylenglykol 200	35	50	25	20
Propylenkarbonát	45	100	45	80
Polyoxyethylen (5 0.) hydrogenovaný
ricínový olej	30	35	50	35
Polyoxyethylen(20)sorbitan-
monolaurát	80	90	75	85
Ethyllinoleát	35	4 0	40	80
Triglycerid kyseliny
kaprylové/kaprinové	5	5	5	10
Monoglycerid kyseliny olejové	35	3 0	35	85
Celkem	290	375	300	420

Příklad 19

Biologická využitelnost měkké tobolky připravené z prostředku podle příkladu 10 pomocí běžného postupu, jako testovaného prostředku, se porovnala s biologickou využitelností komerčního prostředku obsahujícího ethanol (tobolky SANDIMMUN*) jako kontrolního prostředku, čímž se odhadl vliv cyklosporinového prostředku podle předkládaného vynálezu na biologickou využitelnost cyklosporinu a její rozdíl u různých jedinců.

Postup testu je stejný, jako je popsáno v příkladu 8.

Výsledky získané z testovaného prostředku a kontrolního prostředku jsou uvedeny.v následující tabulce 4:

• · · tt tt • tt tttttt tttttt tttt • tttttt tttt tttt tttt tt tttttt · tttt · • tttt · · tt · · • · tttttt · tttttt tttttt • tt tt tt · ·· tttt tttt tttt

Tabulka 4: Biologická využitelnost testovaného prostředku podle vynálezu a komerčního prostředku (SANDIMMUN*)

Parametr	Kontrola	Prostr. (A)	Testovaný prostř.	(B)
B/A	M±S.D.	CV %	M±S.D.	CV	%
	(n=6)	(S.D./M)	(n=6)	(S.D.	/M)
AUC	•13,5±10,0 4,4 (gg.h/ml)	74 %	60,1±18,0	30,8	%
Cmax	0,8±0,3 > 7,7 (gg.h/ml)	37,5 %	6,2±1,5	24,2	%

Poznámky: AUC = Plocha pod křivkou koncentrace v krvi . C_max = Maximální koncentrace cyklosporinu v krvi M±S.D. = Střední hodnota ± směrodatná odchylka CV = Poměr směrodatné odchylky ku střední hodnotě P(B/A) = Poměr střední hodnoty testovaného prostředku ku střední hodnotě kontrolního prostředku 'Jak je z tabulky uvedené výše zřejmé, testovaný prostředek vykazuje zvýšeného hodnoty AUC a C_max, které, jsou asi čtyřikrát nebo vícekrát a sedmkrát nebo vícekrát vyšší, než u kontrolního prostředku. Je tedy zřejmé, že biologická využitelnost testovaného prostředku je výrazně vyšší ve srovnání s kontrolním prostředkem. Dále testovaný prostředek podle předkládaného vynálezu vykazuje vliv na snížení rozdílu mezi příslušnými testovanými jedinci (CV %), asi dvakrát nebo Vícekrát podle hodnoty AUC a asi jeden a púlkrát podle hodnoty C_max, ve srovnání s kontrolním prostředkem. Je tedy možné stanovit, že když se 'měkká tobolka podle předkládaného vynálezu podívá orálně, vykazuje zvýšenou biologickou využitelnost cyklosporinu asi čtyřikrát vyšší ve srovnání s dřívějšími komerčními prostředky obsahujícími ethanol (tobolky SANDIMMUN*) a také snížený rozdíl mezi biologickou využitelností cyklosporinu u různých jedinců a za současného zachování stability bez jakýchkoli změn během dlouhé doby • φφφφ φφ .φφ φφ ·♦ φφ · φφφφ φφφφ φ · φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φφφ φφφ _ φφφφφφ φφ ·♦* ·· ·* ·* *· ·· skladování. Je tedy zřejmé, že měkká tobolka podle předkládaného vynálezu poskytuje výrazné zlepšení v oblasti měkkých* tobolek obsahuj ících cyklosporin.

• 999

99 99 99

9 9999 9999

9 9999 9 9 9 9

9 · 9 9 999 9 999 999

999 99 9 9 9 ··· ·· ·· ·· ·· ·· ηψΜ

Claims

PATENTOVÉ NÁRO KY

1. Prostředek obsahující cyklosporin vyznačující se tím, že se skládá z:

a) cyklosporinu jako aktivní složky,

b) propylenkarbonátu

c) jedné nebo směsi dvou nebo více látek vybraných ze. skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny, jako olejové složky a

d) povrchově aktivní látky, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17.
2. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku lvyznačující se tím, že triglyceridem mastné kyseliny se středním řetězcem je triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové.
3 . Prostředek obsahuj ící cyklosporin podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že monoglyceridem mastné kyseliny je monoglycerid kyseliny olejové.
4. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je polyoxyethylenovaný produkt hydrogenovaného rostlinného oleje nebo polýoxyethylensorbitanester mastné kyseliny.
5. Měkká tobolka obsahující cyklósporinový prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je smíšená povrchově aktivní látka obsahující hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethyφφφ φ φ φ φφφ . φ φφ φφ φ φ φ · φφφ φ

φφ φφ φφφ φφφ φ φ

φ • φ • φ «φ • · · • φ φ • · • · φφ φφ ' φ

φ φφφ φ φ

φφ lenových jednotek:polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek ve směšovacím poměru 1:0,1-5.
6. Měkká tobolka obsahující cyklosporinový prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že cyklosporin, složka b) , olejová složka a povrchově aktivní látka jsou přítomny v hmotnostním poměru

1:0,1-10:1-10:1-10.
7. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 6 vyznačující se tím, že cyklosporin, složka b) , olejová složka a povrchově aktivní látka jsou přítomny v hmotnostním poměru 1:0,5-8:2-6:2-8.
8. Prostředek obsahující cyklosporin vyznačující se tím, že obsahuje

a) cyklosporin jako aktivní složku; a

b) propylenkarbonát.
9. Prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více dalších složek, které jsou definovány podle nároků 1 až 7.
10. Prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím-, že neobsahuje polyethylenglykol.