HU221598B

HU221598B - Glicerin alkalmazása bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel szabályozására

Info

Publication number: HU221598B
Application number: HU9403555A
Authority: HU
Inventors: Charles D. Ebert; Werner E. Heiber; Dinesh C. Patel; Srinivasan Venkateshwaran
Original assignee: Theratech Inc.
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-05-03
Publication date: 2002-11-28
Also published as: KR950701508A; WO1993025168A1; NZ253409A; AU4369493A; DE69326461T2; HUT71521A; EP0644746A4; HU9403555D0; DE69326461D1; AU677206B2; EP0644746B1; GR3031246T3; DK0644746T3; EP0644746A1; ATE184473T1; CA2135925C; JPH08501529A; ES2137993T3; CA2135925A1

Abstract

A találmány tárgya glicerin alkalmazása bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel szabályozására. A találmány szerinti, bőrön keresztülialkalmazásra szolgáló hatóanyag-bevivő rendszer a kezdeti hatóanyag-bevitel fékezésére és a bőrbe való bevitel viszonylag elnyújtottsebességen tartására szolgál az alkalmazás ideje alatt. Az újkészítmény a) egy perkután abszorbeálható hatóanyag hatásosmennyiségét és glicerinnek a hatóanyag bőrön keresztüli bevitelétfékező és fenntartó hatásos mennyiségét tartalmazógyógyszerkészítményből, és b) a gyógyszerkészítménynek a bőrrel valóhatóanyag-átadó érintkezésének fenntartására szolgáló eszközből áll. Atalálmány kiterjed a bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel fékezésére ésegyenletes sebességen tartására irányuló eljárásra is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagok biológiai membránon, mint például bőrön vagy nyálkahártyán keresztüli áramlásának fékezésére, változtatására vagy szabályozására. Közelebbről a találmány glicerin alkalmazására vonatkozik a kezdeti nagy beviteli sebesség csökkentésére úgy, hogy egyidejűleg egyenletesebb hatóanyagbehatolást tartsunk fenn egy bőrön vagy nyálkahártyán keresztüli hatóanyag-bevivő rendszer kívánt alkalmazási időtartama során. A találmány így felölel egy eljárást hatóanyag-bejutás fékezésére glicerin együttes alkalmazásával különböző bőrön/nyálkahártyán keresztüli hatóanyag-bevivő készítményekkel, amelyek vagy tartalmaznak behatolást segítő anyagokat vagy pedig nem.

A hatóanyagok jelenleg alkalmazott szájon áti beadása számos okból nem kívánatos. Először is a rövid felezési idejű hatóanyagok gyakori beadást tesznek szükségessé (naponta 2-4-szer), ami elégtelen toleranciához vezethet. Másodszor, egy hatóanyag rövid felezési ideje a plazmában és a gyakori dózisformák „csúcsokat” és „völgyeket” eredményeznek a plazmakoncentráció-profilban, ami növeli a csúcskoncentrációhoz kapcsolódó káros mellékhatások valószínűségét, valamint a gyógyászati hatékonyság megszűnésének valószínűségét a dozírozási intervallum vége felé. Harmadszor a szájon áti beadáshoz kapcsolódó potenciális elsődleges metabolizmus a májban a hatóanyag gyenge biológiai hozzáférhetőségét okozhatja. Az ilyen hatóanyagok esetében tehát egy hatékony és állandó bőrön keresztüli hatóanyag-bevivő rendszer sokkal jobb volna, mint a jelenlegi szájon áti dózisformák.

A hatóanyagok bőrön keresztüli bevitele számos előnyt biztosít a hagyományos szájon áti beadáshoz képest. A bőrön keresztüli rendszerek előnyei a kényelmesség, a megszakítás nélküli terápia, a beteg jobb toleranciája, a kezelés visszafordítható volta (a rendszert a bőrről eltávolitva) a „a májon való elsődleges áthaladás” hatása, bármilyen konkrét hatóanyag vérkoncentrációjának nagyfokú szabályozhatósága és ebből következően a mellékhatások csökkenése.

Bár a bőrön keresztüli rendszereknek számos előnye van, a legtöbb hatóanyag nem alkalmas erre a beadási módra a bőr jól ismert, a bejutást gátló sajátosságai miatt. A környezetből a sértetlen bőibe és azon keresztül behatoló molekuláknak először a stratum comeumon, és az annak felületén levő bármilyen anyagon kell áthatolnia. A molekulának ezután át kell hatolnia az élő epidermisen, a papilláris dermisen, majd a kapilláris falakon és be kell jutniuk a szisztémás keringésbe. Az út során a fent említett szövetek mindegyike különböző mértékű ellenállást fejt ki a molekula behatolásával szemben; a legnagyobb akadályt azonban a stratum comeum jelenti a helyileg alkalmazott készítmények vagy a bőrön át beadott hatóanyagok abszorpciójával szemben. A stratum comeum, a bőr külső szannétege lipid doménekkel elválasztott tömör keratinizálódott sejtmaradványokból álló komplex rendszer. A száj vagy a gyomor nyálkahártyájához hasonlítva a stratum comeum sokkal kevésbé átjárható a külső molekulák számára.

Egy hatóanyag bőrön keresztüli fluxusát növelni lehet a) az ellenállás (a diffúziós együttható), vagy b) a bevivőerő (a hatóanyag oldhatósága a stratum comeumban, és ennek következtében a diffúziós gradiens) megváltoztatásával. Számos, a bejutást segítő készítményt fejlesztettek ki és ismertettek ezek közül a tényezők közül egynek vagy többnek a megváltoztatására.

A 4 006 218., 3 551 154. és 3 472 931. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások például sorrendben a dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF), illetve Ν,Ν-dimetil-acetamid (DMA) alkalmazását írják le helyileg alkalmazott hatóanyagok stratum comeumon keresztül való abszorpciójának javítására. A 4 973 468. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban dietilénglikol-monoetil- vagy

-monometil-étert és propilénglikol-monolaurátot és metil-laurátot tartalmazó behatolást segítő anyagok kombinációit ismertetik szteroidok, úgymint progesztagének és ösztrogének bőrön keresztüli bejutásának javítására.

A 4 820 720. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy kétkomponensű, glicerin-monolaurátot és etanolt tartalmazó, hatóanyagok bőrön keresztüli bejutását elősegítő anyagot ismertetnek. Az

006 342. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás számos bejutást elősegítő anyagot ismertét bőrön keresztüli hatóanyag-beadáshoz, melyek

2-4 szénatomos alkándiolok zsírsav-észterei vagy zsír- J alkohol-észterei, ahol az észter/éter mindegyik zsírsav/zsíralkohol részegysége körülbelül 8-22 szénatomos. t

A bevitel során akkor is különböző nehézségek lép- ' hetnek fel, ha egy hatóanyag alkalmas a bőrön keresztü- | li bejuttatásra. Az egyik ilyen nehézség a, jobbanássze- í rű hatás” (burst effect). Ha egy bőrön/nyálkahártyán keresztüli bevivőrendszert alkalmaznak a bőrön, az kezdetben a hatóanyag igen nagy dózisát juttathatja be, míg ez a sebesség egy időszak után leesik vagy lassan lecsökken, és igy eléri az elfogadható plazmaszintet.

A robbanásszerű hatást különböző tényezők váltják ki.

Az egyik ilyen ok maga bőrön keresztüli rendszer. Ha egy bőrön keresztüli bevivőrendszert alkalmaznak egy biológiai membránon, kezdetben igen nagy potenciális bevivőerő van a rendszeren belül. Ahogy az idő múlik, a rendszerben a hatóanyag vagy a bejutást elősegítő anyag mennyisége csökken, így a potenciális bevivőerő szintén csökken, ami azt eredményezi, hogy kevesebb hatóanyag kerül bevitelre.

Találmányunk megoldást biztosít erre a nehézségre annak a felismerésünknek az alapján, hogy a glicerin a bőrön áti készítményekhez adva hatékonyan csökkenti a hatóanyag kezdeti dózisát és így csökkenti vagy kikű- szöböli a kezdeti „robbanásszerű hatás”-t, miközben egyenletesebb hatóanyag-áthatolást tart fenn az alkalmazás kívánt időtartama alatt.

A glicerin jól ismert az iparban mint bőrpuhító szer, amint azt a 4 687 481. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, valamint irritációt gátló szerként, amint azt a 4 855 294. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerte- B tik. Nem ismerünk azonban olyan szakirodalmi közlést, ami szerint a glicerin egy gyógyszerészeti szer kezdeti gyors dózisának - azaz robbanásszerű hatásának 2

HU 221 598 Bl meggátlására vagy csökkentésére alkalmas a fent leírt módon. A 4 855 294. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban valójában azt tanítják, hogy bizonyos esetekben a glicerinnek nincs hatása a hatóanyag idő szerint átlagolt fluxus sebességére a bőr szövetein keresztül.

Találmányunk elsődleges célkitűzése tehát egy módszer biztosítása a bőrön/nyálkahártyán keresztüli hatóanyag-bevivő rendszerekhez kapcsolódó kezdeti robbanásszerű hatás csökkentésére egyenletesebb hatóanyagáthatolás fenntartásával az alkalmazás kívánt időtartama alatt, a beadott dózis jelentős csökkentése nélkül.

Találmányunk további célkitűzése egy kiválasztott hatóanyag bőrön/nyálkahártyán keresztüli beadására szolgáló készítmény előállítása, amely glicerint tartalmaz áthatolásifluxus-fékezőként, és egy viszonylag egyenletes dozirozási profil fenntartására.

Találmányunk kiteljed egy eljárásra a bőrön keresztüli bevivőrendszerek robbanásszerű hatásának csökkentésére a kezdeti bevitel fékezésével, és egyenletesebb hatóanyag-áthatolás fenntartására a hatóanyagbevitel kívánt időtartama alatt. Az eljárás értelmében a bőr egy előre meghatározott területére glicerin hatásos mennyiségét alkalmazzuk a kiválasztott hatóanyaggal, és kívánt esetben egy behatolást elősegítő anyaggal együtt Az alkalmazott készítmény tartalmazhat glicerint bőrön keresztüli rendszerek más alkotórészeivel úgymint tapadást segítő anyagokkal, kenőcsökkel, hordozókkal és más hasonlókkal - együtt is. A készítmény tartalmazhat egy hatóanyag-keveréket és/vagy behatolást elősegítő anyagokat és a bőrön keresztüli rendszerek más alkotórészeit is.

Bár úgy találtuk, hogy találmányunk eredményesen alkalmazható minden hatóanyagfajtával, tudatában vagyunk, hogy a glicerin jelenlétére nem reagálhat minden hatóanyag azonos módon. Találmányunk ezért általánosságban a kezdeti robbanásszerű hatás csökkentésére irányul bőrön keresztüli bevivőrendszerekben, és egy egyenletesebb hatóanyag-behatolás fenntartására az alkalmazás kívánt ideje alatt, különösen abban az esetben, ha hatóanyag-behatolást javító anyagokat is alkalmazunk. Egy bevivőrendszer glicerinnel való kombinálása nincs korlátozva egyik formára vagy készítményre sem. A bevivötapaszok folyadéktároló alakban vagy mátrix formában, vagy egy hatóanyag egyszerű alkalmazása a bőrön szabad formában, vagy krém, gél, vagy kenőcs alakjában mind a találmány körébe tartoznak. Az egyetlen korlátozás az, hogy a készítménynek megfelelőnek kell lennie a kívánt alkalmazásra.

Leírásunkban „behatolás-elősegítés” vagy „áthatolás-elősegítés” alatt egy biológiai membrán (bőré vagy nyálkahártyáé) permeabilitásának növelését értjük egy hatóanyaggal szemben, hogy növeljük azt a sebességet, amellyel a hatóanyag a membránon áthatol. Az ilyen behatolást elősegítő segédanyagok alkalmazásával kiváltott megnövekedett áthatolást például a hatóanyag az állati vagy emberi bőrön keresztüli diffúziós sebességének mérésével figyelhetjük meg egy diffúziós cella készülék alkalmazásával. A diffúziós cellát Merritt és munkatársai írják le kővetkező közleményükben: Diffusion

Apparátus fór Skin Penetration, J. of Controlled

Release, 1,161-162. oldal, (1984).

Leírásunkban „bőrön keresztüli” bevitel alatt mind a bőrön áti (transzdermális, vagy perkután), mind a nyálkahártyán keresztüli beadást értjük, azaz a hatóanyag bevitelét a bőrön vagy a nyálkaszöveten való áthaladással. A „bőrön keresztüli” és a „nyálkahártyán keresztüli” kifejezéseket tehát egymással felcserélhető módon alkalmazzuk, hacsak kifejezetten mást nem adunk meg.

Hasonlóképpen, az olyan kifejezéseket, mint „bőr”, „derma”, „epidermis”, „nyálkahártya” és más hasonlók szintén egymással felcserélhető módon használunk, hacsak kifejezetten mást nem adunk meg.

Az „érintett helyek” kifejezés alatt leírásunkban egy meghatározott helyet értünk, ami patológiás hely, kellemetlen érzések helye, fertőzés, gyulladás- vagy sérüléshely; ideértjük továbbá az ezt a helyet közvetlenül körülvevő részt is.

Leírásunkban az „alkalmazási helyek” kifejezés alatt egy olyan helyet értünk, amely helyi beadásra megfelelő egy hatóanyag-felszabadulást késleltető mechanikai esz- ' köz, tapasz vagy kötés alkalmazásával vagy anélkül; például a fül mögötti rész, a kar, hát, mellkas, has, láb, lábfej és más hasonlók.

„Robbanásszerű hatás” alatt leírásunkban azt a f nagy hatóanyagdózist értjük, ami egy bőrön/nyálkahártyán keresztüli bevivőrendszer vagy készítmény alkal- í mazásának kezdetén bejut, és amit későbbi időszakokban kisebb dózisok követnek, igen egyenlőtlen hatóanyag-beviteli profilt eredményezve.

Leírásunkban „hordozók” alatt olyan hordozóanyagokat értünk, amelyek alkalmasak bőrön keresztüli hatóanyag-beadásra, és felölelnek bármilyen, a szakirodalomból ilyen célra ismert anyagot, azaz bármilyen folyékony gélt, oldószert, folyékony hígítószert, tapadást elősegítő anyagot vagy más hasonlót, ami nem mérgező és ami nem lép ártalmas kölcsönhatásba a készítmény más alkotórészeivel. A hordozókat, amelyek néhány esetben oldószerekként is szolgálhatnak, azért alkalmazzuk, hogy a találmány szerinti készítményeket előnyős formájukban készíthessük el. Példaként megemlítjük a vizet, etanolt, propanolt, izopropanolt, ásványolajat, szilikont, polietilénglikolt, polipropilénglikolt, folyékony cukrokat, viaszt, vazelint és számos más olajat és polimer anyagot, igy a poliakrilátokat, szilikont, természetes és szintetikus gumikat és más, tapadást elősegítő anyagokat; ez a felsorolás nem korlátozó jellegű.

„Hatóanyag” alatt leírásunkban bármilyen kémiai anyagot vagy vegyületet értünk, ami alkalmas bőrön vagy nyálkahártyán keresztüli beadásra, ami magában foglalja, hogy az „érintett helyek”-en helyileg alkalmazva, vagy az „érintett helyekéről szisztémásán egy kívánt célterületre szállítva kifejti a kívánt biológiai vagy farmakológiai hatást. Ezek az anyagok felölelik olyan vegyületek széles körét, amelyek szokásosan bevihetők testfelületeken, így bőrön keresztül. Ez általában magá- P bán foglalja valamennyi fő terápiás terület gyógyhatású szereit, beleértve a fertőzésellenes szereket, úgymint antibiotikumokat vagy vírusellenes szereket, fájdalomcsil3

HU 221 598 Bl lapítókat és fájdalomcsillapító-kombinációkat, anorexiás szereket, hasmenés elleni szereket, antihisztaminokat, gyulladásgátló szereket, migrénellenes készítményeket, mozgás okozta betegség elleni szereket, hányás elleni szereket, daganatellenes szereket, Parkinson-kór- 5 ellenes szereket, pruritis elleni szereket, antipszichotikumokat, antipiretikumokat, görcsoldószereket, beleértve a gyomor-bél rendszeri és húgyúti, antikolinerg, szimpatomimetikus szereket és xantinszármazékokat, szívre és keringésre ható készítményeket, beleértve a 10 kalciumcsatoma-blokkolókat, β-blokkolókat, antiaritmiás szereket, magas vérnyomás elleni szereket, vízhajtókat, vazodilátorokat, beleértve az általános koronáriás, perifériás és cerebrális értágítókat, a központi idegrendszer serkentőit, beleértve a köhögés és megfázás el- 15 leni készítményeket, dekongesztánsokat, diagnosztikumokat, hormonokat, immunszuppresszív anyagokat, izomrelaxánsokat, paraszimpatolitikumokat, paraszimpatomimetikumokat, pszichostimulánsokat, szedatívumokat és trankvillánsokat; a felsorolás nem korláto- 20 zó jellegű.

Leírásunkban egy hatóanyag „hatásos” mennyisége alatt egy vegyület nem mérgező mennyiségét értjük, amely elegendő a kívánt helyi vagy szisztémás hatás biztosításához. Egy behatolást elősegítő anyag „hatá- 25 sós” mennyisége alatt olyan mennyiséget értünk, ami biztosítja a kívánt növekedést a membránpermeabilitásban, és ennek következtében a kívánt áthatolási mélységet, adagolási sebességet és hatóanyag-mennyiséget.

A glicerin „hatásos” mennyisége alatt azt a mennyisé- 30 get értjük, amit kedvező hatásúnak találtunk egy bizonyos bevivőrendszerben a kezdeti robbanásszerű hatás kívánt fékezésére, és az ezt követő viszonylag egyenletes hatóanyag-bevitel biztosítására a rendszerből.

„Rendszer”, „hatóanyag-bevivő rendszer”, „bőrön 35 keresztüli bevivőrendszer” vagy más hasonló kifejezések alatt egy hordozókat, behatolást elősegítő anyagokat, glicerint és más alkotórészeket is tartalmazó gyógyszerkészítmény olyan egységadag formáját értjük, amelyet a gyógyszerkészítmény hatóanyagának a 40 bőrbe, azaz a bőrbe vagy a nyálkahártyába való bevitelét elősegítő eszközök tartalmaznak vagy kísérnek. Az ilyen eszköz lehet egy tapasz vagy valamilyen más, meghatározott fizikai formájú eszköz, amit a bőrön tartunk folytonos hatóanyag-beadásra egy alkalmazási he- 45 lyen szisztémás továbbításra, vagy szabad alakban formulázott, az érintett helyeken való közvetlen alkalmazásra, krém, gél, kenőcs vagy más hasonlók alakjában. Előnyösen az alkalmazott eszköz egy mátrix alakú vagy egy folyadéktároló formájú tapasz. 50

Leírásunkban „gyógyszerkészítmény”, „hatóanyagot/behatolást elősegítő anyagot tartalmazó készítmény” vagy bármilyen más hasonló kifejezés alatt egy olyan formulázott készítményt értünk, ami a bőrön keresztül beviendő hatóanyagot ,Jiordozók”-kal, beható- 55 lást elősegítő anyagokkal, segédanyagokkal vagy bármilyen más adalék anyaggal együtt tartalmazza. Mivel találmányunk alkalmazható glicerin fékezőanyagként való felhasználására és a hatóanyag-bevitel fenntartására akár behatolást elősegítő anyag jelenlétében, akár 60 anélkül, a „gyógyszerkészítmény” kifejezésbe beleértjük azokat a készítményeket, amelyek behatolást elősegítő anyagot tartalmaznak, hacsak kifejezetten mást nem adunk meg.

Találmányunk egyik előnyös megvalósítási módja szerint a glicerint egy bőrön át bevitt hatóanyag robbanásszerű hatásának fékezésére és egyenletesebb hatóanyag-behatolási sebesség fenntartására használjuk a bőrön keresztüli rendszer alkalmazásának időtartama alatt. A módszer szerint a bőrt glicerinnel kezeljük a hatóanyagot bevivő készítmény alkalmazása előtt vagy azzal egyidejűleg. A glicerint alkalmazhatjuk közvetlenül a gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt. Az előnyös megvalósítási mód egy másik változata szerint a bőrön keresztül alkalmazandó gyógyszerkészítményt úgy formulázzuk, hogy az a glicerin hatásos mennyiségét is tartalmazza. Amint azt fent leírtuk, a gyógyszerkészítmény tartalmazhat továbbá egy vagy több hordozót vagy excipienst, és különböző, bőrgyógyászati és kozmetikai kenőcsökben vagy más készítményekben általában alkalmazott szereket és segédanyagokat. Példaként, de nem korlátozó jelleggel megemlítjük az illatanyagokat, zavarosító anyagokat, tartósítószereket, antioxidánsokat, gélképző szereket, bőrpuhító anyagokat, olajokat, stabilizálószereket, színezőanyagokat és más hasonlókat.

Az előnyös megvalósítási módoknál, azaz amelyekben egy bőrön keresztüli beadásra szolgáló gyógyszer- I készítményt úgy formulázunk, hogy tartalmazza a glice- + rin hatásos mennyiségét egy behatolást elősegítő szer [ jelenlétében vagy anélkül, a különböző hatóanyag és - i amennyiben alkalmazzuk - behatolást elősegítő alkotó- i részek aránya a szokásosan alkalmazott. Más szavakkal t a hatóanyag és/vagy a behatolást elősegítő anyag spéci- fe fikus mennyisége nem kritikus paramétere megoldó- í sunknak és nem képezi találmányunk részét A glicerin f „hatásos mennyisége” általában 1,0-50 térfogat%, a ké- Γ szítmény típusától függően, amelybe a glicerint bevisszük, például attól függően, hogy behatolást elősegítő anyag jelen van-e, egy tapadó mátrixba visszük be vagy egy folyadéktárolóba helyezzük, gélképző szerrel vagy anélkül alkalmazzuk, és igy tovább.

A maximális glicerinkoncentrációt elsődlegesen a hasznosság határozza meg. Például ha a hatóanyagot, a glicerint, egy behatolást elősegítő anyagot (ha alkalmazunk ilyet) és bármilyen más alkotórészt egy mátrix/tapadóanyag eszközbe formulázunk, nehéz nagy glicerinkoncentrációt alkalmazni és ennek dacára megtartani a mátrix tapadási jellemzőit. Másrészt ha folyadéktároló típusú eszközökben alkalmazzuk, a túl nagy glicerinkoncentráció a különböző alkotórészek fázisszétválását okozhatja, vagy káros kölcsönhatásba léphet egy gélképző szerrel, úgyhogy a gélesített formulázott készítmény vagy kenőcs textúrája nyúlós lesz és nehéz a gyártás. Ezek miatt az okok miatt a glicerin teljes koncentrációja egy gyógyszerkészítményben nem haladja meg a körülbelül 50 térfogat%-ot. Ha egy mátnx/tapadóanyag U eszközbe formulázunk, a glicerintartalom előnyösen nem haladja meg a gyógyszerkészítmény/tapadóanyag kombináció körülbelül 20 térfogat%-át. A mátrix/tapa4

HU 221 598 Bl dóanyagos formulázott készítmény legelőnyösebben körülbelül 0,5-10 térfogat% glicerint tartalmaz. A minimális glicerinkoncentrációt is a hasznosság határozza meg. A jelen levő glicerinmennyiségnek elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy megelőzze a fent említett robba- 5 násszerű hatást és a bőrön keresztüli hatóanyag valamennyire egyenletes kiáramlását biztosítsa. Egyes esetekben 0,1 térfogat% mennyiség is hatásos lehet. Ha egy folyadéktároló típusú eszközben kombináltan alkalmazzuk, a glicerintartalom tágabb határok között vál- 10 tozhat, mint egy mátrixtapaszban. A folyadéktároló eszközök glicerintartalma előnyösen körülbelül 1 és 50 térfogad között változhat.

Szakember számára érthető, hogy ezekben a készítményekben a többi alkotórészek viszonylagos mennyi- 15 sége nagymértékben változhat. így például egy adott készítményben jelen levő hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függ, amelyek közé tartoznak például, de nem kizárólag a kezelendő betegség vagy állapot, a hatóanyag típusa, a hatóanyag hatásossága, a kívánt ha- 20 tás, a lehetséges káros reakciók, a hatóanyag költségessége és hozzáférhetősége, a hatóanyag oldhatósága és más tényezők, amelyeket a beteg és az orvos ismer.

A készítményben jelen levő behatolást elősegítő anyag mennyisége szintén számos tényezőtől függ, például a 25 bőrbe való behatolás kívánt mélységétől, a hatóanyag oldhatóságától a behatolást elősegítő anyagban, az alkalmazott behatolást elősegítő anyag erősségétől és más hasonlóktól.

Bár találmányunk glicerin alkalmazására vonatko- 30 zik bármilyen, azzal összeférhető gyógyszerkészítményben, előnyös az, hogy a glicerint olyan készítményben formulázzuk, amely tartalmaz egy behatolást elősegítő anyagot. Bár találmányunk alkalmazható valamennyi behatolást elősegítő készítménnyel, ezek kő- 35 zött vannak bizonyos előnyös készítmények. Ezek általában egy vagy több szerves oldószerből, sejtfalmódosító vegyületekből és ezek keverékeiből állnak. Víz is jelen lehet Előnyös sejtfalmódosító vegyületek az izopropil-mirisztát, metil-laurát, olajsav, oleil-alkohol, glice- 40 rin-monooleát, glicerin-dioleát, glicerin-trioleát, glicerin-monosztearát, glicerin-monolaurát, propilénglikolmonolaurát vagy szorbitán-mono-, -di- vagy -triészterek, és ezek keverékei. Az előnyös oldószerek a 23 szénatomos alkoholok, 3-4 szénatomos diolok, 45 DMSO, DMA, DMF, 1-n-dodecil-ciklaza-cikloheptán-2-on, N-metil-pirrolidon, N-(2-hidroxi-etíl)-pirroli- . dón, triacetin, propilén-karbonát vagy dimetil-izoszorbid, és ezek keverékei. Oldószerekként különösen előnyösek az etanol, propanol és az izopropanol. Kivánt 50 esetben vizet is adhatunk a sejtfalmódosító vegyületekhez, az oldószerekhez vagy azok keverékeihez. Bizonyos esetekben egy vegyület lehet sejtfalmódosító is és oldószer is. Ezért átmenetek lehetségesek az egyik kategóriából a másikba anélkül, hogy a találmány oltalmi 55 köréből kilépnénk.

A találmány alkalmazási módszere tág határok között változhat, de szükségszerűen magában foglalja a kiválasztott gyógyszerkészítmény alkalmazását a bőrön vagy más olyan szöveten, ahol a hatóanyag-bevitel lefé- 60 kezett sebességgel kezdődik, elkerülve a szokásos robbanásszerű” hatást, és viszonylag elnyújtott módon folytatódik annyi ideig, ami elegendő a kívánt farmakológiai vagy biológiai válasz biztosításához. Ha „érintett helyek”-re alkalmazzuk, az eljárásban használhatunk gélt, oldatot, krémet, kenőcsöt vagy más hasonlót Ha egy „alkalmazási hely”-re visszük fel szisztémás továbbszállításra más helyre, az eljárásban alkalmazhatunk egy hatóanyag-bevivő rendszert, amint azt például a 3 742 951., 3 797 494., 4 568 343. vagy 4 849 224. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Mint már említettük, a glicerint előnyösen egy hatóanyag/behatolást elősegítő anyag készítménnyel együtt visszük fel, alkalmazható azonban a bőrön keresztüli rendszer alkalmazása előtt is vagy beleépíthető egy tapadóanyagba.

Az előnyös hatóanyag-bevivő eszközöknek két típusa van. Az első egy mátrix formulázott készítmény, ahol a glicerin egy tapadórétegbe van beépítve.

A második típus egy folyadéktároló eszköz, amelyben a tároló tartalmazza egy beviendő hatóanyag és a glicerin kombinációját. A folyadéktároló vagy tartalmazza a bejutást elősegítő anyago(ka)t és más, fent felsorolt segédanyagokat, vagy pedig nem. A tároló lehet folyadék formában vagy a folyadék lehet gélesített vagy besűrített egy olyan anyaggal, mint ásványolaj, vazelin vagy különböző vizes gélképző szerek vagy hidrofil polimerek. A fenti folyadéktárolót vagy mátrixeszközt érintkezésbe hozzuk a bőrrel az alkalmazási helyeken és a helyükön tartjuk őket egy megfelelő tapadóanyag segítségével. A hatóanyag bejutását elősegítő készítményt a bőrre egy permeábilis membránon keresztül visszük fel, ami a tároló alját képezi, és közvetlen érintkezésben van a bőrrel.

A glicerin itt vázolt alkalmazása a bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel fékezésére nem jellemzője azoknak a technika állása szerinti célkitűzéseknek, amelyek érdekében glicerint adagoltak a bőrön alkalmazható készítményekhez. A találmányunk szerinti megoldás ezért új, és olyan eredményeket biztosít, amelyek a glicerin technika állása szerinti alkalmazása alapján váratlanok.

Bár találmányunkat annak előnyös specifikus megvalósítási módjaival összefüggésben írtuk le, a kővetkező ismertetés a találmány szemléltetésére és nem oltalmi körünk korlátozására szolgál. A találmány más vonatkozásai nyilvánvalóak a szakemberek számára.

Kísérleti rész

Bőrfluxusvizsgálatok

A halott bőrön végzett in vitro emberi bőrfluxusvizsgálatokat módosított Franz-féle nem bevonatos permeációs cellák alkalmazásával végezzük. A cellák hőmérsékletét 32 °C-on tartjuk egy keverőegység fölé helyezett vízfürdőbe helyezve azokat. Az epidermális membránt elválasztjuk a halott emberi teljes bőrtől Klingman és Christopher hővel való elválasztási módszerével [Arch. Dermatol., SS:702, (1963)], melynek során a teljes vastagságú bőrt 60 °C-os hőmérsékletnek vetjük alá 60 másodpercig, mely idő után az epidermis

HU 221 598 BI stratum comeum részét (epidermális membrán) finoman lehúzzuk a dermisről. Az epidermális membránt vágjuk és a permeációs cella két fele közé helyezzük úgy, hogy a stratum comeum nézzen a donorrész felé.

A diffúziós cellákat 32 °C-on egy éjszakán keresztül 5 hidratáljuk 0,02 vegyes%-os nátrium-azid-oldattal a felvevőrészben. Másnap reggel vizsgálandó készítményeket helyezünk a stratum comeumra. A felvevőrészbe egy megfelelő felvevőoldatot teszünk az epidermis dermális oldalával érintkeztetve, hogy a hatóanyagot 10 felvevő körülményeket biztosítsunk. Előre meghatározott mintavételi időközönként mintát veszünk a felvevőrész tartalmából és HPLC-vel elemezzük a hatóanyagkoncentráció meghatározására.

Az intervallum fluxust (pg/cm²/óra) a teljes bevitt mennyiség (pg/cm²) járulékos változása alapján számítottuk ki egy meghatározott időszakra (órák).

1. példa

A klonidin egy centrálisán ható α-agonista és ma- 20 gasvémyomás-ellenes szer. Ez a vegyület egy imidazolinszármazék, amelynek kémiai neve 2,6-diklór-N-2imidazolidinilidén-fenil-amin és CATAPRESS™ védjeggyel kerül forgalomba. A CATAPRESS™ rendszereket a fent leirt módon vizsgáljuk két közömbös tapa- 25 dóanyagos mátrixrendszerrel együtt. Az egyik mátrixhoz egy oldószeralapú poliakrilát tapadóanyagot alkalmazunk, amelyet a Monsanto Chemical Company (St. Louis, Missouri, USA) gyárt és forgalmaz Gelva 737™ néven (a továbbiakban G737-tel jelöljük), a másikhoz egy oldószeralapú szilikon tapadóanyagot, amit a Dow

Corning Corp. (Midland, Michigan, USA) gyárt és forgalmaz Bio-PSA X7-4302™ védjeggyel (a továbbiakban X7-4302-vel jelöljük).

A formulázott mátrixkészítményeket a következőképpen állítjuk elő. G737 vagy X7-4302 tapadóanyagoldat ismert tömegű mennyiségét beleméqük egy szcintillációs csőbe. Az oldatba hatóanyag és/vagy glicerin előre meghatározott mennyiségét tesszük, így az 1. táblázatban ismertetett kívánt végső szárított filmkészítményeket kapjuk. A szcintillációs csövet azután szorosan lezárjuk, paraffinnal lepecsételjük, és forgatva rázatjuk néhány órát, amíg minden alkotórész feloldódik. Ennek az oldatnak körülbelül 4 ml-ét azután kiadagoljuk egy kiengedőhüvelybe és egy 254 μ-os lyukas öntőkéssel öntjük. Ezt az öntetet azután konvekciós kemencében 70 °C-on 15 percig szárítjuk az oldószer eltávolítására és körülbelül 50,8 μ vastagságú filmet kapunk. A megszárított tapadóanyag filmre azután egy tartófilmet laminálunk egy gumihenger alkalmazásával. Ezt a mátrixlaminátumot alkalmazzuk a bőrfluxusvizsgálatok elvégzésére. A felvevő részt 0,02% NaN₃-ot tartalmaz 0,067 mólos NaH₂PO₄-oldattal töltjük meg.

A börfiuxuskisérletek eredményei az 1. táblázatban láthatók. A CATAPRESS™ tapasz erős robbanásszerű hatást mutat az első 12 órás időszakban. A glicerin nélküli mátrixrendszer szintén robbanásszerű hatást mutat, de a glicerint tartalmazó rendszerek alacsonyabb fluxussebességet mutatnak a kezdeti időszakban, amit azután a hatóanyag egyenletesebb behatolása követ 48 órán ke30 resztül. A 48 óra alatt bevitt klonidin teljes mennyisége mindegyik rendszernél lényegében azonos.

1. táblázat

Hatóanyag	Tapadóanyag mátrix összetétele (térfogat%)	Időközönkénti fluxus (gg/cm²/h)	Kumulatív permeáció (gg/cm²/24h)
T	H	üli	0-6	6-12	12-24	24-30	30-36	36-48
CATAPRESS				4,0	6,7	4,1	3,6	3,3	3,0	191
C	97	3	0	3,6	7,7	5,3	4,3	3,1	2,5	206
(G737)
C	94,5	3	2,5	1,2	4,9	4,8	4,4	3,6	2,6	173
(G737)
C	98,25	1,75	0	3,7	8,8	6,7	4,9	3,6	2,8	240
(X7-4302)
C	95,75	1,75	2,5	1,0	3,8	6,5	6,1	4,8	3,5	228
(X7-4302)

T=tapadóanyag C=klonidin H=hatóanyag Gli=glicerin

A fenti eredmények olyan mátrix formában levő formulázott készítményekre vonatkoznak, amelyek nem tartalmaznak behatolást segítő anyagot. A glicerint nem tartalmazó készítményeknél világosan látható a „robbanásszerű” hatás, míg kis mennyiségű glicerin adagolása éppolyan világosan láthatóan fékezi a robba6

HU 221 598 Bl násszerű hatást és a klonidin bevitelének sebességét egyenletesebb értéken tartja, mint amilyen az glicerin távollétében.

2. példa

A progeszteron egy a természetben előforduló női szteroid hormon. Molekulatömege 314,4.

A progeszteronkészitményeket bejutást segítő rendszerekként etanolt, vizet, glicerin-monooleátot (GMO) és metil-laureátot (ML) alkalmazva formulázzuk, és az egyes formulázott készítmények - az alapkészítményt leszámítva - változó mennyiségű glicerint tartalmaznak, amint azt a 2. táblázatban szemléltetjük.

A formulázott készítményeket példaként a 2. táblázat második készítményét alkalmazva állítjuk elő. Először 15

0,15 g progeszteront adunk egy 2,8 ml vizet, 3,0 ml glicerint, 0,1 ml GMO-ζ 0,1 ml metil-laurátot és 6,0 ml etanolt tartalmazó oldathoz. Ezt a hatóanyagot tartalmazó keveréket ultrahanggal kezeljük, amíg a hatóanyag fel 5 nem oldódik. A következő lépésben a fenti oldathoz 0,30 g Carbopol 1342-t adunk, majd hozzáadunk 66 pl 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott keveréket egy „virtishear” homogenizáló alkalmazásával homogenizáljuk. Más, a 2. táblázatban feltüntetett formulázott készít10 mények előállítása során az egyetlen változó elem ebben a módszerben az alkalmazott víz és glicerin mennyisége.

Az időközönkénti fluxust a fent leirt módon értékeljük és az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. A cella receptoroldalán a felvevőoldat 3% borjúalbumint és 0,01% gentamicin-szulfátot tartalmaz.

2. táblázat

Ható- anyag	Bejutást segítő anyag összetétele (térfogat*/»)	Időközönkénti fluxus (pg/cm²/h)	Kumulatív permeáció (pg/cm²/24h)
EtOH	H₂O	GMO	ML	Gli	0-3	3-6	6-9	9-12	12-24
P	60	38	1	1	0	20,6	21,2	14,2	n,i	7,5	278
P	60	28	1	1	10	13,4	25,2	19,9	12,9	10,8	370
P	60	18	1	1	20	8,1	24,5	24,3	14,8	10,0	300

P=progeszteron Gli=glicerin

A kezdeti intervallumban (0-3 óra) az időközönkénti fluxus kisebb a glicerintartalmú formulázott készítményeknél, mint a glicerint nem tartalmazóknál. A fluxus csökkenésének mértéke a kezdeti időközben megint csak a formulázott készítmény glicerinkoncentrációjának függvénye. Valamennyi glicerintartalmú készítmény nagyobb fluxust eredményez a 9-24 órás időszakban, mint a glicerint nem tartalmazók, úgyhogy valamennyi foimulázott készítmény hasonló a 24 óra alatt leadott hatóanyag teljes mennyisége szempontjából.

3. példa

A tesztoszteron egy a természetben előforduló férfi szteroid hormon, amelynek hiánya hipogonadizmust okoz. A természetes tesztoszteront nem lehet szájon át beadni kiterjedt preszisztémás metaholizmusa következtében. Jelenleg a tesztoszteronhiányos állapotok kezelésének leghatékonyabb és legbiztonságosabb módja a szintetikus tesztoszteron-észterek - például tesztoszteron-enantát vagy tesztoszteron-cipionát - beadása 200 mg-os, kéthetente alkalmazott mély intramuszkuláris injekció alakjában. Szakember könnyen megértheti, hogy a tesztoszteron bőrön keresztüli beadása sokkal jobb lenne a technika állása szerinti módszereknél. Ha a tesztoszteront bőrön keresztüli bejuttató rendszerekkel próbáljuk meg a szervezetbe szállítani, a hatóanyag igen intenzív kezdeti robbanásszerű hatást fejt ki, ami nem lenne jó a tesztoszteronhiány egyetlen ismert for35 májának kezelésére sem. Ha a tesztoszteronkészítményekhez glicerint adunk, a kezdeti robbanásszerű hatás mérséklődik és a beadás időtartama alatt egyenletesebb bevitel válik lehetővé.

A tesztoszteronkészítményeket bejutást segítő rendszerekként etanolt, vizet, glicerin-monooleátot (GMO) és metil-laureátot (ML) alkalmazva formulázzuk, és az egyes formulázott készítmények változó mennyiségű glicerint tartalmaznak, amint azt a 3. táblázatban szemléltetjük.

A formulázott készítményeket példaként a 3. táblázat második készítményét alkalmazva állítjuk elő. Először 0,10 g tesztoszteront adunk egy 1,5 ml vizet, 3,0 ml glicerint, 0,25 ml GMO-ζ 0,1 ml metil-laurátot és 5,0 ml etanolt tartalmazó oldathoz. Ezt a hatóanyagot tartalmazó keveréket ultrahanggal kezeljük, amíg a hatóanyag fel nem oldódik. A következő lépésben a fenti oldathoz 0,30 g Carbopol 1342-t adunk, majd hozzáadunk 132 pl 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott keveréket egy „virtishear” homogenizáló alkalmazásával homogenizáljuk. Más, a 3. táblázatban feltüntetett formulázott készítmények előállítása során az egyetlen változó elem ebben a módszerben az alkalmazott víz és glicerin mennyisége.

A fluxusindexeket a fent leirt módon értékeljük; a cella receptoroldalán a felvevőoldat 3% borjúalbumint és 0,01% gentamicin-szulfátot tartalmaz; az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

HU 221 598 Bl

3. táblázat

Ható- anyag	Bejutást segítő anyag összetétele (térfogat%)	Időközönkénti fluxus (gg/cm^{1 2}/h)	Kumulatív permeáció (pg/cm²/24h)
EtOH	H20	GMO	ML	Gli	0-3	3-6	6-9	9-12	12-24
T	50	30	2,5	2,5	15	22,2	26,1	19,9	13,1	10,2	367
T	50	15	2,5	2,5	30	18,0	26,7	19,0	17,7	12,7	397
T	50	0	2,5	2,5	45	10,4	26,8	20,9	16,9	14,9	404

T=tesztoszteron

Gli=glicerin

A 3. táblázat szemlélteti a glicerinkoncentráció növelésének hatását a tesztoszteron fluxus sebességére egy 24 órás időtartam során. Glicerin növekvő mennyiségeinek adagolása progresszíven csökkenti a fluxust a kezdeti intervallumban (0-3 óra), de a nagyobb glice- 20 rintartalmú formulázott készítmények nagyobb fluxust eredményeznek az utolsó intervallumban, úgyhogy valamennyi formulázott készítmény egyenértékű a 24 óra alatt leadott hatóanyag kumulált mennyisége szempontjából. 25

A fenti példák csak szemléltetik azokat a hatóanyagokat és bőrön keresztül ható formulázott készítményeket, amelyek alkalmazhatók a találmány megvalósítása során. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a glicerin hozzáadása és/vagy alkalmazása csökkenti a 30 bőrön keresztüli bevitelhez kapcsolódó „robbanásszerű” hatást, és a bőrön keresztüli hatóanyag-bejuttatást egyenletesebb sebességgel teszi lehetővé, mint amit glicerin távollétében tapasztalunk. Ezért a specifikus hatóanyagok és/vagy formulázási módok megválasztá- 35 sa nem kritikus paramétere a találmánynak mindaddig, amíg ezek glicerinnel összeférhetők. Az itt megadott iránymutatás alapján szakember könnyen elvégezheti az optimális formulázott készítmények előállításához szükséges kísérleteket. A találmány oltalmi körét tehát 40 csak a következő igénypontok és az azokban ismertetettekkel funkcionálisan egyenértékű megoldások határozzák meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Adagolórendszer alkalmazása bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel szabályozására és fenntartására helyi alkalmazás esetén, mely rendszer az alábbi komponen- 50 seket tartalmazza:

(a) legfeljebb 99,9 térfogat% perkután abszorbeálható hatóanyagot és 0,1-50 térfogat%, a hatóanyag bőrön keresztüli bevitelét szabályozó és fenntartó glicerint tartalmazó gyógyszerkészítményt, és 55 (b) a gyógyszerkészítménynek a bőrrel való hatóanyag-átadó érintkezésének fenntartására szolgáló eszközt.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény és a gyógyszerké- 60 szítmény fenntartására szolgáló eszköz egyetlen készítményből formulázott.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ózza/ jellemezve, hogy a hely egy érintett hely és a készítmény szabad formában van, mint gél, oldat, krém vagy kenőcs.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény egy behatolást elősegítő anyag hatásos mennyiségét is tartalmazza.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemez- } ve, hogy a behatolást elősegítő anyag egy szerves oldószer, egy sejtfalat módosító anyag vagy szák keveréke. t
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jelle- ‘ mezve, hogy a szerves oldószer 2-3 szénatomos alkohol, 3-4 szénatomos diói, DMSO, DMA, DMF, 1-n-dodecil-ciklaza-cikloheptán-2-on, N-metil-pirrolidon, N(2-hidroxi-etil)-pirrolidon, triacetin, propilén-karbonát vagy dimetil-izoszorbid, vagy ezek keverékei, és a sejtfalat módosító anyag izopropil-mirisztát, metil-laurát, S olajsav, oleil-alkohol, glicerin-monooleát, glicerin-dioleát, glicerin-trioleát, glicerin-monosztearát, glicerinmonolaurát, propilénglikol-monolaurát vagy szorbitán- Γ észterek, vagy ezek keverékei.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer 2-3 szénatomos alkohol.
8. Az 1., 2. és 4-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hely egy alkalmazási hely, a hatóanyag-bevivő rendszer egy meghatározott fizikai formájú eszközt tartalmaz, és ez a gyógyszerkészítmény fenntartására szolgáló eszköz, mely a bőrrel hatóanyag-átadó kapcsolatban van, egy tapadóanyag, és a hatóanyag-bevivő rendszer a bőr egy meghatározott területéhez van rögzítve a tapadóanyag segítségével az alkalmazási helyen való felhasználás időtar- ‘ tamára.
9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az eszköz egy mátrix/tapadóanyag tapasz, amelyben a gyógyszerkészítmény és a tapadóanyag kombinálva van.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészitmény/tapadóanyag kombináció glicerintartalma 0,1-20 térfogat%. ff
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény/tapadóanyag kom- ⁷⁷ bináció glicerintartalma 0,5-10 térfogat%.

HU 221 598 Bl
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag klonidin.
13. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az eszköz egy folyadéktároló típusú tapasz és a gyógyszerkészítményt a tároló tartalmazza.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag progeszteron.
15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tesztoszteron.