CN102949342A

CN102949342A - 一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物

Info

Publication number: CN102949342A
Application number: CN2011102440661A
Authority: CN
Inventors: 孙亮; 陈松; 赵琳
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2011-08-24
Publication date: 2013-03-06

Abstract

一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物，由作为活性成分的雄性激素，与一种或多种药学上适用于经皮给药系统的药用辅料构成。所述的适用于经皮给药系统的药用辅料包括透皮吸收促进剂中和一种或几种常温下为液态的醇。所述雄性激素为睾酮、二氢睾酮、甲睾酮、丙酸睾酮，十一酸睾酮。优选为睾酮、二氢睾酮。

Description

一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种药物组合物，一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物。

背景技术：

睾酮(睾丸素，testosterone)是一种重要的甾体雄性激素类药物，有促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素，促进蛋白质合成及骨质形成等作用，但是由于口服过程中经肝脏代谢在体内分解，无法起到作用，所以临床很少使用

经皮给药系统(transdermal delivery systems，TDS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TDS是一种极有前途的剂型，其研究已成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。但是，由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。其中睾酮就是一种不容易透过皮肤的药物，如何提高睾酮的吸收率就是制剂研究的重点。透皮吸收促进剂(penetrationenhancers，PE)的应用，为TDS的研究与应用带来了契机。PE已成为增加药物透皮吸收的首选方法，是许多药物TDS研究中的重要环节。透皮吸收促进剂是增加药物透过比率的重要药物辅料。透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环，但是由于药物性质和制剂配方的不同，同样得透皮吸收促进剂产生的效果也千差万别，尤其是不同种类得透皮吸收促进剂的组合更是无法计数。所以如何通过调整透皮吸收促进剂在在喷雾剂中的配比，使得睾酮透皮吸收得到更好的疗效就成为研究的重点。

发明内容：

在不断地科学研究中，我们惊奇的发现。为了避免口服给药带来的问题，通过调整制剂学配方，尤其是将透皮吸收促进剂与其他药用辅料进行调节，可以将睾酮制成经喷雾剂，并产生良好的透皮效果，形成皮给药系统，使在皮肤表面形成缓释层，经皮吸收，消除了肝脏首过效应，降低了不良反应，同时容易调整用药剂量，给药方便并可增加患者的顺应性。在实验中我们发现采用混合醇的稳定性更高，尤其是采用乙醇、丙二醇的混合物其稳定性较高，采用水杨酸辛酯或水杨酸辛酯、薄荷醇混合物作为促渗剂效果较好。

本发明提供了一种透皮吸收药物组合物，由作为活性成分的雄性激素，与一种或多种药学上适用于经皮给药系统的药用辅料构成。所述的适用于经皮给药系统的药用辅料包括透皮吸收促进剂中和一种或几种常温下为液态的醇。所述雄性激素为睾酮、二氢睾酮、甲睾酮、丙酸睾酮，十一酸睾酮。优选为睾酮、二氢睾酮。

所述药物组合物，其特征在适用于经皮给药系统的药用辅料还含有聚合物中的一种或几种。

所述药物组合物，其特征在于适用于经皮给药系统的药用辅料还含有防腐剂中的一种或几种。

所述药物组合物，其特征在于适用于经皮给药系统的药用辅料还含有水

所述药物组合物，其特征在于透皮吸收促进剂为薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇、4-癸基恶唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯中的一种或几种。

所述药物组合物，其特征在于透皮吸收促进剂为薄荷醇。

所述药物组合物，其特征在于透皮吸收促进剂为薄荷醇、水杨酸辛酯的混合物。

所述药物组合物，其特征在于常温下为液态的醇为一元醇、多元醇的一种或几种。

所述药物组合物，其特征在于常温下为液态的醇为一元醇与多元醇混合物。

所述药物组合物，其特征在于一元醇为乙醇、异丙醇，多元醇为丙二醇、丙三醇。

所述药物组合物，其特征在于一元醇为乙醇、异丙醇，多元醇为丙二醇。

所述药物组合物，其特征在于所述聚合物为甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纤维素衍生物中的一种或几种。所述的甲基丙烯酸酯聚合物为甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。所述的乙烯吡咯烷酮共聚物为聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯共聚物(PVP/VA，CAS：25086-89-9)。所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、山梨酸。

在制剂还可以加入经皮给药系统的药用辅料包括但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等抑菌剂；甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等渗透压调节剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等粘度调节剂；磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等pH调节剂。表面活性剂可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等。如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等，例如吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其类似物等表面活性剂；抗氧化剂如维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等。

具体实施方式：

具体实施方式

以下实施例中的粒径是指累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径，均按照中国药典2010版附录73中的光散射法测定。

体外经皮渗透实验

取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入PH7.4的磷酸缓冲生理盐水(PBS)和丙二醇(1∶1)和庆大霉素硫酸盐(50μg/ml)的混合液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。每次所取的10个单位的药品进行渗透性试验。

每个药品单位取0.1ml药液涂布在皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100rpm，分别于0、0.5、1、2、3、6、12、24小时吸取释放介质0.2ml，同时补加等量液体。释放液用中国药典2010年版的方法确定浓度Ci，根据下式求得单位面积药物累积透过量Q：Q＝CiV/A

式中，Q为单位面积药物累积透过量，Ci为t时间内释放介质中的药物浓度，V为接收室体积，A为皮肤扩散面积。分别以Q和C对时间进行线性回归，求得3小时渗透率(J/μg.h^-1)，再利用以下公式计算累计释放量

E_{r} = \frac{V_{e} Σ_{1}^{n - 1} C_{i} + V_{0} C_{n}}{m_{drug}}

Er为累计释放量，；Ve为置换体积，V0为释放液的体积，Ci为t时间内释放介质中的药物浓度，m_drug为喷至皮肤上的药量，n为置换的次数。

实施例1

取处方量的透皮吸收促进剂溶于乙醇400ml中，将睾酮20g(平均粒径为5μm)溶于乙醇500ml中，两液混合均匀，用3号垂熔漏斗过滤，用剩余乙醇洗涤3号垂熔漏斗，将上述制剂按照睾酮0.1g/瓶的要求灌装于药用喷雾瓶中。

按照上述体外经皮渗透实验的要求进行渗透性试验，得到3h的渗透率和12h的累计释放量，实验结果证明加入薄荷醇和水杨酸辛酯混合的促渗剂效果好于单独使用，更远好于其他促渗剂。

实施例2

本实施例中药物的平均粒径为5μm，用量为相当于睾酮20g。

90天稳定性试验：

将实施例得到的药物组合物密闭储存在在60℃±2℃，相对湿度75％±5％的情况下进行稳定性试验，在0天和存储至第90天，分别检测5个单位药物含量，A＝平均第90天的含量/平均0天的含量。

取处方量的透皮吸收促进剂溶于液态醇400ml中，将药物溶于液态醇500ml中，两液混合均匀，用3号垂熔漏斗过滤，用剩余液态醇洗涤3号垂熔漏斗，将上述制剂按照药物0.1g/瓶(相当于睾酮)的要求灌装于药用喷雾瓶后密闭储存，进行12h累计释放量实验，再进行90天稳定性试验。

实施例3

取处方量的透皮吸收促进剂、防腐剂溶于液态醇400ml中，将药物以睾酮计20g(平均粒径为5μm)溶于液态醇500ml中，两液混合均匀，用3号垂熔漏斗过滤，用剩余液态醇洗涤3号垂熔漏斗，将上述制剂按照药物以睾酮计0.1g/瓶的要求灌装于药用喷雾瓶中，进行渗透性实验。

实施例4

将本实施例中得到的药物组合物喷雾至玻璃板上，观察组合物成膜的速度。

取处方量的透皮吸收促进剂、防腐剂溶于液态醇500ml中，将药物溶于液态醇400ml中，两液混合均匀，用3号垂熔漏斗过滤，用剩余液态醇洗涤3号垂熔漏斗，将上述制剂按照药物0.1g/瓶(相当于睾酮)的要求灌装于药用喷雾瓶进行成膜试验。

Claims

1.一种透皮吸收组合物，由作为活性成分的雄性激素，适用于经皮给药系统的药用辅料构成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于适用于经皮给药的药用辅料包括透皮吸收促进剂中和一种或几种常温下为液态的醇。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于雄性激素为睾酮、二氢睾酮、甲睾酮、丙酸睾酮，十一酸睾酮。

4.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于适用于经皮给药系统的药物辅料还含有聚合物中的一种或几种。

5.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于透皮吸收促进剂为薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、甘油单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇、4-癸基恶唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯中的一种或几种。

6.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于常温下为液态的醇为一元醇、多元醇的一种或几种。

7.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的聚合物在于甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纤维素衍生物中的一种或几种。

8.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于所述的甲基丙烯酸酯聚合物为甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。

9.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于所述的乙烯吡咯烷酮共聚物为聚乙烯比咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物。

10.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素。