ES2160239T5 - Composicion farmaceutica filmogena para la administracion transdermica. - Google Patents

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA CARACTERIZADA PORQUE COMPRENDE (A) EVENTUALMENTE UNA MATRIZ POLIMERICA DE LIBERACION, ELEGIDA ENTRE POLIMEROS O COPOLIMEROS CELULOSICOS O COPOLIMEROS VINILPIRROLIDONA/ACETADO DE VINILO, CAPAZ DE FORMAR UNA PELICULA FLEXIBLE DESPUES DEL SECADO; B) UN PRINCIPIO ACTIVO; C) UN PROMOTOR DE LA ABSORCION TRANSCUTANEA DEL PRINCIPIO ACTIVO; (D) UN DISOLVENTE NO ACUOSO FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE CAPAZ DE DISOLVER LA MATRIZ DE LIBERACION, EL PRINCIPIO ACTIVO Y EL PROMOTOR DE ABSORCION TRANSCUTANEA ASI COMO DE ELIMINARLO RAPIDAMENTE POR EVAPORACION EN CONTACTO CON LA PIEL.

Description

Composición farmacéutica filmógena para administración transdérmica.
La presente invención se refiere, de manera general, a una nueva composición farmacéutica para administración transdérmica.
Más precisamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica para administración transdérmica, capaz de formar una película flexible después de secado sobre la piel así como una matriz utilizable en dicha composición farmacéutica.
La administración transdérmica de principios activos medicamentosos representa una técnica seductora, porque no es invasiva, está dotada de ciertas ventajas tales como la ausencia de efectos secundarios gastrointestinales o alteraciones de la sustancia activa por las enzimas hepáticas.
Para ser eficaz, esta técnica debe permitir sin embargo una penetración transcutánea del medicamento durante un periodo prolongado y de manera suficiente para alcanzar los índices plasmáticos compatibles con un tratamiento terapéutico.
El estradiol, así como otras hormonas, es una sustancia reabsorbible a través de la piel por medio de una formulación adaptada.
Como se requieren dosis bajas, del orden de 50 a 120 pg/ml de plasma, para una eficacia clínica, por ejemplo, para el tratamiento de deficiencias en estrógenos, el estradiol representa un principio activo de elección para aplicación transdérmica.
Hasta ahora, se han propuesto diversos sistemas o dispositivos para este tipo de administración, que permiten introducir, en el flujo sanguíneo, dosis controladas de sustancias medicamentosas en general y de estradiol en particular.
Se conoce por ejemplo el dispositivo de administración transdérmica denominado comúnmente "parche" constituido por un depósito formado por materiales plásticos sintéticos que contienen el principio activo. Este depósito puede estar recubierto, en su cara en contacto con la piel, por una membrana microporosa cuya permeabilidad a la sustancia activa regula su difusión y por consiguiente su dosificación.
A pesar de las posibilidades reales ofrecidas por este dispositivo, en particular para una aplicación al estradiol, se pueden preferir otros sistemas. En efecto, se sabe que el parche se puede despegar de la piel y, por otro lado, presentar un aspecto a menudo antiestético.
Se han propuesto igualmente geles que contienen estradiol. Sin embargo, esta forma farmacéutica puede presentar algunos inconvenientes en su uso, generalmente un tacto pegajoso desagradable para el paciente, igual que una matriz difícil de la dosis de principio activo administrada y un control escrupuloso de la superficie de recubrimiento.
Se han indicado igualmente otros sistemas que ayudan a la administración transdérmica de principios medicamentosos.
Por esta razón, se pueden citar composiciones pulverizables que constan especialmente de polímeros capaces de formar una película en contacto con la piel y de liberar el principio activo para una administración transcutánea. Las composiciones de este tipo, descritas por ejemplo en la patente europea EP 0319555, que comprenden un principio activo, una matriz polimérica que forma una película flexible después de secado, un disolvente que controla la liberación de la sustancia activa, es decir, un macrogollaurato de sorbitán, una parafina, un diglicérido o triglicérido de ácido graso de cadena media o carbonato de propileno, así como un disolvente, para la matriz, capaz de evaporarse sobre la piel y finalmente un agente propulsor que permite pulverizar esta composición encerrada en un dispositivo apropiado.
Una matriz constituida por etilcelulosa está sin embargo desaconsejada debido a su tendencia a obturar el sistema de pulverización.
En el contexto de la presente invención, se ha experimentado una composición pulverizable, según la patente europea EP citada anteriormente, que contiene 2% de estradiol como principio activo.
A continuación de los ensayos practicados en la piel de rata desnuda, no se ha registrado sin embargo más que un flujo de estradiol del orden de 0,03 \mug. h^{-1}. cm^{-2} en el equilibrio, lo que deja presagiar las realizaciones y una eficacia bastante limitada cuando se procede a aplicar estas composiciones en una superficie cutánea reducida con vistas a un tratamiento terapéutico.
Además, las composiciones tales como las propuestas por dicha patente, caracterizadas por la presencia de un gas propulsor, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, son cada vez más controvertidas debido a los riesgos potenciales que son susceptibles de provocar para el medio ambiente.
Además, las composiciones de la patente europea EP 0319555, por la presencia de derivados polimetacrílicos, desprenden un olor característico bastante desagradable para el paciente o su entorno.
Son igualmente conocidas otras composiciones farmacéuticas para administración tópica que contienen un principio activo, un disolvente y otros diversos ingredientes.
Como ejemplo, se puede citar la patente europea EP 55396 que describe composiciones antimicóticas formadas por:
\text{*}
un éter de celulosa
\text{*}
de 2 a 10% de un agente de esparcimiento tal como miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo
\text{*}
de 1 a 8% de un agente de solubilización
\text{*}
de 0,05 a 1% de un principio activo
\text{*}
y un disolvente tal como isopropanol
Sin embargo, estas composiciones si se pueden utilizar para aplicaciones tópicas dermatológicas, se revelan completamente inadecuadas para una aplicación por pulverización misma después de añadir de 10 a 40% de un gas propulsor como se recomienda, debido a que parecen demasiado viscosas y susceptibles de ocasionar diversos inconvenientes tales como atasco del dispositivo de pulverización.
Se puede citar igualmente la patente europea EP 319964 que describe composiciones antifúngicas capaces de formar una película que comprenden:
\text{*}
de 0,1 a 1,5% de tolnaftalato
\text{*}
de 10 a 20% de un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo / metacrilato
\text{*}
de 0,5 a 10% de un éster de ácido graso
\text{*}
un disolvente de tipo alcohol y eventualmente de 0,1 a 5% de un derivado celulósico.
Tampoco parece apta esta composición para una pulverización. Además, como se evocó ya anteriormente, la presencia de derivados metacrílicos le proporciona un olor insoportable.
La patente internacional WO 94/13257 se refiere a lociones tratantes dermatológicas de tipo emulsión de agua en aceite que comprenden: agua, un emoliente, un poliol, un polímero y un agente terapéutico. En este documento, los polímeros celulósicos casi nunca se mencionan.
Finalmente, se puede señalar la patente europea EP 289900 que se refiere a composiciones antibacterianas para uso tópico que comprenden:
\text{*}
de 0,5 a 10% de un principio activo antibacteriano
\text{*}
de 1 a 30% de un polímero no hidrosoluble, especialmente etilcelulosa o un copolímero de polivinilpirrolidona
\text{*}
de 0,5 a 40% de un plastificante, generalmente un aceite esencial, que juega igualmente el papel de activador de la absorción transcutánea
\text{*}
de 50 a 95% de un disolvente tal como etanol
Como se sabe, los aceites esenciales están constituidos en gran parte por derivados terpénicos.
En el contexto de la invención, se ha experimentado una composición análoga a la descrita en esta patente, que contiene especialmente estradiol como principio activo y limoneno, que es un terpeno, como activador de la absorción transdérmica. Sin embargo, dicha composición sólo ha proporcionado un flujo muy débil de difusión transcutánea de este principio activo.
Sigue teniendo un gran interés la búsqueda de una composición que permita la difusión transdérmica de principios activos medicamentosos, especialmente estradiol, a partir de una superficie de recubrimiento débil e índices compatibles con un tratamiento terapéutico, sin los inconvenientes indicados anteriormente.
O se ha descubierto, de manera sorprendente según la invención, que es posible proporcionar composiciones farmacéuticas para la administración transdérmica de estradiol u otras sustancias medicamentosas, a partir de una película formada al nivel de la piel, composiciones sin los inconvenientes citados anteriormente pero capaces, a partir de una zona de recubrimiento reducida y controlable, de liberar el principio activo en el flujo sanguíneo de manera regular, continua y alcanzando ampliamente en los índices plasmáticos los umbrales terapéuticos.
Así, la invención tiene por objeto principal una composición farmacéutica para administración transdérmica que consiste en:
1)
una matriz polimérica de liberación capaz de formar una película flexible después de secado
2)
un principio activo
3)
un activador de la absorción transcutánea del principio activo
4)
un disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación, el principio activo y el activador de la absorción transcutánea, así como de eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel.
En el presente contexto, tanto en la descripción como en las reivindicaciones, se entiende por "principio activo" una sustancia medicamentosa destinada, después de su administración, a provocar una respuesta preventiva o terapéutica, sea una asociación de dos o varias sustancias de este tipo.
La matriz polimérica se elige generalmente entre sustancias poliméricas o copoliméricas capaces de formar a la vez una película flexible después de evaporación del disolvente y de liberar el principio activo.
Generalmente, esta matriz está presente a razón de 0% a 6% del peso de la composición según la invención, por ejemplo, de 4% a 6%, por ejemplo 5%. Preferentemente, se utiliza de 1 a 5% en peso de matriz, especialmente 5%.
La elección de esta matriz se referirá principalmente a sustancias poliméricas o copoliméricas, solubles en el disolvente fisiológico para formar una disolución homogénea.
Entre los polímeros o copolímeros capaces de responder a los criterios anteriores, se aceptan los polímeros o copolímeros celulósicos, especialmente debido a que presentan después de secado una resistencia a la abrasión y una estabilidad mecánica apropiadas. Por esta razón, las matrices celulósicas de este tipo se podrían aclarar con agua sin temor de deterioro o incluso eliminación del principio activo.
Como ejemplo de dichos polímeros o copolímeros celulósicos, utilizables en las composiciones de la invención, se pueden citar: etilcelulosa, acetato - butirato de celulosa, acetato - propionato de celulosa o una hidroxipropilmetilcelulosa injertada o no, tal como el acetato - succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La etilcelulosa representa, sin embargo, el polímero celulósico preferido y, en consecuencia, la matriz polimérica de liberación de elección para la formación de una película flexible en contacto con la piel.
En consecuencia, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica para su administración transdérmica que consiste en:
1)
una matriz polimérica de liberación capaz de formar una película flexible después de secado, elegida entre polímeros o copolímeros celulósicos
2)
un principio activo, en particular estradiol
3)
un activador de la absorción transcutánea del principio activo
4)
un disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación, el principio activo y el activador de la absorción transcutánea, así como de eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel.
El principio activo, en cuanto a él se refiere, se elegirá entre las sustancias medicamentosas solubles en el disolvente fisiológicamente aceptable y capaces de atravesar de manera continua la epidermis y la dermis con suficiente flujo para dar una concentración sanguínea terapéuticamente eficaz desde una zona cutánea de dimensión reducida pero suficiente.
Dichas sustancias se seleccionarán entre los principios activos que muestran una vida media biológica relativamente corta y un efecto fisiológico importante con índices plasmáticos bajos.
Además del estradiol, que constituye un principio activo preferido según la invención, se pueden citar diferentes sustancias medicamentosas que se podrán incorporar ventajosamente en las composiciones según la invención. Estas sustancias se pueden elegir entre los grupos siguientes:
\text{*}
un broncodilatador, tal como cromoglicato sódico, salbutamol o teofilina
\text{*}
un diurético, tal como furosemida o hidroclorotiazida
\text{*}
un agente antibacteriano, tal como una penicilina, una cefalosporina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina o cloranfenicol.
\text{*}
un agente antiacneico, tal como eritromicina
\text{*}
un sedante o tranquilizante, tal como pentobarbital o su sal sódica, secobarbital o su sal sódica o codeína
\text{*}
un psicoestimulante, tal como el acetato de 3-(2-aminopropil)-indol o el acetato de 3-(2-aminobutil)-indol
\text{*}
un anxiolítico, tal como: diazepam, clordiazepóxido, reserpina, clorpromazina o tiopropazato
\text{*}
una hormona, tal como un adrenocorticosteroide, por ejemplo, 6-metilprednisolona
\text{*}
un esteroide androgénico, por ejemplo, testosterona o metiltestosterona
\text{*}
un esteroide estrogénico, por ejemplo, estrona o etinilestradiol
\text{*}
un esteroide progestágeno, por ejemplo: progesterona, 17-\alpha-hidroxiprogesterona, la medroxiprogesterona o su acetato, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, demegestrona o acetato de nomegestrol
\text{*}
una hormona tiroidea, tal como tiroxina
\text{*}
un antipirético, tal como el ácido acetilsalicílico, salicilamida, salicilato sódico o salicilato de metilo
\text{*}
un analgésico narcótico, tal como la morfina o un analgésico principal
\text{*}
un hipoglicemiante, por ejemplo una sulfonil-urea tal como: glipizida, glibúrico, clorpropamida o insulina
\text{*}
un antiespasmódico, tal como atropina o bromuro de metescopolamina
\text{*}
un antitabaco, tal como lobelina o nicotina
\text{*}
un antimalárico, tal como una 4-aminoquinoleína o una 9-aminoquinoleína
\text{*}
un beta-bloqueante, tal como metoprotol
\text{*}
un agente antiartrítico, tal como sulindac
\text{*}
un agente antiinflamatorio no esteroideo, tal como ibuprofeno o naproxeno
\text{*}
un agente antiosteoporótico, tal como etidronato, tiludronato o sus sales sódicas
\text{*}
un agente de blanqueamiento cutáneo, tal como ácido ascórbico
\text{*}
un vasodilatador, tal como: dipiridamol, la trinitrina o dinitrato de isosorbida
\text{*}
un antihipertensor, tal como: propranolol, prazosina, diltiazem o clonidina
\text{*}
un antiparkinsoniano, tal como metildopa o selegilina
\text{*}
un antimigrañas tal como dihidroergotamina
\text{*}
un antiulceroso tal como la cimetidina
\text{*}
un anticancerígeno tal como tamoxifeno
\text{*}
un aporte nutricional tal como: vitaminas, ácidos aminados esenciales o ácidos grasos esenciales.
Estos principios activos medicamentosos, que comprenden estradiol, se incorporarán en las composiciones de la invención a razón, especialmente de 0,1% a 20% del peso de estas composiciones, entendiéndose que cada principio activo se introducirá en dos concentraciones individualizadas y conocido el estado de la técnica para una administración transdérmica o adaptada a esta vía de administración.
Por ejemplo, el estradiol puede figurar en las composiciones de la invención a razón de 0,5% a 6% del peso de esta composición, especialmente de 0,5% a 4%, preferentemente de 1% a 2%.
Como se mencionó anteriormente, las composiciones de la invención pueden contener eventualmente un principio activo formado por una asociación de diversas sustancias medicamentosas seleccionadas entre los grupos enumerados anteriormente.
Como ejemplo, se puede citar una asociación estro-progestativa para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, constituida por un esteroide estrogénico tal como el estradiol y un esteroide progestágeno tal como el acetato de noretindrona o incluso, una asociación contraceptiva tal como levonorgestrel / estradiol.
Para alcanzar una concentración sanguínea eficaz de principio activo sin recubrir sin embargo una superficie de la piel demasiado importante, se asocia a la matriz polimérica y al principio activo, un activador de la absorción transcutánea. Este último se incluye en las composiciones de la invención ventajosamente a razón de 15% a 30% del peso de esta composición, preferentemente de 15% a 25%, por ejemplo 20%.
Este activador de la absorción se elige de tal manera que pueda llevar flujos transdérmicos importantes para alcanzar las concentraciones plasmáticas deseadas mediante un recubrimiento cutáneo aceptable, es decir, inferior a 150 cm^{2} pero preferentemente comprendido entre 10 y 40 cm^{2}, por ejemplo 30 cm^{2}.
El activador de la absorción transcutánea en cuestión, para ser eficaz, debe ser capaz de desorganizar de manera transitoria la barrera cutánea de manera que se aumente la permeabilidad de la piel sin irritarla mientras se favorece la difusión del principio activo elegido según una cinética y una concentración suficientes, pudiendo mantenerse durante un cierto tiempo.
Este activador de la absorción transcutánea se seleccionará entre sustancias solubles en el disolvente fisiológico, no acuoso, capaz de evaporarse rápidamente en contacto con la piel.
Los activadores de la absorción se seleccionan entre ésteres de ácidos grasos alifáticos y alcoholes grasos alifáticos mencionados anteriormente, se indican a continuación:
a)
ésteres de ácidos grasos alifáticos de fórmula general:
1
en la que R representa un grupo alquilo o alquenilo, lineal o ramificado, C2-C17, eventualmente sustituido por un grupo hidroxilo, carboxílico o aciloxi, C1-C4 y R1 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C3-C8, eventualmente sustituido por uno o dos grupos hidroxilos tales como, por ejemplo, un grupo: isopropilo, 2-etil-hexilo, 1,2-dihidroxi-etilo o R1 representa un grupo -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, éster de ácido graso alifático que consta de un mínimo de 10 átomos de carbono y un máximo de 2 grupos hidroxilos
b)
alcoholes grasos alifáticos de fórmula general
IIR2-OH
en la que R2 representa un grupo alquilo, C10-C20.
Como compuestos particulares que han demostrado mejores potenciales para activar la absorción transcutánea de principios activos, especialmente el estradiol, se pueden citar:
2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo (Compuesto 1)
miristato de isopropilo (Compuesto 2)
miristato del éter monoetílico de dietilenglicol (Compuesto 3)
palmitato de isopropilo (Compuesto 4)
2-octildodecanol (Compuesto 5)
undecilenato de 2-etil-hexilo (Compuesto 6)
succinato de 2-etil-hexilo (Compuesto 7)
12-hidroxi-estearato de 2-etil-hexilo (Compuesto 8)
12-acetoxi-estearato de 2-etil-hexilo (Compuesto 9)
isoestearato de glicerol (Compuesto 10)
laurato de hexilo (Compuesto 11)
El 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo representa el activador de absorción preferido especialmente para las composiciones transdérmicas según la invención en las que el principio activo es el estradiol.
En cuanto al disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación, el principio activo y el activador de la absorción transcutánea se elegirán entre compuestos de punto de ebullición relativamente bajo, es decir inferior a 100ºC a presión atmosférica, de manera que pueda eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel y ayudar de la misma manera a la formación de una película por secado sin provocar sin embargo irritación local.
Dichos disolventes fisiológicamente aceptables se utilizan en general a razón de 44% a 84,9% del peso de la composición final y se pueden seleccionar entre compuestos volátiles tales como: diclorometano, etanol, isopropanol o acetato de etilo.
El etanol e isopropanol constituyen los disolventes de elección. Sin embargo, el etanol representa un disolvente preferido según la invención, puesto que contribuye a la eficacia en la formación de películas particularmente homogéneas mientras se evaporan rápidamente en contacto con la piel.
En consecuencia, según uno de sus aspectos particulares, la invención se refiere a una composición transdérmica que consiste en:
1)
a lo sumo 6% de una matriz polimérica de liberación capaz de formar una película flexible después de secado, elegida en particular entre polímeros o copolímeros celulósicos tales como la etilcelulosa
2)
de 0,1% a 20% de un principio activo, en particular de 1% a 2% de estradiol
3)
de 15% a 30% de un activador de la absorción transcutánea del principio activo, en particular de 15% a 25% de un éster de ácido graso o de un alcohol graso elegido entre:
2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo
miristato de isopropilo
miristato del éter monoetílico de dietilenglicol
palmitato de isopropilo
2-octildodecanol
undecilenato de 2-etil-hexilo
succinato de 2-etil-hexilo
12-hidroxiestearato de 2-etil-hexilo
12-acetoxiestearato de 2-etil-hexilo
isoestearato de glicerol
laurato de hexilo
4)
de 44% a 84,9% de un disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación, el principio activo y el activador de la absorción transcutánea, así como de eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel, en particular etanol o isopropanol.
Las composiciones según la invención para administración transdérmica se pueden preparar, de manera clásica, mezclando los diversos constituyentes en las proporciones elegidas.
Por ejemplo, se puede disolver, con agitación, el activador de la absorción transcutánea en el disolvente fisiológico, después añadir el principio activo y finalmente la matriz de liberación.
El conjunto de sustancias que está en las composiciones de la invención constituye productos conocidos o que se pueden preparar por métodos conocidos, estando disponibles algunos de estos productos en el comercio.
Las composiciones transdérmicas de la invención así obtenidas se pueden aplicar a todo medio sobre una zona cutánea predeterminada, por ejemplo, en una zona comprendida entre 10 y 40 cm^{2} por ejemplo 30 cm^{2} especialmente y preferentemente por pulverización directa mediante una bomba dosificadora de tipo conocido y comercializada sin ayuda de un agente propulsor tal como un gas comprimido o licuado.
Aunque el estado de la técnica afirma lo contrario, se ha observado de manera sorprendente que una matriz de liberación formada por etilcelulosa no provoca la obstrucción por pegadura a la salida de la boquilla de la cabeza pulverizadora, de modo que las composiciones de la invención se podrán pulverizar sin necesidad de gas propulsor y sin temor al deterioro del recipiente pulverizador.
Si se desea, se pueden administrar, sin embargo, las composiciones de la invención por pulverización a partir de un recipiente provisto de válvula dosificadora, conteniendo en exceso un gas propulsor comprimido tal como nitrógeno o protóxido de nitrógeno o licuado tal como el butano.
Según otro objeto, la invención se refiere a una matriz destinada a composiciones farmacéuticas para administración transdérmica que consiste en:
a)
una matriz polimérica, para la liberación de un principio activo, capaz de formar una película flexible después de secado.
b)
un activador de la absorción transcutánea de un principio activo
c)
un disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación y el activador de la absorción transcutánea, así como de eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel.
La matriz polimérica se seleccionará entre sustancias poliméricas o copoliméricas, es decir, entre polímeros o copolímeros celulósicos tales como los formulados anteriormente mientras que el activador de la absorción transcutánea figurará entre ésteres de ácidos grasos alifáticos o alcoholes grasos alifáticos tales como los descritos anteriormente, es decir, ésteres de fórmula I o alcoholes de fórmula II.
En cuanto al disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, se trata de un compuesto de punto de ebullición inferior a 100ºC a presión atmosférica, tal como se mencionó anteriormente.
Estos diferentes componentes de la matriz para composición farmacéutica transdérmica se repartirán de manera que en el seno de la composición farmacéutica en cuestión que contiene el principio activo, la matriz de liberación represente de 0% a 6%, el activador de la absorción transcutánea represente de 15% a 30% y el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, represente de 44% a 84,9%, estando estos porcentajes expresados en peso de la composición farmacéutica final.
Estas matrices para composiciones transdérmicas según la invención se pueden preparar, de manera clásica, mezclando en las proporciones elegidas, los diversos ingredientes que las constituyen.
Las composiciones filmógenas de la invención así como las matrices para composiciones transdérmicas según la invención, presentan ventajas incuestionables puesto que son capaces de provocar la difusión transcutánea de un principio activo, por ejemplo, el estradiol, de manera que se produzcan índices plasmáticos constantes y controlados en un periodo prolongado de al menos 12 horas desde una zona de recubrimiento cutáneo del orden de 10 a 40 cm^{2}.
Los índices sanguíneos de principio activo así proporcionados son compatibles con un tratamiento terapéutico contrariamente a los índices proporcionados por las composiciones y matrices para composiciones transdérmicas conocidas, tales como las descritas por ejemplo en la patente europea EP 0319555.
Además, las composiciones y matrices para composiciones transdérmicas según la invención, todas desprovistas de olor desagradable, se extienden en una película homogénea en la zona cutánea seleccionada y con este fin, no se requiere la fuerza intermediaria de agentes gaseosos propulsores nocivos para el medio ambiente.
Estas películas son suficientemente flexibles y resistentes a la abrasión para evitar todo deterioro sobre la piel de un paciente y presentan mejor tolerancia que los dispositivos transdérmicos conocidos puesto que debido a su delgadez y la ausencia de todo recubrimiento, los intercambios gaseosos y acuosos con el exterior no se perturban forzosamente.
Finalmente, las composiciones de la invención, en forma de película flexible, procuran mejor comodidad al paciente que un parche transdérmico y, gracias a su transparencia, son totalmente invisibles.
Se han efectuado diversos ensayos tanto in vitro como in vivo para poner de manifiesto las características y particularidades de las composiciones de la invención.
1. Ensayos in vitro A. Matriz: 5% de etilcelulosa Principio activo: estradiol
El paso transcutáneo de un principio activo incorporado en un vehículo activador de la absorción se puede estimar cuantitativamente por la medición del flujo de este principio activo susceptible de atravesar la piel.
Los ensayos, que implican composiciones de la invención, se han realizado in vitro en células de difusión de tipo Frantz que permiten obtener condiciones experimentales muy reproducibles que facilitan los estudios comparativos.
Estas células de difusión, que poseen un compartimento receptor de un volumen de 30 ml, se elaboran especialmente con el fin de poder ensayar formulaciones de tipo "aerosol" para pulverizar sobre una superficie cutánea de 10 cm^{2}.
En el ensayo practicado, según el método recomendado en Curr. Probl. Dermatol. 7, 58-68 (1.978), se ha estudiado pues la absorción percutánea de estradiol a través de biopsias de 10 cm^{2} de piel dorsal de rata, sin pelos, colocadas en las células de difusión en cuestión.
Con este fin, se han aplicado, por pulverización, 50 \mul de una composición de la invención que contiene estradiol y se ha dosificado, después de 8, 24 y 30 horas, este principio activo en el líquido receptor en contacto con la cara dérmica de la piel.
Siendo la permeabilidad de la piel al paso del principio activo a veces muy diferente de la de otros animales, los resultados obtenidos son esencialmente comparativos en una misma serie de estudios.
a) Composición de 2% de estradiol
3
En una primera serie de ensayos, efectuados con los Compuestos 1, 2, 5, 6, 8, 9 y 11, se han registrado flujos de estradiol que varían desde 0,115 a 0,330 \mug. h^{-1}. cm^{-2}, en una segunda serie con los Compuestos 1, 2, 7 y 10, yendo los flujos de 0,121 a 0,290 \mug. h^{-1}. cm^{-2} y en una tercera serie con los Compuestos 1, 3 y 4, flujos comprendidos entre 0,159 y 0,280 \mug. h^{-1}. cm^{-2}.
Estos resultados demuestran que los flujos engendrados por los Compuestos 2 a 11 son comparables a los registrados con el Compuesto 1 sin que se haya registrado ninguna diferencia realmente significativa.
Se ha practicado una serie de ensayos suplementarios con una composición de la invención de la siguiente formulación:
4
5
Se han registrado los resultados indicados a continuación:
6
Estos resultados demuestran que los flujos de difusión del estradiol aumentan proporcionalmente a la concentración de activador en el seno de la composición.
Sin embargo, más allá de 20%, no se registra más aumento característico de los flujos transcutáneos de estradiol, quedando éste sin embargo elevado, como lo demuestran los resultados a continuación:
7
Como comparación, se han efectuado igualmente los ensayos a partir de:
-
una composición según la invención que comprende, en peso:
8
-
composiciones del estado de la técnica representadas por la patente europea EP 0319555 (Composiciones X e Y) que comprenden, en peso:
9
10 
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Los resultados obtenidos son los siguientes:
11 
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Estos resultados muestran la clara superioridad de las composiciones de la invención en las composiciones anteriores, siendo los flujos registrados 8 a 9 veces más importantes.
Un ensayo suplementario, emprendido con las Composiciones X e Y pulverizadas en 10 cm^{2} de aluminio, después puestas en contacto con la piel después de evaporación de los disolventes según la técnica descrita en la patente europea EP 0319555, citada anteriormente, ha puesto de manifiesto el flujo de difusión transcutánea de estradiol de 0,009 \pm 0,011 y 0,002 \pm 0,003 \mug.h^{-1}.cm^{-2}, respectivamente.
b) Composiciones al 1% de estradiol
En otra serie de ensayos, se han practicado ensayos análogos con vistas a poner de manifiesto la superioridad de las composiciones de la invención sobre composiciones transdérmicas idénticas, en las que se ha reemplazado el activador de absorción transcutánea para estimar las cualidades de los compuestos de fórmula I.
Con este fin, se han utilizado composiciones que responden a la siguiente formulación:
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12 
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Siendo el Compuesto Z un activador de la absorción transcutánea de fórmula I anterior, siendo un compuesto resultante del estado de la técnica.
Igualmente, se ha practicado un ensayo comparativo a partir de un gel al estradiol (estradiol: 0,06%*; etanol 95º; 40%*; CARBOPOL®: 1%*; trietanolamina: 1%*; agua purificada q.s.p. 100%) comercializado con la marca OESTROGEL®. * % en peso
Se han obtenido los siguientes resultados:
1) Composiciones pulverizables
14 
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2) Gel
15
Estos resultados demuestran que el flujo de difusión transcutánea de estradiol por cm^{2}, generados por la composición de la invención que contiene el Compuesto 1, son superiores con mucho a los obtenidos a partir de composiciones pulverizables en las que se ha reemplazado este Compuesto 1, pues de 3 a 4 veces más importantes.
En el caso del gel, se observa que el flujo de difusión transcutánea del principio activo son 7 a 8 veces más bajos que el de los productos para la composición de la invención.
Expresado en superficie real de aplicación, es decir 30 cm^{2} para la composición de la invención y 100 cm^{2} para el producto OESTROGEL®, estos resultados se traducen en que una cantidad dos veces más importante de principio activo se difunde en 24 horas a partir de la composición de la invención en relación al gel, pues se han registrado aproximadamente 40 \mug para el gel contra 80 \mug para la composición de la invención.
Por otra parte, estudios experimentales practicados con composiciones filmógenas al 1% de estradiol según la invención, se lavan 8 horas después de la aplicación, no revelan ninguna incidencia en la difusión del principio activo mismo 30 horas después de su aplicación sobre la piel.
Del conjunto de resultados indicados anteriormente, se puede concluir que las composiciones transdérmicas de la invención presentan una clara superioridad sobre las otras composiciones ensayadas debido especialmente a la presencia de un activador de la absorción transcutánea del principio activo, capaz de contribuir eficazmente a la producción de flujos importantes de difusión transdérmica de este principio activo.
Estos flujos transdérmicos importantes dejan presagiar una mejor realización de las composiciones de la invención, por ejemplo para generar, a partir de una misma zona de aplicación cutánea, índices plasmáticos en principio medicamentosos mejor adaptados a la terapéutica.
c) Composiciones al 2%, 4% o 6% de estradiol
Se han practicado ensayos análogos a los descritos en el párrafo I. A. anterior con vistas a demostrar la influencia de la concentración de estradiol sobre los flujos transcutáneos.
Con este fin, se han utilizado las composiciones que responden a la siguiente formulación:
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16
Se han obtenido los siguientes resultados:
17
B. Matriz: 0%, 2%, 3%, 4%, 5% o 6% de etilcelulosa Principio activo: estradiol
Los ensayos análogos a los descritos en el párrafo I. A. se han realizado in vitro en células de difusión de tipo Frantz a partir de una composición de la invención de la siguiente formulación:
18
Se han registrado los resultados indicados a continuación:
19
Estos resultados demuestran que la concentración de etilcelulosa aporta poca influencia en los flujos de estradiol en el equilibrio.
C. Matriz: 5% de etilcelulosa Principios activos: estradiol, selegilina, ibuprofeno, donidina, testosterona, acetato de noretindrona, ácido acetilsalicílico
Se ha utilizado con este fin un ensayo in vitro en células de difusión de tipo Frantz análogo al descrito anteriormente para el estradiol (párrafo I. A. anterior).
El conjunto de estudios cuantitativos practicados se ha referido a los principios activos radiomarcados.
Con este fin, se han aplicado por pulverización 50 \mul de una composición que contiene 10 \mu Ci de principio activo radiomarcado sobre 10 cm^{2} de piel y se ha dosificado después de 7, 24 y 30 horas la radiactividad total por centelleo líquido en extracciones de 1 ml de líquido receptor en presencia de una mezcla de centelleo.
Los ensayos con diferentes principios activos se han realizado comparativamente en composiciones que contienen estradiol 17\beta radiomarcado con tritio por dilución isotópica (2, 4, 6, 7 - 3H - estradiol).
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a) Principio activo: selegilina
Los ensayos, realizados en la molécula marcada con tritio por dilución isotópica, han proporcionado los siguientes resultados:
20 
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21
22 
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b) Principio activo: ibuprofeno
Los ensayos realizados en la molécula radiomarcada con tritio por dilución isotópica, han proporcionado los siguientes resultados:
23
Un ensayo comparativo suplementario efectuado con una composición que contiene 5% de etilcelulosa, 2% de ibuprofeno y 93% de etanol ha proporcionado el flujo de difusión transcutánea de 0,780 \mug. h^{-1}. cm^{-2}.
Este resultado demuestra claramente que el Compuesto 1 juega un papel de activador de la absorción transdérmica para el ibuprofeno.
24 
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c) Principio activo: clonidina
Los ensayos, realizados con la molécula marcada con tritio por dilución isotópica (clorhidrato de fenil-4-3H-clonidina), han proporcionado los siguientes resultados:
25
26
Un ensayo comparativo suplementario efectuado con una composición que contiene 5% de etilcelulosa, 2% de clonidina y 93% de etanol, ha proporcionado el flujo de difusión transcutánea de 0,079 \pm 0,118 \mug. h^{-1}. cm^{-2}.
Este resultado demuestra que el Compuesto 1 juega un papel de activador de la absorción transdérmica para la clonidina.
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d) Principio activo: testosterona
Los ensayos, realizados con la molécula marcada con tritio por dilución isotópica (1, 2, 6, 7-3H-testosterona), han proporcionado los siguientes resultados:
27
28
Un ensayo suplementario efectuado con una composición que contiene 5% de etilcelulosa, 2% de testosterona y 93% de etanol ha proporcionado el flujo de difusión transcutánea de 0,443 \pm 0,190 \mug. h^{-1}. cm^{-2}.
Este resultado demuestra que el Compuesto 1 juega un papel de activador de la absorción transdérmica para la testosterona.
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e) Principio activo: acetato de noretindrona
Los ensayos, realizados en la molécula marcada con tritio por dilución isotópica, han proporcionado los siguientes resultados:
29
30 
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31
Un ensayo suplementario efectuado con una composición que contiene 5% de etilcelulosa, 2% de acetato de noretindrona y 93% de etanol ha proporcionado el flujo de difusión transcutánea de 0,066 \pm 0,026 \mug. h^{-1}. cm^{-2}, lo que demuestra que el Compuesto 1 tiene un papel de activador de la absorción transdérmica para el acetato de noretindrona.
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f) Principio activo: ácido acetilsalicílico
Los ensayos, realizados con la molécula marcada con 14C por dilución isotópica (ácido carboxil-14C acetilsalicílico), han proporcionado los siguientes resultados:
32
33 
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D. Matriz: polivinilpirrolidona / acetato de vinilo Principio activo: estradiol
Se ha practicado una serie de ensayos suplementarios análogos al descrito en el párrafo I. A. para determinar el flujo de difusión transcutánea del estradiol a partir de composiciones de la invención que constan de una matriz de polivinilpirrolidona / acetato de vinilo (PVP VA).
Con este fin, se han utilizado composiciones de la siguiente formulación:
34 
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comparativamente a una Composición C de la invención que consta de una matriz formada por etilcelulosa:
35
36
Se han obtenido los siguientes resultados:
37
Con vistas a un ensayo comparativo, se ha intentado preparar una composición transdérmica que consta de: 2% de estradiol, una matriz, un disolvente y un gas propulsor análogos a los descritos en la patente europea EP 0319555 es decir, 2,5% de PVP VA, 2,5% de n-butil éster del ácido metacrílico, 15% de etanol, 13% de diclorometano y 61,5% de freón a los que se ha añadido 5% de Compuesto 1, activador utilizado en la presente invención.
Sin embargo, no se ha podido realizar esta composición al 2% de estradiol, este principio activo no se consigue disolver en dicha mezcla.
Finalmente, una composición de formulación:
38
ha proporcionado el flujo de difusión transcutánea de 0,232 \pm 0,028 \mug. h^{-1}. cm^{-2}.
II. Ensayos in vivo
Se han efectuado ensayos igualmente in vivo en el microcerdo de tipo Yucatán que pesa aproximadamente 13 kgs, sobre el que se aplican:
-
100 \mul de una composición al 2% de estradiol según la invención, por pulverización sobre 30 cm^{2} de piel, lo que equivale a 1,5 mg de estradiol
-
2,5 g de gel OESTROGEL® por esparcimiento sobre 100 cm^{2} de piel, lo que equivale igualmente a 1,5 mg de estradiol.
Se han determinado entonces, a diferentes intervalos de tiempo, los índices plasmáticos en estradiol.
En estas condiciones de aplicación, comparables a las que se pueden utilizar en la mujer, las concentraciones plasmáticas de estradiol producidas por la composición de la invención y el gel OESTROGEL® han sido respectivamente aproximadamente 390 pg/ml y 170 pg/ml, 8 horas después de su aplicación y aproximadamente 304 pg/ml y 160 pg/ml, 24 horas después de su aplicación.
La composición de la invención es, por consiguiente, aproximadamente dos veces más competente que el gel OESTROGEL® para la producción de índices sanguíneos de estradiol durante un periodo de 24 horas.
Los ensayos comparativos análogos, practicados con las Composiciones X e Y según el estado de la técnica, han puesto igualmente de manifiesto una superioridad significativa de las composiciones de la invención para la producción de índices sanguíneos importantes y altos de estradiol.
Los Ejemplos, no limitantes siguientes, ilustran la preparación de composiciones de la invención así como de matrices para composiciones transdérmicas según la invención.
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Ejemplo 1 Composición transdérmica que contiene estradiol
Se preparan 100 g de una composición transdérmica de la siguiente formulación:
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
mezclando durante 30 segundos y con agitación magnética, 73 g de etanol y 20 g de 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo.
Se añaden entonces, en pequeñas fracciones, 2 g de estradiol en la mezcla obtenida pues, después de disolución completa (5 minutos), se introducen 5 g de etilcelulosa 6 mPa.s, con agitación intensa, con el fin de evitar la formación de grumos. La disolución final obtenida es homogénea, ligeramente opalescente.
Con vistas a una administración por pulverización, se llenan cajas de aluminio con ayuda de 5 ml de la disolución anteriormente obtenida y se equipan con una vaso-bomba para engarzar que consta de pulsador.
Se acciona dos veces la bomba para iniciar antes su primera utilización.
\newpage
Ejemplos 2 a 38
Composiciones transdérmicas que contienen estradiol
Utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, se han preparado las composiciones transdérmicas de las siguientes formulaciones:
40
41
42
43
44
45
Ejemplo 38 Matriz para composición transdérmica
Se preparan 98 g de una matriz para composición transdérmica mezclando, durante 30 segundos, 73 g de etanol y 20 g de 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo. Se añaden entonces 5 g de etilcelulosa 6 mPa.s, con agitación intensa, con el fin de evitar la formación de grumos.
La matriz, así obtenida, se presta a admitir un principio activo, por incorporación, para formar una composición farmacéutica que contiene 2% en peso de este principio activo, aplicable por pulverización.

Claims (35)

1. Composición farmacéutica para administración transdérmica caracterizada porque consiste en:
a)
una matriz polimérica de liberación capaz de formar una película flexible después de secado, elegida entre los polímeros o copolímeros celulósicos;
b)
un principio activo;
c)
15 a 30%, con respecto al peso de la composición, de un activador de la absorción transcutánea del principio activo;
d)
un disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación, el principio activo y el activador de la absorción transcutánea, así como de eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel,
eligiéndose el activador de la absorción transcutánea entre:
\bullet
un éster de ácido graso alifático, soluble en el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable y de fórmula general:
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo alquilo o alquenilo, lineal o ramificado, C2-C17, eventualmente sustituido por un grupo hidroxilo, carboxílico o aciloxi, C1-C4 y R1 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C3-C8, eventualmente sustituido por uno o dos grupos hidroxilos o R1 representa un grupo -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, éster de ácido graso alifático que consta de un mínimo de 10 átomos de carbono y un máximo de 2 grupos hidroxilos
\bullet
un alcohol graso alifático, soluble en el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, de fórmula general:
IIR2-OH
en la que R2 representa un grupo alquilo C10-C20.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz polimérica de liberación representa a lo sumo el 6% del peso de la composición.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque la matriz polimérica de liberación está presente a razón de 1% a 5% del peso de la composición.
4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el principio activo está presente a razón de 0, 1% a 20% del peso de la composición.
5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el activador de la absorción transcutánea está presente a razón de 15% a 25% del peso de la composición.
6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, está presente a razón de 44% a 84,9% del peso de la composición.
7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el polímero o copolímero celulósico es: etilcelulosa, acetato - butirato de celulosa, acetato - propionato de celulosa o una hidroxipropilmetilcelulosa injertada o no.
8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el polímero o copolímero celulósico es etilcelulosa.
9. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el principio activo es una sustancia soluble en el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, elegido entre los grupos siguientes:
un broncodilatador; un diurético; un agente antibacteriano, un agente antiacneico; un sedante o tranquilizante; un psicoestimulante; un anxiolítico, una hormona; un esteroide androgénico; un esteroide estrogénico; un esteroide progestágeno; una hormona tiroidea, un antipirético; un analgésico narcótico o un analgésico principal; un hipoglicemiante; un antiespasmódico; un antitabaco; un antimalárico; un beta-bloqueante; un agente antiartrítico; un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antiosteoporótico; un agente de blanqueamiento cutáneo; un vasodilatador; un antihipertensor; un antiparkinsoniano; un antimigrañas; un agente contraceptivo; un antiulceroso; un anticancerígeno; un aporte nutricional.
10. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el principio activo se elige entre: estradiol; selegilina, ibuprofeno, clonidina, acetato de noretindrona, testosterona o ácido acetilsalicílico.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el estradiol está presente a razón de 0,5% a 6% del peso de la composición.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque el estradiol está presente a razón de 1% a 2% del peso de la composición.
13. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene una asociación de principios activos constituida por un esteroide progestágeno y un esteroide estrogénico.
14. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque R1 representa un grupo: isopropilo, 2-etil-hexilo o 1, 2-dihidroxi-etilo.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el activador de la absorción transcutánea se elige entre:
\bullet
2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo
\bullet
miristato de isopropilo
\bullet
miristato del éter monoetílico de dietilenglicol
\bullet
palmitato de isopropilo
\bullet
2-octildodecanol
\bullet
undecilenato de 2-etil-hexilo
\bullet
succinato de 2-etil-hexilo
\bullet
12-hidroxi-estearato de 2-etil-hexilo
\bullet
12 acetoxi-estearato de 2-etil-hexilo
\bullet
isoestearato de glicerol
\bullet
laurato de hexilo.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 14, caracterizada porque el activador de la absorción transcutánea es el 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo.
17. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, es un compuesto de punto de ebullición inferior a 100ºC a presión atmosférica.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto de punto de ebullición inferior a 100ºC es: diclorometano, etanol, isopropanol o acetato de etilo.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizada porque el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, es el etanol.
20. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque:
\bullet
el polímero o copolímero celulósico es etilcelulosa
\bullet
el principio activo es estradiol
\bullet
el activador de la absorción transcutánea es el 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo
\bullet
el disolvente fisiológicamente aceptable es el etanol.
\newpage
21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizada porque consiste en:
\bullet
3% de etilcelulosa;
\bullet
2% de estradiol;
\bullet
20% de 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo y
\bullet
75% de etanol.
22. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque consiste en:
\bullet
5% de etilcelulosa;
\bullet
2% de estradiol;
\bullet
20% de 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo y
\bullet
73% de etanol.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque consiste en:
\bullet
5% de etilcelulosa;
\bullet
1% de estradiol;
\bullet
20% de 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo y
\bullet
74% de etanol.
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque consiste en:
\bullet
2% de etilcelulosa;
\bullet
1% de estradiol;
\bullet
20% de 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo y
\bullet
77% de etanol.
25. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque está destinada a ser aplicada por pulverización directa sin ayuda de gas propulsor comprimido o licuado.
26. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque se aplica sobre una zona cutánea de 10 a 40 cm^{2}.
27. Matriz para composición farmacéutica destinada a una administración transdérmica caracterizada porque consiste en:
a)
una matriz polimérica, para la liberación de un principio activo, capaz de formar una película flexible después de secado, elegida entre polímeros o copolímeros celulósicos;
b)
15 a 30%, con respecto al peso de la composición, de un activador de la absorción transcutánea del principio activo;
c)
un disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, capaz de disolver la matriz de liberación y el activador de la absorción transcutánea así como de eliminarse rápidamente por evaporación en contacto con la piel, eligiéndose el activador de la absorción transcutánea entre:
\bullet
un éster de ácido graso, alifático, soluble en el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable y de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
48
en la que R representa un grupo alquilo o alquenilo, lineal o ramificado, C2-C17, eventualmente sustituido por un grupo hidroxilo, carboxílico o aciloxi, C1-C4 y R1 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C3-C8, eventualmente sustituido por uno o dos grupos hidroxilos o R1 representa un grupo -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, éster de ácido graso alifático, que consta de un mínimo de 10 átomos de carbono y un máximo de 2 grupos hidroxilos
\bullet
un alcohol graso alifático, soluble en el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, de fórmula general:
IIR2-OH
en la que R2 representa un grupo alquilo C10-C20.
28. Matriz para composición farmacéutica según la reivindicación 27, caracterizada porque el polímero o copolímero celulósico es: etilcelulosa, acetato - butirato de celulosa, acetato - propionato de celulosa o una hidroxipropilmetilcelulosa injertada o no.
29. Matriz para composición farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el polímero o copolímero celulósico es la etilcelulosa.
30. Matriz para composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizada porque el activador de la absorción transcutánea se elige entre:
\bullet
2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo
\bullet
miristato de isopropilo
\bullet
miristato del éter monoetílico de dietilenglicol
\bullet
palmitato de isopropilo
\bullet
2-octildodecanol
\bullet
undecilenato de 2-etil-hexilo
\bullet
succinato de 2-etil-hexilo
\bullet
12-hidroxi-estearato de 2-etil-hexilo
\bullet
12-acetoxi-estearato de 2-etil-hexilo
\bullet
isoestearato de glicerol
\bullet
laurato de hexilo.
31. Matriz para composición farmacéutica según la reivindicación 30, caracterizada porque el activador de la absorción transcutánea es el 2-etil-hexanoato de 2-etil-hexilo.
32. Matriz para composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizada porque el disolvente no acuoso, fisiológicamente aceptable, es un compuesto de punto de ebullición inferior a 100ºC a presión atmosférica.
33. Matriz para composición farmacéutica según la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto de punto de ebullición inferior a 100ºC es: diclorometano, etanol, isopropanol o acetato de etilo.
34. Matriz para composición transdérmica según la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto de punto de ebullición inferior a 100ºC es el etanol.
35. Matriz para composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 27 a 34, caracterizada porque en el seno de dicha composición farmacéutica que contiene el principio activo, la matriz de liberación representa a lo sumo el 6%, el activador de la absorción transcutánea representa de 15% a 30% y el disolvente no acuoso fisiológicamente aceptable representa de 44% a 84,9%, expresándose estos porcentajes en peso de la composición farmacéutica final.
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