BRPI0611134A2 - método e composição para liberação transdérmica de fármaco - Google Patents

Abstract

A invenção é uma composição de liberação transdérmica de fármacos de pelo menos um agente fisiologicamente ativo (por exemplo, buspirona ou fentanil ou androcrênios, como a testosterona), pelo menos um solvente volátil (por exemplo, isopropanol ou etanol), e pelo menos um agente modulador de viscosidade (por exemplo, PVP), preferivelmente com um potencializador de penetração (tal como, octisalato) , que é aplicado preferencialmente à axila.

Description

MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FÁRMACO

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a um método e composiçãopara a liberação transdérmica de um agente fisiologicamenteativo. Tem uma aplicação específica, mas não exclusiva paraa liberação de um agente em áreas propensas à perspiração.

Fundamentos da invenção

A liberação transdérmica eficiente de um agentefisiologicamente ativo oferece diversas vantagens clínicase para os pacientes no tratamento da doença.

A liberação do fármaco por injeção é tradicionalmentea via de administração mais rápida para a circulaçãosistêmica, porém a duração da ação tem freqüentemente umavida curta e o modo de liberação é invasivo e doloroso. Aliberação de fármaco transdérmico está recebendo umaatenção aumentada devido à habilidade do regime deadministração fornecer uma via controlada para a liberaçãode um agente ativo à circulação sistêmica.

Entretanto, a liberação transdérmica de fármaco écomplicada pelo fato da pele se comportar como uma barreiranatural. Como resultado, o sucesso do sistema de liberaçãotransdérmica freqüentemente se baseia na habilidade de umacomposição ser capaz de penetrar o extrato córneo da pele etransportar, desse modo, um agente ativo através da pele.

Os problemas com liberação transdérmica surgemparticularmente nos casos onde um fármaco é lentamenteabsorvido através da pele ou onde uma dose relativamenteelevada do fármaco necessita ser absorvida. Nestascondições é freqüentemente necessário aplicar umacomposição transdérmica a uma grande área da pele a fim dealcançar a dose necessária.

Um exemplo deste problema é encontrado naadministração de hormônios andrógenos tais como atestosterona. Estimativas recentes mostram queaproximadamente 13 milhões de homens nos Estados Unidossofrem de deficiência de testosterona e menos de 10%recebem tratamento para a condição. A dose diárianecessária para manter os níveis de testosterona dentro dafaixa normal é relativamente alta (usualmente 5-10 mg/dia),então é fornecido um desafio para a liberação transdérmica.

Problemas similares ocorrem com a progesterona. Aadministração tópica anteriormente usada da testosterona,por exemplo, no tratamento do hipogonadismo, requer aaplicação do gel ou creme a uma ampla área do corpo que aárea de aplicação permaneça coberta. A aplicação dacomposição sobre uma área ampla aumenta severamente o riscode transferência do paciente ao parceiro ou criança, assimas pessoas tais como membros da família podem sersujeitadas a absorção acidental do fármaco. Isto pode terconseqüências sérias.

A administração transdérmica de alguns fármacos podetambém ser acompanhada por efeitos colaterais indesejáveis.

Por exemplo, a testosterona é responsável pelo aumento daperspiração e produção de odor relacionado perspiração napresença da enzima 5-alfa-redutase a qual convertetestosterona a dihidrotestosterona (DHT). A pele escrotaltem um nível relativamente elevado de 5-alfa-redutase e aliberação trans-escrotal contínua de testosterona produzníveis de DHT e taxas de DHT/testosterona de 4 a 5 vezesmaiores que o normal. Tais níveis e taxas anormais podemcausar efeitos colaterais indesejáveis.

Problemas também podem surgir com o local deaplicação, e os efeitos colaterais associados com o local.Ahmed, S. R., e col. (J Clin Endocrinol Metab (1988)66:546-557) e Findlay, J. C. (J Clin Endocrinol Metab(1989) 68:369-373) relatam que 60cm2 do sistema trans-escrotal ALZA libera aproximadamente 3,7 mg/dia e produzníveis de testosterona baixo-normal em homens hipogonadais.Tais dosagens acredita-se serem menores do que a quantidadenecessária à produção endógena mimética(5-10 mg/dia).

A liberação trans-escrotal da testosterona é tambémassociada com os níveis elevados de dihidrotestosterona(DHT) e da taxa de DHT/testosterona e não fornece um nívelde liberação de testosterona que mimetiza a produçãoendógena. Adicionalmente, a pele escrotal é sensível e comonotado acima, tem uma área limitada, que pode resultar emdesconforto e baixa aceitação do paciente a esta modalidadede liberação.

Muitas composições transdérmicas utilizampotencializadores de penetração para ajudar à liberação doativo farmacêutico através da pele. É também relatado aajuda do fluxo de sangue cutâneo aumentado e a produçãosubseqüente do calor. A patente US 6.743.448 descreve umaformulação tópica da testosterona compreendendo a argininaque facilita a produção de óxido nitroso e aumenta avasodilatação.

Porém a vasodilatação induzida localmente esubseqüente aquecimento, particularmente nas áreaspossuindo fluxo de sangue cutâneo aumentado tal como aaxila é propenso a causar excesso de perspiração edesconforto, devido a número elevado de glândulassudoríparas presentes em tais áreas. Isto pode serproblemático para o indivíduo no fato que liberaçãotransdérmica de alguns ativos farmacêuticos pode serimpedida pelo uso de antiperspirantes e/ou desodorantes.Isto é indesejável, pois a liberação pode ser comprometidapor causa da perspiração, resultando em liberaçãoinconsistente e/ou aceitação do paciente e a conformidade éimpedida pelas instruções de não usar o antiperspirantes ouo desodorante com liberação do fármaco que promove aperspiração.

Há conseqüentemente uma necessidade para um método euma composição para a administração transdérmica o qualfornece a liberação rápida e consistente e permite que aárea de aplicação seja minimizada, estando conveniente paraindivíduos usarem desejavelmente com efeitos colateraisreduzidos aos indivíduos e outros com quem eles entrarem emcontato.

Sumário da invenção

0 requerente desenvolveu um método e uma composiçãopara a administração transdérmica que permite a liberaçãorápida de agentes ativos e reduz o risco de efeitoscolaterais indesejáveis em um paciente. A liberação é"rápida" no sentido que pouco tempo do paciente érequerido. Por exemplo, em uma modalidade, a composiçãotransdérmica está seca dentro de 3 minutos.Farmacodinamicamente, a liberação do ativo ésubstancialmente "de estado estacionário", uma vez que umreservatório do ativo é estabelecido na pele. 0reservatório é mantido (isto é, "reabastecido") por dosesdiárias da composição. 0 estado-estacionário é a descriçãoprática do perfil da liberação há alguma, massurpreendentemente menor, variação nas taxas de liberaçãoentre doses. A invenção fornece conseqüentemente um métodode administração que permite a liberação rápida de agentesativos e minimiza o risco de efeitos colaterais em umpaciente.

O requerente observou surpreendentemente que acomposição transdérmica da invenção atual tem propriedadesantiperspirantes e/ou desodorantes. A composição permiteconseqüentemente que o agente ativo seja liberadorapidamente enquanto permite também, a redução daperspiração e/ou do odor. 0 uso da invenção permite o usode áreas tais como a axila para a liberação transdérmica dofármaco sem inconveniência para o paciente de não usar umproduto normal de antiperspirante/desodorante (importantespara aceitação do paciente) que podem de outra maneirainterferir com a liberação do ativo.

Dessa forma, é fornecida uma composição de liberaçãotransdérmica do fármaco que inclui pelo menos um agentefisiologicamente ativo; e pelo menos um solvente volátil; epelo menos um agente modulador de viscosidade.Preferivelmente o agente modulador de viscosidade é umagente gelificante ou espessante. O agente modulador deviscosidade pode ser um agente espessante e os agentesespessante apropriados incluem o polivinil pirrolidona. Emalgumas modalidades, o agente espessante é umantiperspirante ou a composição inclui adicionalmente umantiperspirante e/ou um desodorante.

Neste relatório descritivo e reivindicações, o termo"agente modulador de viscosidade" para referir-se a umcomponente da composição que altera a viscosidade dacomposição resultante total. A natureza do agente moduladorde viscosidade depende não somente do agente próprio, mastambém a proporção em que está presente e a presença ou aausência de outros componentes. Por exemplo, um agentegelificante pode agir como um agente modulador deviscosidade considerando que um ativador para esse agentegelificante esteja presente. Por exemplo, ohidroxipropilmetilcelulose (HPMC) pode ser usado em umacomposição com um ativador, em que o solvente volátil é umálcool alquil inferior em uma concentração deaproximadamente 2% peso/peso. Um ativador apropriado seriacloreto de sódio. A concentração pode ser importante como,neste exemplo, em 0,1% peso/peso de HPMC tem efeitosdiferentes. Um agente espessante é o qual aumenta aviscosidade e é freqüentemente anidro. Os agentesmoduladores de viscosidade são adicionalmente descritosabaixo.

Além disso, o termo "transdérmico" é usado co-terminalmente com "tópico" na descrição da aplicação deagentes à pele. Ambos os termos "tópico" e "transdérmico"são usados aqui no sentido mais amplo para se referir àadministração de um fármaco à superfície da pele de umanimal, incluindo humanos, de modo que o fármaco passeatravés do tecido da pele. A menos que indicado de outramaneira ou implicado, os termos liberação tópica de fármacoe liberação transdérmica de fármaco são usadaspermutavelmente. De uma perspectiva estrita de liberação defármaco, "transdérmico" é usado às vezes para se referirsomente à liberação sistêmica através da pele visto que"tópico" requer somente a liberação na pele para o efeitolocal. A invenção descrita neste relatório descritivo éigualmente aplicável aos modos de liberação transdérmica etópica, e é descrita aqui como "transdérmico" somente paraconveniência. Para evitar dúvidas, a invenção fornece emvárias modalidades composições e métodos adequados para aaplicação tópica que corresponde àquelas descritas norelatório descritivo como aplicações transdérmica.

Usualmente, a composição parece com uma loção. Nestecontexto, "loção" é usada em seu sentido descritivo amplo,ao invés de seu sentido formulatório mais específico o qualse refere a uma fase mista ou suspensão do ativo. Acomposição da invenção é freqüentemente uma soluçãoverdadeira, mas com viscosidade aumentada de modo que suaviscosidade seja mais similar àquela associada usualmentecom uma loção. A viscosidade da composição épreferivelmente maior do que a da água, mas menor do que doaproximadamente 300 centipoise. A viscosidade emmodalidades diferentes está na faixa de 10 a 200, 20 a 100ou 30 a 50 centipoise.

Em uma outra modalidade, é fornecida uma composição deliberação transdérmica do fármaco que inclui pelo menos umativo fisiológico, e pelo menos um solvente volátil, e pelomenos um agente modulador de viscosidade e sem umpotencializador de penetração.

Em uma modalidade diferente, é fornecida umacomposição transdérmica de liberação do fármaco que incluipelo menos um agente fisiologicamente ativo, pelo menos umsolvente volátil, pelo menos um agente modulador deviscosidade e pelo menos um potencializador de penetração.

0 potencializador de penetração ajuda na captação do agentefisiologicamente ativo pelo menos através das camadas maisexternas da pele, usualmente para formar o reservatórioativo dentro da pele. Os potencializadores típicos depenetração adequados para o uso na invenção, são descritosadicionalmente abaixo.

0 solvente volátil (também chamado às vezes "carreadorvolátil" ou "veículo") estará usualmente presente em umaconcentração mais elevada, tal como 80% ou mais peso/peso.

0 solvente volátil pode ser um solvente que éfarmacologicamente adequado muitos desses solventes sãoconhecidos na técnica. Uma das vantagens da inclusão de umsolvente volátil ou de um carreador volátil é que facilitaa composição secar rapidamente, permitindo a absorção doagente ativo e evitando os problemas de dosagem acidentalconfinando a administração a uma área pequena de pele, depreferência a axila. De preferência, o solvente volátil temuma pressão de vapor acima de 4,67 KPa na pressãoatmosférica e em uma temperatura de pele normal de 32°C.

De preferência, o solvente é um álcool alquil inferiorou uma mistura de tais alcoóis. Os solventes apropriadosincluem o etanol, acetato de etila, isopropanol, acetona,formato de etila, acetato de metila, etil metil cetona,pentano e clorofórmio ou mistura destes na faixa deaproximadamente 40 a 99% v/v da composição, preferivelmentemais de 50%, 60%, 70% ou 80%. Um propelente de aerossol,tal como o éter dimetil ou o R134a, pode também constituirum solvente volátil para a finalidade da invenção atual.

Preferivelmente as composições da invenção são nãooclusivas, no sentido mais amplo, a composição não mantidana pele, ou a pele não é fechada à atmosfera, por meio deum dispositivo de emplastro, reservatório fixo, câmara deaplicação, fita, bandagem, emplastro adesivo, ou similares,que se mantém na pele no local da aplicação por um tempoprolongado. Tais dispositivos tendem a ser desconfortáveispara o usuário ou podem ser embaraçosos ou feios.

O agente modulador de viscosidade será geralmente umagente espessante ou um agente gelificante. Será usadofreqüentemente para aumentar a viscosidade da composiçãoque contem uma solução do agente fisiologicamente ativo nosolvente volátil. Dado a natureza dos solventes voláteis, asolução terá usualmente a viscosidade muito baixa. Afinalidade do agente modulador de viscosidade é aumentar aviscosidade da solução de forma que a composição é retidana proximidade da área de aplicação por um período de tempobreve para permitir a captação elevada do agentefisiologicamente ativo nesse local. 0 agente modulador deviscosidade aumentará usualmente a viscosidade àaproximadamente a de uma loção típica (por exemplo, filtrosolar), mas não ao ponto onde a composição se torne um gel.Usualmente, a viscosidade de uma composição de liberaçãotransdérmica do fármaco de acordo com a invenção será menordo que 3 00 centipoise e freqüentemente aproximadamente 15 0centipoise.

O agente modulador de viscosidade deve manter suaatividade no contexto dos outros componentes da composiçãoda invenção. Em particular, o agente espessante devepermanecer ativo e estável neste ambiente. Por exemplo,onde a composição tem um teor de álcool elevado (porexemplo, onde o solvente volátil compreende primeiramente oálcool maior que 80% v/v) , o agente espessante deve sereficaz em um ambiente alcoólico elevado. Tendo em menteestas exigências, um versado na técnica pode selecionardiversos agentes espessante dentre os conhecidos natécnica. Desejavelmente, um agente espessante inibe tambéma taxa de evaporação do solvente para melhorar o chamado"brusca evaporação do solvente" do agente ativo na pele nolocal da aplicação.

Será apreciado por um versado na técnica que aquantidade de agente espessante requerida é uma questãoimportante e de acordo com outros parâmetros. Sabe-setambém que muitos agentes espessantes têm o pico deatividade em uma concentração particular, e esta atividadepode reduzir substancialmente sutil acréscimo ou decréscimoda porcentagem de concentração. Por exemplo, em umamodalidade preferida onde a composição compreende mais de80% de álcool e o agente espessante usado é PVP, aconcentração desejável de PVP está entre 1 e 3%, e suaatividade é substancialmente reduzida fora desta faixa.

Os agentes gelificantes são agentes formadores dematriz que, uma vez ativados, agem formando uma matrizdentro e em torno da composição que estão dentro. Osagentes espessante são geralmente os agentes anidros queaumentam a viscosidade da composição. Em uma modalidade, umagente espessante é usado. 0 agente espessante pode ser umantiperspirante e/ou um agente oclusivo para a composiçãode liberação do fármaco. Em uma outra modalidade, ambosdesodorante e antiperspirante estão em uma composição compelo menos um agente ativo e o potencializador depenetração dérmica. Os agentes espessantes apropriadosincluem a polivinil pirrolidona ou o PVP (Povidone™) . 0antiperspirante pode também ser um agente oclusivo, eespessante, agente oclusivo pode ter efeitos deantiperspirante.

Apesar das propriedades inerentes ao antiperspirantee/ou desodorante das composições da invenção, a composiçãopode opcionalmente ser administrada com os aditivos dedesodorante e do antiperspirante que não interferem com oativo. Em outra forma, é fornecida uma composição deliberação transdérmica do fármaco que inclui pelo menos umagente fisiologicamente ativo; e pelo menos um solventevolátil; e pelo menos um antiperspirante ou desodorante.

O agente antiperspirante pode ser qualquer substânciaadequada que reduz ou inibe a produção da perspiração. Emalguns exemplos, um agente antiperspirante pode tambémfornecer benefícios de desodorante. Preferivelmente, oagente antiperspirante é selecionado de um grupo queconsiste em sais inorgânicos ou orgânicos de alumínio,zircônio, zinco ou misturas dos mesmos.

Em uma modalidade, o agente antiperspirante é um salde alumínio que tem a fórmula geral:

Al2 (OH)xQy.WH2O

onde Q é cloro, bromo ou iodo;

χ é 2 a 5;

x+y = 6, onde χ e y não necessitam ser inteiros; eWH2O representa uma quantidade variável de hidratação.

Em uma outra modalidade, o agente antiperspirante é umsal de zircônio da seguinte fórmula geral:

ZrO(OH) 2n-nzBz. WH2Oonde,

ζ é uma variável na faixa de 0,9 a 2,0 de modo que ovalor de 2n-nz seja zero ou positivo;

η é a Valencia de B;

B é selecionado do grupo consistindo de cloreto, outrohaleto, sulfamato, sulfato e misturas do mesmo; e

wH20 representa uma quantidade variável de hidratação.

Em uma modalidade preferida, o agente antiperspiranteé selecionado do grupo consistindo de cloreto de alumínio,cloridrato de alumínio, clorohidrex de alumínio polietilenoglicol, clorohidrex de alumínio propileno glicol,dicloroidrato de alumínio, diclorohidrex de alumíniopolietileno glicol, diclorohidrex de alumínio propilenoglicol, sesquicloroidrato de alumínio, sesquiclorohidrex dealumínio polietileno glicol, sesquiclorohidrex de alumíniopropileno glicol, octacloroidrato de zircônio de alumínio,octaclorohidrex de zircônio de alumínio gli,pentacloroidrato de zircônio de alumínio, pentaclorohidrexde zircônio do alumínio gli, tetracloroidrato de zircôniode alumínio, tetraclorohidrex de zircônio de alumínio gli,tricloroidrato de zircônio de alumínio e triclorohidrex dezircônio de alumínio gli. Estes agentes antiperspirantestiveram sua relação aprovada no Registro Federal dosEstados Unidos FDA (Food and Drug Administration).

A invenção atual considera também que outros agentesantiperspirantes podem também ser usados. Os exemplosdestes agentes antiperspirante incluem o bromoidrato dealumínio, cloreto de alumínio, citrato de alumínio, sulfatode alumínio, amônio de alume, acetilmetionato de cobalto,potássio de alume, sódio de alume e sódio de alumínioclorohidroxi lactato.

Em uma outra modalidade, a composição da invençãocompreende um agente desodorante. 0 agente desodorante podeser toda substância adequada que fornece benefícios dedesodorância nos odores mascarando ou neutralizando que sãoproduzidos pela ação de bactérias. Geralmente, os agentesdesodorantes não interferem com a produção da perspiração.Os exemplos representativos de agentes desodorantesincluem, mas não são limitados a, um ou mais brometo decetil-trimetilamônio, cloreto de cetil piridinio, cloretode benzetônio, cloreto de amônio benzil dimetil etil etóxifenóxi diisobutil, sarcosina de N-Iauril de sódio,sarcosina de N-palmitil de sódio, satcosina lauroil,glicina N-miristoil, sarcosina de N-Iauril de potássio,cloreto de trimetil amônio, estearil, clorohidroxi lactatoalumínio de sódio, cloreto de tricetilmetil amônio, éter de2,4,41 -tricloro-2'-hidroxi de difenil, os amidos dediaminoalquil tais como, amido de L-Iisina hexadecil, saisde metais pesados de citrato, salicilato, e piroctose,especial sais de zinco, e ácidos dos mesmos, os sais demetal pesado de piritiona, especialmente piritiona de zincoe fenolsulfato de zinco. Outros agentes desodorantesincluem, sem limitação, materiais absorventes de odor taiscomo sais de carbonato e bicarbonato, por exemplo, como oscarbonatos e bicarbonatos de metais alcalino, amônio ecarbonatos e bicarbonatos de tetraalquilamônio,essencialmente os sais de sódio e potássio, ou qualquercombinação dos mesmos.

Em uma modalidade preferida, a composição compreendeuma combinação de agentes antiperspirantes e desodorantes.Os agentes antiperspirantes e desodorantes podem estarpresentes na composição em qualquer quantidade que forneçaefeitos benéficos de antiperspiração e/ou desodorância. 0agente antiperspirante ou o agente desodorante podem estarpresentes em uma quantidade de aproximadamente 0,05 a 60%,e são de preferência aproximadamente 1 a 4 0%, maispreferivelmente aproximadamente 5 a 3 0% e mesmo maispreferivelmente aproximadamente 8 a 15% por peso decomposição. Onde a composição da invenção compreende umacombinação de agentes antiperspirantes e desodorantes, asquantidades combinadas destes agentes estão preferivelmentedentro da faixa preferida indicada acima.

A composição pode ser aplicada a qualquer área dapele. É aplicada pref erivelmente às áreas da pele que temum maior fluxo cutâneo de sangue, tal como axila, escroto,entre os dedos dos pés do pé, virilha, arco plantar do péou palma da mão. Outras áreas adequadas incluem onde hápele apropriadamente permeável. Em particular, é desejávelaplicá-lo somente a uma ou mais destas áreas enquanto aindaefetiva a liberação da dose necessária do agente ativo.

Sabe-se também que algumas áreas da pele são relativamentemais permeáveis aos agentes ativos que outras. A invenção éempregada de forma útil para liberar o agente ativo atravésdestas áreas somente, assim limitando a área total de pelea que a composição deve ser aplicada, a fim de liberar umadose eficaz do agente ativo.

Além disso, a invenção fornece um método para aliberação transdérmica de um agente ativo às áreas da pelepropensas à perspiração, particularmente taxas elevadas deperspiração relativas a outras áreas. Tais áreas de pelenão foram usualmente preferidas para a liberaçãotransdérmica por causa da vontade para que os pacientespossam manter o uso dos antiperspirantes e dosdesodorantes. Em uma forma preferida, o método fornece aadministração de uma composição incluindo o agente ativopara essas áreas da pele que fornecem a absorção sistêmicamáxima. Acredita-se que isto é devido, pelo menos em parte,ao fluxo de sangue e calor cutâneos aumentados. Estas áreaspodem ser uma dentre axila, escroto, virilha, arco plantardo pé, palma da mão ou testa. Preferivelmente a área é pelomenos uma axila. Estas áreas em particular podembeneficiar-se extremamente dos efeitos do antiperspirantee/ou desodorante da composição quando é aplicado.

Em uma outra forma, a invenção compreende um método deliberação de um agente ativo de forma sistêmica a umpaciente pela aplicação do agente ativo a um ou mais deaxila. 0 agente ativo está preferivelmente em umacomposição de liberação transdérmica do fármaco comodescrito neste relatório descritivo. De preferência, aadministração é essencialmente apenas na axila. Em umaoutra forma, a administração é à áreas selecionadas dogrupo que consiste de axila, escroto, virilha, arco plantardo pé, palma da mão e testa. Em uma forma, o método evita aaplicação ou a administração da composição aos braços,ombros ou abdômen superior de um indivíduo. A composição deliberação transdérmica do fármaco da presente invenção écapaz, através de aplicação a uma área da pele, de liberaruma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo àcirculação sistêmica.

A composição pode ser aplicada a qualquer área da pelede um indivíduo, selecionada de uma ou mais do arco plantardo pé, lateral do tornozelo, palma, braço, antebraçoventral, antebraço dorsal, costas, peito, coxa, abdômen,virilha, couro cabeludo, axila, testa, lombar, nádegas ouescroto. A composição é aplicada preferivelmente as áreasda pele que fornecem o máximo de absorção sistêmica devidoao fluxo aquecimento de sangue cutâneo aumentados. Estasáreas podem ser uma mais de axila, escroto, arco plantar dopé, palma da mão ou testa. Preferivelmente a área é pelomenos uma axila. Estas áreas no detalhe podem beneficiar-seextremamente dos efeitos do antiperspirante e/oudesodorante da composição quando é aplicado.

Uma vantagem adicional das composições de acordo com ainvenção é que uma quantidade terapeuticamente eficaz podeser aplicada a uma área de superfície mínima,conseqüentemente minimizando os efeitos colateraisdesagradáveis e a inconveniência ao paciente associados coma aplicação de grandes quantidades de uma composição a umagrande área de superfície. Preferivelmente a área da pele aque a composição é aplicada é menor do que 500cm2.desejavelmente, a área é menor do que 300cm2, 100 cm2,50cm2, 2Ocm2, IOcm2 e 5cm2.

Uma vantagem principal alcançada com algumasmodalidades da invenção é fluxo aumentado do ativo, dessemodo permitindo uma proporção maior de ativo em uma dose aser liberada ao paciente e utilizar uma área menor de pele.Em alguns casos, uma área muito menor do que a usada nopresente é requerida, melhorando conseqüentemente aaceitabilidade e a conformidade dos pacientes. Isto éparticularmente aplicável onde o ativo tem o fluxo pobre oubaixo, uma dose sistêmica grande é desejada e/ou um iníciomais rápido da ação é desejado.

O potencializador de penetração é também chamado depotencializador de "absorção". Um número depotencializadores de penetração podem ser utilizadosincluindo ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, alcoóisgraxos, glicóis e ésteres de glicol, 1,3-dioxolanos e 1,3-dioxanos, cetonas macrocíclicas contendo pelo menos 12átomos de carbono, os oxazolidinonas e derivados deoxazolidinona, ésteres de alquil-2-(N,N-dissubstituídoamino)-alcanoato, alcanoatos de (N,N-dissubstituído amino)-alcanol, ésteres protetores solares es e misturas dosmesmos. Mais preferivelmente, o potencializador depenetração dérmica é selecionado da lista incluindo o ácidooléico, álcool de oleil, ciclopentadecanona (CPE-218™) ,monooleato de sorbitano, monooleato de glicerol,monolaurato de propileno glicol, monolaurato de polietilenoglicol, 2-n-nonil 1,3-dioxolano (SEPA™) , propionato de 2-(N,N-dimetilamino)dodecil (DDAIP) ou seus sais derivados,2-etilhexil 2-etilhexanoato, miristato de isopropilaa,isosorbido de dimetil, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38 ™,TCPI, Inc.), 3-metil-4-deciloxazolidinon-2-ona, octildimetil-para-aminobenzoato, octil para-metoxicinamato,octisalato e misturas dos mesmos.

Os potencializadores de penetração preferidos sãoésteres protetores solares es tais como os compostosrevelados em nossa patente US no. 6.299.900 o conteúdo oqual é incorporado aqui por referência. Estes incluem oscompostos sendo éster de filtro solar seguros e tolerantesa pele de fórmula:<formula>formula see original document page 19</formula>

Em que R1 é hidrogênio, alquil inferior, alcoxi,haleto inferior, hidróxi ou NR3R4;

R2 é alquil de cadeia longa; R3 e R4 são cadaindependentemente hidrogênio, alquil inferior ou R3 e R4junto com o átomo de nitrogênio a que estão anexadosformando um anel heterocíclico de 5- ou 6-membros;

q é 1 ou 2.

Os potencializadores de penetração preferidos sãoésteres possuindo um alquil dimetil-para-aminobenzoate decadeia longa, alquil cinamato de cadeia longa, alquilmetoxicinamato de cadeia longa ou alquil salicilato decadeia longa; mais preferivelmente o potencializador depenetração é um ou uma mistura de octil dimetil-para-aminobenzoato ("Padimato O"), octil para-metóxicinamato eoctil salicilato ("octisalato" por USP).

A concentração do potencializador deabsorção/penetração pode estar na faixa de 10 a 10.000 porcento em peso do potencializador de absorção/penetraçãobaseados no peso do ingrediente ativo. A taxa dopotencializador de penetração ao ingrediente ativo podevariar consideravelmente e será governada como qualquercoisa, pelos resultados farmacológicos que são requeridosserem conseguidos. Em princípio, é desejado que poucopotencializador de absorção quanto possível seja usado.

Entretanto, geralmente o potencializador de penetração estána faixa de 0,01 a 15% da composição total.

η é 0 ou 1; eO calor pode também agir para melhorar a penetração deum agente ativo, junto com ou independentemente de talpotencializador de penetração. 0 calor por ele próprio nãoé considerado como em "potencializador de penetração". Semser limitado pela teoria ou pela modalidade da ação,acredita-se que o calor pode romper e/ou fluidificar asestruturas de lipídeo na pele para melhorar a penetração.De acordo, em uma modalidade, a invenção fornece pelo menosum agente fisiologicamente ativo e pelo menos um agentemodulador de viscosidade que é aplicado na presença decalor. Preferivelmente, a composição inclui também umpotencializador de penetração dérmica.

O calor pode resultar da utilização do próprio calordo corpo do paciente para aquecer a pele â temperatura denúcleo do corpo (as camadas exteriores da pelefreqüentemente estão abaixo dessa temperatura) e/ou o calorpode ser de uma fonte externa. Tais fontes externas incluembolsas convencionais de calor (por exemplo, para usosterapêuticos ou fisioterapêuticos) , calor de radiação (porexemplo, lâmpadas de calor), reações químicas exotérmicasou na geração de calor in si tu.

O calor é sugerido para melhorar a liberaçãotransdérmica de vários fármacos aumentando a permeabilidadeda pele, circulação do líquido corporal, permeabilidade daparede de vaso sangüíneo, taxa-limitadora de permeabilidadede membrana, e solubilidade da droga. De acordo, sendo ounão o calor aplicado em torno do tempo de aplicação dacomposição, aplicação de uma composição transdérmica épreferivelmente em áreas de pele que possuem o fluxo desangue cutâneo aumentado, e conseqüentemente mais quente.Tais áreas incluem, mas não são limitadas a, o arco plantardo pé, palma da mão, axila e escroto. No entanto, associadaa áreas de calor aumentado está a perspiração aumentada e oodor do corpo relacionado à perspiração. Conseqüentemente,é desejável se a composição transdérmica for também umantiperspirante e/ou um desodorante. Um antiperspirantereduz a quantidade de perspiração produzida obstruindo asglândulas de suor. Um desodorante mascara ou cobre o odorassociado com a perspiração, usando a fragrância ou umingrediente antibacteriano para reduzir o odor causado porbactérias na pele. Os antiperspirantes podem ter um efeitoindireto de desodorante na área debaixo do braço, mas umdesodorante não pode agir como um antiperspirante. É aindadesejável se os antiperspirantes e/ou desodorantesconhecidos puderem ser adicionados à composição sem inibira liberação do fármaco.

Sem ser limitado por qualquer teoria, o requerenteacredita que agente modulador de viscosidade e/ou opotencializador de penetração na composição funcionam paraminimizar a perspiração, e que o carreador volátil funcionapara inibir as bactérias e conseqüentemente o odor por umaatividade bactericida do carreador.

Em uma modalidade, a composição consisteessencialmente de um agente fisiologicamente ativo; umsolvente volátil; e um agente modulador de viscosidade,cada um como descrito acima. Preferivelmente, ainda incluium potencializador de penetração como descrito acima. Emuma modalidade, o agente modulador de viscosidade é umantiperspirante, e a composição opcionalmente inclui tambémum desodorante. Cada uma destas modalidades pode ou nãotambém incluir água.

A invenção fornece também o uso de pelo menos umagente fisiologicamente ativo; e pelo menos um solventevolátil; e pelo menos um agente modulador de viscosidade naprodução de um medicamento para a liberação transdérmica doagente ativo a um indivíduo. 0 medicamento épreferivelmente para o tratamento ou a prevenção de umacondição de uma condição tratável ou de prevenção peloativo.

Em uma outra modalidade da invenção, a composição podeincluir pelo menos um agente ativo adicional e/ou pelomenos um agente inativo adicional. Em uma modalidadediferente, a composição não inclui um extrato herbal (oucomponente similar), se um agente fisiologicamente ativo oude outra maneira.

A composição de liberação transdérmica do fármaco dapresente invenção é capaz, sob a aplicação a uma área dapele, liberando uma quantidade terapeuticamente eficaz doagente ativo para a circulação sistêmica. De acordo, em umaspecto, é fornecido um método de liberação transdérmica deum agente ativo compreendendo a aplicação a uma área dapele de um indivíduo da composição transdérmica descritaacima. Em particular, o método pode ser usado para liberaruma quantidade predeterminada do ativo e/ou ativosuficiente para conseguir um nível de corrente sangüíneapredeterminado ou concentração do ativo. Para alguns ativos(por exemplo, aqueles com uma meia-vida curta) outrasmedidas da quantidade de ativo liberado serão apropriadas.

A composição pode também ser administrada por outrastécnicas tópicas conhecidas incluindo uma loção, um gel, umpulverizador etc. Estes podem ser formulados adicionando oscarreadores, os excipientes e os agentes tixotrópicosadequados que são inertes ao ativo para facilitar aretenção da composição na pele suficientemente para aliberação do agente ativo como considerada pela invenção.

A composição transdérmica da invenção e a composiçãousada no método da invenção podem ser aplicadas, incluindo,mas ser limitadas à axila, de um indivíduo em qualquer dasfaixas de formas. As formas adequadas incluem, por exemplo,loções, géis, espumas, pastas, sólidos macios, bastõesfirmes, soluções, pulverizadores, aerossóis, roll-ons esimilares, cada um dos quais representam formas diferentesda invenção. A composição pode ser aplicada de uma maneiraoclusiva ou não-oclusiva. Prefere-se que a composição sejaaplicada de uma maneira não-oclusiva e na modalidadepreferida a composição é aplicada como uma loção, umaerossol ou um pulverizador.

A composição transdérmica da invenção e a composiçãousada no método da invenção podem ainda compreendercomponentes adicionais que facilitarão sua preparação nasformas adequadas para a aplicação na axila de um indivíduo.

Os exemplos de componentes adicionais incluem, mas não sãolimitados aos tensoativos, tampões, solventes epropelentes.

Prefere-se particularmente que a composição dainvenção e a composição usada no método da invenção sejaaplicada sem ser coberta por adesivos, por emplastosaderidos, bandagens aderidas ou películas. Taisdispositivos tendem a ser incômodos para o usuário ou podemser embaraçosos ou feios. A invenção permite aadministração não-oclusiva de agentes fisiologicamenteativos pelas composições transdérmicas na axila sob avestimenta do indivíduo.

Na aplicação da composição da invenção, umantiperspirante e/ou um desodorante podem ser aplicados aomesmo tempo que a composição. Preferivelmente, oantiperspirante e/ou desodorante são aplicados após aaplicação da composição da invenção. Conforme observadoacima de, em algumas modalidades da invenção, umantiperspirante e/ou um desodorante podem ser incorporadosdentro da composição, assim requerendo somente umasubstância ser aplicada por um paciente. O antiperspirantee/ou o desodorante serão selecionados daqueles que. nãointerferem com o mecanismo de liberação do fármaco.

Preferivelmente, o antiperspirante e o desodoranteadicionados complementam as propriedades antiperspirante edesodorantes naturais da composição de liberaçãotransdérmica do fármaco conforme descrito acima.

A invenção fornece também um método da liberaçãotransdérmica do fármaco que compreende a aplicação de umadose predeterminada de uma composição de liberaçãotransdérmica do fármaco como descrito acima a um paciente.

Como descrita abaixo, uma forma preferida da invençãoenvolve a aplicação de uma composição a pelo menos umaaxila. Na composição da invenção, a invenção estende-se aum método em que um antiperspirante e/ou um desodorante sãoaplicados à região da axila ao mesmo tempo que a composiçãode liberação transdérmica do fármaco é aplicada.

Preferivelmente, o antiperspirante e/ou desodorante sãoaplicados depois que a composição de liberação transdérmicado fármaco é aplicada a pelo menos uma região da axila.

Nos métodos da invenção as composições sãoadministradas preferivelmente sem serem cobertas por umabandagem adesiva, emplastro ou outra barreira física ligadaà área de administração. Preferivelmente a composiçãotransdérmica se torna seca ao toque dentro de três minutosda aplicação à área de pele, mais preferivelmente dentro deaproximadamente um minuto.

As propriedades do antiperspirante e/ou desodorante dacomposição são particularmente vantajosas quando o agentefisiologicamente ativo é testosterona ou derivados do mesmopara tratamento da deficiência de testosterona em umindivíduo. A testosterona é responsável pelo aumento daperspiração e produção da perspiração e odor relacionado aperspiração na presença de 5-alfa-redutase, devido àconversão do testosterona a dihidrotestosterona (DHT).

Conseqüentemente é fornecido uma composição como descritoacima em qual o agente fisiologicamente ativo é selecionadode ao pelo menos um ou mais dos compostos androgênios, taiscomo testosterona ou derivados do mesmo. 0 agentefisiologicamente ativo pode então ser selecionado doscompostos androgênios que são derivados sinteticamente detestosterona e são conhecidos por fornecer a mesma ou umaatividade fisiológica similar. Tais compostos incluem semlimitação, sais de testosterona, tais como acetato,enantato, cipionato, isobutirato, dehidro-epiandrosterona,propionato, ésteres de undecanoato e acetato deciproterona. Em outras modalidades, um ou mais dosseguintes são incluídos: inibidores 5-alfa-redutase (taiscomo o finasterido, turosterido, LY-191704 e MK-386).Outros compostos adequados incluem metiltestosterona,acetato de clostebol, drostanolona, furazabol, oxandrolona,nandrolona, stanozolol, acetato de trenbolona, dihidro-testosterona, 17-alfa-metil-19-nortestosterona efluoximesterona.

De forma contrária ao esperado da atividade datestosterona, o requerente descobriu que a testosteronapode ser administrado de acordo com a invenção parafornecer a liberação rápida sem indução de suor e odor queafligem um indivíduo. Os níveis inaceitáveis destes efeitoscolaterais identificados na técnica foram atribuídos àpresença elevada de testosterona.

Em uma modalidade preferida deste aspecto da invenção,a invenção fornece um método de tratamento de deficiênciade testosterona em um indivíduo compreendendo aplicaçãotópica a uma área de pele de um indivíduo uma composiçãotransdérmica compreendendo:

um agente fisiologicamente ativo selecionado de pelomenos um de testosterona ou derivados da mesma;

um carreador volátil;

pelo menos um potencializador de penetração dérmico; epelo menos um agente modulador de viscosidade.

Em uma modalidade, o carreador é álcool isopropílico,o potencializador de penetração é octisalato, o agenteativo é testosterona e o agente espessante épolivinilpirrolidona. Estes podem estar nas seguintesporcentagens:

30% v/v de carreador;8% p/v de potencializador;1 % de p/v de ativo;2% p/v de espessante;

10% v/v de água estéril; e

etanol balanceado.

Em uma outra modalidade, é fornecida uma composição deliberação transdérmica do fármaco que consisteessencialmente nos 6 componentes acima naquelas proporções.

Em uma outra forma da invenção, estes 6 componentes nestasproporções são usados na fabricação de um medicamento parao tratamento de um indivíduo, especificamente um indivíduoem necessidade de tratamento com o ativo. Por exemplo, umindivíduo sofrendo de níveis de testosterona sangüíneadiminuídos é tratado com uma composição onde o ativo éagente androgênio relacionado ou derivado de testosteronacomo estabelecido acima.

Em modalidades adicionais, a invenção fornece ummétodo de tratamento da deficiência de oestrogênio e/ouprogestina, um método de tratamento da dor crônica, e ummétodo de tratamento dos distúrbios relacionados aansiedade. Outros ativos como estabelecido abaixo sãotambém considerados para o uso com a invenção.

Em uma modalidade, uma composição que contémtestosterona como agente ativo é aplicada a axila de umpaciente para liberação de testosterona resultando em umnível de sangue de pelo menos uma quantidadepredeterminada. Em uma modalidade, a quantidadepredeterminada está na faixa normal. No caso datestosterona, o nível de sangue alcançado é de pelo menos200 ng/dL, preferivelmente 300-1000 ng/dL. Preferivelmente,a composição é apenas aplicada à axila.

Os agentes fisiologicamente ativos que podem serusados na composição de liberação transdérmica do fármacoda presente invenção incluem qualquer agente ativo local ousistêmico que são compatíveis com os potencializadores depenetração da presente invenção e os quais podem serliberação através da pele, particularmente com o auxílio dopotencializador de penetração dérmica para alcançar oefeito desejado. Estes agentes ativos são preferivelmenteterapêuticos, e incluem (agrupado pela classe terapêutica):

(a) Agentes do sistema alimentar incluindoantidiarreicos tais como difenoxilato, loperamida ehiosciamina.

(b) Agentes do sistema cardiovascuíar incluindo:

(i) antihipertensivos tais como o hidralazina,minoxidil, captopril, enalapril, clonidina, prazosina,debrisoquina, diazoxida, guanetidina, metildopa, reserpina,trimetafano;

(ii) Bloqueares de canal de cálcio tais comodiltiazem, felodopina, amlodipina, nitrendipina, nifedipinae verapamil;

(iii) antiarrítmicos tais como amiodarona,flecainida, disopiramida, procainamida, mexileteno equinidina;

(iv) agentes antiangina tais como gliceriltrinitrato, eritritol tetranitrato, pentaeritritoltetranitrato, manitol hexanitrato, perhexileno, isosorbidadinitrato e nicorandil;

(v) agentes bloquadores beta-adrenérgicos taiscomo alprenolol, atenolol, bupranolol, carteolol,labetalol, metoprolol, nadolol, nadoxolol, oxprenolol,pindolol, propranolol, sotalol, timolol e maleato detimolol;

(vi) glicosídeos cardiotónicos tais como digoxinae outros glicosideos cardíacos e derivados de teofilina;

(vii) estimulantes adrenergicos tais comoadrenalina, efedrina, fenoterol, isoprenalina,orciprenalina, rimeterol, salbutamol, salmeterol,terbutalina, dobutamina, fenilefrina, fenilpropanolamina,pseudoefedrina e dopamina;

(viii) vasodilatadores tais como ciclandelato,isoxsuprina, papaverina, dipirimadola, isosorbidadinitrato, fentolamina, álcool nicotinílico, co-dergocrina,ácido nicotínico, gliceril trinitrato, pentaeritritoltetranitrato e xantinol; e

(ix) preparações antienxaqueca tais comoergotamina, dihidroergotamina, metisergida, pizotifen esumatriptan.

(c) Fármacos que afetam o sangue e tecidoshemopoiéticos incluindo:

(i) Anticoagulantes e agentes trombolíticos taiscomo varfarina, dicumarol, heparinas de baixo pesomolecular tais como enoxaparina; estreptoquinase e seusderivados ativos; e

(ii) agentes hemostáticos tais como aprotinina,ácido tranexamico e protamina.

(d) Fármacos que afetam o sistema nervoso centralincluindo:

(i) Analgésicos;

(ii) antipiréticos incluindo analgésicos opióidestais como buprenorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno,fentanil, alfentanil, sufentanil, hidromorfona, metadona,morfina, oxicodona, papaveretum, pentazocina, petidina,fenoperidina, codeína e dihidrocodeina; e

(iii) Outros incluindo ácido acetilsalicilico(aspirina), paracetamol, e fenazona.

(e) Hipnóticos e sedativos tais como barbituratos,amilobarbitona, butobarbitona e pentobarbitona e outroshipnoticos e sedativos tais como coral hidrato,clormetiazola, hidroxizina e meprobamato

(f) Agentes antiansiedade tais como benzodiazepinas,alprazolam, bromazepam, clordiazepoxida, clobazam,clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam,lorazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam e triazolam.

(g) Fármacos neurolepticos e antipsicóticos tais comofenotiazinas, clorpromazina, flufenazina, periciazina,perfenazina, promazina, tiopropazato, tioridazina etrifluoperazina e as butirofenonas, droperidol ehaloperidol e outros fármacos antipsicóticos tais comopimozida, tiotixeno e lítio.

(h) Antidepressivos tais como antidepressivostriciclicos amitriptilina, clomipramina, desipramina,dotiepin, doxepin, imipramina, nortriptilina, opipramol,protriptilina e trimipramina e antidepressivostetracíclicos tais como mianserin e inibidores de monoaminooxidase tais como isocarboxazida, o fenelizina,tranilcipromina e moclobemida e inibidores seletivos darecaptação de serotonina tais como fluoxetina, paroxetina,citalopram, fluvoxamina e sertralina.

(i) Estimulantes do SNC tais como cafeína.

(j) Agentes de anti-alzheimer tais como tacrina.

(k) Agentes anti-parcinson tais como amantadina,benserazida, carbidopa, levodopa, benztropina, biperiden,benzexol, prociclidina e antagonistas de dopamina-2 taiscomo S(-)-2-(N-propil-N-2-tieniletilamino)-5-hidroxitetralina (N-0923).

(1) Anticonvulsivantes tais como fenitoína, ácidovalpróico, primidona, fenobarbitona, metilfenobarbitona ecarbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida,sultiama e clonazepam.

(m) Antieméticos, antinauseantes tais comofenotiazinas, procloperazina, tietilperazina e antagonistasde receptores 5HT-3 tais como ondansetron e granisetron eoutros tais como dimenidrinato, difenidramina,metoclopramida, domperidona, hioscina, hidrobromidahioscina, hidrocloreto de hioscina, cleboprido e bromprida

(n) Sistema musculoesquelético incluindo:

(i) agentes antiinflamatórios não-esteroidaisincluindo suas misturas racêmicas ou enantiômerosindividuais onde aplicável, tais como ibuprofeno,flurbiprofeno, cetoprofeno, aclofenaco, diclofenaco,aloxiprin, aproxen, aspirina, diflunisal, fenoprofeno,indometacin, ácido mefenâmico, naproxeno, fenilbutazona,piroxicam, salicilamida, ácido salicílico, sulindac,desoxisulindac, tenoxicam, tramadol e cetoralac;

(ii) Agentes antiinflamatórios não-esteroidaisadicionais que podem ser formulados em combinação com ospotencializadores de penetração dermica incluindosalicilamida, ácido salicílico, flufenisal, salsalato,salicilato de trietanolamina, aminopirina, antipirina,oxifenbutazona, apazona, cintazona, ácido flufenâmico,clonixeril, clonixin, ácido meclofenâmico, flunixin,colchicina, demecolcina, alopurinol, oxipurinol,hidrocloreto de benzidamina, dimefadana, indoxola,intrazola, hidrocloreto de mimbana, hidrocloreto deparanileno, tetridamina, hidrocloreto de benzindopirina,fluprofen, ibufenac, naproxol, fenbufeno, cincofeno,diflumidona de sódio, fenamole, flutiazina, metazaraida,hidrocloreto de letimida, hidrocloreto de nexeridina,octazamida, molinazola, neocincofen, nimazola, citrato deproxazola, tesicam, tesimida, tolmetin, e triflumidato;

(iii) Agentes antireumatóides tais comopenicilaminae, aurotioglicose, aurotiomalato de sódio,metotrexato e auranofin;

(iv) Relaxantes musculáres tais como baclofen,diazepam, hidrocloreto de ciclobenzaprina, dantroleno,metocarbamol, orfenadrina e quinina; e

(v) Agentes usados em gota e hiperuricemia taiscomo alopurinol, colchicina, probenecida e sulfinpirazona.

(o) Hormonios e esteróides incluindo:

(i) Oestrogenos tais como oestradiol, oestriol,oestrona, etiniloestradiol, mestranol, estilboestrol,dienoestrol, epioestriol, estropipato e zeranol;

(ii) Progesterona e outros progestagenos tais comoaliloestrenol, didrgesterona, linoestrenol, norgestrel,noretindrel, eclometrina, noretisterona, acetato denoretisterona, gestodeno, levonorgestrel,medroxiprogesterona e megestrol;

(iii) Antiandrogenos tais como acetato deciproterona e danazol;

(iv) Antiestrogenos tais como tamoxifeno eepitiostanol e os inibidores de aromatase, exemestano e 4-hidroxi-androestenediona e seus derivados. Androgenos eagentes anabólicos tais como testosterona,metiltestosterona, acetato de clostebol, drostanolona,furazabol, nandrolona oxandrolona, estanozolol, acetato detrenbolona, dihidro-testosterona, 17-alfa-metil-19-nortestosterona e fluoximesterona;

(v) inibidores de 5-alfa redutase tais comofinasterida, turosterida, LY-191704 e MK-386;

(vi) Corticoesteroides tais como betametasona,valerato de betametasona, cortisona, dexametasona,dexametasona 21-fosfato, fludrocortisona, flumetasona,fluocinonida, fluocinonida desonida, fluocinolona,fluocinolona acetonida, fluocortolona, halcinonida,halopredona, hidrocortisona, hidrocortisona 17-valerato,hidrocortisona 17-butirato, hidrocortisona 21-acetatometilprednisolona, prednisolona, prednisolona 21-fosfato,prednisona, triamcinolona, triamcinolona acetonida;

(vii) Agentes antiinflamatórios esteroidaisadicionais tais como cortodoxona, fluoracetonida,fludrocortisona, diacetato de difluorsona, flurandrenolonaacetonida, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona eseus outros ésteres, cloroprednisona, clorcortelona,descinolona, desonida, diclorisona, difluprednato,flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucortolona,fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona,metilmeprednisolona, parametasona, acetato de cortisona,hidrocortisona ciclopentilpropionato, cortodoxona,flucetonida, acetato de fludrocortisona, flurandrenolonaacetonida, medrisona, amcinafal, amcinafida, betametasona,benzoato de betametasona, acetato de cloroprednisona,acetato de clocortolona, acetonida descinolona,desoximetasona, acetato de diclorisona, difluprednato,flucloronida, pivalato de flumetasona, acetato deflunisolida, acetato de fluperolona, fluprednisolonavalerato, acetato de parametasona, prednisolamato,prednival, hexacetonida triamcinolona, cortivazol,formocortal e nivazol;

(viii) Hormônios pituitários e seus derivados ouanálogos ativos tais como corticotrofina, tirotropina,hormônio estimulante de folículo (FSH), hormônioluteinisante (LH) e hormônio liberador de gonadotrofina(GnRH);

(ix) Hormônios tireóides tais como calcitonina,tiroxina e liotironina e agentes antitiróides tais comocarbimazola e propiltiouracil; e

(x) outros agentes de hormônio variados tais comoo octreotida,

(q) Inibidores de pituitária tais como obromocriptina,

(r) Indutores de ovulação tais como clomifeno.

(s) Agentes hipoglicemiantes tais como insulina,clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida,tolazamida, tolbutamida, rosiglitazona e metformina.

(t) Agentes do sistema genitourinário.

(u) Diureticos tais como tiazidas, diureticosrelacionados e diureticos de alça, bendrofluazida,clorotiazida, clortalidona, dopamina, ciclopentiazida,hidroclorotiazida, indapamida, mefrusida, meticoltiazida,metolazona, quinetazona, bumetanida, ácido etacrinico efurosemida e diuréticos poupadores de potássio,espironolactona, amilorida e triamtereno.

(ν) Antidiureticos tais como desmopressina, lipressinae vasopressina incluindo seus derivados ou análogos ativos,

(w) Fármacos obstétricos incluindo agentes que agem noútero tais como ergometrina, oxitocina e gemeprost.

(x) Prostaglandinas tais como alprostadil (PGEl),prostaciclina (PGI2), dinoprost (prostaglandina F2-alfa) emisoprostol.

(y) Antimicrobianos incluindo:

(i) cefalosporina tais como cefalexina, cefoxitinae cefalotina;

(ii) penicilinas tais como amoxicilina,amoxicilina com ácido clavulânico, ampicilina,bacampicilina, penicilina benzatina, benzilpenicilina,carbenicilina, cloxacilina, meticilina, o feneticilina, ofenoximetilpenicilina, flucloxacilina, mezlocilina,piperacilina, ticarcilina e azlocilina;

(iii) tetraciclinas tais como minociclina,clortetraciclina, tetraciclina, demeclociclina,doxiciclina, metaciclina e oxitetraciclina e outrosantibióticos tipo tetraciclina;

(iv) minoglicosídeos tais como amicacina, ogentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina etobramicina. Antifungicos tais como amorolfina, isoconazol,clotrimazol, econazol, miconazol, nistatina, terbinafina,bifonazol, amfotericina, griseofulvina, cetoconazol,fluconazol e flucitosina, ácido salicílico, fezationa,ticlatona, tolnaftato, triacetina, zinco, piritiona epiritiona de sódio;

(v) Quinolonas tais como ácido nalidixico,cinoxacin, ciprofloxacin, enoxacin e norfloxacin.Sulfonamidas tais como ftalilsulftiazola, sulfadoxina,sulfadiazina, sulfametizol e o sulfametoxazol;

(vi) Sulfonas tais como dapsona; e

(vii) Outros antibióticos variados tais comocloramfenicol, clindamicina, eritromicina, carbonato deetil eritromicina, estolato de eritromicina, glucepato deeritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionatode eritromicina, roxitromicina, lincomicina, natamicina,nitrofurantoina, spectinomicina, vancomicina, aztreonam,colistina IV, metronidazol, tinidazol, ácido fusídico etrimetoprim; 2-tiopiridina N-óxido; compostos de halogênio,particularmente iodo e compostos de iodo tais como ocomplexo de iodo-PVP e diiodohidroxiquina; hexaclorofeno;clorhexidina; compostos de cloroamina; benzoilperoxido

(z) Fármacos anti-tuberculose tais como ertambutol,isoniazida, pirazinamida, rifampicina e clofazimina.Antimaláricos tais como primaquina, pirimetamina,cloroquina, hidroxicloroquina, quinina, mefloquinina ehalofantrina.

(aa) Agentes antivirais tais como aciclovir e pró-fármacos de aciclovir, famciclovir, o zidovudina,didanosine, stavudina, lamivudina, zalcitabina, saquinavir,indinavir, ritonavir, n-docosanol, tromantadina eidoxuridina.

(ab) Antihelminticos tais como mebendazol,tiabendazol, niclosamida, praziquantel, embonato depirantel e dietilcarbamazina.

(ac) Agentes citotóxicos tais como o plicamicina,ciclofosfamida, dacarbazina, fluorouracil e seus pró-fármacos [descritos, por exemplo, no Internacional Journalof Farmaceutics 111, 223-233 (1994)], metotrexato,procarbazina, 6-mercaptopurina e ácido mucofenólico.

(ad) Agentes do metabolismo incluindo anoréticos eagentes redutores de peso tais como o dexfenfluramina,fenfluramina, dietilpropiona, mazindol e fentermina.

(ae) Agentes usados em hipercalcemia tais comocalcitriol, dihidrotacisterol e seus derivados ou análogosativos.

(af) Agentes do sistema respiratório incluindo:

(i) antitussigenos tais como etilmorfina,dextrometorfano e folcodina;

(ii) expectorantes tais como acetilcisteína,bromexina, emetina, guaifenesina, ipecacuanha e saponinas;

(iii) descongestantes tais como fenilefrina,fenilpropanolamina e pseudoefedrina; e

(iv) relaxantes de broncoespasmo tais comoefedrina, fenoterol, orciprenalina, rimiterol, salbutamol,tulobuterol, cromoglicato de sódio, ácido cromoglicico eseus pró-fármacos [descritos, por exemplo, no InternacionalJornal of Farmaceutics 7, 63-75 (1980)], terbutalina,ipratropio de bromo, salmeterol e teofilina e derivados deteofilina.

(ag) Agentes do sistema imune e alérgicos incluindo:

(i) antihistamínicos tais como meclozina,ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, bromfeniramina,clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina,dexclorfeniramina, difenidramina, difenilamina, doxilamina,mebidrolina, feniramina, tripolidona, azatadina,difenilpiralina, metdilazina, terfenadina, astemizol,loratidina e cetirizina.

(ah) Anestésicos locais tais como bupivacaína,ametocaína, lignocaína, cinchocaína, dibucaína,mepivacaína, prilocaína e etidocaína.

(ai) Lipideos do extrato córneo, tais comoceramidas, colesterol e ácidos graxos livres, para melhorreparo da barreira da pele [Man, e col J. Invest.Dermatol., 106(5), 1096, 1996].

(aj) Agentes bloqueadores neuromusculares tais comosuxametonio, alcuronio, pancuronio, atracurio, galamina,tubocurarina e vecuronio.

(ak) Agentes cessadores de fumo tais como nicotina,bupropiona e ibogaína.

(al) Inseticidas e outros pesticidas que sãoadequados para a aplicação local ou sistêmica.

(am) Agentes dermatológicos, tais como vitaminas A eE, acetato de vitamina E e sorbato de vitamina E.

(an) Alergênicos para dessensibilisação tais comoalergênicos de ácaro de poeira caseira.

(ao) Agentes nutricionais, tais como vitaminas,amino-ácidos essenciais e gorduras essenciais.

(ap) Queratoliticos tais como ácidos alfa-hidróxi,ácido glicolico e ácido salicilico.

(aq) Psicoenergizadores, tais como 3- (2-aminopropil)indol, 3-(2-aminobutil)indol, e similares

(ar) Agentes antiacne tais como contendoisotretinoina, tretinoina e peróxido de benzoíla.

(as) Agentes anti-psoríase tais como contendoetretinato, ciclosporina e calcipotriol.

(at) Agentes anticoceira tais como capsaicina e seusderivados tais como nonivamida [Tsai, e col. Drug. Dev.Ind. Farm., 20(4), 719, 1994].

(au) Agentes anticolinérgicos, que são efetivos paraa inibição do suor axilar e controle de brotoeja Aatividade antiperspirante dos agentes tais como nitrato demetatropina, brometo de propantelina, escopolamina, brometode metscopolamina, e nova classe de antiperspirantessuaves, sais de quaternário de amônio aciloximetil[descritos, por exemplo, por Bodor e col. J.Med.chem. 23,474 (1980) e também no relatório descritivo do Reino Unidono. 2010270, publicada em junho. 27, 1979].

(av) Outros peptídeos e proteínas fisiologicamenteativos, peptídeos de tamanho médio a pequenas, por exemplo,vasopressina e hormônio do crescimento humano.

Preferivelmente os agentes ativos são andrógenos,preferivelmente testosterona; oestrógenos, preferivelmenteestradiol; progesterona e outros progestagenos; bronco-dilatadores; agentes antiansiedade, preferivelmentebuspirona,· e agentes do sistema nervoso central,preferivelmente fentanil.

Em uma outra modalidade, a composição podeadicionalmente incluir um segundo agente ativo parafornecer a composição com os benefícios de uso adicionais.0 segundo agente ativo pode ser qualquer um daqueleslistados acima, ou extratos herbais e/ou agentes cosméticos(tais como, agentes removedores de marcas de expressão equeratose, agentes antienvelhecimento, antioxidantes eácidos hidróxi).

Preferivelmente o segundo agente ativo é um agenteantifúngico. As infecções fúngicas são comuns nas áreas docorpo que tem uma produção mais elevada de calor eperspiração. E ainda em outra modalidade, a composição podeadicionalmente compreender um ou mais agentes inativos.Tais ingredientes inativos podem ser referidos como"aditivos". Exemplos de tais aditivos incluem, mas não sãolimitados a, umectantes, agentes desodorantes,antiperspirantes, agentes balanceadores de f, conservantes,emulsificantes, agentes oclusivos (incluindo sem limitação,emplastros e formadores de película), agentessolubilizantes, corantes, e tensoativos (que incluem semlimitação, os tensoativos aniônicos).

O método da invenção é particularmente adequado aotratamento da insuficiência de testosterona e as condiçõese doenças associadas ao mesmo.

A invenção pode ser aplicada a uma variedade deagentes ativos e no tratamento de uma variedade decondições. Estes incluem a liberação de estradiol,progestina, agentes ADHD e fentanil, que podem ser usadospara tratar várias indicações como conhecido pelotratamento através de outras vias de administração.

O método preferido da invenção em que o agente ativo étestosterona ou um derivado da mesma pode ser usado paratratar a deficiência de testosterona em homens e mulheres econdições e doenças resultantes da mesma. A composição podecompreender testosterona ou um derivado da mesma. Há umnúmero de compostos androgênios relativamente próximos osquais são derivados sinteticamente da testosterona sãoconhecidos pelo fornecimento do mesmo ou uma atividadefisiológica similar, como discutido acima.

A produção de testosterona em ambos os homens emulheres decresce naturalmente com idade. A deficiência detestosterona pode resultar de doença ou danos aohipotálamo, glândula pituitária, ou testículos que inibe asecreção do hormônio e a produção de testosterona, e éconhecido também como hipogonadismo. Dependendo da idade, aprodução insuficiente de testosterona pode conduzir àanormalidades no desenvolvimento do músculo e osso, baixodesenvolvimento de genitália, e virilidade, libido e/oudesejo diminuídos.

A deficiência de testosterona nos homens(hipogonadismo) pode estar presente no nascimento(congênito) ou pode se desenvolver posteriormente(adquirido). É classificada pela localização de sua causaao longo da linha central hipotalâmica-pituitária-gonádica:

Primariamente, rompimento nos testículos

• Secundariamente, rompimento na pituitária

• Terciariamente, rompimento no hipotálamo.

A causa congênita mais comum é a síndrome deKlinefelter. Esta condição, que é causada por um cromossomoX extra, resulta na infertilidade, cabelo facial e corporalescasso, ampliação anormal da mama (ginecomastia) , etestículos pequenos.

As desordens congênitas hormonais, tais comodeficiência na liberação de hormônio lutenizante (LHRH) edeficiência na liberação do hormônio gonadotrópico (GnRH)(por exemplo, síndrome de Kallmann) também podem causar adeficiência de testosterona.

Outras causas congênitas incluem a ausência dostestículos (anorquismo; também pode ser adquirida) e afalha dos testículos ao descer no escroto(criptorquidismo).

As causas adquiridas da deficiência de testosteronaincluem quimioterapia; ocorrência de danos durante acirurgia envolvendo a glândula pituitária, hipotálamo, outestículos; malformação glandular; trauma cerebral queafetem o hipotálamo; infecção (por exemplo, meningite,sífilis, caxumba); deficiência isolada do LH (por exemplo,sindrome de fertilidade de eunuco); radiação; traumatesticular; e tumores da glândula pituitária, hipotálamo,ou testículos.

A deficiência do androgênio nas mulheres foi associadacom uma taxa aumentada de problemas ou queixas sexuais emum número de estudos. Estes problemas são encontradosfreqüentemente em mulheres ooforectomizadas e aquelas comdeficiência de androgênio por outras causas. 0 distúrbio dodesejo sexual hipoativo (HSDD) em mulheres é umadeficiência persistente ou recorrente (ou a ausência) defantasias sexuais, de pensamentos e/ou desejo para, oureceptividade para a atividade sexual, que causa a afliçãopessoal. A causa pode ser fisiológica ou psicológica ou umacombinação de ambos. As etiologias fisiológicas incluemdeficiências hormonais, medicações, e intervençõescirúrgicas. Qualquer rompimento do meio hormonal femininocausado por estas etiologias pode resultar na redução dodesejo sexual. A falta de, ou uma diminuição em, desejosexual podem também ser secundária a pouca excitação sexualem resposta, ou à dor associada com a atividade sexual. Umoutro fator pode ser a dificuldade com inabilidade dealcançar ou manter a excitação sexual suficiente, umacondição conhecida como distúrbio da excitação sexualfeminina (FSAD).

O método da invenção pode também ser usado notratamento da disfunção sexual em homens e mulheres.

A produção diária normal de testosterona em homensjovens normais varia de 3 a IOmg por dia com variaçãodiurna (máximo às 7 da manhã diminuindo durante o dia) . Oalvo da terapia de testosterona nos homens é a liberação dequantidades fisiológicas de testosterona à circulaçãosistêmica produzindo níveis de testosterona no soro dentroda faixa normal para homens saudáveis (por exemplo, 3 00-1000 ng/dL ou 10-35 nM).

Diversos estudos clínicos demonstraram que nascondições, tais como o distúrbio sexual feminino, aadministração de testosterona, que é direcionada pararestaurar os níveis de testosterona aos níveis reprodutivosnormais, é eficaz em melhorar a função sexual. Os estudosaté hoje sugerem que a administração sistêmica de dosesvariando de 150pg a 3OOpg por dia seria suficiente pararetornar os níveis de testosterona aos níveis depremenopausal médio a alto em mulheres com deficiência deandrogênio.

A invenção pode ser usada para tratar uma grandevariedade de condições responsivas à terapia detestosterona, tal como hipogonadismo (primário esecundário), síndrome debilitante da AIDS, micropênis, osomatopausa, andropausa, viropausa, ou deficiência deandrogênio em homens adultos (ADAM), anemia de diáliserenal ou doença crônica de rins, hiperplasia prostáticabenigna, acne, diabetes, infertilidade, libido, doençaperidental, abuso de esteróide pós-anabólico, olhos secos,retinopatia, retinopatia diabética, e redução de densidadeóssea de Lupus Eritematose (isto é osteoporose),hiperlipemia, predisposição ao câncer de próstata, doençacoronária, angina, e hipertensão.

Quando a composição da invenção e a composição usadano método da invenção incluírem um solvente volátil, umadas vantagens significantes da modalidade preferida dainvenção é que seca rapidamente, permite a absorção deagentes ativos (particularmente testosterona), e evitaproblemas de contaminação acidental em outros por confinara administração a axila. A composição transdérmica dainvenção e a composição usada de acordo com o método dainvenção não interferem com a aplicação e o uso de outrassubstâncias ou produtos na pele de um indivíduo.

Na modalidade preferida, a composição transdérmica dainvenção e a composição usada no método da invenção sãoaplicadas como uma loção, pulverizador ou aerossol os quaissão formulados para secar na pele dentro de três minutos daaplicação. Deste modo descobriu-se que a composição édirecionada na pele e a composição de testosterona forma umreservatório na pele que descobriu-se ser particularmenteativos em níveis sangüíneos aumentados através da axila,sem os efeitos indesejáveis associados com os níveis detestosterona subcutâneo localizados nesta região.

As composições usadas no método da invenção têmpreferivelmente um tempo de secagem de menos de trêsminutos. 0 tempo de secagem pode ser determinado em testesin vitro ou in vivo. Um teste in vitro adequado envolve acolocação de uma amostra de ΙΟμΙ em uma lâmina de vidro emtemperatura ambiente (aprox 20°C) e usando uma balançaanalítica de quatro casas decimais o tempo levado para oveículo parar de evaporar é medido. Os tempos de secagemresultantes de três repetições do teste podem serapresentados como a média dos mesmos.

Para a medição do tempo de secagem in vivo, ΙΟμΙ doforam aplicados ao antebraço volar (32°C) de trêsindivíduos e o tempo de secagem é medido pelo toque e pelaverificação visual (nenhum veículo ou brilho de superfícievisível).

A invenção será agora descrita em referência aosexemplos seguintes. Deve ser compreendido que os exemplosserão fornecidos de forma a ilustrar a invenção e que nãolimitarão o escopo da invenção.

Exemplos

Os exemplos são descritos com relação às figuras. Nasfiguras:

Figura 1 é um gráfico que mostra a variação no nívelsangüíneo de testosterona com tempo após a aplicaçãotransdérmica;

Figura 2 é um gráfico dos perfis de permeação detestosterona obtidos após a aplicação de um pulverizadordesodorante a uma composição de acordo com uma modalidadeda invenção;

Figura 3 é um gráfico dos perfis de permeação detestosterona obtidos após a aplicação de etanol (3μ1) àmesma modalidade da invenção como na figura 2;

Figura 4 é um gráfico dos perfis de permeação detestosterona obtidos a partir da aplicação de umamodalidade diferente da invenção comparadas com a aplicaçãode um controle.Figura 5 é um gráfico do perfil de permeação deestradiol obtido da aplicação de uma outra modalidade dainvenção comparada com a aplicação de um controle.

Exemplo 1

Este exemplo compara doses farmacocinéticas únicas detestosterona seguida de uma aplicação de uma dose única deuma dose medida de uma loção de testosterona (a) a parteinterna do braço e (b) a axila, em mulheres saudáveis.

Neste exemplo, a composição (referida aqui como"composição 1") contém os seguintes componentes nasquantidades pelo peso especificado.

Tabela 1

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Um estudo de dois períodos com amostragem aberta foirealizado em 12 mulheres saudáveis em pré-menopausa.

Em cada período, 1 mL de uma loção de testosterona dedose medida foi aplicada com uma dose única a parte internado braço ou a axila de acordo com a programação derandomização. As amostras foram coletadas em 72 horas paracada indivíduo e analisadas subseqüentemente para o teor detestosterona.

Duas mulheres foram retiradas do estudo antes doprimeiro período de dosagem. Dez mulheres completaram oestudo e os resultados são apresentados no gráfico mostradona figura 1. 0 dado corrigido da linha de base comparando acaptação de testosterona da axila e da parte interna dobraço mostra que a axila tem grosseiramente uma captaçãoduas vezes aumentada sobre a parte interna do braço (AUC0-72foi 5610,34 ng/dL/h para a axila comparado a 2975,08ng/dL/h para parte interna do braço) . Nenhum suor ou odoradverso foram relatados.

Exemplo 2

Este exemplo investigou a permeação cumulativa detestosterona através da pele humana in vitro seguido daaplicação do pulverizador de desodorante.

Estudos de difusão in vitro de dose finita foramrealizados usando pele abdominal masculina extraída de umhumano. No qual o desodorante foi aplicado à superfície dapele em tempos predeterminados após a aplicação tópica deuma dose de 5pL de uma loção de testosterona, formulada deacordo com o exemplo 1. Estes experimentos foram realizadospor 24 horas usando o aço inoxidável, fluxo através decélulas de difusão baseado nas descritas anteriormente(Cooper, E. R. J. Farm. Sei. 1984, 73, 1153-1156) excetoque as células foram modificadas para aumentar a área dedifusão para um 1,0 cm2. As formulações foram aplicadasusando uma técnica de dose finita (Franz, T.J. Curr. Probl.Dermatol., 1978, 7, 58-68) para mimetizar as condiçõesclínica de dosagem em uma dose aplicada do volume de 5pL/cm2 . Uma peça de malha de fio de aço inoxidável foicolocada diretamente abaixo da pele na câmara do receptorda célula de difusão para manter um fluxo turbulento dasolução do receptor abaixo da pele. As células de difusãoforam mantidas a uma velocidade de fluxo de aproximadamente1,0 mL/cm2/h por uma bomba peristáltica microcassete(Watson Marlow 5 05S UK). As células foram mantidas em 32 +0.5°C por uma barra aquecedora e as amostras foramcoletadas em frascos de plástico de tamanho apropriado emum coletor de fração automatizado (Isco Retriever II,Lincoln, NE) em intervalos específicos. A solução doreceptor (20%v/v EtOH em 0,002% p/v NaN3) manteve ascondições úmidas abaixo da pele.

Nos pontos de tempo predeterminados e designados,seguindo a aplicação da loção de testosterona, os seguintesforam aplicados:

• Um pulverizador de um desodorante (contendoisobutano, álcool desnaturado, propano, citrato trietil,perfume, butano, e água) foi aplicado à superfície da pelepara aproximadamente 1 segundo de uma distância constantede aprox. 10 cm do topo do compartimento doador da célula;ou

3μΙ· de etanol (a quantidade estimada de etanolpresente em 1 segundo do pulverizador do desodorante).

A quantidade de testosterona que permeou a pele foiquantificada usando um método de HPLC validado

A aplicação do pulverizador de desodorante em pontosde tempo diferentes após a aplicação tópica da loção detestosterona não teve efeito significante (melhora ouinibição) na permeação de testosterona através da epidermehumana in vitro. A aplicação de etanol puro (EtOH) apósdoseamento da loção de testosterona também revelou nenhumefeito significativo na permeação da loção da testosteronaatravés da epiderme humana in vitro.

A figura 2 mostra os perfis de permeação detestosterona obtidos após a aplicação do pulverizador dedesodorante a formulação. A figura 3 mostra os perfis depermeação de testosterona obtidos após a aplicação deetanol (3pL) à formulação da composição 1. Em ambos oscasos, pode ser visto que a linha de controle não diferesignificativamente ao longo do período de tempo examinado.

A aplicação de um pulverizador de desodorante ou umadose finita de EtOH puro não parece ter um efeito napermeação da pele de testosterona de uma dose de 5pL daloção. Conseqüentemente concluiu-se que a aplicação dodesodorante à pele após a aplicação da loção detestosterona não impedirá a penetração transdérmica datestosterona.

Exemplo 3

Este exemplo investigou a permeação cumulativa detestosterona e estradiol através da pele humana in vitroquando incluída em um desodorante comercial.

Estudos de difusão in vitro de dose finita foramrealizados usando epiderme abdominal feminina humanaseparada por calor. Estes experimentos foram realizados por24 horas usando aço inoxidável, fluxo através de células dedifusão baseadas naquelas descritas previamente (Cooper,E. R. J. Farm. Sei. 1984, 73, 1153-1156) exceto que ascélulas foram modificadas para aumentar a área de difusãopara l,0cm2. As formulações foram aplicadas usando umatécnica de dose finita (Franz, T.J. Curr. Probl. Dermatol.,1978, 7, 58-68) para mimetizar as condições clínicas dedoseamento em uma dose aplicada de volume de 5pL/cm2. Umapeça de malha de fio de aço inoxidável foi colocadadiretamente abaixo da pele na câmara do receptor da célulade difusão para manter um fluxo turbulento da solução doreceptor abaixo da pele. As células de difusão forammantidas a uma velocidade de fluxo de aproximadamente 1,0mL/cm2/h por uma bomba peristáltica microcassete (WatsonMarlow 505S UK) . As células foram mantidas em 32 ± 0.5°Cpor uma barra aquecedora e as amostras foram coletadas emfrascos de plástico de tamanho apropriado em um coletor defração automatizado (Isco Retriever II, Lincoln, NE) emintervalos específicos. A solução do receptor (20%v/v EtOHem 0,002% p/v NaN3) manteve as condições úmidas abaixo dapele.

Duas formulações foram usadas que consistiram de:

Composição 2: 1% p/v de testosterona, 5%p/v deoctisalato, 32% v/v de EtOH para 100% v/v deDesodorante(Rexona Essentials for Men 'Dry' AntipespirantDeodorant Spray, Unilever, Austrália, BN: 6030 10793)

• Composição 3: 0,5% p/v de estradiol, 5% p/v deoctisalato, 52% v/v de EtOH para 100% v/v de Desodorante(Rexona Activreserve Spray 'Classic Silk1 AntiperspirantDeodorant Spray, Unilever, Austrália, BN: 6054 11280)

Nota: O etanol extra foi requerido em cada formulaçãoa fim de manter o octisalato miscível. A quantidade deetanol diferiu entre formulações conforme os desodorantesusados diferiram.

A quantidade de testosterona (TES) e estradiol (E2)que permeou a pele foi quantificada usando um método deHPLC.

A permeação de TES através da epiderme humana in vitrofoi inalterada quando o fárraaco foi adicionado, comoctisalato (OS) em uma solução EtOH, a um desodorantecomercial comparado com sua permeação de uma soluçãoetanólica sem o potencializador de penetração. A figura 4mostra os perfis de permeação de TES obtidos da aplicaçãoda composição 2 comparada com a aplicação de um controle.Não há diferença significativa nas curvas produzidas. Com acomposição 3, a permeação de E2 através da epiderme humanain vitro foi significativamente melhorada, quando o fármacofoi adicionado, com OS em uma solução EtOH, a umdesodorante comercial comparado a sua permeação de umasolução etanólica sem o potencializador de penetração. Afigura 5 mostra os perfis de permeação E2 obtidos daaplicação da composição 3, comparada com a aplicação de umcontrole.

A permeação melhorada é aparente após apenas 4 horas,e as diferenças tornam-se mais significativa com o tempoparticularmente após 16 horas da dose.

A permeação da pele in vitro de TES ou E2 de umasolução etanólica compreendido de OS e um desodorantecomercial foi então comparada a, se não maior que, suapermeação da solução etanólica compreendida somente dofármaco. Isto demonstra que a adição de ingredientesusualmente encontrados em desodorantes comerciais aformulações não inibiu a permeação transdérmica datestosterona ou estradiol.

Exemplo 4

Um estudo foi conduzido para avaliar ascaracterísticas antiperspirantes e desodorantes dacomposição 1 sem antiperspirantes ou desodorantesadicionados. Neste estudo, 16 voluntários masculinos foramsolicitados a aplicar a composição 1 a(s) sua(s) axila(s)de uma maneira similar ao exemplo 1, e também conter o usode outros desodorantes ou antiperspirantes na axila(sovaco) que recebeu a composição 1. Os indivíduos foram,no entanto, instruídos a aplicar o desodorante se elesestivessem afligidos com os sintomas de suor e relatar talaplicação. Curiosamente, nenhuns dos indivíduos reportaramnecessidade de usar desodorante ou antiperspirante quando acomposição 1 foi aplicada à axila.

Finalmente, várias outras modificações e/ou alteraçõespodem ser feitas sem se afastar do conceito inventivo dainvenção atual como esboçado aqui. A invenção revelada edefinida neste relatório descritivo se estende a todas ascombinações alternativas de duas ou mais dascaracterísticas individuais mencionadas ou evidentes dotexto ou desenhos. Todas estas combinações diferentesconstituem vários aspectos diferentes da invenção.

Claims (22)

1. Método de liberação de um agente ativosistematicamente a um paciente caracterizado pelo fato deser pela aplicação do agente ativo com um potencializadorde penetração selecionado de um ou mais de ácidos graxos,ésteres de ácidos graxos, alcoóis graxos, glicóis e ésteresde glicol, 1,3-dioxalanos e 1,3-dioxanos, cetonasmacrociclicas contendo pelo menos 12 átomos de carbono,oxazolidinonas e derivados de oxazolidinonas, ésteres dealquil-2-(N,N-amino dissubstituido)-alcanoato, ésteresprotetores solares e misturas dos mesmos a uma área da peleem que a área da pele é uma ou mais de uma ou ambas axilas,escroto, palma da mão, entre os dedos dos pés, virilha,arco plantar do pé ou testa.

2. Método de liberação de um agente ativosistematicamente a um paciente, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato da aplicação doagente ativo e do potencializador de penetração ser com umsolvente volátil.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da administração ser essencialmenteapenas à axila.

4. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que umantiperspirante e/ou um desodorante é aplicado ao mesmotempo que a composição.

5. Método de liberação transdérmica de um compostoandrogênio a um indivíduo caracterizado pelo fato decompreender aplicação tópica a uma área da pele de umindivíduo de uma composição transdérmica compreendendo:um composto androgênio; eum carreado volátil; epelo menos um agente modulador de viscosidade;pelo menos um potencializador de penetração; eem que o potencializador de penetração pode serselecionado de um ou mais ácidos graxos, ésteres de ácidosgraxos, alcoóis graxos, glicóis, e ésteres de glicóis, 1,3-dioxolanos e 1,3-dioxanos, cetonas macrocíclicas contendopelo menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas e derivadosde oxazolidinonas, ésteres de alquil-2-(N,N-aminodissubstituído)-alcanoato, alcanoatos (N,N-aminodissubstituído)-alcanol, ésteres protetores solares emisturas dos mesmos; eem que a área da pele é uma ou mais de ambas axilas,escroto, palma da mão, entre os dedos dos pés, virilha,arco plantar do pé, ou testa.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o composto androgênio étestosterona ou um derivado da mesma.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que a área da pele é uma ouambas as axilas.

8. Método, de acordo com a reivindicação 5 ou 6,caracterizado pelo fato de que a área da pele é uma ouambas as axilas e a testosterona é liberada resultando emum nível sangüíneo dentro da faixa normal para homens emulheres.

9. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de quea composição é aplicada não mais que uma vez ao dia.

10. Método de tratamento de deficiência detestosterona de um indivíduo caracterizado pelo fato decompreender a liberação de um composto androgênico deacordo com um método das reivindicações 1 a 9 na qual oagente ativo é o composto androgênico.

11. Composição de liberação transdérmica de fármacoadequada para a aplicação a uma ou ambas as axilascaracterizada pelo fato de incluir:pelo menos um agente fisiologicamente ativo; epelo menos um solvente volátil; epelo menos um agente modulador de viscosidade; eum potencializador de penetração;em que o potencializador de penetração pode serselecionado de um ou mais de ácidos graxos, ésteres deácidos graxos, alcoóis graxos, glicóis, e ésteres deglicóis, 1,3-dioxolanos e 1,3-dioxanos, cetonasmacrocíclicas contendo pelo menos 12 átomos de carbono,oxazolidinonas e derivados de oxazolidinonas, ésteres dealquil-2-(N,N-amino dissubstituído)-alcanoato, alcanoatos(Ν,Ν-amino dissubstituído)-alcanol, ésteres protetoressolares e misturas dos mesmos; eem que a composição de pelo menos um agentefisiologicamente ativo, pelo menos um solvente volátil,pelo menos um agente modulador de viscosidade e umpotencializador de penetração tenham propriedadesantiperspirantes ou desodorantes.

12. Composição de liberação transdérmica de fármaco,de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fatode que o potencializador de penetração pode ser selecionadode um ou mais de ácido oléico, álcool oleil,cilcopentadecanona (CPE-218™) , monooleato de sorbitano,monooleato de glicerol, monolaurato de propileno glicol,monolaurato de polietileno glicol, 2-n-nonil 1,3-dioxolano(SEPA™) , dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato (DDAIP)ou seus sais derivados, 2-etilexil 2-etilexanoato,miristato de isopropilaa, isosorbida de dimetila, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38™,TCPI,INC.) , 3-metil-4-deciloxazolidinon-2-ona, octil dimetil-para-aminobenzoato,para-metoxicinamato de octila, octisalato e misturas dosmesmos.

13. Composição de liberação transdérmica de fármaco,de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelofato do agente modulador de viscosidade ser um agentegelificante ou espessante.

14. Composição de liberação transdérmica de fármaco,de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fatode possuir uma viscosidade menor do que 300 centipoise.

15. Composição de liberação transdérmica de fármaco,de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fatoque é aplicada a uma ou ambas as axilas.

16. Composição de liberação transdérmica de fármaco,de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o solvente é umálcool alquil inferior ou uma mistura de tais alcoóis.

17. Composição de liberação transdérmica de fármaco,de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que opotencializador de penetração é um ou uma mistura dedimetil-para-aminobenzoato de octila, para-metoxicinamatode octila e octisalato.

18. Composição de liberação transdérraica de fármaco,de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12, 13,-14, 15, 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o solventevolátil é álcool isopropílico, o potencializador depenetração é octisalato, o agente ativo é testosterona e oagente espessante é polivinilpirrolidona.

19. Composição de liberação transdérmica de fármacocaracterizada pelo fato de incluir:pelo menos um agente fisiologicamente ativo; epelo menos um solvente volátil; epelo menos um agente modulador de viscosidade; eum potencializador de penetração;em que o potencializador de penetração pode serselecionado de um ou mais de ácidos graxos, ésteres deácidos graxos, alcoóis graxos, glicóis, e ésteres deglicol, 1,3-dioxolanos e 1,3-dioxanos, cetonasmacrocíclicas contendo pelo menos 12 átomos de carbono,oxazolidinonas e derivados de oxazolidinonas, ésteres dealquil-2-(Ν,Ν-amino dissubstituído)-alcanoato, alcanoatos(Ν,Ν-amino dissubstituído)-alcanol, ésteres protetoressolares e misturas dos mesmos; ecompreendendo adicionalmente um antiperspirante e/ouum desodorante.

20. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do agente ativo estar em umacomposição de liberação transdérmica de fármaco de qualqueruma das reivindicações 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19 .

21. Composição de liberação transdérmica de fármacoadequada para aplicação a uma ou ambas axilas possuindo umaviscosidade menor que 300 centipoise caracterizada pelofato de incluir:pelo menos um agente fisiologicamente ativo; epelo menos um solvente volátil; epelo menos um agente modulador de viscosidade; eum potencializador de penetração.

22. Composição de liberação transdérmica de fármaco,quando aplicada a uma área da pele, caracterizada pelo fatode incluir:pelo menos um agente fisiologicamente ativo; epelo menos um solvente volátil; epelo menos um agente modulador de viscosidade; eum potencializador de penetração;em que o potencializador de penetração pode serselecionado de um ou mais de ácidos graxos, ésteres deácidos graxos, alcoóis graxos, glicóis, e ésteres deglicol, 1,3-dioxolanos e 1,3-dioxanos, cetonasmacrocíclicas contendo pelo menos 12 átomos de carbono,oxazolidinonas e derivados de oxazolidinonas, ésteres dealquil-2-(N,N-amino dissubstituído)-alcanoato, alcanoatos(Ν,Ν-amino dissubstituído)-alcanol, ésteres protetoressolares e misturas dos mesmos;em que a área da pele é uma ou mais de uma ou ambasaxilas, escroto, palma da mão, entre os dedos dos pés,virilha, arco plantar do pé ou testa.