KR20080090498A - 항균 물질을 포함하는 국소 조성물 - Google Patents

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KR20080090498A
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메테 리달 손네
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레오 파마 에이/에스
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Abstract

본 명세서에 설명된 화학식 Ⅰ의 푸시드산 유도체와 1종 이상의 지방산의 모노글리세라이드를 포함하는 국소 도포용 약제학적 조성물이다. 이 조성물은 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태, 특히 피부의 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
국소도포용 약제학적 조성물, 항균 물질, 푸시드산 유도체, 모노글리세라이드, 피부 침투성.

Description

항균 물질을 포함하는 국소 조성물 {A topical composition comprising an antibacterial substance}
본 발명은 활성 성분으로서 항균 물질을 포함하는 국소 도포용 약제학적 조성물과, 피부 또는 점막 질환의 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
푸시드산(fusidic acid)은 천연 항생물질의 작은 집단인 푸시단(fusidane)에 속한다.
Figure 112008055787992-PCT00001
푸시단은 스테로이드와 구별되는 독특한 체어-보트-체어(chair-boat-chair) 배열을 갖는 테트라사이클릭 환 시스템을 통상적으로 갖는다. 따라서, 스테로이드 와의 약간의 구조적 유사성을 갖는, 즉 테트라사이클릭 시스템임에도 불구하고 푸시단은 어떠한 호르몬 활성도 나타내지 않는다. 푸시단은 또한 C-17에서 이중 결합을 통해 환 시스템에 결합된 카복실산 함유 측쇄와 C-16에서 결합된 아세테이트 그룹을 통상적으로 갖는다. 푸시듐 콕시늄(Fusidium coccineum)의 발효 생성물인 푸시드산은 푸시단 중에서 가장 항균 활성이 높은 화합물로, 감염성 질환의 치료에서 임상학적으로 사용되는 유일한 푸시단이다. 푸시드산(FucidinR)은 특히 골 및 관절에서의 급성 및 난치성 중증 포도상구균성 감염의 치료에서 임상학적으로 사용된다[참조: The Use of Antibiotics, 5th Ed., A. Kucers and N. Mck. Bennett(Eds), Butterworth 1997, pp.580-587, 및 이에 인용된 문헌들]. 푸시드산은 포도상구균에 대해 가장 통상적으로 사용되지만, 다른 여러 그램 양성균에 대해서도 사용된다. 또한 푸시드산은 다양한 조직 내에서의 효율적인 분포성, 낮은 독성 및 알레르기 반응 및 임상학적으로 사용되는 다른 항생제와의 교차 내성의 부재로 인한 임상적 가치를 갖는다.
푸시드산은 포도상구균에 의해 유발된 다수의 피부 및 눈 감염을 위한 국소 요법에 폭넓게 사용된다. 이는 단독 요법으로 투여되거나 페니실린, 에리트로마이신 또는 클린다마이신과 같은 통상의 항생제와 함께 병용 투여될 수 있다. 이는 또한 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)의 억제를 위한 반코마이신의 대용물로서도 사용되고 있다. 포도상구균에 비해 다른 여러 그램 양성구균들은 푸시드산에 대해서 대개 덜 민감하다. 일례로, 연쇄상구균종은 포도상구균보다 푸시드 산에 대해 일반적으로 100배까지 덜 민감하다[Kuchers 외, 상기 참조]. 다른 감수성 균으로는 펩토코쿠스(Peptococcus) 및 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종과 같은 그램 양성 혐기성 구균, 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 및 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens)와 같은 호기성 또는 혐기성 그램 양성균이 포함된다. 그램 음성균은 나이세리아(Neisseria) 종 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)를 제외하고는 내성을 갖는다. 상기 약물은 세포내 및 세포외 나균(M. leprae) 모두에 대해 매우 강력하다.
EP 636 024에는 글리세롤 모노라우레이트 또는 글리세롤 모노미리스테이트 또는 이들 모노글리세라이드의 혼합물 및 특정한 항균 화합물(예: 푸시드산)을 포함하는 국소 항균 조성물이 개시되어 있다. 이 공보에는 모노글리세라이드와 항균 화합물이 혼합물의 항균 특성에 관한 상승 효과를 나타낸다고 기재되어 있다.
[발명의 개요]
피부에 국소 도포하기 위한 약제학적 조성물을 제조할 때 중요한 고려사항은, 치료학적 활성 성분(들)이 비히클로부터 방출되고 각질층을 통해 피부의 살아있는 층, 즉 표피와 진피에 전달되어야 한다는 것이다. 아울러, 치료학적 활성 성분(들)은 체순환 내에서 원치않는 전신적 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 피부를 통해 직접 체순환 내로 투과되지 않아야 하는 것도 중요하다.
본 발명을 이끌어 낸 연구 과정에서, 본 발명자들은 모노글리세라이드 함유 비히클 내에 푸시드산을 함유하는 EP 636 024에 따른 조성물을 장벽이 손상된 피부에 도포하는 경우, 흡수된 푸시드산 중 다량은 피부를 통해 투과되고 단지 소량만이 진피와 표피에 잔류한다는 사실을 발견하였다. 이와 달리, 본 발명자들은 상응하는 조성물 내의 푸시드산 유도체를 장벽이 손상된 피부에 도포하는 경우에는 흡수된 푸시드산 유도체 중 다량이 진피와 표피에 잔류하고 단지 소량만이 피부를 통해 순환기 내로 투과된다는 놀라운 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르와, C8-18 지방산의 모노글리세라이드 또는 이러한 모노글리세라이드의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 국소 도포용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008055787992-PCT00002
위의 화학식 I에서,
X는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 알킬, 알케닐 또는 아릴(상기 아릴은 알킬, 알케닐, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다)이고,
Y 및 Z는 둘 다 수소이거나, C-17/C-20 결합과 함께 C-17과 C-20 사이에 이중 결합을 형성하거나, 함께 메틸렌이고 C-17 및 C-20과 함께 사이클로프로판 환을 형성하고,
A는 결합, O, S 또는 S(O)이고,
B는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 아실, C3-7 사이클로알킬카보닐 또는 벤조일(이들은 모두 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이거나, A가 결합인 경우 B는 수소일 수도 있고,
Q1 및 Q2는 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -(CHOH)-, -(CHOR)-, -(CHSH)-, -(NH)-, -(CHNH2)- 또는 -(CW)-(여기서, R은 C1-6 알킬이고, W는 할로겐, 시아노, 아지도 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
Q3은 -CH2-, -C(O)- 또는 -CHOH-이고,
G는 H, OH 또는 0-CO-CH3이고,
펜타사이클릭 환 내의 두 개의 결합은 두 결합 중 어느 하나가 이중 결합일 수 있음(이 경우 Y는 존재하지 않고 Z는 수소이다)을 나타내기 위하여 점선으로 표시되고,
C-1과 C-2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 먼저 공개된 본 출원인의 WO 2005/007669에 개시되어 있고, 이 출원은 전문이 본 명세서에 참조로서 인용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태의 예방 또는 치료를 요하는 환자에게 상술한 조성물 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 상기 설명된 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 "알킬"이란 알칸의 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자 하나가 제거됨으로써 얻어진 일가의 라디칼을 의미하고, 예를 들면 C1-C12 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 노닐, 도데카닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 일급, 이급 및 삼급 알킬 그룹이 포함된다. 알칸은 비환식 또는 사이클릭 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소를 의미하고, 따라서 수소 원자와 탄소 원자만으로 이루어진다.
"알케닐"이란 적용가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 탄소-탄소 이중 결합을 하나 이상 갖는 선형 또는 분지형의 비환식 탄화수소를 의미한다. 이의 예로는 C2-C12 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다.
"아실"이란 화학식 -CO-R(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미하고, 예를 들면 C1-C6 아실이 있다.
"알콕시"란 화학식 -OR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미하고, 예를 들면 C1-C5 알콕시, C1-C3 알콕시, 메톡시, n-프로폭시, 3급-부톡시 등이 있다.
"할로겐"이란 주기율표의 7족 원소, 즉 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며, 클로로, 브로모 및 요오도가 본 발명의 화합물에서 더욱 유용하다.
"사이클로알킬카보닐"이란 화학식 -C(O)-R'(여기서, R'는 상기 설명된 바와 같은 사이클릭 알킬을 의미한다)의 라디칼을 의미한다.
"아릴"이란 모든 환 원자가 탄소이고 환이 방향족이거나 융합 환 시스템의 경우 하나 이상의 환은 방향족인 사이클릭, 임의로 융합된 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 및 테트랄리닐이 포함된다.
본 명세서에서 "쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르"란 알카노일옥시알킬, 아랄카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 예를 들면 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸 에스테르 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체, 또는 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르, 예를 들면 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르 및 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 및 상응하는 1'-옥시에틸 유도체, 또는 락토닐 에스테르, 예를 들면 프탈리딜 에스테르, 또는 디알킬아미노알킬 에스테르, 예를 들면 디에틸아미노에틸 에스테르를 의미한다. "쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르"는 본 발명의 화합물의 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다(참조: 영국 특허 제1 490 852호).
"모노글리세라이드"란 미리스트산, 라우르산, 카프르산, 카프릴산, 팔미트산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 올레산과 같은 C8-18 지방산의 글리세릴 모노에스테르를 의미한다. 이 용어는 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트와 같은 모노글리세라이드의 프로필렌 글리콜 에스테르도 포함한다.
"카보머(carbomer)"란 펜타에리트리톨의 알릴 에테르, 수크로즈의 알릴 에테르와 같은 당 또는 폴리알콜의 폴리알케닐 에테르와 가교결합된 아크릴산의 중합체를 의미한다. 적합한 카보머의 예로는 카보머 910, 카보머 934, 카보머 934P, 카보머 940, 카보머 941, 카보머 971P, 카보머 974P, 카보머 980 또는 카보머 981이 포함된다. "카보머"에는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 아크릴산과 장쇄 알킬 메타크릴레이트의 공중합체, 예를 들면 카보머 1342, 카보폴(Carbopol)R 1382, 카보폴R 2984 또는 카보폴R 5984도 포함될 수 있다.
"폴록사머(poloxamer)"란 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 의미하고, 그 예로는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407이 있다.
"마크로골(macrogol)"이란 폴리에틸렌 글리콜을 의미하며, 아래에서 이와 동일한 의미로 사용된다.
"장벽이 손상된 피부"란 외부층인 각질층이 온전하지 못한 피부를 가리킨다. 장벽 손상은 감염 또는 습진과 같은 질환에 기인하거나, 하기 실시예 3에서 논의되는 바와 같은 테이프 스트리핑("tape stripping")에 의해 인위적으로 유도될 수 있다. 장벽이 손상된 피부는 온전한 피부보다 외인성 물질이 더 투과되기 쉽고 경표피 수분 손실이 더 높다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물
화학식 Ⅰ의 화합물은 WO 2005/007669에 개시되어 있으며 이 화합물의 제조 및 사용 방법도 상세하게 설명되어 있다. 본 명세서에서는 WO 2005/07669의 전문을 참조로서 인용한다.
일반적으로 유리한 화학식 Ⅰ의 화합물은 Y 및 Z가 둘 다 수소이고 입체화학 배위가 C-17 및 C-20 모두에서 S인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서 A는 바람직하게는 O 또는 S(O)이다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서 X는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 아지도 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서 Q1 및 Q2는 독립적으로 -C(O)- 또는 -(CHOH)-이거나, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 Q1은 CHF, CHCl, CHBr, CHI 또는 CHN3일 수 있다. 특히 유리한 양태에서는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 Q1 및 Q2 중의 어느 하나 또는 둘 다가 -(COH)-이고 C-3 및 C-11 모두에서 입체화학 배위가 α이다.
일반적으로 유리한 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Q1 및 Q2는 둘 다 -(CHOH)- 그룹이거나, Q1 또는 Q2 중 어느 하나가 -(CO)-이거나, Q1이 CHF, CHCl, CHBr, CHI 또는 CHN3일 수 있고,
X는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아지도 또는 시아노일 수 있으며,
Z 및 Y는 C-17/C-20 결합과 함께 C-17과 C-20 사이에 이중 결합을 형성하고,
A는 산소이며,
B는 아지도, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-4 알킬 그룹이거나, B는 C1-4 아실 그룹 또는 벤조일 그룹(이들은 둘 다 할로겐 원자, 특히 클로로 또는 브로모로 임의로 치환될 수 있다)일 수 있다.
이와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 B는 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아지도에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, 3급-부틸, 이소프로필, 1,3-디플루오로-이소프로필, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정한 예는,
24-트리플루오로메틸 푸시드산 나트륨염,
24-트리플루오로메틸 푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-클로로-푸시드산,
24-클로로-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-클로로-푸시드산 나트륨염,
24-트리플루오로메틸 푸시드산,
24-브로모-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
24-브로모-푸시드산,
24-브로모-푸시드산 나트륨염,
24-브로모-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-티오아세틸-푸시드산 아세톡시메틸에스테르,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-푸시드산,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-이소프로필설피닐-푸시드산,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-티오아세틸-푸시드산,
24-브로모-17S,20S-디하이드로푸시드산,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-에톡시-푸시드산,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-에톡시-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
24-브로모-16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-푸시드산,
24-브로모-17S,20S-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
24-브로모-17S,20S-메틸렌-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
24-브로모-17S,20S-메틸렌-푸시드산,
3-데옥시-3β,24-디브로모-푸시드산,
3α-아지도-24-브로모-3-데옥시-푸시드산,
24-요오도-푸시드산,
24-요오도-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
24-요오도-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-페닐-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-페닐-푸시드산,
24-(4-브로모페닐)-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-(4-브로모페닐)-푸시드산,
24-(4-클로로페닐)-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-(4-클로로페닐)-푸시드산,
24-(3,5-디플루오로페닐)-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
24-(3,5-디플루오로페닐)-푸시드산, 및
3-데옥시-3β,24-디브로모-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물
본 발명의 조성물에 포함되는 모노글리세라이드(들)는 바람직하게는 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로부터 선택된다. 특히, 모노글리세라이드는 글리세릴 모노미리스테이트 또는 글리세릴 모노라우레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일반적으로 바람직한 양태에서, 모노글리세라이드는 글리세릴 모노미리스테이트와 글리세릴 모노라우레이트와의 혼합물을 포함한다. 조성물 내에서 글리세릴 모노미리스테이트 대 글리세릴 모노라우레이트의 비율은 유리하게는 약 1:5 내지 5:1, 특히 약 1:4 내지 4:1, 바람직하게는 약 1:3 내지 3:1, 특히 약 1:2 내지 2:1 범위, 예를 들면 약 1:2, 약 1:1, 약 2:1 또는 약 3:1일 수 있다.
일반적으로 유리한 양태에서, 본 발명의 조성물은 승온, 예를 들면 약 25℃를 초과하는 온도에서 조성물 내의 수성 및 액체상의 상 분리를 막기 위해 사용되는 안정제도 포함한다. 놀랍게도 조성물 내에 안정제가 포함된 경우에는 장벽이 손상된 피부에 조성물을 도포했을 때 한층 더 높은 비율의 화학식 Ⅰ의 화합물이 진피와 표피에 잔류하는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 일반적으로 안정제는 피부와의 장기적이고 개선된 접촉을 촉진할 수 있는 생접착 특성을 가져서 화학식 Ⅰ의 화합물이 진피와 표피에 체류하는 시간을 증가시킬 수 있다고 믿어진다.
안정제는 카보머, 폴록사머, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알콜로부터 선택될 수 있다. 적합한 카보머의 예로는 카보머 910, 카보머 934, 카보머 934P, 카보머 940, 카보머 941, 카보머 971P, 카보머 974P, 카보머 980, 카보머 981, 카보머 1342, 카보폴R 1382, 카보폴R 5984 또는 카보폴R 2984가 포함된다. 적합한 셀룰로즈 유도체의 예로는 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 또는 카복시메틸셀룰오스(CMC)가 포함된다. 적합한 폴록사머의 예로는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407이 포함된다. 적합한 폴리비닐피롤리돈으로는 분자량(Mw)이 7,000 내지 1,500,000 범위인 것들이 포함된다. 적합한 폴리비닐 알콜로는 분자량(Mw)이 30,000 내지 200,000 범위인 것들이 포함된다.
본 발명의 조성물은 유화제도 포함할 수 있다. 적합한 유화제는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트(예: PEG-100-스테아레이트 또는 마크로골 40 스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 스테아릴 에테르(예: 스테아레트 20), 폴리에틸렌 글리콜 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 올레이트, 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 피부에 도포하기 위한 국소 조성물에 사용되는 다른 성분들, 예를 들면 용매(예: 물 또는 알콜 또는 이들의 혼합물), 산화방지제(예: 알파-토코페롤 또는 아스코르브산), 연화제(예: 액체 파라핀, 백색 연질 파라핀, 라놀린, 이소프로필 미리스테이트, 중간쇄 트리글리세라이드, 수소화 피마자유, 디메티콘), 방부제(예: 디아졸리디닐 우레아, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 에틸파라벤, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트), pH 조절제(예: 수산화나트륨, 염화수소산 또는 시트르산), 피부 진정제, 피부 치료제 및 피부 컨디셔닝제, 예를 들면 우레아, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 비사볼올을 포함할 수도 있다[참조: CFTA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992].
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 승인된 약제학적 실습법, 예를 들면, 문헌[참조: A. Williams, Transdermal and Topical Delivery Systems, Pharmaceutical Press, London and Chicago, 2003]에 기술된 방법에 따라서 피부과학적으로 허용되는 비히클 내의 현탁액 또는 용액으로서 제형화된 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조성물은 크림, 연고, 로션, 도포제, 겔, 분무제, 거품제, 현탁액 또는 용액을 포함한 피부에 도포하기에 적합한 임의의 국소 제형의 형태를 가질 수 있다. 수성의 겔 또는 크림 형태가 보다 높은 미용학적 허용 가능성을 갖기 때문에 조성물은 이들의 형태를 가짐이 바람직하다.
조성물은 피부의 표면 또는 그 근처에서 4.0 내지 7.0, 더욱 상세하게는 4.5 내지 6.0 범위의 pH를 가짐이 바람직하다.
앞서 언급한 바와 같이, 놀랍게도 모노글리세라이드-함유 비히클 내에 제형화된 화학식 Ⅰ의 화합물(이하, "활성 성분"이라 일컫는다)은 모노글리세라이드를 함유하지 않는 통상의 연고 또는 크림상 비히클 내의 화합물 제형과는 달리 개선된 피부 침투성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 한편, 본 발명의 조성물은 상응하는 푸시드산 함유 모노글리세라이드 조성물에 비해서 장벽이 손상된 피부에 도포시 더 높은 비율의 활성 성분이 진피와 표피에 잔류한다는 사실도 밝혀졌다.
이와 같이, 하기 실시예 3에 기록된 바와 같이 장벽이 손상된 피부 내로의 각종 방사능 표지된 조성물의 침투성에 대한 실험적 연구에서, 본 발명에 따라 모노글리세라이드 비히클 내에 활성 성분을 제형화한 경우에는 도포된 활성 성분의 총량의 약 50%가 피부 속으로 침투되는 반면, 통상의 크림상 비히클 내에 제형화된 활성 성분은 도포된 총량의 약 25%가 침투되고, 통상의 연고상 비히클로부터는 도포된 활성 성분의 총량의 약 10%가 침투되는 것으로 밝혀졌다. 다른 한편, 본 발명에 따른 활성 성분은 2종의 상이한 모노글리세라이드 조성물 내에 제형화된 경우 도포된 총량의 각각 약 10% 및 15%가 피부를 통해 투과되는(즉, 잠재적으로 전신에서 이용가능하게 되는) 반면, 모노글리세라이드 조성물 내에 제형화된 푸시드산은 약 35%가 피부를 통해 투과된다. 따라서, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유한 모노글리세라이드 조성물은 화학식 Ⅰ의 활성 화합물의 높은 체류성으로 인해서 피부 감염 또는 피부 감염을 수반하는 질환, 예를 들면, 농가진, 좌창, 피부염, 봉소염, 모낭염 또는 외상이나 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 코리네박테리움 크세로시스(Corynebacterium xerosis), 스타필로코쿠스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) 또는 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 균주에 의해 유발되거나 이를 수반하는 피부 또는 점막 감염과 같은 피부의 장벽 손상을 수반하는 질환 또는 병리상태의 경우 피부에 도포하기에 특별히 적합한 것으로 보인다.
본 발명의 조성물 내의 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 비히클 1g 당 약 10㎎ 내지 약 40㎎, 바람직하게는 비히클 1g 당 약 15㎎ 내지 약 30㎎, 특히 비히클 1g 당 약 20㎎ 내지 약 25㎎ 범위일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 제한 없이 무피로신(mupirocin)과 같은 항균제; 코르티코스테로이드, 예를 들면 하이드로코르티손, 클로베타솔, 베타메타손, 클로베타손, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 디플록사손, 디플로라손, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루티카손, 플루프레드니돈(fluprednidone), 할시노마이드(halcinomide), 모메타손, 트리암시놀론, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 에스테르, 니코틴아미드 또는 이의 유도체와 같은 소염제; 또는 타크롤리무스 또는 피메크롤리무스와 같은 칼시뉴린(calcineurin) 억제제를 포함하는 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 상세히 설명하겠으나, 그렇다고 이들 실시예가 청구의 범위에 기재된 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지는 않는다.
실시예 1
모노글리세라이드 조성물 A
24-브로모-푸시드산 20㎎
글리세릴 모노미리스테이트 210㎎
글리세릴 모노라우레이트 70㎎
글리세롤 85% 60㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노미리스테이트 및 글리세릴 모노라우레이트)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, 글리세롤 85% 및 디아졸리디닐 우레아와 함께 혼합하고, 균질화하면서 크림 배합물에 첨가한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다. pH는 약 5로 조절한다. 24-브로모-푸시드산을 모르타르와 막자를 사용하여 크림 비히클에 첨가한다.
하기 실시예 3에 설명된 피부 침투성 연구에 사용하기 위하여, 11-3H 24-브로모-푸시드산을 상응하는 냉각된 크림 비히클에 모르타르와 막자를 사용하여 첨가함으로써 표지된 조성물을 제조한다. 11-3H 24-브로모-푸시드산은 상응하는 11-케토 화합물을 약염기 조건(1M 수산화나트륨으로 pH를 8.0으로 조절한다)하에서 메탄올 중의 NaBT4로 환원시킨 후 크로마토그래피 정제하여 제조한다. 조성물의 방사선활성은 5MBq/g로 조절한다.
모노글리세라이드 조성물 B
24-브로모-푸시드산 20㎎
글리세릴 모노미리스테이트 140㎎
글리세릴 모노라우레이트 47㎎
글리세롤 85% 30㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
카보머 974P 1.5㎎
부틸하이드록시아니솔 25mcg
NaOH 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 부틸하이드록시아니솔)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아 및 카보머 974P와 함께 혼합하고, 교반하면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다. 24-브로모-푸시드산을 모르타르와 막자를 사용하여 크림 비히클에 첨가한다.
하기 실시예 3에 설명된 피부 침투성 연구에 사용하기 위하여, 11-3H 24-브로모-푸시드산을 상응하는 냉각된 크림 비히클에 모르타르와 막자를 사용하여 첨가함으로써 표지된 조성물을 제조한다. 11-3H 24-브로모-푸시드산은 상기 모노글리세라이드 조성물 A에서 설명된 바와 같이 제조한다. 조성물의 방사선활성은 5MBq/g로 조절한다.
모노글리세라이드 조성물 C
24-브로모-푸시드산 20㎎
글리세릴 모노미리스테이트 140㎎
글리세릴 모노라우레이트 47㎎
글리세롤 85% 30㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
카보머 974P 1.5㎎
NaOH 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트 및 마크로골 40 스테아레이트)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아 및 카보머 974P와 함께 혼합하고, 교반하면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다. 24-브로모-푸시드산을 모르타르와 막자를 사용하여 크림 비히클에 첨가한다.
모노글리세라이드 조성물 D
24-브로모-푸시드산 20㎎
글리세릴 모노미리스테이트 50㎎
글리세릴 모노라우레이트 100㎎
글리세롤 85% 30㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
카보머 974P 1.5㎎
NaOH 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트 및 마크로골 40 스테아레이트)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아 및 카보머 974P와 함께 혼합하고, 교반하면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다. 24-브로모-푸시드산을 모르타르와 막자를 사용하여 크림 비히클에 첨가한다.
참조 조성물 1
11-3H 24-브로모-푸시드산 20㎎
세틸 알콜 111㎎
액체 파라핀 111㎎
글리세롤 85% 111㎎
폴리소르베이트 60 56㎎
백색 연질 파라핀 56㎎
칼륨 소르베이트 2.7㎎
부틸하이드록시아니솔 40mcg
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상(물, 글리세롤 85% 및 칼륨 소르베이트)을 70℃로 가열하고 용융된 오일상(세틸 알콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60 및 백색 연질 파라핀)과 함께 균질화하면서 혼합한다. pH는 약 5로 조절한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다.
상기 모노글리세라이드 조성물 A에서 설명된 바와 같이 제조된 11-3H 24-브로모-푸시드산을 상응하는 냉각된 크림 비히클에 모르타르와 막자를 사용하여 첨가함으로써 표지된 조성물을 제조한다. 조성물의 방사선활성은 5MBq/g로 조절한다.
참조 조성물 2
11-3H 24-브로모-푸시드산(나트륨염) 20㎎
액체 파라핀 140㎎
라놀린 46㎎
세틸 알콜 4㎎
α-토코페롤 10mcg
백색 연질 파라핀 총 합 1g이 되게 하는 양
성분들을 용융시키고 균질화하면서 혼합한다. 연고를 교반하면서 냉각한다. 상기 모노글리세라이드 조성물 A에서 설명된 바와 같이 제조된 11-3H 24-브로모-푸시드산(나트륨염)을 모르타르와 막자를 사용하여 연고에 첨가한다. 조성물의 방사선활성은 5MBq/g로 조절한다.
참조 조성물 3
11-3H 푸시드산(반수화물) 20㎎
글리세릴 모노미리스테이트 210㎎
글리세릴 모노라우레이트 70㎎
글리세롤 85% 60㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노미리스테이트 및 글리세릴 모노라우레이트)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, 글리세롤 85% 및 디아졸리디닐 우레아와 함께 혼합하고, 교반하면서 크림 배합물에 첨가한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다.
11-3H 24-푸시드산(반수화물)을 상응하는 냉각된 크림 비히클에 모르타르와 막자를 사용하여 첨가함으로써 표지된 조성물을 제조한다. 11-3H 푸시드산은 상응하는 11-케토 화합물을 약염기 조건(1M 수산화나트륨으로 pH를 8.0으로 조절한다)하에서 메탄올 중의 NaBT4로 환원시킨 후 크로마토그래피 정제하여 제조한다. 조성물의 방사선활성은 5MBq/g로 조절한다.
실시예 2
모노글리세라이드 비히클 조성물
비히클 조성물 Ⅰ
글리세릴 모노미리스테이트 220㎎
글리세릴 모노라우레이트 200㎎
글리세롤 85% 60㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
글리세롤 85%를 포함하는 수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 모노미리스테이트)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 디아졸리디닐 우레아, 나트륨 시트레이트 및 시트르산 1수화물와 함께 혼합하고, 혼합물을 약 55 내지 65℃에서 균질화하면서 크림 배합물에 첨가한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다.
비히클 조성물 Ⅱ
글리세릴 모노미리스테이트 100㎎
글리세릴 모노라우레이트 200㎎
글리세롤 85% 60㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
글리세롤 85%를 포함하는 수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상(글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 모노미리스테이트)과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 디아졸리디닐 우레아, 나트륨 시트레이트 및 시트르산 1수화물와 함께 혼합하고, pH를 약 5로 조절하고, 혼합물을 약 55 내지 65℃에서 균질화하면서 크림 배합물에 첨가한다. 크림 배합물을 교반하면서 실온으로 냉각한다.
비히클 조성물 Ⅲ
글리세릴 모노미리스테이트 140㎎
액체 파라핀 50㎎
글리세릴 모노라우레이트 47㎎
글리세롤 85% 30㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
카보머 974P 1.5㎎
NaOH 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아 및 카보머 974P와 함께 혼합하고 약 30℃에서 휘저으면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다.
비히클 조성물 Ⅳ
글리세릴 모노미리스테이트 140㎎
글리세릴 모노라우레이트 47㎎
트리글리세라이드, 중간쇄 30㎎
글리세롤 85% 30㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
카보머 974P 1.5㎎
NaOH 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아 및 카보머 974P와 함께 혼합하고 약 30℃에서 휘저으면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다.
비히클 조성물 Ⅴ
글리세릴 모노미리스테이트 140㎎
글리세릴 모노라우레이트 47㎎
글리세롤 85% 30㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
카보머 974P 1.5㎎
디메티콘 2㎎
NaOH 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아 및 카보머 974P와 함께 혼합하고, 약 30℃에서 휘저으면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다.
비히클 조성물 Ⅵ
글리세릴 모노미리스테이트 210㎎
글리세릴 모노라우레이트 70㎎
글리세롤 85% 60㎎
스테아레트 20 10㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아, 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, HCl(pH 5까지)과 함께 혼합하고, 약 50 내지 60℃에서 크림 배합물에 교반하면서 첨가한다. 생성된 크림을 교반하면서 냉각한다.
비히클 조성물 Ⅶ
글리세릴 모노미리스테이트 210㎎
글리세릴 모노라우레이트 70㎎
글리세롤 85% 60㎎
PEG-100-스테아레이트 20㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아, 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트, HCl(pH 5까지)과 함께 혼합하고, 약 50 내지 60℃에서 교반하면서 크림 배합물에 첨가한다. 생성된 크림을 교반하면서 냉각한다.
비히클 조성물 Ⅷ
글리세릴 모노미리스테이트 200㎎
글리세롤 85% 60㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부와 글리세롤 85%를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 디아졸리디닐 우레아, 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트와 함께 혼합하고, 교반 및 냉각하면서 크림 배합물에 첨가한다.
비히클 조성물 Ⅸ
글리세릴 모노라우레이트 200㎎
글리세롤 85% 60㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
나트륨 시트레이트 2.1㎎
시트르산 1수화물 0.9㎎
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부와 글리세롤 85%를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 디아졸리디닐 우레아, 시트르산 1수화물, 나트륨 시트레이트와 함께 혼합하고, 교반 및 냉각하면서 크림 배합물에 첨가한다.
비히클 조성물 Ⅹ
글리세릴 미리스테이트 140㎎
폴록사머 407 50㎎
글리세릴 라우레이트 47㎎
글리세롤 85% 30㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아, 폴록사머 407과 함께 혼합하고, 약 30℃에서 휘저으면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다.
비히클 조성물 XI
글리세릴 라우레이트 100㎎
글리세릴 미리스테이트 50㎎
폴록사머 407 50㎎
글리세롤 85% 30㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아, 폴록사머 407과 함께 혼합하고, 약 30℃에서 휘저으면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다.
비히클 조성물 XⅡ
글리세릴 미리스테이트 100㎎
글리세릴 라우레이트 50㎎
글리세롤 85% 30㎎
디아졸리디닐 우레아 5㎎
마크로골 40 스테아레이트 5㎎
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 2㎎
HCl 충분량
정제수 총 합 1g이 되게 하는 양
수성상의 일부를 약 70℃로 가열하고 용융된 오일상과 함께 균질화하면서 혼합한다. 수성상의 일부를 글리세롤 85%, 디아졸리디닐 우레아, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 함께 혼합하고, 약 30℃에서 휘저으면서 크림 배합물에 첨가한다. pH는 약 5로 조절한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 상기 설명된 비히클 조성물 Ⅰ 내지 XⅡ에 24-브로모-푸시드산(20㎎)과 같은 활성 성분을 첨가한 후 pH를 약 5로 조절하고, 이어서 조성물을 실온으로 냉각할 수 있다. 달리, 활성 성분을 모르타르와 막자를 사용하여 냉각된 크림 비히클에 첨가할 수도 있다.
실시예 3
시험관내 피부 침투성 연구
돼지 귀로부터 얻은 전체 두께의 피부를 연구에 사용한다. 사용 전 귀를 -18℃에서 냉동 보관한다. 실험 전날 귀를 냉장고(5±3℃)에 넣어서 서서히 해동시킨다. 실험 당일, 수의용 면도기를 사용하여 털을 제거한다. 외과용 메스를 사용하여 피부에서 피하 지방을 제거하고 각각의 귀로부터 2조각의 피부를 잘라낸 후 균형잡힌 순서로 프란츠(Franz) 확산 셀에 투입한다.
장벽 손상을 위하여 D-SquameR 테이프(직경 22㎜, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA)를 사용하여 피부에 25회 테이프 스트리핑한다. 각각의 테이프를 표준 압력을 사용하여 5초 동안 시험 영역에 붙였다가 연속 동작으로 한번에 부드럽게 떼어낸다. 각각의 반복되는 스트립에 대해서 떼어내는 방향을 다르게 한다.
이용 가능한 확산 면적이 3.14㎠이고 수용체 용적이 8.6 내지 11.1㎖인 고정형 프란츠 타입의 확산 셀을 실질적으로 문헌[참조: T.J. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall(Eds.), Karger, Basel, pp.58-68]에 설명된 방식으로 사용한다. 각각의 셀에 대해 비용적을 측정하고 기록한다. 각각의 셀의 수용체 구획 안에 자석 막대를 넣는다. 피부를 탑재한 후, 피부를 수화시키기 위해서 각각의 수용체 챔버 안에 생리 식염수(35℃)를 채워넣는다. 400rpm으로 설정된 자석 교반기 위에 올려진 열 조절식 수조 속에 셀을 넣는다. 수조 속에서 순환하는 물은 35 ±1℃로 유지시켜서 피부 표면 위의 온도가 약 32℃가 되게 한다. 1시간 후 식염수를 수용체 매질인 0.04M 등장성 포스페이트 완충액(pH 7.4, 35℃)으로 교체한다. 연구 기간 내내 모든 시간에서 함침 조건을 유지하는데, 즉 수용체 매질 내의 활성 화합물의 농도는 매질내 화합물의 용해도의 10% 미만이다.
푸시드산 및 24-브로모-푸시드산을 각각의 시험 조성물(모노글리세라이드 조성물 A 및 B, 및 참조 조성물 1, 2 및 3)에 첨가하기 전에 실시예 1에 설명된 바와 같이 3H로 표지화한다. 각각의 시험 조성물의 시험관내 피부 투과성은 6회 반복하여 실험한다(즉, n=6). 각각의 방사선활성 조성물의 중복 시료를 분석하고 조성물의 방사선활성의 시험을 위한 참조물로서 사용한다. 각각의 시험 조성물을 4㎎/㎠의 계획된 양으로 0시간에 피부막에 도포한다. 도포를 위해서는 유리 주걱을 사용하며, 피부에 실질적으로 도포된 조성물의 양을 얻기 위하여 조성물의 잔류량을 측정한다.
피부 침투성 실험을 21시간 동안 진행한다. 이어서, 하기 구획으로부터 시료를 수집한다.
(1) 확산 셀의 도너(donor) 부분의 내부에 있는 과잉의 조성물과 피부 표면 위의 과잉의 조성물을 면봉과 TransporeR 테이프(제조원: 3M Healthcare, Minneapolis, USA)를 사용한 2회의 테이프 스트리핑으로 수집한다.
(2) 표피를 높은 습도하에 60℃에서 3분간 노출시킨 후 분리한다.
(3) 진피를 더 작은 조각으로 잘라내고 여러 개의 신틸레이션 바이알에 분배한다.
(4) 시험 영역 주위의 피부를 더 작은 조작으로 잘라내고 측방 피부 확산에 대한 정보를 얻기 위하여 별도로 분석한다.
(5) 수용체 유체의 시료(1.0㎖, n=2)를 분석한다.
시료를 액체 신틸레이션 계수기(Packard LSA 2100)를 사용하여 방사선활성의 함량에 대해 시험한다. 시료 내의 방사선활성은 분당 붕해수(DPM)로 표시되며, DPM 값은 활성 화합물의 ng로서 산출된다. 21시간 후 피부 시료 내의 활성 화합물의 분포, 즉 표피, 진피 및 수용체 유체 내에 존재하는 도포 용량의 nmol/㎠ 및 %로 표시되는 양을 측정한다. 추가로, 확산 셀의 도너 부분의 내부와 피부 표면 위의 과잉의 조성물 중의 활성 화합물의 양과, 시험 영역 주위의 피부 내의 활성 화합물의 양(즉, 측방 확산)도 측정한다.
결과를 하기 표 1에 기재한다. 이 표는 모노글리세라이드 조성물 A와 B, 및 참조 조성물 1, 2 및 3의 국소 도포 후의 총 질량 균형을 보여준다.
장벽이 손상된 피부에 국소 도포된 후의 질량 균형(도포된 양의 백분율, 평균값 ±표준편차, n=6)
시험 화합물 피부 표면 도너 셀 표피 진피 수용체 유체 측방 확산 총 합
참조 조성물 1 59±8 9±3 14±2 4±3 5±4 3±1 95±1
참조 조성물 2 77±9 10±5 4±1 3±1 4±2 3±2 103±8
MG 조성물 A 41±21 7±6 19±4 17±10 17±10 3±1 104±3
MG 조성물 B 41±20 4±2 24±14 15±13 10±4 3±1 97±5
참조 조성물 3 39±10 4±2 11±1 9±1 36±10 2±2 101±5
이들 결과를 토대로, 모노글리세라이드 조성물 A 및 B로부터의 11-3H 24-브로모-푸시드산의 피부 침투성은 통상의 크림 및 연고 비히클 내에 제형화된 11-3H 24-브로모-푸시드산(각각 참조 조성물 1 및 2)보다 훨씬 더 높다는 결론을 얻을 수 있다. 또한, 진피 및 표피 내의 11-3H 24-브로모-푸시드산의 체류성은 모노글리세라이드 조성물 내의 11-3H 푸시드산의 것보다 훨씬 더 높다.

Claims (31)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르와, C8 -18 지방산의 모노글리세라이드 또는 이러한 모노글리세라이드의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 국소 도포용 약제학적 조성물.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112008055787992-PCT00003
    위의 화학식 I에서,
    X는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 알킬, 알케닐 또는 아릴(상기 아릴은 알킬, 알케닐, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있다)이고,
    Y 및 Z는 둘 다 수소이거나, C-17/C-20 결합과 함께 C-17과 C-20 사이에 이중 결합을 형성하거나, 함께 메틸렌이고 C-17 및 C-20과 함께 사이클로프로판 환을 형성하고,
    A는 결합, O, S 또는 S(O)이고,
    B는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 아실, C3-7 사이클로알킬카보닐 또는 벤조일(이들은 모두 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 아지도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이거나, A가 결합인 경우 B는 수소일 수도 있고,
    Q1 및 Q2는 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -(CHOH)-, -(CHOR)-, -(CHSH)-, -(NH)-, -(CHNH2)- 또는 -(CW)-(여기서, R은 C1-6 알킬이고, W는 할로겐, 시아노, 아지도 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
    Q3은 -CH2-, -C(O)- 또는 -CHOH-이고,
    G는 H, OH 또는 0-CO-CH3이고,
    펜타사이클릭 환 내의 두 개의 결합은 두 결합 중 어느 하나가 이중 결합일 수 있음(이 경우 Y는 존재하지 않고 Z는 수소이다)을 나타내기 위하여 점선으로 표시되고,
    C-1과 C-2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세릴 모노미리스테이트 또는 글리세릴 모노라우레이트 또는 이들의 혼합물인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 모노글리세라이드가 글리세릴 모노미리스테이트와 글리세릴 모노라우레이트와의 혼합물인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 글리세릴 모노미리스테이트 대 글리세릴 모노라우레이트의 비율이 약 1:5 내지 5:1, 특히 약 1:4 내지 4:1, 바람직하게는 약 1:3 내지 3:1, 특히 약 1:2 내지 2:1 범위, 예를 들면 약 1:2, 약 1:1, 약 2:1 또는 약 3:1인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 안정제를 추가로 포함하는, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 안정제가 카보머(carbomer), 폴록사머(poloxamer), 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알콜인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 카보머가 카보머 910, 카보머 934, 카보머 934P, 카보머 940, 카보머 941, 카보머 971P, 카보머 974P, 카보머 980, 카보머 981, 카보머 1342, 카보폴(Carbopol)R 1382, 카보폴R 5984 또는 카보폴R 2984인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 또는 카복시메틸셀룰오스(CMC)인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 분자량(Mw)이 7,000 내지 1,500,000의 범위인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 폴리비닐 알콜의 분자량(Mw)이 30,000 내지 200,000의 범위인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 유화제를 추가로 포함하는, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 유화제가 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 폴리에틸렌 글 리콜 스테아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 세토스테아릴 에테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 올레이트, 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 Y 및 Z가 둘 다 수소이고 입체화학 배위가 C-17 및 C-20 모두에서 S인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 A가 O 또는 S(O)인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 X가 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 아지도 또는 트리플루오로메틸인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 Q1 및 Q2가 독립적으로 -C(O)- 또는 -(CHOH)-인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 Q1이 CHF, CHCl, CHBr, CHI 또는 CHN3인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서, Q1 및 Q2는 둘 다 -(CHOH)- 그룹이거나, Q1 또는 Q2 중의 어느 하나가 -(CO)-이거나, Q1이 CHF, CHCl, CHBr, CHI 또는 CHN3이고,
    X는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 아지도 또는 시아노이며,
    Z 및 Y는 C-17/C-20 결합과 함께 C-17과 C-20 사이에 이중 결합을 형성하고,
    A는 산소이며,
    B는 아지도, 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-4 알킬 그룹이거나, B는 C1-4 아실 그룹 또는 벤조일 그룹(이들은 둘 다 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다)인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, B에 임의로 치환된 할로겐 원자가 클로로 또는 브로모인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 B가 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아지도에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, 3급-부틸, 이소프로필, 1,3-디플루오로-이소프로필, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아 세틸 또는 트리플루오로아세틸인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 Q1 및 Q2 중의 어느 하나 또는 둘 다가 -(COH)-이고 C-3 및 C-11 모두에서 입체화학 배위가 α인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물이,
    24-트리플루오로메틸 푸시드산 나트륨염,
    24-트리플루오로메틸 푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-클로로-푸시드산,
    24-클로로-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-클로로-푸시드산 나트륨염,
    24-트리플루오로메틸 푸시드산,
    24-브로모-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
    24-브로모-푸시드산,
    24-브로모-푸시드산 나트륨염,
    24-브로모-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-티오아세틸-푸시드산 아세톡시메틸에스테르,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-이소프로필티오-푸시드산,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-이소프로필설피닐-푸시드산,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-티오아세틸-푸시드산,
    24-브로모-17S,20S-디하이드로푸시드산,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-에톡시-푸시드산,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-에톡시-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
    24-브로모-16-데아세톡시-16β-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-푸시드산,
    24-브로모-17S,20S-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
    24-브로모-17S,20S-메틸렌-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
    24-브로모-17S,20S-메틸렌-푸시드산,
    3-데옥시-3β,24-디브로모-푸시드산,
    3α-아지도-24-브로모-3-데옥시-푸시드산,
    24-요오도-푸시드산,
    24-요오도-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르,
    24-요오도-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-페닐-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-페닐-푸시드산,
    24-(4-브로모페닐)-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-(4-브로모페닐)-푸시드산,
    24-(4-클로로페닐)-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-(4-클로로페닐)-푸시드산,
    24-(3,5-디플루오로페닐)-푸시드산 피발로일옥시메틸 에스테르,
    24-(3,5-디플루오로페닐)-푸시드산, 및
    3-데옥시-3β,24-디브로모-푸시드산 아세톡시메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 겔 또는 크림인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 4.0 내지 7.0, 특히 약 4.5 내지 6.0의 범위인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 양이 비히클 1g 당 약 10㎎ 내지 약 40㎎, 바람직하게는 비히클 1g 당 약 15㎎ 내지 약 30㎎, 특히 비히클 1g 당 약 20㎎ 내지 약 25㎎ 범위인, 국소 도포용 약제학적 조성물.
  28. 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 질환 또는 병리상태가 피부 감염 또는 피부 감염을 수반하는 질환, 예를 들면, 농가진, 좌창, 피부염, 봉소염, 모낭염 또는 외상이거나 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 코리네박테리움 크세로시스(Corynebacterium xerosis), 스타필로코쿠스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) 또는 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 균주에 의해 유발되거나 이를 수반하는 피부 또는 점막 감염인 용도.
  30. 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태의 예방 또는 치료를 요하는 환자에게 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따른 조성물 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태의 예방 또는 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질환 또는 병리상태가 피부 감염 또는 피부 감염을 수반하는 질환, 예를 들면, 농가진, 좌창, 피부염, 봉소염, 모낭염 또는 외상이거나 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 코리네박테리움 크세로시스, 스타필로코쿠스 에피데미디스 또는 프로피오니박테리움 아크네스의 균주에 의해 유발되거나 이를 수반하는 피부 또는 점막 감염인, 피부 또는 점막의 질환 또는 병리상태의 예방 또는 치료 방법.
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