CZ324399A3 - Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ324399A3 CZ324399A3 CZ993243A CZ324399A CZ324399A3 CZ 324399 A3 CZ324399 A3 CZ 324399A3 CZ 993243 A CZ993243 A CZ 993243A CZ 324399 A CZ324399 A CZ 324399A CZ 324399 A3 CZ324399 A3 CZ 324399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- composition
- fatty acid
- present
- surfactant
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 96
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 82
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 80
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 123
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 24
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 fatty acid compound Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 5
- 229940031016 ethyl linoleate Drugs 0.000 description 5
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCC(O)(O)O TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutické prostředky obsahující;cyklosporin
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků obsahujících cyklosporin jako aktivní složku,' například měkkých tobolek. Přesněji se předkládaný vynález týká měkkých želatinových tobolek obsahujících cyklosporin jako aktivní složku; propylenkarbonát nebo polyethylenglykol nebo jejich směs; jednu nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny jako olejovou složku; a povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporin je specifická makromolekulární (molární hmotnost 1202,64) cyklická peptidická sloučenina obsahující 11 aminokyselin, která má širokou škálu farmakologicky využitelných aktivit, zejména imunosupresívní aktivitu a protizánětlivou aktivitu. Cyklosporin se proto používá pro potlačení vrozených imunologických reakcí živočichů, které vznikají při transplantacích tkání nebo orgánů, například transplantacích srdce, plic, jater, ledvin, slinivky břišní, kostní dřeně, kůže a rohovky a zejména při transplantacích cizích tkání a orgánů. Dále je cyklosporin vhodný pro potlačení hematologických poruch, jako je ánémie, různá autoimunní onemocnění, jako je systémový lupus' erythematosus, idiopatický malabsorpční syndrom, a tak dále a zánětlivých onemocnění, jako je arthritida, revmatoidní poruchy, a tak dále. Cyklosporin je vhodný při léčbě protozoálních onemocnění, jako- malárie, schistosomóza, a tak dále a v poslední době se používá také při chemoterapii.
·« ·· • · · · • · · · ·· «♦ ♦· « ♦ · 9 « • · · · · • « · · ··* ·
• · • ··
Cyklosporin je velmi lipofilní a hydrofobní. Proto je cyklosporin mírně rozpustný ve vodě a rozpouští se v organických rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, aceton, ether, chloroform a podobně. Protože je cyklosporin málo rozpustný ve vodě a má výše uvedené vlastnosti, má velmi nízkou biologickou využitelnost, která může být silně ovlivněna stavem každého jednotlivého pacienta, pokud se podává orálně. Je tedy velmi obtížné udržet účinnou léčebnou koncentraci. Dále může mít cyklosporin značné vedlejší účinky, jako je nefrotoxicita. Protože je cyklosporin málo rozpustný ve vodě, je tedy velmi obtížné jej formulovat do prostředků pro orální podávání. Provádí se rozsáhlé studie, jejichž účelem je získat prostředek vhodný pro účinné orální podávání cyklosporinu, kterýmůže poskytnout vhodné jednotné dávky a vhodnou biologickou využitelnost.
Podle dosavadního stavu techniky prostředky vhodné pro orální podávání cyklosporinu, který je špatně rozpustný ve vodě, obsahují cyklosporin obvykle ve formě koncentrované emulze.
Jeden typický způsob použití této kombinace je popsán v US patentu č. 4,388,307, který byl zveřejněn 14. června 1983. Tento patent popisuje kapalný prostředek obsahující cyklosporin za , použití ethanolu. Podle způsobu popsaného v US patentové přihlášce se cyklosporin smísí s nosičem obsahujícím ethanol jako další povrchově aktivní látku; olivový olej jako rostlinný olej a produkt transesterifikace triglyceridů přírodního rostlinného oleje a polyalkylenpolyolu jako povrchově aktivní látku za vzniku kapalného prostředku.
Vzniklý kapalný prostředek se však podává jako vodný roztok, což ztěžuje'přijetí pacientem při podávání a ztěžuje jednotné dávkování při orálním podávání.
♦ ··· • · · φ · Φ·Φ » ··· ···
9 9 9 9 9 · · , ♦·· φφ φ* ·· ·· ··
Aby se zmírnily obtíže při ředění kapalného cyklosporinového prostředku vodou před orálním podáváním, kapalný prostředek ve formě emulgovaného koncentrátu se formuluje do měkkých tobolek, které jsou v současné době komerčně dostupné jako Sandimmune (registrovaná ochranná známka). V tomto případě měkká cyklosporinová tobolka obsahuje ethanol z důvodu rozpustnosti cyklosporinu. Protože však může ethanol pronikat želatinovým obalem tobolky jako těkavá látka dokonce při normální teplotě, měkké tobolky se musí balit do speciálního balícího materiálu, jako jsou hliník-hliníkové „blistrové obaly, aby se zabránilo vypařování ethanolu z měkké tobolky během skladování a distribuce.
V poslední době je možné připravit cyklosporinové prostředky, které jsou stabilní při skladování a dále u nich téměř nedochází ke změnám biologické využitelnosti a rozdílům v biologické využitelnosti mezi jednotlivými pacienty tak, že biologický účinek cyklosporinu je možné zachovat jednotný. Jeden z prostředků vyvinutých pro tento účel je popsán v Korejské patentové přihlášce č. 93-113. Tento prostředek je komerčně dostupný ' pod registrovanou ochrannou známkou Sandimmun Neoral. Protože však tento prostředek obsahuje ethanol, může mít některé nevýhody jako dříve používané prostředky obsahující ethanol, jako je například stabilita při skladování a změny obsahu ethanolu.
Původci předkládaného vynálezu tedy studují mnoho kombinací různých povrchově aktivních látek, olejových složek, přídavných povrchově aktivních látek a tak dále, aby nalezli prostředek obsahující . cyklosporin, který je stabilní a poskytuje vysokou biologickou využitelnost, malý rozdíl v hladině v krvi mezi jednotlivými pacienty, ve srovnání s dřívějšími cyklosporinovými prostředky, na základě - j ej ich farmakokinetických vlastností. Výsledkem bylo, že jsme zjistili, že určitý cyklosporinový prostředek obsahující složky definované ···· « · • · ·· ·« • ·· • ·· • · • · ·· • tt ··· · ·· ·· • · · · • ·· · ··· ··· • · ·· ·· níže může vyhovět výše uvedeným požadavkům a je předmětem podle předkládaného vynálezu.
tento prostředek
Podstata vynálezu
Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy poskytnout prostředek vhodný pro formulování do měkkých tobolek, který obsahuje cyklosporin jako aktivní složku; hydrofilní látku polyethylenglykol nebo nehydrofilní látku propylenkarbonát nebo jejich směs; olejovou složku definovanou výše a povrchově aktivní látku.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout měkkou tobolku obsahující prostředek, který obsahuje cyklosporin jako aktivní složku; hydrofilní látku polyethylenglykol nebo nehydrofobní látku propylenkarbonát nebo jejich směs; jednu nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou , tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné, kyseliny se středním řetězcem (pokud je to vhodné) a monoglycerid mastné kyseliny jako olejovou složku; a povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout způsob přípravy měkkých tobolek, které jsou definovány výše.
I když je zde předkládaný vynález popsán zejména s ohledem na měkké želatinové tobolky, je třeba zmínit, že vynález zahrnuje prostředky samotné, které se mohou použít jako takové, například jako roztoky pro pití, například jako je Sandimmun Neoral nebo mohou být ve formě jiných jednotných dávkovačích forem.
V jednom provedení se předkládaný vynález týká tobolek obsahujících cyklosporin, které mají vysokou stabilitu při skladování, jako jsou prostředky, které jsou pouze malou obměnou dřívějších prostředků a mají zvýšenou biologickou využitelnost, a které obsahují cyklosporin jako aktivní, složku; hydrofilní • · » · ·· ·Φ ·· ·· «i « ·♦·* ·*·« • φ 9 9 9 · 9 9 9 9 • · · · · ··· · ··· 9·9 ···,·· · · · ··· ·· ·· ·· ·· · látku polyethylenglykol nebo nehydrofobní látku propylenkarbonát nebo jejich směs jako druhou složku; olejovou složku, která je definovaná výše a povrchově aktivní látku.
Pro formulování těchto prostředků obsahujících cyklosporin do měkké tobolky je nutné použít želatinový obal. Pokud se. však měkká tobolka formuluje s obvyklým obalem tobolky obsahujícím glycerin jako změkčovadlo, má měkká tobolka některé nevýhody v tom, že se může emulgovaný stav koncentrované emulze změnit z důvodu pronikání glycerinu do emulze a tím dojde k výraznému snížení rozpustnosti cyklosporinu a cyklosporin se z emulze začne srážet.
Podle předkládaného vynález se tedy s výhodou jako změkčovadlo želatinového obalu tobolky použije směs propylenglykolu a polyethylenglykolu, což vyřeší problém související s pronikáním glycerinu.
Avšak pokud se pás obalu tobolky obsahující propylenglykol a polyethylenglykol podle předkládaného vynálezu připraví pomocí způsobu chlazení vodou, který je v této oblasti běžný při chlazení bubnu, špatné se z bubnu odstraňuje. Tato odstranítelnost pásu obalu tobolek z chladícího bubnu se může zlepšit pomocí ochlazení chladícího bubnu nepřetržitě obíhající chladící - vodou na nižší teplotu pásu okolo 17 °C. Avšak pás obalu tobolek, který se ochladí na nižší teplotu může poskytnout nízkou míru slepení během procesu opouzdřování a může způsobit snížení produktivity.
Proto se způsob přípravy pásu želatinového obalu neobsahujícího jako změkčovadlo glycerin podle předkládaného vynálezu provádí podle způsobu chlazení vzduchem, místo dříve používaného způsobu chlazení vodou, kdy se pás obalu tobolky může zchladit na optimální teplotu pomocí proudění vzduchu z ventilátoru, může se snadno vyjmout z chladícího bubnu a dále se udržuje na optimální teplotě okolo 21 °C, čímž se zvýší míra
• 99 • · 9
999 99 ···· ·· slepení při procesu opouzdřování a zajistí se vysoká produktivita . .
Jak bylo zmíněno výše, produkty podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití obalu želatinové tobolky neobsahujícího glycerin a za použití způsobu chlazení vzduchem za vzniku prostředků, které neobsahují ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, a proto mají vysokou stabilitu při skladování, kdy dochází během času pouze k malým změnám a prostředky mají zvýšenou biologickou využitelnost.
Přesněji se předkládaný vynález týká cyklosporinových prostředků, které obsahují:
1. cyklosporin jako aktivní složku;
2. polyethylenglykol nebo propylenkarbonát nebo jejich směs;
3. jednu nebo směs dvou nebo; více sloučenin vybraných, ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny jako olejovou složku a
4. povrchově aktivní látku, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofílní rovnováha) 8 až 17, například v želatinovém obalu obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo. V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje cyklosporinový prostředek, který obsahuje
1. cyklosporin jako aktivní složku; a
2. propylenkarbonát.
V dalším provedení prostředek podle předkládaného vynálezu·neobsahuje polyethylenglykol.
Tento prostředek, který také tvoří součást podle předkládaného vynálezu, může popřípadě dále obsahovat jakékoli vhodné složky
• « φ φ ·· φφ φφφφ φ • φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ « φ φ popsané podle vynálezu, v množství popsaném podle předkládaného vynálezu. Cyklosporin, který se použije jako farmaceuticky aktivní složka v prostředku podle, předkládaného vynálezu, je cyklická peptidická sloučenina, která má výhodnou imunoá.upresivní aktivitu a protizánětlivou aktivitu, která je popsána výše. .Cyklosporin A, B, C, D, G a podobně je možné použít jako cyklosporinovou složku podle předkládaného vynálezu. Cyklosporin A je nejvýhodnější, protože jeho klinická účinnost a farmakologické vlastnosti jsou dobře stanovené.
Jako druhá složka se v prostředcích podle předkládaného vynálezu může použít propylenkarbonát nebo polyethylenglykol nebo jejich směs, které mohou sloužit jako další povrchově aktivní látka. . '
Propylenkarbonát, který má vysokou teplotu varu (asi 242 °C), je netěkavý, má slabé hygroskopické vlastnosti a prostupnost obalem a má vysokou rozpouštěcí schopnost vzhledem k cyklosporinu, se může použít jako nehydrofilní látka. Alternativně, polyethylenglykol, který má vysokou teplotu varu, je netěkavý, neprochází želatinovým obalem měkké tobolky a má vysokou rozpouštěcí schopnost vzhledem k cyklosporinu, se může také použít jako hydrofilní látka. Ačkoli se v prostředku podle předkládaného vynálezu může použít jakýkoli polyethylenglykol, s výhodou se použije polyethylenglykol (PEG), který má molární hmotnost 200 až 600.
Podle předkládaného vynálezu se může také použít směs nehydrofilní látky a hydrofilní látky, která je definovaná výše. Pokud se použije Směs polyethylenglykolu a propylenkarbonátu jako složka podle vynálezu, mohou se složky smísit v hmotnostním poměru 1:0,1-5, s výhodou 1:0,1-3, nejvýhodněji 1:0,2-2.
Podle předkládaného vynálezu poskytuje použití polyethylenglykólu a propylenkarbonátu určité výhody. To znamená, že se »·♦· flfl » flflfl • flflfl • · · · flflfl flfl • fl • fl · fl · flfl · • · · flflfl · • flflfl · flflfl flflfl • · · · · • fl flfl ·· zvýší stabilita prostředku obsahujícího cyklosporin během skladování, a proto se obsah složek v prostředku udrží téměř neměnný. Dále může použití propylenkarbonátu zvýšit rozpustnost aktivní složky cyklosporinu a inhibovat pronikání vody z obalu želatinové tobolky do prostředku, čímž se dosáhne vyšší stability prostředku.
V prostředku podle předkládaného vynálezu se druhá složka použije s výhodou v poměru 0,1 až 10 hmotnostních dílů, výhodněji 0,8 až . 8 hmotnostních dílů a nej výhodněji 1 . až 5 hmotnostních dílů na jeden hmotnostní díl cyklosporinu.
Třetí složka použitá v emulgovaném koncentrátu podle předkládaného vynálezu, je olejová složka. Jako olejová složka podle předkládaného vynálezu se muže použít jedna nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud jsou přítomny) a monoglycerid mastné kyseliny. Esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, která se může použít podle předkládaného vynálezu, může zahrnovat esterifikovanou sloučeninu mastné kyseliny obsahující 8 až 20 atomů uhlíku a primárního alkoholu obsahujícího 2 až 3 atomy uhlíku, například isopropylmyristát, isopropylpalmitát, ethyllinoleát, ethyloleát a tak dále, přičemž zvláště výhodná je esterifikovaná sloučenina kyseliny linolové a ethanolu. Dále se jako triglycerid mastné kyseliny, se středním řetězcem (pokud je přítomen) muže použít triglycerid nasycené mastné kyseliny obsahující 8 až 10 atomů.uhlíku, nejvýhodněji se jako rostlinný olej triglyceridu mastné kyseliny může použít triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové. Monoglycerid mastné kyseliny, který se také může použít jako olejová složka podle předkládaného vynálezu, zahrnuje monoglycerid mastné kyseliny obsahující .18 až 2.0 atomů uhlíku, zejména monoglycerid kyseliny olejové.
99·· • · · • · • · ·· · ··· ·· ·· *· • · · · • ·· · • · ··· • · · «· ·· ·· ·· • · · · 9 · · · • ··· ··· • · «· *·
V koncentrátu mikroemulze podle předkládaného vynálezu múze být olejová složka použita v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, s výhodou 2 až 6 hmotnostních dílů, na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
S výhodou jsou monoglycerid mastné kyseliny a ester mastné kyseliny přítomny jako olejová složka, například poměru 1:1 až 1:2, například 1:1 až 1:1,2.
Popřípadě je také přítomen triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové například v poměru k ethyllinoleátu 1:0,1 až 0,2.
V olejové směsi použité jako olejová složka podle předkládaného vynálezu může být hmotnostní směšovací poměr monoglycerid mastné kyseliny:esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu:triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) s výhodou 1:0,1-5:0,1-10, s yýhodou 1:0,1-3,0:0,1-3,0.
Čtvrtou složkou použitou podle předkládaného vynálezu je povrchově aktivní látka. Povrchově aktivní látky vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky,, které mají hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17, a které jsou schopny stabilně emulgovat lipofilní část prostředku obsahující olejovou složku obsahující cyklosporin a hydrofilní část obsahující další povrchově aktivní látku ve vodě za vzniku stabilní emulze. Příklady výhodných povrchově aktivních látek podle předkládaného vynálezu jsou polyoxyethylenové produkty hydrogenovaných rostlinných olejů, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin a podobně, například NIKKOL HČO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, a tak dále. Zvláště výhodně se může použít hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethylenových jednotek (polyoxyethylen(50) hydrogenovaný ricínový olej), který je komerčně dostupný pod ochrannou známkou • ·· φ • · » φ φφφ • « • φ φ φ • · · φ φ · φφφ φφφ φφ
NIKKOL HCO-50 (ΝΙΚΚΟ Chemicals Co., Ltd.) a polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek (polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát), který je komerčně dostupný pod ochrannou známkou TWEEN 20 (ICI Chemicals), které mají čislo kyselosti nižší než 1, číslo zmýdelnění 48-56, hydroxylové číslo 45-55 a hodnotu pH (5%) 4,5-7,0.
Povrchově aktivní látkou může být jakákoli výše uvedená povrchově aktivní látka samotná nebo s výhodou v kombinaci dvou nebo více povrchově aktivních látek vybraných z výše uvedených povrchově aktivních látek. V prostředku podle předkládaného vynálezu se může povrchově aktivní látka použít v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, s 'výhodou 2 až 8 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.
Dále, pokud se použije směs dvou povrchově aktivních látek, tj . hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethylenových jednotek, a polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek v prostředku podle předkládaného vynálezu, hmotnostní poměr hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethylenových jednotek:polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek se pohybuje v rozmezí 1:0,1-5, výhodněji 1:0,5-4.
V prostředku podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou přítomny čtyři složky v hmotnostním poměru cyklosporin:druhá složka:olejová složka:povrchově aktivní látka = 1:0,1-10:110:1-10 a výhodněji v poměru cyklosporin:druhá složka:olejová složka:povrchově aktivní látka = 1:0,5-8:2-6:2-8.
Kromě tohoto složeni mohou být složení ilustrovaná v následujících příkladech považována za další výhodná složení podle předkládaného vynálezu.
* V V « » ww w • 4 4 4 « 4 · · · « · · · ··· · ··· ··· • 444 · · 4 • «4 «4 44 44 44 podle předkládaného formulován do formy podle předkládaného
Pro orální podávání může být prostředek vynálezu obsahující výše uvedené složky měkkých tobolek. Protože měkké tobolky vynálezu neobsahuji ethanol jako nízkovroucí těkavé rozpouštědlo, jsou farmaceuticky stabilní a mohou se stanovit požadovaná zlepšení včetně zvýšení biologické využitelnosti.
Může být však obtížné připravit běžné obaly měkkých tobolek pomocí obvyklého způsobu pro přípravu měkkých tobolek. Když se měkká tobolka formuluje do běžných obalů tobolek obsahujících glycerin jako změkčovadlo, >takto připravená měkká tobolka může mít některé nevýhody v tom, že emulgovaný stav emulgovaného koncentrátu se může změnit z důvodu pronikání glycerinu do emulze, čímž dojde k výraznému snížení rozpustnosti cyklosporinu a čyklosporin se z emulze začne srážet.
V dalším předmětu podle předkládaného vynálezu bylo tedy zjištěno, že. pokud se připraví. obal tobolky za.použití směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu, ne glycerinu, jako změkčovadla, získá se měkká tobolka, která je stabilní po dlouhou dobu. Ačkoli se může jako změkčovadlo použít jakýkoli polyethylenglykol, který lze zkapalnit, je výhodné použít polyethylenglykol o molární hmotnosti 200 až 600.
Zvláště výhodný je polyethylenglykol 200. ,V obalech měkkých tobolek podle předkládaného vynálezu se směs polyethylenglykolu a propylenglykolu s výhodou použije v poměru 0,1 až 0,5 hmotnostního dílu, výhodněji 0,1. až 0,4 hmotnostního dílu a nej výhodněji 0,2 až 0,3 hmotnostního dílu vzhledem k jednomu hmotnostnímu dílu želatiny použité pro přípravu obalu tobolky. Ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu jako změkčovadla se propylenglykol smísí s výhodou v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, výhodněji 3 až, 8 hmotnostních dílů a nejvýhodněji 3 až 6 hmotnostních dílů vzhledem k jednomu hmotnostnímu dílu polyethylenglykolu.
···· » · ·· » · · · · • · ·· · · · · · • · · · ··· · ··· ··· • · · · · · * 9 »· ·· 99 99-99
Aby se usnadnilo odstraňování pásu obalu měkké tobolky z chladícího bubnu, způsob přípravy pásu obalu želatinové tobolky podle předkládaného vynálezu se provádí pomocí způsobu chlazení. vzduchem, místo způsobu chlazení vodou. Podle tohoto způsobu chlazení vzduchem, protože se pás obalu tobolky nepřehřívá a může se snadno odstranit z chladícího bubnu při optimální teplotě okolo 21 °C, je míra slepení při .procesu opouzdřování je vysoká, čímž se dosáhne vysoké produktivity a proto je způsob možné výhodně provádět.
Při přípravě měkkých želatinových tobolek podle předkládaného vynálezu je vhodný průtok chladícího vzduchu pro ochlazování obalů tobolek s výhodou 5 až 15 m3/min, nejvýhodněji 10 m3/min.
Protože se jako druhá složka podle předkládaného vynálezu může použít propylenkarbonát samotný nebo jako hlavní složka, mohou se měkké tobolky obsahující cyklosporin, které jsou stabilní po dlouhou dobu, vzhledem k rozpustnosti cyklosporinu a stabilitě měkké tobolky formulovat bez použití zvláštního změkčovadla želatinového obalu.
V želatinovém obalu se jako změkčóvadlo může použít jedna nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří glycerin, sorbitol, hexantriol, propylenkarbonát, hexanglykol, sorbitany, tetrahydrofurylalkoholether, diethylenglykolmonoethylether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidon, dimethylisosorbid, a tak dále. Je však třeba poznamenat, že změkčovadlo, které se použije podle předkládaného vynálezu, se neomezuje pouze na výše uvedené příklady.
Při formulování prostředku podle předkládaného vynálezu do měkkých tobolek může tobolka obsahovat dále, pokud je to vhodné, farmaceuticky přijatelné přísady, které se běžně používají při přípravě měkkých želatinových tobolek. Mezi takové přísady patří například lecitin, látky upravující viskozitu, vůně (například mátový olej, atd.), antioxidanty • 4 · · • 4
4· 44 44 • 4 · 4 4 • · · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 444 44 4
4 4 4 4 • 4 44 44 44 (například tokoferol, Vitamin E, atd.), konzervační látky (například paraben, atd.), barviva, aminokyseliny, atd.
Měkké tobolky podle předkládaného vynálezu se mohou připravit pomocí homogenního· smísení další povrchově aktivní, látky, olejové složky a povrchově aktivní látky, rozpuštěním cyklosporinu v této směsi za míchání a mírného zahřívání na teplotu asi SO °C a potom formulováním vzniklého koncentrátu, s nebo bez výše uvedených farmaceuticky přijatelných přísad běžně používaných při přípravě měkkých tobolek, do želatinového obalu obsahujícího polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo, v přístroji pro výrobu měkkých tobolek pomocí způsobu chlazení vzduchem, do vhodných měkkých tobolek obsahujících cykiosporin.
Prostředky a zjůsoby podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro stejné indikace a mohou se podávat stejným způsobem a ve stejném rozmezí dávek, jako známé prostředky obsahující cyklosporin. Pokud je to. vhodné, upraví se dávka na základě standardního testu biologické využitelnosti u živočichů, například psu nebo člověka, jak je popsáno například níže.
Protože zde není podrobně popsáno složení všech přísad nebo složek, je možné tyto údaje vyhledat v literatuře, například Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Německo, čtvrté vydání 1996, Hanbook of Pharmaceutical Excipiens, American Pharmaceutical Association, Washington, a The Pharmaceutical Society, Londýn, druhé vydání, 1994 a korejská patentová přihláška 94-29208, 2. 11. 1994.
Předkládaný vynález bude dále přesněji ilustrován pomocí následujících příkladů. Je však třeba poznamenat, že tyto příklady v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.
• 9 · 9 • 9 9 9 · · · · • 9 · 9 9 9 · · • · 9 99 · 99 9 9··
9 9 9 9
9.9 99 ♦>
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 5
| Příklad složka | 1 | 2 Obsah | 3 4 5 (mq7 tobolka) | ||
| Cyklosporin | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Polyethylenglykol 200 | 45 | 70 | 100 | 45 | 45 |
| Propylenkarbonát | 25 | - | 50 | 25 | 25 |
| Polyoxyethylen(50) hydrogenovaný | |||||
| ricínový olej | 35 | 35 | 35 | 50 | 35 |
| Polyoxyethylen(20)sorbitan | |||||
| monolaurát | 85 | 85 | 85 | 100 | 85 |
| Ethyllinoleát | 40 | 40 | 40 | 40 | 80 |
| Triglycerid kyseliny | |||||
| kaprylové/kaprinové | 5 | 5 | 5 | 5 | 10 |
| Monoglycerid kyseliny olejové | 35 | 35 | 35 | 35 | 70 |
| Celkem (mg) | 295 | 295 | 375 | 325 | 375 |
Příklad 6
Měkká želatinová tobolka se připraví z prostředku příkladu 1 za použití následujícího prostředku tvořícího tobolky, a potom se vizuálně pozoruje změna vlastností a obsahu pod vlivem pronikání glycerinu.
6.1 (kontrolní skupina) podle obal stavu
Složka želatina čištěná voda glycerin
6.2 (testovací skupina) Složka želatina čištěná voda propylenglykol polyethylenglykol 200
Hmotnostní poměr 2 0
Hmotnostní poměr 20
• ft • ftftft • · ftftft . * • · · · • •••••ft • ♦ ftftftft • ftftft ···· η C ftftftftft·
X O ··· «ft ·.· «.·
Pozorované výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1: Stabilita obsahu tobolky podle obalu tobolky
| Složení tobolky | m * * * * v v Tesne přípravě | po Po dni | 1 Po 2 Po 5 Po 10 Po 30 | ||
| dnech dnech | dnech | dnech | |||
| Kontrolní skupina | 0 | + | + + + | + + + - | +++ : |
| testovací | 0 | 0 | 0 0 | 0 | 0 |
skupina
Poznámky: : 0 7= obsah je stabilní + = špatná emulgace ++ = slabé srážení +++ = srážení
Jak je z výsledků uvedených v tabulce 1 zřejmé, tobolky připravené za použití prostředku 6.1 kontrolní skupiny obsahu-, jícího glycerin jako změkčovadlo způsobují určité potíže, mezi které' patří vznik sraženiny způsobený pronikání glycerinu, zatímco prostředky připravené za použití prostředku 6.1 testovací skupiny obsahující polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo zůstávají stabilní.
Příklad 7
Měkké tobolky o složení podle příkladu 1 se připraví za použití obalu tobolky podle testovací skupiny 6.2 použité v příkladu 6 pomocí způsobu chlazení vodóu (teplota vody asi 12 °C) . a pomocí způsobu chlazení vzduchem (průtok vzduchu 10 m3/min) .
V obou případech se pozoruje a porovnává odstranitelnost pásu obalu tobolky z chladícího bubnu. Pozorované výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
* «444
1.6 • 4 44 44 44 • 4 4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 < 4 4 4 « ··· • 444 4 444 4 444 444
444 44 4 4 4
444 4» 44 44 44 44
Tabulka 2: Odstranění . pásu želat lnového obalu z chladicího bubnu v závislosti na způsobu chlazení (Jednotka: úhel)
| Složení | obalu | Způsob chlazení vodou | Způsob chlazení vzduchem |
| Příklad 6.2 | > 100 stupňů (špatná odstranitelnost) | < 50 stupňů (dobrá odstranitelnost) | |
| Jak j e | zřejmé | z výsledků uvedených | v tabulce 2 výše, měkké |
želatinové tobolky připravené (pomocí způsobu chlazení vzduchem podle předkládaného vynálezu vykazují daleko lepší odstranitelnost z chladícího bubnu ve srovnání s prostředky připravenými pomocí způsobu chlazení vodou. Obecně, pokud je stupeň pro odstranění pásu želatinového obalu z,chladícího bubnu 70 nebo vyšší, odstranítelnost se považuje za špatnou a pokud je úhel pro odstranění pásu obalu nižší než 70, odstranítelnost se považuje za dobrou. Měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vodou se špatně odstraňují z chladícího bubnu dokonce i v případě, kdy je úhel při odstraňování 100 stupňů nebo vyšší.
Naproti tomu měkké tobolky připravené pomocí způsobu chlazení vzduchem podle předkládaného vynálezu se snadno odstraní z chladícího bubnu při úhlu 50 stupňů, a nižším a mohou poskytovat dobrou míru slepení a produktivitu.
Příklad 8
Biologická využitelnost prostředku připraveného opouzdřením prostředku z příkladu 1 želatinovým obalem, který má složení podle příkladu 6.2 jako testovaného prostředku, se porovnávala s biologickou využitelností komerčního prostředku obsahujícího ethanol (tobolky SANDIMMUN) jako kontrolním prostředkem a pomocí tohoto .testu se .odhadl vliv prostředku obsahujícího cyklosporin podle předkládaného vynálezu na biologickou využitelnost cyklosporinu a rozdíl ve využitelnosti mezi oběma • 4 • · ** • 4 • «
4
4
4 4
4 • 44 4 • · 4 · • 4 4 4 4 ·
4 4 4 4
44 prostředky. Při tomto pokusu se testovaný prostředek a kontrolní prostředek podávaly v množství 300 mg cyklosporinu na 1 kg králíka.
Králíci se krmili stejně běžným pevným krmivém 4 dny nebo více za stejných podmínek v drátěných klecích. Když se orálně podal prostředek, králíci se nechali 48 hodin bez potravy v ocelových klecích a nechal se jim volný přístup k vodě.
Levinova trubice o průměru 5 mm se namaže vazelínou ‘ aby se omezilo tření a vsune se přes jícen do hloubky 3 0 cm. Každý testovaný prostředek a kontrolní prostředek se emulguje s 50 ml vody a potom se zavede do stříkačky připojené k Levinově trubici. Ušní cévy králíka se roztáhnou pomocí xylenu, a potom se z každého ucha králíkovi odebere krev před testem a po 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 a 24 hodinách pomocí stříkačky ošetřené heparinem pro jedno použití. K 1 ml takto získané krve se přidá 0,5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 2 ml etheru a potom se směs třepe 5 minut a odstředí se při 5000 otáčkách za minutu 10 minut., čímž se oddělí supernatant (etherová vrstva). Odebere se 1 ml supernatantu a nanese se na aktivovaný silikagel sep-pakR (Waters). Sep-pak se promyje 5 ml n-hexanu a eluuje se 2 ml methanolu. Elu-át se odpaří do sucha v dusíkové atmosféře za sníženého tlaku. Zbytek se analyzuje pomocí HPLC [podmínky HPLC: kolona p-BondapakR Ci8 (Waters), mobilní fáze acetonitril:methanol:voda - 55:15:30, detekce při 210 nm, průtok ,1,0 ml/min., teplota na koloně 70 °C, citlivost 0,01 Aufs, objem nástřiku 100 μΐ].
Výsledky, získané pro testovaný prostředek a kontrolní prostředek jsou uvedeny v tabulce 3:
• «94 4 «9 «· »· ·* • · 9 4 4 4 « 4 » · 4 • 9 4 9 4 4 · 9 9 9 • 4 4 4 4 «99 4 444 499
494 4· · · · • 4449 ·4 9« 94 4 4
Tabulka 3: Biologická využitelnost testovaného prostředku podle vynálezu a komerčního prostředku (SANDIMMUNR)
| Parametr | Kontrola | Prostř. (A) | Testovaný prostř. | (B) | |
| B/A | M±S.D. | CV % | M+S. D. | CV | % |
| (n=6) | (S.D./M) | (n=6) | (S.D. | /M) | |
| AUC | 13,5+10,0 | 74. % | 57,0±17>0 | 29,8 | % |
| 4,1 (pg.h/ml) | |||||
| Cmax | 0,8±0,3 | 37,5 % | δ,0±l,5 | 25,0 | o, *5 |
| 7,5 (pg.h/ml) |
Poznámky: AUC = Plocha pod křivkou koncentrace v krvi.
Cmax = Maximální koncentrace cyklosporinu v krvi M±S.D. = Střední hodnota ± směrodatná odchylka CV = Poměr směrodatné odchylky ku střední hodnotě P(B/A) = Poměr střední hodnoty testovaného prostředku ku střední hodnotě kontrolního prostředku
Jak je z tabulky uvedené výše patrno, testovaný prostředek vykazuje zvýšeného hodnoty AUC a Cmax, které jsou asi čtyřikrát nebo vícekrát a sedmkrát nebo vícekrát vyšší, než u kontrolního prostředku. Je tedy zřejmě, že biologická využitelnost testovaného prostředku je výrazně vyšší ve srovnání s kontrolním prostředkem. Dále má testovaný prostředek podle předkládaného vynálezu vliv na snížení rozdílu mezi příslušnými testovanými jedinci (CV %) asi dvakrát nebo vícekrát podle hodnoty AUC a asi jeden a půlkrát podle hodnoty Cmax, ve srovnání s kontrolním prostředkem.
Je tedy možné stanovit, že když se měkká tobolka podle předkládaného vynálezu podívá orálně, vykazuje zvýšenou biologickou využitelnost cyklosporinu asi čtyřikrát vyšší ve srovnání s dřívějšími komerčními prostředky obsahujícími ethanol (tobolky SANDIMMUNR) a také menší rozdíl mezi biologickou využitelností cyklosporinu u jednotlivých jedinců a současně zůstává stabilní bez jakýchkoli změn během dlouhé
9«»9
09 09 99
9 0009 0990
9 999« 9··· « · 9 9 9 9990 990 909 ' 0 9 9 0.9 9 9]_ g 9 99 0 9 0« 0 9 9 9 99 doby skladování. Je tedy zřejmé, že měkká tobolka podle předkládaného vynálezu poskytuje výrazné zlepšení v oblasti měkkých tobolek obsahujících cyklosporin.
Příklad 9
| Připraví se měkké tobolky o následujícím složení | |||||
| . I | II | ||||
| Cyklosporin | 25 | mg | 100 | mg | |
| Polyethylenglykol 200 | 45 | mg | 180 | mg | |
| Propylenkarbonát | 25 | mg | 100 | mg | |
| Polyoxyethylen(50) hydrogenovaný | |||||
| ricínový olej | 40 | mg | 160 | mg | |
| Polysorbát 20 | 85 | mg | 340 | mg | |
| Ethyllinoleát | 40 | mg | 160 | mg | |
| Glycerol monooleát | 40 | mg | 160 | mg | |
| Vitamin E | 1 mg | 4 mg | |||
| Celkem | 301 | . mg | 1204 | mg | |
| Příklady | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Složka | Obsah (mg/tobolka) | ||||
| Cyklosporin | 25 | 25 | 100 | 25 | 25 |
| Propylenkarbonát | 50 | 100 | 200 | 50 | 100 |
| Polyoxyethylen(50) hydrogenovaný | |||||
| ricínový olej | 90 | 80 | 300 | 90 | 90 |
| Polyoxyethylen(20) sorbitan | |||||
| monolaurát | 80 | 8 0 | 280 | 80 | 80 |
| Ethyllinoleát | 40 | 30 | 150 | - | 40 |
| Triglycerid kyseliny | |||||
| kaprylové/kaprinové | 5 | 10 | 20. | 5 | 5 |
| Monoglycerid kyseliny olejové | 3 5. | 50 | 120 | 35 | 35 |
| Labrafil | - | - | 50 | - | - |
| Celkem | 325 | 375 | 1220 | 285 | '3 75 |
• 999
9« 9 9 99 9 9 ·· 9
9 999« 999«
999 9 999.9 999 999
99999 9 9 ·
999 ·9 99 99 99 99
| Příklady | 15 | 16 | 17 | 18 |
| Složka | Obsah (mg/tobolka) | |||
| Cyklosporin | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Polyethylenglykol 200 | 35 | 50 | 25 | 20 |
| Propylenkarbonát | 45 | 100 | 45 | 80 |
| Polyoxyethylen (5 0.) hydrogenovaný | ||||
| ricínový olej | 30 | 35 | 50 | 35 |
| Polyoxyethylen(20)sorbitan- | ||||
| monolaurát | 80 | 90 | 75 | 85 |
| Ethyllinoleát | 35 | 4 0 | 40 | 80 |
| Triglycerid kyseliny | ||||
| kaprylové/kaprinové | 5 | 5 | 5 | 10 |
| Monoglycerid kyseliny olejové | 35 | 3 0 | 35 | 85 |
| Celkem | 290 | 375 | 300 | 420 |
Příklad 19
Biologická využitelnost měkké tobolky připravené z prostředku podle příkladu 10 pomocí běžného postupu, jako testovaného prostředku, se porovnala s biologickou využitelností komerčního prostředku obsahujícího ethanol (tobolky SANDIMMUN*) jako kontrolního prostředku, čímž se odhadl vliv cyklosporinového prostředku podle předkládaného vynálezu na biologickou využitelnost cyklosporinu a její rozdíl u různých jedinců.
Postup testu je stejný, jako je popsáno v příkladu 8.
Výsledky získané z testovaného prostředku a kontrolního prostředku jsou uvedeny.v následující tabulce 4:
• · · tt tt • tt tttttt tttttt tttt • tttttt tttt tttt tttt tt tttttt · tttt · • tttt · · tt · · • · tttttt · tttttt tttttt • tt tt tt · ·· tttt tttt tttt
Tabulka 4: Biologická využitelnost testovaného prostředku podle vynálezu a komerčního prostředku (SANDIMMUN*)
| Parametr | Kontrola | Prostr. (A) | Testovaný prostř. | (B) | |
| B/A | M±S.D. | CV % | M±S.D. | CV | % |
| (n=6) | (S.D./M) | (n=6) | (S.D. | /M) | |
| AUC | •13,5±10,0 4,4 (gg.h/ml) | 74 % | 60,1±18,0 | 30,8 | % |
| Cmax | 0,8±0,3 > 7,7 (gg.h/ml) | 37,5 % | 6,2±1,5 | 24,2 | % |
Poznámky: AUC = Plocha pod křivkou koncentrace v krvi . Cmax = Maximální koncentrace cyklosporinu v krvi M±S.D. = Střední hodnota ± směrodatná odchylka CV = Poměr směrodatné odchylky ku střední hodnotě P(B/A) = Poměr střední hodnoty testovaného prostředku ku střední hodnotě kontrolního prostředku 'Jak je z tabulky uvedené výše zřejmé, testovaný prostředek vykazuje zvýšeného hodnoty AUC a Cmax, které, jsou asi čtyřikrát nebo vícekrát a sedmkrát nebo vícekrát vyšší, než u kontrolního prostředku. Je tedy zřejmé, že biologická využitelnost testovaného prostředku je výrazně vyšší ve srovnání s kontrolním prostředkem. Dále testovaný prostředek podle předkládaného vynálezu vykazuje vliv na snížení rozdílu mezi příslušnými testovanými jedinci (CV %), asi dvakrát nebo Vícekrát podle hodnoty AUC a asi jeden a púlkrát podle hodnoty Cmax, ve srovnání s kontrolním prostředkem. Je tedy možné stanovit, že když se 'měkká tobolka podle předkládaného vynálezu podívá orálně, vykazuje zvýšenou biologickou využitelnost cyklosporinu asi čtyřikrát vyšší ve srovnání s dřívějšími komerčními prostředky obsahujícími ethanol (tobolky SANDIMMUN*) a také snížený rozdíl mezi biologickou využitelností cyklosporinu u různých jedinců a za současného zachování stability bez jakýchkoli změn během dlouhé doby • φφφφ φφ .φφ φφ ·♦ φφ · φφφφ φφφφ φ · φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φφφ φφφ _ φφφφφφ φφ ·♦* ·· ·* ·* *· ·· skladování. Je tedy zřejmé, že měkká tobolka podle předkládaného vynálezu poskytuje výrazné zlepšení v oblasti měkkých* tobolek obsahuj ících cyklosporin.
• 999
99 99 99
9 9999 9999
9 9999 9 9 9 9
9 · 9 9 999 9 999 999
999 99 9 9 9 ··· ·· ·· ·· ·· ·· ηψΜ
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁRO KY1. Prostředek obsahující cyklosporin vyznačující se tím, že se skládá z:a) cyklosporinu jako aktivní složky,b) propylenkarbonátuc) jedné nebo směsi dvou nebo více látek vybraných ze. skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny, jako olejové složky ad) povrchově aktivní látky, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováha) 8 až 17.
- 2. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku lvyznačující se tím, že triglyceridem mastné kyseliny se středním řetězcem je triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové.
- 3 . Prostředek obsahuj ící cyklosporin podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že monoglyceridem mastné kyseliny je monoglycerid kyseliny olejové.
- 4. Prostředek obsahující cyklosporin podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je polyoxyethylenovaný produkt hydrogenovaného rostlinného oleje nebo polýoxyethylensorbitanester mastné kyseliny.
- 5. Měkká tobolka obsahující cyklósporinový prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je smíšená povrchově aktivní látka obsahující hydrogenovaný ricínový olej obsahující 50 polyoxyethyφφφ φ φ φ φφφ . φ φφ φφ φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφφ φφφ φ φφ • φ • φ «φ • · · • φ φ • · • · φφ φφ ' φφ φφφ φ φφφ lenových jednotek:polyoxyethylensorbitanester kyseliny monolaurové obsahující 20 polyoxyethylenových jednotek ve směšovacím poměru 1:0,1-5.
- 6. Měkká tobolka obsahující cyklosporinový prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že cyklosporin, složka b) , olejová složka a povrchově aktivní látka jsou přítomny v hmotnostním poměru1:0,1-10:1-10:1-10.
- 7. Prostředek obsahující cyklosporin podle nároku 6 vyznačující se tím, že cyklosporin, složka b) , olejová složka a povrchově aktivní látka jsou přítomny v hmotnostním poměru 1:0,5-8:2-6:2-8.
- 8. Prostředek obsahující cyklosporin vyznačující se tím, že obsahujea) cyklosporin jako aktivní složku; ab) propylenkarbonát.
- 9. Prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více dalších složek, které jsou definovány podle nároků 1 až 7.
- 10. Prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím-, že neobsahuje polyethylenglykol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970008750A KR19980073479A (ko) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ324399A3 true CZ324399A3 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=19499792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ993243A CZ324399A3 (cs) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969857A1 (cs) |
| JP (1) | JP3748573B2 (cs) |
| KR (2) | KR19980073479A (cs) |
| CN (1) | CN1161150C (cs) |
| AR (1) | AR012054A1 (cs) |
| AU (1) | AU741923B2 (cs) |
| BR (1) | BR9808324A (cs) |
| CA (1) | CA2283901A1 (cs) |
| CO (1) | CO4940404A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ324399A3 (cs) |
| DE (1) | DE19882184T1 (cs) |
| GB (1) | GB2337703A (cs) |
| HU (1) | HUP0001515A3 (cs) |
| ID (1) | ID23531A (cs) |
| IL (1) | IL131703A0 (cs) |
| MY (1) | MY118614A (cs) |
| NO (1) | NO994436L (cs) |
| PE (1) | PE59499A1 (cs) |
| PL (1) | PL335729A1 (cs) |
| RU (1) | RU2185188C2 (cs) |
| SK (1) | SK123299A3 (cs) |
| TR (1) | TR199902229T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998041225A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA982117B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2380673B (en) * | 1998-03-06 | 2003-05-28 | Novartis Ag | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| US7203158B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-04-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | OFDM signal transmission system, portable terminal, and e-commerce system |
| GB0526419D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Cyclacel Ltd | Formulation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US6465627B2 (en) * | 1995-07-28 | 2002-10-15 | The Regents Of The University Of California | DAX-1 protein, methods for production and use thereof |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| KR0183449B1 (ko) * | 1996-06-19 | 1999-05-01 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| IL147369A (en) * | 1996-06-19 | 2002-12-01 | Novartis Ag | Preparations containing cyclosporine |
-
1997
- 1997-03-14 KR KR1019970008750A patent/KR19980073479A/ko not_active Ceased
-
1998
- 1998-03-12 PE PE1998000174A patent/PE59499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 WO PCT/EP1998/001432 patent/WO1998041225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 JP JP54011298A patent/JP3748573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 CA CA002283901A patent/CA2283901A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-12 SK SK1232-99A patent/SK123299A3/sk unknown
- 1998-03-12 CZ CZ993243A patent/CZ324399A3/cs unknown
- 1998-03-12 ID IDW990997A patent/ID23531A/id unknown
- 1998-03-12 RU RU99121398/14A patent/RU2185188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 TR TR1999/02229T patent/TR199902229T2/xx unknown
- 1998-03-12 AU AU67293/98A patent/AU741923B2/en not_active Ceased
- 1998-03-12 KR KR1019997008022A patent/KR20000075940A/ko not_active Ceased
- 1998-03-12 EP EP98912470A patent/EP0969857A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-12 CN CNB988033569A patent/CN1161150C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 GB GB9921495A patent/GB2337703A/en not_active Withdrawn
- 1998-03-12 MY MYPI98001086A patent/MY118614A/en unknown
- 1998-03-12 ZA ZA982117A patent/ZA982117B/xx unknown
- 1998-03-12 IL IL13170398A patent/IL131703A0/xx unknown
- 1998-03-12 DE DE19882184T patent/DE19882184T1/de not_active Withdrawn
- 1998-03-12 BR BR9808324-4A patent/BR9808324A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 HU HU0001515A patent/HUP0001515A3/hu unknown
- 1998-03-12 PL PL98335729A patent/PL335729A1/xx unknown
- 1998-03-13 AR ARP980101125A patent/AR012054A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 CO CO98014254A patent/CO4940404A1/es unknown
-
1999
- 1999-09-13 NO NO994436A patent/NO994436L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO994436D0 (no) | 1999-09-13 |
| PE59499A1 (es) | 1999-07-05 |
| CN1250378A (zh) | 2000-04-12 |
| NO994436L (no) | 1999-09-13 |
| JP3748573B2 (ja) | 2006-02-22 |
| SK123299A3 (en) | 2000-02-14 |
| AU6729398A (en) | 1998-10-12 |
| PL335729A1 (en) | 2000-05-08 |
| ID23531A (id) | 2000-04-27 |
| GB2337703A (en) | 1999-12-01 |
| CO4940404A1 (es) | 2000-07-24 |
| TR199902229T2 (xx) | 1999-12-21 |
| HUP0001515A3 (en) | 2000-10-30 |
| HUP0001515A2 (hu) | 2000-09-28 |
| ZA982117B (en) | 1998-09-14 |
| IL131703A0 (en) | 2001-03-19 |
| GB9921495D0 (en) | 1999-11-17 |
| CA2283901A1 (en) | 1998-09-24 |
| WO1998041225A1 (en) | 1998-09-24 |
| RU2185188C2 (ru) | 2002-07-20 |
| JP2000514831A (ja) | 2000-11-07 |
| AR012054A1 (es) | 2000-09-27 |
| CN1161150C (zh) | 2004-08-11 |
| KR20000075940A (ko) | 2000-12-26 |
| EP0969857A1 (en) | 2000-01-12 |
| MY118614A (en) | 2004-12-31 |
| AU741923B2 (en) | 2001-12-13 |
| DE19882184T1 (de) | 2000-02-10 |
| BR9808324A (pt) | 2000-05-16 |
| KR19980073479A (ko) | 1998-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| CZ20003222A3 (cs) | Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin | |
| EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| EP0869810B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| CZ324399A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporin | |
| AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| AU722285B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| MXPA99008438A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HK1010492B (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| HK1006780B (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| AU1944200A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |