JP4695260B2 - 抗癌組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の分野
本発明は一般的に癌の治療に関する。さらに詳細には、本発明は、治療投与のための、水不溶性の抗癌剤の新規な医薬組成物に関する。水不溶性の抗癌剤はタキサン（taxane)に代表され、paclitaxel、docetaxel、並びにそれらの誘導体及び類似化合物を含む。
【０００２】
発明の背景及び概要
Paclitaxelはタキサン、及び太平洋のイチイ属の木のようなTaxus brevifolia種中に非常に少量存在するテルペノイド属の化合物の一員である。集合的にtaxoids、taxinsまたはtaxanesとして知られるこれらの化合物は潜在的な抗癌性、特に卵巣癌、リンパ腫及び乳癌における、抗癌性を有する。その水への乏しい溶解性によって、paclitaxelの現行の商業的な処方は、６ｍｇの薬剤をポリオキシエチレン化ひまし油（Cremophor(R)EL)及び脱水アルコールの混合物１ｍＬに溶解することによって調製される。この商業的に入手できるPaclitaxelの配合物は、静脈内投与のみのためのものである。経口的に投与できる商業的なPaclitaxelの配合物はない。商業的な注射用配合物は物理的に不安定、特に長い注入時間を必要とする治療のために特に不安定である。注入物はそれぞれ１０％以下のアルコール及びCremophor(R)ELを含み得る。Paclitaxel配合物の物理的安定性は、配合物中のCremophor(R)ELの量を増すことによって増し得るが、副作用の発生率が増すかもしれない。米国特許第５６８１８４６号に記述されるような他のアプローチは、配合物中の薬剤及びCremophor(R)濃度を減じ、そしてアルコール含量を増すことである。
【０００３】
paclitaxel及び他の薬剤配合物中のCremophor(R)ELの望ましくない影響は、呼吸困難、血圧降下、血管浮腫及びウティカリア(uticaria)を伴う、アナフィラキシー様作用が起こる可能性である。Cremophor(R)ELは、通常使用される静脈内注入チューブ及び注入バッグのポリマーからジエチルヘキシルフタレートのような可塑剤を抽出することが知られている。これらの可塑剤は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような毒性反応を、それの高いレベルにさらされた患者において促進することが知られている。
【０００４】
米国特許第５４３７０５５、ＷＯ９７／１０８４９、及びＷＯ９７／３３５５２号によって教示されるように、種々の他の方法が、paclitaxel及び他の抗癌剤の水への溶解性を、例えば、薬剤の水不溶性の部分を水溶性ポリマーと結合させることによって増すために使用されてきた。ＷＯ９４／１２０３１号は、Cremophor(R)EL、無水アルコール及びクエン酸と、paclitaxelとの組成物は安定性を増すことを示すが、この提案された組成物がpaclitaxelの溶解性を増すがどうかについては言及されない。他の方法は、Sharmaら(Pharm.Res.11:889-896,1994) に記述されるように、Cremophor(R)ELを不要とし、そして担体の毒性を減じる手段としてリポソーム製剤を使用する。水中油型エマルジョン（米国特許第５６１６３３０）は、Cremophor(R)を含まないpaclitaxel配合物を調製する他のアプローチである。後者の２つの配合物のアプローチは、薬剤の低い添加量による制限がある。他のアプローチは、ＷＯ９４／２６７２８に記述されるように、paclitaxelの水溶性配合物をつくるためにシクロデキストリンを使用する。
【０００５】
本発明は、抗癌剤、特にpaclitaxel、docetaxel、並びにそれらの誘導体及び類似化合物のようなタキサン、並びに他の抗癌剤の安全で安定な注入可能及び経口配合物のための強い必要性に基づく。
【０００６】
米国特許第５４０７６８３号は、界面活性剤の非存在下に溶液としてのスクワレン中のpaclitaxelを含む組成物を開示し、次に蔗糖水溶液の添加によって自己乳化ガラス質物質を形成し、続いて水を蒸発させる。得られたガラス質物質は、水と混合すると２〜１０μｍの範囲の粒子サイズのエマルジョンを形成する。そのようなガラス製剤は、望ましくない有機溶媒の使用を必要とし、これは医学的用途の前に完全に除去しなければならない。
【０００７】
Ｑｕａｙらは、ＷＯ９８／３０２０５号で、薬剤が溶解し得る担体油としてのビタミンＥ及びポリエチレングリコール及び関連する界面活性剤からなる、慣用の水中油型エマルジョン系を記述する。慣用のエマルジョンは限られた貯蔵寿命を有し、そしてしばしば定期的に加熱殺菌または濾過殺菌することさえ困難であ。慣用のエマルジョンの粒子サイズは通常、マイクロエマルジョンよりもはるかに大きい。
【０００８】
マイクロエマルジョンは熱力学的に安定で、エマルジョンの粒子サイズに依存して光学的に透明または不透明である。ミクロエマルジョンは２００ｎｍ未満、一般に２０〜１００ｎｍのの平均液滴サイズを有する。慣用のエマルジョンと対照的に、マイクロエマルジョンは水相の存在下に、エネルギーを加えることなく自己乳化によって形成される。水の非存在下に、この自己乳化系は、油と界面活性剤の透明な外観の混合物として存在し、この混合物中に脂肪親和性の薬剤が溶解している。
【０００９】
Ｗｈｅｅｌｅｒらは、米国特許第５４７８８６０号において、paclitaxel、油、ポリエチレングリコール結合脂質の混合物を含むエマルジョン製剤を記述し、これはホスファチジルグリセロールまたはホスファチジルエタノールアミンのような極性脂質の単層によって覆われている。この混合物は、適切な圧力での水相の存在下での均質化後に、１００ｎｍの範囲の粒子サイズのエマルジョンを得る。これが平均なのか最小の粒子サイズであるのどうか、そして数で計られたものか重量で計られたものなのかはわからない。望ましくない有機溶媒を成分の初期溶解のために使用することの必要性は、有機溶媒が使用前に除去されるとしても進める価値はない。入念な蒸発行程の他に、この方法は全体コストを加える、高圧均質化によるエネルギーの加入を必要とする。真のマイクロエマルジョンのプレコンセントレートが通常非水性であるので、水性エマルジョンである通常のエマルジョンよりも長い貯蔵寿命を与えることができる。
【００１０】
Ｌａｃｙらは、消化性の油及び組みあわせた界面活性剤を含む、疎水性薬剤の経口デリバリーのための、カプセルデリバリー系を米国特許第５６４５８５６号で開示する。界面活性剤の選択は、それがインビボで油の脂肪分解を禁止するようになされる。
【００１１】
Ｅｕｇｓｔｅｒはスイス特許ＣＨ６８８５０４Ａ５で、paclitaxel及びその類似化合物のための、油と１種以上の界面活性剤からなる超マイクロエマルジョンを開示し、これはエマルジョンではなく溶液に近い２．２〜３ｎｍの平均粒子サイズの薬剤配合物を与える。この配合物は経口、注入または局所的使用のために有用であるかどうかはわからない。
【００１２】
タキサンをcinchonine（ＷＯ９７／２７８５５）またはシクロスポリン、カテコナゾール（ketoconazole）等（ＷＯ９７／１５２６９）のような他の薬剤と一緒に投与することによってタキサンの経口活性を高める試みがなされてきた。同様に、ＷＯ９７／４８６８９は、薬剤の経口生物有効性を高めるために、種々の炭素環式化合物を抗癌剤と組みあわせて使用することを記述する。これら３つのアプローチ全ては、非常に異なる薬理学的活性の第２薬剤が投与される組合せ薬剤治療の欠点を有する。実際に、特にそのような薬剤を組合せるアプローチは、市場に出すために増加したコスト及び時間を生じる、前臨床及び臨床規則の要求が非常に増すことによって、薬剤の開発過程に詳しいものによってとられる最後の望みである。
【００１３】
発明の概要
本発明に従い、水性媒質内で自己乳化して約１０ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲の平均粒子サイズを与え、そして改善された生物有効性を改善する、特に安定な抗癌剤配合物、特にタキサンが得られるということが驚くべきことに発見された。さらに記述されるものは、高エネルギー（分散させるための混合エネルギー以外）の加入無しに、分散して約１０ミクロン以下の平均サイズの液滴を形成する自己乳化性のプレコンセントレートである。
【００１４】
従って、本発明は、活性成分として、担体媒質（少なくとも１種の疎水性成分、少なくとも１種の親水性成分及び少なくとも１種の界面活性剤を含む）中に可溶化された抗癌剤を含む自己乳化性のプレコンセントレートの形態の医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明において記述される自己乳化系及びその対応するプレコンセントレートは、
トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル（例えばヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルまたはジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル）、並びにこれらの誘導体から選択される成分から個々に、または組みあわせて選択される疎水性成分を含む。好ましくは界面活性剤は非イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤の混合物である。本発明はさらに、例えばエタノールのようなヒドロキシアルカン、及び／または１，２−プロピレングリコールのようなジヒドロキシアルカン、及び／または１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールのような親水性成分を所望によって含むことを特徴する。
【００１６】
本発明の組成物は、水不溶性の薬剤に加えて、疎水性成分及び所望の親水性成分、並びに少なくとも１種の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤の例は、
１．ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ−、及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えばポリソルベート及び商業的にＴｗｅｅｎの商品名で入手できるものとして既知のタイプの製品。
２．ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭｙｒｊの商品名で商業的に入手でき、既知のタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル。
３．ポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えばCremophorとして既知で商業的に入手できるタイプの製品。特に適切なものは、ポリオキシ３５ひまし油（Cremophor(R)EL）及びポリオキシ４０水素化ひまし油（Cremophor(R)RH40）である。
４．α−トコフェロール、α−トコフェリルグリコールサクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、α−トコフェロールパルミテート及びα−トコフェロールアセテート。
５．ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート（Labrasolとして商業的に既知）、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート（Labrafac Hydro WL 1219）、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Gelucire 44/14）、ＰＥＧ−６グリセリルモノオレエート（Labrafil M1944 CS）ＰＥＧ−６グリセリルリノレート（Labrafil M 2125 CS）のようなＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル、
６．プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレートのようなプロピレングリコールモノ及びジ−脂肪酸エステル；さらにTranscutol（ニュージャージー州、ウエストウッドのGattefosse）として商業的に既知のジエチレングリコールモノエチルエーテル。
７．Span（例えばSpan 20）の名称で既知で商業的に入手できる既知のタイプのもののようなソルビタン脂肪酸エステル。
８．ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、例えばPluronicまたはPoloxamerとして既知で商業的に入手できるタイプの製品。
９．グリセロールトリアセテート。
１０．モノグリセリド及びアセチル化モノグリセライド、例えばグリセロールモノジココエート（Imwitor 928）、グリセロールモノカプリレート（Imwitor 308）、及びモノ−及びジ−アセチル化モノグリセライド。
【００１７】
適切な界面活性剤は上記のものに限定されず、プレコンセントレートの本草薬性を高める化合物を含み得る。
本発明に従う組成物は、薬剤、１種以上の疎水性成分、１種以上の親水性成分、１種以上の界面活性剤の他に、チトクロムＰ４５０酵素のインヒビターまたはｐ−グリコプロテイン輸送系のインヒビター、例えばグレープフルーツ抽出物またはそれから単離された化合物のような他の成分を含み得る。本組成物は、前述の１種以上の成分に加えて、薬剤学的に受容できるポリマーまたは無機物質、抗酸化剤、保存剤、調味剤または甘味剤等を含み得る。
【００１８】
本発明に従う組成物は、周囲温度で液体または固体であることができる。それらは液体組成物、溶融組成物、またはグラニュール若しくは粉末の形態で軟または硬質ゼラチン内に充填し得る（もし組成物が周囲温度で固体であれば、充填の前に冷却及び加工される）。コーティングがカプセルまたは錠剤に施され得る。プレコンセントレートを水で希釈して安定なエマルジョンを得ることができ、それは飲用配合物として使用でき、または例えば水性媒質での適切な希釈後の注射のためのように包装できる。
【００１９】
発明の詳細な説明
抗癌剤を含む本発明の自己乳化性プレコンセントレートは、疎水性成分、界面活性剤及び所望による親水性成分を含まなければならない。界面活性剤及び親水性成分は、組成物が約１０ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲の平均粒子サイズを有する自己乳化系を水性媒質中で形成するために必要である。これらはまた、配合物中の抗癌剤の溶解性及び安定性を高めるのを助ける。疎水性成分は、もしそれが適切な量で配合物中に含まれていないと組成物を水性媒質と混合する際及び／または貯蔵中に薬剤の沈殿が観察されるので、必要である。
【００２０】
上記のことに基づき、疎水性成分、界面活性剤及び親水性成分（使用する場合）の水不溶性薬剤との適切な組合せまたは混合物が、約１０ｎｍ〜約１０ミクロンの平均粒子サイズの安定な分散物を混合の際に与える安定なマイクロエマルジョン・プレコンセントレートを得るために必要である。
【００２１】
疎水性成分として好ましいものはトリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、及びこれらの誘導体の個々または組合せである。疎水性成分の例は、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセライド、例えば炭素数８〜１２の脂肪酸鎖を有する合成の中鎖トリグリセライド及びMiglyol 810, 812, 818, 829及び840で既知で商業的に入手できる既知のタイプの他の誘導（合成）トリグリセライド、リノール酸、リノール酸エチルエステル、遊離脂肪酸としての魚油、それらのエステル化及びエスエル交換生成物、例えばEPAX 6000 FA、EPAX 4510 TGで既知で商業的に入手できるタイプのものの個々または組合せを含むがこれらに限定されない。追加の例は、混合して調製されるかまたは植物油（例えば大豆油、アーモンド油、ひまわり油、オリーブ油またはとうもろこし油）とグリセロールとの個々の混合物またはエステル交換生成物として調製される、植物油及び炭素数１２〜１８の脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセライドを含む。
【００２２】
親水性成分として好ましいものは、１，２−プロピレングリコール、エタノール及び１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールの個々、または組合せである。親水性成分としてさらに好ましいものは１，２−プロピレングリコール及びエタノールの個々または組合せである。親水性成分として特に好ましい成分は、１，２−プロプレングリコールとエタノールとの組合せまあは混合物である。
【００２３】
薬剤と本発明の組成物中の他の成分の相対比率は、自己乳化プレンセントレートとしてまたは水での希釈後に配送されるかに依存して、特別の成分及び配合物の望ましい物性に依存して変化する。自己乳化性プレコンセントレート内の特に望ましい濃度制限は次の通りである。
【００２４】
１．油相：プレコンセントレートの１０〜８０重量％。油相はトリグリセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離脂肪酸、プロピレングリコールのモノまたはジエステル及び遊離脂肪酸、エステル及びこれらの誘導体の個々または組合せを含む。
【００２５】
２．界面活性剤の合計量：プレコンセントレートの２０〜９０重量％。
３．親水性成分の合計量（例えば１，２−プロピレングリコール及び／またはエタノール及び／または１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール）；プレコンセントレートの０〜４０重量％。全ての成分の全量は１００％となる。
【００２６】
本発明の教示の上記条件への適用は、そのような配合物を調製する技術における当業者、及びそのような医療条件を扱う当業者に明らかである。本発明の追加の特徴及び利点は好ましい態様において下記され、それらは例として意図され、限定ではない。以下の実施例において、成分は適切な容器内に下記量で量り取られた。以下の全ての実施例において、透明液体が適切な混合及び加熱によって得られた。
【００２７】
実施例
以下の実施例において示された配合物は、油成分を界面活性剤及び助界面活性剤と混合し、その後示される薬剤粉末を添加することによって調製された。組成物は室温で調製でき、または可溶化過程を促進するために４０〜５０℃に加熱されてもよい。機械的攪拌ないし超音波攪拌のいくつかの混合技術が使用できる。下記の全ての組成物は室温で液体または半固体のプレコンセントレートを与える。
【００２８】
プレコンセントレートからマイクロエマルジョンを形成する効率を試験するために、試験を、プレコンセントレートを水または擬胃液で穏やかに混合または震盪しながら２０〜５０倍に希釈することによって行った。水性媒質の温度は２０〜３７℃で変化した。次に粒子サイズ分析を光子相関分光分析に基づくパーティクルサイザーを使用して行った。以下の実施例において報告するデータは体積で計った粒子サイズに相当する。
【００２９】
実施例１
【００３０】
【表１】
【００３１】
実施例２
【００３２】
【表２】
【００３３】
実施例３
【００３４】
【表３】
【００３５】
実施例４
【００３６】
【表４】
【００３７】
実施例５
【００３８】
【表５】
【００３９】
実施例６
Paclitaxelのマイクロ−エマルジョン・プレコンセントレートの生物的有効性を、実施例１に記述した配合物を使用して評価した。Paclitaxelは、ほぼ１０ｋｇの体重の８匹の雄の犬に２．５〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。配合物を一晩の絶食の後に朝に、カプセルの形態で投与され、その後水が投与された。投与の後、２時間、餌と水を自由に摂らせた。異なる時点で血液試料を採り（投与前、０．５、１、２、３、４、６、８、１２及び２４時間）、ＥＤＴＡで安定化し、ヴァキュテーナー内に入れ、そして２〜８℃で貯蔵した。次に血液試料を液−液法を使用して抽出し、そしてＨＰＬＣ／ＵＶによって分析した。生物有効性の計算は、経口で与えられたPaclitaxelのマイクロ−エマルジョン・プレコンセントレートによって得られた薬物動態学（ＰＫ）分布を静脈内投与用の商業的配合物と比較することによって行った。２５〜６０％の範囲の生物有効性が得られた。
【００４０】
本発明を、最も実際的で好ましい態様であるべきかと現在考えられるものと関連させて記述してきたが、本発明は開示された態様に限定されるべきではなく、反対に特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる種々の修正及び均等な組合せを含むことが意図される。
［本発明の態様］
［１］ 担体系に溶解された活性成分として抗癌剤を含む医薬組成物であって、該担体系が少なくとも１種の疎水性成分、親水性成分及び少なくとも１種の界面活性剤を含み、疎水性成分がトリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、及び脂肪酸エステル並びにこれらの誘導体から個々にまたは組み合わせて選択され、そして親水性成分がヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールまたはこれらの混合物である、前記の医薬組成物。
［２］ 担体系に溶解されたタキサン（taxane）からなる医薬組成物であって、該担体系が界面活性剤、トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステルまたはこれらの誘導体を含む疎水性成分からなり、そして親水性相がヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカンまたは１０００以下の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、前記の医薬組成物。
［３］ 疎水性成分が、ヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、ジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−，ジ−またはトリグリセライド、または植物油とグリセリンとのエステル交換生成物である、１または２に記載の組成物。
［４］ 親水性成分が１，２−プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物である、１または２に記載の組成物。
［５］ 少なくとも１つの界面活性剤が非イオン性である、１または２に記載の組成物。
［６］ Ｐ−グリコプロテイン輸送系またはＰ４５０酵素のインヒビターをさらに含む、１または２に記載の組成物。
［７］ インヒビターがグレープフルーツ抽出物またはその成分である、６に記載の組成物。
［８］ マイクロエマルジョン中の、抗癌剤の貯蔵安定性自己乳化性のプレコンセントレートであって、 トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油またはこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、 ジエチレングリコールモノエチルエーテル０〜３５重量％、及び ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分０〜４０重量％からなり、 該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与える、前記のプレコンセントレート。
［９］ １５〜７５重量％の疎水性成分を含む、８に記載の自己乳化性プレコンセントレート。
［１０］ ２０〜８０重量％の界面活性剤を含む、８に記載の自己乳化性プレコンセントレート。
［１１］ ３０重量％以下の親水性成分を含む、８に記載の自己乳化性プレコンセントレート。
［１２］ 少なくとも１種のタキサン（taxane）の、貯蔵安定性自己乳化性の澄明な液体プレコンセントレートであって、 トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油またはこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、 少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、及び ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分４０重量％以下からなり、 該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与えるか、または経口投与の際にその場で、胃腸管内でマイクロエマルジョンを形成する、前記のプレコンセントレート。
［１３］ 親水性の成分が、１，２−プロピレングリコール、エタノール、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される、１２に記載の液体プレコンセントレート。
［１４］ 親水性成分が存在し、そしてそれが１，２−プロピレングリコールとエタノールとの混合物である、１３に記載の液体プレコンセントレート。
［１５］ ３０重量％以下の親水性成分を含む、１２に記載の液体プレコンセントレート。
［１６］ 疎水性成分がヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、ジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−，ジ−またはトリグリセライド、または植物油とグリコールとのエステル交換生成物である、１２に記載の液体プレコンセントレート。
［１７］ 薬剤学的に受容できる担体または希釈剤中の、１２に記載のプレコンセントレートからなる経口投与可能な医薬組成物。
［１８］ 薬剤学的に受容できる希釈剤中の、１２に記載のプレコンセントレートからなる、非経口で注入可能な医薬組成物。
［１９］ 抗癌剤を経口でまたは非経口で、その必要がある対象に投与する方法であって、該抗癌剤が可溶化された抗癌剤の、貯蔵安定性自己乳化性のプレコンセントレートを含み、該プレコンセントレートは、 トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油及びこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、 少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、及び ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分４０重量％以下からなり、 該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与える、前記の方法。
［２０］ 水、擬腸管液、または擬胃液中に自己分散して１０ミクロン以下の粒子サイズの均質な相を与える、安定な自己乳化性の系中に可溶化されたタキサン（taxane）を含む、１２に記載の自己乳化性のプレコンセントレートを経口投与する方法。
［２１］ タキサンを、投与の際に胃腸管内でその場でマイクロエマルジョンを形成する、安定な自己乳化性の系中に可溶化することを含む、タキサンの経口での生物有効性を高める方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、Paclitaxelのプレコンセントレートについて得られた典型的な薬物動態学分布に相当する。
発明の分野
本発明は一般的に癌の治療に関する。さらに詳細には、本発明は、治療投与のための、水不溶性の抗癌剤の新規な医薬組成物に関する。水不溶性の抗癌剤はタキサン（taxane)に代表され、paclitaxel、docetaxel、並びにそれらの誘導体及び類似化合物を含む。
【０００２】
発明の背景及び概要
Paclitaxelはタキサン、及び太平洋のイチイ属の木のようなTaxus brevifolia種中に非常に少量存在するテルペノイド属の化合物の一員である。集合的にtaxoids、taxinsまたはtaxanesとして知られるこれらの化合物は潜在的な抗癌性、特に卵巣癌、リンパ腫及び乳癌における、抗癌性を有する。その水への乏しい溶解性によって、paclitaxelの現行の商業的な処方は、６ｍｇの薬剤をポリオキシエチレン化ひまし油（Cremophor(R)EL)及び脱水アルコールの混合物１ｍＬに溶解することによって調製される。この商業的に入手できるPaclitaxelの配合物は、静脈内投与のみのためのものである。経口的に投与できる商業的なPaclitaxelの配合物はない。商業的な注射用配合物は物理的に不安定、特に長い注入時間を必要とする治療のために特に不安定である。注入物はそれぞれ１０％以下のアルコール及びCremophor(R)ELを含み得る。Paclitaxel配合物の物理的安定性は、配合物中のCremophor(R)ELの量を増すことによって増し得るが、副作用の発生率が増すかもしれない。米国特許第５６８１８４６号に記述されるような他のアプローチは、配合物中の薬剤及びCremophor(R)濃度を減じ、そしてアルコール含量を増すことである。
【０００３】
paclitaxel及び他の薬剤配合物中のCremophor(R)ELの望ましくない影響は、呼吸困難、血圧降下、血管浮腫及びウティカリア(uticaria)を伴う、アナフィラキシー様作用が起こる可能性である。Cremophor(R)ELは、通常使用される静脈内注入チューブ及び注入バッグのポリマーからジエチルヘキシルフタレートのような可塑剤を抽出することが知られている。これらの可塑剤は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような毒性反応を、それの高いレベルにさらされた患者において促進することが知られている。
【０００４】
米国特許第５４３７０５５、ＷＯ９７／１０８４９、及びＷＯ９７／３３５５２号によって教示されるように、種々の他の方法が、paclitaxel及び他の抗癌剤の水への溶解性を、例えば、薬剤の水不溶性の部分を水溶性ポリマーと結合させることによって増すために使用されてきた。ＷＯ９４／１２０３１号は、Cremophor(R)EL、無水アルコール及びクエン酸と、paclitaxelとの組成物は安定性を増すことを示すが、この提案された組成物がpaclitaxelの溶解性を増すがどうかについては言及されない。他の方法は、Sharmaら(Pharm.Res.11:889-896,1994) に記述されるように、Cremophor(R)ELを不要とし、そして担体の毒性を減じる手段としてリポソーム製剤を使用する。水中油型エマルジョン（米国特許第５６１６３３０）は、Cremophor(R)を含まないpaclitaxel配合物を調製する他のアプローチである。後者の２つの配合物のアプローチは、薬剤の低い添加量による制限がある。他のアプローチは、ＷＯ９４／２６７２８に記述されるように、paclitaxelの水溶性配合物をつくるためにシクロデキストリンを使用する。
【０００５】
本発明は、抗癌剤、特にpaclitaxel、docetaxel、並びにそれらの誘導体及び類似化合物のようなタキサン、並びに他の抗癌剤の安全で安定な注入可能及び経口配合物のための強い必要性に基づく。
【０００６】
米国特許第５４０７６８３号は、界面活性剤の非存在下に溶液としてのスクワレン中のpaclitaxelを含む組成物を開示し、次に蔗糖水溶液の添加によって自己乳化ガラス質物質を形成し、続いて水を蒸発させる。得られたガラス質物質は、水と混合すると２〜１０μｍの範囲の粒子サイズのエマルジョンを形成する。そのようなガラス製剤は、望ましくない有機溶媒の使用を必要とし、これは医学的用途の前に完全に除去しなければならない。
【０００７】
Ｑｕａｙらは、ＷＯ９８／３０２０５号で、薬剤が溶解し得る担体油としてのビタミンＥ及びポリエチレングリコール及び関連する界面活性剤からなる、慣用の水中油型エマルジョン系を記述する。慣用のエマルジョンは限られた貯蔵寿命を有し、そしてしばしば定期的に加熱殺菌または濾過殺菌することさえ困難であ。慣用のエマルジョンの粒子サイズは通常、マイクロエマルジョンよりもはるかに大きい。
【０００８】
マイクロエマルジョンは熱力学的に安定で、エマルジョンの粒子サイズに依存して光学的に透明または不透明である。ミクロエマルジョンは２００ｎｍ未満、一般に２０〜１００ｎｍのの平均液滴サイズを有する。慣用のエマルジョンと対照的に、マイクロエマルジョンは水相の存在下に、エネルギーを加えることなく自己乳化によって形成される。水の非存在下に、この自己乳化系は、油と界面活性剤の透明な外観の混合物として存在し、この混合物中に脂肪親和性の薬剤が溶解している。
【０００９】
Ｗｈｅｅｌｅｒらは、米国特許第５４７８８６０号において、paclitaxel、油、ポリエチレングリコール結合脂質の混合物を含むエマルジョン製剤を記述し、これはホスファチジルグリセロールまたはホスファチジルエタノールアミンのような極性脂質の単層によって覆われている。この混合物は、適切な圧力での水相の存在下での均質化後に、１００ｎｍの範囲の粒子サイズのエマルジョンを得る。これが平均なのか最小の粒子サイズであるのどうか、そして数で計られたものか重量で計られたものなのかはわからない。望ましくない有機溶媒を成分の初期溶解のために使用することの必要性は、有機溶媒が使用前に除去されるとしても進める価値はない。入念な蒸発行程の他に、この方法は全体コストを加える、高圧均質化によるエネルギーの加入を必要とする。真のマイクロエマルジョンのプレコンセントレートが通常非水性であるので、水性エマルジョンである通常のエマルジョンよりも長い貯蔵寿命を与えることができる。
【００１０】
Ｌａｃｙらは、消化性の油及び組みあわせた界面活性剤を含む、疎水性薬剤の経口デリバリーのための、カプセルデリバリー系を米国特許第５６４５８５６号で開示する。界面活性剤の選択は、それがインビボで油の脂肪分解を禁止するようになされる。
【００１１】
Ｅｕｇｓｔｅｒはスイス特許ＣＨ６８８５０４Ａ５で、paclitaxel及びその類似化合物のための、油と１種以上の界面活性剤からなる超マイクロエマルジョンを開示し、これはエマルジョンではなく溶液に近い２．２〜３ｎｍの平均粒子サイズの薬剤配合物を与える。この配合物は経口、注入または局所的使用のために有用であるかどうかはわからない。
【００１２】
タキサンをcinchonine（ＷＯ９７／２７８５５）またはシクロスポリン、カテコナゾール（ketoconazole）等（ＷＯ９７／１５２６９）のような他の薬剤と一緒に投与することによってタキサンの経口活性を高める試みがなされてきた。同様に、ＷＯ９７／４８６８９は、薬剤の経口生物有効性を高めるために、種々の炭素環式化合物を抗癌剤と組みあわせて使用することを記述する。これら３つのアプローチ全ては、非常に異なる薬理学的活性の第２薬剤が投与される組合せ薬剤治療の欠点を有する。実際に、特にそのような薬剤を組合せるアプローチは、市場に出すために増加したコスト及び時間を生じる、前臨床及び臨床規則の要求が非常に増すことによって、薬剤の開発過程に詳しいものによってとられる最後の望みである。
【００１３】
発明の概要
本発明に従い、水性媒質内で自己乳化して約１０ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲の平均粒子サイズを与え、そして改善された生物有効性を改善する、特に安定な抗癌剤配合物、特にタキサンが得られるということが驚くべきことに発見された。さらに記述されるものは、高エネルギー（分散させるための混合エネルギー以外）の加入無しに、分散して約１０ミクロン以下の平均サイズの液滴を形成する自己乳化性のプレコンセントレートである。
【００１４】
従って、本発明は、活性成分として、担体媒質（少なくとも１種の疎水性成分、少なくとも１種の親水性成分及び少なくとも１種の界面活性剤を含む）中に可溶化された抗癌剤を含む自己乳化性のプレコンセントレートの形態の医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明において記述される自己乳化系及びその対応するプレコンセントレートは、
トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル（例えばヒドロキシアルカンの脂肪酸エステルまたはジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル）、並びにこれらの誘導体から選択される成分から個々に、または組みあわせて選択される疎水性成分を含む。好ましくは界面活性剤は非イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤の混合物である。本発明はさらに、例えばエタノールのようなヒドロキシアルカン、及び／または１，２−プロピレングリコールのようなジヒドロキシアルカン、及び／または１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールのような親水性成分を所望によって含むことを特徴する。
【００１６】
本発明の組成物は、水不溶性の薬剤に加えて、疎水性成分及び所望の親水性成分、並びに少なくとも１種の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤の例は、
１．ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ−、及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えばポリソルベート及び商業的にＴｗｅｅｎの商品名で入手できるものとして既知のタイプの製品。
２．ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭｙｒｊの商品名で商業的に入手でき、既知のタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル。
３．ポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えばCremophorとして既知で商業的に入手できるタイプの製品。特に適切なものは、ポリオキシ３５ひまし油（Cremophor(R)EL）及びポリオキシ４０水素化ひまし油（Cremophor(R)RH40）である。
４．α−トコフェロール、α−トコフェリルグリコールサクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、α−トコフェロールパルミテート及びα−トコフェロールアセテート。
５．ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート（Labrasolとして商業的に既知）、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート（Labrafac Hydro WL 1219）、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Gelucire 44/14）、ＰＥＧ−６グリセリルモノオレエート（Labrafil M1944 CS）ＰＥＧ−６グリセリルリノレート（Labrafil M 2125 CS）のようなＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル、
６．プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレートのようなプロピレングリコールモノ及びジ−脂肪酸エステル；さらにTranscutol（ニュージャージー州、ウエストウッドのGattefosse）として商業的に既知のジエチレングリコールモノエチルエーテル。
７．Span（例えばSpan 20）の名称で既知で商業的に入手できる既知のタイプのもののようなソルビタン脂肪酸エステル。
８．ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、例えばPluronicまたはPoloxamerとして既知で商業的に入手できるタイプの製品。
９．グリセロールトリアセテート。
１０．モノグリセリド及びアセチル化モノグリセライド、例えばグリセロールモノジココエート（Imwitor 928）、グリセロールモノカプリレート（Imwitor 308）、及びモノ−及びジ−アセチル化モノグリセライド。
【００１７】
適切な界面活性剤は上記のものに限定されず、プレコンセントレートの本草薬性を高める化合物を含み得る。
本発明に従う組成物は、薬剤、１種以上の疎水性成分、１種以上の親水性成分、１種以上の界面活性剤の他に、チトクロムＰ４５０酵素のインヒビターまたはｐ−グリコプロテイン輸送系のインヒビター、例えばグレープフルーツ抽出物またはそれから単離された化合物のような他の成分を含み得る。本組成物は、前述の１種以上の成分に加えて、薬剤学的に受容できるポリマーまたは無機物質、抗酸化剤、保存剤、調味剤または甘味剤等を含み得る。
【００１８】
本発明に従う組成物は、周囲温度で液体または固体であることができる。それらは液体組成物、溶融組成物、またはグラニュール若しくは粉末の形態で軟または硬質ゼラチン内に充填し得る（もし組成物が周囲温度で固体であれば、充填の前に冷却及び加工される）。コーティングがカプセルまたは錠剤に施され得る。プレコンセントレートを水で希釈して安定なエマルジョンを得ることができ、それは飲用配合物として使用でき、または例えば水性媒質での適切な希釈後の注射のためのように包装できる。
【００１９】
発明の詳細な説明
抗癌剤を含む本発明の自己乳化性プレコンセントレートは、疎水性成分、界面活性剤及び所望による親水性成分を含まなければならない。界面活性剤及び親水性成分は、組成物が約１０ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲の平均粒子サイズを有する自己乳化系を水性媒質中で形成するために必要である。これらはまた、配合物中の抗癌剤の溶解性及び安定性を高めるのを助ける。疎水性成分は、もしそれが適切な量で配合物中に含まれていないと組成物を水性媒質と混合する際及び／または貯蔵中に薬剤の沈殿が観察されるので、必要である。
【００２０】
上記のことに基づき、疎水性成分、界面活性剤及び親水性成分（使用する場合）の水不溶性薬剤との適切な組合せまたは混合物が、約１０ｎｍ〜約１０ミクロンの平均粒子サイズの安定な分散物を混合の際に与える安定なマイクロエマルジョン・プレコンセントレートを得るために必要である。
【００２１】
疎水性成分として好ましいものはトリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、及びこれらの誘導体の個々または組合せである。疎水性成分の例は、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセライド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセライド、例えば炭素数８〜１２の脂肪酸鎖を有する合成の中鎖トリグリセライド及びMiglyol 810, 812, 818, 829及び840で既知で商業的に入手できる既知のタイプの他の誘導（合成）トリグリセライド、リノール酸、リノール酸エチルエステル、遊離脂肪酸としての魚油、それらのエステル化及びエスエル交換生成物、例えばEPAX 6000 FA、EPAX 4510 TGで既知で商業的に入手できるタイプのものの個々または組合せを含むがこれらに限定されない。追加の例は、混合して調製されるかまたは植物油（例えば大豆油、アーモンド油、ひまわり油、オリーブ油またはとうもろこし油）とグリセロールとの個々の混合物またはエステル交換生成物として調製される、植物油及び炭素数１２〜１８の脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセライドを含む。
【００２２】
親水性成分として好ましいものは、１，２−プロピレングリコール、エタノール及び１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールの個々、または組合せである。親水性成分としてさらに好ましいものは１，２−プロピレングリコール及びエタノールの個々または組合せである。親水性成分として特に好ましい成分は、１，２−プロプレングリコールとエタノールとの組合せまあは混合物である。
【００２３】
薬剤と本発明の組成物中の他の成分の相対比率は、自己乳化プレンセントレートとしてまたは水での希釈後に配送されるかに依存して、特別の成分及び配合物の望ましい物性に依存して変化する。自己乳化性プレコンセントレート内の特に望ましい濃度制限は次の通りである。
【００２４】
１．油相：プレコンセントレートの１０〜８０重量％。油相はトリグリセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離脂肪酸、プロピレングリコールのモノまたはジエステル及び遊離脂肪酸、エステル及びこれらの誘導体の個々または組合せを含む。
【００２５】
２．界面活性剤の合計量：プレコンセントレートの２０〜９０重量％。
３．親水性成分の合計量（例えば１，２−プロピレングリコール及び／またはエタノール及び／または１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール）；プレコンセントレートの０〜４０重量％。全ての成分の全量は１００％となる。
【００２６】
本発明の教示の上記条件への適用は、そのような配合物を調製する技術における当業者、及びそのような医療条件を扱う当業者に明らかである。本発明の追加の特徴及び利点は好ましい態様において下記され、それらは例として意図され、限定ではない。以下の実施例において、成分は適切な容器内に下記量で量り取られた。以下の全ての実施例において、透明液体が適切な混合及び加熱によって得られた。
【００２７】
実施例
以下の実施例において示された配合物は、油成分を界面活性剤及び助界面活性剤と混合し、その後示される薬剤粉末を添加することによって調製された。組成物は室温で調製でき、または可溶化過程を促進するために４０〜５０℃に加熱されてもよい。機械的攪拌ないし超音波攪拌のいくつかの混合技術が使用できる。下記の全ての組成物は室温で液体または半固体のプレコンセントレートを与える。
【００２８】
プレコンセントレートからマイクロエマルジョンを形成する効率を試験するために、試験を、プレコンセントレートを水または擬胃液で穏やかに混合または震盪しながら２０〜５０倍に希釈することによって行った。水性媒質の温度は２０〜３７℃で変化した。次に粒子サイズ分析を光子相関分光分析に基づくパーティクルサイザーを使用して行った。以下の実施例において報告するデータは体積で計った粒子サイズに相当する。
【００２９】
実施例１
【００３０】
【表１】
実施例２
【００３２】
【表２】
実施例３
【００３４】
【表３】
実施例４
【００３６】
【表４】
実施例５
【００３８】
【表５】
実施例６
Paclitaxelのマイクロ−エマルジョン・プレコンセントレートの生物的有効性を、実施例１に記述した配合物を使用して評価した。Paclitaxelは、ほぼ１０ｋｇの体重の８匹の雄の犬に２．５〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。配合物を一晩の絶食の後に朝に、カプセルの形態で投与され、その後水が投与された。投与の後、２時間、餌と水を自由に摂らせた。異なる時点で血液試料を採り（投与前、０．５、１、２、３、４、６、８、１２及び２４時間）、ＥＤＴＡで安定化し、ヴァキュテーナー内に入れ、そして２〜８℃で貯蔵した。次に血液試料を液−液法を使用して抽出し、そしてＨＰＬＣ／ＵＶによって分析した。生物有効性の計算は、経口で与えられたPaclitaxelのマイクロ−エマルジョン・プレコンセントレートによって得られた薬物動態学（ＰＫ）分布を静脈内投与用の商業的配合物と比較することによって行った。２５〜６０％の範囲の生物有効性が得られた。
【００４０】
本発明を、最も実際的で好ましい態様であるべきかと現在考えられるものと関連させて記述してきたが、本発明は開示された態様に限定されるべきではなく、反対に特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる種々の修正及び均等な組合せを含むことが意図される。
［本発明の態様］
［１］ 担体系に溶解された活性成分として抗癌剤を含む医薬組成物であって、該担体系が少なくとも１種の疎水性成分、親水性成分及び少なくとも１種の界面活性剤を含み、疎水性成分がトリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、及び脂肪酸エステル並びにこれらの誘導体から個々にまたは組み合わせて選択され、そして親水性成分がヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールまたはこれらの混合物である、前記の医薬組成物。
［２］ 担体系に溶解されたタキサン（taxane）からなる医薬組成物であって、該担体系が界面活性剤、トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステルまたはこれらの誘導体を含む疎水性成分からなり、そして親水性相がヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカンまたは１０００以下の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、前記の医薬組成物。
［３］ 疎水性成分が、ヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、ジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−，ジ−またはトリグリセライド、または植物油とグリセリンとのエステル交換生成物である、１または２に記載の組成物。
［４］ 親水性成分が１，２−プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物である、１または２に記載の組成物。
［５］ 少なくとも１つの界面活性剤が非イオン性である、１または２に記載の組成物。
［６］ Ｐ−グリコプロテイン輸送系またはＰ４５０酵素のインヒビターをさらに含む、１または２に記載の組成物。
［７］ インヒビターがグレープフルーツ抽出物またはその成分である、６に記載の組成物。
［８］ マイクロエマルジョン中の、抗癌剤の貯蔵安定性自己乳化性のプレコンセントレートであって、 トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油またはこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、 ジエチレングリコールモノエチルエーテル０〜３５重量％、及び ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分０〜４０重量％からなり、 該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与える、前記のプレコンセントレート。
［９］ １５〜７５重量％の疎水性成分を含む、８に記載の自己乳化性プレコンセントレート。
［１０］ ２０〜８０重量％の界面活性剤を含む、８に記載の自己乳化性プレコンセントレート。
［１１］ ３０重量％以下の親水性成分を含む、８に記載の自己乳化性プレコンセントレート。
［１２］ 少なくとも１種のタキサン（taxane）の、貯蔵安定性自己乳化性の澄明な液体プレコンセントレートであって、 トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油またはこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、 少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、及び ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分４０重量％以下からなり、 該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与えるか、または経口投与の際にその場で、胃腸管内でマイクロエマルジョンを形成する、前記のプレコンセントレート。
［１３］ 親水性の成分が、１，２−プロピレングリコール、エタノール、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される、１２に記載の液体プレコンセントレート。
［１４］ 親水性成分が存在し、そしてそれが１，２−プロピレングリコールとエタノールとの混合物である、１３に記載の液体プレコンセントレート。
［１５］ ３０重量％以下の親水性成分を含む、１２に記載の液体プレコンセントレート。
［１６］ 疎水性成分がヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、ジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−，ジ−またはトリグリセライド、または植物油とグリコールとのエステル交換生成物である、１２に記載の液体プレコンセントレート。
［１７］ 薬剤学的に受容できる担体または希釈剤中の、１２に記載のプレコンセントレートからなる経口投与可能な医薬組成物。
［１８］ 薬剤学的に受容できる希釈剤中の、１２に記載のプレコンセントレートからなる、非経口で注入可能な医薬組成物。
［１９］ 抗癌剤を経口でまたは非経口で、その必要がある対象に投与する方法であって、該抗癌剤が可溶化された抗癌剤の、貯蔵安定性自己乳化性のプレコンセントレートを含み、該プレコンセントレートは、 トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油及びこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、 少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、及び ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分４０重量％以下からなり、 該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与える、前記の方法。
［２０］ 水、擬腸管液、または擬胃液中に自己分散して１０ミクロン以下の粒子サイズの均質な相を与える、安定な自己乳化性の系中に可溶化されたタキサン（taxane）を含む、１２に記載の自己乳化性のプレコンセントレートを経口投与する方法。
［２１］ タキサンを、投与の際に胃腸管内でその場でマイクロエマルジョンを形成する、安定な自己乳化性の系中に可溶化することを含む、タキサンの経口での生物有効性を高める方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、Paclitaxelのプレコンセントレートについて得られた典型的な薬物動態学分布に相当する。
Claims (16)
- タキサンの貯蔵安定性自己乳化性のプレコンセントレートであって、
タキサン、
トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、魚油、植物油またはこれらの混合物の少なくとも１種からなる疎水性成分１０〜８０重量％、少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含む界面活性剤の相２０〜８０重量％、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル０〜３５重量％、及び
ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカン、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される少なくとも１種の親水性成分０〜４０重量％からなり、
該プレコンセントレートは水性の媒質と混合されたときに１０ミクロン以下の平均粒子サイズを与える、前記のプレコンセントレート。 - 該水性の媒質と混合されたときに２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを与える、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- Ｐ−グリコプロテイン輸送系またはＰ４５０酵素のインヒビターをさらに含む、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- 該インヒビターがグレープフルーツ抽出物またはその成分である、請求項３に記載のプレコンセントレート。
- １５〜７５重量％の該疎水性成分を含む、請求項１〜４のいずれかに記載のプレコンセントレート。
- ３０重量％以下の該親水性成分を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のプレコンセントレート。
- 該親水性成分が、１，２−プロピレングリコール、エタノール、１０００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載のプレコンセントレート。
- 該親水性成分が１，２−プロピレングリコールとエタノールとの混合物である、請求項１〜７のいずれかに記載のプレコンセントレート。
- 該疎水性成分が、トリグセライド、ジグリセライド、モノグリセライド、遊離の脂肪酸、脂肪酸エステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- 該疎水性成分がヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、ジヒドロキシアルカンの脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−，ジ−またはトリグリセライド、または植物油とグリコールとのエステル交換生成物である、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- 該水性の媒質が、水または擬胃液である、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- 薬剤学的に受容できる担体または希釈剤中の、請求項１に記載のプレコンセントレートを含む経口投与可能な医薬組成物。
- 薬剤学的に受容できる希釈剤中の、請求項１に記載のプレコンセントレートを含む、非経口で注入可能な医薬組成物。
- 経口または非経口投与のための、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- タキサンの経口での生物有効性を高めるための、請求項１に記載のプレコンセントレート。
- 水性の媒質中に希釈された、請求項１〜１１のいずれかに記載のタキサンの貯蔵安定性自己乳化性のプレコンセントレートをマイクロエマルジョン中に含む、１０ミクロン以下の平均粒子サイズを有するタキサンの水性組成物。
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