PT563813E - Composicoes transdermicas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “COMPOSIÇÕES TRANSDÉRMICAS” A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que incorpora um composto triciclico anti-androgénico de fórmula estrutural 1

OR

em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo R-,. representa um grupo alquilo inferior, e um veículo constituído por um modulador do metabolismo e um solvente orgânico polar. A pele, que é o maior órgão do corpo dos mamíferos, possuidora de uma superfície de cerca de dois metros quadrados, constitui um campo fértil para a administração tópica, local e sistémica de medicamentos. Ao serem aplicados à pele, os medicamentos desencadeiam efeitos tópicos sobre a superfície e a camada córnea, designada por estrato córneo, que constituí a barreira à penetração na pele. Os medicamentos que ultrapassam esta barreira desencadeiam efeitos locais na epiderme e aqueles que penetram ainda mais a pele, em direcção à derme, entram na· microcirculação e eventualmente na circulação geral para desencadear efeitos sistémicos. O controlo da penetração de um medicamento na epiderme ou na derme, por forma a atingir níveis terapêuticos do agente para se obter os desejados efeitos respecti-vamente tópicos ou sistémicos, é geralmente dificultado pelas fracas características de difusão na pele, típicas da maior parte dos medicamentos, e também pelas biotransformações, fundamentalmente na epiderme, que fazem com que os metabolitos tenham uma actividade farmacológica, uma toxicidade ou propriedades de retenção maiores ou menores do que o precursor. Para melhorar as caracteristicas de difusão dos medicamentos na pele têm vindo a ser utilizados inten-sificadores da penetração membranar, tais como amidas, lactamas, sacarose e monoésteres de ácidos gordos glicerólicos misturados com os medicamentos. Tais intensificadores favorecem o transporte percu-tâneo através do estrato córneo, facilitando assim a passagem para a região viável epiderme/derme da pele. Ver a patente de invenção norte-americana n° 4 808 414 concedida em 28 de Fevereiro de 1989, a patente de invenção norte-americana n° 3 969 516 concedida em 13 de Julho de 1976 e a patente de invenção norte-americana n° 4 788 062 concedida em 29 de Novembro de 1988, respectivamente para uma análise das funções desempenhadas pelas amidas, lactamas e ésteres de ácidos gordos, enquanto intensificadores da penetração. Os álcoois, tais como o etanol, o 2-propanol e semelhantes, também foram já utilizados como veículos para a administração de medicamentos à pele, por forma a obter taxas elevadas de transporte para o tratamento sistémico de diversas doenças. Ver a patente de invenção norte-americana n° 4 804 541 concedida em 14 de Fevereiro de 1989.

Para modular as biotransformações na pele, em particular a hidrólise enzimática nas regiões da epiderme/derme da pele, têm sido utilizados inibidores das esterases. Um desses inibidores, o fluoro-fosfato de diisopropilo, sobre o qual se descobriu que limitava eficientemente a hidrólise enzimática dos medicamentos, v.g. os ésteres salicilato, na pele, tem a desvantagem de ser altamente tóxico. Ver R.O. Potts et al. em ‘Pharmaceutical Research’, 6, 119 (1989).

Descobri, u-se agora que as composições que incorporam um solvente orgânico polar e um modulador do metabolismo proporcionam um veículo para controlar o regime e a intensidade da impregnação membranar e o grau de conversão metabólica dos ésteres tricíclicos anti-androgénicos de fórmula estrutural administrados por via tópica,

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em que ο símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior, através da modulação do metabolismo e da modificação das propriedades de transporte da pele, das mucosas ou de outras membranas permeáveis dos mamíferos, atingindo assim os objectivos da presente invenção, nomeadamente para aumentar a libertação percutânea de ésteres tricíclicos 1 (em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior) através das membranas de mamíferos, para modificar a conversão metabólica de ésteres tricíclicos 1 (em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior) em álcoois tricíclicos 1 em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio (isto é, para controlar a biotransformação dérmica, v.g., do composto 3P-acetoxi-6-etil-3ap-metil-l, 2,3, 3a, 4, 5,8,9,9a,9b-deca-hidro-7H-benz(e)indeno-7-ona, ou seja, o acetato de inocoterona (em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior) no metabolito mais activo, o composto 6-etil-3a3-metil-l,2,3,3a,4, 5, 8, 9, 9a, 9b-deca-hidro-7H-benz(e)indeno-3-ol-7-ona, ou seja, a inocoterona (em que· o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo R: representa um átomo de hidrogénio) ) e para regular o regime de impregnação com o éster tricíclico 1 (em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior), aplicado por via tópica, por forma a reduzir ou eliminar os efeitos sistémicos do medicamento.

Tal como utilizado ao longo da memória descritiva e nas reivindicações anexas, o termo “alquilo” refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não contém nenhuma insaturação e que possui entre 1 e 8 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, etilo, 1- ou 2-propilo, butilo, 1-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2--octilo e semelhantes, salvo se especificado de outro modo. 0 termo “inferior”, quando aplicado ao temo “alquilo”, refere-se a um grupo que possui no máximo 6 átomos de carbono. É possível regular o regime e a intensidade da penetração membranar e o grau de conversão metabólica seleccionando um veículo que compreenda um solvente orgânico polar e um modulador do metabolismo adequado e fazendo variar a proporção entre o solvente orgânico polar e o modulador do metabolismo no veículo. Sendo assim, consegue--se controlar o regime e a intensidade da penetração membranar e o grau de conversão metabólica utilizando como solvente orgânico polar um carbinol de fórmula geral R2OH, em que o símbolo R2 representa um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, tal como os descritos antes, e ainda 1-nonilo, 2-decilo, 3-undecilo, dodecilo e não só, ou representa um grupo alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono, tal como propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 3-heptenilo, 4-octenilo, 4-nonenilo, 5-decenilo, 5-undecenilo, 6--dodecenilo e não só, ou então utilizando uma cetona de fórmula geral 0 r3cr„ em que cada um dos símbolos R3 e Ri representa independentemente um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou as suas misturas, e utilizando como modulador do metabolismo um éster de um ácido monocarboxílico alifático de fórmula geral RjCC^Rb, em que cada um dos símbolos R5 e Rt; representa independentemente um grupo alquilo ou alcenilo com um total de 3 a 35 átomos de carbono, e suas misturas, ou um diéster de um ácido dicarboxílico alifático de fórmula geral I ^ ^ R7(C02R6)í/ em que o símbolo R6 possui as significações definidas antes e o símbolo R7 representa um grupo alquilo ou alcenilo com um total de 5 a 46 átomos de carbono, ou suas misturas, ou então um triéster de glicerol de fórmula geral CHjOCOR,; CH2OCOR9 ch2ocor10 em que cada um dos símbolos R8, R9 e Ri0 representa independentemente um grupo alquilo ou alcenilo com um total de 3 a 54 átomos de carbono. Como ésteres de ácidos monocarboxílicos alifáticos refere-se os seleccionados entre acetato de etilo, acetato de cetilo, acetato de miristilo, laurato de etilo, laurato de propilo, laurato de butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo, oleato de decilo, linoleato de etilo, linolenato de etilo e semelhantes; como diésteres de ácidos dicarboxilicos alifáticos refere-se os seleccionados entre succinato de dioctilo, adipato de dibutilo, adipato de di-hexilo, adipato de dicaprilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dioctilo e não só; e como triésteres de glicerol refere-se os seleccionados entre triacetato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, trioleato de glicerilo, trilinoleato de glicerilo e não só, e bem assim os triglicéridos de ácidos gordos do óleo de coco que possuam entre 8 e 10 átomos de carbono, tais como os produtos ‘Miglyol 810®’ e ‘Miglyol 812®’ fornecidos pela empresa ‘Dynamit Nobel of America, Inc.’, 105 Stonehurst Court, Northvale, New Jersey 07647. Como ésteres de ácidos monocarboxílicos alifáticos preferidos refere-se os seleccionados entre miristato de isopropilo, laurato de etilo, laurato de propilo, laurato de butilo, palmitato de isopropilo e oleato de etilo, sendo mais preferencial o miristato de isopropilo.

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Como exemplos de carbinóis refere-se os seleccionados entre etanol·, 1- e 2-propanol, 1-butanol, 2-pentanol, 3-hexanol, 1-heptanol, 2--octanol, 3-nonanol, 1-decanol, 1-undecanol, 1-dodecanol e semelhantes.

Como exemplos de cetonas refere-se as seleccionados entre acetona, 3-pentanona, 4-heptanona, 5-nonanona e não só. Como carbinóis e cetonas preferíveis refere-se respectivamente o etanol, incluindo o etanol a 95% e o 2-propanol, e a acetona, sendo o etanol o mais preferencial.

Para se atingir os objectivos da presente invenção, dissolve--se um composto tricíclico de fórmula estrutural 1, em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORj, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior, num veiculo que contenha um modulador do metabolismo e um solvente orgânico polar e depois aplica-se à pele de um mamífero ou a outro tecido membranar. De um modo geral, o modulador do metabolismo encontra-se presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 99,5% em peso do veículo, estando então a quantidade de solvente polar, necessariamente, compreendida entre cerca de 99,5% e 0,5% em peso do veículo. Embora as quantidades de modulador do metabolismo e de solvente polar não sejam rigorosamente críticas dentro dos intervalos referidos antes, a presença tanto do modulador como do solvente é necessária para se atingir os objectivos propostos. A quantidade de éster tricíclico antiandrogénico de fórmula estrutural 1, em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral COR], na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior, em mistura com o veículo é tal que se atinja o efeito farmacológico desejado, isto é, a actividade antiandrogénica, no intervalo de tempo desejado. De um modo geral, a quantidade do éster de fórmula estrutural 1, em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral COR], na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo inferior, em mistura com o veículo está compreendida no intervalo entre cerca de 0,1% e cerca de 40% relativamente ao peso total do veículo e mais preferencialmente entre cerca de 0,5% e cerca de 20% relativamente ao peso total do veículo.

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As composições da presente invenção podem ser aplicadas di-rectamente ao tecido membranar ou então podem ser incorporadas numa preparação em solução, suspensão, unguento, creme, loção, gel ou uma substância plástica, utilizando excipientes inertes convencionais (veículos ou cargas). Estas composições farmacêuticas devem conter pelo menos 0,1% da composição activa; no entanto, a quantidade pode variar entre cerca de 0,1% e cerca de 20% relativamente ao seu peso. A quantidade de composição activa na formulação farmacêutica é tal que se obtenha uma dosagem adequada. Para a formulação de soluções, as composições da presente invenção podem ser dissolvidas em glicerina, propileno-glicol, polietileno-glicóis ou outros solventes sintéticos, sendo possível aplicar a solução directamente à pele ou então fazê-la adsorver numa almofada de algodão, em gaze estéril ou numa membrana porosa e aplicá-la por via tópica. As suspensões, os cremes, as loções e os geles podem conter agentes emulsionantes e/ou solubilizantes, tais como goma de acácia, monostearato de gli-cerilo,. lecitina, o polímero de blocos de polioxietileno/polioxi-propileno com a marca comercial ‘Poloxamer’, fornecido pela empresa ‘BASF Wyandotte Corporation’, 1609 Biddle Avenue, Wyandotte, MI 48192, polissorbatos, monoésteres e triésteres de ácidos gordos com a marca comercial ‘Spans’, fornecidos pela empresa ‘ICI America Inc.’, Wilmington, DE 19899, e não só; agentes de suspensão e/ou agentes que aumentam a viscosidade, tais como gelose, ácido algínico, monostearato de alumínio, ácido poliacrílico com as marcas comerciais ‘Carbopol 940®’ ou ‘Carbomer 934P®’, fornecidos pela empresa ‘B.F. Goodrich Chemical Co.’, 6100 Oak Tree Blvd., Cleveland, OH 04431, carboximetil-celulose sódica, carragenano, dextrina, gelatina, hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metil-celulose, hidroxietil--celulose, metil-celulose, pectina, óxido de polietileno, polivinil--pirrolidona com a marca comercial ‘Povidona’, fornecida pela empresa ‘GAF Corporation’, 1361 Alps Road, Wayne, NJ 07470, alginato de propileno-glicol, alcatira e não só; bases para unguentos, tais como lanolina, polietileno-glicol, petrolato, esquareno e não só; e Ί

agentes humectantes, tais como glicerina, propileno-glicol, sorbitol e não só, numa quantidade compreendida entre cerca de 1% e cerca de 10% relativamente ao peso da formulação.

Os compostos antiandrogénicos das composições da presente invenção, conforme preparados pelos processos descritos nas patentes de invenção norte-americanas n— 4 466 971, 4 607 054 e 4 849 454, concedidas respectivamente a 21 de Agosto de 1984, 19 de Agosto de 1986 e 18 de Julho de 1989, são descritos como sendo úteis para o tratamento de acne, hirsutismo e seborreia, entre outras doenças, as quais se devem à hiperandrogenicidade.

Ilustra-se melhor a invenção através dos exemplos seguintes que explicitam de um modo especifico a prática da invenção, sem se pretender limitar o âmbito das reivindicações anexas. EXEMPLO 1

Permeabilidade da pele e estudos do metabolismo in vitro

Utilizou-se a pele recentemente excisada de murganhos pelados no método dos elementos de difusão em dois compartimentos, descrito por Chien et al. em Drug Development and Industrial Pharmacy, 11, 1333-1173 (1985). Sacrificou-se os murganhos pelados (estirpe HRS/J) imediatamente antes da experiência, por deslocamento cervical. Removeu-se cirurgicamente uma secção quadrada da pele abdominal e montou-se entre semielementos dispostos lado a lado; a área exposta da pele era de aproximadamente 0,64 cmú Adicionou-se uma solução a 1-10% peso/volume (p/v) de acetato de inocoterona e veiculo ao compartimento dador e uma solução a 40% p/v de polietileno-glicol 400/ /soluto salino normal ao compartimento receptor. Realizou7se simultaneamente os estudos de permeabilidade da pele e de biotransformação, utilizando para tal um aparelho com elementos de difusão equipado com um termostato, à temperatura de 37°C. A intervalos adequados foram retiradas amostras do compartimento receptor e analisadas para pesquisa do acetato de inocoterona e do seu metabolito, a inocoterona, por cromatografia em liquido de elevado rendimento. Não se 8

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U κ t verificou nenhuma hidrólise significativa do acetato de inocoterona na solução do receptor virgem durante o período da experiência sobre a permeabilidade. Cada experiência foi realizada pelo menos em triplicado. Este método foi utilizado nos Exemplos 3 a 6.

Para avaliar as composições farmacêuticas da presente invenção utilizou-se pele recentemente excisada de murganhos pelados no método dos elementos de difusão, descrito por Franz em Current Problems in Dermatology, Ί_> 58-68 (1978) , numa posição vertical, sendo a área exposta da pele de aproximadamente 1,8 cm2. Adicionou--se a formulação farmacêutica de concentração conhecida em veículo ao compartimento superior do elemento, que foi exposto ao lado dò estrato córneo da pele, e colocou-se uma solução a 40% de poli-etileno-glicol 400/soluto no compartimento inferior. Efectuou-se o estudo dos regimes de penetração e de metabolismo num aparelho de elementos de difusão equipado com um termostato, à temperatura de 37°C, utilizando o método analítico descrito antes. Cada experiência foi realizada pelo menos em triplicado. Este método foi utilizado nos Exemplos 7 a 13. EXEMPLO 2

Teste da actividade antiandrogénica in vivo nos ratos

Efectuou-se o tratamento de ratos (machos, intactos ou castrados), por via tópica, com doses específicas de uma solução de acetato de inocoterona em diversos sistemas solventes, nos Io, 2o, 3o, 6o e 7o dias de cada semana durante 1 a 3 semanas. Aos ratos castrados administrou-se diariamente injecções de propionato de testosterona (250 pg/dia), por via subcutânea. Decorrido 1 dia após a última administração, sacrificou-se os animais e retirou-se fragmentos de pele e da próstata. Preparou-se os fragmentos de pele para medição quantitativa da densidade volúmica do retículo endo-plásmico liso (REL, o mesmo que SER) por microscopia electrónica e procedeu-se à pesagem das próstatas. Os estudos em que foram utilizados ratos intactos e ratos castrados estimulados com propionato de testosterona demonstraram uma redução, associada à dose, da den-

Q p L·, ^ sidade volúmica do REL com acetato de inocoteiona para uma dose virtual entre 0,25 e 25 mg/rato/dia, ao passo que não houve nenhum efeito significativo sobre o peso da próstata para qualquer dose. EXEMPLO 3

Preparou-se composições de soluções a 10% p/v de acetato de inocoterona em veiculo, dissolvendo 1 g do medicamento em 10 mL de uma mistura de miristato de isopropilo e etanol a 95% nas proporções percentuais em volume seguintes: 100:0, 95:5, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 5:95 e 0:100, respectivamente. Efectuou-se a medição dos regimes de penetração da pele e do metabolismo, in vitro, utilizando o método descrito na parte respeitante ao teste da permeabilidade da pele in vitro. Na figura 1 estão agrupados os resultados de tais medições, apresentados em termos da quantidade cumulativa de medicamento inalterado e do seu metabolito que penetraram, em micromoles por centímetro quadrado (pmol/cm2) ao longo do tempo, durante 5 horas.

Repetiu-se o procedimento do exemplo 3, com a excepção de as misturas serem constituídas por miristato de isopropilo e acetona nas proporções percentuais em volume seguintes: 100:0, 80:20, 50:50 e 20:80, respectivamente. Na figura 2 estão agrupados os coeficientes simultâneos de penetração da pele e do metabolismo, gerados por estas soluções de medicamentos, utilizando o método descrito no exemplo 1. EXEMPLO 4

Repetiu-se o procedimento do exemplo 3, com a excepção de as misturas serem constituídas por miristato de isopropilo e álcool isopropílico nas proporções percentuais em volume seguintes: 100:0, 80:20, 50:50, 20:80 e 0:100, respectivamente. Na figura 3 estão agrupados os coeficientes simultâneos da penetração da pele e do metabolismo gerados por estas soluções de medicamentos, utilizando o método descrito no exemplo 1. Γ u EXEMPLO 5

Neste exemplo utilizou-se miristato de isopropilo, como modu-lador do metabolismo, em combinação com um solvente orgânico polar com diversas polaridades (constantes dieléctricas) , numa proporção percentual em volume de 50:50, para avaliar os coeficientes de penetração da pele e do metabolismo do acetato de inocoterona. A figura ilustra a relação entre a percentagem de metabolito, determinada com base na quantidade total de metabolito que penetrou durante o período das primeiras 5 horas, e a constante dieléctrica do solvente orgânico polar nas misturas solventes. EXEMPLO 6

Neste exemplo são apresentados os resultados da utilização de etanol como solvente orgânico polar em combinação com diversos ésteres de ácidos gordos para o estudo simultâneo da permeabilidade da pele e do metabolismo da solução de acetato de inocoterona.

Fluxo transdérmico Qn (x 102 pmol/cm2/5 horas)

Veiculo Acetato de Inocoterona Inocoterona % de inocoterona total metabolito

Etanol 0 1,1 1,1 100,0 10% de laurato de etilo-90% de etanol 28,1 58, 3 86,4 67,5 10% de laurato de propilo-90% de etanol 25,8 60, 8 86, 6 70,2 10% de laurato de butilo-90% de etanol 39,9 54,5 94,4 57,7 10% de palmitato de isopro-pilo-90% de etanol 9,4 27,5 36, 9 74,5 10% de oleato de etilo-90% de etanol 18,5 36, 6 55,1 66, 4 11 EXEMPLO 7

Prepara-se uma composição sob a forma de um gel, adequada para aplicação tópica de acetato de inocoterona, misturando os componentes a seguir apresentados nas concentrações indicadas.

Componente % em peso

Acetato de inocoterona 1-10

Laurato de butiio 5-20

Etanol 10-50 Ácido poliacrílico (‘Carbopol 904®’) 0,5-2

Trietanolamina (agente neutralizante) q.s. Ácido sórbico (conservante) q.s. Água desionizada q.s. até 100 EXEMPLO 8 É possível substituir o laurato de butiio, utilizado no exemplo 7, por laurato de etilo, laurato de propilo, miristato de isopropilo, palmítato de ísopropilo, sebacato de dioctilo, oleato de etilo, laurato de isopropilo, sebacato de diisopropilo e semelhantes, por forma a obter-se uma composição tópica adequada para administração do acetato de inocoterona por via tópica. EXEMPLO 9

Substitui-se o etanol utilizado no exemplo 7 por outro solvente orgânico polar, v.g. n-propanol ou isopropanol, por forma a obter-se uma composição tópica adequada para administração do acetato de inocoterona por via tópica. EXEMPLO 10 É possível substituir a trietanolamina, utilizada no exemplo 7, por outro agente neutralizante, v.g. trietileno-amina, hidróxido de sódio ou polietileno-glicol-amina de ácido de coco, com a marca comercial ‘Ethomeen®, produto fornecido pela empresa ‘Akzo Chemical f u

Co.’, 8201 West 47th Street, McCook, IL 60525, por forma a obter-se uma preparação tópica em forma de gel adequada para administração do acetato de inocoterona por via percutânea. EXEMPLO 11

Prepara-se uma composição farmacêutica, sob a forma de um gel de celulose, misturando os componentes a seguir apresentados nas concentrações indicadas.

Componente % em peso

Acetato de inocoterona 1-10

Laurato de butilo 10-50

Etanol 5-20 Ácido sórbico (conservante) q.s.

Hidroxipropil-celulose 1-5 Água desionizada q.s. até 100 EXEMPLO 12 É possível substituir a hidroxipropil-celulose, utilizada no exemplo 11, por outro agente de gelificação de tipo celulósico, v. g. hidroxipropil-metil-celulose, hidroxietil-celulose ou carboxi-metil-celulose sódica, por forma a obter-se uma composição tópica adequada para administração do acetato de inocoterona por via dérmica. EXEMPLO 13

Neste exemplo são apresentados os coeficientes simultâneos de penetação da pele e do metabolismo do acetato de inocoterona incorporado nos geles de ‘Carbopol 940®’, formulados utilizando as composições descritas no exemplo 7. 13

V

u K.

Fluxo transdérmico Qi (x ΙΟ2 nmol/cmV5 horas)

Composição

Percentagem Acetato de Inocoterona Inocoterona % de p/p inocoterona total metabolito

Acetato de inocoterona 10,0 Miristato de isopropilo 6,0 Etanol 50,0 ‘Carbopol 940®’ 0,7 Trietanolamina 0,3 Água desionizada 33,0 Acetato de 10,0 inocoterona Laurato de etilo 6,0 Etanol 50,0 ‘Carbopol 940^ 0,7 Trietanolamina 0,3 Água desionizada 33,0 Acetato de 10,0 inocoterona Laurato de butilo 6,0 Etanol 50,0 ‘Carbopol 940®’ 0,7 Trietanolamina 0,3 Água desionizada 33,0 36,2 62,8 99,0 63,4 38,4 52,7 91,1 57,8 45,2 66,2 111,4 59,4 EXEMPLO 14

Neste exemplo demonstra-se o efeito comparativo dos sistemas veiculares de etanol e de uma mistura de 40% de miristato de iso-propilo/60% de etanol sobre a eficácia in vivo do acetato de inocoterona nas glândulas sebáceas de ratos. Aplica-se o medicamento, numa dose de 0,5 mg/cmVdia durante 5 dias e em áreas de 5 cm", à pele de ratos castrados tratados com propionato de testosterona, utilizando os sistemas solventes descritos antes. Com o sistema de miristato de isopropilo/etanol, o acetato de inocoterona inibiu 14 completamente o aumento, induzido pela testosterona, da densidade volúmica das vesículas do retículo endoplásmico liso nas células intermédias das glândulas sebáceas dos ratos. Quando se aplicou a mesma dose de acetato de inocoterona, mas utilizando etanol como solvente, os efeitos da testosterona sobre as glândulas sebáceas foram inibidos em 60%. A administração tópica do medicamento com a mistura de miristato de isopropilo/etanol deu origem a um efeito sistémico antiandrogénico, conforme evidenciado pelas alterações da próstata. A maior eficácia do acetato de inocoterona, quando aplicado na mistura de miristato de isopropilo/etanol, é consistente com a maior penetração transcutânea observada no exemplo 3.

Lisboa, 4 de Fevereiro de 2000 ΛΟΕΝΤΕ OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende um composto triciclico antiandrogénico de fórmula estrutural 1 OR

   em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral CORi, na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um veículo constituído por um modulador do metabolismo e um solvente orgânico polar, e uma carga adequada, em que o modulador do metabolismo é um composto de fórmula geral R5C02R6 em que cada um dos símbolos R5 e R6 representa independentemente um grupo alquilo ou alcenilo com um total de 3 a 35 átomos de carbono; um composto de fórmula geral R7(C02R6)2, em que o símbolo R6 possui as significações definidas antes e o símbolo R7 representa um grupo alquilo ou alcenilo com um total de 5 a 46 átomos de carbono; ou um composto de fórmula geral CH2OCOR,5 CH2OCOR9 ch2ocor10 em que cada um dos símbolos Rg, Rs e R10 representa independentemente um grupo alquilo ou alcenilo com um total de 3 a 54 átomos de carbono; ou as suas misturas, 1—^ ^

   e o solvente orgânico polar é um composto de fórmula geral R2OH, em que o símbolo R2 representa um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo alcenilo com 3 a 12 átomos de carbono; ou um composto de fórmula geral O R3 C Ri em que cada um dos símbolos R3 e R/, representa independentemente um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou as suas misturas.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o modulador do metabolismo de fórmula geral R5C02R6 é seleccionado entre o conjunto constituído por acetato de etilo, acetato de cetilo, acetato de miristilo, laurato de etilo, laurato de propilo, laurato de butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo, oleato de decilo, linoleato de etilo e linolenato de etilo.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o modulador do metabolismo de fórmula geral R7(C02R6)2 é seleccionado entre o conjunto constituído por succinato de dioctilo, adipato de dibutilo, adipato de di-hexilo, adipato de dicaprilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dibutilo e sebacato de dioctilo.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o modulador do metabolismo de fórmula geral ch2ocor> CH20COR9 CH2OCORl0 n é seleccionado entre o conjunto constituído por ‘Miglyol 810®’ e ‘Miglyol 812®’.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente orgânico polar é o etanol/ o 2-propanol ou a acetona.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R: representa um grupo metilo, o modulador do metabolismo é o miristato de isopropilo e o solvente orgânico polar é o etanol.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a carga é um agente de .gelificação.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a percentagem em peso do modulador do metabolismo está compreendida entre 0,5% e 99,5% em relação ao veículo.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que á percentagem em peso do composto de fórmula estrutural 1 está dom-preendida entre 0,1% e 40% relativamente em relação ao veículo. Lisboa, 4 de Fevereiro de 2000 •\GF.NTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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