JPH10502921A

JPH10502921A - タキシン類（タキソール）を含んでいる安定な水中油エマルジョンおよびその製造方法

Info

Publication number: JPH10502921A
Application number: JP8505032A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．カウフマン，ロバート; ジェイ．リチャード，トマス; ダブリュ．ファーホップ，ラルフ
Original assignee: ヘマジェン／ピーエフシー
Priority date: 1994-07-19
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1998-03-17
Also published as: IL114212A; EP0768876B1; EP0768876A1; DE69522227D1; US5616330A; ATE204165T1; AU2872095A; CN1153474A; DE69522227T2; AU690299B2; WO1996002247A1; CA2194226C; CN1097458C; CA2194226A1; IL114212A0

Abstract

(57)【要約】この発明は静脈内投与のための安定な水中油エマルジョン中のタキシン類の組成物に向けられている。本発明はまた、油中にタキシン類を導入しそして安定な水中油エマルジョンを造る方法に関する。本組成物はタキシン類、油類、水および界面活性剤を含む。好ましい態様において、タキシンはタキソールであり、油はサフラワー油（紅花油）でありそして界面活性剤はレシチンである。タキシンは、油類および例えばイソプロパノールのようなタキシン用共溶媒の溶液中にタキシンを溶解することにより油中に導入される。次にその共溶媒は除去されて油中のタキシンの溶液を形成する。この溶液は界面活性剤を用いて水中に分散されて静脈内投与のための安定な水中油エマルジョンを形成することが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】タキシン類（タキソール）を含んでいる安定な水中油エマルジョンおよびその製造方法発明の分野この発明はタキシン類（ｔａｘｉｎｅｓ）として知られているクラスの化合物に関し、そしてさらに特定的には静脈内注入のためのタキシン類（タキソール（ｔａｘｏｌ））の配合物に関する。発明の背景タキシン類として知られているクラスの一員であるタキソール（ｔａｘｏｌ）は太平洋イチイ樹（Ｐａｃｉｆｉｃｙｅｗｔｒｅｅ），Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの樹皮から生じそして種々の癌の治療において有用であると分かっていた。例えば、タキソールは、卵巣癌、乳癌、非小細胞性肺癌、頭部癌および頸部癌を治療するのに用いられて来た（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，１１(５)，ｐｐ．８８５−８９０（１９９３）の“ＳｕｃｃｅｓｓｆｕｌＲｅ−ＴｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＴａｘｏｌＡｆｔｅｒＭａｊｏｒＨｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＲｅａｃｔｉｏｎｓ ”のＭ．Ｐｅｅｒｅｂｏｏｍ等）。タキソールを投与することにおける困難性の１つは、その薬剤が水に不溶性であることである。タキソール配合物における当業界の現在の状態はその薬剤を可溶性にするためにクレモフォル−ＥＬ界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（ポリオキシエチル化ひまし油）とエタノールとの５０：５０混合物を必要とする。残念なことには、このタキソール配合物は静脈内投与の際に主要な過敏症反応（ＨＳＲｓ）の比較的に高い発病に導く。これらのＨＳＲｓはタキソールを可溶性にするのに必要とされるクレモフォル−ＥＬの異常に高い濃度（１ｄ（致死量））に起因していた。タキソール配合物を提供しようとする他の試みがあり、その内の最も成功的なものはリポソームの配合物にその薬剤を導入することであった。しかしながら、この調剤はリポソーム区分中への薬剤の定量的導入を達成することが困難であるという不利な事実を招いている。さらに、タキソールは貯蔵の１週間以内に水性リポソーム配合物から沈殿するので、その製品は凍結乾燥しそして粉末として貯蔵しなければならない。この理由の故にリポソーム配合物は凍結乾燥しそして使用の前に再構成しなければならない。安定な脂質エマルジョン中にタキソールを配合しょうとする試みは不成功であった。タキソールは大豆油を含有するＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^Rまたは大豆油とサフラワー油（紅花油）との混合物を含有するＬｉｐｏｓｙｎ^Rのような脂質エマルジョン中に不溶性であると報告されている（ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ５，ｐｐ．１８９−２０８（１９９０）の“ ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＥｍｕｌｓｉｏｎｓｆｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ”におけるＬ．Ｃ．Ｃｏｌｌｉｎｓ−Ｇｏｌｄ等）。音波作用させてさえ、大豆油またはサフラワー油（紅花油）中でのタキソールの加熱は認識出来る量のタキソールの溶解を生ぜずそして均質化工程中の脂質エマルジョンへのタキソールの添加は同様に期待はずれの結果になった。１５ｍｇ／ｍｌまでのタキソールを導入するエマルジョンがトリアセチン、Ｌ−α−レシチン、ポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）、プルロニックＦ−６８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８）、オレイン酸エチルおよびグリセロールを用いて配合された。しかしながら、これらのエマルジョンは高度に毒性で且つ不安定である（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ４，ｐｐ．１６２−１６５（１９８７）の“ＡＮｅｗＰａｒｅｎｔｅｒａｌＥｍｕｌｓｉｏｎｆｏｒｔｈｅＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＴａｘｏｌ”におけるＢ．Ｔａｒｒ等）。それ故に、最小の副作用を示す、タキソールのようなタキシン類の安定な容易に製造される、生体適合性の効能ある配合物の明らかな必要性がある。本発明の概要この発明は静脈内投与のための安定な水中油エマルジョン中のタキシン類の組成物に向けられている。この発明はまた油中にタキシン類を導入しそして安定な水中油エマルジョンを製造する方法に関する。本組成物は、タキシン類、油類、水および界面活性剤を含む。さらに特定的には、タキソールのようなタキシン類は静脈内投与のために有効な製薬的量で油中に可溶性にされる。タキシンおよび油の混合物は水中に分散相を形成する。他のタキシン類はタキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、スピカチン（ｓｐｉｃａｔｉｎ）および後で開示されるような他のタキシン類を包含する。油類は鉱油、植物油、動物油、精油および合成油またはそれらの混合物のような多種の油類の任意のものであってよい。好ましくは、油はサフラワー油（紅花油）、大豆油またはそれらの混合物のような、トリグリセリドに富んでいる油である。タキソールは、大豆油よりもサフラワー油（紅花油）中に一層溶解性であるのでサフラワー油（紅花油）が最も好ましい。使用される界面活性剤は多種の界面活性剤の中の任意のものであってよくそして通常はレシチンのような燐脂質である。典型的には、タキシンはエマルジョンの約０．１重量％〜約１重量％の量で存在し、一方では油はエマルジョンの約１重量％〜約４０重量％の量で存在しそして界面活性剤はエマルジョンの約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。所望ならば、本組成物はさらに種々の添加剤を含んでよい。例えば、組成物のオスモラリティ（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を調節するためにグリセリンが加えられてよい。最も普通にはリットル当たり２８０〜３２０ミリオスモル（ｍｉｌｌｉｏｓｏｍｏｌｅｓ）のオスモラリティを達成するのに十分なグリセリン（典型的には０．５〜５重量％）が加えられるがしかし所望の最終用途に依存して、ハイパーオスモラル（ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒ）またはハイポオスモラル（ｈｙｐｏｏｓｍｏｌａｒ）溶液を達成するためにより多くかまたはより少なく加えられてよい。所望の最終用途に依存して、キシリトール、マンニトール、デキストロースまたは乳酸塩含有リンガー溶液（ｌａｃｔａｔｅｄＲｉｎｇｅｒ’ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）のような他の普通の添加剤が本配合物に加えられてよい。コレステロールのようなステロール類または長鎖（Ｃ₁₄−Ｃ₂₂）アルコール類は場合により共−溶解化剤として加えられてよい。使用する場合、そのような薬剤は典型的にはエマルジョンの重量により約１％またはそれ以下を表す。タキシンは種々の濃度で導入されてよく、５ｍｇのタキシン／エマルジョンのｍｌが典型的な濃度である。本発明はまた油中にタキシン類を導入する方法に向けられている。本方法は、油およびタキシン用共溶媒の溶液中にタキシンを溶解しそしてタキシン用共溶媒を除去して油中タキシンの溶液を形成することを包含する。タキシン用共溶媒は油中にタキシンを可溶解化することを可能にしそして好ましくは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような短鎖アルコールである。そのアルコールは蒸発等のような多くの異なる方法により除去されることが出来る。本発明の別の面は、安定な水中油エマルジョン中にタキシン類を配合する方法を包含する。タキシンおよび油の溶液を形成の後に、界面活性剤を用いてその溶液を水中に分散させて安定な水中油エマルジョンを形成する。本発明の組成物および方法の利点は安定な油中タキシンエマルジョンの形成である。他の利点は、タキシン配合物が効能があり、しかも最小の副作用を示すことである。さらに本発明の配合物は容易に造られることが出来そして幾種かの通常の添加剤と生体適合性である。発明の詳細な記載Ａ．タキシン本発明のタキシン配合物はタキシン類、油類、水および界面活性剤を含む。文献においてそして本明細書において使用されるものとして用語“タキシン（ｔａｘｉｎｅ）”は“タキサン（ｔａｘａｎｅ）”のような別の形の名称を包含することを意味する。使用出来るタキサン類の例は、タキソール（ｔａｘｏｌ）（パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））；タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）；スピカチン（ｓｐｉｃａｔｉｎ）；アセトン、アセテートとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ− ，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０− アセタール；アセトンとのタキサン−２．ベータ．，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−テトロール，環式９，１０−アセタール；タキサン；セファロマンニン−７−キシロシド（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ−７−ｘｙｌｏｓｉｄｅ）；７-エピ−１０− デアセチルセファロマンニン（７−ｅｐｉ−１０−ｄｅａｃｅｔｙｌｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）；１０−デアセチルセファロマンニン；セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）；タキソールＢ（ｔａｘｏｌＢ）；１３− （２’，３’−ジヒドロキシ−３’−フェニルプロピオニル）バカチンＩＩＩ；ユナンキソール（ｙｕｎｎａｎｘｏｌ）；７−（４−アジドベンゾイル）バカチンＩＩＩ；Ｎ−デベンゾイルタキソールＡ（Ｎ−ｄｅｂｅｎｚｏｙｌｔａｘｏｌＡ）；Ｏ−アセチルバカチンＩＶ（Ｏ−ａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎＩＶ）；７−（トリエチルシリル）バカチンＩＩＩ；７，１０−ジ−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル〕バカチンＩＩＩ；バカチンＩＩＩ１３−Ｏ−アセテート；バカチンジアセテート；バカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）；バカチンＶＩＩ；バカチンＶＩ；バカチンＩＶ；７−エピ−バカチンＩＩＩ；バカチンＶ；バカチンＩ；バカチンＩＩＩ；バカチンＡ；１０−デアセチル−７− エピタキソール；エピタキソール（ｅｐｉｔａｘｏｌ）；１０−デアセチルタキソールＣ；７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール−７−キシロシド（１０−ｄｅａｃｅｔｙｌｔａｘｏｌ−７−ｘｙｌｏｓｉｄe）；７−エピ−1０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール；および１０−デアセチルタキソールＢを包含する。Ｂ．油用語“油”は、鉱源の油であれ、植物源の油であれ、動物源の油であれ、精油源のものであれ、合成油源のものであれ、大きなクラスの生理的に許容出来る物質を同一視するために一般的な意味で本明細書において用いられる。したがって、用語“油”は化学的性質において全く異なる広い範囲の物質に適用されるものとして本明細書において用いられる。タイプまたは機能による油類の分類において、例えば鉱油は石油から誘導されそして脂肪族またはワックスをベースとする炭化水素、芳香族炭化水素または混合脂肪族および芳香族をベースとする炭化水素を包含する。精製パラフィン油等のような石油由来の油もまた鉱油の分類に包含される。植物油の分類において、油類は主に種子または堅果から由来しそして亞麻仁油およびきり油のような乾燥油；サフラワー油（紅花油）および大豆油のような半乾燥油；ひまし油、綿実油およびやし油のような非乾燥油およびパーム油およびやし油のような食用ソープ原料を包含する。動物油の分類において、油類は通常、獣脂、ラードおよびステアリン酸源における脂肪として生ずる。液体動物タイプは魚油、オレイン酸、まっこう鯨油等を包含しそしてそれらは通常高い脂肪酸含有量を有する。オリーブ油、綿実油、とうもろこし油およびピーナッツ油のような幾種かの植物油ならびに鱈肝油、ハリバ肝油、さめ肝油等のような幾つかの特殊な魚油が包含され、これらはそれらの高いビタミン含有量のために医薬として多くの場合に用いられる。モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドのような液体脂肪油またはそれらの混合物は好ましい油である。中鎖トリグリセリド類はまたこの発明に従う有用な油として役に立つ。Ｃ．界面活性剤界面活性剤は安定なエマルジョンを形成するために必要とされる。任意の適当な界面活性剤が単独でまたは他の界面活性剤と組み合わせて使用出来る。例えばレシチンのような卵黄燐脂質またはプルロニックス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）乳化剤が使用出来る。プルロニックス乳化剤は、ワィアンドッテ（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）により販売されているブロックポリマーポリオール類であり、例えば約８，０００の分子量を有するプルロニックスＦ６８が使用出来る。コレステロールのエトキシレート類、ジアシルグリセロールおよびジアルキルエーテルグリセロールは有用な界面活性剤である。また、コレステロール、ジアシルグリセロールまたはジアルキルエーテルグリセロールの主骨格鎖を用いて、界面活性剤を生成する種々の量で、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをこの順番で加えることにより、ブロック共重合体が造られる。この発明のエマルジョンは、１９９１年１１月１３日に出願されたＫａｕｆｍａｎおよびＲｉｃｈａｒｄの米国特許出願シリアル第７９１，４２０号に記載されたアルキルホスホリルコリンまたはアルキルグリセロホスホリルコリン界面活性剤を含有してもよい。これらの界面活性剤の特定の例は１，２−ジオクチルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１，２−ジテトラデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１，２−ジヘキサデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１，２−ジオクタデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１−ヘキサデシル−２−テトラデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１−オクタデシル−２ −テトラデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１−テトラデシル−２−オクタデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１−ヘキサデシル−２−オクタデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１，２−ジオクタデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１−オクタデシル−２−ヘキサデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン、１−テトラデシル−２−ヘキサデシルグリセロ−３−ホスホリルコリン；２，２−ジテトラデシル−１−ホスホリルコリンエタンおよび１−ヘキサデシル−テトラデシルグリセロ−３−ホスホリルコリンである。１９９４年４月１５日に出願されたＫａｕｆｍａｎおよびＲｉｃｈａｒｄの米国特許出願シリアル第０８／２２８，２２４号において記載されているような１，３−ジアルキルグリセロホスホリルコリン界面活性剤もまた使用出来る。これらの新規な界面活性剤と他の公知の界面活性剤との混合物がまた使用出来る。陰イオン性界面活性剤は硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、カルボン酸アルキル、カルボン酸アリール、燐酸アルキルまたは燐酸アリールを包含する。陽イオン性界面活性剤は、モノ−、ジ−、トリ−およびテトラアルキルまたはアリールアンモニウム塩のような界面活性剤を包含する。非イオン性界面活性剤は、その親水性部分が、ポリオキシエチレン鎖、糖分子、ポリアルコール誘導体または他の親水性基からなる、アルキルまたはアリール化合物を包含する。両性イオン性界面活性剤は上記陰イオン性グループまたは陽性イオン性グループの組み合わせを有してよくそしてその疎水性部分は、ポリイソブチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドのような任意の他のポリマーからなる。Ｄ．好ましいタキシン配合物および方法本発明の原理に従う好ましいタキシン配合物はアルコール溶液中にタキソール（パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））を溶解することにより造られる。所望ならば、コレステロールのような任意のステロール共添加剤がこの同じアルコール溶液に加えられてよい。この溶液は次に、当量容量の油に加えられそして透明になるまで混合される。アルコールは次に回転蒸発または窒素流下の蒸発により除去される。卵黄レシチンのような燐脂質は、所望のオスモラリティ（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を達成する目的のために場合によりグリセリンを含有してもよい水中に分散される。実際上グリセリンは処理中の任意の時点で水性相中に加えられてよい。高い速度で分散液をかき混ぜ続けながら、タキソール（および所望ならば、コレステロールまたはグリセリン）を含有する油溶液が分散液に加えられて粗製エマルジョンを形成する。得られた粗製エマルジョンはホモジナイザー中を循環させることにより精製されて、静脈内投与に適している、貯蔵安定な、小さい粒子寸法の非毒性エマルジョンを生ずる。この発明のこれらのおよび他の目的は以下の非限定的例に関してさらに理解されるだろう。例１：タキソールの脂質エマルジョンの製造イソプロパノール中の１５ｍｇのタキソール／ｍｌおよび２０ｍｇのコレステロール／ｍｌの溶液を造った。この溶液を等容量のサフラワー油（紅花油）に加えそして回転蒸発によるかまたは窒素流下の蒸発によりそのアルコールを除去した。これは１５ｍｇのタキソール／ｍｌおよび２０ｍｇのコレステロール／ｍｌを含有するサフラワー油（紅花油）溶液を生じた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ高速度ミキサーを用いて１．９ｇの卵黄レシチンを、６１ｍｌの水中に分散させた。かき混ぜを高速度で続け、一方ではタキソール（１５ｍｇ／ｍｌ）およびコレステロール（２０ｍｇ／ｍｌ）を含有する３２ｍｌのサフラワー油（紅花油）溶液をゆっくりと分散液に加えた。得られた粗製エマルジョンは、平方インチ当たり８０００ポンドの圧力で２０分間ホモジナイザー中に循環させることにより精製された。小容量で処理することを可能にするためにマイクロフリューダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）ホモジナイザーを用いた。しかしながら、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザーのような標準の均質化装置は、それらが非経口食養法（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）において用いられる脂肪エマルジョンの大規模製造において通常用いられるので、同様に十分によく働くことが期待される。得られた水性エマルジョンは第１表第１欄に示される組成を有した。安定性を比較するために、同じ方法により４種の追加の配合物を造り、そしてこれらのエマルジョンの組成を第１表に示す。例２：タキソールの脂質エマルジョンの安定性上記第１表に提供された５種の異なるタキソール配合物を４０℃で６週間の期間促進老化研究に付した。安定性測定は、タキソール濃度、ｐＨ、粘度および平均粒子寸法を包含した。研究の結果は第２Ａ表〜第２Ｅ表に提供される。タキソール濃度は研究の工程中を通じて比較的に一定のままであった。タキソールの仕込み量（０．５１％）と安定性研究において挙げられた量との間の差は、そのような小規模エマルジョンの製造中に正確な水残量（ｂａｌａｎｃｅ）を維持することの困難性に起因する（ホモジナイザーのチューブはかなりの死空間を含有する）。この競合（ｃｏｎｔｅｎｔｉｏｎ）の裏付けにおいて、安定度値が誘導される、タキソールの高速液体クロマトグラフィ分析は研究の全体的過程にわたって重大なタキソール劣化の形跡を示さなかった。さらに、顕微鏡試験（１２００ｘ拡大）はタキソールがサンプルから沈殿しなかったしまたは結晶化しなかったことを示した。臨床的に用いられるあらゆるトリグリセリドエマルジョンを用いる場合のように、サンプルをエージングさせたときに、ｐＨにおいておだやかな生物学的に重大でない減少があった。粘度は統計的に重大な変化を生ぜずそしてヒトの血液の範囲（９〜１２ｃＰ）より十分に下であった。さらに粒子寸法は期間にわたって比較的に一定であって、さらにタキソールの本脂質エマルジョンの安定性を示した。例３：通常の臨床液体との混合静脈内用途のために意図される製品の臨床的利用のために、５％デキストロースまたは乳酸塩含有（ｌａｃｔａｔｅｄ）リンガー溶液のような通常の添加剤が本生成物とともに共投与されることまたは混合されることができるかまたは出来ないかを調べることは重要である。この目的のために、第１表のエマルジョン４および５の別のサンプルは、２種の異なる濃度（１：１および１：４希釈）でデキストロースまたは乳酸塩含有リンガー溶液（ｌａｃｔａｔｅｄＲｉｎｇｅr ’ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）で希釈しそしてサンプルを２４時間２５℃に維持しそして次にブルックヘブン（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ）モデルＢ１−９０を用いるレーザー光散乱により平均粒子寸法について分析した。混合物を加える前のそしてその後の平均粒子寸法値は第３表に示される。これらの結果は、タキソールの本脂質エマルジョンが臨床環境において通常用いられる液体との混合に対して非常に安定であることを示している。例４：従来のタキソール−クレモフォル配合物と比較してのタキソールの本脂質エマルジョンの毒性１５匹の白色のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを３つのグループに分け、各々のグループは５匹のラットを有した。１つのグループは対照として供しそして処置を受けなかった。第２のグループは本発明の脂質エマルジョンが注入されそして第３のグループは市販のタキソール−クレモフオル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）配合物が注入された。投与前に、本エマルジョンおよびクレモフォル配合物は、０．９％の塩水を用いて、”注射濃縮物用タキソール^R（パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））”のための包装差し込み資料にしたがって１ｍｇのタキソール／ｍｌの最終濃度に希釈された。次に処置グループの動物は１／２時間の間隔にわたって４２ｍｇ／ｋｇ（希釈物質の４２cc／ｋｇ）の投与量で注入された。動物は注入の１４日後に生存率、臓器重量、血液学および臨床化学について観察された。生存率および正常化臓器重量（１００グラムの体重当たりのグラム）は第４表に示される。タキソール−クレモフォル配合物処置グループの全ての動物は、失調性であり注入の際の直ぐの剌激に対して非反応性でありそして全て２４時間以内に死んだ。際立って対照的に、本エマルジョンのグループからのすべての動物は注入の時点の後に正常な行動を示した。しかしながらこのグループの動物は最初の２、３日中に体重損失を示しそしてこれらの中の１匹は注射後約４日で死んだ。本エマルジョン処置グループの重量を対照グループの重量と比較してみると、肝臓及び肺の重量のすべては動物の異なる群についての実験誤差内である。しかしながら、牌臓は処置グループにおいてやや大きくなり、一方では睾丸および胸腺はやや小さい。本脂質エマルジョンで処置された動物から心臓突き刺しにより血液サンプルを取り出しそしてそのサンプルを血液学および臨床化学パラメータについて分析し、その結果をそれぞれ第５表および第６表に示す。血液学および臨床化学の結果はランダムな齧歯類（ｒｏｄｅｎｔ）集団についての正常な限界内であった。驚くべきことには、予期されたタキソール誘発の血小板減少は観察されなかった。血小板集団は研究の延長された１４日間にわたって回復した可能性がある。例５：効能タキソールの本脂質エマルジョンの効能を試験するために、タキソールを含有しないクレモフォル賦形剤および市販のタキソール−クレモフォル配合物の両方に対して本エマルジョンをスクリーニングした。その３種のサンプルを２つの異なる細胞系において試験した。使用された細胞系は、１０％馬血清を含有する、Ｆｉｓｈｅｒの媒体中のマウスりんぱ性白血病（Ｌ１２１０）および１０％うし胎児血清を含有するＭＥＭ媒体中のラット乳腺癌（ＮＭＵ）であった。各々の細胞系について１０ｍｌの媒体が１０⁶細胞で接種された。りんぱ性白血病系は、１６時間インキュベートされそして乳腺癌系は２４時間インキュベートされた。インキュベートの後に、細胞をトリパンブルーで染色しそして生存出来る細胞を血球計算盤（ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）で数えた。エマルジョンの濁りの故に、吸収技術が使用出来なかったことに留意することは重要である。さらに寒天拡散は、エマルジョン粒子が市販の配合溶液とは異なる速度で拡散するので適用出来なかった。各々の細胞系についての結果を第７Ａ表および第７Ｂ表に提供する。データは、タキソールを含有しないクレモフォル賦形剤がそれ自体で、使用された細胞系に対して若干の毒性があることを示している。その他において、市販のタキソール配合物とタキソールの本発明の脂質エマルジョンとの間には有意差がないように思われる。この発明の他の修正は、当業者に理解されるように本発明の範囲から離れることなしに行われることが出来る。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年１２月１１日【補正内容】１．タキシン類；トリグリセリド類；水；および界面活性剤を含み、前記タキシン類が静脈内投与のために有効な製薬的量で前記トリグリセリド中に可溶解化されており、前記タキシンおよびトリグリセリドは水中の安定な分散相を形成する、安定な水中油エマルジョン中のタキシンを静脈内投与するための組成物。６．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１の組成物。７．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）である、請求項１の組成物。８．前記界面活性剤が燐脂質である、請求項１の組成物。９．前記燐脂質がレシチンである、請求項８の組成物。１０．ステロール類およびＣ₁₄−Ｃ₂₂アルコールからなる群から選ばれた添加剤をさらに含む、請求項１の組成物。１１．前記ステロールがコレステロールである、請求項１０の組成物。１２．グリセリンをさらに含む、請求項１の組成物。１３．前記タキシンがエマルジョンの約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する、請求項１の組成物。１４．前記トリグリセリドがエマルジョンの約１重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項１の組成物。１５．前記界面活性剤がエマルジョンの約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１の組成物。１６．前記コレステロールがエマルジョンの約０重量％〜約１重量％の量で存在する、請求項１１の組成物。１７．前記グリセリンがエマルジョンの約０重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１２の組成物。１８．エマルジョンがデキストロースまたは乳酸塩含有リンガー溶液を含有する、請求項１の組成物。１９．前記タキシンが前記エマルジョンのｍｌ当たり約５ｍｇのタキシンの濃度で前記エマルジョン中に導入されている、請求項１の組成物。２０．タキシン類を、トリグリセリドおよび前記タキシンのための共溶媒の溶液中に溶解し、そして前記共溶媒を除去して前記トリグリセリド中の前記タキシンの溶液を形成する、工程を含む、トリグリセリド中にタキシン類を導入する方法。２５．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２０の方法。２６．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）である、請求項２０の方法。２７．前記共溶媒が短鎖アルコールである、請求項２０の方法。２８．前記短鎖アルコールがメタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項２７の方法。２９．前記アルコールが蒸発により除去される、請求項２０の方法。３０．界面活性剤を添加する工程をさらに含む、請求項２０の方法。３１．前記界面活性剤が燐脂質である、請求項３０の方法。３２．前記燐脂質がレシチンである、請求項３１の方法。３３．界面活性剤を用いて前記タキシンとトリグリセリドとの溶液を水中に分散させて安定な水中油エマルジョンを形成する工程をさらに含む、請求項２０の方法。３４．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３３の方法。３５．前記共溶媒がメタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項３３の方法。３６．前記油がサフラワー油（紅花油）であり、前記共溶媒がイソプロパノールでありそして前記界面活性剤がレシチンである、請求項３３の方法。【手続補正書】特許法第１８４条の８項【提出日】１９９６年６月２１日【補正内容】請求の範囲１．タキシン類；トリグリセリド類；水；および界面活性剤を含み、前記タキシン類が静脈内投与のために有効な製薬的量で前記トリグリセリド中に可溶解化されており、前記タキシンおよびトリグリセリドは水中の安定な分散相を形成する、安定な水中油エマルジョン中のタキシンを静脈内投与するための組成物。２．前記タキシンが、タキソール；タキソテレ；スピカチン；アセトン、アセテートとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２．ベータ．，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−テトロール，環式９，１０− アセタール；タキサン；セファロマンニン−７−キシロシド；７−エピ−１０− デアセチルセファロマンニン；１０−デアセチルセファロマンニン；セファロマンニン；タキソールＢ；１３−（２’，３’−ジヒドロキシ−３’−フエニルプロピオニル）バカチンIII；ユナンキソール；７−（４−アジドベンゾイル）バカチンIII；Ｎ−デベンゾイルタキソールＡ；Ｏ−アセチルバカチンIV；７−（トリエチルシリル）バカチンIII；７，１０−ジ−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル〕バカチンIII；バカチンIII １３−Ｏ−アセテート；バカチンジアセテート；バカチン；バカチンVII；バカチンVI；バカチンIV；７−エピ−バカチンIII；バカチンＶ；バカチンＩ；バカチンIII；バカチンＡ；１０−デアセチル−７−エピタキソール；エピタキソール；１０−デアセチルタキソールＣ；７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルタキソール；１０− デアセチルタキソール；および１０−デアセチルタキソールＢからなる群から選ばれる、請求項１の組成物。３．前記タキシンがタキソールおよびタキソテレからなる群から選ばれる、請求項１又は請求項２の組成物。４．前記タキシンがタキソールである、前記のいずれかの項の組成物。５．前記トリグリセリドがトリグリセリドリッチな油によって提供される前記のいずれかの項の組成物。６．前記油がサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項５の組成物。７．前記油がサフラワー油（紅花油）である、請求項１又は請求項６の組成物。８．前記界面活性剤が燐脂質である、前記のいずれかの項の組成物。９．前記燐脂質がレシチンである、請求項８の組成物。１０．ステロール類およびＣ₁₄−Ｃ₂₂アルコールからなる群から選ばれた添加剤をさらに含む、前記のいずれかの項の組成物。１１．前記ステロールがコレステロールである、請求項１０の組成物。１２．グリセリンをさらに含む、前記のいずれかの項の組成物。１３．前記タキシンがエマルジョンの約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する、前記のいずれかの項の組成物。１４．前記トリグリセリドがエマルジョンの約１重量％〜約４０重量％の量で存在する、前記のいずれかの項の組成物。１５．前記界面活性剤がエマルジョンの約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する、前記のいずれかの項の組成物。１６．前記コレステロールがエマルジョンの約０重量％〜約１重量％の量で存在する、請求項１１の組成物。１７．前記グリセリンがエマルジョンの約０重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１２の組成物。１８．エマルジョンがデキストロースまたは乳酸塩含有リンガー溶液を含有する、前記のいずれかの項の組成物。１９．前記タキシンが前記エマルジョンのｍｌ当たり約５ｍｇのタキシンの濃度で前記エマルジョン中に導入されている、前記のいずれかの項の組成物。２０．タキシン類を、トリグリセリドおよび前記タキシンのための共溶媒の溶液中に溶解し、そして前記共溶媒を除去して前記トリグリセリド中の前記タキシンの溶液を形成する、工程を含む、トリグリセリド中にタキシン類を導入する方法。２１．前記タキシンが、タキソール；タキソテレ；スピカチン；アセトン、アセテートとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２．ベータ．，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−テトロール，環式９，１０−アセタール；タキサン；セファロマンニン−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルセファロマンニン；１０−デアセチルセファロマンニン；セファロマンニン：タキソールＢ；１３−（２’，３’−ジヒドロキシ−３’−フェニルプロピオニル）バカチンIII；ユナンキソール；７−（４−アジドベンゾイル）バカチンIII；Ｎ−デベンゾイルタキソールＡ；Ｏ−アセチルバカチンIV；７ −（トリエチルシリル）バカチンIII；７，１０−ジ−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル〕バカチンIII；バカチンIII １３−Ｏ−アセテート；バカチンジアセテート；バカチン；バカチンVII；バカチンVI；バカチンI V；７−エピ−バカチンIII；バカチンＶ；バカチンＩ；バカチンIII；バカチンＡ；１０−デアセチル−７−エピタキソール；エピタキソール；１０−デアセチルタキソールＣ；７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール；及び１０−デアセチルタキソールＢからなる群から選ばれる、請求項２０の方法。２２．前記タキシンがタキソールおよびタキソテレからなる群から選ばれる、請求項２０又は請求項２１の方法。２３．前記タキシンがタキソールである、請求項２０から請求項２２のいずれかの方法。２４．前記トリグリセリドがトリグリセリドリッチな油によって提供される請求項２０から請求項２３のいずれかの方法。２５．前記油がサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２４の方法。２６．前記油がサフラワー油（紅花油）である、請求項２４又は請求項２５の方法。２７．前記共溶媒が短鎖アルコールである、請求項２０から請求項２６のいずれかの方法。２８．前記短鎖アルコールがメタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項２７の方法。２９．前記アルコールが蒸発により除去される、請求項２７又は請求項２８の方法。３０．界面活性剤を添加する工程をさらに含む、請求項２０から請求項２９のいずれかの方法。３１．前記界面活性剤が燐脂質である、請求項３０の方法。３２．前記燐脂質がレシチンである、請求項３１の方法。３３．界面活性剤を用いて前記タキシンとトリグリセリドとの溶液を水中に分散させて安定な水中油エマルジョンを形成する工程をさらに含む、前記のいずれかの項の方法。３４．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるトリグリセリドリッチな油によって提供される、請求項３３の方法。３５．前記共溶媒がメタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項３３又は請求項３４の方法。３６．前記トリグリセリドがサフラワー油（紅花油）によって提供され、前記共溶媒がイソプロパノールでありそして前記界面活性剤がレシチンである、請求項３３から請求項３５のいずれかの方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ファーホップ，ラルフダブリュ. アメリカ合衆国 63118 ミズーリ州セントルイス，クリテンドンプレイス 3515

Claims

【特許請求の範囲】１．タキシン類；油類；水；および界面活性剤を含み、前記タキシン類が静脈内投与のために有効な製薬的量で前記油中に可溶解化されており、前記タキシンおよび油は水中の安定な分散相を形成する、安定な水中油エマルジョン中のタキシンを静脈内投与するための組成物。２．前記タキシンが、タキソール；タキソテレ；スピカチン；アセトン、アセテートとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２．ベータ．，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−テトロール，環式９，１０ −アセタール；タキサン；セファロマンニン−７−キシロシド；７−エピ−１０ −デアセチルセファロマンニン；１０−デアセチルセファロマンニン；セファロマンニン；タキソールＢ；１３−（２’，３’−ジヒドロキシ−３’−フェニルプロピオニル）バカチンIII；ユナンキソール；７−（４−アジドベンゾイル）バカチンIII；Ｎ−デベンゾイルタキソールＡ；Ｏ−アセチルバカチンIV；７− （トリエチルシリル）バカチンIII；７，１０−ジ−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル〕バカチンIII；バカチンIII １３−Ｏ−アセテート；バカチンジアセテート；バカチン；バカチンVII；バカチンVI；バカチンIV ；７−エピ−バカチンIII；バカチンＶ；バカチンＩ；バカチンIII；バカチンＡ；１０−デアセチル−７−エピタキソール；エピタキソール；１０−デアセチルタキソールＣ；７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルタキソール：１０ −デアセチルタキソール；および１０−デアセチルタキソールＢからなる群から選ばれる、請求項１の組成物。３．前記タキシンがタキソールおよびタキソテレからなる群から選ばれる、請求項１の組成物。４．前記タキシンがタキソールである、請求項１の組成物。５．前記油が鉱油、植物油、動物油、精油および合成油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１の組成物。６．前記油がサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１の組成物。７．前記油がサフラワー油（紅花油）である、請求項１の組成物。８．前記界面活性剤が燐脂質である、請求項１の組成物。９．前記燐脂質がレシチンである、請求項８の組成物。１０．ステロール類およびＣ₁₄−Ｃ₂₂アルコールからなる群から選ばれた添加剤をさらに含む、請求項１の組成物。１１．前記ステロールがコレステロールである、請求項１０の組成物。１２．グリセリンをさらに含む、請求項１の組成物。１３．前記タキシンがエマルジョンの約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する、請求項１の組成物。１４．前記油がエマルジョンの約１重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項１の組成物。１５．前記界面活性剤がエマルジョンの約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１の組成物。１６．前記コレステロールがエマルジョンの約０重量％〜約１重量％の量で存在する、請求項１１の組成物。１７．前記グリセリンがエマルジョンの約０重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１２の組成物。１８．エマルジョンがデキストロースまたは乳酸塩含有リンガー溶液を含有する、請求項１の組成物。１９．前記タキシンが前記エマルジョンのｍｌ当たり約５ｍｇのタキシンの濃度で前記エマルジョン中に導入されている、請求項１の組成物。２０．タキシン類を、油および前記タキシンのための共溶媒の溶液中に溶解し、そして前記共溶媒を除去して前記油中の前記タキシンの溶液を形成する、工程を含む、油中にタキシン類を導入する方法。２１．前記タキシンが、タキソール；タキソテレ；スピカチン；アセトン、アセテートとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２，１３−ジオン，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−トリヒドロキシ−，環式９，１０−アセタール；アセトンとのタキサン−２．ベータ．，５．ベータ．，９．ベータ．，１０．ベータ．−テトロール，環式９，１０−アセタール；タキサン；セファロマンニン−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルセファロマンニン；１０−デアセチルセファロマンニン；セファロマンニン；タキソールＢ；１３−（２’，３’−ジヒドロキシ−３’−フェニルプロピオニル）バカチンIII；ユナンキソール；７−（４−アジドベンゾイル）バカチンIII；Ｎ−デベンゾイルタキソールＡ；Ｏ−アセチルバカチンIV；７ −（トリエチルシリル）バカチンIII；７，１０−ジ−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル〕バカチンIII；バカチンIII １３−Ｏ−アセテート；バカチンジアセテート；バカチン；バカチンVII；バカチンVI；バカチンI V；７−エピ−バカチンIII；バカチンＶ；バカチンＩ；バカチンIII；バカチンＡ；１０−デアセチル−７−エピタキソール；エピタキソール；１０−デアセチルタキソールＣ；７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール−７−キシロシド；７−エピ−１０−デアセチルタキソール；１０−デアセチルタキソール；及び１０−デアセチルタキソールＢからなる群から選ばれる、請求項２０の方法。２２．前記タキシンがタキソールおよびタキソテレからなる群から選ばれる、請求項２０の方法。２３．前記タキシンがタキソールである、請求項２０の方法。２４．前記油が、鉱油、植物油、動物油、精油および合成油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２０の方法。２５．前記油がサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２０の方法。２６．前記油がサフラワー油（紅花油）である、請求項２０の方法。２７．前記共溶媒が短鎖アルコールである、請求項２０の方法。２８．前記短鎖アルコールがメタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項２７の方法。２９．前記アルコールが蒸発により除去される、請求項２０の方法。３０．界面活性剤を添加する工程をさらに含む、請求項２０の方法。３１．前記界面活性剤が燐脂質である、請求項３０の方法。３２．前記燐脂質がレシチンである、請求項３１の方法。３３．界面活性剤を用いて前記タキシンと油との溶液を水中に分散させて安定な水中油エマルジョンを形成する工程をさらに含む、請求項２０の方法。３４．前記油がサフラワー油（紅花油）および大豆油、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３３の方法。３５．前記共溶媒がメタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項３３の方法。３６．前記油がサフラワー油（紅花油）であり、前記共溶媒がイソプロパノールでありそして前記界面活性剤がレシチンである、請求項３３の方法。