JP2963537B2 - クラリトロマイシンの注射用組成物 - Google Patents
クラリトロマイシンの注射用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はクラリトロマイシンの注射用組成物に係る。
発明の背景 エリスロマイシンやクラリトロマイシンのような親油
性薬剤は、注射部位に激しい痛みが生じるために筋肉内
または静脈内注射では投与されない。この問題に対処す
るために種々の手段が取られてきており、この中には親
油性薬剤自体を誘導体にする試みも含まれる。しかしな
がら、激しい痛みを起こすことのない親油性薬剤の注射
用組成物が引続き必要とされている。
性薬剤は、注射部位に激しい痛みが生じるために筋肉内
または静脈内注射では投与されない。この問題に対処す
るために種々の手段が取られてきており、この中には親
油性薬剤自体を誘導体にする試みも含まれる。しかしな
がら、激しい痛みを起こすことのない親油性薬剤の注射
用組成物が引続き必要とされている。
エリスロマイシンの脂肪エマルジョンは局所的な刺激
をしないことが知られている。しかし、抗生物質クラリ
トロマイシンは油が存在しても脂肪エマルジョンに対す
る溶解性が低く、この種のエマルジョンから析出してし
まう。これまでのところ、クラリトロマイシンを可溶化
させて、治療上有効な薬剤上の目的を達成するのに十分
な濃度の安定な注射用組成物を得ることはできなかっ
た。例えば、特開昭61−291520号(1986年12月22日公
開)は、安息香酸ベンジルを添加して植物油中のエリス
ロマイシン濃度を上げることを示唆している。しかし、
前記特許に準じてクラリトロマイシンを調製しても、治
療上許容できる濃度(例えば5mg/ml)は得られない。従
って、クラリトロマイシンの所望の全一日用量を投与す
るためには、各回の注射液の量を増やすか注射回数を増
やさなければならない。そこで、注射部位に疼痛を起こ
さない、治療上許容される濃度のクラリトロマイシンの
安定な注射用組成物が引続き必要とされている。
をしないことが知られている。しかし、抗生物質クラリ
トロマイシンは油が存在しても脂肪エマルジョンに対す
る溶解性が低く、この種のエマルジョンから析出してし
まう。これまでのところ、クラリトロマイシンを可溶化
させて、治療上有効な薬剤上の目的を達成するのに十分
な濃度の安定な注射用組成物を得ることはできなかっ
た。例えば、特開昭61−291520号(1986年12月22日公
開)は、安息香酸ベンジルを添加して植物油中のエリス
ロマイシン濃度を上げることを示唆している。しかし、
前記特許に準じてクラリトロマイシンを調製しても、治
療上許容できる濃度(例えば5mg/ml)は得られない。従
って、クラリトロマイシンの所望の全一日用量を投与す
るためには、各回の注射液の量を増やすか注射回数を増
やさなければならない。そこで、注射部位に疼痛を起こ
さない、治療上許容される濃度のクラリトロマイシンの
安定な注射用組成物が引続き必要とされている。
発明の概要 本発明は注射用のクラリトロマイシンの薬剤組成物に
係る。本発明の組成物は筋肉内または中心静脈もしくは
末梢静脈経由で投与できる。
係る。本発明の組成物は筋肉内または中心静脈もしくは
末梢静脈経由で投与できる。
より詳細には、本発明は、治療上有効濃度のクラリト
ロマイシン、トリグリセリド油及び安定剤を有する注射
用油脂エマルジョンに関する。
ロマイシン、トリグリセリド油及び安定剤を有する注射
用油脂エマルジョンに関する。
発明の詳細な説明 本発明の薬剤組成物は、治療上有効濃度のクラリトロ
マイシン、トリグリセリド油及び安定剤を含有する注射
用油脂エマルジョンからなる組成物を含んでいる。本発
明には、さらに乳化剤を含有する組成物及びトニシティ
調整剤(tonicityadjusting agent)を含有する組成物
も含んでいる。
マイシン、トリグリセリド油及び安定剤を含有する注射
用油脂エマルジョンからなる組成物を含んでいる。本発
明には、さらに乳化剤を含有する組成物及びトニシティ
調整剤(tonicityadjusting agent)を含有する組成物
も含んでいる。
本発明組成物は具体的には抗生物質クラリトロマイシ
ンを含有する組成物である。本明細書中の「クラリトロ
マイシン」とは、6−O−メチル−エリスロマイシン
(U.S.4,331,803)及び当業界公知のクラリトロマイシ
ンの半合成誘導体並びにその薬剤上許容される塩及びエ
ステルを意味する。本明細書中の「薬剤上許容される塩
及びエステル」とは、正常な医学的判断の範囲で、望ま
しくない毒性、過敏症、アレルギー反応等を引き起こす
ことなくヒト及びより下級の動物の組成に対して使用す
るのに好適で、相応な利点/危険性比に見合い、微生物
感染の化学療法及び予防目的の用途に有効な塩及びエス
テルを意味する。マクロライド系抗生物質の一般的な薬
剤上許容できる塩及びエステルには、アセテート、エス
トレート(プロピオン酸エステルのラウリル硫酸塩)、
琥珀酸エチル、グルセプテート(グルコヘプタネー
ト)、ラクトビオネート、ステアレート及び塩酸塩の形
がある。薬剤業界で使用されている他の酸塩は次の通り
である:アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、重硫酸塩、
酪酸塩、クエン酸塩、しょうのう酸塩、しょうのうスル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、エナ
ント酸塩、カプロン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩(pamonat
e)、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、ペルオクソ二硫
酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデシル酸塩。塩基性
窒素含有基は低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化
及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル;硫酸
ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル
及びジアミル;長鎖ハライド、例えば塩化、臭化及びヨ
ウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル;ア
ラルキルハライド、例えば臭化ベンジル及びフェネチル
等のような薬剤により四級化できる。
ンを含有する組成物である。本明細書中の「クラリトロ
マイシン」とは、6−O−メチル−エリスロマイシン
(U.S.4,331,803)及び当業界公知のクラリトロマイシ
ンの半合成誘導体並びにその薬剤上許容される塩及びエ
ステルを意味する。本明細書中の「薬剤上許容される塩
及びエステル」とは、正常な医学的判断の範囲で、望ま
しくない毒性、過敏症、アレルギー反応等を引き起こす
ことなくヒト及びより下級の動物の組成に対して使用す
るのに好適で、相応な利点/危険性比に見合い、微生物
感染の化学療法及び予防目的の用途に有効な塩及びエス
テルを意味する。マクロライド系抗生物質の一般的な薬
剤上許容できる塩及びエステルには、アセテート、エス
トレート(プロピオン酸エステルのラウリル硫酸塩)、
琥珀酸エチル、グルセプテート(グルコヘプタネー
ト)、ラクトビオネート、ステアレート及び塩酸塩の形
がある。薬剤業界で使用されている他の酸塩は次の通り
である:アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、重硫酸塩、
酪酸塩、クエン酸塩、しょうのう酸塩、しょうのうスル
ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、エナ
ント酸塩、カプロン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩(pamonat
e)、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、ペルオクソ二硫
酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデシル酸塩。塩基性
窒素含有基は低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化
及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル;硫酸
ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル
及びジアミル;長鎖ハライド、例えば塩化、臭化及びヨ
ウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル;ア
ラルキルハライド、例えば臭化ベンジル及びフェネチル
等のような薬剤により四級化できる。
本発明組成物はクラリトロマイシンの溶解度を改善す
るので、以前より高い濃度が得られる。本明細書中の
「治療上有効な濃度」とは、どの医学的治療に対しても
使用できる相応な有用性/危険性比で、感染し易い細菌
または他の微生物による感染を治療しまたは予防するク
ラリトロマイシンの有効濃度、例えば5mg/mlを意味して
いる。もちろん、本明細書の組成物の全1日用量は正し
い医学的判断の範囲内で担当医が決定する。特定の患者
の具体的な全1日量は、年齢、体重、全身状態、性別、
食事、投与時間、投与経路(すなわち、筋肉内または中
心もしくは末梢静脈経路)、排出速度、治療中の特定疾
患の重症度及び医学界でよく知られている要素を含む種
々の要素により変化しよう。クラリトロマイシンの好ま
しい治療上有効濃度は約2.5mg/mlから約10mg/mlであ
り、最も好ましい濃度は約5mg/mlである。
るので、以前より高い濃度が得られる。本明細書中の
「治療上有効な濃度」とは、どの医学的治療に対しても
使用できる相応な有用性/危険性比で、感染し易い細菌
または他の微生物による感染を治療しまたは予防するク
ラリトロマイシンの有効濃度、例えば5mg/mlを意味して
いる。もちろん、本明細書の組成物の全1日用量は正し
い医学的判断の範囲内で担当医が決定する。特定の患者
の具体的な全1日量は、年齢、体重、全身状態、性別、
食事、投与時間、投与経路(すなわち、筋肉内または中
心もしくは末梢静脈経路)、排出速度、治療中の特定疾
患の重症度及び医学界でよく知られている要素を含む種
々の要素により変化しよう。クラリトロマイシンの好ま
しい治療上有効濃度は約2.5mg/mlから約10mg/mlであ
り、最も好ましい濃度は約5mg/mlである。
本発明の注射用エマルジョンの脂質はトリグリセリド
油が提供する。本明細書中の「トリグリセリド油」と
は、室温(22℃)で液体であり、主としてC6−C18脂肪
酸のトリグリセリドからなるトリグリセリド組成物を意
味する。トリグリセリド油は短鎖(C6−C12)でも長鎖
(C14−C18)でもよいが、好ましいものはC6−C12脂肪
族脂肪酸である。これらのトリグリセリド油は一般に約
2%から約4%存在する。
油が提供する。本明細書中の「トリグリセリド油」と
は、室温(22℃)で液体であり、主としてC6−C18脂肪
酸のトリグリセリドからなるトリグリセリド組成物を意
味する。トリグリセリド油は短鎖(C6−C12)でも長鎖
(C14−C18)でもよいが、好ましいものはC6−C12脂肪
族脂肪酸である。これらのトリグリセリド油は一般に約
2%から約4%存在する。
短鎖脂肪酸の1つの好ましい種類のトリグリセリド油
の代表例は、主としてC6−C10脂肪酸のグリセリントリ
エステルからなる油である。このような油はよく知られ
た方法で合成することもでき、ヤシ油のような好ましい
天然油から所望の低融点トリグリセリドの多い画分を得
るための熱分別または溶媒分別法の公知の手法で天然源
から得ることもできる。好ましい低融点、低分子量トリ
グリセリド油は、カプリル(オクタン)酸とカプリン
(デカン)酸のエステル混合物を多く含むヤシ油の低分
子量画分である。このような油はニュージャージー、ブ
ーントンのPVO International Inc.,からNeobeeRM−5
油として市販されている。ヤシ油の他の低融点画分も好
適である。
の代表例は、主としてC6−C10脂肪酸のグリセリントリ
エステルからなる油である。このような油はよく知られ
た方法で合成することもでき、ヤシ油のような好ましい
天然油から所望の低融点トリグリセリドの多い画分を得
るための熱分別または溶媒分別法の公知の手法で天然源
から得ることもできる。好ましい低融点、低分子量トリ
グリセリド油は、カプリル(オクタン)酸とカプリン
(デカン)酸のエステル混合物を多く含むヤシ油の低分
子量画分である。このような油はニュージャージー、ブ
ーントンのPVO International Inc.,からNeobeeRM−5
油として市販されている。ヤシ油の他の低融点画分も好
適である。
もう1つの好ましい種類のトリグリセリド油は、不飽
和またはポリ不飽和C6−C18脂肪酸のグリセリントリエ
ステルを高い割合で含むトリグリセリド油からなる。こ
のような油の好ましい例は、90%以上がオレイン酸及び
リノール酸からなる脂肪酸組成を一般に有しているサフ
ラワー油である。これらの酸のトリグリセリドは20℃で
液体であり、一方対応の飽和トリグリセリドのトリステ
アリンは室温では蝋上の固体であり、約72℃で溶解す
る。このような油の別の好ましい例は大豆油である。慣
用の熱分別または溶媒分別で得られる他の低融点植物油
または油の低融点画分も好適である。このような不飽和
またはポリ不飽和植物油は本発明の組成物を処方する際
に経費を低くできるという利点を提供できるが、酸化に
より劣化する傾向が大きく、トコフェロールのような油
溶性抗酸化剤の添加を必要とすることがある。
和またはポリ不飽和C6−C18脂肪酸のグリセリントリエ
ステルを高い割合で含むトリグリセリド油からなる。こ
のような油の好ましい例は、90%以上がオレイン酸及び
リノール酸からなる脂肪酸組成を一般に有しているサフ
ラワー油である。これらの酸のトリグリセリドは20℃で
液体であり、一方対応の飽和トリグリセリドのトリステ
アリンは室温では蝋上の固体であり、約72℃で溶解す
る。このような油の別の好ましい例は大豆油である。慣
用の熱分別または溶媒分別で得られる他の低融点植物油
または油の低融点画分も好適である。このような不飽和
またはポリ不飽和植物油は本発明の組成物を処方する際
に経費を低くできるという利点を提供できるが、酸化に
より劣化する傾向が大きく、トコフェロールのような油
溶性抗酸化剤の添加を必要とすることがある。
一般に大豆油またはサフラワー油から製造した、主と
して不飽和脂肪酸を含有する中性トリグリセリド混合物
を含む静注用エマルジョンも好ましい。このようなエマ
ルジョンの例には、市販のトリグリセリド油と水のエマ
ルジョンであるLiposynR IIがある。この主要成分脂肪
酸はリノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸及びリノレン酸である。さらに、これらの製品は乳
化剤としての卵黄の燐脂質とトニシティを調整するため
のグリセリンとを含むことができる。乳化した脂肪粒子
は一般に天然の乳微球と同様に直径0.33−0.5ミクロン
である。
して不飽和脂肪酸を含有する中性トリグリセリド混合物
を含む静注用エマルジョンも好ましい。このようなエマ
ルジョンの例には、市販のトリグリセリド油と水のエマ
ルジョンであるLiposynR IIがある。この主要成分脂肪
酸はリノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸及びリノレン酸である。さらに、これらの製品は乳
化剤としての卵黄の燐脂質とトニシティを調整するため
のグリセリンとを含むことができる。乳化した脂肪粒子
は一般に天然の乳微球と同様に直径0.33−0.5ミクロン
である。
本発明組成物の一部では、トリグリセリド油に少量の
モノ−及び/またはジグリセリドを加えて成分の溶解度
を高めまたは乳化を促進することができる。本発明の他
の組成物では、油の極性は低いのが好ましい。このよう
な場合、好ましいトリグリセリド油では、極性の非常に
高いモノ−及びジグリセリド並びに燐脂質含量が低い。
モノ−及び/またはジグリセリドを加えて成分の溶解度
を高めまたは乳化を促進することができる。本発明の他
の組成物では、油の極性は低いのが好ましい。このよう
な場合、好ましいトリグリセリド油では、極性の非常に
高いモノ−及びジグリセリド並びに燐脂質含量が低い。
本発明組成物は少なくとも1つの安定剤も含んでい
る。本明細書中の「安定剤」とは、トリグリセリド油相
中のクラリトロマイシンの溶解度を上昇させて治療上許
容されるクラリトロマイシン濃度を得るための添加剤を
意味している。安定剤には、脂肪酸(C6−C12飽和脂肪
酸、またはC16−C18不飽和脂肪酸)、N−メチルピロリ
ドン(NMP)及びベンジルアルコールを含んでいる。好
ましい脂肪酸はオレイン酸、カプリン酸、カプリル酸及
びカプロン酸である。塩化メチレンも使用できるが、最
終生成物を得るためには蒸発させる必要がある。安定剤
を含まないときには、エマルジョンは不安定で、短時間
すなわち1カ月以内にエマルジョンからクラリトロマイ
シンが析出される傾向にあることが判った。安定剤には
エマルジョンの安定性を高め、懸濁液を少なくとも6カ
月維持する作用がある。
る。本明細書中の「安定剤」とは、トリグリセリド油相
中のクラリトロマイシンの溶解度を上昇させて治療上許
容されるクラリトロマイシン濃度を得るための添加剤を
意味している。安定剤には、脂肪酸(C6−C12飽和脂肪
酸、またはC16−C18不飽和脂肪酸)、N−メチルピロリ
ドン(NMP)及びベンジルアルコールを含んでいる。好
ましい脂肪酸はオレイン酸、カプリン酸、カプリル酸及
びカプロン酸である。塩化メチレンも使用できるが、最
終生成物を得るためには蒸発させる必要がある。安定剤
を含まないときには、エマルジョンは不安定で、短時間
すなわち1カ月以内にエマルジョンからクラリトロマイ
シンが析出される傾向にあることが判った。安定剤には
エマルジョンの安定性を高め、懸濁液を少なくとも6カ
月維持する作用がある。
本発明は乳化剤を含有する組成物も含んでいる。本明
細書中の「乳化剤」とは、注射用組成物が個々の脂質相
と水相とに分離することを防ぐ化合物を意味している。
好適な乳化剤には卵黄の燐脂質(約0.5−5%);グリ
コデオキシコール酸またはグリココール酸またはその混
合物;及び非イオン表面活性剤(例えば、ポリソルベー
ト、ソルビタンモノステアレート及びその混合物)を含
むが、これに限定されるものではない。
細書中の「乳化剤」とは、注射用組成物が個々の脂質相
と水相とに分離することを防ぐ化合物を意味している。
好適な乳化剤には卵黄の燐脂質(約0.5−5%);グリ
コデオキシコール酸またはグリココール酸またはその混
合物;及び非イオン表面活性剤(例えば、ポリソルベー
ト、ソルビタンモノステアレート及びその混合物)を含
むが、これに限定されるものではない。
本発明組成物は微量添加剤、例えばグリセリン(1−
5%)及びプロピレングリコール(1−10%)のような
トニシティー調整化合物も含んでよい。
5%)及びプロピレングリコール(1−10%)のような
トニシティー調整化合物も含んでよい。
以下の実施例は本発明の実施を限定することなく本発
明を説明するためのものである。
明を説明するためのものである。
実施例1 本発明の代表的な組成物を次のように製造した: 化合物 量 クラリトロマイシンのNMP溶液 167mg/ml×3ml LiposynR II 20% 100ml クラリトロマイシンベース(500mg、Abbott Laborato
ries、イリノイ)をNMP(N−メチルピロリドン、GAF
社、Wayne N.J.)3mlに溶解した。次にこの溶液をLipos
ynR II 20%(20%油/80%水エマルジョン)97mlに加
え、混合物を振とうした。クラリトロマイシン濃度を計
算すると約5mg/mlであった。
ries、イリノイ)をNMP(N−メチルピロリドン、GAF
社、Wayne N.J.)3mlに溶解した。次にこの溶液をLipos
ynR II 20%(20%油/80%水エマルジョン)97mlに加
え、混合物を振とうした。クラリトロマイシン濃度を計
算すると約5mg/mlであった。
実施例2 実施例2の組成物は一般に次の比率で各成分を含有す
る。
る。
化合物 量(組成物に対する%) NeobeeR油 10−40 カプリン酸 0.5−3 クラリトロマイシンベース 0.5−3 卵の燐脂質 0.5−3 グリセリン 1−4 水 残量 溶液Aはクラリトロマイシン2.5グラムとカプリン酸
5.6グラムをNeobeeR油(中鎖トリグリセリド)100グラ
ムに加えて調製した。次に溶解するまで溶液を加熱(約
40℃)撹拌した。
5.6グラムをNeobeeR油(中鎖トリグリセリド)100グラ
ムに加えて調製した。次に溶解するまで溶液を加熱(約
40℃)撹拌した。
溶液Bは卵の燐脂質6グラムとグリセリン12グラムを
水200ml中で撹拌して調製した。
水200ml中で撹拌して調製した。
溶液BをMicrofluidizer M110(Microfluidics Cor
p.)に3回通した。次に、溶液Aをシリンジポンプを介
して1ml/分の速度で加えながら、混合物を微小流動床に
通した。添加終了後、混合物をさらに5回微小流動床に
通し、NaOHでpH7.5に調整し、水で希釈して500mlとし
た。クラリトロマイシン濃度を計算すると約5mg/mlであ
った。
p.)に3回通した。次に、溶液Aをシリンジポンプを介
して1ml/分の速度で加えながら、混合物を微小流動床に
通した。添加終了後、混合物をさらに5回微小流動床に
通し、NaOHでpH7.5に調整し、水で希釈して500mlとし
た。クラリトロマイシン濃度を計算すると約5mg/mlであ
った。
実施例3 本発明の塩化メチレン含有例は次のように製造した: 化合物 量 クラリトロマイシンベース 1−20mg/ml(最終濃度) 塩化メチレン中の卵の燐脂質 0.5−3% NeobeeR油 10−40% 水 残量 クラリトロマイシン(2.5グラム)と卵の燐脂質6グ
ラムを塩化メチレン150mlに溶解した。溶液をロータリ
ー・エバポレータで蒸発乾固させ、残った薄いフィルム
を渦動しつつ200mlの水に溶かした。次に、NoebeeR油
(100グラム)をシリンジポンプと微小流動床を介して
実施例2の薬剤−燐脂質混合物に加えた。最終エマルジ
ョンはNaOHでpH7.5に調整し、水で500mlにまで希釈し
た。
ラムを塩化メチレン150mlに溶解した。溶液をロータリ
ー・エバポレータで蒸発乾固させ、残った薄いフィルム
を渦動しつつ200mlの水に溶かした。次に、NoebeeR油
(100グラム)をシリンジポンプと微小流動床を介して
実施例2の薬剤−燐脂質混合物に加えた。最終エマルジ
ョンはNaOHでpH7.5に調整し、水で500mlにまで希釈し
た。
実施例4 可溶化剤カプリル酸を使用して実施例2を繰り返すこ
とができる。溶液Aはクラリトロマイシンベース2.5グ
ラムとカプリル酸4.7グラムをNoebeeR油100グラムに加
えて製造する。次に、溶解するまで、溶液を加熱しなが
ら撹拌する。
とができる。溶液Aはクラリトロマイシンベース2.5グ
ラムとカプリル酸4.7グラムをNoebeeR油100グラムに加
えて製造する。次に、溶解するまで、溶液を加熱しなが
ら撹拌する。
溶液Bは卵の燐脂質6グラムとグリセリン12グラムを
水200ml中に撹拌して調製する。
水200ml中に撹拌して調製する。
溶液BをMicrofluidizer M110(Microfluidics Cor
p.)に3回通す。次に、溶液Aをシリンジポンプを介し
て加えながら、混合物を微小流動床に通す。添加終了
後、混合物をさらに5回微小流動床に通し、NaOHでpH7.
5に調整し、水で希釈して500mlとする。クラリトロマイ
シン濃度を計算すると約5mg/mlである。
p.)に3回通す。次に、溶液Aをシリンジポンプを介し
て加えながら、混合物を微小流動床に通す。添加終了
後、混合物をさらに5回微小流動床に通し、NaOHでpH7.
5に調整し、水で希釈して500mlとする。クラリトロマイ
シン濃度を計算すると約5mg/mlである。
実施例5 本発明組成物の別の例は次のように製造した:クラリ
トロマイシンベース(5グラム)と大豆油(20グラム)
を滑らかな懸濁液になるまで混合した。撹拌しながらオ
レイン酸とカプロン酸(各々、6グラム及び3グラム)
を加え、油相混合物を45℃で透明になるまで加熱した。
トロマイシンベース(5グラム)と大豆油(20グラム)
を滑らかな懸濁液になるまで混合した。撹拌しながらオ
レイン酸とカプロン酸(各々、6グラム及び3グラム)
を加え、油相混合物を45℃で透明になるまで加熱した。
別に、卵のレシチン(50グラム)を予熱した水(500m
l)に溶解し、水50ml中の12.2グラムNaOHを加えなが
ら、加熱せずに溶液を撹拌した。次に、グリセリン(25
グラム)を撹拌しながら加え、混合物を60−65℃で半透
明になるまで、冷却せずに(約10−15分間)Gaulin M
−15ホモジェナイザーで循環させた。分散液をビーカー
に移し、40℃未満にする必要のあるときには冷却しなが
ら、できるだけ高速でSilversonミキサーで上記油相を
徐々に混和させた。温度を40℃未満に維持しながら、混
合物をさらに30分混和した。
l)に溶解し、水50ml中の12.2グラムNaOHを加えなが
ら、加熱せずに溶液を撹拌した。次に、グリセリン(25
グラム)を撹拌しながら加え、混合物を60−65℃で半透
明になるまで、冷却せずに(約10−15分間)Gaulin M
−15ホモジェナイザーで循環させた。分散液をビーカー
に移し、40℃未満にする必要のあるときには冷却しなが
ら、できるだけ高速でSilversonミキサーで上記油相を
徐々に混和させた。温度を40℃未満に維持しながら、混
合物をさらに30分混和した。
次に、得られた混合物を(35−40℃で6000−7000p.s.
i.に30回通して)均一化し、ホモジェナイザーを水450m
lですすぎ、すすぎ液をエマルジョン中に撹拌して入れ
た。7%NaOHでpHを7.7−7.9に調整した後、水で全量を
1リットルに合わせ、エマルジョンを約30p.s.i.のN2ガ
ス下で、0.2μナイロン膜を通して濾過した。
i.に30回通して)均一化し、ホモジェナイザーを水450m
lですすぎ、すすぎ液をエマルジョン中に撹拌して入れ
た。7%NaOHでpHを7.7−7.9に調整した後、水で全量を
1リットルに合わせ、エマルジョンを約30p.s.i.のN2ガ
ス下で、0.2μナイロン膜を通して濾過した。
スクラッチテスト マウスでスクラッチテストを実施して過敏症感覚への
反応すなわち注射に伴う痛みを測定した。クラリトロマ
イシン、NMP、及びLiposynR II(実施例1参照)を含有
する組成物を、体重各16−30gのマウス群(10匹/群)
に5ml/kgの用量で皮下注射した。実施例5のオレイン酸
/カプロン酸系を含有する第二の本発明組成物とクラリ
トロマイシンラクトビオネート標準物質も同様にテスト
した。次に、各マウスが注射部位を引っかいた回数を正
確に5分間の間測定した。結果は本発明化合物では低い
スクラッチ応答が得られることを示しており、下記第1
表にまとめた。
反応すなわち注射に伴う痛みを測定した。クラリトロマ
イシン、NMP、及びLiposynR II(実施例1参照)を含有
する組成物を、体重各16−30gのマウス群(10匹/群)
に5ml/kgの用量で皮下注射した。実施例5のオレイン酸
/カプロン酸系を含有する第二の本発明組成物とクラリ
トロマイシンラクトビオネート標準物質も同様にテスト
した。次に、各マウスが注射部位を引っかいた回数を正
確に5分間の間測定した。結果は本発明化合物では低い
スクラッチ応答が得られることを示しており、下記第1
表にまとめた。
静脈過敏症テスト Liposyn II中のクラリトロマイシン(5mg/ml)をウサ
ギでの急性静脈過敏症について評価した。テスト組成物
8ml/kgを雌雄各2匹のウサギに1ml/分の速度で耳縁静脈
に注入した。治療中及び治療後局所過敏症の徴候につい
てウサギを頻繁に観察した。1時間、3時間及び21時間
後の注射部位外観は正常であり、明かな発赤は認められ
ず、従って組成物は局所過敏症を引き起こさないと結論
した。
ギでの急性静脈過敏症について評価した。テスト組成物
8ml/kgを雌雄各2匹のウサギに1ml/分の速度で耳縁静脈
に注入した。治療中及び治療後局所過敏症の徴候につい
てウサギを頻繁に観察した。1時間、3時間及び21時間
後の注射部位外観は正常であり、明かな発赤は認められ
ず、従って組成物は局所過敏症を引き起こさないと結論
した。
抗菌活性 静脈内投与用のLiposyn II中のクラリトロマイシンベ
ース組成物5mg/ml(組成物A)の抗菌活性を、クラリト
ロマイシンベーズラクトビオネート(組成物B)の活性
とマウス保護テストで比較した。マウスは黄色ブドウ球
菌(Staphylococcusaureus)、化膿連鎖球菌(Streptoc
occus pyogenes)または肺炎球菌(Streptococcus pneu
moniae)(各々、群1、2及び3)をLD50の100倍量腹
腔内投与して感染させ、感染の1時間後に尾の静脈から
(A)または(B)のいずれかを静注して治療した。感
染後6日目の累積致死率からED50を計算した。結果か
ら、第2表に示すように組成物が抗菌活性を有している
ことが判る。
ース組成物5mg/ml(組成物A)の抗菌活性を、クラリト
ロマイシンベーズラクトビオネート(組成物B)の活性
とマウス保護テストで比較した。マウスは黄色ブドウ球
菌(Staphylococcusaureus)、化膿連鎖球菌(Streptoc
occus pyogenes)または肺炎球菌(Streptococcus pneu
moniae)(各々、群1、2及び3)をLD50の100倍量腹
腔内投与して感染させ、感染の1時間後に尾の静脈から
(A)または(B)のいずれかを静注して治療した。感
染後6日目の累積致死率からED50を計算した。結果か
ら、第2表に示すように組成物が抗菌活性を有している
ことが判る。
実施例5のオレイン酸/カプロン酸系とクラリトロマ
イシンラクトビオネートとを比較する同様のマウス保護
テストでは抗菌活性について顕著な差異は認められなか
った。
イシンラクトビオネートとを比較する同様のマウス保護
テストでは抗菌活性について顕著な差異は認められなか
った。
動態薬学的活性 6匹のビーグル犬を1晩絶食させた。20%Liposyn II
中のクラリトロマイシン(100mg)(5mg/ml)を犬に静
脈内注入した。24時間定期的に血液サンプルを採取し、
高性能液体クロマトグラフィーを使用する電気化学的検
出で血漿サンプル中のクラリトロマイシン濃度を測定し
た。結果はクラリトロマイシンの血漿内濃度が良好であ
ることを示しており、下記第3表にまとめる。
中のクラリトロマイシン(100mg)(5mg/ml)を犬に静
脈内注入した。24時間定期的に血液サンプルを採取し、
高性能液体クロマトグラフィーを使用する電気化学的検
出で血漿サンプル中のクラリトロマイシン濃度を測定し
た。結果はクラリトロマイシンの血漿内濃度が良好であ
ることを示しており、下記第3表にまとめる。
第3表 犬の番号 24時間AUC(時間×μg/ml) 1 38.59 2 19.62 3 42.04 4 36.64 5 32.40 6 21.04 AUC=曲線下の面積 平均 31.72 標準偏差 9.37 S.E.M. 3.82 別の動態薬学的研究でも、実施例5のオレイン酸/カ
プロン酸系を使用して得られた血漿中濃度はクラリトロ
マイシンラクトビオネートで得られるものに匹敵するこ
とを確認した。4匹のビーグル犬をこれらの組成物で前
記と同様に治療した。血液サンプルを採取し、標準のミ
クロアッセイ法で分析した。下記第4表に示す結果は本
発明化合物のバイオアベイラビリティーを示している。
プロン酸系を使用して得られた血漿中濃度はクラリトロ
マイシンラクトビオネートで得られるものに匹敵するこ
とを確認した。4匹のビーグル犬をこれらの組成物で前
記と同様に治療した。血液サンプルを採取し、標準のミ
クロアッセイ法で分析した。下記第4表に示す結果は本
発明化合物のバイオアベイラビリティーを示している。
本発明を詳細に示した具体的実施態様で説明した。し
かし、これらの実施態様は説明のためだけのものであ
り、本発明はこれに限定されるものではない。クラリト
ロマイシンと同様の溶解度パラメータを有する薬剤例え
ばロキシトロマイシンは同等な親油性薬剤であると理解
される。添付の請求の範囲の精神や範囲内での変更や変
形はこの開示から当業者には容易に明らかになろう。
かし、これらの実施態様は説明のためだけのものであ
り、本発明はこれに限定されるものではない。クラリト
ロマイシンと同様の溶解度パラメータを有する薬剤例え
ばロキシトロマイシンは同等な親油性薬剤であると理解
される。添付の請求の範囲の精神や範囲内での変更や変
形はこの開示から当業者には容易に明らかになろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キヤナン,ジヨン・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グ レイスレイク、ウインドジヤマー・レイ ン・209 (72)発明者 ラバル,マイクル・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バ フアロウ・グロウブ、ガーデイニア・レ イン・401 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/71 A61K 47/44 A61K 9/107 C07H 17/08 CAPLUS(STN) REGISTRY(STN)
Claims (13)
- 【請求項1】治療上有効濃度のクラリトロマイシン、ト
リグリセリド油及び少なくとも1種の安定剤からなる注
射用脂質エマルジョンを含有する薬剤組成物。 - 【請求項2】さらに乳化剤を含む請求項1の組成物。
- 【請求項3】乳化剤が卵の燐脂質である請求項2の組成
物。 - 【請求項4】トリグリセリド油がC6−C18脂肪族脂肪酸
を有する油である請求項1の組成物。 - 【請求項5】安定剤をC6−C12飽和脂肪酸またはC16−C
18不飽和脂肪酸から選択する請求項1の組成物。 - 【請求項6】安定剤をカプリン酸、カプリル酸、オレイ
ン酸、カプロン酸、N−メチルピロリドン、ベンジルア
ルコール及び塩化メチレンから選択する請求項1の組成
物。 - 【請求項7】安定剤がカプリン酸である請求項6の組成
物。 - 【請求項8】安定剤がN−メチルピロリドンである請求
項6の組成物。 - 【請求項9】安定剤がオレイン酸とカプロン酸の混合物
である請求項6の組成物。 - 【請求項10】治療上有効濃度が約2.5mg/ml−約10mg/m
lである請求項1の組成物。 - 【請求項11】治療上有効濃度が約5mg/mlである請求項
10の組成物。 - 【請求項12】さらにトニシティ調整剤を含む請求項2
の組成物。 - 【請求項13】治療上有効濃度のクラリトロマイシン、
大豆油、卵の燐脂質、オレイン酸、カプロン酸及びグリ
セリンからなる注射用脂肪エマルジョンを含有する薬剤
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35828389A | 1989-05-26 | 1989-05-26 | |
US358,283 | 1989-05-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04505762A JPH04505762A (ja) | 1992-10-08 |
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Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP2508561A Expired - Fee Related JP2963537B2 (ja) | 1989-05-26 | 1990-05-25 | クラリトロマイシンの注射用組成物 |
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JP (1) | JP2963537B2 (ja) |
KR (1) | KR920700655A (ja) |
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GR (1) | GR1002177B (ja) |
IL (1) | IL94516A (ja) |
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GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
DE4410637C1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-21 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Injizierbare Lösungen von Dirithromycin |
EP0758549A4 (en) * | 1994-04-26 | 1997-07-02 | Nobuhiro Narita | MEDICAL COMPOSITION AS A MEDICINE FOR NON-SMALL CELL CANCER |
US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
US6017948A (en) * | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
EP1458358A1 (en) * | 2001-12-13 | 2004-09-22 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Stable topical formulation of clarithromycin |
US20050049209A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-03 | Chen Andrew Xian | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides |
US7871632B2 (en) | 2004-07-12 | 2011-01-18 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
NZ571819A (en) * | 2006-03-08 | 2011-04-29 | Nihon Nohyaku Co Ltd | External pharmaceutical composition comprising luliconazole and either N-methyl-2-pyrrolidone, propylene carbonate or crotamiton |
RU2419429C2 (ru) | 2006-03-08 | 2011-05-27 | Нихон Нохияку Ко.,Лтд. | Фармацевтическая композиция для наружного применения |
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CN101808637B (zh) | 2007-09-05 | 2013-07-24 | 宝丽制药股份有限公司 | 医药组合物 |
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CN102387785B (zh) | 2009-04-09 | 2017-08-25 | 宝丽制药股份有限公司 | 抗真菌药物组合物 |
JP5688406B2 (ja) | 2009-04-09 | 2015-03-25 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
CN102481286B (zh) | 2009-08-25 | 2014-02-26 | 宝丽制药股份有限公司 | 抗真菌药物组合物 |
TWI691341B (zh) | 2013-11-08 | 2020-04-21 | 日商活效製藥股份有限公司 | 含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑 |
AU2018248028A1 (en) * | 2017-04-03 | 2019-07-11 | The Center For Digestive Diseases | Administration of antibiotic compounds for the treatment of Streptococcal infections for the treatment of psoriasis |
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1990
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WO1990014094A1 (en) | 1990-11-29 |
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