JPS60115517A - 薬剤調製物 - Google Patents

薬剤調製物

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JPS60115517A
JPS60115517A JP59224242A JP22424284A JPS60115517A JP S60115517 A JPS60115517 A JP S60115517A JP 59224242 A JP59224242 A JP 59224242A JP 22424284 A JP22424284 A JP 22424284A JP S60115517 A JPS60115517 A JP S60115517A
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acid
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esters
essentially
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JP59224242A
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ペーター・ゼルノ
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Bayer AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は静脈注射用の薬剤調製物及びその製造方法に関
する。
薬剤的に活性な化合物を溶解した形態でのみ静脈内に投
与し得ることは公知である。水にわずかまたは全く溶解
せぬ活性化合物は溶解手段によって溶解させなければな
らない。
従来、開示された方法、例えば有機溶媒の添加は不満足
であることが立証されておシ、その理由はこの添加の結
果として、好ましくない生理学的副作用、例えば注射の
痛み、血栓性静脈炎、類ヒスタミン反応（ｈｉｓｔａｍ
ｉｎｏｉｃｉ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）　、気管支痙れ
ん甘たは心臓脈管虚脱を起こし得るためである。
Ｊ）Ｅ−ＡＳ（ドイツ国特許出願公告）第１，７９２．
４１０号に従えば、これらの欠点は、乳化剤の添加によ
って水に分散させた植物油または動物油、殊に大豆油及
び等偏性を生じる試薬からなる脂質乳液の形態ておいて
、わずかに可溶性の薬剤を投与することによって避ける
ことができる、。
しかしながら、この方法はわずかに可溶性の薬剤を十分
な蓄の植物油または動物油、殊に大豆油に溶解すること
が前もって推足されるが、しかしほとんどの場合に、こ
の方法は保証きれない。
水にわずかに可溶性である薬剤的に活性な化合物に対す
る低溶媒力は本質的に望ましくない多量の添加物を使用
することになる１、この多量の添加物のために、活性化
合物の予定量に対し、て多量の液体が体内に導入される
ことが避けられない。投与に伴う高脂質含量のために、
望ましくない高カロリー的エネルギーの導入となる。
本発明に従えば、水にわずかにｉＪ溶性である薬剤的に
活性な化合物の脂質乳剤中へのかなりの溶解度増加が次
の方法によって達成され得ることが見出された： ｆｉｌ　ｖＬ剤中の脂質相における成分として、本質的
に中間鎖長（ｍｅｄｉｕｒｎ、　ｃｈａｉｎ−１ｅｎｇ
ｂｈ）ｔ７）脂肪酸のエステルの使用、址たは １２＋　脂質乳剤へのベンジルアルコール（７）　ｍ　
加、まだは （３）本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステル及びベンジ
ルアルコールの組合せ使用。
かくして、本発明は薬剤的に活性な化合物、脂質層、乳
化剤及び水を含有し、脂質相が３０重量％まで、好ま（
７くは５〜２０重量幅貰での爪で介在し、乳化剤が０１
〜１０重景係の川−で存在し、水が全体を１００００重
量％るために十分な敏で存在し、そして脂質相が水にわ
ずかにｏＪ溶性の薬剤的に活性な化合物５０重量％まで
を含有し且っａ）本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステル
、まだは ｂ）本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステルと、本質的に
中間鎖長の脂肪酸のエステルの少なくとも１０重量％、
好ましくは少なくとも３０重量％を含有する植物油まだ
は動物油との混合物、まだは Ｃ）本質的に中間鎖長の脂肪酸のニスデル、植物油もし
くは動物油、または脂質もしくは油の言有量を基準にし
てベンジルアルコール０．３〜２００１量易との組合せ
におけるその混合物 からなる、静脈注射用の薬剤調製物に関する。
注射用の水に加えて、水性には等偏性を生ずる普通の試
案、例えはグリセリンまたはキシリトールｌＯ重Ｍ、係
までを含ませることができる。
適当な乳化剤は生理学的に計容し得る乳化剤、例えばリ
ン脂質、ポリオキシエチレン／ポリオキシゾロピレン共
重合体、ポリエチレツクリコールソルビタ／脂肪酸エス
テル　、Ｈ５リエチレングリコール脂肪Ｍエステル、コ
レステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸のす
ｌ−１）ラム塩である。
挙は得る本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステルは次のも
のであるニ 一価または多価、好ましくは一価乃至三価の飽和Ｃ′凰
〜Ｃ１８、好ましくはＣ゛２〜Ｃ６脂肪族アルコール、
例えばメタノール、エタノール、エタンジオール、プロ
パツール、プロパンジオール、フロパントリオール、ブ
タノール、ブタン（ジー、トリーもしくはテトラ）オー
ル、ペンタノール、ペンタン（ジー、トリーもしくはペ
ンタ）オール、ヘキサノール、ヘキサン（ジー、トリ、
テトラ、ペンターもしくはヘキサ）オーノペオクタノー
ル、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘ
キサデカノール及びオクタデカノールのモノエステル、
ジエステルまたはポリエステル。
好ましいものとしてグリセリン及びプロピレン１．２−
グリコールを挙げることができる。
エステルに用いる酸成分は（酸の総数を基準にして）、
−塩基性または二塩基性の飽和または不飽和Ｃ６〜Ｃ“
１２、好ましくはＣ６〜Ｃ１０脂肪酸（−中間鎖長の脂
肪酸）５５〜１００重量係及び−塩基性、二塩基性また
は多塩基の飽和または小飽和Ｃ°、〜Ｃ５”ｌたはＣ°
８．〜Ｃ２□カルゴン酸θ〜４５重量係である。
これらのタイプの中間鎖長の脂肪酸の例は次のものであ
る： ヘキサン酸、ヘキセン酸、ヘキサジエン酸、オクタン酸
、オクテン酸、オクタ（ジーもしくはトリ）エン酸、デ
カン酸、デセン酸、デカ（ジー、トリーもしくはテトラ
）エン酸、ドデカン酸、ドデカ（ジー、トリー、テトラ
−もしくはペンタ）エン酸、及び全ての同族体のジオン
酸（ｄｉｏｉｃａｃ龜ｄ）。
このタイプのカルビン酸の例は次のものである：ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、
ブテノン酸、ヘキサデセン酸、オレイン酸、トコセノン
酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸、マロン酸、
コノ・り酸、グルタル酸、スペリン酸、ブテンジオン酸
、グリコール酸、乳酸、ワシルイン酸、リンゴ酸、酒石
酸及びクエン酸。
挙は得る植物油または動物油の例は大豆油、べにばな油
及び／または綿実油である。。
挙は得る水にわずかに可溶性である薬剤的に活性な化合
物の例は次のものでるる：コルチコイド類、例えば酢酸
コルチソン、ヒドロコルチゾン、デキサメタソン及びト
リアムシノロンアセトニド；ベンゾジアゼピン類、例え
ばジアゼパム及びフルニトラアゼパム；抗てんかん剤（
ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ例エバジフェニルヒダン
トイン及びクロナゼパム；化学療法薬、例えはニトロフ
ラントイン、スルファメトキサゾール及びトリメトゲリ
ム；抗糸状菌剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ　）　、例
えばグリセオフルビン及びアムフオテリシンＢ：強心性
配糖体、例えばジゴキシン及びデスコノサイド；麦角ア
ルカロイド（ｅｒｇｏｔ　ａｌｋａｌｏｉｄｓ　）　、
例えばジヒドロニルゴツトアミンメシレート及びエルゴ
ットアミンタータレート；細胞増植抑制剤（ｃｙｔｏｓ
ｔａｔｉｃｓ　）　、例えばメルフアラン；バルビッー
ル酸塩、例えばベンドパルビトンナトリウム；並びに脂
質に可溶性のビタミン類、例えばビタミンＡ、Ｈ２、Ｉ
Ｊ６、Ｂ１２、Ｅまたはに１゜ 殊に極めて重要なものはジヒドロピリジン化合物、殊に
次の一般式を有する化合物である：式中、ｊ（、は随時
ｃ　、　−、、ｃ、’　、−アルコキシで置換されてい
てもよいＣＩ””Ｃ４−フルキルを表わし、 Ｒ２は随時Ｃ０〜Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチ
ルまたはＮ−メチル−Ｈ−ベンジルアミノで置換されて
いてもよいＣｏ、〜”１０−アルキルを表わし、 ／（、はＣｏ、〜Ｃ３−アルキル、シアンまたはヒドロ
キシメチルを表わし、そして Ｘは２−もしくは３−ニトロ、２．３−ジクロロまたは
＝　＃　−Ｕ　−ｌＶ　＝からなる２、３−環員を衣わ
す、。
下記の第１表の化合物が殊に極めて適当である。
殊に次のものを星げることができる二ニフェジピン、ニ
モジピン、ニトレンジピン及ヒニンルジビン。
同様に重要なものは式 式中、／＜、は適当ならば塩素、ヒドロキシルまたはア
リ・−ルアルコキ／で置換されているアリールアルキル
基を表わす、 のイミダゾール誘導体である。
次の置換基を有する化合・物が殊に極めで適当でる。
または２ＸＣ″ｌまたは２ＸＣ１ 加えて、ムゾリミン（フルｗｚｏｌｉｍｉｎｅ　）及び
プロパニジト（ｐｒｏｐａｎｉｄｉｄｅ　）である。
本発明による薬剤調製物はまず予備乳化を行い、そして
このものを均質化処理に付す２工程法において有利に製
造される。
予備乳剤は好脂性成分、例えば本質的に中間鎖長の脂肪
酸のエステル、植物油もしくは動物油、薬剤的に活性な
化合物及び、適当ならばベンジルアルコールを適当な比
において、均質な溶液または分散体が生じるまで、７５
℃までの温度ではげしく混合し、次に適当ならばりす巻
き室中にて粒径の予備減少化に伺し、そしてこの混合物
を、適当ならば等強性を生じる試薬を含む水とはげしく
混合し、乳化剤を好脂性相もしくは水性相中に、まだは
双方の相中に適当な鼠で導入することによって製造され
る１、予備乳剤のｐ　Ｉｆ値を乳化に最適な生理学的数
字、例えば７．６に調節する。
この予備乳剤を次に２μｍ、ｌニジ小さい、殊に１μｍ
よシ小さい平均脂質小滴を有する乳剤が生じるまで均質
化する、５ 均質化は例えばｔｏｏｏバールまで、好ましくは４００
バールまでの圧力下で高圧ホモジナイザによって、或い
は超音波装置によって行うことができる。
すでに述べた如く、本発明における薬剤調製物の利点は
、水にわずかに可溶性である薬剤の普通の静脈内用調製
物と比較して、なかでも水にわずかに可溶性である薬剤
を溶解させるために少量の脂質を必要とするのみである
ことである。少量の脂質のために、投与する容祉をヒト
の薬剤治療が可能になる程度に減少させることができる
３、脂質の過剰な静脈吸収の多くの欠点、例えば過栄養
（ｈｙｐｅｒａｌｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ　）　、貧血（
ａｎａｅｍｉａ　）、血液凝固系における作用及び肝機
能の悪化を避けることができる１、 次の第２表から明らかな如く、例として調べた薬剤的に
活性な化合物は、例として選んだ種々な中間鎖長の脂肪
酸の混成エステルのある棟の乳剤の乳剤中において、大
豆油乳剤中の溶解度の約２倍乃至４０倍以上の範囲の溶
解度を示した。
エステル混合物Ａ：カプリル酸（７０％）及びカメリン
酸（ａｏ４）のグリセリントリエステル。
エステル混合物Ｂ：カグリル酸（７５憾）及びカフ’　
ＩＪン酸（２５係’）のプロピレングリコールジエステ
ル。′ エステル混合物Ｃ：カプリル酸（７０％）及′びカフ’
　＋７ン酸（ａＯＳ）のグリセ５リントリエステル７５
％、 カプリル酸（６０４）及びカプリン＠（４０壬）のグリ
セリンジエステル１２．５４、カプリル酸（６０％）及
びカプリン酸（４０係）のグリセリン七ジエステル１２
．５’ｌ。
エステル混合物、Ｌ）二大豆油５０％並びにカグリル酸
（７０％）及びカプリン酸（３０％ンのグリセリントリ
エステル５０チ。
またベンジルアルコールを用いて連数し得る大豆油及び
／または本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステルの乳剤に
おける薬剤的に活性な化合物の溶解度の改善は第３表か
ら明白である。表に示したデータから明らかな如く、非
経腸用脂質乳剤中のベンジルアルコール５重量係程度の
少量濃度で、２．８〜４．５のファクターによって薬剤
の溶解度増加がもたらされる。
第３表 ベンジルアルコールの添加による非経腸用脂質乳剤にお
ける水にわずかに可溶性の薬剤の溶解度増加（室温での
数字、乳剤２０憾の脂質含有量） 本質的に中間鎖長 （％Ｗ７Ｗ）　解度　ビンの溶解度 ０憾　０．１６係　０．０４係 ２％　０．２２係　０．０８％ ４％　０．３６係　０．１６％ ５俤　０．４６％　０．１８係 本　力グリルｆｉ７０％及びカプリン酸３０％からなる
中間鎖長の脂肪酸のトリグリセリドを用いた。
史に、本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステル及び／′ま
たはベンジルアルコールを用いる利点は、均質化後、小
さな滴直径及びかくして乳剤の安定性の改善が達成され
ることである。更に、本質的に中間鎖長の脂肪酸のエス
テルを用いる場合、脂質酸化に関する安定性の改善があ
る。
薬剤調製物の製造を以下の実施例によって説明すること
ができる： 実施例　ｌ 精製した卵黄ホスファチド２．ｉ、ｏｏｏｒ７ｉ１−６
゜〜７０℃で注射用の精製した大豆油５０．０００　ｆ
並びに脂肪酸組成がカプリル酸６０重量係及びカシリン
酸４０重量係の中間鎖長の脂肪酸のグリセＩ７７　）　
リエステルｓｏ、ｏｏｏｙの混合物中に均質に分散させ
た。この混合物に光から保護しながらニフェジピン０．
１０　Ｏｆを加えた。グリセリン７、５００　ｆ及び注
射用の水２９２．５００　ｆ’中で攪拌した後、予備乳
剤を生じ、そしてｐ　Ｉｔ値を８．２に調節した後、こ
のものを市販の高圧ホモジナイザーに４００パールで５
回通して均質化した１、生じた極めて細かい乳剤を注射
用の水９７５．０００２及びグリセリン２５．００　Ｏ
ｆからなる水相で容ｉ１ｔまでにし、濾過し、そして窒
素冥囲気下にて光線を通さない容量５０−の注射用薬び
んに分配した。
実施例　２ 精製した大豆ホスファチド６、００　Ｏｆを５０℃で注
射用の精製した大豆油５０．０００　ｆ及びベンジルア
ルコール５０．０００９の混合物に溶解した。
この溶液中に光から保護しながら、ニソルジピンｏ、　
ｉ　ｏ　ｏ　ｒを溶解させた。注射用の水ｉｓｏ、ｏｏ
。
Ｖ中で攪拌した後、予備乳剤を生じ、そしてｐＨＨＩ３
６に調節した後、このものを実施例１に述べた如くして
均質化した。２０℃で注射用の水で容量ｌｔにした後、
この混合物を光から保護しながら且つ窒素雰凹気下で光
線を通さない容量２−のアンプルに分配した。
実施例　３ 精製した大豆ホスファチド１５．０００　ｒを５０℃で
カグリル酸（５０重量係）、カプリン酸（３４重量ｑｂ
）及びコノ・り酸（１６重量優）のグリセリントリエス
テル２００ｆ並びにベンジルアルコール１０．０００　
ｆの混合物に溶解した。光線から保護しながらこの溶液
にニトレンジピン０、５００　ｒを溶解した１、グリセ
リンＩ２．０ＯＯＩＰ及び水５８８．０００　ｆ中で攪
拌し、予備乳剤を生じ、このものを実施例１に述べた如
くして均質化した。注射用の水９８０り及びグリセリン
２０１からなる水相によって２０℃で容量ｌｔにした後
、この混合物を光から保護し且つ窒素冥囲気下で光線を
通さない容量１０ｍｅのアングルに分配した、。
実施例　４ ムゾリミンｚｏｏｏｆをカプリルａＭ（ＴＯ重量４）及
びカッリン酸（３０重量４）のグリセリントリエステル
１５０．０００　ｆ、カプリル酸（ＳＯ１量係）及びカ
プリル酸（４０重重量幅のグリセリンジエステル２５．
０００　ｒ並びにカプリル酸（６０重量％）及びカプリ
ン酸（４０重重量幅のグー　リセリンモノエステル２５
．０００　ｆの混合物に溶解した３、この溶液をプル。
ニックの（ｐｌｕｒｏｎｉｃの）１６８　１６．０ＯＯ
ｆ及び注射用の水５８４．０００２からなる水相６００
．０００　ｆ中にて５０℃で攪拌した１、実施例１に述
べた如くして均質化した後、この混合物を注射用の水で
２０℃にて容ｉ１ｔにし、窒素雰囲気下にて容量１０ｒ
ｎＩ！のアンプルに分配した１、 実施例　５ 精製した卵黄ホスファチド７、２０００　ｙを６０〜７
０℃でカプリル酸（５０重量％）、カプリン酸（４０重
量％）、リルン酸（５重量幅）並びにカプロン酸及びラ
ウリン酸（共に５重量導）のグリセリントリエステル６
０．０００　ｒ中に均一に分散させた。この混合物に光
線から保護し、なからニモジピン０．４００　ｆを加え
た。グリセリン５、５００　ｆ及び注射用の水１７５．
５０　Ｏｆを加え、そして高速度うす巻き室中で分散さ
せた後、予備乳剤を生じ、このものを実施例１に述べた
如くして均質化した。、注射用の水９７５．０００　ｆ
及びグリセリン２５．００　Ｏｆからなる水相によって
２０℃で容量ｌｔにした後、この混合物を光線から保護
しながら且つ窒素雰囲気下で光線を通さない容量５０ゴ
の注射用架びんに分配した。。
実施例　６ 精製した大豆ホスファチド１５．０００ｆを５０℃でカ
プリル酸（７５重量４）及びカッリン酸（２５重ｉ％）
のプロピレングリコールジエステル２００．０００　ｆ
　並（ｊＶｃヘンシルアルコール１５、０００　ｒの混
合物に溶解した。この溶液にケトコｆ７”−／ｌ／２．
０００２を溶解した。、グリセリン１４、０００　ｆ及
び注射用の水５８６．０００　ｆ中で攪拌した後、予備
乳剤を生じ、このものを実施例１に述べた如くして均質
化した。注射用の水によって２０℃で容量Ｉｔにした後
、この混合物を窒素雰囲気下で容量ｌｏｍｌのアングル
に分配した。
実施例　７ 精製した大豆ホスファチド７、５００　ｆを６０〜７０
℃でカプリル酸（６０重ｆｌ）及−びカプリン酸（４０
重量％）のグリセリントリエステル１００、０００　ｆ
に溶解した、７この溶液にプロパニジ）’５０．０００
ｆを溶解した□、キシリトール１５、０００７及び注射
用の水２８５．０００２中で攪拌した後、予備乳剤を生
じ、このものを実施例１に述べた如くして均質化した。
水９５０．０００２及びキシリトール５０．００　Ｏｆ
からなる水相にによって２０℃で容量ｌｔにした後、こ
の混合換金窒素雰囲気下で容量１０　ｍｅのアンプルに
分配した。
ニフェジピンを含む前記実施例１で製造した乳剤につい
て行なったバイオアベイラビリティ−・テストの結果は
次のとおりである。。
１　−５　＋１０ ３　−５　千２０ １０　−１５　＋１５ なお、テストは意識のないカテーテルを挿入したイヌを
用いて行なった。
特許出願人　バイエル・アクチェンケ９ゼルシャフト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤的に活性な化合物、脂質相、乳化剤及び水を含
    有し、脂質相が３０重量係までの量で存在し、乳化剤が
    ０．１−１０重量憾の量で存在し、水が全体を１００重
    量係にするために十分な量で存在し、そして脂質相がわ
    ずかに可溶性の薬剤的に活性な化合物５０重量係までを
    含有し、且つａ）本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステル
    、または ｂ）本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステルと本質的に中
    間鎖長の脂肪酸のニスデルの少なくとも１０重量係を含
    有する植物油もしくは動物油との混合物、または Ｃ）本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステル、植物油もし
    くは動物油、または脂質もしくは油の含有量を基準にし
    てベンジルアルコール０３〜２００重量係との組合せに
    おけるその混合物 からなることを特徴とする静脈注射用薬剤調製物。 ２５〜２０重量壬の量で脂質相を含有し且つ本質的に中
    間鎖長の脂肪酸のエステルの割合が少なくとも３０重量
    係である特許請求の範囲第１項記載の調製物。 ３、本質的に中間鎖長の脂肪酸エステルとして、−塩基
    性または二塩基性の飽和または不飽和Ｃ６〜Ｃ０脂肪酸
    ５５〜１００重ｉ％及び−塩基性、二塩基性または多塩
    基性の飽和または不飽和Ｃ，〜Ｃ！またはＣ１Ｓ〜Ｃ２
    ２カルがｙ酸θ〜４５重′ｇ＃、鴫と一価または多価の
    飽和脂肪族Ｃ１〜０１ｇアルコールとのモノエステル、
    ジエステルまたはポリエステルを含有することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の薬剤調製物
    っ ４　本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステルとして、−価
    乃至三価の脂肪族６２〜Ｃ６アルコール成分を有するエ
    ステルを含有することを特徴とする特許請求の範囲第３
    項記載の薬剤調製物。 ５　本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステルとして、アル
    コール成分としてグリセリンまたはプロピレン１，２−
    グリコールを有するエステルを含有することを特徴とす
    る特許請求の範囲第４項記載の薬剤調製物１゜ ６、成分ｂ）またはＣ）における植物油または動物油と
    して、大豆油、べにばな油及び／まだは綿実油を含有す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
    かに記載の薬剤調製物。 ７、　薬剤的に活性な化合物として、コルチコイド類、
    ベンゾジアゼピン類、抗てんかん剤、化学療法薬、強心
    性配糖体、麦角アルカロイド類、細胞増殖抑制剤、パル
    ピッ〜ル酸塩、油容性ビタミン類、ジヒドロピリジン化
    合物、イミダゾール誘導体、トリアゾール誘導体、ムゾ
    リミン及び／またはグロパニジドを含有することを特徴
    とすることを特徴とする特許請求の範囲第１〜６項のい
    ずれかに記載の薬剤Ａ製物。 ８、薬剤的に活性な化合物として、一般式式中、Ｒ１は
    随時Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシで置換されていてもよいＣ
    ８〜Ｃ４−アルキルを表わし、 Ｉイ、は随時Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメ
    チルまたはＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノで置換され
    ていてもよいＣ゛１〜Ｃ１゜−アルキルを表わし、 ノ？、はＣ１〜Ｃ４−アルキル、シアンまたはヒドロキ
    ソメチルを表わし、そして Ｘは２−もしくは３−ニトロ、２，３−ジクロロまたは
    ＝Ｎ−０−＃−からなる２、３−環員を表わす、 のジヒドロピリジン化合物を含有する特許請求の範囲第
    １〜６項のいずれかに記載の薬剤調′！Ｍ物。 ９　薬剤的に活性な化合物として、一般式式中、Ｊハは
    適当ならば塩素、ヒドロキシルまたはアリールアルコキ
    シ基で置換されているアリールアルキル基を表わす、 のイミダゾール誘導体を含有する特許請求の範囲第１〜
    ６項のいずれかに記載の薬剤調製物。 １０、最初に予備乳剤を製造し、次いでこれを均質化処
    理することからなり、予備乳剤を製造するだめに、好脂
    性成分、例えば本質的に中間鎖長の脂肪酸のエステル、
    植物油または動物油、薬剤的に活性な化合物、及び適当
    なら・ばベンジルアルコ−ル 合物を、適当ならば等強性を生じる試桑を含む水とはげ
    しく混合し、乳化剤を好脂注相もしくは水性相中に、ま
    だは双方の相中に適当な量で導入し、そして次に適当な
    らばｐＨ値を調節した後、該予備乳剤を１μｍより小さ
    い平均脂質小滴径を有する乳剤が生じるまで均質化する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
    に記載の薬剤調製物の製造方法。 １　１、均Ｊｌを１０００バールまでの圧力下で高圧ホ
    モジナイザーによって、或いは超音波装置によって行う
    特許請求の範囲第１Ｏ項記載の方法。
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