CN1250378A - 药物组合物 - Google Patents
药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1250378A CN1250378A CN98803356A CN98803356A CN1250378A CN 1250378 A CN1250378 A CN 1250378A CN 98803356 A CN98803356 A CN 98803356A CN 98803356 A CN98803356 A CN 98803356A CN 1250378 A CN1250378 A CN 1250378A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclosporin
- preparation
- compositions
- surfactant
- fatty acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含环孢菌素的软胶囊制剂,它包括含如下成分的组合物:作为活性成分的环孢菌素;亲水性成分聚乙二醇或非亲水性成分碳酸亚丙酯或其混合物;作为油成分的一种选自下组的物质或者两种或多种选自下组物质的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中链脂肪酸甘油三酯和脂肪酸单酸甘油酯;以及HLB(亲水亲油平衡)值为8—17的表面活性剂。
Description
本发明涉及一种含作为活性成分的环孢菌素的制剂,例如软胶囊。更具体地说,本发明涉及一种软胶囊制剂,它包含:作为活性成分的环孢菌素;碳酸亚丙酯或聚乙二醇或其混合物;作为油成分的一种选自下组的物质或者两种或多种选自下组物质的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中链脂肪酸甘油三酯和脂肪酸单酸甘油酯;以及HLB(亲水亲油平衡)值为8~17的表面活性剂。
环孢菌素是一种由11个氨基酸构成的特别的大分子(分子量1202.64)环肽化合物,它具有宽范围的有用的药理活性,尤其是免疫抑制活性和抗炎活性。因此,环孢菌素已被用于抑制活体先天的免疫响应,该响应是由组织和器官移植引起的,例如,心脏、肺、肝、肾、胰腺、骨髓、皮肤和角膜的移植,尤其是外源组织和器官的移植。此外,环孢菌素适用于抑制血液病(例如贫血),各种自身免疫病(例如系统性红斑狼疮、自发性吸收障碍综合征等),以及炎症(例如关节炎、类风湿病等)。环孢菌素适用于治疗原虫病,例如疟疾、血吸虫病等,此外,最近它还被用于化学疗法。
环孢菌素是高度亲脂性和疏水性的。因而,环孢菌素微溶于水,而溶于这类有机溶剂,例如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等。由于具有前述性能的环孢菌素的低水溶性,所以当口服环孢菌素时,它的生物利用率极低,而且可能受个体患者状况的巨大影响。因此,很难保持有效的治疗浓度。此外,环孢菌素可能表现出相当大的副作用,例如肾中毒性。所以,环孢菌素由于其低水溶性而很难配制成口服制剂。因此,广泛地进行了大量研究试图发现适合有效口服环孢菌素的制剂,该制剂应能提供合适的均匀剂量和适当的生物利用率。
在现有技术中,适合口服微溶于水的环孢菌素的制剂通常被配制成预浓缩乳液的形式。
1983年6月14日发布的美国专利No.4,388,307启示了一种应用该组合的典型方法。该专利公开了一种应用乙醇的环孢菌素液体制剂。按该美国专利说明书中公开的方法,将环孢菌素与一种载体组合而形成所述液体制剂,该载体包括:作为辅助表面活性剂的乙醇,作为植物油的橄榄油,以及作为表面活性剂的天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯基转移产物。
然而,将形成的液体制剂作为含水稀释液施用,它很难使受治疗者适应其施药,并且很难提供口服的均匀剂量。
为了减轻在口服前用水稀释所述环孢菌素液体组合物的不便,已将呈预浓缩乳液形式的液体组合物配制成软胶囊制剂,该制剂现在可以Sandimmune(注册商标)商购。该情况下环孢菌素软胶囊含乙醇,这是由于环孢菌素的溶解性要求。但是,由于乙醇可渗过胶囊的明胶壳(因为乙醇即使在常温下也是挥发性的),所以为了防止在贮存和销售过程中乙醇从软胶囊制剂挥发,可将软胶囊制剂包在特定的包装材料中,例如铝-铝发泡体包装。
最近已可能开发这样一种环孢菌素制剂,它具有贮存稳定性并且进一步提供大致不变的生物利用率,个体受治疗者之间也大致无差异,于是可保持环孢菌素的生物效果一致。为此开发的制剂之一公开于韩国公开专利(Korean Laid-open Patent)公开号93-113中。该制剂以注册商标“Sandimmun Neoral”商品化了。然而,由于该制剂也应用了乙醇,所以它可能具有现有含乙醇制剂那样的某些缺点,例如贮存稳定性方面,以及乙醇含量的变化。
因此,本发明人研究了各种表面活性剂、油成分、辅助表面活性剂等的多种组合,试图寻找这样一种环孢菌素组合物:它是稳定的,并且提供从药物动力学性能考虑比现有环孢菌素制剂更高的生物利用率和更低的个体受治疗者之间血液中含量的差异。结果,我们发现了一种包括下文定义的成分的环孢菌素组合物能满足上述要求,于是完成了本发明。
因此,本发明一方面提供了一种适合配制成软胶囊的组合物,它包括:作为活性成分的环孢菌素;亲水性物质聚乙二醇或非亲水性物质碳酸亚丙酯或其混合物;下文定义的油成分,以及表面活性剂。
本发明的另一方面提供了一种包括一种组合物的软胶囊制剂,该组合物含有:作为活性成分的环孢菌素;亲水性物质聚乙二醇或非亲水性物质碳酸亚丙酯或其混合物;作为油成分的一种选自下组的物质或者两种或多种选自下组物质的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中链脂肪酸甘油三酯(如果需要的话)和脂肪酸单酸甘油酯;以及HLB(亲水亲油平衡)值为8~17的表面活性剂。
本发明的又一方面提供了一种制备上文定义的软明胶胶囊制剂的方法。
虽然本文特别针对软明胶胶囊描述了本发明,但应懂得本发明覆盖了组合物本身,该组合物可原样用作例如饮用液(如作为“SandimmunNeoral”),或者呈其它单位剂型。
一方面,本发明涉及含环孢菌素的胶囊,它具有高贮存稳定性,这样它的成分随时间变化小,它还具有增高的生物利用率,该胶囊含有一种组合物,该组合物包括:作为活性成分的环孢菌素;作为第二种成分的亲水性物质聚乙二醇或非亲水性物质碳酸亚丙酯或其混合物;下文定义的油成分;以及表面活性剂。
要将这种含环孢菌素的组合物配制成软胶囊制剂,就必须应用明胶壳。然而,当该软胶囊用含有作为增塑剂的甘油的常规胶囊壳配制时,该软胶囊制剂具有某些缺点,即所述预浓缩乳液的乳化态可能因甘油内流入乳液而改变,于是环孢菌素的溶解性大为降低,导致环孢菌素从乳液中析出。
因此,在本发明中,优选选择应用丙二醇和聚乙二醇的混合物(而不是甘油)作增塑剂的明胶壳作为所述软胶囊壳,它能解决与甘油内流相关的问题。
但是,当通过常用于冷却滚筒的水冷却法制备本发明含丙二醇和聚乙二醇的胶囊壳条带时,不容易从滚筒将它剥离,这种胶囊壳条带从冷却滚筒的可剥离性可通过过度冷却该冷却滚筒而改善,即通过连续地循环冷却水而将所述条带的温度降到约17℃。然而,被冷却到更低温度的胶囊壳条带可能在包胶过程中提供低程度的密封性,并且可能引起生产率的降低。
因此,本发明制备不含甘油增塑剂的明胶壳条带的方法采取空气冷却法来代替现有的水冷却法,其中通过从通风机提供空气流可将所述胶囊壳条带冷却到最适温度,于是可容易地将它从冷却滚筒剥离,此外,将它保持在约21℃的最适温度从而提高包胶过程中的密封程度并保证高生产率。
如前所述,该产品可通过应用不含甘油的明胶胶囊壳并且把空气冷却方法应用于所述组合物来生产,该组合物不含作为低沸点挥发性溶剂的乙醇,因而具有高贮存稳定性,这样该组合物随时间变化小,并且具有增高的生物利用率。
更具体地说,本发明涉及一种环孢菌素制剂,它包括含如下成分的组合物:
1)作为活性成分的环孢菌素;
2)聚乙二醇或碳酸亚丙酯或其混合物;
3)作为油成分的一种选自下组的物质或者两种或多种选自下组物质的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中链脂肪酸甘油三酯和脂肪酸单酸甘油酯,以及
4)HLB(亲水亲油平衡)值为8~17的表面活性剂,
例如处于含作为增塑剂的聚乙二醇和丙二醇的明胶壳中。本发明的另一方面提供了一种环孢菌素制剂,它包括含如下成分的组合物:
1)作为活性成分的环孢菌素;以及
2)碳酸亚丙酯。在本发明又一方面中,该组合物不含聚乙二醇。
这种组合物(它也是本发明的一种组合物)可任选另外包括本文所述的其它任何成分(如果需要的话以本文所述的量)。
如前所述,用作本发明组合物中药物活性成分的环孢菌素是一种具有有用的免疫抑制活性和抗炎活性的环肽化合物。虽然环孢菌素A、B、C、D、G等可用作本发明的环孢菌素成分,但环孢菌素A是最优选的,因为它的临床效果和药理性能在本技术中都被充分地确认了。
作为本发明组合物中的第二种成分(并且它可起辅助表面活性剂的作用),可应用碳酸亚丙酯或聚乙二醇或其混合物。
碳酸亚丙酯可用作所述非亲水性物质,它具有高沸点(约242℃),是非挥发性物质,表现出低收湿性和壳渗透性,并且对环孢菌素具有高溶解性。
备选地,聚乙二醇也可用作所述亲水性物质,它具有高沸点,是非挥发性物质,它不渗过软胶囊的明胶壳,并且对环孢菌素具有高溶解性。在本发明的组合物中,虽然任何可被液化的聚乙二醇都可应用,但分子量为200~600的聚乙二醇(PEG)、尤其是PEG 200可被优选应用。
在本发明中,还可应用前面定义的非亲水性物质和亲水性物质的混合物。当聚乙二醇和碳酸亚丙酯的混合物被用作本发明中的成分时,它们一般可按基于重量为1∶0.1~5、优选1∶0.1~3、最优选1∶0.2~2的比率组合。
在本发明中,聚乙二醇和碳酸亚丙酯的应用提供了某些优点,即,含环孢菌素的组合物的贮存稳定性被改善了,于是基本上一致地保持了含于其中的成分的含量。此外,碳酸亚丙酯的应用甚至可增大活性成分环孢菌素的溶解性并且抑制水从明胶胶囊壳内流入所述组合物,从而提供更稳定的组合物。
在本发明的组合物中,应用的第二种成分的比率为:每1重量份环孢菌素优选为0.1~10重量份,更优选为0.5~8重量份,最优选为1~5重量份。
用于本发明的预浓缩乳液中的第三种成分是油成分。作为本发明中的油成分,可应用一种选自下组的物质或者两种或多种选自下组物质的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中链脂肪酸甘油三酯(当存在时)和脂肪酸单酸甘油酯。能用于本发明的所述脂肪酸和伯醇的酯化物可包括具有8~20个碳原子的脂肪酸和具有2~3个碳原子的伯醇的酯化物,例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯等,以亚油酸和乙醇的酯化物为特别优选的。此外,作为中链脂肪酸甘油三酯(当存在时),可应用具有8~10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯,最优选应用作为饱和脂肪酸的植物油甘油三酯的辛酸/癸酸甘油三酯。还可用作本发明中的油成分的脂肪酸单酸甘油酯包括具有18~20个碳原子的脂肪酸的单酸甘油酯,尤其是油酸的单酸甘油酯。
在本发明的预浓缩微乳液中,应用的油成分比率可以是:每1重量份环孢菌素为1~10重量份,优选为2~6重量份。
优选地,脂肪酸单酸甘油酯和脂肪酸酯作为油成分存在时例如以1∶1~1∶2的比率,如1∶1~1∶1.2。
任选还存在辛酸/癸酸甘油三酯,例如以1∶0.1~0.2的相对于亚油酸乙酯的比率。
在用作本发明的油成分的油混合物中,脂肪酸单酸甘油酯∶脂肪酸和伯醇的酯化物∶中链脂肪酸甘油三酯(存在时)的混合比通常可在基于重量为1∶0.1~5∶0.1~10的范围内,优选在1∶0.1~3.0∶0.1~3.0的范围内。
用于本发明组合物中的第四种成分是表面活性剂。用于本发明的合适的表面活性剂包括任何HLB(亲水亲油平衡)值为8~17的药物上可接受的表面活性剂,它们能稳定地将所述组合物的亲油性部分(包括含环孢菌素的油成分)和亲水性部分(包括辅助表面活性剂)稳定地乳化在水中而形成稳定的微乳液。本发明优选的表面活性剂实例包括:氢化植物油的聚氧乙烯产物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等,例如,NIKKOL HCO-50、NIKKOL HCO-40、NIKKOL HCO-60、TWEEN20、TWEEN 21、TWEEN 40、TWEEN 60、TWEEN 80、TWEEN 81等。尤其可优选应用酸值低于1、皂化值约为48~56、羟值约为45~55以及pH值(5%)为4.5~7.0的聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油〔它以商标NIKKOL HCO-50(NIKKO Chemical Co.,Lt.)被商品化了〕和聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯〔它以商标TWEEN 20(ICIChemicals)被商品化了〕。
所述表面活性剂可包括任何一种上述表面活性剂,单独地或者优选呈两种或多种选自上述表面活性剂的表面活性剂的组合形式。在本发明的组合物中,应用的所述表面活性剂比率可以是:每1重量份环孢菌素为1~10重量份,优选以2~8重量份的比率。
此外,当两种表面活性剂〔即聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油和聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯〕的混合物被用于本发明的组合物中时,聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油∶聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯的构成比率基于重量优选在1∶0.1-5的范围内,更优选在1∶0.5~4的范围内。
在本发明的组合物中,所述四种成分存在的比率(重量比)优选为:环孢菌素∶第二种成分∶油成分∶表面活性剂=1∶0.1~10∶1~10∶1~10,更优选为环孢菌素∶第二种成分∶油成分∶表面活性剂=1∶0.5~8∶2~6∶2~8。
除了该组合物外,可提到下文实施例中阐述的组合物作为本发明进一步优选的组合物。
若用于口服,含前述成分的本发明的组合物可被配制成软胶囊形式。由于本发明的软胶囊制剂不应用乙醇作为低沸点挥发性溶剂,所以它是药物上稳定的,并且可形成所要求的改善,包括生物利用率的改善。
但是,可能难于通过制备软胶囊的常规方法像常规软胶囊壳那样重复制备。当用含有作为增塑剂的甘油的常规胶囊壳配制该软胶囊时,这样制备的软胶囊可能存在某些缺点,即所述预浓缩乳液的乳化态将会因甘油内流入乳液而改变,于是环孢菌素的溶解性大为降低,这样就会导致环孢菌素从乳液中析出。
因此,在本发明的另一方面中,发现了当通过应用聚乙二醇和丙二醇的混合物(而不是甘油)作增塑剂配制该胶囊壳时,可获得长时间稳定的软胶囊制剂。虽然任何可被液化的聚乙二醇都可用作增塑剂,但优选应用分子量为200~600的聚乙二醇。
尤其优选应用聚乙二醇200。在本发明的软胶囊壳中,应用的聚乙二醇和丙二醇混合物的比率相对于一重量份用于制备该胶囊壳的明胶来说优选为0.1~0.5重量份,更优选为0.1~0.4重量份,最优选为0.2~0.3重量份。在作为增塑剂的聚乙二醇和丙二醇的混合物中,组合的丙二醇的比率相对于一重量份聚乙二醇来说优选为1~10重量份,更优选为3~8重量份,最优选为3~6重量份。
为了提高所述软胶囊壳条带从冷却滚筒剥离的可剥离性,制备本发明的明胶胶囊壳条带的方法采用空气冷却法代替水冷却法。按该空气冷却法,由于所述胶囊壳条带未过热,所以可容易地从冷却滚筒剥离,同时保持约21℃的最适温度,该包胶过程中的密封程度高,从而保证高生产率,因此,该方法可有效地实施。
在制备本发明的软胶囊时,供给冷却滚筒冷却胶囊壳的合适的空气体积流量优选是5~15m3/min,最优选约10m3/min。
由于作为本发明中第二种组分的碳酸亚丙酯可单独用或者作为其主要成分,所以考虑到环孢菌素的溶解性和软胶囊的稳定性,在明胶壳中不应用一定的增塑剂就能配制长时间稳定的含环孢菌素的软胶囊制剂。
在这种明胶壳中,至于所述增塑剂,可以无任何限制地应用一种或多种选自下组的物质:甘油、山梨糖醇、己三醇、碳酸亚丙酯、己二醇、脱水山梨糖醇、四氢糠醇醚、二甘醇单乙基醚、1,3-二甲基-2-咪唑酮、二甲基异山梨醇等。然而,应懂得,可应用于本发明的增塑剂不限于上述那些。
在将本发明的组合物配制成软胶囊时,如果需要的话,该胶囊制剂可进一步包含常用于制备软胶囊的药物上可接受的添加剂。这类添加剂例如包括:卵磷脂,粘度调节剂、香料(例如薄荷油等)、抗氧化剂(例如生育酚、维生素E等),防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯),着色剂,氨基酸等。
本发明的软胶囊制剂可这样制备:将所述辅助表面活性剂、油成分和表面活性剂均匀地混合,在搅拌下将环孢菌素溶于其中,并缓慢加热至约60℃的温度,然后在有或没有常用于制备软胶囊的前述药物上可接受的添加剂的情况下,把形成的浓缩物与含有作为增塑剂的聚乙二醇和丙二醇的明胶壳一起置于通过空气冷却法制备软胶囊的机器内制成所需合适的环孢菌素软胶囊。
本发明的组合物和制剂与已知的环孢菌素组合物一样适用于相同的指征并且可按相同的方式和剂量范围施用,如果需要的话,基于对动物(例如狗)或者人的标准生物利用率试验(如下文描述的那样)调节剂量。
本文尚未具体描述任何赋形剂或组分的组合物的详细情况,文献中已作过描述,例如H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe,Edito CantorVerlag,Aulendorf,Germany(德国),第4版(1996),药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients),美国药学学会,Washington,以及药学协会(The Pharmaceutical Society),London,第2版(1994),以及9.11.94提交的韩国专利申请94-29208。
将通过如下实施例更具体地阐述本发明。但是,应懂得本发明不以任何方式受这些实施例的限制。实施例 1 2 3 4 5成分 含量(mg/胶囊)环孢菌素 25 25 25 25 25聚乙二醇200 45 70 100 45 45碳酸亚丙酯 25 - 50 25 25聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油 35 35 35 50 35聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯 85 85 85 100 85亚油酸乙酯 40 40 40 40 80辛酸/癸酸甘油三酯 5 5 5 5 10油酸单酸甘油酯 35 35 35 35 70总计 295mg 295mg 375mg 325mg 375mg
实施例6:
应用下列制胶囊壳的成分从实施例1的组合物制备了软胶囊制剂,然后目测了因甘油内流引起的性能和内含物状态的变化。6.1(对比组)成分 重量比明胶 20纯化水 16甘油 96.2(试验组)
成分 重量比
明胶 20
纯化水 16
丙二醇 4
聚乙二醇200 1
将观察结果描述于下表1中:
表1:所述胶囊壳的胶囊制剂内含物的稳定性胶囊的 恰在 1天后 2天后 5天后 10天后 30天后成分 配制后对比组 0 + + ++ +++ +++试验组 0 0 0 0 0 0注释:0=所述内含物是稳定的+=差乳化++=稍微沉淀+++=沉淀
从表1中描述的结果可见,应用6.1对比组的组成(含有作为增塑剂的甘油)制备的胶囊制剂引起某些问题,它包括因甘油内流而引起的沉淀的形成;但应用6.2试验组的组成(含有作为增塑剂的聚乙二醇和丙二醇)制备的胶囊制剂保持稳定的状态。
实施例7:
应用上述实施例6中应用的6.2试验组的胶囊壳组成、分别通过水冷却法(水温约为12℃)和空气冷却法(空气体积流量约为10m3/min)制备了具有实施例1的组合物的软胶囊制剂。
在各情况下,观察并比较了该胶囊壳条带从冷却滚筒剥离的可剥离性。将观察的结果描述于下表2中。
表2:由冷却方法决定的该明胶壳条带从冷却滚筒剥离的可剥离性
单位(角度)壳组成 水冷却法 空气冷却法实施例6.2 >100度 <50度
(可剥离性差) (可剥离性良好)
从上表2中描述的结果可见,通过本发明的空气冷却法制备的软胶囊制剂表现出比通过水冷却法制备的制剂好得多的从冷却滚筒剥离的可剥离性。具体地说,通常认为,如果从冷却滚筒剥离明胶壳条带的角度约为70或更大,则可剥离性差,如果剥离该壳条带的角度数低于约70,则可剥离性良好。通过水冷却法制备的软胶囊制剂,甚至当在100度或更大的角度下剥离时也不能令人满意地从冷却滚筒剥离。
与此相反,通过本发明的空气冷却法制备的软胶囊制剂在50度和更低的角度下也能容易地从冷却滚筒剥离,因而可提供良好的密封强度和生产率。
实施例8:
将通过用具有实施例6.2的成分的明胶壳包胶实施例1的组合物而制备的制剂(作为试验制剂)的生物利用率与含乙醇的商品“SANDIMMUN胶囊”(作为对比制剂)的生物利用率作了比较,从而估测本发明的环孢菌素制剂对环孢菌素生物利用率及其在受试验者个体之间的差异的影响。
在该试验中,试验制剂和对比制剂都以每kg兔300mg环孢菌素的量施用。
在金属丝笼内相同的条件下,统一用常规兔固体饲料组合物饲养受试验的兔达4天或更久。当经口施用制剂时,将兔放在由钢材制作的约束笼内禁食48小时,在此期间让兔随意饮水。
将直径为5mm的列文管表面涂上凡士林(以便减小摩擦)后通过食管插入30cm深处。用50ml水乳化每份试验制剂和对比制剂,然后注入与列文管连接的注射器内。用二甲苯使兔的耳静脉扩张,然后在试验前和试验0.5、1、1.5、2、3、4、6、10和24小时后通过肝素处理过的一次性注射器从每只兔的耳静脉取血样。往1ml这样得到的血样中添加0.5ml饱和氯化钠水溶液和2ml乙醚,然后将该混合物摇荡5分钟,再在5000rpm下离心10分钟而分离上清液(乙醚层)。收集1ml上清液,再于活性二氧化硅分离用填充柱(Sep-pakR)(Waters)内展开。将展开的分离用填充柱用5ml正己烷洗涤,再用2ml甲醇洗脱。在氮气中减压下蒸发洗脱液至于。通过HPLC(高效液相色谱)法〔HPLC条件:柱,μ-BondapakR C18(Waters);流动相,CH3CN∶MeOH∶H2O-55∶15∶30;检测,210nm;流速,10ml/min;柱温,70℃;灵敏度,0.01Aufs.;注样体积,100μl〕分析残余物。
将从试验制剂和对比制剂获得的结果阐述于下表3中:
表3:本发明的试验制剂和商品(SANDIMMUNR)的生物利用率参数 对比制剂(A) 试验制剂(B)(B/A) M±S.D. CV% M±S.D. CV%
(n=6) (S.D./M) (n=6) (S.D./M)AUC 13.5±10.0 74.0% 57.0±17.0 29.8%
4.1(μg.hr/ml)Cmax 0.8±0.3 37.5% 6.0±1.5 25.0%
7.5(μg.hr/ml)注释:AUC=血液浓度曲线下方的面积Cmax=环孢菌素的最大血液浓度M±S.D.=平均值±标准偏差CV=标准偏差与平均值的比率P(B/A)=试验制剂的平均值与对比制剂的平均值的比率从上表可见,试验制剂表现出增大的AUC值和Cmax值,它们分别是对比制剂的相应值的约4倍或更大和约7倍或更大。因此可确定,试验制剂的生物利用率与对比制剂的相比显著增大了。此外,与对比制剂相比,本发明的试验制剂表现为受试验者个体之间差异(CV%)的降低效果:AUC值的CV%减小约2倍或更多,Cmax值的CV%减小约1.5倍。
因此可确定,当经口施用本发明的软胶囊制剂时,它显示增大的环孢菌素生物利用率:约为现有含乙醇的商品SANDIMMUNR胶囊的4倍高,并且还显示在受试验者个体之间环孢菌素生物利用率的差异的降低,同时,在长期贮存期间保持稳定而无任何变化。因此,显然本发明的软胶囊制剂在环孢菌素软胶囊的制备领域中提供了显著的改善。
实施例9:
制备含下列成分的软凝胶:
I | II | |
环孢菌素A | 25mg | 100mg |
聚乙二醇200 | 45mg | 180mg |
碳酸亚丙酯 | 25mg | 100mg |
聚氧乙烯50-氢化蓖麻油 | 40mg | 160mg |
聚山梨酸酯20 | 85mg | 340mg |
亚油酸乙酯 | 40mg | 160mg |
单油酸甘油酯 | 40mg | 160mg |
维生素E | 1mg | 4mg |
总计 | 301mg | 1204mg |
实施例:
实施例:成分 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
含量(mg/胶囊) | |||||
环孢菌素 | 25 | 25 | 100 | 25 | 25 |
碳酸亚丙酯 | 50 | 100 | 200 | 50 | 100 |
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油 | 90 | 80 | 300 | 90 | 90 |
聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯 | 80 | 80 | 280 | 80 | 80 |
亚油酸乙酯 | 40 | 30 | 150 | - | 40 |
辛酸/癸酸甘油三酯 | 5 | 10 | 20 | 5 | 5 |
油酸单酸甘油酯 | 35 | 50 | 120 | 35 | 35 |
Labrafil | - | - | 50 | - | - |
总计 | 325mg | 375mg | 1220mg | 285mg | 375mg |
实施例:成分 | 15 | 16 | 17 | 18 |
含量(mg/颗胶囊) | ||||
环孢菌素 | 25 | 25 | 25 | 25 |
聚乙二醇200 | 35 | 50 | 25 | 20 |
碳酸亚丙酯 | 45 | 100 | 45 | 80 |
聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油 | 30 | 35 | 50 | 35 |
聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯 | 80 | 90 | 75 | 85 |
亚油酸乙酯 | 35 | 40 | 40 | 80 |
辛酸/癸酸甘油三酯 | 5 | 5 | 5 | 10 |
油酸单酸甘油酯 | 35 | 30 | 35 | 85 |
总计 | 290mg | 375mg | 300mg | 420mg |
实施例19:
将按常规方法从实施例10的组合物制备的软胶囊制剂(作为试验制剂)的生物利用率与含乙醇的商品“SANDIMMUN胶囊”(作为对比制剂)的生物利用率作了比较,从而估测本发明的环孢菌素制剂对环孢菌素生物利用率及其在受试验者个体之间的差异的影响。
实验方案与实施例8中描述的相同。
将从试验制剂和对比制剂获得的结果阐述于下表4中:表4:本发明的试验制剂和商品(SANDIMMUNR)的生物利用率参数 对比制剂(A) 试验制剂(B)P(B/A) M±S.D. CV% M±S.D. CV%
(n=6) (S.D./M) (n=6) (S.D./M)AUC 13.5±10.0 74.0% 60.1±18.0 30.8%
4.4(μg.hr/ml)Cmax 0.8±0.3 37.5% 6.2±1.5 24.2%
7.7(μg.hr/ml)注释:AUC=血液浓度曲线下方的面积Cmax=环孢菌素的最大血液浓度M±S.D.=平均值±标准偏差CV=标准偏差与平均值的比率P(B/A)=试验制剂的平均值与对比制剂的平均值的比率从上表可见,试验制剂表现出增大的AUC值和Cmax值,它们分别是对比制剂的相应值的约4倍或更大和约7倍或更大。因此可确定,试验制剂的生物利用率与对比制剂的相比显著增大了。此外,与对比制剂相比,本发明的试验制剂表现为受试验者个体之间差异(CV%)的降低效果:AUC值的CV%减小约2倍或更大,Cmax值的CV%减小约1.5倍。
因此可确定,当经口施用本发明的软胶囊制剂时,它显示增大的环孢菌素生物利用率:约为现有含乙醇的商品SANDIMMUNR胶囊的4倍高,并且还显示在受试验者个体之间环孢菌素生物利用率的差异的降低,同时,在长期贮存期间保持稳定而无任何变化。因此,显然本发明的软胶囊制剂在环孢菌素软胶囊的制备领域中提供了显著的改善。
Claims (10)
1.一种含环孢菌素的制剂,它包括含如下成分的组合物:
(1)作为活性成分的环孢菌素,
(2)聚乙二醇或碳酸亚丙酯或其混合物,
(3)作为油成分的一种选自下组的物质或者两种或多种选自下组物质的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中链脂肪酸甘油三酯和脂肪酸单酸甘油酯,以及
(4)HLB(亲水亲油平衡)值为8~17的表面活性剂。
2.权利要求1的含环孢菌素的组合物,其中所述中链脂肪酸甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯。
3.权利要求1或2的含环孢菌素的制剂,其中所述脂肪酸单酸甘油酯是油酸的单酸甘油酯。
4.前述权利要求任一项的含环孢菌素的制剂,其中所述表面活性剂是氢化植物油的聚氧乙烯产物或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
5.权利要求4的含环孢菌素的软胶囊制剂,其中所述表面活性剂是一种混合表面活性剂,它包括以1∶0.1~5的混合比的聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油∶聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯。
6.前述权利要求任一项的含环孢菌素的软胶囊制剂,其中所述环孢菌素、所述成分(2)、所述油成分和所述表面活性剂以基于重量为1∶0.1~10∶1~10∶1~10的比率存在。
7.权利要求6的含环孢菌素的制剂,其中所述环孢菌素、所述成分(2)、所述油成分和所述表面活性剂以基于重量为1∶0.5~8∶2~6∶2~8的比率存在。
8.一种含环孢菌素的制剂,它包括含如下成分的组合物:
1)作为活性成分的环孢菌素;以及
2)碳酸亚丙酯。
9.权利要求8的组合物,它包含一种或多种权利要求1~7任一项中定义的其它成分。
10.权利要求8的含环孢菌素的制剂,其中所述组合物不含聚乙二醇。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1997/8750 | 1997-03-14 | ||
KR1019970008750A KR19980073479A (ko) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1250378A true CN1250378A (zh) | 2000-04-12 |
CN1161150C CN1161150C (zh) | 2004-08-11 |
Family
ID=19499792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB988033569A Expired - Fee Related CN1161150C (zh) | 1997-03-14 | 1998-03-12 | 药物组合物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0969857A1 (zh) |
JP (1) | JP3748573B2 (zh) |
KR (2) | KR19980073479A (zh) |
CN (1) | CN1161150C (zh) |
AR (1) | AR012054A1 (zh) |
AU (1) | AU741923B2 (zh) |
BR (1) | BR9808324A (zh) |
CA (1) | CA2283901A1 (zh) |
CO (1) | CO4940404A1 (zh) |
CZ (1) | CZ324399A3 (zh) |
DE (1) | DE19882184T1 (zh) |
GB (1) | GB2337703A (zh) |
HU (1) | HUP0001515A3 (zh) |
ID (1) | ID23531A (zh) |
IL (1) | IL131703A0 (zh) |
MY (1) | MY118614A (zh) |
NO (1) | NO994436L (zh) |
PE (1) | PE59499A1 (zh) |
PL (1) | PL335729A1 (zh) |
RU (1) | RU2185188C2 (zh) |
SK (1) | SK123299A3 (zh) |
TR (1) | TR199902229T2 (zh) |
WO (1) | WO1998041225A1 (zh) |
ZA (1) | ZA982117B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100438381C (zh) * | 2000-12-06 | 2008-11-26 | 松下电器产业株式会社 | 正交频分多路复用信号接收装置 |
CN101346132B (zh) * | 2005-12-23 | 2013-01-16 | 西克拉塞尔有限公司 | 晶态嘧啶核苷衍生物的悬浮液胶囊 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2380674B (en) * | 1998-03-06 | 2003-05-28 | Novartis Ag | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
SK283361B6 (sk) * | 1996-06-19 | 2003-06-03 | Novartis Ag | Prípravok vo forme mäkkej kapsuly obsahujúci cyklosporín |
KR0183449B1 (ko) * | 1996-06-19 | 1999-05-01 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
-
1997
- 1997-03-14 KR KR1019970008750A patent/KR19980073479A/ko active Application Filing
-
1998
- 1998-03-12 PL PL98335729A patent/PL335729A1/xx unknown
- 1998-03-12 BR BR9808324-4A patent/BR9808324A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 ZA ZA982117A patent/ZA982117B/xx unknown
- 1998-03-12 MY MYPI98001086A patent/MY118614A/en unknown
- 1998-03-12 WO PCT/EP1998/001432 patent/WO1998041225A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 JP JP54011298A patent/JP3748573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 KR KR1019997008022A patent/KR20000075940A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CN CNB988033569A patent/CN1161150C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 EP EP98912470A patent/EP0969857A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-12 ID IDW990997A patent/ID23531A/id unknown
- 1998-03-12 HU HU0001515A patent/HUP0001515A3/hu unknown
- 1998-03-12 IL IL13170398A patent/IL131703A0/xx unknown
- 1998-03-12 AU AU67293/98A patent/AU741923B2/en not_active Ceased
- 1998-03-12 TR TR1999/02229T patent/TR199902229T2/xx unknown
- 1998-03-12 SK SK1232-99A patent/SK123299A3/sk unknown
- 1998-03-12 PE PE1998000174A patent/PE59499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 CA CA002283901A patent/CA2283901A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-12 GB GB9921495A patent/GB2337703A/en not_active Withdrawn
- 1998-03-12 DE DE19882184T patent/DE19882184T1/de not_active Withdrawn
- 1998-03-12 CZ CZ993243A patent/CZ324399A3/cs unknown
- 1998-03-12 RU RU99121398/14A patent/RU2185188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 AR ARP980101125A patent/AR012054A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 CO CO98014254A patent/CO4940404A1/es unknown
-
1999
- 1999-09-13 NO NO994436A patent/NO994436L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100438381C (zh) * | 2000-12-06 | 2008-11-26 | 松下电器产业株式会社 | 正交频分多路复用信号接收装置 |
CN101346132B (zh) * | 2005-12-23 | 2013-01-16 | 西克拉塞尔有限公司 | 晶态嘧啶核苷衍生物的悬浮液胶囊 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19882184T1 (de) | 2000-02-10 |
AU741923B2 (en) | 2001-12-13 |
CN1161150C (zh) | 2004-08-11 |
CA2283901A1 (en) | 1998-09-24 |
BR9808324A (pt) | 2000-05-16 |
CZ324399A3 (cs) | 1999-12-15 |
GB9921495D0 (en) | 1999-11-17 |
EP0969857A1 (en) | 2000-01-12 |
JP2000514831A (ja) | 2000-11-07 |
TR199902229T2 (xx) | 1999-12-21 |
PL335729A1 (en) | 2000-05-08 |
AR012054A1 (es) | 2000-09-27 |
JP3748573B2 (ja) | 2006-02-22 |
KR19980073479A (ko) | 1998-11-05 |
NO994436D0 (no) | 1999-09-13 |
PE59499A1 (es) | 1999-07-05 |
NO994436L (no) | 1999-09-13 |
MY118614A (en) | 2004-12-31 |
SK123299A3 (en) | 2000-02-14 |
KR20000075940A (ko) | 2000-12-26 |
HUP0001515A3 (en) | 2000-10-30 |
ID23531A (id) | 2000-04-27 |
IL131703A0 (en) | 2001-03-19 |
ZA982117B (en) | 1998-09-14 |
CO4940404A1 (es) | 2000-07-24 |
HUP0001515A2 (hu) | 2000-09-28 |
AU6729398A (en) | 1998-10-12 |
GB2337703A (en) | 1999-12-01 |
RU2185188C2 (ru) | 2002-07-20 |
WO1998041225A1 (en) | 1998-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4695260B2 (ja) | 抗癌組成物 | |
CA2461730C (en) | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates | |
TWI248368B (en) | Composition in form of emulsion or microemulsion pre-concentrate for oral administration and its uses | |
HU225535B1 (en) | Microemulsion pre-concentrate and microemulsion | |
CN1180840C (zh) | 含有环孢菌素的软胶囊制剂 | |
AU2002333098A1 (en) | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates | |
CN1128671A (zh) | 含环孢菌素的软胶囊组合物 | |
WO2006062334A1 (en) | Oral micro-emulsion composition comprising tacrolimus | |
US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
CN1127350C (zh) | 含有环孢菌素的软胶囊制剂 | |
CN1161150C (zh) | 药物组合物 | |
AU753018B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
GB2380674A (en) | Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide | |
AU722285B2 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
AU1944200A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |