CZ291914B6 - Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291914B6 CZ291914B6 CZ19973081A CZ308197A CZ291914B6 CZ 291914 B6 CZ291914 B6 CZ 291914B6 CZ 19973081 A CZ19973081 A CZ 19973081A CZ 308197 A CZ308197 A CZ 308197A CZ 291914 B6 CZ291914 B6 CZ 291914B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- transdermal administration
- ethylhexyl
- matrix
- estradiol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S602/00—Surgery: splint, brace, or bandage
- Y10S602/904—Film-forming bandage material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutick² prost°edek pro transderm ln pod v n obsahuj c a) polymern uvol ovac matrici schopnou po zaschnut vytv °et ohebn² film, volenou ze souboru zahrnuj c ho polymery a kopolymery celul zy, b) · innou l tku, c) hmotnostn 15 a 30 % promotoru transkut nn absorpce · inn l tky, d) fyziologicky vhodn nevodn rozpouÜt dlo schopn rozpouÜt t uvol ovac matrici, · innou l tku a promotor transkut nn absorpce · inn l tky a schopn rychl ho odstran n odpa°en m p°i styku s poko kou, p°i em je promotor transkut nn absorpce volen ze souboru zahrnuj c ho ester alifatick mastn kyseliny obecn ho vzorce RCOOR.sub.1.n., kde znamen R C.sub.2-17.n.alkyl nebo C.sub.2-17.n.alkenyl, R.sub.1.n. C.sub.3-8.n.alkyl nebo -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O- (CH.sub.2.n.).sub.2.n.-O-CH.sub.2.n.-CH.sub.3,.n. p°i em ester alifatick mastn kyseliny obsahuje minim ln 10 atom C a maxim ln dv hydroxylov skupiny a alifatick² mastn² alkohol obecn ho vzorce R.sub.2.n.OH, kde znamen R.sub.2.n. C.sub.10-20.n.alkyl.\
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který je schopen vytvářet ohebný film po zaschnutí na pokožce a také se týká matrice, která se může používat v takových farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
Transdermální podávání farmaceuticky účinných látek představuje přesvědčivý způsob, protože je neinvazivní a je spojeno s určitými přednostmi, jako jsou gastrointestinální vedlejší působení nebo odbourávání účinné látky jatemími enzymy.
Aby však byl tento způsob účinný musí umožňovat, transkutánní penetraci farmaceuticky účinné látky po prodlouženou dobu a způsobem, který umožňuje, aby účinná látka v plazmě dosáhla hladiny kompatibilní s terapeutickým ošetřením.
Estradiol spolu s jinými hormony jsou látky resorbovatelné pokožkou, přičemž se jich používá ve formě vhodných farmaceutických prostředků.
Jelikož nízké dávky, přibližně 50 až 120 pg/ml plazmy, jsou nutné k dosažení klinické účinnosti, například při ošetřování estrogenové nedostatečnosti, představuje estradiol účinnou látku vhodnou pro transdermální podávání.
Až dosud byly popsány různé systémy nebo zařízení pro tento typ podávání, které umožňují zavádění řízených dávek léčivých látek obecně a zvláště estradiolu do krevního řečiště.
Například zařízení pro transdermální podávání, běžně označované jako náplasti, jsou známa, přičemž tato zařízení sestávají ze zásobníku vytvořeného z plastového materiálu, který na místě styku s pokožkou má mikroporézní membránu, jejíž permeabilita pro účinnou látku řídí difúzi a následně dávkování účinné látky.
Jakkoliv náplasti jsou reálnou možností zvláště pro podávání estradiolu, mohou být výhodnějšími jiné systémy, jelikož náplasti mohou být strhnuty z pokožky a často nemají líbivý vzhled.
Gely, obsahující estradiol, byly rovněž navrženy pro podávání estradiolu. Tato farmaceutická foíma má však některé nedostatky, obecně vzbuzuje lepivý pocit, který se uživatelům jeví jako nepříjemný a obtížně se řídí dávkování účinné látky a kontrola povrchu, kteiý má být pokryt.
Byly popsány i jiné systémy transdermálního podávání farmaceuticky účinných látek.
Připomínají se stříkatelné prostředky obsahující zvláště polymery schopné vytvářet film při styku s pokožkou a uvolňovat účinnou látku pro transdermální podávání. Prostředky tohoto typu, popsané například v patentovém spise EP 0 319 555, obsahují účinnou látku, polymemí matrici vytvářející ohebný film po zaschnutí, rozpouštědlo řídící uvolňování účinné látky, zvláště makrogollaurátsorbitan, parafin, diglycerid nebo triglycerid mastné kyseliny o střední délce řetězce nebo propylenkarbonát, jakož také jako rozpouštědlo pro matrici schopné odpařování na pokožce a konečně hnací prostředek, umožňující nastříkání farmaceutického prostředku, obsaženého ve vhodném obalu.
Matrice sestávající z ethylcelulózy se však nedoporučuje pro svůj sklon blokovat nástřikový systém.
GZ 291914 B6
V souvislosti s tímto vynálezem se zkoušel stříkatelný prostředek podle shora uvedeného patentového spisu číslo EP 319 555, obsahující 2 % estradiolu jakožto účinnou látku.
Avšak podle testů na holé ktysí pokožce byl tok estradiolu pouze přibližně 0,03 pg h_1cm-2 v rovnovážném stavu, což by vedlo k omezené použitelnosti a účinnosti v případech nanášení takového prostředku na sníženou oblast pokožky pro účely terapeutického ošetření.
Kromě toho farmaceutický prostředek podle uvedeného patentového spisu číslo EP 319 555, charakteristický obsahem hnacího plynu, například halogenovaného uhlovodíku, se těší stále menší oblibě pro možné nebezpečí poškozování životního prostředí.
Kromě toho v důsledku obsahu derivátů polymethakrylové kyseliny mají prostředky podle uvedeného patentového spisu číslo EP 319 555 charakteristický zápach, který je nepříjemný pro uživatele i pro jeho okolí.
Jsou známy ještě další farmaceutické prostředky pro topické podávání, které obsahují účinnou látku, rozpouštědlo a různé další složky.
Připomínají se prostředky podle patentového spisu číslo EP 55 396, které jsou antimykotickými prostředky obsahujícími: ether celulózy až 10 % roztíracího činidla, jako izopropylmyristátu nebo izopropylpalmitátu, až 8 % solubilizačního činidla,
0,05 až 1 % účinné látky a rozpouštědlo, například izopropanol, přičemž jsou procenta míněna hmotnostně (i nadále, pokud není uvedeno j inak).
Jakkoliv se však tyto prostředky mohou používat pro dermatologické topické účely, jsou tyto prostředky naprosto nevhodné pro aplikaci nastříkáním i po přidání doporučovaných 10 až 40 % hnacího plynu, jelikož se jeví příliš viskózní a jsou spojeny s četnými nedostatky, jako je například blokování stříkací hubice.
Připomíná se rovněž patentový spis číslo EP 319 964, kteiý popisuje antifungální prostředky schopné vytvářet film, které obsahují:
0,1 až 1,5 % tolnaftalátu, až 20 % dimethylaminoethylmethakrylát/methakrylátového kopolymeru,
0,5 až 10 % esteru mastné kyseliny, rozpouštědlo alkoholového typu a popřípadě 0,1 až 5 % derivátu celulózy.
Tento prostředek se však rovněž jeví jako nevhodný pro nastříkání. Jak shora uvedeno, obsah derivátů methakrylové kyseliny mu dodává nepříjemný zápach.
-2CZ 291914 B6
Konečně se připomíná patentový spis číslo EP 289 900, který popisuje antibakteriální prostředek pro topické podávání a který obsahuje:
0,5 až 10 % antibakteriálně účinné látky, až 30 % polymeru nerozpustného ve vodě, zvláště ethylcelulózy nebo polyvinylpyrrolidonového kopolymerů,
0,5 až 40 % změkčovadla, obecně esenciálního oleje, který působí také jako promotor transkutánní absorpce, až 95 % rozpouštědla, například ethanolu.
Je známo, že esenciální oleje sestávají ve velké míře z derivátů terpenu.
V souvislosti s tímto vynálezem byl zkoumán podobný prostředek jako podle shora uvedeného patentového spisu, přičemž tento prostředek obsahoval zvláště estradiol jako účinnou látku alimonen, což je terpen, jakožto promotor transkutánní absorpce. Takový prostředek však zajišťoval jen velmi slabou transkutánní difúzi účinné látky.
Přitom je však předmětem vysokého zájmu farmaceutický prostředek, který by umožňoval transdermální difúzi terapeuticky účinné látky, zvláště estradiolu, ze slabě povlečeného povrchu a v dávce odpovídající terapeutickému ošetření a který by byl prost shora uvedených nedostatků.
Nyní se s překvapením zjistilo, že je možné formulovat farmaceutický prostředek pro transdermální podávání estradiolu nebo jiných terapeuticky účinných látek z filmu vytvořeného na pokožce, přičemž takový prostředek je prost nedostatků shora uvedených a je schopen při redukované a řiditelné ploše pokrytí uvolňovat účinnou látku do krevního řečiště rovnoměrně a kontinuálně k zajištění hladiny v plazmě odpovídající terapeuticky prahovým hodnotám.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje
a) polymemí uvolňovací matrici schopnou po zaschnutí vytvářet ohebný film, volený ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy,
b) účinnou látku,
c) hmotnostně 15 až 30 % promotoru transkutánní absorpce účinné látky,
d) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo schopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutánní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, přičemž je promotor transkutánní absorpce volen ze souboru zahrnujícího ester alifatické mastné kyseliny obecného vzorce I
O
- Cl)/
R - C - ORi
-3CZ 291914 B6 kde znamená
R lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri alkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětvenou řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny alifatický mastný alkohol obecného vzorce Π
Ri-OH (Π), kde znamená
R2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
Výrazem „účinná látka“ se zde vždy míní terapeuticky účinná látka, která po podání vyvolává preventivní nebo terapeutickou odezvu nebo směs dvou nebo několika takových látek.
Polymemí matrice se zpravidla volí ze souboru zahrnujícího polymemí nebo kopolymemí látky schopné vytvářet ohebný film po odpaření rozpouštědla a uvolňovat účinnou látku.
Obecně připadá na matrici hmotnostně až 6 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku podle vynálezu, například 4 až 6 %, zvláště 5 %. Především však 1 až 5 % a zcela nejlépe 5 %.
Volba této matrice se hlavně zaměřuje na polymemí nebo kopolymemí látky, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném rozpouštědle za vytvoření homogenního roztoku.
Jakožto polymery a kopolymeiy schopné splňovat shora uvedené požadavky se uvádějí celulózové polymery a kopolymery zvláště proto, že po zaschnutí mají dostatečnou odolnost proti oděru a mají mechanickou stálost. Z tohoto důvodu se celulózové matrice mohou oplachovat vodou bez nebezpečí poškození nebo jiné eliminace účinné látky.
Jakožto příklady takových polymerů a kopolymerů, kterých se může používat ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, se uvádějí ethylcelulóza, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy, nebo roubovaná nebo neroubovaná hydroxypropylmethylcelulóza, například acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.
Ethylcelulóza představuje výhodný celulózový polymer a tím výhodnou polymemí uvolňovací matrici pro vytváření ohebného filmu při styku s pokožkou.
Kromě toho může polymemí matrice sestávat z kopolymerů vinylpyrrolidon/vinylacetát, jako je například polyvinylpynOlidon/vinylacetát, označovaný zde jako PVP VA.
Proto se vynález týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který obsahuje
1) polymemí uvolňovací matrici schopnou po zaschnutí vytvářet ohebný film, volenou ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetátové,
-4CZ 291914 B6
2) účinnou látku, zvláště estradiol,
3) promotor transkutánní absorpce účinné látky,
4) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo schopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutánní absorpce účinné látky, a schopné iychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Účinná látka se volí z terapeuticky účinných látek, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném rozpouštědle a které jsou schopné prostupovat epidermis a dermis kontinuálním způsobem za dostatečného toku k dosažení terapeuticky účinné koncentrace v krvi z plochy pokožky sníženého avšak dostatečného rozměru.
Takové látky se volí ze souboru účinných látek, které mají poměrně krátký biologický poločas a hodnotitelný fyziologický efekt při nízké koncentraci v plazmě.
Vedle estradiolu, který je zvlášť výhodnou terapeuticky účinnou látkou pro farmaceutický prostředek podle vynálezu, se mohou používat různé terapeuticky účinné látky, se mohou vnášet do prostředků podle vynálezu. Jakožto takové terapeuticky účinné látky, vhodné podle vynálezu, se příkladně uvádějí:
bronchódilatátoiy, například natriumchromoglykát, salbutamol nebo theophyllin, diureticky účinné látky, například furosemid nebo hydrochlorthiazid, antibakteriální činidlo, například penicilín, cefalosporin, tetracyklin, oxytetracyklin, chlortetracyklin nebo chloramfenikol, činidla proti akné, například erythromycin, sedativa nebo uklidňující činidla, například pentobarbital nebo jeho sodná sůl, sekobarbital nebo jeho sodná sůl nebo kodein, psychostimulanty, například 3-(2-aminopropyl)indolacetát nebo 3-(2-aminobutyl)indolacetát, anxiolytická činidla, například diazepam, chlordiazepoxid, reserpin, chlorpromazin nebo thiopropazát, hormony, například adrenokortikosteroid, jako 6-methylprednisolon, androgenní steroid, například testosteron nebo methyltestosteron, estrogenní steroid, například estron nebo ethinylestradiol, progesteronový steroid, například progesteron, 17-alfa-hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron nebo jeho acetát, 19-norprogesterin, norethindron, norethindronacetát, demegestron nebo nomegestrolacetát, thyroidní hormon, například thyrosin, antipyretické činidlo, například acefylsalicylová kyselina, salicylamid, natriumsalicylát, nebo methylsalicylát, narkotická analgetika, například morfin nebo jiné analgetikum, hypoglykemické činidlo, například sulfonylmočovina jako glypizid, glyburic, chlorpropamid nebo inzulín,
-5CZ 291914 B6 antispasmodické činidlo, například atropin nebo methscopolaminbromid, antinikotinové činidlo, například lobelin nebo nikotin, antimalarické činidlo, například 4-aminochinolin nebo 9-aminochinolin, beta-blokátory, například metoprolol, antiarthritické činidlo, například sulindac, nesteroidní protizánětlivé činidlo, například ibuprofen nebo naproxen, antiosteoporotické činidlo, například etidronát, tiludronát nebo jejich sodné soli, činidlo bělicí pokožku, například kyselina askorbová, vasodilatátor, například dipyridamol, trinitrin nebo izosorbiddinitrát, antihypertenzivní činidlo, například propanolol, prazosin, ditiazem nebo clonidin, činidlo proti Parkinsonově nemoci, například methyldopa nebo selegilin, antimigrenové činidlo, například dihydroergotamin, protivředové činidlo, například cimetidin, protirakovinové činidlo, například tamoxifen, doplňky výživy, například vitaminy, esenciální aminokyseliny a esenciální mastné kyseliny. Tyto terapeuticky účinné látky, zahrnující estradiol, se mohou vnášet do farmaceutických prostředků podle vynálezu ve hmotnostním množství 0,1 až 20 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku, čímž se míní, že každá účinná látka se zavádí v individualizované koncentrace známé ze stavu techniky pro transdermální podávání nebo v koncentraci přizpůsobené této cestě podávání.
Například estradiol může být obsažen ve hmotnostním množství 0,5 až 6 %, zvláště 0,5 až 4 % a především 1 až 2 %, vztaženo vždy na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku.
Jak shora uvedeno, může farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahovat jako účinnou látku kombinaci několika terapeuticky účinných látek, volených ze shora uvedeného seznamu.
Jakožto příklady se uvádějí esteroprogesteronové kombinace pro ošetřování menopauzálních symptomů, sestávající z estrogenního steroidu, jako například z estradiolu nebo z progesteronového steroidu, například z norethindronacetátu nebo z antikoncepční kombinace levonorgestrel/estradiol.
K dosažení účinné koncentrace účinné látky v krvi avšak bez pokrytí velké plochy pokožky se kombinují polymemí matrice a účinná látka s promotorem podporujícím transkutánní absorpci. Tento promotor se zavádí do farmaceutického prostředku podle vynálezu s výhodou ve hmotnostním množství 15 až 30 %, s výhodou 15 až 25 %, například 20 %, vztaženo vždy na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku.
-6CZ 291914 B6
Promotor absorpce se volí tak, aby podporoval měřitelný transdermální tok k dosažení žádoucí koncentrace v plazmě při přiměřeném pokrytí pokožky, což je méně než 150 cm2, s výhodou 10 až 40 cm2, například 30 cm2.
Aby byl účinný, musí být promotor transkutánní absorpce schopen dočasného porušení kožní bariéry ke zvýšení permeability pokožky bez jejího podráždění za současné podpory difúze zvolené účinné látky v souhlase s kinetikou a koncentrací, která je dostatečná a která se musí udržet po určitou dobu.
Promotor transkutánní absorpce se volí proto z látek, které jsou rozpustné v nevodném, fyziologicky vhodném rozpouštědle schopném rychlého odpaření při styku s pokožkou.
Promotor transkutánní absorpce se s výhodou volí ze souboru sloučenin, které mají potřebný stupeň rozpustnosti v nevodném, fyziologicky vhodném rozpouštědle a které splňují shora uvedené požadavky. Příkladně se uvádějí:
estery alifatických mastných kyselin, zvláště estery s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.
Obzvláště výhodné promotory transkutánní absorpce se volí ze souboru zahrnujícího estery alifatických mastných kyselin a alifatické mastné alkoholy shora charakterizované, zvláště
a) estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I
O (13/
R - C - ORi kde znamená
R lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri alkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, například skupinu izopropylovou, 2-ethylhexylovou nebo 1,2-dihydroxyethylovou skupinu, nebo Ri znamená skupinu -CHr-CHr-CHCHzjrO-CHr-CHa, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny
b) alifatické mastné alkoholy obecného vzorce Π
Rr-OH (Π), kde znamená
R2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
Jako specifické sloučeniny, které se jeví jako nejmocnější promotory transkutánní absorpce účinné látky, zvláště estradiolu, se uvádějí
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát (sloučenina 1), izopropylmyristát (sloučenina 2), diethylenglykolmonoethylethermyristát (sloučenina 3), izopropylpalmitát (sloučenina 4),
2-oktyldodekanol (sloučenina 5),
2-ethylhexylundecylenát (sloučenina 6),
2-ethylhexylsukcinát (sloučenina 7),
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát (sloučenina 8),
2-ethylhexyl-12-acetoxystearát (sloučenina 9), glyceiylizostearát (sloučenina 10), hexyllaurát (sloučenina 11).
2-Ethylhexyl-2-ethylhexanoát je výhodným promotorem transkutánní absorpce účinné látky zvláště pro transdermální farmaceutické prostředky podle vynálezu, jejichž účinnou látkou je estradiol.
Fyziologicky vhodná nevodná rozpouštědla schopná rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutánní absorpce se volí ze sloučenin s poměrně nízkou teplotou varu, zvláště pod 100 °C za tlaku okolí, která se mohou tychle odpařovat ve styku s pokožkou a tak mohou napomáhat stejným způsobem k vytváření filmu při zaschnutí, která však nedráždí pokožku.
Taková fyziologicky vhodná nevodná rozpouštědla se používají ve hmotnostním množství 44 až 84,5 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku podle vynálezu jako celku a mohou se volit ze souboru těkavých sloučenin zahrnujícího například dichlormethan, ethanol, izopropanol a ethylacetát.
Výhodnými jsou ethanol a izopropanol. Především je výhodným ethanol, jelikož účinně přispívá vytváření zvláště homogenního filmu a zároveň se rychle odpařuje při styku s pokožkou.
Vynález se zvláště týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který obsahuje hmotnostně
1) až 6 % polymemí uvolňovací matrice schopné vytvářet po zaschnutí ohebný film, volené ze souboru zahrnujícího zvláště polymery nebo kopolymery celulózy jako ethylcelulózu,
2) 0,1 až 20 % účinné látky, zvláště 1 až 2 % estradiolu,
3) 15 až 30 % promotoru transkutánní absorpce účinné látky, zvláště 15 až 25 % esteru mastné kyseliny nebo mastného alkoholu ze souboru zahrnujícího
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, izopropylmyristát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, izopropylpalmitát,
2-oktyldodekanol,
2-ethylhexylundecylenát,
2-ethylhexylsukcinát,
2-ethylhexyl-l 2-hydroxystearát,
-8CZ 291914 B6
2-ethylhexyl-l 2-acetoxystearát, glycerylizostearát a hexylalurát
4) 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla schopného rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutánní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, zvláště ethanolu nebo izopropanolu.
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání účinné látky podle vynálezu se může připravovat o sobě známým způsobem vzájemným míšením různých složek ve zvolených podílech.
Například je možné za míchání rozpustit promotor transkutánní absorpce ve fyziologicky vhod· ném rozpouštědle a přidat účinnou látku a posléze uvolňovací matrici.
Všechny sloučeniny, kterých se používá pro přípravu farmaceutického prostředku podle vynálezu, jsou o sobě známými produkty nebo jsou produkty, které se mohou připravovat o sobě známým způsobem, přičemž některé z těchto složek jsou obchodními produkty.
Transdermální prostředky podle vynálezu takto připravené se mohou aplikovat jakýmkoliv způsobem na předem určené místo pokožky například na oblast velkou 10 až 40 cm2, například 30 cm2, zvláště a s výhodou přímým nastříkáním za použití dávkovači pumpičky o sobě známého typu a obchodně dostupné, prosté hnacího prostředku, jako je stlačený nebo ztekucený plyn.
Je zajisté překvapivé, že uvolňovací matrice na bázi ethylcelulózy nezpůsobuje žádné potíže se zalepováním ústí trysek hlavy, takže se prostředky podle vynálezu mohou stříkat bez použití hnacího plynu a bez poškození obalu.
Popřípadě se však farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou podávat stříkáním z obalu vybaveného dávkovacím ventilem, obsahujícím přídavně stlačený hnací plyn, jako je například dusík nebo oxid dusitý, nebo zkapalněný plyn jako butan.
Vynález se také týká matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, která obsahuje
a) polymemí matrici pro uvolňování účinné látky, schopnou vytvářet po zaschnutí ohebný film,
b) promotor transkutánní absorpce účinné látky,
c) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo schopné rozpouštět uvolňovací matrici a promotor transkutánní absorpce a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Jako polymemí matrice se používá polymemích nebo kopolymemích látek, zvláště shora charakterizovaných celulózových polymerů nebo kopolymerů, přičemž jako promotory transkutánní absorpce se používají estery alifatických mastných kyselin nebo alifatické alkoholy shora charakterizované zvláště estery obecného vzorce I nebo alkoholy obecného vzorce Π.
Jako fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla se používá sloučenin s teplotou varu pod 100 °C, shora charakterizovaných.
Transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu jako celek obsahuje účinnou látku, hmotnostně až 6 % matrice, 15 až 30 % promotoru transkutánní absorpce a 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla.
-9CZ 291914 B6
Matrice pro transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu se může připravovat o sobě známým způsobem míšením různých složek ve zvolených poměrech.
Sloučeniny tvořící film podle vynálezu a matrice pro transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu jsou schopné nést účinnou látku pro transkutánní difúzi, například estradiol, a vytvářet konstantní a řízený obsah v plazmě po prodlouženou dobu alespoň 12 hodin při pokrytí 10 až 40 cm2 pokožky.
Hladiny účinné látky takto dodávané odpovídají terapeutickému ošetření na rozdíl od hladin uvolňovaných prostředky a matricemi známých produktů například popsaných v patentovém spise číslo EP 319 555.
Kromě toho jsou prostředky podle vynálezu prosty zápachu, sloučeniny a matrice pro transdermální prostředky podle vynálezu vytvářejí rovnoměrný film na vybrané ploše pokožky a není nutno používat hnacích plynů, které jsou škodlivé pro životní prostředí.
Tyto filmy jsou dostatečně ohebné a odolné proti oděru, nepoškozují pokožku a lépe se snášejí než známé transdermální prostředky, jelikož jsou tenké a prosté pokrytí a výměna vody a plynů s vnějškem není nutně přerušena.
Prostředky podle vynálezu mají formu ohebného filmu, poskytují mnohem příjemnější pocit než náplasti a pro svoji průhlednost jsou plně neviditelné.
Prováděly se různé zkoušky in vitro a in vivo k doložení charakteristik a zvláštních vlastností prostředků podle vynálezu. Procenta a díly jsou i nadále vždy míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
I. Testy in vitro
A. Matrice: 5 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol
Transkutánní pasáž účinné látky, vnesené do nosiče absorpčního promotoru, se může stanovit kvantitativně měřením toku účinné látky pokožkou. Testy, zahrnující prostředky podle vynálezu, se provádějí in vitro difúzí buněk typu Frantz, což umožňuje získat velmi reprodukovatelné experimentální podmínky, usnadňující srovnávací studie. Tyto difuzní buňky, které mají zásobníkové oddělení o objemu 30 ml, jsou zvláště vhodné pro testy prostředků typu „sprejů“, které se nastříkají na 10 cm2 pokožky. Při prováděné zkoušce způsobem popsaným vCurr. Probl. Dermatol. 7, str. 58 až 68 (1978) se studuje perkutánní absorpce estradiolu biopsií 10 cm2 vyholené kůže zad krysy, umístěné ve shora jmenovaných difuzních buňkách. Nanáší se stříkáním 50 μΐ prostředku podle vynálezu obsahujícího estradiol a zajišťuje se účinná látka v zásobníkové kapalině, která je ve styku s kůží po 8, 24 a 30 hodinách. Jelikož permeabilita kůží pro průchod zkoušené látky se někdy značně liší v závislosti na zvířeti, porovnávají se výsledky stejné série zkoušek.
a) Farmaceutický prostředek obsahující 2 % estradiolu ethylcelulóza estradiol promotor transkutánní absorpce ethanol %
-10CZ 291914 B6
V první sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 2, 5, 6, 8, 9 a 11, zaznamenán tok estradiolu 0,115 až 0,330 pgh_1cm_1, ve druhé sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 2, 7 a 10, zaznamenán tok estradiolu 0,121 až 0,290 pgh'cm_2, ve třetí sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 3 a 4, zaznamenán tok estradiolu 0,159 až 0,280 pgh-1crrT2. Tyto výsledky dokládají, že tok generovaný sloučeninou 2 až 10, je srovnatelný stokem generovaným sloučeninou 1 bez opravdu výraznějších rozdílů.
Další série zkoušek se provádí s prostředkem podle vynálezu následujícího složení:
ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol %
W
93-W
Výsledky jsou uvedeny v tabulce
Sloučenina 1 (W %) 0
Tok (pgh 'cm 2)
0,198+/-0,038 0,310+/-0,032
0,460 +/- 0,066
0,501 +/- 0,122
0,603+/-0,136
Tyto výsledky dokládají, že difuzní toky estradiolu se zvyšují úměrně s koncentrací promotoru v prostředku. Avšak nad 20 % se nepozoruje žádný vzrůst charakteristik transkutánního toku, který nicméně zůstává vysoký, jak dokládá tabulka:
Sloučenina 1 (W %) Tok (pgh“'cm-2)
0,369 +/- 0,058
0,197+/-0,019
Pro srovnávací účely se provádějí testy prostředků podle vynálezu o složení:
% ethylcelulóza5 estradiol2 sloučenina 120 ethanol73 nebo prostředku podle patentového spisu číslo EP 0319 555 (prostředek X a Y) o složení:
% | |
estradiol | 2,00 |
poly(n-butylmethakrylát) | 3,66 |
polyvinylpyrrolidon VA (PVP VA*) | |
(50% ethanolový roztok) | 6,66 |
ethanol | 11,66 |
sorbitanmakrogollaurát | 1,66 |
methylenchlorid | 74,36 |
* PVP VA: používá se dvou typů PVP VA, přičemž jeden obsahuje 30 % polyvinylpyrrolidonu (PVP VA 335 ISP) v prostředku X a druhý obsahuje 70 % polyvinylpyrrolidonu (PVP VA 735 ISP) v prostředku Y
-11 CZ 291914 B6
Výsledky jsou následující:
Prostředek podle vynálezu prostředek X prostředek Y
Tok (pgh_,cm'2)
0,295 +/-0,105
0,032+/-0,010
0,024+/-0,007
Tyto výsledky dokládají jasné výhody prostředku podle vynálezu ve srovnání s uvedenými prostředky, známými ze stavu techniky: prostředky podle vynálezu jsou 8 až 9krát lepší.
Provádí se další zkouška nastříkáním prostředků X a Y na 10 cm2 hliníku a uvedením do styku s pokožkou po odpaření rozpouštědel způsobem podle patentového spisu číslo EP 0319 555, přičemž se zjišťuje transkutánní difuzní tok estradiolu 0,009 +/- 0,011 a 0,002 +/ -0,003 pgh_1cm“2.
b) Farmaceutický prostředek obsahující 1 % estradiolu
V další sérii testů se provádějí podobné zkoušky pro doložení výhod prostředků podle vynálezu ve srovnání se stejnými transdermálními prostředky, ve kteiých je promotor transkutánní absorpce nahrazen ke stanovení kvality sloučenin obecného vzorce I.
Použije se prostředku následujícího složení:
% ethylcelulóza5 estradiol1 sloučenina Z20 ethanol74 přičemž sloučeninou Z je promotor transkutánní absorpce obecného vzorce I nebo sloučenina podle známého stavu techniky.
Podobně se provádí srovnávací test za použití gelu obsahujícího estradiol (0,06 % estradiolu, 40 % ethanolu 95°, 1 % Carbopolu, 1 % triethanolaminu, qs 100 % čištěná voda), což je obchodní produkt Oestrogel®. Výsledky zkoušky jsou v tabulce.
1) Stříkatelný prostředek
Sloučenina Z Tok (pgh'1cm'z) sloučenina 1 0,116 +/- 0,042 diethylenglykolmonoethylether (Transcutol®) 0,032 +/- 0,014 dimethylisosorbide 0,028 +/- 0,021
2) Gel Tok (pgh_1cm-2)
Oestrogel® 0,014 +/- 0,003
Tyto výsledky dokládají, že transkutánní difuzní tok estradiolu na cm2, generovaný prostředkem podle vynálezu obsahujícím sloučeninu 1, jsou dokonce 3 až 4krát lepší, než jakých se dosáhne se stříkatelnými prostředky, ve kteiých je tato sloučenina 1 nahrazena. V případě gelu se pozoruje, že transkutánní difuzní tok účinné látky je 7 až 8krát nižší než v případě prostředku podle vynálezu.
Se zřetelem na skutečnou plochu aplikace, totiž 30 cm2 prostředku podle vynálezu a 100 cm2 produktu Oestrogel®, výsledky dokládají dvakrát větší difúzi účinné látky z prostředku podle
-12CZ 291914 B6 vynálezu po dobu 24 hodin ve srovnání s gelem, jelikož přibližně 40 pg se zjišťuje pro gel ve srovnání s 80 pg pro prostředek podle vynálezu.
Kromě toho studie provedené s fílmotvomými sloučeninami obsahujícími 1 % estradiolu podle vynálezu, omyté 8 hodin po aplikaci nevykázaly žádnou difúzi účinné látky i 30 hodin po aplikaci na pokožku.
Ze shora uvedených výsledků je zřejmé, že transdermální prostředky podle vynálezu jsou výrazně výhodnější než zkoušené prostředky v důsledku obsahu promotoru transkutánní absorpce účinné látky, který je schopen účinně podporovat měřitelné toky transdermální difúze této účinné látky. Tyto měřitelné transdermální toky vedou k lepším charakteristikám prostředku podle vynálezu, například se zřetelem na vytváření hladin terapeuticky účinné látky v plazmě za stejné plochy pokožky a jsou proto dobře vhodné pro terapii.
c) Farmaceutický prostředek obsahující 2 %, 4 % nebo 6 % estradiolu
Provádějí se podobné zkoušky, jako je popsáno v odstavci l.A. k doložení vlivu koncentrace estradiolu na transkutánní tok. Použité farmaceutické prostředky mají následující složení:
ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol %
Oes 20 75-Oes
Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
Estradiol | Rozpouštědlo | Tok (pgh 'cm-2) |
(Oes %) | (75-Oes)% | |
2 | ethanol: 73 | 0,369+/-0,058 |
4 | ethanol/izopropanol: 30/70:71 | 0,509+/-0,050 |
6 | izopropanol: 69 | 0,769+/-0,159 |
B. Matrice: 0, 2,3,4, 5 nebo 6 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol
Provádí se podobné zkoušky, jako jsou popsány v odstavci I.A. in vitro v difuzní buňce typu Frantz za použití prostředku podle vynálezu tohoto složení:
% | |
ethylcelulóza | Et |
estradiol | 2 |
sloučenina 1 | 20 |
ethanol | 78-Et |
Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
Ethylcelulóza (Et %)
Tok (pgh 'cm 2)
0,214+/-0,032
0,362+/-0,079
0,445+/-0,099
0,354+/-0,092
0,347 +/- 0,095
0,397+/-0,034
-13CZ 291914 B6
Výsledky dokládají, že koncentrace ethylcelulózy má jen malý vliv na tok estradiolu v rovnovážném stavu.
C. Matrice: 5 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol, selegilin, ibuprofen, clonidin, testosteron, norethindronacetát, acetylsalicylová kyselina
Provádí se zkoušky in vitro v difiizní buňce typu Frantz, jak je charakterizována v odstavci I.A. pro estradiol. Všechny kvantitativní zkoušky se provádějí s radioaktivně značenou účinnou látkou. Nanáší se nástřikem 50 μΐ prostředku obsahujícího 10 pCi radioaktivně značené účinné látky na 10 cm2 kůže a celková radioaktivita 1 ml vzorku kapaliny v zásobníku se měří za 7, 24 a 30 hodin kapalinovou scintilací v přítomnosti scintilačního koktejlu. Provádějí se porovnávací zkoušky různých účinných látek s prostředky obsahujícími 17-beta-estradiol radioaktivně značený tritiem izotopovým zředěním (2, 4, 6, 7-3H-estradiol).
a) Účinná látka: selegilin
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem izotopovým ředěním. Výsledky jsou následující:
1. série zkoušek
% | Tok (pgh_1cm 2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,732+/-0,110 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
selegilin | 4 | 4,010+/-0,898 |
sloučenina 7 | 20 | |
ethanol | 71 |
2. série zkoušek
% | Tok (pgh 'cm 2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,598+/-0,173 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
selegilin | 10 | 7,878+/-2,600 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 65 | |
ethylcelulóza | 5 | |
selegilin | 10 | 6,645 +/- 0,809 |
sloučenina 2 | 20 | |
ethanol | 65 |
-14CZ 291914 B6
b) Účinná látka: ibuprofen
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem izotopovým ředěním. Výsledky jsou následující:
1. série zkoušek
% | Tok (pgh-1cm-2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,909+/-0,184 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
ibuprofen | 2 | 1,432+/-0,307 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 |
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethylcelulózy, 2 % ibuprofenu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutánní difuzní tok 0,780 pgh-1cm“2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutánní absorpce ibuprofenu.
2. série zkoušek | ||
% | Tok (pgh 'cm-2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,805+/-0,102 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5,0 | |
ibuprofen | 2,5 | 1,911+/-0,137 |
sloučenina 1 | 20,0 | |
ethanol | 72,5 | |
ethylcelulóza | 5 | |
ibuprofen | 2 | 1,272 +/- 0,292 |
sloučenina 7 20 ethanol 73
c) Účinná látka: clonidin
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem izotopovým ředěním. Výsledky jsou následu-
jící: | ||
% | Tok (pgh 'cm-2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,761+/-0,134 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
clonidin | 2 | 0,132 +/- 0,127 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 |
-15CZ 291914 B6
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethylcelulózy, 2 % clonidinu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutánní difuzní tok 0,079 +/- 0,118 pgh_1cm'2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutánní absorpce clonidinu.
d) Účinná látka: testosteron
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem izotopovým ředěním (1,2,6,7-3H-testosteron). Výsledky jsou následující:
1. série zkoušek:
% | Tok (pgh_1cm 2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
testosteron | 2 | 0,679+/-0,065 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
testosteron | 2 | 1,637+/-0,164 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
testosteron | 2 | 1,274+/-0,128 |
sloučenina 1 | 15 | |
ethanol | 78 | |
2. série zkoušek: | ||
% | Tok (pgh“'cm-2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
testosteron | 2 | 1,419+/-0,183 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 |
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethylcelulózy, 2 % testosteronu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutánní difuzní tok 0,443 +/- 0,190 pgh_1cm'2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutánní absorpce testosteronu.
e) Účinná látka: norethindronacetát
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem izotopovým ředěním. Výsledky jsou následující:
1. série zkoušek:
% | |
ethylcelulóza | 5 |
estradiol | 2 |
sloučenina 1 | 20 |
ethanol | 73 |
Tok (pgh lcm 2)
0,588+/-0,077
-16CZ 291914 B6
% | Tok (ggh~'cm2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
norethindronacetát | 3 | 0,438+/-0,194 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 72 | |
ethylcelulóza | 5 | |
norethindronacetát | 2 | 0,241 +/-0,101 |
sloučenina 7 | 20 | |
ethanol | 73 | |
2. série zkoušek: | ||
% | Tok (pgh-1cm-2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,276+/-0,143 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
norethindronacetát | 2 | 0,341 +/-0,078 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 |
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethylcelulózy, 2 % norethindronacetátu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutánní difuzní tok 0,066 +/- 0,026 pgh-lcirT2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutánní absorpce norethindronacetátu.
f) Účinná látka: acetylsalicylová kyselina
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou 14C izotopovým ředěním (14C-karboxyl acetyl-
salicylová kyselina). Výsledky jsou následující: | ||
15 | ||
1. série zkoušek: | ||
% | Tok (ggh 'cm2) | |
ethylcelulóza | 5 | |
estradiol | 2 | 0,554+/-0,108 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
acetylsalicylová kyselina | 2 | 0,1724+/-0,153 |
sloučenina 1 | 20 | |
ethanol | 73 | |
ethylcelulóza | 5 | |
acetylsalicylová kyselina | 2 | 1,689+/-0,127 |
sloučenina 7 | 20 | |
ethanol | 73 |
-17CZ 291914 B6
D. Matrice: polyvinylpyrrolidon/vinylacetát
Účinná látka: estradiol
Provádí se zkoušky podobné jako podle odstavce I.A. pro stanovení transkutánních difuzních toků estradiolu z prostředku podle vynálezu obsahujícího jako matrici polyvinylpyrrolidon/vinylacetát (PVP PA).
Používá se prostředků tohoto složení:
PVP PA estradiol sloučenina 1 ethanol % P
78-P pro porovnání s prostředkem C podle vynálezu obsahujícím ethylcelulózu:
% | |
ethylcelulóza | 5 |
estradiol | 2 |
sloučenina 1 | 20 |
ethanol | 73 |
Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
PVP VA (P %) prostředek C
Tok (pgh ÝrrT2) 0,165+/-0,014 0,212 +/-0,026 0,209 +/- 0,023 0,205 +/- 0,037 0,321 +/-0,073
Pro srovnání se připraví transdermální prostředek obsahující 2 % estradiolu, matrici, rozpouštědlo a hnací plyn podobný jako popsáno v patentovém spise číslo EP 0319 555, jmenovitě 2,5 % PVP VA, 2,5 % n-butylmethakrylátu, 15 % ethanolu, 13 % dichlormethanu a 61,5 % freonu, do kterého se přidá 5 % sloučeniny 1, promotoru podle vynálezu. Avšak takový prostředek obsahující 2 % estradiolu se nemůže připravit, protože se účinná látka v takové směsi nerozpustí.
Připraví se prostředek tohoto složení:
% PVPVA3 estradiol2 sloučenina 125 ethanol70 který poskytuje transkutánní difiizní toky 0,232 +/- 0,028 pgh^cm”2.
Π Zkoušky in vivo
Provádí se také zkoušky invivo na mikrovepri typ Yucatan o hmotnosti 13 kg následujícím způsobem:
-18CZ 291914 B6
- 100 μΐ prostředku obsahujícího 2 % estradiolu podle vynálezu se nastříká na 30 cm2 kůže, což je ekvivalent 1,5 mg estradiolu nebo se nastříká 2,5 g Oestrogelu* na 100 cm2 kůže, což je rovněž ekvivalent 1,5 mg estradiolu.
Pak se v různých časových intervalech stanovuje hladina estradiolu v plazmě. Za těchto podmínek aplikace, porovnatelných s podmínkami v případě žen, koncentrace estradiolu v plazmě při použití prostředku podle vynálezu a při použití gelu Oestrogel® je přibližně 390 pg/ml a 170pg/ml osm hodin po aplikaci a přibližně 304 pg/ml a 160 pg/ml 24 hodin po aplikaci. Prostředek podle vynálezu vykazuje tedy dvakrát tak vysokou užitkovou hladinu v plazmě ve srovnání s Oestrogelem® pro produkci hladin estradiolu v krvi po dobu 24 hodin.
Podobné srovnávací zkoušky se provádějí s prostředky X a Y, známými ze stavu techniky, přičemž se zjišťuje výrazná nadřazenost prostředků podle vynálezu pro vytváření hladin estradiolu v krvi po prodlouženou dobu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Transdermální prostředek obsahující estradiol
Připraví se 100 g transdermálního prostředku, který obsahuje % ethylcelulózu 6 mPa.s5 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol73 vzájemným míšením po dobu 30 sekund a mícháním magnetickým míchadlem 73 g ethanolu a 20 g 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu. Do získané směsi se přidají po částech 2 g estradiolu a po kompletním zředěním (5 minut) 5 g ethylcelulózy 6 mPa.s se zavede za intenzivního míchání. Získaný roztok je homogenní a mírně opalescentní. Pro účely podávání nastříkáním se plní hliníkové nádobky 5 ml získaného roztoku a vybaví se pumpičkou s knoflíkem. Před prvním použitím se dvakrát zapumpuje.
Příklad 2 až 38
Transdermální prostředek obsahující estradiol
Připraví se následující transdermální prostředky stejným způsobem jako podle příkladu 1.
Příklad 2 | ethylcelulóza | . 5 |
estradiol | 1 | |
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát | 20 | |
ethanol | 74 |
-19CZ 291914 B6
Příklad 3 ethylcelulóza 5 estradiol 2
2-ethylhexyl-12-acetoxystearát 20 ethanol 73
Příklad 4 ethylcelulóza5 estradiol1,5 hexyllaurát20 ethanol73,5
Příklad 5 ethylcelulóza5 estradiol2,5
2-oktyldodekanol20 ethanol72,5
Příklad 6 ethylcelulóza5 estradiol3
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát20 ethanol72
Příklad 7 ethylcelulóza2 estradiol1
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol77
Příklad 8 ethylcelulóza5 testosteron2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol73
Příklad 9 ethylcelulóza5 estradiol2
2-ethylhexyI-2-ethylhexanoát5 ethanol88
Příklad 10 ethylcelulóza5 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát15 ethanol78
Příklad 11 ethylcelulóza5 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol73
-20CZ 291914 B6
Příklad 12 ethylcelulóza 5 estradiol 4
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol/izopropanol 30/70 71
Příklad 13 ethylcelulóza5 estradiol6
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol69
Příklad 14 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol78
Příklad 15 ethylcelulóza2 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol/izopropanol 30/7076
Příklad 16 ethylcelulóza3 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol75
Příklad 17 ethylcelulóza4 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol74
Příklad 18 ethylcelulóza6 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol72
Příklad 19 ethylcelulóza5 selegilin10
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol65
Příklad 20 ethylcelulóza5 selegilin4
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol. 71
-21 CZ 291914 B6
Příklad 21 ethylcelulóza 5 selegilin 10
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 izopropanol 65
Příklad 22 ethylcelulóza5 ibuprofen2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol/izopropanol 30/7073
Příklad 23 ethylcelulóza5 ibuprofen2,5
2-ethyIhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol72,5
Příklad 24 ethylcelulóza5 ibuprofen2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol73
Příklad 25 ethylcelulóza5 clonidin2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol/izopropanol 30/7073
Příklad 26 ethylcelulóza5 testosteron2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát15 izopropanol78
Příklad 27 ethylcelulóza5 norethindronacetát3
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol72
Příklad 28 ethylcelulóza5 norethindronacetát2
2-ethylhexylsukcinát20 ethanol73
Příklad 29 ethylcelulóza5 norethindronacetát2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol73
-22CZ 291914 B6
Příklad 30 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2
2-ethyIhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol. 73
Příklad 31 ethylcelulóza5 acetylsalicylová kyselina2
2-ethylhexylsukcinát20 ethanol73
Příklad 32 PVP VA2 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol76
Příklad 33 PVPVA3 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 izopropanol75
Příklad 34 PVPVA4 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol74
Příklad 35 PVP VA5 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát20 ethanol73
Příklad 36 PVPVA3 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát25 ethanol70
Příklad 37 ethylcelulóza5 estradiol2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát30 ethanol63
Příklad 38
Matrice pro transdermální prostředky
Připraví se 98 g matrice pro transdermální prostředky vzájemným míšením po dobu 30 sekund 73 g ethanolu a 20 g 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu. Přidá se 5 g ethylcelulózy 6 mPa.s, intenzivně se míchá, čímž se předejde vzniku shluků. Takto získaná matrice je připravená pro
-23CZ 291914 B6 včlenění účinné látky a tak vytvořit farmaceutický prostředek obsahující 2 % účinné látky, který se může nanášet stříkáním.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání obsahující popřípadě polymemí uvolňovací matrici schopnou vytvářet po zaschnutí ohebný film, volený ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetátové, účinnou látku, promotor transkutánní absorpce účinné látky, a fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo schopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutánní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, vyznačující se tím , že obsahujea) polymemí uvolňovací matrici schopnou po zaschnutí vytvářet ohebný film, volený ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy,b) účinnou látku,c) hmotnostně 15 až 30 % promotoru transkutánní absorpce účinné látky,d) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo schopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutánní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, přičemž je promotor transkutánní absorpce volen ze souboru zahrnujícího ester alifatické mastné kyseliny obecného vzorce IOR - C - ORi kde znamenáR lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,Ri alkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu -CH2-CH2-O4CH2)2-O-CH2-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny, alifatický mastný alkohol obecného vzorce ΠR2-OH (Π),-24CZ 291914 B6 kde znamenáR2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
- 2. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1, vyznačující se tí m, že obsahuje hmotnostně až 6 % polymemí uvolňovací matrice, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
- 3. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 2, vyznačující se tim, že obsahuje hmotnostně 1 až 5 % polymemí uvolňovací matrice, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
- 4. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 3, vyznačující se tí m, že obsahuje hmotnostně 0,1 až 20 % účinné látky, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
- 5. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků laž 4, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 15 až 25 % promotoru transkutánní absorpce, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
- 6. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
- 7. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím,že obsahuje jako polymemí uvolňovací matrici polymer nebo kopolymer celulózy, který je rozpustný ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.
- 8. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy nebo roubovanou nebo neroubovanou hydroxypropylmethylcelulózu.
- 9. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 7, vyznačující se t í m, že obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu.
- 10. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků laž 9, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, která je rozpustná ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, volenou ze souboru zahrnujícího bronchodilatátor, diureticky účinnou látku, antibakteriální činidlo, činidlo proti akné, sedativum nebo uklidňující činidlo, psychostimulant, anxiolytické činidlo, hormon, androgenní steroid, estrogenní steroid, progestativní steroid, thyroidní hormon, antipyretické činidlo, narkotické analgetikum, hypoglykemické činidlo, antispasmodické činidlo, antinikotinové činidlo, antimalerické činidlo, beta-blokátor, antiarthritické činidlo, nesteroidní protizánětlivé činidlo, antiosteoporotické činidlo, činidlo bělicí pokožku, vasodilatátor, antihypertenzivní činidlo, činidlo proti Parkinsonově nemoci, antimigrenové činidlo, protivředové činidlo, protirakovinové činidlo, doplňky výživy.
- 11. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku estradiol, selegilin, ibuprofen, clonidin, norethindronacetát, testosteron nebo kyselinu acetylsalicylovou.
- 12. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 11, vyznačující se t í m, že obsahuje hmotnostně 0,5 až 6 % estradiolu, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.-25CZ 291914 B6
- 13. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 12, vyznačující se t í m, že obsahuje hmotnostně 1 až 2 % estradiolu, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
- 14. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku progesteronový steroid spolu s estrogenním steroidem.
- 15. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 14, vyznačují cí se tí m, že R1 znamená skupinu izopropylovou, 2-ethylhexylovou nebo 1,2-dihydroxyethylovou.
- 16. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1, vyznačující se t í m, že promotor transkutánní absorpce je volený ze souboru zahrnujícího 2-ethylhexyl-2ethylhexanoát, izopropylmyristát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, izopropylpalmitát, 2-oktyldodekanol, 2-ethylhexylundecylenát, 2-ethylhexylsukcinát, 2-ethylhexyl-12-hydroxystearát, 2-ethylhexyl-12-acetaoxystearát, glycerylizostearát a hexyllaurát.
- 17. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že jako promotor transkutánní absorpce obsahuje 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát.
- 18. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 nebo 17, vyznačující se tím, že jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo obsahuje sloučeninu o teplotě varu nižší než 100 °C za atmosférického tlaku.
- 19. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 18, vyznačující se t í m, že jako sloučeninu o teplotě varu nižší než 100 °C obsahuje dichlormethan, ethanol, izopropanol nebo ethylacetát.
- 20. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se tím, že jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo obsahuje ethanol.
- 21. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje jako celulózový polymer nebo kopolymer ethylcelulózu, jako účinnou látku estradiol, jako promotor transkutánní absorpce 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát a jako fyziologicky vhodné rozpouštědlo ethanol.
- 22. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 21,vyznačující se t í m, že je tvořen hmotnostně3 % ethylcelulózy,2 % estradiolu,20 % 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu a75 % ethanolu.-26CZ 291914 B6
- 23. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím,že je tvořen hmotnostně5 % ethylcelulózy,2 % estradiolu,20 % 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu a73 % ethanolu.
- 24. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím,žeje tvořen hmotnostně5 % ethylcelulózy,1 % estradiolu,20 % 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu a74 % ethanolu.
- 25. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořen hmotnostně2 % ethylcelulózy,1 % estradiolu,20 % 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu a77 % ethanolu.
- 26. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 25, vyznačující se tí m, že je ve formě pro nanášení přímým nastříkáním bez stlačeného nebo ztekuceného hnacího plynu.
- 27. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až 26, v y z n a čující se tím, že se nanáší na 10 až 40 cm2 plochy pokožky.
- 28. Matrice jako meziprodukt pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 1 až29, vyznačuj ící se tí m, že obsahujea) polymemí matrici pro uvolňování účinné látky, schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volenou ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy,b) hmotnostně 15 až 30 % promotoru transkutánní absorpce účinné látky,c) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo schopné rozpouštět uvolňovací matrici a promotor transkutánní absorpce a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, přičemž je promotor transkutánní absorpce volen ze souboru zahrnujícího ester alifatické mastné kyseliny obecného vzorce IO ·· (I),R - C - DRi kde znamenáR lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,-27CZ 291914 B6Ri alkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu -CHj-CHi-O-ÍCHzjr-O-CHr-CHj, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny, alifatický mastný alkohol obecného vzorce ΠRz-ΌΗ (Π), kde znamenáR2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
- 29. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 28, vyznačující se tím, že polymerem nebo kopolymerem celulózy je ethylcelulóza, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy nebo roubovaná nebo neroubovaná hydroxypropylmethylcelulóza.
- 30. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 29, vyznačující se tím, že polymerem nebo kopolymerem celulózy je ethylcelulóza.
- 31. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 28 až 30, vyznačující se tím, že promotor transkutánní absorpce účinné látky je volen ze souboru zahrnujícího 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, izopropylmyristát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, izopropylpalmitát, 2-oktyldodekanol, 2-ethylhexylundecylenát, 2-ethylhexylsukcinát, 2-ethylhexyl-12-hydroxystearát, 2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylizostearát a hexyllaurát.
- 32. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 31, vyznačující se tím, že promotorem transkutánní absorpce účinné látky je 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát.
- 33. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 28 až 32, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem je sloučenina s teplotou varu nižší než 100 °C za atmosférického tlaku.
- 34. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 33, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem steplotou varu nižší než 100 °C je dichlormethan, ethanol, izopropanol nebo ethylacetát.
- 35. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 34, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem steplotou varu nižší než 100 °C je ethanol.
- 36. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároků 28 až 35, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek, až 6 % polymemí matrice pro uvolňování účinné látky, 15 až 30 % promotoru transkutánní absorpce účinné látky a 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9503776A FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ308197A3 CZ308197A3 (cs) | 1998-04-15 |
CZ291914B6 true CZ291914B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=9477595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973081A CZ291914B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6010716A (cs) |
EP (1) | EP0817621B2 (cs) |
JP (1) | JP3778937B2 (cs) |
KR (1) | KR100260237B1 (cs) |
CN (1) | CN1108790C (cs) |
AR (1) | AR001458A1 (cs) |
AT (1) | ATE202280T1 (cs) |
AU (1) | AU704150B2 (cs) |
BR (1) | BR9607862A (cs) |
CA (1) | CA2214845C (cs) |
CY (1) | CY2280B1 (cs) |
CZ (1) | CZ291914B6 (cs) |
DE (1) | DE69613463T3 (cs) |
DK (1) | DK0817621T4 (cs) |
EE (1) | EE9700241A (cs) |
ES (1) | ES2160239T5 (cs) |
FR (1) | FR2732223B1 (cs) |
GR (1) | GR3036630T3 (cs) |
HU (1) | HU227957B1 (cs) |
IL (1) | IL117728A (cs) |
IS (1) | IS2537B (cs) |
MX (1) | MX9707434A (cs) |
NO (1) | NO323583B1 (cs) |
NZ (1) | NZ305893A (cs) |
PL (1) | PL186004B1 (cs) |
PT (1) | PT817621E (cs) |
RU (1) | RU2161957C2 (cs) |
SI (1) | SI0817621T2 (cs) |
SK (1) | SK282634B6 (cs) |
TR (1) | TR199701083T1 (cs) |
TW (1) | TW442296B (cs) |
WO (1) | WO1996030000A1 (cs) |
ZA (1) | ZA962536B (cs) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4241706C2 (de) * | 1992-12-10 | 1997-03-20 | Ahlmann Aco Severin | Befestigungseinrichtung für die Abdeckung einer Oberflächenentwässerungseinrichtung |
US6916487B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiemetics |
US6929801B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
US6916486B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of analgesics |
US6923983B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-02 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of hormones |
AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
US7094422B2 (en) | 1996-02-19 | 2006-08-22 | Acrux Dds Pty Ltd. | Topical delivery of antifungal agents |
US6998138B2 (en) | 1996-02-19 | 2006-02-14 | Acrux Dds Pty. Ltd. | Topical delivery of anti-alopecia agents |
DE19616539A1 (de) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Luitpold Pharma Gmbh | Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel |
US5955097A (en) * | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
AUPO379596A0 (en) | 1996-11-22 | 1996-12-19 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
DE19742275A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Beiersdorf Ag | Estern verzweigtkettiger Carbonsäuren und verzweigtkettiger Alkohole als antibakterielle, antimycotische, antiparasitäre oder antivirale Wirkstoffe |
PL346238A1 (en) | 1998-08-20 | 2002-01-28 | 3M Innovative Properties Co | Spray on bandage and drug delivery system |
US6503488B1 (en) * | 1998-11-17 | 2003-01-07 | Tend Skin International, Inc. | Topical compositions including deodorant compositions |
FR2787712B1 (fr) * | 1998-12-24 | 2002-08-30 | Sanofi Sa | Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique |
ES2209812T3 (es) * | 1999-02-05 | 2004-07-01 | Cipla Ltd. | Pulverizaciones topicas que contienen una composicion filmogena. |
AU4543200A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dittgen, Michael | Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones |
US6962691B1 (en) | 1999-05-20 | 2005-11-08 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Topical spray compositions |
AUPQ419099A0 (en) * | 1999-11-23 | 1999-12-16 | Ko, Thomas Sai Ying | Novel compositions and methods |
DE10019311A1 (de) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin |
FR2808685B1 (fr) * | 2000-05-12 | 2004-10-08 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires |
DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US6479076B2 (en) * | 2001-01-12 | 2002-11-12 | Izhak Blank | Nicotine delivery compositions |
DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
ATE547095T1 (de) * | 2001-05-11 | 2012-03-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense-permeationsverstärker |
US7238680B2 (en) * | 2001-06-01 | 2007-07-03 | Rosen Steven E | Topical compositions for veterinary uses |
WO2003030823A2 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Combinatorx, Incorporated | Combinations for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US20030118655A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Nikhil Kundel | Film forming liquid composition |
US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
KR20050045946A (ko) | 2002-06-25 | 2005-05-17 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
WO2004002452A1 (ja) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Pola Chemical Industries Inc. | 医薬組成物 |
US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
ATE295726T1 (de) * | 2002-12-02 | 2005-06-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verabreichung von rotigotine zur behandlung der parkinson'schen krankheit durch iontophorese |
JO2492B1 (en) | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
US20050095277A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-05-05 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
US20040265364A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
WO2005041943A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Cipla Limited | Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a vp/va copolymer and a non-aqueous vehicle |
PL1750862T3 (pl) * | 2004-06-04 | 2011-06-30 | Teva Pharma | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan |
JP4705343B2 (ja) * | 2004-07-09 | 2011-06-22 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤 |
CN101027042B (zh) * | 2004-09-23 | 2012-07-25 | 陶氏环球技术公司 | 粘膜或皮肤的药物或卫生系统 |
US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
MX2007013708A (es) * | 2005-05-03 | 2008-01-28 | Innozen Inc | Pelicula comestible para suministro transmucosa de complementos nutricionales. |
BRPI0611134A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-17 | Acrux Dds Pty Ltd | método e composição para liberação transdérmica de fármaco |
RS52671B (en) | 2005-10-12 | 2013-06-28 | Unimed Pharmaceuticals Llc | IMPROVED TESTOSTERON GEL AND USE PROCEDURE |
US20070258935A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis |
US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
WO2007139753A2 (en) * | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased c-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels |
US20080057090A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Mcentire Edward Enns | Wrinkle masking film composition for skin |
US7879942B2 (en) * | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
ZA200904568B (en) | 2007-01-11 | 2010-09-29 | Acrux Dds Pty Ltd | Spreading implement |
EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
CA2737131A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Zalicus Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
CA2709561A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Combinatorx, Incorporated | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US10080760B2 (en) * | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
JP5966261B2 (ja) * | 2010-06-17 | 2016-08-10 | 大正製薬株式会社 | 外用組成物 |
CN102309447A (zh) * | 2010-07-06 | 2012-01-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法 |
CA2719512A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-01 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Polymeric topical compositions |
WO2013054809A1 (ja) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | 大正製薬株式会社 | 皮膚外用剤 |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
JP2013147442A (ja) * | 2012-01-18 | 2013-08-01 | Kose Corp | グリチルレチン酸ステアリルの皮膚浸透促進剤 |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
RU2534521C2 (ru) * | 2012-11-27 | 2014-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) | Способ трансдермального введения инсулина и устройство для его осуществления |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
BR112016029338A2 (pt) | 2014-07-29 | 2017-08-22 | Therapeuticsmd Inc | creme transdérmico |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
DE102017104026A1 (de) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System |
DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
EP3737374B1 (en) * | 2018-01-10 | 2024-04-03 | Celista Pharmaceuticals Llc | Testosterone transdermal spray with film |
CN109394735B (zh) * | 2018-11-09 | 2022-01-28 | 北京德默高科医药技术有限公司 | 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3045914A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
DE3045915A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
US4764381A (en) * | 1985-12-06 | 1988-08-16 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol |
FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
EP0289900A1 (en) * | 1987-04-30 | 1988-11-09 | Abbott Laboratories | Topical antibacterial compositions |
JPH01503281A (ja) * | 1987-05-27 | 1989-11-09 | ブルグハルト,クルト | 経皮治療に有効な医薬包帯剤およびこれを施用するためのデバイス |
JPH07116035B2 (ja) * | 1987-12-08 | 1995-12-13 | 塩野義製薬株式会社 | 被膜形成性抗真菌剤組成物 |
FR2635979B1 (fr) * | 1988-09-07 | 1992-05-29 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
US5547662A (en) * | 1993-08-27 | 1996-08-20 | Becton, Dickinson And Company | Preparation of a skin surface for a surgical procedure |
KR960011044B1 (ko) * | 1993-09-27 | 1996-08-16 | 재단법인 한국화학연구소 | 알칸올 투과가 우수한 고분자막 |
-
1995
- 1995-03-30 FR FR9503776A patent/FR2732223B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-28 AR AR33595296A patent/AR001458A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-29 EP EP96911002A patent/EP0817621B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 SK SK1306-97A patent/SK282634B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 PL PL96322502A patent/PL186004B1/pl unknown
- 1996-03-29 CA CA002214845A patent/CA2214845C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 BR BR9607862A patent/BR9607862A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 ZA ZA9602536A patent/ZA962536B/xx unknown
- 1996-03-29 CN CN96193453A patent/CN1108790C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 IL IL11772896A patent/IL117728A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 PT PT96911002T patent/PT817621E/pt unknown
- 1996-03-29 RU RU97118149/14A patent/RU2161957C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 SI SI9630331T patent/SI0817621T2/sl unknown
- 1996-03-29 JP JP52902496A patent/JP3778937B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 DK DK96911002T patent/DK0817621T4/da active
- 1996-03-29 TR TR97/01083T patent/TR199701083T1/xx unknown
- 1996-03-29 HU HU9904174A patent/HU227957B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 EE EE9700241A patent/EE9700241A/xx unknown
- 1996-03-29 WO PCT/FR1996/000480 patent/WO1996030000A1/fr active IP Right Grant
- 1996-03-29 DE DE69613463T patent/DE69613463T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 US US08/930,004 patent/US6010716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 ES ES96911002T patent/ES2160239T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 AT AT96911002T patent/ATE202280T1/de active
- 1996-03-29 NZ NZ305893A patent/NZ305893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AU AU54022/96A patent/AU704150B2/en not_active Ceased
- 1996-03-29 CZ CZ19973081A patent/CZ291914B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 MX MX9707434A patent/MX9707434A/es unknown
- 1996-03-29 KR KR1019970707023A patent/KR100260237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-09 TW TW085104149A patent/TW442296B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-22 IS IS4566A patent/IS2537B/is unknown
- 1997-09-29 NO NO19974507A patent/NO323583B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-17 GR GR20010401488T patent/GR3036630T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200034A patent/CY2280B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291914B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje | |
AU778889B2 (en) | Novel topical oestroprogestational compositions with systemic effect | |
US4933184A (en) | Menthol enhancement of transdermal drug delivery | |
JP2930623B2 (ja) | 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物 | |
JP2847578B2 (ja) | 皮膚浸透力を高めた医薬組成物 | |
US20030152611A1 (en) | Pharmaceutical compositions for transdermal administration of anti-inflammatory agents | |
AU8423098A (en) | A novel composition for controlled and sustained transdermal administration | |
CZ240297A3 (cs) | Transdermální přípravek | |
JPS6351326A (ja) | ニコランジル外用剤 | |
KR101168449B1 (ko) | 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 | |
JPH02115119A (ja) | 有効成分の経皮投与用自動接着装置 | |
HUT59596A (en) | Process for producing transdermal nitroglicerol patches | |
US20080139513A1 (en) | Transdermal deliver of active agents | |
PL162410B1 (pl) | Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznegoNumer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:282033 PL | |
JPH07247217A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
WO1999032094A1 (en) | Compositions for the transdermal and dermal administration of biologically active agents | |
JPH05255118A (ja) | 皮膚刺激緩和組成物およびこれを含有する経皮外用剤 | |
MXPA00009299A (en) | Topical hormonal composition with systemic effect |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140329 |