KR19990015252A - 소염진통제의 스프레이 타입의 경피투과 속방성약물 전달시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 케토프로펜 또는 케토프로펜 리지네이트를 물, 알코올 또는 물과 알코올의 혼합용매에 용해시키고, 여기에 스판 #80 솔비톨, 이소프로필 미리스트레이트 또는 엔,엔-디메틸-메타-톨루아마이드 등과 같은 피부투과촉진제에서 선택된 1종 이상의 보조제를 첨가하여 제조된 용액을 스프레이형 용기나 또는 롤러형 용기에 충전하여 제조된 경피투여제제를 제공하는 것이며, 본 발명의 제제는 우수한 초기방출율의 속방성을 나타낸다.

Description

소염진통제의 스프레이 타입의 경피투과 속방성 약물 전달시스템

본 발명은 피부 혹은 점막을 통하여 일정량의 약물을 속방성으로 전달하는 약물 전달시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스프레이를 이용한 소염진통제의 속방성 약물투과시스템에 관한 것이다.

전신 혹은 국부에서 약효를 얻기 위한 경피투과 제제의 여러 가지 형태를 이용하여 약물의 피부를 통해 흡수시키는 것이 행하여 지고 있다. 이러한 경피 투과법은 종래의 경구 투여법에 비해 여러 가지 장점이 있을 수 있다. 예를 들면 경구 투여시 많은 약물이 간장의 대사 작용으로 많은 양이 분해되고, 이러한 결과로 과량의 약물을 복용함으로써 위장장애 등과 같은 부작용을 나타내고 있다. 만일 경피 투과법을 이용한다면 이와 같은 부작용을 최소화 할 수 있고, 약물의 제어가 가능하며, 여러번 복용하는 번거로움을 줄일 수 있는 장점을 가진다. 이러한 경피 투과 제제의 장점을 최대한 이용하고 일정한 약물의 방출 조절을 도모하는 것과 현재 제제화된 경피 투여제제보다 초기의 약물 방출을 증가시키기 위한 것이 본 발명의 요지이다.

본 발명의 기술적인 구성을 상세히 설명하자면 다음과 같다.

약물의 피부 투과는 약물의 농도 구배에 의해 피부분배, 확산을 행하며, 이와 같은 약물의 경피 흡수과정은 Fick의 제 1 법칙과 Fick의 제 2 법칙에 의해 설명되어진다. 약물의 피부 투과 형태는 일반적으로 피부를 직접 투과하는 형태, 피부의 세포와 세포 사이의 간격을 투과하는 형태, 모공과 땀샘을 투과하는 형태 세가지의 경로로 흡수되어진다고 알려져있다.

본 발명에서는 약물을 함유하는 용액형 스프레이를 이용하여 피부나 점막부위 뿌려주어서 만들어진 미세 입자가 약물의 피부 투과 경로인 모공과 땀샘쪽으로 작용하여 약물의 피부 투과를 촉진시키는 방법으로 기존의 첩부제나 겔 타입의 제제가 가지는 초기 약물의 지연시간을 줄이기 위한 형태로 초기의 통증을 줄이고 소염의 효과를 극대화하기 위한 제제의 개발이다.

먼저 소염진통제로는 케토프로펜과 케토프로펜 리지네이트를 사용하였으며, 피부의 초기 방출을 높이기 위해 에탄올과 계면활성제를 사용하여 초기의 소염, 진통효과를 최대한으로 하였다.

본 발명을 보다 구체적으로 설명하면, 케토프로펜 또는 케토프로펜 리지네이트를 물, 에탄올, 이소프로판올 또는 물과 상기 알코올류의 혼합용매에 용해시키고 여기에 스판 #80, 솔비톨, 이소프로필 미리스트레이트 또는 엔,엔-디메틸-메타-톨루아마이드 등과 같은 피부투과촉진제에서 선택된 1종 이상의 보조제를 첨가하여 제조된 용액을 스프레이형 용기에 충진하거나 또는 롤러형 용기에 충진하여 제조된 경피투과 속방성 약물 전달시스템에 관한 것이며, 케토프로펜 또는 케토프로펜 리지네이트의 함량이 0.1∼0.2중량%일 때 더욱 효과적이다.

이렇게 제조된 본 발명이 시스템은 현재 시중에 시판되는 어떤 소염 진통제의 경피 투과용 첩부제나 겔 타입의 제제 보다 우수한 초기의 약물 방출을 보이며, 통증 부위에 작용하여 진통을 억제하고 빠른 시간에 치료영역에 이른다.

[실시예 1]

먼저 에탄올 42.2g에 케토프로펜 3g과 멘톨 0.4g을 녹인후 물 43g으로 희석하였다. 이 용액에 4g의 스판 #80과 80%의 솔비톨을 7.4g을 가하여 제조하였다.

[실시예 2]

실시예 1에서의 비율로 케토프로펜 대신 케토프로펜 리지네이트를 사용하였다.

[실시예 3]

실시예 1에서의 비율로 계면활성제인 스판 80 대신 아이소프로필 미리스트레이트를 같은 중량부로 넣어서 용액을 제조하였다.

[실시예 4]

실시예 3에서와 같은 방법으로 케토프로펜 리지네이트를 사용하여 용액을 제조하였다.

[실시예 5]

실시예 1에서와 같은 비율로 계면활성제인 스판 80 대신 엔,엔-디메틸-메타-톨루아마이드를 사용하였다.

[실시예 6]

에어로솔용 분사용기에 실시예 1에서 제조된 액제 50ml를 넣고 액화석유개스(LPG)와 같은 액화개스를 3㎏/㎠의 내용압력이 되도록 충전하여 분사제를 제조하였다.

[실시예 7]

50ml용량의 펌프식 분사기에 실시예 1에서 제조된 액제 30ml를 넣거 분사제를 제조하였다.

[실시예 8]

30ml용량의 롤러형 용기에 실시예 1에서 제조된 액제 30ml를 넣어 통증부위에 도말하여 발라주는 롤러형 제제를 제조하였다.

[실험예 1]

*경피 침투 시험

4∼6주령의 암컷 무모 쥐를 이용하여 실험시마다 질식사 시킨 후에 피부를 적출하여 등쪽을 이용하여 사용하였다. 확산기구로는 프란쯔타입의 셀을 제조하여 사용하였으며, 적출된 무모 쥐의 등쪽이 위쪽으로 향하게 한 후 제조한 셈플을 붙여서 실험하였다. 셀 안쪽에는 0.05 M 인산염 완충용액(pH 7.4)을 넣고 온도는 37℃ 인큐베이터에 셀을 넣고 일정한 시간후 리셉터쪽의 완충용액을 완전히 제거한 후 새로운 완충용액을 넣어주어 싱크상태(sink condition)로 만들어 주었으며, 제거한 완충용액은 HPLC로 약물의 양을 분석하였다.

칼 럼 : C18μ-bondopak (메사추세츠주 01757, 밀톤 소재, 워트스크로마토그래피(Water chromatography) 사제품)

이동상 : 55 : 45 (V/V)=메탄올 : 0.02 M 인산염 완충용액(pH 4.0)

유 속 : 1 mL/분

검출기 : 자외선 254 nm 파장

실시예에 따른 여러가지 스프레이제제의 피부 침투 실험결과를 표 1에 나타내었다.

표 1. 실시예에 나타난 스프레이제제의 피부 투과 침투율

[실험예 2]

*피부 일차 자극 실험

표 1에 나타난 스프레이제제를 팔부위에 분사한 후 분사 직후와 분사후 1시간이 지난 후와 10시간이 지난 후 피부를 관찰하여 다음과 같은 판정에 따라서 일차자극 정도를 관찰한다.

관찰된 자극정도를 다음과 같은 식으로부터 반응도를 계산한다.

피부의 일차자극시험의 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2. 피부자극 일차자극 시험결과

* 전반적인 첩포의 자극정도는 0.4 % 이내의 안전함을 알 수 있다.

Claims (3)

1. 케토프로펜 또는 케토프로펜 리지네이트를 물, 에탄올, 이소프로판올 또는 물과 상기 알코올류의 혼합용매에 용해시키고 여기에 피부투과촉진제를 첨가하여 제조된 용액을 스프레이형 용기에 충전하거나 또는 롤러형 용기에 충전하여 제조된 경피투과 속방성 약물 전달시스템.
2. 제 1 항에 있어서, 케토프로펜 또는 케토프로펜 리지네이트의 함량이 0.1∼50중량%인 경피투과 속방성 약물전달시스템.
3. 제 1 항에 있어서, 피부투과촉진제의 양이 0.01-50중량%인 경피투과 속방성 약물전달시스템.