JPH06227990A - 安定な局所的処方剤 - Google Patents
安定な局所的処方剤Info
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- JPH06227990A JPH06227990A JP5251731A JP25173193A JPH06227990A JP H06227990 A JPH06227990 A JP H06227990A JP 5251731 A JP5251731 A JP 5251731A JP 25173193 A JP25173193 A JP 25173193A JP H06227990 A JPH06227990 A JP H06227990A
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- alkyl
- salicylate
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 良好な作用物質−遊離特性を有する安定な局
所的処方剤。 【構成】 １種又は数種の直鎖及び／又は分枝鎖のアル
キル置換基を有する少なくとも１種の対イオン生成体
（Ｇｅｇｅｎｉｏｎｅｎｂｉｌｄｎｅｒ）によって脂肪
親和性にされている少なくとも１種のマクロライド系抗
生物質を含有する、良好な作用物質−遊離特性を有する
安定な局所的処方剤であり、該対イオン生成体は、アル
キルスルフェート、アルキルスルホネート及びアルキル
サリチレートからなる群から選ばれる。
所的処方剤。 【構成】 １種又は数種の直鎖及び／又は分枝鎖のアル
キル置換基を有する少なくとも１種の対イオン生成体
（Ｇｅｇｅｎｉｏｎｅｎｂｉｌｄｎｅｒ）によって脂肪
親和性にされている少なくとも１種のマクロライド系抗
生物質を含有する、良好な作用物質−遊離特性を有する
安定な局所的処方剤であり、該対イオン生成体は、アル
キルスルフェート、アルキルスルホネート及びアルキル
サリチレートからなる群から選ばれる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１種又は数種の直鎖及
び／又は分枝鎖のアルキル置換基を有する少なくとも１
種の対イオン生成体（Ｇｅｇｅｎｉｏｎｅｎｂｉｌｄｎ
ｅｒ）で安定化されている少なくとも１種のマクロライ
ド系抗生物質を含有する、良好な作用物質−遊離特性を
有する安定な局所的処方剤に関する。
び／又は分枝鎖のアルキル置換基を有する少なくとも１
種の対イオン生成体（Ｇｅｇｅｎｉｏｎｅｎｂｉｌｄｎ
ｅｒ）で安定化されている少なくとも１種のマクロライ
ド系抗生物質を含有する、良好な作用物質−遊離特性を
有する安定な局所的処方剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】マクロライド系抗生物質、例えばエリス
ロマイシンは、その親水性の構造要素に基づき、吸収さ
れ難い薬剤の群に属する（Ｐ．ラングス（Ｌａｎｇｇｕ
ｔｈ）及びＥ．ムッチュラー（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ）、
Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．３７ ＩＩ（１
２）、１３６２〜１３６６頁、１９８７年）。
ロマイシンは、その親水性の構造要素に基づき、吸収さ
れ難い薬剤の群に属する（Ｐ．ラングス（Ｌａｎｇｇｕ
ｔｈ）及びＥ．ムッチュラー（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ）、
Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．３７ ＩＩ（１
２）、１３６２〜１３６６頁、１９８７年）。
【０００３】Ｈ．ボヤルスカ（Ｂｏｊａｒｓｋａ）−ダ
ーリッヒ（Ｄａｈｌｉｇ）等（Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｃ
ｏｎｇｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１２ｔｈ、Ｍｅｅｔｉ
ｎｇ Ｄａｔｅ １９８１、第２巻、８９８〜９００
頁、Ｅｄ．ｂｙ Ｐ．ペリチ（Ｐｅｒｉｔｉ）ａｎｄ
Ｇ．ギアルドロニ（Ｇｉａｌｄｒｏｎｉ）−グラッシ
（Ｇｒａｓｓｉ）、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ．、ワシントンＤ．Ｃ．、１９８２年）は、エリスロ
マイシンもしくは１，３−ジオキソラン−２−オン−単
位を有するエリスロマイシン−誘導体の脂肪親和性化及
びそれによって条件付けられたエリスロマイシン−誘導
体の抗菌作用の上昇を記載している。エリスロマイシン
−分子の堅さ及び表面状態への、新たに導入された置換
基の影響並びに微生物中のリボソーム複合体の生成へ
の、このパラメーターの効果が論じられている。
ーリッヒ（Ｄａｈｌｉｇ）等（Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｃ
ｏｎｇｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１２ｔｈ、Ｍｅｅｔｉ
ｎｇ Ｄａｔｅ １９８１、第２巻、８９８〜９００
頁、Ｅｄ．ｂｙ Ｐ．ペリチ（Ｐｅｒｉｔｉ）ａｎｄ
Ｇ．ギアルドロニ（Ｇｉａｌｄｒｏｎｉ）−グラッシ
（Ｇｒａｓｓｉ）、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ．、ワシントンＤ．Ｃ．、１９８２年）は、エリスロ
マイシンもしくは１，３−ジオキソラン−２−オン−単
位を有するエリスロマイシン−誘導体の脂肪親和性化及
びそれによって条件付けられたエリスロマイシン−誘導
体の抗菌作用の上昇を記載している。エリスロマイシン
−分子の堅さ及び表面状態への、新たに導入された置換
基の影響並びに微生物中のリボソーム複合体の生成へ
の、このパラメーターの効果が論じられている。
【０００４】欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４２６０２９号
明細書（ＵＳ−Ｓｅｒ．Ｎｏ．８９／４２８８０３）
は、ステロイド、例えばコレート、デスオキシコレー
ト、グリココレート等々から構成されているミセル中へ
の前記の物質の加入による、エリスロマイシンもしくは
６−０−メチル−エリスロマイシンの脂肪親和性の減少
法を記載している。注射可能なエマルジョンが、得ら
れ、これでマクロライド系抗生物質を静脈内投与するこ
とができる。
明細書（ＵＳ−Ｓｅｒ．Ｎｏ．８９／４２８８０３）
は、ステロイド、例えばコレート、デスオキシコレー
ト、グリココレート等々から構成されているミセル中へ
の前記の物質の加入による、エリスロマイシンもしくは
６−０−メチル−エリスロマイシンの脂肪親和性の減少
法を記載している。注射可能なエマルジョンが、得ら
れ、これでマクロライド系抗生物質を静脈内投与するこ
とができる。
【０００５】公開特許昭６２−０２９５１１号明細書
（＝欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２１１２５０号明細書）
は、加圧下で他の乳化剤の添加によって製造されるホス
ファチドの水溶液中のエリスロマイシン−塩基の脂肪親
和性エマルジョンを記載している。水性マトリクス中の
脂肪親和性粒子は、平均粒度約０．１μｍを有する。
（＝欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２１１２５０号明細書）
は、加圧下で他の乳化剤の添加によって製造されるホス
ファチドの水溶液中のエリスロマイシン−塩基の脂肪親
和性エマルジョンを記載している。水性マトリクス中の
脂肪親和性粒子は、平均粒度約０．１μｍを有する。
【０００６】世界知的所有権機関（ＷＯ）９０／０８５
３７号明細書は、治療的に有効な薬剤成分、有機溶剤、
油並びに場合により脂肪親和性の対イオン、安定剤及び
乳化剤を包括する製薬学的化合物の径口投与のための処
方剤を記載している。殊にこの処方剤は、吸収し難い抗
生物質、例えばエリスロマイシン、ドキソルビシン、ゲ
ンタマイシン又はトスフロキサシンを含有する。エリス
ロマイシン−塩基の径口使用は慣用の錠剤処方剤に対し
て、２倍にあげられる。
３７号明細書は、治療的に有効な薬剤成分、有機溶剤、
油並びに場合により脂肪親和性の対イオン、安定剤及び
乳化剤を包括する製薬学的化合物の径口投与のための処
方剤を記載している。殊にこの処方剤は、吸収し難い抗
生物質、例えばエリスロマイシン、ドキソルビシン、ゲ
ンタマイシン又はトスフロキサシンを含有する。エリス
ロマイシン−塩基の径口使用は慣用の錠剤処方剤に対し
て、２倍にあげられる。
【０００７】欧州特許（ＥＰ）第４３７３８号明細書
（＝米国特許（ＵＳ）第４９５４４８７号明細書）は、
（１）３〜４個の炭素原子を有するジオール、ジオール
エステル又はジオールエーテル並びに（２）細胞壁摂動
性（ｚｅｌｌｗａｎｄｐｅｒｔｕｒｂｉｅｒｅｎｄｅ
ｎ）物質、例えばアルケノール、アルケニルカルボン
酸、脂肪酸並びにグリセリドから成る、完全な皮膚を通
る薬剤の移行のための媒体を含有する製薬学的化合物の
局所的投与のための処方剤を包含する。エリスロマイシ
ンを含有する局所使用のための処方剤は、改善された皮
膚浸透性に基づき、座瘡及び他の全身的疾患の治療のた
めの効果的な薬剤として実証された。
（＝米国特許（ＵＳ）第４９５４４８７号明細書）は、
（１）３〜４個の炭素原子を有するジオール、ジオール
エステル又はジオールエーテル並びに（２）細胞壁摂動
性（ｚｅｌｌｗａｎｄｐｅｒｔｕｒｂｉｅｒｅｎｄｅ
ｎ）物質、例えばアルケノール、アルケニルカルボン
酸、脂肪酸並びにグリセリドから成る、完全な皮膚を通
る薬剤の移行のための媒体を含有する製薬学的化合物の
局所的投与のための処方剤を包含する。エリスロマイシ
ンを含有する局所使用のための処方剤は、改善された皮
膚浸透性に基づき、座瘡及び他の全身的疾患の治療のた
めの効果的な薬剤として実証された。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】目下のところ市場にあ
る、マクロライド系抗生物質の局所的使用のための調製
剤、特にエリスロマイシン−調製剤は、作用物質の僅少
な遊離及び安定性もしくは易揮発性アルコール、例えば
ばエタノール又は２−プロパノールの大きな割合を有
し、この際、揮発性によって、調製剤の有効性及び稠度
の変化が惹起される。
る、マクロライド系抗生物質の局所的使用のための調製
剤、特にエリスロマイシン−調製剤は、作用物質の僅少
な遊離及び安定性もしくは易揮発性アルコール、例えば
ばエタノール又は２−プロパノールの大きな割合を有
し、この際、揮発性によって、調製剤の有効性及び稠度
の変化が惹起される。
【０００９】公知技術水準で挙げた刊行物は、一方で
は、マクロライド系抗生物質の脂肪親和性の減少に関係
し（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４２６０２９号明細
書）、他方では、それが局所的使用に所望されているよ
うな、脂肪親和性の増加に関係する。
は、マクロライド系抗生物質の脂肪親和性の減少に関係
し（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４２６０２９号明細
書）、他方では、それが局所的使用に所望されているよ
うな、脂肪親和性の増加に関係する。
【００１０】Ｈ．ボヤルスカーダーリッヒ等（前記参
照）によって記載された、エリスロマイシンもしくはエ
リスロマイシン−誘導体の脂肪親和性化法は、合成に経
費がかかり、かつ最初は、抗生物質の高い血液吸収性
で、同時に十分な耐胃液性で径口的に使用することを目
的とする。
照）によって記載された、エリスロマイシンもしくはエ
リスロマイシン−誘導体の脂肪親和性化法は、合成に経
費がかかり、かつ最初は、抗生物質の高い血液吸収性
で、同時に十分な耐胃液性で径口的に使用することを目
的とする。
【００１１】公開特許昭−６２−０２９５１１号明細書
に包含された脂肪親和性エマルジョンは、腸管外で投与
され、かつ世界的所有権機関（ＷＯ）第９０／０８５３
７号明細書における作用物質（エリスロマイシン）のほ
かに、油、有機溶剤並びに他の添加剤を含有するゼラチ
ン−カプセルでの径口投与可能な処方剤と同様に、局所
的使用には不適当である。
に包含された脂肪親和性エマルジョンは、腸管外で投与
され、かつ世界的所有権機関（ＷＯ）第９０／０８５３
７号明細書における作用物質（エリスロマイシン）のほ
かに、油、有機溶剤並びに他の添加剤を含有するゼラチ
ン−カプセルでの径口投与可能な処方剤と同様に、局所
的使用には不適当である。
【００１２】欧州特許（ＥＰ）第４３７３８号明細書に
記載された、薬剤の局所的使用のための処方剤は、作用
物質として、例えばエリスロマイシン、添加剤として、
ジオール又はジオール−誘導体並びにアルケノール及び
アルケノール−誘導体を含有する。この経費のかかる処
方剤は、長時間の安定性での前記の問題に結びつく易揮
発性物質を一定の割合まで含有する。それから生じる、
良好な作用物質−遊離特性を有する局所的使用のため
の、脂肪親和性化されたマクロライド系抗生物質もしく
はマクロライド系抗生物質を含有する処方剤を見い出す
という課題は、意外にも、次のマクロライド系抗生物質
によってかなえられる。
記載された、薬剤の局所的使用のための処方剤は、作用
物質として、例えばエリスロマイシン、添加剤として、
ジオール又はジオール−誘導体並びにアルケノール及び
アルケノール−誘導体を含有する。この経費のかかる処
方剤は、長時間の安定性での前記の問題に結びつく易揮
発性物質を一定の割合まで含有する。それから生じる、
良好な作用物質−遊離特性を有する局所的使用のため
の、脂肪親和性化されたマクロライド系抗生物質もしく
はマクロライド系抗生物質を含有する処方剤を見い出す
という課題は、意外にも、次のマクロライド系抗生物質
によってかなえられる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】マクロライド系抗生物質
及びアルキルスルフェート、アルキルスルホネート及び
アルキルサリチレートＲＸ［ここで、Ｒは６〜３２個の
炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル基を表わ
し、かつＸはスルフェート−、スルホネート−又はサリ
チレート基を表わす］の群から選択された対イオン生成
体からの組成物が、局所的使用のための軟膏調製剤中
で、優れた安定性及び遊離特性を有することが判明し
た。皮膚科学的に重要な賦形剤、例えばプロピレングリ
コール中のマクロライド系抗生物質及び対イオンよりな
る本発明による組成物の飽和溶解性は、非変性化マクロ
ライド系抗生物質に比べて明かに高められている。
及びアルキルスルフェート、アルキルスルホネート及び
アルキルサリチレートＲＸ［ここで、Ｒは６〜３２個の
炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖のアルキル基を表わ
し、かつＸはスルフェート−、スルホネート−又はサリ
チレート基を表わす］の群から選択された対イオン生成
体からの組成物が、局所的使用のための軟膏調製剤中
で、優れた安定性及び遊離特性を有することが判明し
た。皮膚科学的に重要な賦形剤、例えばプロピレングリ
コール中のマクロライド系抗生物質及び対イオンよりな
る本発明による組成物の飽和溶解性は、非変性化マクロ
ライド系抗生物質に比べて明かに高められている。
【００１４】マクロライド系抗生物質 マクロライド系抗生物質は、殊にグラム陽性菌に対す
る、優れた抗菌作用を有する。マクロライド系抗生物質
の分類は、巨大環状のラクトン環の大きさによって行な
われる。マクロライド系抗生物質は多官能性分子であ
り、この際、大多数は少なくとも１個のアミノ糖単位を
有しかつ塩基性である（キルク−オスマ−（Ｋｉｒｋ−
Ｏｔｈｍｅｒ）、エンサイクロペディア・オブ・ケミカ
ル・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、
第２巻、９３７頁、Ｊ．ウイリー（Ｗｉｌｅｙ）、１９
７８年参照）。
る、優れた抗菌作用を有する。マクロライド系抗生物質
の分類は、巨大環状のラクトン環の大きさによって行な
われる。マクロライド系抗生物質は多官能性分子であ
り、この際、大多数は少なくとも１個のアミノ糖単位を
有しかつ塩基性である（キルク−オスマ−（Ｋｉｒｋ−
Ｏｔｈｍｅｒ）、エンサイクロペディア・オブ・ケミカ
ル・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３版、
第２巻、９３７頁、Ｊ．ウイリー（Ｗｉｌｅｙ）、１９
７８年参照）。
【００１５】これは、有利に土壌中で見い出されうる微
生物、特に有利に種々のストレプトマイシン属の菌株の
二次代謝産物として生産される。マクロライド抗生物質
は、工業的に、２０〜４０℃で適当な培地の好気性液中
発酵によって、使用された化合物の複合体混合物として
得られる。単離は、発酵溶液のｐＨを９．５に調整した
後に、適当な溶剤、例えば酢酸エチル、クロロホルム又
は塩化メチレンで抽出し、並びに引続いて結晶性の粗生
成物を沈殿させることによって行なわれ、この際、クロ
マトグラフィーによる精密後処理が後に続く（キルク−
オスマー、前記引用文献、９４０頁参照）。
生物、特に有利に種々のストレプトマイシン属の菌株の
二次代謝産物として生産される。マクロライド抗生物質
は、工業的に、２０〜４０℃で適当な培地の好気性液中
発酵によって、使用された化合物の複合体混合物として
得られる。単離は、発酵溶液のｐＨを９．５に調整した
後に、適当な溶剤、例えば酢酸エチル、クロロホルム又
は塩化メチレンで抽出し、並びに引続いて結晶性の粗生
成物を沈殿させることによって行なわれ、この際、クロ
マトグラフィーによる精密後処理が後に続く（キルク−
オスマー、前記引用文献、９４０頁参照）。
【００１６】１２−環員のラクトン環を有するマクロラ
イド系抗生物質の例には、メチルマイシン（その構造が
決定された最初のマクロライド）又はネオメチルマイシ
ンが挙げられる。１４−環員のラクトン環を有するマク
ロライド系抗生物質には、有利にエリスロマイシンが挙
げられ、これはストレプトマイシス・エリスレウス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｒｙｔｈｒｅｕｓ）によっ
て生産される。例えば次のものが挙げられる：エリスロ
マイシンＡ．エリスロマイシンＢ．エリスロマイシン
Ｃ．エリスロマイシンＤ．エリスロマイシンＥ．エリス
ロマイシン−エリストレート（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉ
ｎ−Ｅｓｔｏｌａｔ）、エリスロノリドＢ（Ｅｒｙｔｈ
ｒｏｎｏｌｉｄ Ｂ）又はクラリスロマイシン（Ｃｌａ
ｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）。１４−環員のラクト環を有
するマクロライド系抗生物質の他の例は、次のものであ
る：メガロマイシン（Ｍｅｇａｌｏｍｙｃｉｎ）及びメ
ガロマイシン−誘導体、ピクロマイシン（Ｐｉｃｒｏｍ
ｙｃｉｎ）、ナルボマイシン（Ｎａｒｂｏｍｙｃｉ
ｎ）、オレアンドマイシン、トリアセチル−オレアンド
マイシン、並びに中性化合物、ラウカマイシン（Ｌａｕ
ｋａｍｙｃｉｎ）、クジマイシンＫ（Ｋｕｊｉｍｙｃｉ
ｎＫ）、アルボサイクリン（Ａｌｂｏｃｙｃｌｉｎ）及
びシネロマイシンＢ（Ｃｉｎｅｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ）。
１６−環員のラクトン環を有するマクロライド系抗生物
質の代表的なものとして、例えば次のものが挙げられ
る：マグナマイシン（Ｍａｇｎａｍｙｃｉｎ）（＝カル
ボマイシン（Ｃａｒｂｏｍｙｃｉｎ））及び誘導体、例
えばニッダマイシン（Ｎｉｄｄａｍｙｃｉｎ）、スピラ
マイシン（Ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）及びその誘導体、ロ
イコマイシン及びロイコマイシン−誘導体、例えばミデ
カマイシン（Ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ）、マリドマイシ
ン（Ｍａｒｉｄｏｍｙｃｉｎ）、チロシン（Ｔｙｌｏｓ
ｉｎ）、シッラマイシン（Ｃｉｒｒａｍｙｃｉｎ）、ジ
ュベニマイシン（Ｊｕｖｅｎｉｍｙｃｉｎ）、並びに中
性の代表的なものとして、シャルコマイシン（Ｃｈａｌ
ｃｏｍｙｃｉ）及びニュートラマイシン（Ｎｅｕｔｒａ
ｍｙｃｉｎ）（前記引用文献、９４１〜９５０頁参
照）。
イド系抗生物質の例には、メチルマイシン（その構造が
決定された最初のマクロライド）又はネオメチルマイシ
ンが挙げられる。１４−環員のラクトン環を有するマク
ロライド系抗生物質には、有利にエリスロマイシンが挙
げられ、これはストレプトマイシス・エリスレウス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｒｙｔｈｒｅｕｓ）によっ
て生産される。例えば次のものが挙げられる：エリスロ
マイシンＡ．エリスロマイシンＢ．エリスロマイシン
Ｃ．エリスロマイシンＤ．エリスロマイシンＥ．エリス
ロマイシン−エリストレート（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉ
ｎ−Ｅｓｔｏｌａｔ）、エリスロノリドＢ（Ｅｒｙｔｈ
ｒｏｎｏｌｉｄ Ｂ）又はクラリスロマイシン（Ｃｌａ
ｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）。１４−環員のラクト環を有
するマクロライド系抗生物質の他の例は、次のものであ
る：メガロマイシン（Ｍｅｇａｌｏｍｙｃｉｎ）及びメ
ガロマイシン−誘導体、ピクロマイシン（Ｐｉｃｒｏｍ
ｙｃｉｎ）、ナルボマイシン（Ｎａｒｂｏｍｙｃｉ
ｎ）、オレアンドマイシン、トリアセチル−オレアンド
マイシン、並びに中性化合物、ラウカマイシン（Ｌａｕ
ｋａｍｙｃｉｎ）、クジマイシンＫ（Ｋｕｊｉｍｙｃｉ
ｎＫ）、アルボサイクリン（Ａｌｂｏｃｙｃｌｉｎ）及
びシネロマイシンＢ（Ｃｉｎｅｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ）。
１６−環員のラクトン環を有するマクロライド系抗生物
質の代表的なものとして、例えば次のものが挙げられ
る：マグナマイシン（Ｍａｇｎａｍｙｃｉｎ）（＝カル
ボマイシン（Ｃａｒｂｏｍｙｃｉｎ））及び誘導体、例
えばニッダマイシン（Ｎｉｄｄａｍｙｃｉｎ）、スピラ
マイシン（Ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）及びその誘導体、ロ
イコマイシン及びロイコマイシン−誘導体、例えばミデ
カマイシン（Ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ）、マリドマイシ
ン（Ｍａｒｉｄｏｍｙｃｉｎ）、チロシン（Ｔｙｌｏｓ
ｉｎ）、シッラマイシン（Ｃｉｒｒａｍｙｃｉｎ）、ジ
ュベニマイシン（Ｊｕｖｅｎｉｍｙｃｉｎ）、並びに中
性の代表的なものとして、シャルコマイシン（Ｃｈａｌ
ｃｏｍｙｃｉ）及びニュートラマイシン（Ｎｅｕｔｒａ
ｍｙｃｉｎ）（前記引用文献、９４１〜９５０頁参
照）。
【００１７】より大きなラクトン環を有する例えば２６
〜４０以上の環員を有するマクロライド系抗生物質の例
は、次のものである：ピマリシン（Ｐｉｍａｒｉｃｉ
ｎ）、ルセンソマイシン（Ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉ
ｎ）、ニスタチン（Ｎｙｓｔａｔｉｎ）、アンポテリシ
ンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）、ハマイシン
（Ｈａｍｙｃｉｎ）、カンジシジン（Ｃａｎｄｉｃｉｄ
ｉｎ）Ａ及びＢ、カンジジン（Ｃａｎｄｉｄｉｎ）並び
にレボリン（Ｌｅｖｏｒｉｎ）。これらの群の作用は実
際に独占的に菌類及び酵母に照準する。細菌は全くもし
くはほとんど影響されず、この際前記の物質の毒性は全
く低い（ウルマンス・エンシクロペディエ・デア・テヒ
ニッシエン・ヒェミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ ）Ｅｎｚｙ
ｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ）第４版、第９巻、６７３、６７４頁、
ヒェミー出版 （Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ）、バイ
ンハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、１９８０年参照）。臨
床範囲では、主に連鎖球菌、ブドウ球菌及び肺炎双球菌
での感染の治療に、マクロライド系抗生物質が使用され
る。マクロライド系抗生物質の毒性は一般に低い。マク
ロライド系抗生物質のエステルが治療的に重要になって
きたが、それというも、それが、径口投与により速かに
高い血中濃度を生ぜしめ、実際に無味無臭でありかつ高
い安定性を有するからである。
〜４０以上の環員を有するマクロライド系抗生物質の例
は、次のものである：ピマリシン（Ｐｉｍａｒｉｃｉ
ｎ）、ルセンソマイシン（Ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉ
ｎ）、ニスタチン（Ｎｙｓｔａｔｉｎ）、アンポテリシ
ンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）、ハマイシン
（Ｈａｍｙｃｉｎ）、カンジシジン（Ｃａｎｄｉｃｉｄ
ｉｎ）Ａ及びＢ、カンジジン（Ｃａｎｄｉｄｉｎ）並び
にレボリン（Ｌｅｖｏｒｉｎ）。これらの群の作用は実
際に独占的に菌類及び酵母に照準する。細菌は全くもし
くはほとんど影響されず、この際前記の物質の毒性は全
く低い（ウルマンス・エンシクロペディエ・デア・テヒ
ニッシエン・ヒェミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ ）Ｅｎｚｙ
ｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ）第４版、第９巻、６７３、６７４頁、
ヒェミー出版 （Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ）、バイ
ンハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、１９８０年参照）。臨
床範囲では、主に連鎖球菌、ブドウ球菌及び肺炎双球菌
での感染の治療に、マクロライド系抗生物質が使用され
る。マクロライド系抗生物質の毒性は一般に低い。マク
ロライド系抗生物質のエステルが治療的に重要になって
きたが、それというも、それが、径口投与により速かに
高い血中濃度を生ぜしめ、実際に無味無臭でありかつ高
い安定性を有するからである。
【００１８】脂肪親和性にする対イオン生成体 世界知的所有権機関（ＷＯ）９０／０８５３７号明細書
に、“脂肪親和性対イオン（ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｇｅ
ｇｅｎｉｏｎｅｎ）”が記載されていて、これは、処方
剤において一般的なｐＨ−値での解離を保証するため
に、そのｐｋａ−値が十分に低い有機酸又はその塩によ
って生成される。その有機酸は、油酸、アルキルスルホ
ン酸、サリチル酸、胆汁酸（一定のステロイドの酸）、
パルミチン酸及び他の脂肪族酸を包含する。本発明によ
る対イオン生成体は、アルキルスルフェート、アルキル
スルホネート及びアルキルサリチレートＲＸ［ここで、
Ｒは、６〜３２個の炭素原子を有する直鎖及び／又は分
枝鎖のアルキル置換基を表わしかつＸはスルフェート
−、スルホネート−又はサリチレート−基を表わす］を
包含する。１２〜３２個の炭素原子を有するアルキル置
換基Ｒが有利であり、特に１６〜２４個の炭素原子を有
するアルキル置換基が有利である。有利な基Ｘは、スル
フェート−及びスルホネート−基である。対イオン生成
体の例として次のものが挙げられる：サリチル酸ヘキシ
ル、サリチル酸ヘプチル、サリチル酸オクチル、サリチ
ル酸イソオクチル、サリチル酸ノニル、サリチル酸デシ
ル、サリチル酸イソデシル、サリチル酸ウンデシル、サ
リチル酸ドデシル、サリチル酸テトラデシル、サリチル
酸イソテトラデシル、サリチル酸ヘキサデシル、サリチ
ル酸オクタデシル、サリチル酸エイコシル、硫酸ヘキシ
ル、硫酸オクチル、硫酸イソオクチル、硫酸デシル、硫
酸イソデシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸
イソテトラデシル、硫酸ヘキサデシル、硫酸オクタデシ
ル、硫酸エイコシル、スルホン酸ヘキシル、スルホン酸
オクチル、スルホン酸イソオクチル、スルホン酸デシ
ル、スルホン酸イソデシル、スルホン酸ドデシル、スル
ホン酸テトラデシル、スルホン酸イソテトラデシル、ス
ルホン酸ヘキサデシル、スルホン酸オクタデシル、スル
ホン酸エイコシル。
に、“脂肪親和性対イオン（ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｇｅ
ｇｅｎｉｏｎｅｎ）”が記載されていて、これは、処方
剤において一般的なｐＨ−値での解離を保証するため
に、そのｐｋａ−値が十分に低い有機酸又はその塩によ
って生成される。その有機酸は、油酸、アルキルスルホ
ン酸、サリチル酸、胆汁酸（一定のステロイドの酸）、
パルミチン酸及び他の脂肪族酸を包含する。本発明によ
る対イオン生成体は、アルキルスルフェート、アルキル
スルホネート及びアルキルサリチレートＲＸ［ここで、
Ｒは、６〜３２個の炭素原子を有する直鎖及び／又は分
枝鎖のアルキル置換基を表わしかつＸはスルフェート
−、スルホネート−又はサリチレート−基を表わす］を
包含する。１２〜３２個の炭素原子を有するアルキル置
換基Ｒが有利であり、特に１６〜２４個の炭素原子を有
するアルキル置換基が有利である。有利な基Ｘは、スル
フェート−及びスルホネート−基である。対イオン生成
体の例として次のものが挙げられる：サリチル酸ヘキシ
ル、サリチル酸ヘプチル、サリチル酸オクチル、サリチ
ル酸イソオクチル、サリチル酸ノニル、サリチル酸デシ
ル、サリチル酸イソデシル、サリチル酸ウンデシル、サ
リチル酸ドデシル、サリチル酸テトラデシル、サリチル
酸イソテトラデシル、サリチル酸ヘキサデシル、サリチ
ル酸オクタデシル、サリチル酸エイコシル、硫酸ヘキシ
ル、硫酸オクチル、硫酸イソオクチル、硫酸デシル、硫
酸イソデシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸
イソテトラデシル、硫酸ヘキサデシル、硫酸オクタデシ
ル、硫酸エイコシル、スルホン酸ヘキシル、スルホン酸
オクチル、スルホン酸イソオクチル、スルホン酸デシ
ル、スルホン酸イソデシル、スルホン酸ドデシル、スル
ホン酸テトラデシル、スルホン酸イソテトラデシル、ス
ルホン酸ヘキサデシル、スルホン酸オクタデシル、スル
ホン酸エイコシル。
【００１９】マクロライド系抗生物質の脂肪親和性化へ
の対イオン生成体の特別な作用は、分配係数Ｐ＝ｎ−オ
クタノール中のマクロライド系抗生物質の濃度（分子）
及び水性燐酸塩緩衝液中のマクロライド系抗生物質の濃
度（分母）からの商によって特徴付けられる、ｎ−オク
タノール／水性燐酸塩緩衝液の系における分配平衡によ
って、明らかにされ得る。Ｐの値は、マクロライド系抗
生物質及び対イオン生成体よりなる組合せの脂肪親和性
に対する尺度である。種々の対イオンに対する、ｎ−オ
クタノール／水性燐酸塩緩衝液の系中でのエリスロマイ
シン−塩基の分配平衡を調査し、この際、生理学的に重
要なｐＨ−範囲は、ｐＨ＝６．０（吸収する皮膚表面）
及びｐＨ＝７．４（血液の平均ｐＨ−値）の間で線引さ
れた。第１表は、脂肪親和性相中のエリスロマイシン＋
対イオンの極めて高い含量を伴う、ｐＨ−値に全く無関
係の分配平衡を調整するには、検査された対イオン生成
体のうち、特に硫酸ドデシル及びスルホン酸オクタデシ
ルが好適であることを示す。公知技術水準の対イオン生
成体、例えばデスオキシコレート、デヒドロコレート、
オクチルカルボン酸、ドデシルカルボン酸又はシクラメ
ート（Ｃｙｃｌａｍａｔ）との比較は、エリスロマイシ
ン−塩基の脂肪親和性化の際の、本発明による対イオン
生成体の卓越性を示す。分配係数Ｐは、明らかにより高
くかつ水相のｐＨ−値とは全く無関係である。
の対イオン生成体の特別な作用は、分配係数Ｐ＝ｎ−オ
クタノール中のマクロライド系抗生物質の濃度（分子）
及び水性燐酸塩緩衝液中のマクロライド系抗生物質の濃
度（分母）からの商によって特徴付けられる、ｎ−オク
タノール／水性燐酸塩緩衝液の系における分配平衡によ
って、明らかにされ得る。Ｐの値は、マクロライド系抗
生物質及び対イオン生成体よりなる組合せの脂肪親和性
に対する尺度である。種々の対イオンに対する、ｎ−オ
クタノール／水性燐酸塩緩衝液の系中でのエリスロマイ
シン−塩基の分配平衡を調査し、この際、生理学的に重
要なｐＨ−範囲は、ｐＨ＝６．０（吸収する皮膚表面）
及びｐＨ＝７．４（血液の平均ｐＨ−値）の間で線引さ
れた。第１表は、脂肪親和性相中のエリスロマイシン＋
対イオンの極めて高い含量を伴う、ｐＨ−値に全く無関
係の分配平衡を調整するには、検査された対イオン生成
体のうち、特に硫酸ドデシル及びスルホン酸オクタデシ
ルが好適であることを示す。公知技術水準の対イオン生
成体、例えばデスオキシコレート、デヒドロコレート、
オクチルカルボン酸、ドデシルカルボン酸又はシクラメ
ート（Ｃｙｃｌａｍａｔ）との比較は、エリスロマイシ
ン−塩基の脂肪親和性化の際の、本発明による対イオン
生成体の卓越性を示す。分配係数Ｐは、明らかにより高
くかつ水相のｐＨ−値とは全く無関係である。
【００２０】ジカルボン酸、アゼライン酸の検査は、座
瘡−治療剤としてのその陽性作用に基づいて行なわれ
た。脂肪親和性にする対イオン生成体として、それは、
特に低いｐＨ−値では、不適当である。一定のｐＨ＝
７．４における、対イオン生成体の濃度に依存する、エ
リスロマイシンの分配係数Ｐの考察は、本発明により有
利に作用する硫酸ドデシル及びスルホン酸オクタデシル
のほかに、サリチル酸ヘキシル（これはｐＨ−依存の考
察では、僅かしか卓越しない作用を示す）も、エリスロ
マイシン：対イオン生成体１：２の比以上で、極めて良
好に脂肪親和性にする作用を有することを示す（第２
表）。
瘡−治療剤としてのその陽性作用に基づいて行なわれ
た。脂肪親和性にする対イオン生成体として、それは、
特に低いｐＨ−値では、不適当である。一定のｐＨ＝
７．４における、対イオン生成体の濃度に依存する、エ
リスロマイシンの分配係数Ｐの考察は、本発明により有
利に作用する硫酸ドデシル及びスルホン酸オクタデシル
のほかに、サリチル酸ヘキシル（これはｐＨ−依存の考
察では、僅かしか卓越しない作用を示す）も、エリスロ
マイシン：対イオン生成体１：２の比以上で、極めて良
好に脂肪親和性にする作用を有することを示す（第２
表）。
【００２１】脂肪親和性化されたエリスロマイシンを含
有する半固体の調製剤の遊離検査 半固体の調製剤、例えばクリーム、軟膏又はパスタは、
有利に、局所的に作用するマクロライド系抗生物質の処
方剤である。クリームの基剤は、例えばロウ様の物質で
あり、これを溶かし、作用物質を加えかつ冷却下で撹拌
する。一般に、その後に、処方剤をロールミル中で、分
散された作用物質の一定の粒度の調整のために続けて撹
拌する。ペーストは同様に製造され、これは単により高
い固体含量を有するにすぎない。
有する半固体の調製剤の遊離検査 半固体の調製剤、例えばクリーム、軟膏又はパスタは、
有利に、局所的に作用するマクロライド系抗生物質の処
方剤である。クリームの基剤は、例えばロウ様の物質で
あり、これを溶かし、作用物質を加えかつ冷却下で撹拌
する。一般に、その後に、処方剤をロールミル中で、分
散された作用物質の一定の粒度の調整のために続けて撹
拌する。ペーストは同様に製造され、これは単により高
い固体含量を有するにすぎない。
【００２２】クリームは半固体の油中水型もしくは水中
油型エマルジョンである。一般に、両相の成分は別々に
７０〜８０℃に加熱され、かつその後に冷却下で撹拌さ
れてエマルジョンになる。乳化された小球体を更に細か
くするために、エマルジョンを最終冷却の前に、均質化
装置、例えばコロイドミルで調製する（例えば、キルク
−オスマー、エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・
テクノロジー、第３、１７巻、２８５頁、Ｊ．ウイリ
ー、１９８２年、参照）。
油型エマルジョンである。一般に、両相の成分は別々に
７０〜８０℃に加熱され、かつその後に冷却下で撹拌さ
れてエマルジョンになる。乳化された小球体を更に細か
くするために、エマルジョンを最終冷却の前に、均質化
装置、例えばコロイドミルで調製する（例えば、キルク
−オスマー、エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・
テクノロジー、第３、１７巻、２８５頁、Ｊ．ウイリ
ー、１９８２年、参照）。
【００２３】本発明による脂肪親和性化されたマクロラ
イド系抗生物質の半固体調製剤として、殊に安定した軟
膏製剤が、所望される。そのために、先ず、局所的使用
にとって重要な飽和溶解性を、皮膚科学的に重要な賦形
剤中で、検査した。この際、水性環境中のエリスロマイ
シンの分解を心配しなければならず、このことは賦形剤
成分としての水の排除を必要とさせ、並びに座瘡−治療
剤としての使用の際に、全く脂肪を含まない賦形剤の使
用を必要とさせる。多数の検査溶剤、例えばパラフィン
類、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）、オクタン酸、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルエ
ステル、エチレングリコール、ヘキサデカン、ポリエチ
レングリコール４００等から、安定な軟膏製剤を考慮し
て、プロピレングリコール、グリセリン及びヘキシレン
グリコールが特に有効であると判明した。第３表は、皮
膚科学的に重要な賦形剤の例と見なすことができる溶
剤、グリセリン及びプロピレングリコール中の、エリス
ロマイシンもしくはエリスロマイシン−対イオン−複合
体、エリスロマイシンオクチルスルホネート及びエリス
ロマイシンヘキシルサリチレートの飽和溶解性を示す。
グリセリン中では、エリスロマイシンオクチルスルホネ
ートだけが、エリスロマイシンに比べて改善された飽和
溶解性を示すが、両方の考察されたエリスロマイシン−
対イオン−複合体はプロピレングリコール中で、プロピ
レングリコール中のエリスロマイシンに比べて、並びに
グリセリン中のエリスロマイシン及びエリスロマイシン
−複合体に比べて、明らかに改善された飽和溶解性を有
する。エリスロマイシンオクタデシルスルホネートは、
ヘキシレングリコール中で、優れた飽和溶解性を有す
る。
イド系抗生物質の半固体調製剤として、殊に安定した軟
膏製剤が、所望される。そのために、先ず、局所的使用
にとって重要な飽和溶解性を、皮膚科学的に重要な賦形
剤中で、検査した。この際、水性環境中のエリスロマイ
シンの分解を心配しなければならず、このことは賦形剤
成分としての水の排除を必要とさせ、並びに座瘡−治療
剤としての使用の際に、全く脂肪を含まない賦形剤の使
用を必要とさせる。多数の検査溶剤、例えばパラフィン
類、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）、オクタン酸、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルエ
ステル、エチレングリコール、ヘキサデカン、ポリエチ
レングリコール４００等から、安定な軟膏製剤を考慮し
て、プロピレングリコール、グリセリン及びヘキシレン
グリコールが特に有効であると判明した。第３表は、皮
膚科学的に重要な賦形剤の例と見なすことができる溶
剤、グリセリン及びプロピレングリコール中の、エリス
ロマイシンもしくはエリスロマイシン−対イオン−複合
体、エリスロマイシンオクチルスルホネート及びエリス
ロマイシンヘキシルサリチレートの飽和溶解性を示す。
グリセリン中では、エリスロマイシンオクチルスルホネ
ートだけが、エリスロマイシンに比べて改善された飽和
溶解性を示すが、両方の考察されたエリスロマイシン−
対イオン−複合体はプロピレングリコール中で、プロピ
レングリコール中のエリスロマイシンに比べて、並びに
グリセリン中のエリスロマイシン及びエリスロマイシン
−複合体に比べて、明らかに改善された飽和溶解性を有
する。エリスロマイシンオクタデシルスルホネートは、
ヘキシレングリコール中で、優れた飽和溶解性を有す
る。
【００２４】遊離検査は、多層膜型（Ｒ．ノイベルト）
（Ｎｅｕｂｅｒｔ）及びＷ．ォールラブ（Ｗｏｈｌｒａ
ｂ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３６
（４）、１９７〜２００頁、１９９０年）で行ない、こ
の際、分析は、ダブロウスカ（Ｄａｂｒｏｕｗｓｋａ）
等による方法によって（Ｓｃｉ．Ｐｈａｅｍ．５２、２
２０〜２２８頁、１９８４年）実施された。４枚の膜で
作業したが、この際、第一の膜は、ドデカノール及び燐
酸塩緩衝液（ｐＨ−値＝５．５）で飽和された乾燥した
ネフロフアン（Ｎｅｐｈｒｏｐｈａｎ：登録商標）から
成り、並びに他の３枚の接続した膜は、コロジオン５０
重量％及びドデカノール５０重量％よりなる混合物から
成る。軟膏（各々エリスロマイシン２％を有する局所用
調製剤）の塗布及び３２℃２００分間での加熱後に、
０．１Ｎ ＮａＯＨ−溶液０．２ｍｌ及びクロロホルム
３ｍｌを、各膜に加え、かつ３０分間振出した。クロロ
ホルム層を分離しかつ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝５．３）３
ｍｌ及びブロモクレゾールパープル水溶液（ブロモクレ
ゾールパープル０．１７１７ｇに、０．１Ｍ水酸化ナト
リウム−溶液４ｍｌを加え、かつ蒸留水で２００ｍｌに
満たし、かつその後に濾過する）３ｍｌよりなる混合物
と共に、もう一度３０分間振出した。その後に、クロロ
ホルム相を０．１Ｎ ＮａＯＨ ２ｍｌで振出し、かつ水
相を５９０ｎｍで光度測定した。ドデカノール−コロジ
オン−膜中のエリスロマイシンの再検出率（Ｗｉｅｄｅ
ｒｆｉｎｄｕｎｇｓｒａｔｅ）は９６．２％であった。
（Ｎｅｕｂｅｒｔ）及びＷ．ォールラブ（Ｗｏｈｌｒａ
ｂ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３６
（４）、１９７〜２００頁、１９９０年）で行ない、こ
の際、分析は、ダブロウスカ（Ｄａｂｒｏｕｗｓｋａ）
等による方法によって（Ｓｃｉ．Ｐｈａｅｍ．５２、２
２０〜２２８頁、１９８４年）実施された。４枚の膜で
作業したが、この際、第一の膜は、ドデカノール及び燐
酸塩緩衝液（ｐＨ−値＝５．５）で飽和された乾燥した
ネフロフアン（Ｎｅｐｈｒｏｐｈａｎ：登録商標）から
成り、並びに他の３枚の接続した膜は、コロジオン５０
重量％及びドデカノール５０重量％よりなる混合物から
成る。軟膏（各々エリスロマイシン２％を有する局所用
調製剤）の塗布及び３２℃２００分間での加熱後に、
０．１Ｎ ＮａＯＨ−溶液０．２ｍｌ及びクロロホルム
３ｍｌを、各膜に加え、かつ３０分間振出した。クロロ
ホルム層を分離しかつ燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝５．３）３
ｍｌ及びブロモクレゾールパープル水溶液（ブロモクレ
ゾールパープル０．１７１７ｇに、０．１Ｍ水酸化ナト
リウム−溶液４ｍｌを加え、かつ蒸留水で２００ｍｌに
満たし、かつその後に濾過する）３ｍｌよりなる混合物
と共に、もう一度３０分間振出した。その後に、クロロ
ホルム相を０．１Ｎ ＮａＯＨ ２ｍｌで振出し、かつ水
相を５９０ｎｍで光度測定した。ドデカノール−コロジ
オン−膜中のエリスロマイシンの再検出率（Ｗｉｅｄｅ
ｒｆｉｎｄｕｎｇｓｒａｔｅ）は９６．２％であった。
【００２５】第４表中には、膜中のエリスロマイシン−
含有率が、種々の時間に対してまとめて記載られてい
る。エリスロマイシン−作用物質含量２％を有する各処
方剤を検査した：複合体エリスロマイシン−オクタデシ
ルスルホネートを有する本発明による処方剤、対照とし
て、レーム・ファルマ社（Ｆａ．Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒ
ｍａ）のシネリト（Ｚｉｎｅｒｙｔ：登録商標）−軟
膏。シネリトは座瘡治療に用いられ、作用物質としてエ
リスロマイシン２％を含有する。本発明による処方剤
は、４枚の膜において、増菌に相応して、より良好な局
所的効果を示す。エリスロマイシンオクタデシルスルホ
ネートの遊離特性において特に有効な軟膏処方剤とし
て、処方剤ＩＩＩが第５表に見られ、これは軟膏基剤と
して、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、
パルミチン酸及びグリセリンを含有する。
含有率が、種々の時間に対してまとめて記載られてい
る。エリスロマイシン−作用物質含量２％を有する各処
方剤を検査した：複合体エリスロマイシン−オクタデシ
ルスルホネートを有する本発明による処方剤、対照とし
て、レーム・ファルマ社（Ｆａ．Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒ
ｍａ）のシネリト（Ｚｉｎｅｒｙｔ：登録商標）−軟
膏。シネリトは座瘡治療に用いられ、作用物質としてエ
リスロマイシン２％を含有する。本発明による処方剤
は、４枚の膜において、増菌に相応して、より良好な局
所的効果を示す。エリスロマイシンオクタデシルスルホ
ネートの遊離特性において特に有効な軟膏処方剤とし
て、処方剤ＩＩＩが第５表に見られ、これは軟膏基剤と
して、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、
パルミチン酸及びグリセリンを含有する。
【００２６】
【効果】本発明による対イオン生成体で脂肪親和性化さ
れたマクロライド系抗生物質は、脂肪親和性化の媒体中
で優れた溶解性を示し、その際、生理学的に重要なｐＨ
−範囲６．０〜７．４に渡る水性媒体と接触する際の溶
解性は、高く一定に留まる。それに反して、公知技術水
準の対イオン複合体の場合には、水性媒体との接触でマ
クロライド系抗生物質の脂肪親和性特性の強い逆行が認
められる。
れたマクロライド系抗生物質は、脂肪親和性化の媒体中
で優れた溶解性を示し、その際、生理学的に重要なｐＨ
−範囲６．０〜７．４に渡る水性媒体と接触する際の溶
解性は、高く一定に留まる。それに反して、公知技術水
準の対イオン複合体の場合には、水性媒体との接触でマ
クロライド系抗生物質の脂肪親和性特性の強い逆行が認
められる。
【００２７】有利に局所的使用に使用されるような半固
体調製剤から、本発明によるマクロライド系抗生物質−
対イオン生成体−複合体が、市場で慣例の処方剤に比べ
て、卓越した遊離特性を示す。
体調製剤から、本発明によるマクロライド系抗生物質−
対イオン生成体−複合体が、市場で慣例の処方剤に比べ
て、卓越した遊離特性を示す。
【００２８】水性調製剤中の本発明による複合体の安定
性は、純粋なマクロライド系抗生物質（特にエリスロマ
イシンの場合がそうである）に比べて、明らかにより高
い。
性は、純粋なマクロライド系抗生物質（特にエリスロマ
イシンの場合がそうである）に比べて、明らかにより高
い。
【００２９】第１表 ｎ−オクタノール／水性燐酸塩緩衝液系中の、対イオン
生成体の種類及び水性燐酸塩緩衝液のｐＨ−値に依存す
るエリスロマイシンの分配係数Ｐ 対イオン生成体 （モル比 対イオン生成体／ Ｐエリスロマイシン＝１：１） ｐＨ＝6.0 6.8 7.４ スルホン酸オクタデシル 28.5±2.1 29.1±3.3 27.1±2.5 硫酸ドデシル 20.6±1.7 21.7±1.1 20.1±0.7 サリチル酸ヘキシル 6.2±0.7 10.5±0.3 10.5±0.4 比較例： デスオキシコレート 5.4±0.7 9.2±0.3 10.1±0.5 デヒドロコレート 0.3±0.1 4.5±0.2 10.9±0.2 オクチルカルボン酸 4.9±0.1 7.5±1.1 15.1±0.2 ドデシルカルボン酸 < 0.01 4.2±0.8 5.9±0.2 シクラメート 4.2±0.7 8.7±0.6 9.7±0.2 アゼライン酸 < 0.01 4.2±0.8 5.3±0.3 対イオン生成対無し 0.2±0.2 2.9±1.2 5.5±0.4 第２表 ｐＨ＝７．４におけるｎ−オクタノール／水性燐酸塩緩
衝液系中の対イオン生成体の濃度に依存するエリスロマ
イシンの分配係数Ｐ Ｐ 対イオン生成体 １：１ １：２ １．５ (モル比 エリスロマイ シン：対イオン生成体) スルホン酸オクタデシル 27.1±2.5 30.1±3.6 28.3±2.5 硫酸ドデシル 20.1±0.7 23.8±1.3 22.3±1.4 サリチル酸ヘキシル 10.5±0.4 24.4±3.2 21.0±1.0 比較例： デスオキシコレート 10.1±0.5 9.6±1.2 11.2±0.9 デヒドロコレート 10.9±0.2 14.8±2.2 17.5±1.6 オクチルカルボン酸 15.1±2.0 12.9±1.3 14.1±0.6 ドデシルカルボン酸 9.5±0.2 5.7±0.1 6.3±0.5 シクラメート 9.7±0.2 9.6±0.8 9.5±1.4 アゼライン酸 5.3±0.2 5.4±0.2 5.9±0.3 対イオン生成体無し 5.5±０．４ 第３表 皮膚科学的に重要な賦形剤中の、エリスロマイシン
（Ｅ）もしくは脂肪親和性化された複合体、エリスロマ
イシンヘキシルサリチレート、（Ｅ＋ＨＳ~）、エリス
ロマイシンオクチルスルホネート（Ｅ+ＯＳ~）及びエリ
スロマイシンオクタデシルスルホネート（Ｅ+ＯＤＳ~）
の飽和溶解性ＳＬ 賦形剤 ＳＬ（ｍｇ／ｍｌ） Ｅ Ｅ +ＨＳ~ Ｅ +ＯＳ~ Ｅ +ＯＤＳ~ グリセリン 1.9 1.6 3.4 プロピレングリコール 6.7 12.2 20.8 ヘキシレングリコール > 20 （ＳＬは公知方法により(例えばレンプス・ヒェミーレ
キシコン(ＲｏｅｍｐｐｓＣｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏ
ｎ）、９版、３巻、２５３７〜２５４０頁、ティーメ出
版（Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ）、シュツッツガル
ト、１９９０年）測定され、この際試料を３時間３２℃
で加熱し、かつ１０分間の間隔で振出した。
生成体の種類及び水性燐酸塩緩衝液のｐＨ−値に依存す
るエリスロマイシンの分配係数Ｐ 対イオン生成体 （モル比 対イオン生成体／ Ｐエリスロマイシン＝１：１） ｐＨ＝6.0 6.8 7.４ スルホン酸オクタデシル 28.5±2.1 29.1±3.3 27.1±2.5 硫酸ドデシル 20.6±1.7 21.7±1.1 20.1±0.7 サリチル酸ヘキシル 6.2±0.7 10.5±0.3 10.5±0.4 比較例： デスオキシコレート 5.4±0.7 9.2±0.3 10.1±0.5 デヒドロコレート 0.3±0.1 4.5±0.2 10.9±0.2 オクチルカルボン酸 4.9±0.1 7.5±1.1 15.1±0.2 ドデシルカルボン酸 < 0.01 4.2±0.8 5.9±0.2 シクラメート 4.2±0.7 8.7±0.6 9.7±0.2 アゼライン酸 < 0.01 4.2±0.8 5.3±0.3 対イオン生成対無し 0.2±0.2 2.9±1.2 5.5±0.4 第２表 ｐＨ＝７．４におけるｎ−オクタノール／水性燐酸塩緩
衝液系中の対イオン生成体の濃度に依存するエリスロマ
イシンの分配係数Ｐ Ｐ 対イオン生成体 １：１ １：２ １．５ (モル比 エリスロマイ シン：対イオン生成体) スルホン酸オクタデシル 27.1±2.5 30.1±3.6 28.3±2.5 硫酸ドデシル 20.1±0.7 23.8±1.3 22.3±1.4 サリチル酸ヘキシル 10.5±0.4 24.4±3.2 21.0±1.0 比較例： デスオキシコレート 10.1±0.5 9.6±1.2 11.2±0.9 デヒドロコレート 10.9±0.2 14.8±2.2 17.5±1.6 オクチルカルボン酸 15.1±2.0 12.9±1.3 14.1±0.6 ドデシルカルボン酸 9.5±0.2 5.7±0.1 6.3±0.5 シクラメート 9.7±0.2 9.6±0.8 9.5±1.4 アゼライン酸 5.3±0.2 5.4±0.2 5.9±0.3 対イオン生成体無し 5.5±０．４ 第３表 皮膚科学的に重要な賦形剤中の、エリスロマイシン
（Ｅ）もしくは脂肪親和性化された複合体、エリスロマ
イシンヘキシルサリチレート、（Ｅ＋ＨＳ~）、エリス
ロマイシンオクチルスルホネート（Ｅ+ＯＳ~）及びエリ
スロマイシンオクタデシルスルホネート（Ｅ+ＯＤＳ~）
の飽和溶解性ＳＬ 賦形剤 ＳＬ（ｍｇ／ｍｌ） Ｅ Ｅ +ＨＳ~ Ｅ +ＯＳ~ Ｅ +ＯＤＳ~ グリセリン 1.9 1.6 3.4 プロピレングリコール 6.7 12.2 20.8 ヘキシレングリコール > 20 （ＳＬは公知方法により(例えばレンプス・ヒェミーレ
キシコン(ＲｏｅｍｐｐｓＣｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏ
ｎ）、９版、３巻、２５３７〜２５４０頁、ティーメ出
版（Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ）、シュツッツガル
ト、１９９０年）測定され、この際試料を３時間３２℃
で加熱し、かつ１０分間の間隔で振出した。
【００３０】第４表 多層膜型でのエリスロマイシン−作用物質の遊離特性の
ための検査：市場で慣用の製品との比較。
ための検査：市場で慣用の製品との比較。
【００３１】第１膜： ドデカノールで飽和され、乾燥
されかつ水性燐酸緩衝液ｐＨ５．５で飽和されたネフロ
ファン（登録商標） 第２〜４膜：コロジオン５０重量％、ドデカノール５０
重量％ 時間／分 処方剤 最初に使用されたエリスロマイシンの量に対する、エリス ロマイシンもしくは複合体、エリスロマイシン−対イオン の含量（％） 合計： 膜 １−４ 膜 ２−４ 15 I 19.9 8.6 II 20.3 9.0 ZE 7.3 1.4 30 I 33.2 17.3 II 28.8 15.0 ZE 10.4 1.9 60 I 53.4 32.4 II 49.1 30.6 ZE 20.8 9.8 記号説明： Ｉ：軟膏基剤：マクロゴルステアレート（Macrogolstearat） １５部 プロピレングリコール １０部 グリセリン ７５部 エリスロマイシン２％に相応するエリスロマイシンオクタデシルスルホネー ト２．８％ II：軟膏基剤：マクロゴルステアレート １５部 プロポレングリコール １０部 グリセリン ７２部 酸化亜鉛 ３部 エリスロマイシン２％に相応するエリスロマイシンオクタデシルスルホネー ト２．８％ ZE：エリロスマイシン２％を含有するレーム・ファルマ
社のシネリト(登録商標) 第５表 特に良好に作用する軟膏調剤を見い出すための、多層膜
型でのエリロスマイシン−作用物質の遊離特性のための
検査。
されかつ水性燐酸緩衝液ｐＨ５．５で飽和されたネフロ
ファン（登録商標） 第２〜４膜：コロジオン５０重量％、ドデカノール５０
重量％ 時間／分 処方剤 最初に使用されたエリスロマイシンの量に対する、エリス ロマイシンもしくは複合体、エリスロマイシン−対イオン の含量（％） 合計： 膜 １−４ 膜 ２−４ 15 I 19.9 8.6 II 20.3 9.0 ZE 7.3 1.4 30 I 33.2 17.3 II 28.8 15.0 ZE 10.4 1.9 60 I 53.4 32.4 II 49.1 30.6 ZE 20.8 9.8 記号説明： Ｉ：軟膏基剤：マクロゴルステアレート（Macrogolstearat） １５部 プロピレングリコール １０部 グリセリン ７５部 エリスロマイシン２％に相応するエリスロマイシンオクタデシルスルホネー ト２．８％ II：軟膏基剤：マクロゴルステアレート １５部 プロポレングリコール １０部 グリセリン ７２部 酸化亜鉛 ３部 エリスロマイシン２％に相応するエリスロマイシンオクタデシルスルホネー ト２．８％ ZE：エリロスマイシン２％を含有するレーム・ファルマ
社のシネリト(登録商標) 第５表 特に良好に作用する軟膏調剤を見い出すための、多層膜
型でのエリロスマイシン−作用物質の遊離特性のための
検査。
【００３２】第１膜： コロジオン８４重量％、ドデ
カノール１６重量％乾燥、水性燐酸塩緩衝液ｐＨ５．５
で飽和 第２〜４膜 コロジオン５０重量％、ドデカノール５０
重量％ 時間／分 処方剤 最初に使用された量に対するエリスロマイシ ンオクタデシルスルホネ ートの含量（％） 合計： 膜 １−４ 膜 ２−４ 15 I 25.0 8.8 II 21.6 7.9 III 34.6 10.8 IV 21.8 7.3 30 I 35.6 15.6 II 41.7 17.8 III 57.8 18.4 IV 36.7 11.0 60 I 52.0 16.4 I1 60.5 20.6 III 69.9 23.1 IV 62.4 26.6 記号説明： Ｉ：軟膏基剤 マクロゴルステアレート １５部 （第４表中のIIに相応する）プロピレングリコール １０部 グリセリン ７２部 酸化亜鉛 ３部 II：軟膏基剤 マクロゴルステアレート １５部 プロピレングリコール １０部 グリセリン ７５部 III：軟膏基剤 プロピレングリコール １０部 ヘキシレングリコール １０部 パリミチン酸 ５部 グリセリン ７５部 IV：軟膏基剤 セチルステアリルアルコール １５部 プロピレングリコール １０部 ヘキシレングリコール １０部 グリセリン ６５部 全部の軟膏処方剤ＩＩ〜ＩＶは、総処方剤に対して、エ
リスロマイシン２％に相応するエリスロマイシンオクタ
デシルスルホネート２．８％を作用物質として含有す
る。
カノール１６重量％乾燥、水性燐酸塩緩衝液ｐＨ５．５
で飽和 第２〜４膜 コロジオン５０重量％、ドデカノール５０
重量％ 時間／分 処方剤 最初に使用された量に対するエリスロマイシ ンオクタデシルスルホネ ートの含量（％） 合計： 膜 １−４ 膜 ２−４ 15 I 25.0 8.8 II 21.6 7.9 III 34.6 10.8 IV 21.8 7.3 30 I 35.6 15.6 II 41.7 17.8 III 57.8 18.4 IV 36.7 11.0 60 I 52.0 16.4 I1 60.5 20.6 III 69.9 23.1 IV 62.4 26.6 記号説明： Ｉ：軟膏基剤 マクロゴルステアレート １５部 （第４表中のIIに相応する）プロピレングリコール １０部 グリセリン ７２部 酸化亜鉛 ３部 II：軟膏基剤 マクロゴルステアレート １５部 プロピレングリコール １０部 グリセリン ７５部 III：軟膏基剤 プロピレングリコール １０部 ヘキシレングリコール １０部 パリミチン酸 ５部 グリセリン ７５部 IV：軟膏基剤 セチルステアリルアルコール １５部 プロピレングリコール １０部 ヘキシレングリコール １０部 グリセリン ６５部 全部の軟膏処方剤ＩＩ〜ＩＶは、総処方剤に対して、エ
リスロマイシン２％に相応するエリスロマイシンオクタ
デシルスルホネート２．８％を作用物質として含有す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ザビーネ マチナー ドイツ連邦共和国 ハレ プシュキンシュ トラーセ 18 (72)発明者 カトリン ヴェルナー ドイツ連邦共和国 ハレ クライネ ウル リッヒシュトラーセ ３
Claims (5)
- 【請求項１】 少なくとも１種の対イオン生成体によっ
て脂肪親和性にされている少なくとも１種のマクロライ
ド系抗生物質を含有する、良好な作用物質−遊離特性を
有する安定な局所的処方剤において、対イオン生成体
は、アルキルスルフェート、アルキルスルホネート及び
アルキルサリチレートＲＸ［ここでＲは６〜３２個の炭
素原子を有する直鎖及び／又は分枝鎖のアルキル基を表
わし、かつＸはスルフェート−、スルホネート−又はサ
リチレート−基を表わす］の群から選択されていること
を特徴とする、良好な作用物質−遊離特性を有する安定
な局所的処方剤。 - 【請求項２】 対イオン生成体の直鎖及び／又は分枝鎖
のアルキル置換基は、１２〜３２個の炭素原子を有す
る、請求項１に記載の処方剤。 - 【請求項３】 マクロライド系抗生物質は、エリスロマ
イシン及び／又はエリスロマイシン−誘導体である、請
求項１又は２に記載の処方剤。 - 【請求項４】 半固体の調製剤中で使用する、請求項１
から３までのいずれか１項に記載の処方剤。 - 【請求項５】 半固体調製剤は、プロピレングリコー
ル、グリセリン、ヘキシレングリコール、セチルステア
リルアルコール、マクロゴルステアレート及びパルミチ
ン酸の群からなる１種又は数種の物質を含有する軟膏調
製剤である、請求項４に記載の処方剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4234225A DE4234225A1 (de) | 1992-10-10 | 1992-10-10 | Stabile topische Formulierungen mit gutem Wirkstoff-Freisetzungsvermögen enthaltend mindestens ein lipophilisiertes Makrolidantibiotikum |
| DE4234225.2 | 1992-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06227990A true JPH06227990A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=6470175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5251731A Pending JPH06227990A (ja) | 1992-10-10 | 1993-10-07 | 安定な局所的処方剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5476843A (ja) |
| EP (1) | EP0592904A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06227990A (ja) |
| CA (1) | CA2107620C (ja) |
| DE (1) | DE4234225A1 (ja) |
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| US6120756A (en) * | 1998-08-19 | 2000-09-19 | Philip I. Markowitz | Topical anionic salicylate for disorders of the skin |
| GB9826656D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0806851D0 (en) * | 2008-04-16 | 2008-05-14 | Syntopix Ltd | New use |
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- 1993-10-04 CA CA002107620A patent/CA2107620C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 US US08/130,911 patent/US5476843A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1995-01-30 US US08/380,656 patent/US5559098A/en not_active Expired - Fee Related
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| CA2107620A1 (en) | 1994-04-11 |
| EP0592904A1 (de) | 1994-04-20 |
| US5559098A (en) | 1996-09-24 |
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Legal Events
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040728 |